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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】二環式フェノール系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 271/06 20060101AFI20240305BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240305BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20240305BHJP
【ＦＩ】
C07D271/06 CSP
A61P1/16
A61K31/4245
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023556885
(86)(22)【出願日】2022-03-18
(85)【翻訳文提出日】2023-09-14
(86)【国際出願番号】 CN2022081686
(87)【国際公開番号】W WO2022194278
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】202110298570.3
(32)【優先日】2021-03-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110443424.5
(32)【優先日】2021-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210107896.8
(32)【優先日】2022-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャン、ションピン
(72)【発明者】
【氏名】ユイ、タオ
(72)【発明者】
【氏名】ウー、チョントー
(72)【発明者】
【氏名】リョウ、チンシン
(72)【発明者】
【氏名】リー、チエン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC71
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA75
(57)【要約】
一連のフェノール系化合物及びその使用を開示し、具体的には、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化1】
（ただし、
環Ｂは、
【化2】
から選択され、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル－フェニルから選択され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化3】
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化4】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換される。）
【請求項2】
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
環Ａは、【化5】
から選択され、前記
【化6】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
環Ａは、【化7】
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ４は、【化8】
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
構造単位【化9】
から選択される、請求項１～３、９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
下記の式から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化10】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ｍ及びｎは、請求項１～１１のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項13】
下記の式から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化11】
（ただし、
【化12】
が単結合である場合、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシであり、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
【化13】
が二重結合である場合、Ｒｃは、＝Ｏ及び＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシであり、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ及びｍは、請求項１～１１のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項14】
下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化14】
【化15】
【請求項15】
下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化16】
【化17】
【請求項16】
非アルコール性脂肪肝炎を治療するための医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連の二環式フェノール系化合物及びその使用に関し、具体的には、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
【背景技術】
【0002】
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０２９８５７０．３、出願日は：２０２１年０３月１９日であり、
ＣＮ２０２１１０４４３４２４．５、出願日は：２０２１年０４月２３日であり、
ＣＮ２０２２１０１０７８９６．８、出願日は：２０２２年０１月２８日である。
ＣＮ２０２１１０２９８５７０．３、出願日は：２０２１年０３月１９日であり、
ＣＮ２０２１１０４４３４２４．５、出願日は：２０２１年０４月２３日であり、
ＣＮ２０２２１０１０７８９６．８、出願日は：２０２２年０１月２８日である。
【0003】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）には、ＴＨＲαとＴＨＲβの２つのサブタイプがある。過去数十年にわたり、ＧＣ－１、ＫＢ１４１、ＫＢ２１１５などを含む、様々なＴＨＲβアゴニストは、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎などの代謝障害の治療に使用するためにの開発された。しかし、骨格及び心臓への副作用がさらなる開発を阻害し、例えば、ＫＢ２１１５はイヌにおいて軟骨損傷が発見されたため、第ＩＩＩ相臨床試験から中止された。ＴＨＲαは主に脳、心臓及び骨格筋に分布しており、破骨細胞の活性を高めて骨密度の低下を引き起こす可能性がある。従って、人々はこれらの副作用がＴＨＲαサブタイプのアゴニズムによって引き起こされていると考えており、標的選択性と肝組織選択性を高めることで副作用を回避したいと期待している。当該戦略の代表的なアゴニストはＭＧＬ－３１９６とＶＫ－２８０９であり、安全性と有効性はいずれも臨床試験を通じて初歩的に検証されている。従って、肝臓組織に特異的に分布し、甲状腺ホルモン受容体サブタイプに対する高い選択性を備えた甲状腺ホルモン類似体の開発は、重要な臨床的価値を持っている。
【0004】
文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１４， ５７， ３９１２－３９２３）によれば、ＴＨＲβアゴニストＭＧＬ－３１９６の構造は下記の通りである。
【化1】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Ｂは、
から選択され、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル－フェニルから選択され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換される。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化2】
ただし、
環Ｂは、
【化3】
から選択され、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル－フェニルから選択され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化4】
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化5】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換される。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0006】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0007】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0008】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0009】
本発明の一部の実施形態において、上記環Ａは、
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化6】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0010】
本発明の一部の実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化7】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0011】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ４は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化8】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0012】
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化9】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0013】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【化10】
ただし、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化11】
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化12】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【0014】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0015】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0016】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0017】
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0018】
本発明の一部の実施形態において、上記環Ａは、
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化13】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0019】
本発明の一部の実施形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化14】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0020】
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化15】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0021】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は下記の式から選択される。
ただし、
が単結合である場合、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシであり、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
が二重結合である場合、Ｒｃは、＝Ｏ及び＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシであり、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ及びｍは、本発明で定義されるた通りである。
【化16】
ただし、
【化17】
【化18】
が二重結合である場合、Ｒｃは、＝Ｏ及び＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシであり、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ及びｍは、本発明で定義されるた通りである。
【0022】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は下記の式から選択される。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ｍ及びｎは、本発明で定義されるた通りである。
【化19】
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ｍ及びｎは、本発明で定義されるた通りである。
【0023】
本発明一部の形態は、更に上記の各変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は下記の式から選択される。
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化20】
【化21】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は下記の式から選択される。
【化22】
【0024】
本発明は、非アルコール性脂肪肝炎を治療するための医薬の製造における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、更に下記の合成方法を提供する。
ただし、
－Ｘ－Ｙ－Ｚ－は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、フリル及びオキサゾリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
本発明は、更に下記の合成方法を提供する。
【化23】
【化24】
ただし、
－Ｘ－Ｙ－Ｚ－は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、フリル及びオキサゾリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【0025】
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0026】
本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0027】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0028】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0029】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0030】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0031】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【化25】
【0032】
別途に定義しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（
）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【化26】
）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【0033】
【化27】
【0034】
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【0035】
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0036】
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0037】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。
【0038】
本発明の化合物は、化合物を構成する１つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【0039】
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
【0040】
用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。
【0041】
用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0042】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0043】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0044】
そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
【0045】
【化28】
【0046】
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【化29】
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0047】
【化30】
【0048】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１―２とＣ２―３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0049】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシは、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0050】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」と「５～６員ヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～６員ヘテロアリールは５員又は６員ヘテロアリールを含む。５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0051】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0052】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
【0053】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0054】
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し；ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩実行することを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；ＢＩＮＡＰは２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチルを表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表す。
【0055】
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【発明の効果】
【0056】
本発明の化合物は、薬物－薬物間相互作用がなく、有意なＴＨＲβ活性及び選択性を有し、本発明の化合物は、高い暴露量及び良好な経口バイオアベイラビリティを有し、優れた薬物動態特性を有し、本発明の化合物は、ラット血漿中のＬＤＬ－Ｃレベルを有意に低下させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0057】
【図1】化合物ＡとＭＧＬ－３１９６との結合様式の予測である。
【図2】化合物ＢとＭＧＬ－３１９６との結合様式の予測である。
【図3】化合物ＣとＭＧＬ－３１９６との結合様式の予測である。
【図4】投与前と比較した、投与１週間後のラットのＬＤＬ－Ｃ変化率である。
【発明を実施するための形態】
【0058】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【0059】
計算例１
【化31】
【0060】
分子ドッキングプロセスは、Ｍａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒバージョン２０１７－２）のＧｌｉｄｅＳＰ［１］及びデフォルトオプションを使用して実行された。ＭＧＬ－３１９６をドッキングテンプレートとして選択した。タンパク質を製造するために、Ｍａｅｓｔｒｏ［２］のタンパク質製造ウィザードモジュールを使用して水素原子を追加し、ＯＰＬＳ３力場を使用した。リガンドの製造において、３Ｄ構造を生成させ、更にＬｉｇＰｒｅｐを使用してエネルギー最小化［３］を実行した。１Ｑ４Ｘ結晶構造のリガンド重心を使用して３０オングストロームドッキンググリッドを生成させた。リガンド中心の５Ａの範囲にあるアミノ酸側鎖をＩｎｄｕｃｅｄ Ｆｉｔ ＤｏｃｋｉｎｇによってＢ因子の範囲で移動するように制約させて複雑なモデルを生成させた。次に、リガンドを除去し、分子ドッキングプロセスの中で例示化合物を配置した。タンパク質受容体及びリガンド間の相互作用のタイプを分析し、計算されたｄｏｃｋｉｎｇ ｓｃｒｏｒｅ及びｇｌｏｂａｌＳｔｒａｉｎの値に従って、合理的なドッキングコンフォメーションを選択及び保存した。化合物Ａ－ＣとＭＧＬ－３１９６の結合様式は図１～３に示される通りである。
【0061】
［１］Ｇｌｉｄｅ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ， Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２０１７．
【0062】
結論：本発明の化合物は、ＴＨＲβタンパク質と比較的に優れた結合を有する。本発明の化合物は、チロキシンとＴＨＲβの結合ポケットを占め、結合ポケットは多層のα－ヘリックスからなる閉じた疎水性ポケットであり、ポケットの上には、３つのアルギニン（Ａｒｇ２８２、Ａｒｇ３１６及びＡｒｇ３２０）で構成される正電荷を帯びたサブポケットがある。元の参照化合物ＭＧＬ－３１９６の６－アザウラシル酸性基はこのサブポケットに結合しており、シアノ基はＡｒｇ３１６と水素結合を形成し、６－アザウラシルのカルボニル原子及び窒素原子はＡｒｇ３２０と水素結合を形成し、ピリダジノンのカルボニル酸素はＨｉｓ４３５と水素結合を形成する。中間のベンゼン環、末端のピリダジノン及びイソプロピルはいずれも周囲のアミノ酸と疎水性相互作用を形成できる。本発明の化合物、１，２，４－オキサジアゾリン－５－オンの極性頭部はこのサブポケットに結合しており、同様に３つのアルギニンと水素結合を形成し、アミドを介してジクロロベンゼンの角度を調整することで、Ｐｈｅ２７２とのハロゲン結合が形成されやすくなり、尾部のカルボニル又はヒドロキシルは、Ｈｉｓ４３５との相互作用を通じて水素結合を形成することができ、縮合環は効果的に疎水性相互作用を提供する。比較的に優れた選択性を有する。
【0063】
実施例１
合成スキーム：
【化32】
合成スキーム：
【化33】
【0064】
ステップ１：化合物ＷＸ００１－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－１（５ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（６．６１ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮し、濃縮物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えてスラリー化させ、２５℃で３０分間スラリー化させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２９－７．３０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５－６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３－２．７４ （ｍ，２Ｈ）， ２．６６－２．６８ （ｍ，２Ｈ）， １．８１－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－１（５ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（６．６１ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮し、濃縮物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えてスラリー化させ、２５℃で３０分間スラリー化させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２９－７．３０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５－６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３－２．７４ （ｍ，２Ｈ）， ２．６６－２．６８ （ｍ，２Ｈ）， １．８１－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
【0065】
ステップ２：化合物ＷＸ００１－３の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－２（６．２ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、０℃で炭酸セシウム（２２．２４ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、窒素ガスで３回置換し、０℃でクロロメチルメチルエーテル（３．３０ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、０℃で２時間撹拌を続け、更にクロロメチルメチルエーテル（１．７６ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、０．８ｅｑ）を加え、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで水相（１００ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製してＷＸ００１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３１－７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－２（６．２ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、０℃で炭酸セシウム（２２．２４ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、窒素ガスで３回置換し、０℃でクロロメチルメチルエーテル（３．３０ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、０℃で２時間撹拌を続け、更にクロロメチルメチルエーテル（１．７６ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、０．８ｅｑ）を加え、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで水相（１００ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製してＷＸ００１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３１－７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
【0066】
ステップ３：化合物ＷＸ００１－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－３（６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．２９ｍＬ）を加え、－７８℃に維持させて１時間撹拌し、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＷＸ００１－４（４．７１ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）の混合溶液を加え、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２％～５％）により精製してＷＸ００１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７－６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３－６．１４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．６２ （ｍ， １Ｈ），２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８－１．８９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－３（６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．２９ｍＬ）を加え、－７８℃に維持させて１時間撹拌し、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＷＸ００１－４（４．７１ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）の混合溶液を加え、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２％～５％）により精製してＷＸ００１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７－６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３－６．１４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．６２ （ｍ， １Ｈ），２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８－１．８９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
【0067】
ステップ４：化合物ＷＸ００１－６の合成
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－５（８．４ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、次に、トリエチルシラン（３．６１ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ）、ＴＦＡ（３．５４ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２％～５％～１０％）により精製してＷＸ００１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６－６．６８ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０－６．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－５（８．４ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、次に、トリエチルシラン（３．６１ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ）、ＴＦＡ（３．５４ｇ、３１．０９ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２％～５％～１０％）により精製してＷＸ００１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６－６．６８ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０－６．２２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。
【0068】
ステップ５：化合物ＷＸ００１－８の合成
ＷＸ００１－７（２．０５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＷＸ００１－６（４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０２ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１９．８７ｍｇ、５１３．７１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１５．３３ｍｇ、５１３．７１μｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、ＷＸ００１－８を得た。
ＷＸ００１－７（２．０５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＷＸ００１－６（４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０２ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１９．８７ｍｇ、５１３．７１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１５．３３ｍｇ、５１３．７１μｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させ、ＷＸ００１－８を得た。
【0069】
ステップ６：化合物ＷＸ００１－９の合成
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－８（４．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５％～１０％～２０％）により精製してＷＸ００１－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６６－６．６８（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１－６．３４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ），１．８０－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－８（４．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝５％～１０％～２０％）により精製してＷＸ００１－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６６－６．６８（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１－６．３４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ），１．８０－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。
【0070】
ステップ７：化合物ＷＸ００１－１１の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－９（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）を順次に加え、ＴＥＡ（４１９．７５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、５７７．３７μＬ、３ｅｑ）及びＷＸ００１－１０（３０８．０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで置換した後、２０℃で、１時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してＷＸ００１－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－９（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）を順次に加え、ＴＥＡ（４１９．７５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、５７７．３７μＬ、３ｅｑ）及びＷＸ００１－１０（３０８．０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで置換した後、２０℃で、１時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してＷＸ００１－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
【0071】
ステップ８：化合物ＷＸ００１の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１１（４００ｍｇ、９１４．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨＣｌ（０．８ｍＬ、３７％の純度）を順次に加え、５０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、１０分間）により精製してＷＸ００１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ ／ ｚ：３９２．５ ［Ｍ－Ｈ］－。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１１（４００ｍｇ、９１４．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨＣｌ（０．８ｍＬ、３７％の純度）を順次に加え、５０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、１０分間）により精製してＷＸ００１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ ／ ｚ：３９２．５ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0072】
実施例２
合成スキーム：
【化34】
合成スキーム：
【化35】
【0073】
ステップ１：化合物ＷＸ００２－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－１（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びクロロホルム（６７ｍＬ）を加え、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（３．１４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ）を加え、分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７１ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ） 。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－１（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びクロロホルム（６７ｍＬ）を加え、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（３．１４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ）を加え、分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７１ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ） 。
【0074】
ステップ２：化合物ＷＸ００２－３の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－２（２．４６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、６６．６３ｍＬ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（２４．６ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、炭酸セシウム（１３．０７ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、４．２９ｅｑ）を加え、次に、クロロメチルメチルエーテル（２．１５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ、２．８６ｅｑ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水（３０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３２ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ） 。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－２（２．４６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、６６．６３ｍＬ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（２４．６ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、炭酸セシウム（１３．０７ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、４．２９ｅｑ）を加え、次に、クロロメチルメチルエーテル（２．１５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ、２．８６ｅｑ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水（３０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３２ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ） 。
【0075】
ステップ３：化合物ＷＸ００２－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－３（２．３４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２３．４ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．３５ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（１．４６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＴＨＦ（２３．４ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－３（２．３４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２３．４ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．３５ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（１．４６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びＴＨＦ（２３．４ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）。
【0076】
ステップ４：化合物ＷＸ００２－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－４（２．２３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（８８１．２８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１．５ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（８６４．１５ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、５６１．１３μＬ、１．５ｅｑ）を順次にゆっくりと滴下し、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００２－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－４（２．２３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（８８１．２８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１．５ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（８６４．１５ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、５６１．１３μＬ、１．５ｅｑ）を順次にゆっくりと滴下し、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００２－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
【0077】
ステップ５：化合物ＷＸ００２－６の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－５（１．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（８４３．６２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、７８１．１３μＬ、１．１ｅｑ）及びジオキサン（３６ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９５．８９ｍｇ、３３８．５４μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３２．５１ｍｇ、２５３．９０μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００２－６を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－５（１．８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（８４３．６２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、７８１．１３μＬ、１．１ｅｑ）及びジオキサン（３６ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９５．８９ｍｇ、３３８．５４μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３２．５１ｍｇ、２５３．９０μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００２－６を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
【0078】
ステップ６：化合物ＷＸ００２－７の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－６（２．２２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、２Ｎの塩酸（５．７８ｍＬ、２．７４ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～２：１）により精製してＷＸ００２－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－６（２．２２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、２Ｎの塩酸（５．７８ｍＬ、２．７４ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～２：１）により精製してＷＸ００２－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）。
【0079】
ステップ７：化合物ＷＸ００２－８の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－１０（４７４．５１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、ＷＸ００２－７（７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の混合溶液を滴下し、ＴＥＡ（６４６．６５ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、８８９．４８μＬ、３ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００２－８を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１－１０（４７４．５１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、ＷＸ００２－７（７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の混合溶液を滴下し、ＴＥＡ（６４６．６５ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、８８９．４８μＬ、３ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００２－８を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
【0080】
ステップ８：化合物ＷＸ００２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－８（１．０９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１２Ｍ、４．３６ｍＬ、２２．７３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～６５％、１０ｍｉｎ）により精製してＷＸ００２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６７ － ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２８．２ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００２－８（１．０９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１２Ｍ、４．３６ｍＬ、２２．７３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～６５％、１０ｍｉｎ）により精製してＷＸ００２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６７ － ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２８．２ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
【0081】
実施例３
合成スキーム：
【化36】
合成スキーム：
【化37】
【化38】
【0082】
ステップ１：化合物ＷＸ００３－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコに水素化ナトリウム（５．８２ｇ、１４５．４６ｍｍｏｌ、６０％含有量、３ｅｑ）及びＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、７５℃で１０分間撹拌した。次に、２５℃で、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（３９．２０ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、２５℃で２０分間撹拌した。２５℃でＷＸ００３－１（１０ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、６５℃に昇温させて１２時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（６００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１４ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコに水素化ナトリウム（５．８２ｇ、１４５．４６ｍｍｏｌ、６０％含有量、３ｅｑ）及びＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、７５℃で１０分間撹拌した。次に、２５℃で、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（３９．２０ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、２５℃で２０分間撹拌した。２５℃でＷＸ００３－１（１０ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、６５℃に昇温させて１２時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（６００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１４ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）。
【0083】
ステップ２：化合物ＷＸ００３－３の合成
窒素ガスの環境下で、予め乾燥させた水素化フラスコに酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２．３２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を順次に加え、ＷＸ００３－２（４．２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉ圧力の水素ガス環境に置き、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０９ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
窒素ガスの環境下で、予め乾燥させた水素化フラスコに酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２．３２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を順次に加え、ＷＸ００３－２（４．２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉ圧力の水素ガス環境に置き、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０９ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0084】
ステップ３：化合物ＷＸ００３－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－３（４ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチルで（１００ｍＬ×２）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により分離・精製してＷＸ００３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－３（４ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチルで（１００ｍＬ×２）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により分離・精製してＷＸ００３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0085】
ステップ４：化合物ＷＸ００３－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－４（４．９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、次に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．５６ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、１時間撹拌し、次に、ＷＸ００１－４（３．２９ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）でを抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（６００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－４（４．９ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、次に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．５６ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、１時間撹拌し、次に、ＷＸ００１－４（３．２９ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）でを抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（６００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
【0086】
ステップ５：化合物ＷＸ００３－６の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－５（２．４５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、－１０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．０２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＴＦＡ（９９９．２５ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、６４８．８６μＬ、１．５ｅｑ）を加え、－１０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６～７に調節し、水（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－５（２．４５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、－１０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．０２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＴＦＡ（９９９．２５ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、６４８．８６μＬ、１．５ｅｑ）を加え、－１０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６～７に調節し、水（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により分離・精製してＷＸ００３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0087】
ステップ６：化合物ＷＸ００３－７の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－６（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を加え、次に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＷＸ００１－７（９３９．０７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、８６９．５１μＬ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１８．０５ｍｇ、３７６．８４μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８．８１ｍｇ、２８２．６３μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加え、更に窒素ガスで置換した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－７を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－６（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を加え、次に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＷＸ００１－７（９３９．０７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、８６９．５１μＬ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１８．０５ｍｇ、３７６．８４μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８．８１ｍｇ、２８２．６３μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加え、更に窒素ガスで置換した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－７を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した。
【0088】
ステップ７：化合物ＷＸ００３－８の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－７（２．３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｎ、２．２８ｍＬ、１ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６～７に調節し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～３：１）により分離・精製してＷＸ００３－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－７（２．３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｎ、２．２８ｍＬ、１ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを６～７に調節し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～３：１）により分離・精製してＷＸ００３－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０２ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0089】
ステップ８：化合物ＷＸ００３－９－１及びＷＸ００３－９－２の合成
ＷＸ００３－８（２５０ｍｇ、７３６．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）をキラル分離し、分離方法：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：移動相：［０．１％のアンモニア水＋イソプロパノール］；Ｂ％：３５％～３５％、１０ｍｉｎ）でＷＸ００３－９－１及びＷＸ００３－９－２を得た。ＷＸ００３－９－１の保持時間は３．６７１ｍｉｎ、ＷＸ００３－９－２の保持時間は４．１１２ｍｉｎであり、分析方法（機器：ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ ｗｉｔｈ ＰＤＡ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３，１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：イソプロパノール（０．１％のイソプロピルアミン、体積比）；勾配：Ｂの含有量は３．５ｍｉｎで１０％から５０％に増加し、１分間維持し、次に、０．５ｍｉｎで５０％から１０％に増加し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；検出波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１００ｂａｒである）。ＷＸ００３－９－１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １０．６， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＷＸ００３－９－２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １０．５， １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＷＸ００３－８（２５０ｍｇ、７３６．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）をキラル分離し、分離方法：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：移動相：［０．１％のアンモニア水＋イソプロパノール］；Ｂ％：３５％～３５％、１０ｍｉｎ）でＷＸ００３－９－１及びＷＸ００３－９－２を得た。ＷＸ００３－９－１の保持時間は３．６７１ｍｉｎ、ＷＸ００３－９－２の保持時間は４．１１２ｍｉｎであり、分析方法（機器：ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ ｗｉｔｈ ＰＤＡ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３，１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：イソプロパノール（０．１％のイソプロピルアミン、体積比）；勾配：Ｂの含有量は３．５ｍｉｎで１０％から５０％に増加し、１分間維持し、次に、０．５ｍｉｎで５０％から１０％に増加し；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；検出波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１００ｂａｒである）。ＷＸ００３－９－１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １０．６， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＷＸ００３－９－２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １０．５， １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0090】
ステップ９：化合物ＷＸ００３－１０－１及びＷＸ００３－１０－２の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（４６．５９ｍｇ、３１３．７２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ００３－９－１（７１ｍｇ、２０９．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後、反応フラスコに加え、ＴＥＡ（６３．４９ｍｇ、６２７．４５μｍｏｌ、８７．３３μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－１０－１を得た。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（４６．５９ｍｇ、３１３．７２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ００３－９－１（７１ｍｇ、２０９．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後、反応フラスコに加え、ＴＥＡ（６３．４９ｍｇ、６２７．４５μｍｏｌ、８７．３３μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－１０－１を得た。
【0091】
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（４６．５９ｍｇ、３１３．７２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ００３－９－２（７１ｍｇ、２０９．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後、反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（６３．４９ｍｇ、６２７．４５μｍｏｌ、８７．３３μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００３－１０－２を得た。
【0092】
ステップ１０：化合物ＷＸ００３和ＷＸ００４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－１０－１（１００．００ｍｇ、２２１．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）を加え、次に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、３７％の純度）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １０．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－１０－１（１００．００ｍｇ、２２１．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）を加え、次に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、３７％の純度）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １０．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0093】
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００３－１０－２（１００．００ｍｇ、２２１．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）を加え、次に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、３７％の純度）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（炭酸水素アンモニウム）－Ｂ：アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0094】
実施例４
合成スキーム：
【化39】
合成スキーム：
【化40】
【0095】
ステップ１：化合物ＷＸ００５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１（５０ｍｇ、１２７．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２．８ｍＬ）を加え、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で一塩化ヨウ素（２４．７６ｍｇ、１５２．５０μｍｏｌ、７．７８μＬ、１．２０ｅｑ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を２Ｎの塩酸でｐＨを６～７に調節し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：６０％～８０％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１８．０ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００１（５０ｍｇ、１２７．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２．８ｍＬ）を加え、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で一塩化ヨウ素（２４．７６ｍｇ、１５２．５０μｍｏｌ、７．７８μＬ、１．２０ｅｑ）を加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を２Ｎの塩酸でｐＨを６～７に調節し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：６０％～８０％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５１８．０ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
【0096】
実施例５
合成スキーム：
【化41】
合成スキーム：
【化42】
【0097】
ステップ１：化合物ＷＸ００６－３の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－１（５．５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ、１３．７５ｍＬ、１ｅｑ）及びイソプロパノール（２５０ｍＬ）を加え、ＷＸ００６－２（１２．１４ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２０．２７ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製してＷＸ００６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝５．２０， ８．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１４５．４８ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－１（５．５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ、１３．７５ｍＬ、１ｅｑ）及びイソプロパノール（２５０ｍＬ）を加え、ＷＸ００６－２（１２．１４ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２０．２７ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製してＷＸ００６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝５．２０， ８．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１４５．４８ （ｓ， １Ｆ）。
【0098】
ステップ２：化合物ＷＸ００６－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－３（３．０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びエタノール（１００ｍＬ）を加え、パラジウム炭素（１ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉの水素ガス（３７３．７０ｍｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）環境に置き、６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）により精製してＷＸ００６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．７８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝５．３８， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１４５．８４ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－３（３．０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びエタノール（１００ｍＬ）を加え、パラジウム炭素（１ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉの水素ガス（３７３．７０ｍｇ、１８５．００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）環境に置き、６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）により精製してＷＸ００６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．７８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝５．３８， ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１４５．８４ （ｓ， １Ｆ）。
【0099】
ステップ３：化合物ＷＸ００６－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－４（４ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（４．７１ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製してＷＸ００６－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔｄ， Ｊ＝５．８５， １５．８２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２５ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ０．００ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－４（４ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（４．７１ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製してＷＸ００６－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔｄ， Ｊ＝５．８５， １５．８２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２５ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ０．００ （ｓ， １Ｆ）。
【0100】
ステップ４：化合物ＷＸ００６－６の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－５（６ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、炭酸セシウム（２３．９３ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、次に、クロロメチルメチルエーテル（３．９４ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製してＷＸ００６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝６．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３２．２３ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－５（６ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、炭酸セシウム（２３．９３ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、次に、クロロメチルメチルエーテル（３．９４ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製してＷＸ００６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝６．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３２．２３ （ｓ， １Ｆ）。
【0101】
ステップ５：化合物ＷＸ００６－７の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－６（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．５２ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（６６３．２２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００６－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ＝３．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝３．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝１７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３４．２６ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－６（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．５２ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（６６３．２２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００６－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ＝３．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝３．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝１７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３４．２６ （ｓ， １Ｆ）。
【0102】
ステップ６：化合物ＷＸ００６－８の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－７（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（３７６．７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３４８．８４μＬ、１．１ｅｑ）及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（９２３．６２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８７．４８ｍｇ、１５１．１９μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３．８３ｍｇ、１１３．３９μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～３：１）により精製してＷＸ００６－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ＝３．３９， ６．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３３．２９ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－７（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（３７６．７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３４８．８４μＬ、１．１ｅｑ）及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（９２３．６２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８７．４８ｍｇ、１５１．１９μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０３．８３ｍｇ、１１３．３９μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～３：１）により精製してＷＸ００６－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．８４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ＝３．３９， ６．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３３．２９ （ｓ， １Ｆ）。
【0103】
ステップ７：化合物ＷＸ００６－９の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－８（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｍ、５７２．９２μＬ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチルで水相（２０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してＷＸ００６－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．６６－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３４．７４ （ｓ， １Ｆ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－８（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、塩酸（２Ｍ、５７２．９２μＬ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチルで水相（２０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してＷＸ００６－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．６６－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ －１３４．７４ （ｓ， １Ｆ）。
【0104】
ステップ８：化合物ＷＸ００６－１０の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、氷酢酸（２５ｍＬ）及び湿Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％含有量）を加え、ＷＸ００６－９（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉ圧力の水素ガス環境下に置き、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００６－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．４７ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、氷酢酸（２５ｍＬ）及び湿Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％含有量）を加え、ＷＸ００６－９（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉ圧力の水素ガス環境下に置き、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００６－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．４７ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
【0105】
ステップ９：化合物ＷＸ００６－１１の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００６－１０のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、ＷＸ００１－１０をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコに加え、ＴＥＡ（１５０．２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２０６．７０μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧してスピン乾燥させてＷＸ００６－１１の粗生成物を得、直接に次のステップに使用した。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００６－１０のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで３回置換し、ＷＸ００１－１０をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコに加え、ＴＥＡ（１５０．２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２０６．７０μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧してスピン乾燥させてＷＸ００６－１１の粗生成物を得、直接に次のステップに使用した。
【0106】
ステップ１０：化合物ＷＸ００６の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－１１及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１２Ｎ、６０．１９μＬ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：４９％～６９％、７ｍｉｎ）により精製してＷＸ００６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１０．１ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００６－１１及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１２Ｎ、６０．１９μＬ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：４９％～６９％、７ｍｉｎ）により精製してＷＸ００６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１０．１ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
【0107】
実施例６
合成スキーム：
【化43】
合成スキーム：
【化44】
【0108】
ステップ１：化合物ＷＸ００７－２の合成
窒素ガスの環境下で、予め乾燥させた２つの水素化フラスコにそれぞれＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｇ、３１２．１７ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を順次に加え、それぞれＷＸ００７－１（５０ｇ、３１２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉ圧力の水素ガスの環境に置き、６０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
窒素ガスの環境下で、予め乾燥させた２つの水素化フラスコにそれぞれＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｇ、３１２．１７ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を順次に加え、それぞれＷＸ００７－１（５０ｇ、３１２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０ｐｓｉ圧力の水素ガスの環境に置き、６０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
【0109】
ステップ２：化合物ＷＸ００７－３の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－２（１０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メトキシアミン塩酸塩（５．６６ｇ、６７．８２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（２５．５６ｇ、１８４．９７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－２（１０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メトキシアミン塩酸塩（５．６６ｇ、６７．８２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（２５．５６ｇ、１８４．９７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
【0110】
ステップ３：化合物ＷＸ００７－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－３（１１ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、２，６－ルチジン（２４．６５ｇ、２３０．０９ｍｍｏｌ、２６．８０ｍＬ、４ｅｑ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（５２．８８ｇ、１７２．５７ｍｍｏｌ、４６．３８ｍＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－ ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１０ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－３（１１ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、２，６－ルチジン（２４．６５ｇ、２３０．０９ｍｍｏｌ、２６．８０ｍＬ、４ｅｑ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（５２．８８ｇ、１７２．５７ｍｍｏｌ、４６．３８ｍＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０７ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－ ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１０ （ｍ， １８Ｈ）。
【0111】
ステップ４：化合物ＷＸ００７－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－４（４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（２．２５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ），１．３３ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．０９ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－４（４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（２．２５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ），１．３３ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － １．０９ （ｍ， １８Ｈ）。
【0112】
ステップ５：化合物ＷＸ００７－６の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－５（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５１５．８７μＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（２４９．８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２×５ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ７．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．０８ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－５（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５１５．８７μＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間撹拌し、次に、－７８℃でＷＸ００１－４（２４９．８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶液を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２×５ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ７．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ － １．０８ （ｍ， １８Ｈ）。
【0113】
ステップ６：化合物ＷＸ００７－７の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－６（４７０ｍｇ、８３８．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４６．２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２００．８５μＬ、１．５ｅｑ）及びＴＦＡ（１４３．３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９３．１０μＬ、１．５ｅｑ）を順次にゆっくりと滴下し、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を（３０ｍＬ）飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－６（４７０ｍｇ、８３８．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４６．２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２００．８５μＬ、１．５ｅｑ）及びＴＦＡ（１４３．３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９３．１０μＬ、１．５ｅｑ）を順次にゆっくりと滴下し、０℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を（３０ｍＬ）飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００７－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
【0114】
ステップ７：化合物ＷＸ００７－８の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－７（３２０ｍｇ、８２４．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（６．４ｍＬ）を加え、２，６－ルチジン（３５３．２１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３８３．９３μＬ、４ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（７５７．５７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６６４．５４μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ － ６．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．２５ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－７（３２０ｍｇ、８２４．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（６．４ｍＬ）を加え、２，６－ルチジン（３５３．２１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３８３．９３μＬ、４ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（７５７．５７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６６４．５４μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００７－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ － ６．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．２５ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， １８Ｈ）。
【0115】
ステップ８：化合物ＷＸ００７－９の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－８（５１８ｍｇ、９５１．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（１８９．６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１７５．５６μＬ、１．１ｅｑ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（４６４．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．０３ｍｇ、７６．０９μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５２．２６ｍｇ、５７．０７μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００７－９を得た。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－８（５１８ｍｇ、９５１．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－７（１８９．６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１７５．５６μＬ、１．１ｅｑ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（４６４．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．０３ｍｇ、７６．０９μｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５２．２６ｍｇ、５７．０７μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を順次に加え、更に窒素ガスで３回置換し、１００℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００７－９を得た。
【0116】
ステップ９：化合物ＷＸ００７－１０の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－９（６１５ｍｇ、９５３．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（２Ｎ、１．９１ｍＬ、４ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～２：１）により精製してＷＸ００７－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６４ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ － １．９５（ｍ， ２Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－９（６１５ｍｇ、９５３．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（２Ｎ、１．９１ｍＬ、４ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１～２：１）により精製してＷＸ００７－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．６４ － ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ － １．９５（ｍ， ２Ｈ）。
【0117】
ステップ１０：化合物ＷＸ００７の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（３２．９６ｍｇ、２２１．９４μｍｏｌ、０．８ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ００７－１０（９０ｍｇ、２７７．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（８４．２２ｍｇ、８３２．２７μｍｏｌ、１１５．８４μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製して機械で分離下溶液を得、機械で分離下溶液で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（３２．９６ｍｇ、２２１．９４μｍｏｌ、０．８ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ００７－１０（９０ｍｇ、２７７．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（８４．２２ｍｇ、８３２．２７μｍｏｌ、１１５．８４μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製して機械で分離下溶液を得、機械で分離下溶液で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸ００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４３７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋。
【0118】
実施例７
合成スキーム：
【化45】
合成スキーム：
【化46】
【化47】
【0119】
ステップ１：化合物ＷＸ００８－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－２（１１３ｇ、６９６．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１０５０ｍＬ）を加え、ＷＸ００８－３（２１４．５０ｇ、１．２５ｍｏｌ、１４８．９６ｍＬ、１．８ｅｑ）及び炭酸カリウム（１７３．３３ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応系に水（１０００ｍＬ）を加え、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を合わせた。飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、５０℃で水ポンプで減圧濃縮して淡黄色固体の粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：２）により分離・精製してＷＸ００８－４を得た。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００７－２（１１３ｇ、６９６．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１０５０ｍＬ）を加え、ＷＸ００８－３（２１４．５０ｇ、１．２５ｍｏｌ、１４８．９６ｍＬ、１．８ｅｑ）及び炭酸カリウム（１７３．３３ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応系に水（１０００ｍＬ）を加え、次に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離した後有機相を合わせた。飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、５０℃で水ポンプで減圧濃縮して淡黄色固体の粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：２）により分離・精製してＷＸ００８－４を得た。
【0120】
ステップ２：化合物ＷＸ００８－５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－４（９０ｇ、３５６．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）を加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１６．１９ｇ、４２８．０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、０℃で０．５時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（９００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、分離し、酢酸エチル（９００ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（９００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により分離・精製してＷＸ００８－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４８ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－４（９０ｇ、３５６．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）を加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１６．１９ｇ、４２８．０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、０℃で０．５時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（９００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、分離し、酢酸エチル（９００ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（９００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により分離・精製してＷＸ００８－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４８ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）。
【0121】
ステップ３：化合物ＷＸ００８－７の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－５（２０ｇ、７８．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、０℃で水素化ナトリウム（１２．５８ｇ、３１４．５６ｍｍｏｌ、６０％含有量、４ｅｑ）をゆっくりと加え、０℃で０．５時間撹拌を続けた。０℃でＷＸ００８－６（３６．８０ｇ、２３５．９２ｍｍｏｌ、１８．８７ｍＬ、３ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間撹拌した。２５℃に昇温させ、１５時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００８－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－５（２０ｇ、７８．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、０℃で水素化ナトリウム（１２．５８ｇ、３１４．５６ｍｍｏｌ、６０％含有量、４ｅｑ）をゆっくりと加え、０℃で０．５時間撹拌を続けた。０℃でＷＸ００８－６（３６．８０ｇ、２３５．９２ｍｍｏｌ、１８．８７ｍＬ、３ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間撹拌した。２５℃に昇温させ、１５時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ００８－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）。
【0122】
ステップ４：化合物ＷＸ００８－８の合成
予め乾燥させた反応フラスコに酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％含有量）を加え、ＷＸ００８－７（１４．３６ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉ圧力の水素ガス環境下に置き、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコに酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％含有量）を加え、ＷＸ００８－７（１４．３６ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉ圧力の水素ガス環境下に置き、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
【0123】
ステップ５：化合物ＷＸ００８－１０の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－８（６．３５ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換し、２，６－ルチジン（８．８５ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ、９．６２ｍＬ、２．５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、次に、ＷＸ００８－９（２０．２４ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ、１７．７６ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０４ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．１２ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－８（６．３５ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換し、２，６－ルチジン（８．８５ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ、９．６２ｍＬ、２．５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、次に、ＷＸ００８－９（２０．２４ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ、１７．７６ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０４ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．１２ （ｍ， １８Ｈ）。
【0124】
ステップ６：化合物ＷＸ００８－１１の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１０（１１ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（２２０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３１ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１０（１１ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（２２０ｍＬ）を加え、ＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１）により精製してＷＸ００８－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．３１ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）。
【0125】
ステップ７：化合物ＷＸ００８－１２の合成
乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１１を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、－７８℃に冷却させ、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０６ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、－７８℃で１時間反応させ、ＷＸ００１－４のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、－７８℃で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチルでを抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００８－１２を得た。
乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１１を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、－７８℃に冷却させ、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０６ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、－７８℃で１時間反応させ、ＷＸ００１－４のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、－７８℃で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液に２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングさせ、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチルでを抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００８－１２を得た。
【0126】
ステップ８：化合物ＷＸ００８－１３の合成
反応フラスコにＷＸ００８－１２（６８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジオキサン（７ｍＬ）を加え、次に、ＷＸ００１－７（２４１．３６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２２３．４８μＬ、１．１ｅｑ）、炭酸セシウム（５９１．７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．８９ｍｇ、５４．４８μｍｏｌ、０．０４５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．５２ｍｇ、５４．４８μｍｏｌ、０．０４５ｅｑ）を加え、更に窒素ガスで３回置換し、次に、１００℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応完了後、反応系を室温に冷却させ、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００８－１３を得た。
反応フラスコにＷＸ００８－１２（６８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジオキサン（７ｍＬ）を加え、次に、ＷＸ００１－７（２４１．３６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２２３．４８μＬ、１．１ｅｑ）、炭酸セシウム（５９１．７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．８９ｍｇ、５４．４８μｍｏｌ、０．０４５ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１．５２ｍｇ、５４．４８μｍｏｌ、０．０４５ｅｑ）を加え、更に窒素ガスで３回置換し、次に、１００℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応完了後、反応系を室温に冷却させ、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸ００８－１３を得た。
【0127】
ステップ９：化合物ＷＸ００８－１４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１３（４７０ｍｇ、７０９．９９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、次に、希塩酸（２Ｍ、３５４．９９μＬ、１ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチルで水相（１０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１～２：１）により分離・精製してＷＸ００８－１４を得た。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１３（４７０ｍｇ、７０９．９９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、次に、希塩酸（２Ｍ、３５４．９９μＬ、１ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調節し、酢酸エチルで水相（１０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１～２：１）により分離・精製してＷＸ００８－１４を得た。
【0128】
ステップ１０：化合物ＷＸ００８－１５の合成
予め乾燥させた反応フラスコにアルゴンガスを通し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％含有量）を加え、酢酸エチル（１８ｍＬ）、氷酢酸（２ｍＬ）を加え、ＷＸ００８－１４（１７５ｍｇ、３５１．５６μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで置換し、２５℃、１５ｐｓｉで４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を直接に次の反応に使用した。ＷＸ００８－１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．５０ － ６．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １１．６， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １１．２ Ｈｚ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにアルゴンガスを通し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％含有量）を加え、酢酸エチル（１８ｍＬ）、氷酢酸（２ｍＬ）を加え、ＷＸ００８－１４（１７５ｍｇ、３５１．５６μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで置換し、２５℃、１５ｐｓｉで４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を直接に次の反応に使用した。ＷＸ００８－１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．５０ － ６．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １１．６， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １１．２ Ｈｚ， １８Ｈ）。
【0129】
ステップ１１：化合物ＷＸ００８－１６の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００８－１５（２６０ｍｇ、５３９．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、ＷＸ００１－１０（１２０．２１ｍｇ、８０９．４９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加え、トリエチルアミン（１６３．８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．３４μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチングさせ、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により分離・精製してＷＸ００８－１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．８， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １１．６ Ｈｚ， １８Ｈ）。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００８－１５（２６０ｍｇ、５３９．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、ＷＸ００１－１０（１２０．２１ｍｇ、８０９．４９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加え、トリエチルアミン（１６３．８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．３４μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチングさせ、３０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー装置（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により分離・精製してＷＸ００８－１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．８， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １１．６ Ｈｚ， １８Ｈ）。
【0130】
ステップ１２：化合物ＷＸ００８－１７の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００８－１６（２７０ｍｇ、４５４．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３６６．４９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３７０．５７μＬ、５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応系を室温に冷却させ、反応溶液に３０ｍＬ水を加えてクエンチングさせ、２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物はジクロロメタン及び酢酸エチルとボトルに逆さにして混合して、溶解度が低いことが判明され、少量のメタノールで溶解させ、得られた溶液を濃縮してスピン乾燥させ、検出したところ、エトキシがメトキシに変換していることが判明された。粗生成物を（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００８－１７を得た。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００８－１６（２７０ｍｇ、４５４．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３６６．４９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３７０．５７μＬ、５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、５０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応系を室温に冷却させ、反応溶液に３０ｍＬ水を加えてクエンチングさせ、２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分離した後有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順次に飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物はジクロロメタン及び酢酸エチルとボトルに逆さにして混合して、溶解度が低いことが判明され、少量のメタノールで溶解させ、得られた溶液を濃縮してスピン乾燥させ、検出したところ、エトキシがメトキシに変換していることが判明された。粗生成物を（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００８－１７を得た。
【0131】
ステップ１３：化合物ＷＸ００８及びＷＸ００９の合成
ＷＸ００８－１７（６０ｍｇ、１０１．０４μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水－エタノール］；Ｂ％：３５％～３５％、１４ｍｉｎ）でＷＸ００８及びＷＸ００９を得た。キラル方法によって（方法：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：２０００ｐｓｉ）検出して、ＷＸ００８（ｅｅ％＝９８．６４％、保持時間は３．４８２ｍｉｎ）及びＷＸ００９（ｅｅ％＝９７．９８％、保持時間は３．８３１ｍｉｎ）を示した。生成物ＷＸ００９を更に（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（アンモニア水＋炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００９を得た。
ＷＸ００８－１７（６０ｍｇ、１０１．０４μｍｏｌ）をキラル分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水－エタノール］；Ｂ％：３５％～３５％、１４ｍｉｎ）でＷＸ００８及びＷＸ００９を得た。キラル方法によって（方法：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：２０００ｐｓｉ）検出して、ＷＸ００８（ｅｅ％＝９８．６４％、保持時間は３．４８２ｍｉｎ）及びＷＸ００９（ｅｅ％＝９７．９８％、保持時間は３．８３１ｍｉｎ）を示した。生成物ＷＸ００９を更に（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（アンモニア水＋炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ００９を得た。
【0132】
ＷＸ００８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）。
ＷＸ００９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １１．４， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）。
ＷＸ００９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １１．４， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）。
【0133】
実施例８
合成スキーム：
【化48】
合成スキーム：
【化49】
【化50】
【0134】
ステップ１：化合物ＷＸ０１０－１の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１６（２００ｍｇ、３３６．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、４０４．１６μＬ、１．２ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製してＷＸ０１０－１を得た。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１６（２００ｍｇ、３３６．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、４０４．１６μＬ、１．２ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製してＷＸ０１０－１を得た。
【0135】
ステップ２：化合物ＷＸ０１０－２－１及びＷＸ０１０－２－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１０－１（７０ｍｇ、１６０．００μｍｏｌ、１ｅｑ）及びピリジン（２ｍＬ）を加え、無水酢酸（２４５．０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２２４．７９μＬ、１５ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を０．５Ｎの塩酸でｐＨを４～５に調節し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を０．５Ｍの塩酸（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。次に、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水－エタノール］；Ｂ％：２５％～２５％、１１ｍｉｎ）により分離・精製してＷＸ０１０－２－１及びＷＸ０１０－２－２を得た。キラル方法（方法：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：２０００ｐｓｉ）により検出して、ＷＸ０１０－２－１、保持時間は２．８９３ｍｉｎ、ｅｅ％は１００％；ＷＸ０１０－２－２、保持時間は３．１９０ｍｉｎ、ｅｅ％は９１．０６％を示した。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１０－１（７０ｍｇ、１６０．００μｍｏｌ、１ｅｑ）及びピリジン（２ｍＬ）を加え、無水酢酸（２４５．０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２２４．７９μＬ、１５ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を０．５Ｎの塩酸でｐＨを４～５に調節し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を０．５Ｍの塩酸（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。次に、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水－エタノール］；Ｂ％：２５％～２５％、１１ｍｉｎ）により分離・精製してＷＸ０１０－２－１及びＷＸ０１０－２－２を得た。キラル方法（方法：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：メタノール（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：２０００ｐｓｉ）により検出して、ＷＸ０１０－２－１、保持時間は２．８９３ｍｉｎ、ｅｅ％は１００％；ＷＸ０１０－２－２、保持時間は３．１９０ｍｉｎ、ｅｅ％は９１．０６％を示した。
【0136】
ステップ３：化合物ＷＸ０１０及びＷＸ０１１の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１０－２－１（１６ｍｇ、３３．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を順次に加え、炭酸カリウム（９．２２ｍｇ、６６．７３μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ０１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１０－２－１（１６ｍｇ、３３．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を順次に加え、炭酸カリウム（９．２２ｍｇ、６６．７３μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ０１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
【0137】
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１０－２－２（１０．００ｍｇ、２０．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を順次に加え、炭酸カリウム（５．７６ｍｇ、４１．７１μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により精製してＷＸ０１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３６．１ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
【0138】
実施例９
合成スキーム：
【化51】
合成スキーム：
【化52】
【化53】
【0139】
ステップ１：化合物ＷＸ０１２－１の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１１（５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ＤＭＦ（３．４２ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、４ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌し、次に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．１５ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）でを抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １０．１０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６３ （ｍ ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１９ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ００８－１１（５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、－７８℃で、ＤＭＦ（３．４２ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、４ｅｑ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌し、次に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．１５ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、－７８℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）でを抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ １０．１０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６３ （ｍ ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１９ （ｍ， １８Ｈ）。
【0140】
ステップ２：化合物ＷＸ０１２－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－１（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、ｍ－クロロ過安息香酸（１．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、２．４７ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、３０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して中間体を得、中間体（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を予め乾燥させた反応フラスコに加え、ＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、５．３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で４０分間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に、２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．５６ － ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．７５ （ｓ ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－１（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、ｍ－クロロ過安息香酸（１．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、２．４７ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で１６時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、３０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して中間体を得、中間体（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を予め乾燥させた反応フラスコに加え、ＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、５．３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で４０分間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次に、２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ６．５６ － ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．７５ （ｓ ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｍ， １８Ｈ）。
【0141】
ステップ３：化合物ＷＸ０１２－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－２（６９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（３９２．３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＷＸ０１２－３（５１６．６３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をゆっくりと加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１５．５時間撹拌した。反応完了後、水（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．３１（ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７－ ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－２（６９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（３９２．３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＷＸ０１２－３（５１６．６３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をゆっくりと加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１５．５時間撹拌した。反応完了後、水（３０ｍＬ）でクエンチングさせ、分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１～５：１）により精製してＷＸ０１２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．３１（ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７－ ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
【0142】
ステップ４：化合物ＷＸ０１２－５－１及びＷＸ０１２－５－２の合成
ＷＸ０１２－４（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を取って、超臨界クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水＋イソプロパノール］；Ｂ％：３０％～３０％、１０ｍｉｎ）により精製してＷＸ０１２－５－１とＷＸ０１２－５－２を得た。キラル方法により検出して（機器：ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｈ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ ｗｉｔｈ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：イソプロパノール（０．１％のイソプロピルアミン、体積比）；勾配：Ｂの含有量は１．２分で５％から５０％に増加し、１分間維持し、次に、０．４分で５０％から５％に増加し；流速：３．４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；検出波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１００ ｂａ。）ＷＸ０１２－５－１の保持時間は１．１９７、ｅｅ％は１００％；ＷＸ０１２－５－２の保持時間は１．２９５、ｅｅ％は９８．５６％であった。ＷＸ０１２－５－１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５０ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＷＸ０１２－５－２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＷＸ０１２－４（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を取って、超臨界クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：［０．１％のアンモニア水＋イソプロパノール］；Ｂ％：３０％～３０％、１０ｍｉｎ）により精製してＷＸ０１２－５－１とＷＸ０１２－５－２を得た。キラル方法により検出して（機器：ＣＡＳ－ＴＪ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｈ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ ｗｉｔｈ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：食品グレードの超臨界二酸化炭素；Ｂ：イソプロパノール（０．１％のイソプロピルアミン、体積比）；勾配：Ｂの含有量は１．２分で５％から５０％に増加し、１分間維持し、次に、０．４分で５０％から５％に増加し；流速：３．４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；検出波長：２２０ｎｍ；システム背圧：１００ ｂａ。）ＷＸ０１２－５－１の保持時間は１．１９７、ｅｅ％は１００％；ＷＸ０１２－５－２の保持時間は１．２９５、ｅｅ％は９８．５６％であった。ＷＸ０１２－５－１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５０ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＷＸ０１２－５－２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0143】
ステップ５：化合物ＷＸ０１２－６－１及びＷＸ０１２－６－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－５－１及び氷酢酸（１ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え、５０℃で、鉄粉末（９８．１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、７ｅｑ）をバッチでゆっくりと加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせた；有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してＷＸ０１２－６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１５ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－５－１及び氷酢酸（１ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え、５０℃で、鉄粉末（９８．１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、７ｅｑ）をバッチでゆっくりと加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせた；有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してＷＸ０１２－６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１５ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0144】
予め乾燥させた反応フラスコにＷＸ０１２－５－２（１５０ｍｇ、３７６．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）及び氷酢酸（１．５ｍＬ）、イソプロパノール（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で、鉄粉末（１４７．２６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、７ｅｑ）をバッチでゆっくりと加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせた；有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製してＷＸ０１２－６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化ジメチルスルホキシド） δ ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）。
【0145】
ステップ６：化合物ＷＸ０１２及びＷＸ０１３の合成
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（４８．３９ｍｇ、３２５．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ０１２－６－１（８０ｍｇ、２１７．２４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（６５．９５ｍｇ、６５１．７２μｍｏｌ、９０．７１μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６５％、１０分間）により精製してＷＸ０１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １１．９， １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（４８．３９ｍｇ、３２５．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ０１２－６－１（８０ｍｇ、２１７．２４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（６５．９５ｍｇ、６５１．７２μｍｏｌ、９０．７１μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６５％、１０分間）により精製してＷＸ０１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １１．９， １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
【0146】
乾燥させた反応フラスコに、ＷＸ００１－１０（６６．５４ｍｇ、４４８．０６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、ＷＸ０１２－６－２（１１０ｍｇ、２９８．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解させた後反応フラスコにを加え、ＴＥＡ（９０．６８ｍｇ、８９６．１２μｍｏｌ、１２４．７３μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６５％、１０分間）により精製してＷＸ０１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２２ － ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ － ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １１．９， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
【0147】
生物学的試験
実験１：細胞レベルでの甲状腺ホルモン受容体に対する本発明の化合物の活性化試験
実験原理：
本実験ではＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒにより開発されたＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標） ＴＲ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ方法を使用し、その原理：ＴＲ ａｌｐｌｈａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ及びＴＲ ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌはβ－ラクタマーゼを発現し、当該レポーター遺伝子は上流のＵＡＳ配列によって制御され、この化合物が細胞に入ってＴＨＲに結合すると、受容体はＤＮＡ結合領域に結合して完全なＧＡＬ４二量体を形成し、ＧＡＬ４－ＵＡＳシステムを利用してβ－ラクタマーゼ発現を活性化させ、基質ＣＣＦ４－ＡＭ（クマリン）を分解し、生成物は４０９ｎｍで励起されと、４４７ｎｍの波長で蛍光を発するが、β－ラクタマーゼが発現していない場合、４０９ｎｍでの励起下でＦＲＥＴを介して５２０ｎｍの波長で蛍光を発し、２つの蛍光の比（４４７ｎｍ／５２０ｎｍ）を検出することで、化合物のタンパク質への結合状態を決定することができ、化合物のＥＣ５０を計算できる。
実験１：細胞レベルでの甲状腺ホルモン受容体に対する本発明の化合物の活性化試験
実験原理：
本実験ではＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒにより開発されたＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標） ＴＲ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ方法を使用し、その原理：ＴＲ ａｌｐｌｈａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ及びＴＲ ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌはβ－ラクタマーゼを発現し、当該レポーター遺伝子は上流のＵＡＳ配列によって制御され、この化合物が細胞に入ってＴＨＲに結合すると、受容体はＤＮＡ結合領域に結合して完全なＧＡＬ４二量体を形成し、ＧＡＬ４－ＵＡＳシステムを利用してβ－ラクタマーゼ発現を活性化させ、基質ＣＣＦ４－ＡＭ（クマリン）を分解し、生成物は４０９ｎｍで励起されと、４４７ｎｍの波長で蛍光を発するが、β－ラクタマーゼが発現していない場合、４０９ｎｍでの励起下でＦＲＥＴを介して５２０ｎｍの波長で蛍光を発し、２つの蛍光の比（４４７ｎｍ／５２０ｎｍ）を検出することで、化合物のタンパク質への結合状態を決定することができ、化合物のＥＣ５０を計算できる。
【0148】
実験方法：
ＥＣＨＯ液体処理ワークステーションを使用して、化合物を３８４ウェルプレートに移し、各化合物について１０個の勾配濃度、３倍希釈、複製ウェルを用いた。１．５×１０４細胞（ＴＲ ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ）又は１．０×１０４細胞（ＴＲ ａｌｐｈａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ）を３８４ウェルプレートに播種した。ＨＥＫ ２９３Ｔ－ＴＲ ｂｅｔａを３７℃インキュベーターで１６時間培養し、ＨＥＫ ２９３Ｔ－ＴＲ ａｌｐｈａを２２時間培養し、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４－ＡＭ）基質を細胞プレートに加え、暗所で室温で２時間培養し、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３機器を使用して４０９ｎｍでの励起下で製品が発する４６０ｎｍ／５３０ｎｍの波長の蛍光値を検出し、２つの蛍光の比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を検出することにより、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して化合物のＥＣ５０を計算した。各実験では、参照化合物のトリヨードチロニン（Ｔ３）を陽性対照として使用した。Ｚ因子（＞０．５）は、各実験の安定性を監視するために計算された。
ＥＣＨＯ液体処理ワークステーションを使用して、化合物を３８４ウェルプレートに移し、各化合物について１０個の勾配濃度、３倍希釈、複製ウェルを用いた。１．５×１０４細胞（ＴＲ ｂｅｔａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ）又は１．０×１０４細胞（ＴＲ ａｌｐｈａ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ Ｃｅｌｌ）を３８４ウェルプレートに播種した。ＨＥＫ ２９３Ｔ－ＴＲ ｂｅｔａを３７℃インキュベーターで１６時間培養し、ＨＥＫ ２９３Ｔ－ＴＲ ａｌｐｈａを２２時間培養し、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４－ＡＭ）基質を細胞プレートに加え、暗所で室温で２時間培養し、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３機器を使用して４０９ｎｍでの励起下で製品が発する４６０ｎｍ／５３０ｎｍの波長の蛍光値を検出し、２つの蛍光の比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を検出することにより、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して化合物のＥＣ５０を計算した。各実験では、参照化合物のトリヨードチロニン（Ｔ３）を陽性対照として使用した。Ｚ因子（＞０．５）は、各実験の安定性を監視するために計算された。
【0149】
【表1】
結論：本発明の化合物は、有意なＴＨＲβ活性及び選択性を有している。
【0150】
実験２：シトクロムＰ４５０アイソザイムの阻害研究
試験目的：
ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する試験化合物ＷＸ００１の阻害効果を測定することである。
試験目的：
ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性に対する試験化合物ＷＸ００１の阻害効果を測定することである。
【0151】
実験操作：
まず、試験化合物（１０．０ｍＭ）を希釈して、作業溶液（１００×最終濃度）を製造し、作業溶液の濃度は１．００ｍＭであり、同時に、Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラムをプローブ基質とする）及びＣＹＰ３Ａ４（テストステロンプローブ基質とする））各陽性阻害剤及びその特異的プローブ基質の作業溶液をそれぞれ製造し、－６０℃未満の冷蔵庫に保存したヒト肝ミクロソームを氷上で解凍し、全てのヒト肝ミクロソームが溶解した後、ＰＢで希釈して、所定濃度の作業溶液を製造した（０．１２７ｍｇ／ｍｌ）。まず、２０．０μＬのプローブ基質を反応プレートに加え（２０．０μＬのＰＢをＢｌａｎｋウェルに加える）、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、使用のために反応プレートを氷上に置いた；この時、２．００μＬの試験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤を含まない群（試験化合物又は陽性阻害剤）に対応する有機溶媒を加え、試験化合物対照試料と陽性対照試料の有機相は、それぞれ、１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ及び１：９ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであった；３７℃水浴中で１０分間培養した後、２０．０μＬ補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加え、ミダゾラムをプローブ基質とするＣＹＰ３Ａ４代謝反応の場合、反応時間は３分であった；プローブ基質として（Ｓ）－メフェニトインを使用するＣＹＰ２Ｃ１９反応及びプローブ基質としてデキストロメトルファンを使用するＣＹＰ２Ｄ６反応の場合、反応時間は２０分であり、その他の反応はいずれも１０分であった；その後、予冷したアセトニトリル溶液４００μＬ（２００ｎｇ／ｍＬのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌを内部標準として含む）を加えて反応を停止させた；、反応プレートをシェーカーに置き、１０分間振とうして均一に混合した；その後４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した；２００μＬの上清を採取し、１００μＬ水に加え、試料を希釈した最後にプレートを密閉し、均一に振とうし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を実行した。
まず、試験化合物（１０．０ｍＭ）を希釈して、作業溶液（１００×最終濃度）を製造し、作業溶液の濃度は１．００ｍＭであり、同時に、Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラムをプローブ基質とする）及びＣＹＰ３Ａ４（テストステロンプローブ基質とする））各陽性阻害剤及びその特異的プローブ基質の作業溶液をそれぞれ製造し、－６０℃未満の冷蔵庫に保存したヒト肝ミクロソームを氷上で解凍し、全てのヒト肝ミクロソームが溶解した後、ＰＢで希釈して、所定濃度の作業溶液を製造した（０．１２７ｍｇ／ｍｌ）。まず、２０．０μＬのプローブ基質を反応プレートに加え（２０．０μＬのＰＢをＢｌａｎｋウェルに加える）、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、使用のために反応プレートを氷上に置いた；この時、２．００μＬの試験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤を含まない群（試験化合物又は陽性阻害剤）に対応する有機溶媒を加え、試験化合物対照試料と陽性対照試料の有機相は、それぞれ、１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ及び１：９ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであった；３７℃水浴中で１０分間培養した後、２０．０μＬ補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加え、ミダゾラムをプローブ基質とするＣＹＰ３Ａ４代謝反応の場合、反応時間は３分であった；プローブ基質として（Ｓ）－メフェニトインを使用するＣＹＰ２Ｃ１９反応及びプローブ基質としてデキストロメトルファンを使用するＣＹＰ２Ｄ６反応の場合、反応時間は２０分であり、その他の反応はいずれも１０分であった；その後、予冷したアセトニトリル溶液４００μＬ（２００ｎｇ／ｍＬのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌを内部標準として含む）を加えて反応を停止させた；、反応プレートをシェーカーに置き、１０分間振とうして均一に混合した；その後４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した；２００μＬの上清を採取し、１００μＬ水に加え、試料を希釈した最後にプレートを密閉し、均一に振とうし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を実行した。
【0152】
実験結果：
表２に示される通りである。
実験結論：化合物ＷＸ００１は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に対して阻害効果を示さないが、ＣＹＰ２Ｃ９に対して中程度の阻害を示している。
表２に示される通りである。
【表2】
実験結論：化合物ＷＸ００１は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に対して阻害効果を示さないが、ＣＹＰ２Ｃ９に対して中程度の阻害を示している。
【0153】
実験３：体内薬物動態学的研究
ラットにおけるＷＸ００１の経口及び静脈内注射の薬物動態学的研究
オスＳＤラットを選択し、表３に従って試験物質を投与した。
ラットにおけるＷＸ００１の経口及び静脈内注射の薬物動態学的研究
オスＳＤラットを選択し、表３に従って試験物質を投与した。
【0154】
【表3】
【0155】
所定時間の全血を採取して血漿を製造し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、米国）で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表４及び表５に示される通りである：
【0156】
【表4】
【0157】
【表5】
実験結論：本発明の化合物は、より高い暴露量及びより優れた経口バイオアベイラビリティを有している。
【0158】
実験４：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学的研究
試験目的：
コレステロール及び胆汁酸を補充した飼料によって誘導されたラットモデルを使用して、試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を試験するためである。
試験目的：
コレステロール及び胆汁酸を補充した飼料によって誘導されたラットモデルを使用して、試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を試験するためである。
【0159】
実験方法：
９～１０週齢のオスＳＤラットを選択し、施設に到着後３～７日間適応させた。適応期間中は毎日動物の健康状態を観察し、通常の飼料を与えた。適応期間の後、モデル化のためにラットに高コレステロール（１．５％のコレステロール及び０．５％の胆汁酸）飼料を与え、ブランク対照群のラットには通常の飼料を与え続けた。ラットに高コレステロール食を２週間与えた後、血液を採取し、血清を分離してＬＤＬ－Ｃレベルを検出した。高コレステロールモデルラットを血清ＬＤＬ－Ｃレベルに応じて無作為で群分けし、表６に詳述され得たように１日回、連続７日間経口投与した。投与１週間後にラットの血清を採取し、ＬＤＬ－Ｃ値を検出し、薬効を評価した。
９～１０週齢のオスＳＤラットを選択し、施設に到着後３～７日間適応させた。適応期間中は毎日動物の健康状態を観察し、通常の飼料を与えた。適応期間の後、モデル化のためにラットに高コレステロール（１．５％のコレステロール及び０．５％の胆汁酸）飼料を与え、ブランク対照群のラットには通常の飼料を与え続けた。ラットに高コレステロール食を２週間与えた後、血液を採取し、血清を分離してＬＤＬ－Ｃレベルを検出した。高コレステロールモデルラットを血清ＬＤＬ－Ｃレベルに応じて無作為で群分けし、表６に詳述され得たように１日回、連続７日間経口投与した。投与１週間後にラットの血清を採取し、ＬＤＬ－Ｃ値を検出し、薬効を評価した。
【0160】
【表6】
【0161】
実験結果：
図４をに示され、Ｐ＜０．０５は投与群と溶媒群との間の薬力学指数に統計的に有意な差があることを表した。
実験結論：本発明の化合物は、ラットの血漿ＬＤＬ－Ｃレベルを有意に低下させることができる。
図４をに示され、Ｐ＜０．０５は投与群と溶媒群との間の薬力学指数に統計的に有意な差があることを表した。
実験結論：本発明の化合物は、ラットの血漿ＬＤＬ－Ｃレベルを有意に低下させることができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化1】
（ただし、
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｌは、－Ｏ－及び－ＣＨ２－から選択され、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化3】
から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、
【化4】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０、１及び２から選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択される。）
【請求項2】
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、前記＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒｃは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
環Ａは、【化5】
から選択され、前記
【化6】
は、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
環Ａは、【化7】
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
構造単位【化9】
から選択される、請求項１～３、９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
下記の式から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化10】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ｍ及びｎは、請求項１～１０のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項12】
下記の式から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化11】
（ただし、
【化12】
が単結合である場合、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシであり、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
【化13】
が二重結合である場合、Ｒｃは、＝Ｏ及び＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシであり、前記＝Ｎ－Ｃ１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ及びｍは、請求項１～１０のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項13】
下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化14】
【化15】
【請求項14】
下記の式から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化16】
【化17】
【請求項15】
非アルコール性脂肪肝炎を治療するために用いられる医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。【国際調査報告】