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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】幹細胞因子抗体及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20240305BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240305BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240305BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20240305BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20240305BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20240305BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240305BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240305BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240305BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240305BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240305BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240305BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20240305BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13 ZNA
C07K16/18
C12N15/63 Z
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
A61K39/395 N
A61P29/00
A61P43/00 105
A61P17/04
A61P1/16
A61P11/00
A61P11/06
A61P17/00
A61P9/00
A61P1/04
A61P13/12
C12P21/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023557017
(86)(22)【出願日】2022-03-17
(85)【翻訳文提出日】2023-11-06
(86)【国際出願番号】 US2022020732
(87)【国際公開番号】W WO2022197914
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】63/162,322
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522103454
【氏名又は名称】オプシディオ， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ブラッドベリー， アンドリュー アール．エム．
(72)【発明者】
【氏名】テシェイラ， アンドレ
(72)【発明者】
【氏名】レアル， カミラ
【テーマコード（参考）】
4B064
4B065
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG27
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA01
4B065AA01X
4B065AA57X
4B065AA72X
4B065AA87X
4B065AA90Y
4B065AB01
4B065AC14
4B065AC20
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB31
4C085DD62
4C085EE01
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、高い親和性で幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合する抗体及びその抗原結合断片に関する。抗体及びその抗原結合断片は、高い親和性でＳＣＦ２４８に特異的に結合する。本開示は更に、炎症性及び／または線維性疾患及び障害の治療方法を含む、抗体の使用方法に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
幹細胞因子（ＳＣＦ）に特異的に結合する抗体またはその断片であって、前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖が各々、（ｉ）配列番号１（ＳＸ２Ｘ３ＭＮ、配列中、Ｘ２は、Ｑ、ＮまたはＹであり、Ｘ３は、ＷまたはＹである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号２（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＸ１６Ｘ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、ＤまたはＬであり、Ｘ７は、Ｇ、ＤまたはＮであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１３は、Ｇ、ＤまたはＥであり、Ｘ１６は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、ＥまたはＤであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号３（Ｘ１ＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号４（Ｘ１Ｘ２ＳＱＳＬＬＸ８Ｘ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ１は、ＫまたはＨであり、Ｘ２は、ＳまたはＡであり、Ｘ８は、ＥまたはＤであり、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、Ｑ、ＡまたはＧである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号５（ＬＶＸ３ＲＸ５ＤＸ７、配列中、Ｘ３は、Ｄ、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、ＬまたはＲであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３を含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体またはその断片。
【請求項2】
（ｉ）配列番号７（ＳＸ２ＷＭＮ、配列中、Ｘ２は、ＱまたはＮである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号８（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＫＸ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、ＧまたはＤであり、Ｘ７は、ＧまたはＤであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１３は、ＧまたはＤであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号９（ＳＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１０（ＫＳＳＱＳＬＬＥＸ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、ＱまたはＡである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号１１（ＬＶＸ３ＲＬＤＸ７、配列中、Ｘ３は、ＤまたはＮであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載の、軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項3】
（ｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９１及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び６７に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７２、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９３及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２９及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３０及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉ）それぞれ、配列番号２２、３２及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９３及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３３及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９６及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７９、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、または
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９８及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、を含む、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項4】
前記抗体が、（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項5】
前記抗体が、（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項6】
前記抗体が、（ｉ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項7】
前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項8】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４ドメインを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項9】
配列番号１４４１に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、請求項８に記載の抗体またはその断片。
【請求項10】
前記抗体が、アミノ酸残基２４１にＳ２４１Ｐ変異及びアミノ酸残基２４８にＬ２４８Ｅ変異を含むヒトＩｇＧ４ドメインを含み、前記残基の番号付けが、Ｋａｂａｔ番号付けシステムの番号付けである、請求項８に記載の抗体またはその断片。
【請求項11】
配列番号１４４０に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、請求項１０に記載の抗体またはその断片。
【請求項12】
配列番号８９２～９１４、９２６、９３３、９３５及び９２０のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１０２９～１０５１、１０６３、１０７０、１０７２及び１０５７のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項13】
配列番号６１８～６４０、６５２、６５９、６６１及び６４６のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号７５５～７７７、７８９、７９６、７９８及び７８３のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～８、または１０～１１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項14】
配列番号４８１～５０３及び５１５、５２２、５２４、及び５０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項15】
前記抗体が、ＳＣＦに対して５０ｎＭ以下の結合親和性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項16】
前記抗体が、ＳＣＦに対して１０ｎＭ以下の結合親和性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項17】
前記抗体が、ＳＣＦに対して５ｎＭ以下の結合親和性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項18】
前記抗体またはその断片が、ＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を遮断する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項19】
前記抗体またはその断片が、ＳＣＦの内在化を引き起こす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項20】
前記抗体が、ＳＣＦ２４８に特異的に結合する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項21】
前記抗体が、ＳＣＦ２２０に結合しない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
【請求項22】
請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片をコードする、単離された核酸分子。
【請求項23】
請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片をコードする核酸セグメントを含む、発現ベクター。
【請求項24】
請求項２３に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
【請求項25】
炎症または線維症の阻害を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項26】
慢性炎症性疾患または線維性疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項27】
前記慢性炎症性疾患または線維性疾患が、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過敏性肺炎、喘息、ブレオマイシン肺、強皮症、肝硬変、心内膜心筋線維症、線維筋痛、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＲＳＤ）、腎線維症、糸球体腎炎及び腎症からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された米国仮出願第６３／１６２，３２２号の優先権を主張する。全ての目的のために、本出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された米国仮出願第６３／１６２，３２２号の優先権を主張する。全ての目的のために、本出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、幹細胞因子（ＳＣＦ）及びその特定の部分に結合する抗体及びその抗原結合断片、ならびにそのような抗体及び抗原結合断片を使用する方法に関する。
【0003】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書で電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形式コピー（ファイル名：ＯＰＳＬ＿００２＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２２年３月９日、ファイルサイズ２．３８メガバイト）。
本明細書で電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読形式コピー（ファイル名：ＯＰＳＬ＿００２＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２２年３月９日、ファイルサイズ２．３８メガバイト）。
【背景技術】
【0004】
炎症性疾患は、世界的に罹患率及び死亡率の主な原因である。いくつかのタイプの慢性炎症は、線維症を引き起こす可能性があり、これは、臓器または組織の正常な構成要素としての線維組織の形成とは対照的に、修復または反応プロセスとしての臓器または組織における過剰な線維性結合組織の形成または発達である。慢性炎症ならびに線維症は、ほぼ全ての組織及び臓器系に影響を及ぼすことができ、線維性組織再構築は、がん転移に影響を及ぼし、移植レシピエントにおける慢性移植片拒絶反応を加速させ得る。
【0005】
幹細胞因子（ＳＣＦ）及びその受容体ｃ－Ｋｉｔは、慢性炎症の永続化及び線維性疾患において重要な因子である（Ｅｌ－Ｋｏｒａｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６０：１６７（２００１）、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８９： Ｇ２（２００５）、Ｅｌ Ｋｏｓｓｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．４１：７８５（２００３）、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７： Ｃ１８３（１９９９） Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１３ Ｊｕｎ；２３０（２）：２０５－１４．、Ｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６ Ｊｕｎ；８６（６）：５５７－６５、Ｒａｓｋｙ ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０２０ Ｊａｎ １；３１８（１）：Ｌ２００－Ｌ２１１）。ｃ－Ｋｉｔは、多くの細胞型に存在するＩＩＩ型受容体－チロシンキナーゼである（Ｏｒｒ－Ｕｒｔｒｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １０９：９１１（１９９０）。肥満細胞、好酸球、ならびに自然リンパ球細胞２及び３（ＩＬＣ２及びＩＬＣ３）などの免疫細胞は全て、関与する疾患及び臓器に応じて、慢性炎症プロセスを駆動し得るｃ－Ｋｉｔ＋細胞である。炎症性応答の開始時に、ＳＣＦを含む様々な媒介物がｃ－Ｋｉｔ＋免疫細胞を活性化し、それは次いで、線維芽細胞を活性化された筋線維芽細胞にするサイトカインを産生する。筋線維芽細胞は、細胞外マトリックスタンパク質、コラーゲン及びフィブロネクチンを分泌し、組織の線維症をもたらす。活性化された筋線維芽細胞、活性化上皮、内皮、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、単球及び他の細胞もまた、より多くのｃ－Ｋｉｔ＋免疫細胞を活性化する細胞表面上にＳＣＦを発現し、より多くのサイトカイン放出をもたらし、炎症を永続させる。
当該技術分野において、炎症性疾患に対するより効率的でより特異的な治療の必要性が存在する。特に、ヒトにおける炎症性疾患のための改善された治療の必要性が存在する。本開示は、この及び他の必要性に対処する。
当該技術分野において、炎症性疾患に対するより効率的でより特異的な治療の必要性が存在する。特に、ヒトにおける炎症性疾患のための改善された治療の必要性が存在する。本開示は、この及び他の必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｅｌ－Ｋｏｒａｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６０：１６７（２００１）
【非特許文献2】Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８９： Ｇ２（２００５）
【非特許文献3】Ｅｌ Ｋｏｓｓｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．４１：７８５（２００３）
【非特許文献4】Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７： Ｃ１８３（１９９９）
【非特許文献5】Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１３ Ｊｕｎ；２３０（２）：２０５－１４．
【非特許文献6】Ｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６ Ｊｕｎ；８６（６）：５５７－６５
【非特許文献7】Ｒａｓｋｙ ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０２０ Ｊａｎ １；３１８（１）：Ｌ２００－Ｌ２１１
【非特許文献8】Ｏｒｒ－Ｕｒｔｒｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １０９：９１１（１９９０）
【発明の概要】
【0007】
いくつかの実施形態では、本明細書では、幹細胞因子（ＳＣＦ）に特異的に結合する抗体またはその断片を提供し、抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖及び軽鎖は各々、（ｉ）配列番号１（ＳＸ２Ｘ３ＭＮ、配列中、Ｘ２は、Ｑ、ＮまたはＹであり、Ｘ３は、ＷまたはＹである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号２（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＸ１６Ｘ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、ＤまたはＬであり、Ｘ７は、Ｇ、ＤまたはＮであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１３は、Ｇ、ＤまたはＥであり、Ｘ１６は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、ＥまたはＤであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）配列番号３（Ｘ１ＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｉｖ）配列番号４（Ｘ１Ｘ２ＳＱＳＬＬＸ８Ｘ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ１は、ＫまたはＨであり、Ｘ２は、ＳまたはＡであり、Ｘ８は、ＥまたはＤであり、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、Ｑ、ＡまたはＧである）に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｖ）配列番号５（ＬＶＸ３ＲＸ５ＤＸ７、配列中、Ｘ３は、Ｄ、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、ＬまたはＲであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、以下を含む抗体またはその断片が本明細書に提供される：（ｉ）配列番号７（ＳＸ２ＷＭＮ、配列中、Ｘ２は、ＱまたはＮである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｉｉ）配列番号８（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＫＸ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、ＧまたはＤであり、Ｘ７は、ＧまたはＤであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１３は、ＧまたはＤであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｉｉｉ）配列番号９（ＳＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｉｖ）配列番号１０（ＫＳＳＱＳＬＬＥＸ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、ＱまたはＡである）に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｖ）配列番号１１（ＬＶＸ３ＲＬＤＸ７、配列中、Ｘ３は、ＤまたはＮであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載の軽鎖ＣＤＲ３。
【0009】
いくつかの実施形態では、以下を含む抗体またはその断片が本明細書に提供される：（ｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９１及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び６７に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７２、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９３及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２９及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３０及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｉ）それぞれ、配列番号２２、３２及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９３及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３３及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９６及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７９、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、または（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９８及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３。
【0010】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片が本明細書に提供され、抗体は、（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片が本明細書に提供され、抗体は、（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片が本明細書に提供され、抗体は、（ｉ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｉｉ）配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｖ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖ）配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉ）配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉｘ）配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘ）配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉ）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｖ）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖ）配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉ）配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｉｘ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘ）配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖ）配列番号１４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片が本明細書に提供され、抗体またはその断片は、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である。
【0014】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片が本明細書に提供され、抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４ドメインを含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、配列番号１４４１に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0016】
いくつかの実施形態では、アミノ酸残基２４１にＳ２４１Ｐ変異及びアミノ酸残基２４８にＬ２４８Ｅ変異を含むＩｇＧ４ドメインを含む、抗体またはその断片が本明細書に提供され、残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムの番号付けである。
【0017】
いくつかの実施形態では、配列番号１４４０に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0018】
いくつかの実施形態では、配列番号８９２～９１４、９２６、９３３、９３５及び９２０のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１０２９～１０５１、１０６３、１０７０、１０７２及び１０５７のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0019】
いくつかの実施形態では、配列番号６１８～６４０、６５２、６５９、６６１及び６４６のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号７５５～７７７、７８９、７９６、７９８及び７８３のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0020】
いくつかの実施形態では、配列番号４８１～５０３及び５１５、５２２、５２４、及び５０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対して５０ｎＭ以下の結合親和性を有する抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0022】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対して１０ｎＭ以下の結合親和性を有する抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対して５ｎＭ以下の結合親和性を有する抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を遮断する抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦの内在化を引き起こす抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦ２４８に特異的に結合する抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＳＣＦ２２０に結合しない抗体またはその断片が本明細書に提供される。
【0028】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片のうちのいずれか１つをコードする、単離された核酸分子が本明細書に提供される。
【0029】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片をコードする核酸セグメントを含む発現ベクターが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片をコードする核酸を含む発現ベクターが本明細書に提供される。
【0030】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片をコードする核酸セグメントを含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体またはその断片をコードする核酸を含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞が本明細書に提供される。
【0031】
いくつかの実施形態では、炎症または線維症の阻害を必要とする対象においてそれを行うための方法が本明細書に提供され、方法は、本明細書に提供される抗体またはその断片を対象に投与することを含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、慢性炎症性疾患または線維性疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法が本明細書に提供され、方法は、本明細書に提供される抗体またはその断片を対象に投与することを含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、慢性炎症性疾患または線維性疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法が本明細書に提供され、方法は、本明細書に提供される抗体またはその断片を対象に投与することを含み、慢性炎症性疾患または線維性疾患は、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過敏性肺炎、喘息、ブレオマイシン肺、強皮症、肝硬変、心内膜心筋線維症、線維筋痛、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＲＳＤ）、腎線維症、糸球体腎炎及び腎症からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】表面上の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）として「ＶＫ３／ＶＨ１」と称され、増加濃度の標的ペプチドＰＥ９４１３とともにインキュベートされる、親５Ｈ１０ヒト化抗体を提示するモノクローナル酵母集団のフローサイトメトリープロットを示す。ＰＥ９４１３は、幹細胞因子２４８アイソフォーム（ＳＣＦ２４８）のエクソン６にマッピングするＣ末端ビオチン化ペプチドである。ＰＥ９４１３は、配列番号４７９の配列を有する。Ｘ軸は酵母細胞の表面上にｓｃＦｖの提示を示し、ｙ軸はＰＥ９４１３への結合を示す。
【0035】
【図2】ＰＥ９４１３に結合した酵母細胞集団の蛍光シグナルの中央値に対するＰＥ９４１３の濃度（「標的濃度」と表示される）のプロットである。酵母細胞集団は、その表面上にｓｃＦｖとして親５Ｈ１０ヒト化抗体を提示した。曲線を使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対する親５Ｈ１０ヒト化ｓｃＦｖの親和性が１７３．８ｎＭであることを決定した（Ｒ２＝０．９９２２）。
【0036】
【図3】６つの変異走査ライブラリのＰＣＲアセンブリを示す。各ライブラリにおいて、ＣＤＲのうちの１つは、ＣＤＲのアミノ酸位置に単一の変異を有する合成オリゴヌクレオチドに置き換えられる。
【0037】
【図4-1】１７０ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した、またはＰＥ９４１３標的ペプチドの不在下（「０ｎＭのＰＥ９４１３」）で染色した、５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。バックグラウンド（正方形）を上回る結合シグナルを有するｓｃＦｖを提示する酵母細胞を、追加の選択ラウンドのために選別した。同じ標的抗原濃度で染色したＶＫ３／ＶＨ１の結合プロファイルは、右側のパネルに報告される。
【図4-2】１７０ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した、またはＰＥ９４１３標的ペプチドの不在下（「０ｎＭのＰＥ９４１３」）で染色した、５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。バックグラウンド（正方形）を上回る結合シグナルを有するｓｃＦｖを提示する酵母細胞を、追加の選択ラウンドのために選別した。同じ標的抗原濃度で染色したＶＫ３／ＶＨ１の結合プロファイルは、右側のパネルに報告される。
【図4-3】１７０ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した、またはＰＥ９４１３標的ペプチドの不在下（「０ｎＭのＰＥ９４１３」）で染色した、５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。バックグラウンド（正方形）を上回る結合シグナルを有するｓｃＦｖを提示する酵母細胞を、追加の選択ラウンドのために選別した。同じ標的抗原濃度で染色したＶＫ３／ＶＨ１の結合プロファイルは、右側のパネルに報告される。
【0038】
【図5-1】８５ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。ライブラリの各メンバーは、１つの変異したＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２またはＬＣＤＲ３）を含む。
【図5-2】８５ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。ライブラリの各メンバーは、１つの変異したＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２またはＬＣＤＲ３）を含む。
【図5-3】８５ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。ライブラリの各メンバーは、１つの変異したＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２またはＬＣＤＲ３）を含む。
【図5-4】８５ｎＭのＰＥ９４１３標的ペプチドで染色した５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリを提示する酵母細胞のフローサイトメトリープロットを示す。ライブラリの各メンバーは、１つの変異したＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２またはＬＣＤＲ３）を含む。
【0039】
【図6】２回の選別ラウンド後の各５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１変異走査ＣＤＲライブラリにおける変異のＷｅｂＬｏｇｏ表示を示す。各選択されたライブラリからの８つのランダムなクローンを、Ｓａｎｇｅｒシークエンシングし、ＷｅｂＬｏｇｏ分析で使用した。表示における文字の高さは、特定のＣＤＲ位置で生じるアミノ酸の頻度を表す。
【0040】
【図7】個々のＣＤＲ選択ライブラリからのコンビナトリアルライブラリアセンブリのグラフ表示である。
【0041】
【図8A】実施例２のコンビナトリアルライブラリを提示する酵母のフローサイトメトリープロットを示す。酵母を、１０ｎＭ、２５ｎＭ及び８５ｎＭの、ＰＥ９４１３、及びＳＤＧＫＳＰＮＳＤＮＳＰＳＲＫＳＬＳＡＳＲ（配列番号４８０）に記載の配列を有する対照ペプチド（Ｃｔｒｌペプチドと表示される）で染色した。
【0042】
【図8B】実施例２のコンビナトリアルライブラリを提示する酵母のフローサイトメトリープロットを示す。酵母を、１０ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、８５ｎＭ及び１７０ｎＭの、ＰＥ９４１３、及び配列番号４８０に記載の配列を有する対照ペプチド（Ｃｔｒｌペプチドと表示される）で染色した。
【0043】
【図9A】ＰＥ９４１３（１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２５ｎＭ）への磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）酵母細胞の結合を示す。
【0044】
【図9B】酵母のコンビナトリアルライブラリの蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）のゲーティング戦略を示す。９４１３に結合した酵母細胞の上位１％（ボックスによって示される）が選択された。
【0045】
【図9C】０ｎＭ、５ｎＭまたは１０ｎＭのＰＥ９４１３でのＦＡＣＳ選択酵母細胞のＰＥ９４１３への結合を示す。
【0046】
【図10A】非標識ＰＥ９４１３との競合後の、ビオチン化ＰＥ９４１３への、コンビナトリアルライブラリまたは親ｓｃＦｖの結合を示す。ライブラリを５ｎＭのＰＥ９４１３とともにインキュベートした。
【0047】
【図10B】非標識ＰＥ９４１３との競合後の、ビオチン化ＰＥ９４１３への、コンビナトリアルライブラリまたは親ｓｃＦｖの結合を示す。ライブラリは、ビオチン化ＰＥ９４１３で飽和される。
【0048】
【図10C】動態選別後に選択される酵母細胞の集団（ボックスで示される）を示す。
【0049】
【図11】親和性成熟クローンのＣＤＲのＷｅｂＬｏｇｏ表示を示す。表示における文字の高さは、特定のＣＤＲ位置で生じるアミノ酸の頻度を表す。
【0050】
【図12】Ｎ末端ビオチン化ＰＥ９４１３（「Ｎ－ｂｉｏｔ」と表示される）について選択されたクローンの、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３（「Ｃ－ｂｉｏｔ」と表示される）に対する親和性を示す。
【0051】
【図13】酵母提示が抗体発見にどのように使用されるかを示す図である。
【0052】
【図14】ＭＡＣＳによって選別された酵母細胞の、ＰＥ９４１３への結合を示す。
【0053】
【図15】実施例２に記載の動態選別のステップの漫画表示である。
【0054】
【図16A-1】選択された動態学的に選別された酵母細胞の、０ｎＭ、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２５ｎＭ及び５０ｎＭのＰＥ９４１３への結合を示す。
【図16A-2】選択された動態学的に選別された酵母細胞の、０ｎＭ、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２５ｎＭ及び５０ｎＭのＰＥ９４１３への結合を示す。
【0055】
【図16B-1】選択された動態学的に選別された酵母細胞の、８５ｎＭ、１７０ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ及び２０００ｎＭのＰＥ９４１３への結合を示す。
【図16B-2】選択された動態学的に選別された酵母細胞の、８５ｎＭ、１７０ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ及び２０００ｎＭのＰＥ９４１３への結合を示す。
【0056】
【図16C】ＰＥ９４１３に結合した動態学的に選別された酵母コンビナトリアルライブラリの蛍光シグナルの中央値に対する、ＰＥ９４１３の濃度（「濃度」と表示される）のプロットである。曲線を使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対するコンビナトリアルライブラリの親和性が６．４ｎＭであることを決定した（Ｒ２＝０．９９６４）。
【0057】
【図16D】親５Ｈ１０ ｓｃＦｖを提示する酵母細胞の蛍光シグナルの中央値に対するＰＥ９４１３の濃度（「濃度」と表示される）のプロットである。曲線を使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対する親５Ｈ１０ ｓｃＦｖの親和性が２３２ｎＭであることを決定した（Ｒ２＝０．９９２２）。
【0058】
【図17】最終平衡選別後のコンビナトリアル酵母ライブラリのフローサイトメトリープロットを示す。Ｘ軸はｓｃＦｖの提示を示し、ｙ軸はＰＥ９４１３への各クローンの結合を示す。
【0059】
【図18】組織損傷／炎症性疾患プロセスの概略図を提供する。
【0060】
【図19】本開示の抗ＳＣＦ２４８抗体５Ｈ１０の例示的な機構を示す。５Ｈ１０抗体は、図中では「抗ＳＣＦ２４８」と称される。
【0061】
【図20】ＳＣＦ、ＳＣＦ２２０、ＳＣＦ２４８及び単量体切断細胞外ドメインＳＣＦ１６５のアイソフォームを示す。ＳＣＦ１６５は、エクソン６領域内のその切断部位でＳＣＦ２４８の切断時に放出される。
【0062】
【図21】バリアント濃度の関数としての５Ｈ１０の各バリアントの結合を示す。
【0063】
【図22】陽性対照と比較して、ＣＣＬ２ ｍＲＮＡ発現に対する５Ｈ１０の各バリアントの効果を示す。
【0064】
【図23】陽性対照と比較して、ＴＧＦβ ｍＲＮＡ発現に対する５Ｈ１０の各バリアントの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0065】
幹細胞因子（ＳＣＦ）は、急性及び慢性の炎症、線維性疾患、ならびに組織再構築疾患の主要な媒介物である。免疫細胞上でのＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの相互作用は、炎症及び線維症を開始し、永続させる。本開示は、ＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの相互作用を阻害するための組成物及び方法を提供する。一態様では、本開示は、炎症性形態のＳＣＦであるＳＣＦ２４８がｃ－Ｋｉｔと相互作用するのを防止し、したがって、免疫細胞の活性化を低減及び／または防止するための組成物及び方法を提供する。態様では、本明細書で提供される組成物は、ＳＣＦに対して高い結合親和性を有するＳＣＦに対する抗体である。したがって、本開示は、慢性炎症及び線維性及び組織再構築疾患を治療するための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、ＳＣＦに対して高い親和性を有する抗体を投与することを含む。一態様では、本開示は、臓器または組織における免疫細胞の蓄積（例えば、増殖及び／または保持）を低減するための組成物及び方法を提供する。例えば、本開示は、ＳＣＦ２４８がｃ－Ｋｉｔと相互作用するのを防止し、したがって、臓器または組織における免疫細胞の蓄積を低減及び／または防止する組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、肥満細胞、好酸球、２型自然リンパ球（ＩＬＣ２）細胞、及び３型自然リンパ球（ＩＬＣ３）細胞の臓器または組織における活性化及び／または蓄積を低減及び／または防止するための組成物及び方法を提供する。
【0066】
特に、本開示は、ＳＣＦに特異的に結合し、ｃ－Ｋｉｔとの相互作用を遮断または阻害する抗体及びその抗原結合断片を提供する。実施形態では、抗体は、ＳＣＦに対して高い親和性、例えば、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、または約１ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約２ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、または約２ｎＭ～約１０ｎＭの範囲の親和性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及びその断片は、ＳＣＦに結合し、ｃ－Ｋｉｔ及びｃ－Ｋｉｔ＋細胞の活性を阻害する。本開示はまた、本明細書に提供される抗体を使用する診断方法を提供する。一態様では、本明細書で提供される抗体及びその断片は、炎症を駆動するＳＣＦアイソフォームＳＣＦ２４８に高い親和性で特異的に結合する。したがって、本開示は、炎症及び線維症を阻害し、慢性炎症性疾患及び線維性疾患を治療するための特異的で効果的な組成物及び方法を提供する。
【0067】
定義
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する結合タンパク質を指す。本発明の抗体及びその断片は、全抗体またはその任意の断片であり得る。したがって、本発明の抗体及び断片は、モノクローナル抗体またはその断片、及び抗体バリアントまたはその断片、ならびにイムノコンジュゲートを含む。抗原結合断片としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）、三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）、重鎖のみの抗体（例えば、ラクダＶＨＨ、ラクダナノボディ、サメＩｇ ＮＡＲ）、及び抗原結合に関与する全長抗体の一部が挙げられる。単離された抗体またはその抗原結合断片は、その自然環境の構成要素から同定及び分離、及び／または回収されたものである。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗原結合ドメインを有する結合タンパク質を指す。本発明の抗体及びその断片は、全抗体またはその任意の断片であり得る。したがって、本発明の抗体及び断片は、モノクローナル抗体またはその断片、及び抗体バリアントまたはその断片、ならびにイムノコンジュゲートを含む。抗原結合断片としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）、三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）、重鎖のみの抗体（例えば、ラクダＶＨＨ、ラクダナノボディ、サメＩｇ ＮＡＲ）、及び抗原結合に関与する全長抗体の一部が挙げられる。単離された抗体またはその抗原結合断片は、その自然環境の構成要素から同定及び分離、及び／または回収されたものである。
【0068】
いくつかの実施形態では、抗体及びその抗原結合断片は、単離された抗体及びその断片である。したがって、本発明は、単離された抗体及びその抗原結合断片、ならびにそのような抗体及び断片をコードする核酸、ならびにそのような単離された抗体、断片及び核酸を含む組成物を提供する。「単離された」という用語は、その自然環境から分離されている目的の化合物（例えば、抗体または核酸）を指す。本発明は、単離された抗体もしくはその断片、またはそのような抗体もしくは断片をコードする核酸を含み、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物を更に提供する。薬学的に許容される担体には、例えば、賦形剤、希釈剤、カプセル化材料、充填剤、緩衝剤、または他の薬剤が含まれる。
【0069】
本明細書で使用される場合、「誘導される」という用語は、参照抗体または他の結合タンパク質に対して分子またはポリペプチドを指すために使用される場合、参照抗体または他の結合タンパク質と同じエピトープに特異的であり、それに結合することができる分子またはポリペプチドを意味する。
【0070】
本明細書で使用される場合、「特異的」という語句は、非特異的相互作用のみにより抗体が標的に結合しないことを意味し得、この特性は、アイソタイプ対照などと比較することによって決定することができる。特異的結合は、単一の標的への排他的結合を含んでもよいが、必ずしもそれを必要としない。実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＳＣＦ２４８に特異的に結合し、ＳＣＦ２２０には結合しない。実施形態では、本明細書で提供される抗体は、約２０ｎＭ以下の親和性（ＫＤ）でＳＣＦ２４８に特異的に結合し、ＳＣＦ２２０には結合しない。
【0071】
「宿主細胞」という用語は、核酸配列で形質転換された、または形質転換されることが可能であり、それによって目的の遺伝子を発現する細胞を意味する。本用語は、目的の遺伝子が存在する限り、子孫が元の親細胞と形態または遺伝子構成が同一であるかどうかにかかわらず、親細胞の子孫を含む。
【0072】
ポリペプチド（例えば、抗原結合タンパク質または抗体）の「バリアント」は、１つ以上のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列と比較して、アミノ酸配列に挿入されるか、アミノ酸残基から欠失されるか、及び／またはアミノ酸配列に置換されるアミノ酸配列を含む。バリアントは、本明細書に提供される抗体もしくは断片、または列挙されたＤＮＡもしくはアミノ酸配列を有する抗体もしくは断片に対して、列挙された同一性パーセントを有する抗体及びその断片を含む。
【0073】
「同一性」という用語は、配列を整列させて比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子または２つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。「同一性パーセント」、「相同性パーセント」、「配列同一性」または「配列相同性」などは、比較される分子におけるアミノ酸またはヌクレオチド間の同一の残基のパーセントを意味し、比較される分子の最小のサイズに基づいて計算される。例えば、相同性パーセント、配列同一性、配列相同性などの用語は、２つの参照配列によって共有される同一のアミノ酸配列の数を、アミノ酸位置の総数によって除し、１００を掛けることを指す。これらの計算のために、アライメントのギャップ（存在する場合）は、好ましくは、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処される。整列された核酸またはポリペプチドの同一性を計算するために使用することができる方法としては、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．），１９８８，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ． Ｇ．，ｅｄｓ．），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，１９８７，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、及びＣａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９８８，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３に記載されているものが挙げられる。同一性パーセントを計算する際、比較される配列は、典型的には、配列間で最大の一致が得られるような方法で整列される。
【0074】
「軽鎖」という用語は、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する全長軽鎖及びその断片を含む。全長軽鎖は、可変領域ドメイン及び定常領域ドメインを含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖には、カッパ鎖及びラムダ鎖が含まれる。
【0075】
「重鎖」という用語は、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する全長重鎖及びその断片を含む。全長重鎖は、可変領域ドメイン、３つの定常領域ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。可変重ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にあり、ＣＨドメインは、カルボキシル末端にあり、ＣＨ３は、ポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含む任意のアイソタイプであり得る。「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ＩｇＧ４重鎖、またはある特定のアミノ酸変異を含むＩｇＧ４重鎖を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４は、Ｆａｂアーム交換を阻害するために、２２８位に（ＥＵ番号付けスキーム、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＮＩＨ１９９１）変異を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４重鎖は、ＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ重鎖である。いくつかの実施形態では、重鎖は、Ｆｃ受容体への結合を低減し、それによって抗体のエフェクター機能を低減または排除する１つ以上のアミノ酸変異を含む。例えば、重鎖は、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２４１位、２６５位、３０９位、３３１位及び４０９位（ＥＵ番号付け）のうちの１つ以上に変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４重鎖は、２４１位に変異を含む。いくつかの実施形態では、２４１位は、プロリンに変異される。
【0076】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の軽鎖及び／または重鎖の一部を指し、典型的には、およそ重鎖のアミノ末端１２０～１３０アミノ酸及び軽鎖の約１００～１１０アミノ末端アミノ酸を含む。軽鎖可変領域は、本明細書では「ＶＬ」または「Ｖｌ」と称され得る。重鎖可変領域は、本明細書では「ＶＨ」または「Ｖｈ」と称され得る。ある特定の実施形態では、異なる抗体の可変領域は、同じ種の抗体の間でも、アミノ酸配列が大きく異なる。抗体の可変領域は、典型的には、その中の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって、その標的に対する特定の抗体の特異性を決定する。本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、抗原結合タンパク質によって結合されることができる分子または分子の一部分を指す。ある特定の実施形態では、標的は、１つ以上のエピトープを有し得る。ある特定の実施形態では、標的は、抗原である。「抗原結合タンパク質」という語句における「抗原」の使用は、単に、抗原を含むタンパク質配列が抗体によって結合され得ることを示す。この文脈において、タンパク質が外来物であること、またはそれが免疫応答を誘導することができることを必要としない。
【0077】
「エピトープ」という用語は、抗体などの抗原結合タンパク質によって、またはＴ細胞受容体に結合することができる任意の決定基を含む。エピトープは、抗原を標的とする抗原結合タンパク質によって結合される抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合、抗原結合タンパク質に直接接触する特異的アミノ酸を含む。ほとんどの場合、エピトープはタンパク質上に存在するが、場合によっては、核酸などの他の種類の分子上に存在し得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面分類を含み得、特異的三次元構造特徴及び／または比電荷特徴を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、タンパク質及び／または巨大分子の複雑な混合物中の標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。抗体エピトープは、線状または立体構造であってもよい。実施形態では、本明細書に提供されるエピトープは、線状エピトープである。
【0078】
特に明記しない限り、単数形の使用は、複数形を含む。「ａ」または「ａｎ」という単語は、特に明記しない限り、「少なくとも１つ」を意味する。「または」の使用は、特に明記しない限り、「及び／または」を意味する。「少なくとも１つ」という語句の意味は、「１つ以上」という語句の意味と等価である。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に明記しない限り、１つの単位を含む要素または構成要素と、２つ以上の単位を含む要素または構成要素との両方を包含する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、述べられたパラメータ値より多いまたはそれ未満の量、例えば、「約」が修正する対象のプラスもしくはマイナス５もしくは１０パーセント、または当業者が文脈から認識するであろう量（例えば、値間の間隔のおよそ５０％）を指す。「約」という用語はまた、参照される値を含む。
【0079】
幹細胞因子
ヒトにおいて、異なる構造及び活動を有する、少なくとも２つの形態のＳＣＦが存在する。ＳＣＦ２２０は、造血及び精子形成を含むいくつかの恒常性機能において機能し、骨髄、精巣、ならびに他の組織及び臓器に見られる。ＳＣＦ２２０は、ゆっくりと切断可能であり、「膜ＳＣＦ」と呼ばれることもある。対照的に、ＳＣＦ２４８は、急速に切断可能であり、Ｎ末端ｃ－ｋｉｔ結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するエクソン６に切断部位を含む。ＳＣＦ２４８は、「可溶性ＳＣＦ」と称され得る。エクソン６は、代替的スプライシングを介してＳＣＦ２２０から排除され、したがって、ＳＣＦ２２０は、この切断部位を欠く。単量体、細胞外ドメイン（ＳＣＦ１６５）は、切断生成物であり、慢性炎症性疾患の血漿中のバイオマーカーとして機能する。血漿はまた、ＳＣＦ２２０に由来するＳＣＦ細胞外ドメインの検出可能なレベルを含有し得るが、検出可能な細胞外ドメインの大部分は、ＳＣＦ１６５であると予想される。ＳＣＦ２４８は、筋線維芽細胞、活性化上皮細胞及び他の細胞上に見出されるアイソフォームであり、炎症中に免疫細胞を活性化し、線維症の永続化に寄与する。より具体的には、ＳＣＦ２４８は免疫細胞上のｃ－Ｋｉｔに結合し、線維芽細胞を活性化して筋線維芽細胞になり、細胞外マトリックスタンパク質、コラーゲン及びフィブロネクチンを分泌するサイトカインの産生を開始する。活性化された筋線維芽細胞ならびに活性化された上皮、内皮、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、単球及び他の細胞もまた、細胞表面上にＳＣＦを発現し、より多くのｃ－Ｋｉｔ＋免疫細胞を活性化し、更なるサイトカイン放出及び免疫活性化、ならびに線維性応答をもたらす。
ヒトにおいて、異なる構造及び活動を有する、少なくとも２つの形態のＳＣＦが存在する。ＳＣＦ２２０は、造血及び精子形成を含むいくつかの恒常性機能において機能し、骨髄、精巣、ならびに他の組織及び臓器に見られる。ＳＣＦ２２０は、ゆっくりと切断可能であり、「膜ＳＣＦ」と呼ばれることもある。対照的に、ＳＣＦ２４８は、急速に切断可能であり、Ｎ末端ｃ－ｋｉｔ結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するエクソン６に切断部位を含む。ＳＣＦ２４８は、「可溶性ＳＣＦ」と称され得る。エクソン６は、代替的スプライシングを介してＳＣＦ２２０から排除され、したがって、ＳＣＦ２２０は、この切断部位を欠く。単量体、細胞外ドメイン（ＳＣＦ１６５）は、切断生成物であり、慢性炎症性疾患の血漿中のバイオマーカーとして機能する。血漿はまた、ＳＣＦ２２０に由来するＳＣＦ細胞外ドメインの検出可能なレベルを含有し得るが、検出可能な細胞外ドメインの大部分は、ＳＣＦ１６５であると予想される。ＳＣＦ２４８は、筋線維芽細胞、活性化上皮細胞及び他の細胞上に見出されるアイソフォームであり、炎症中に免疫細胞を活性化し、線維症の永続化に寄与する。より具体的には、ＳＣＦ２４８は免疫細胞上のｃ－Ｋｉｔに結合し、線維芽細胞を活性化して筋線維芽細胞になり、細胞外マトリックスタンパク質、コラーゲン及びフィブロネクチンを分泌するサイトカインの産生を開始する。活性化された筋線維芽細胞ならびに活性化された上皮、内皮、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、単球及び他の細胞もまた、細胞表面上にＳＣＦを発現し、より多くのｃ－Ｋｉｔ＋免疫細胞を活性化し、更なるサイトカイン放出及び免疫活性化、ならびに線維性応答をもたらす。
【0080】
本明細書に開示される抗体及びその抗原結合断片は、ＳＣＦに特異的である。いくつかの実施形態では、抗体及びその断片は、ヒトＳＣＦに特異的である。いくつかの実施形態では、抗体及びその断片は、ＳＣＦ２４８に特異的である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＣＦ２４８に結合し、ＳＣＦの他のアイソフォームには結合しない。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＣＦ２４８に結合し、ＳＣＦ２２０には結合しない。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＣＦ２４８に特異的である抗体またはその断片を作製するための方法を提供する。ＳＣＦ２４８に特異的である例示的な抗体及び断片、ならびに抗体及び断片を作製し使用するための方法が、本開示で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及びその断片は、ＳＣＦ２４８に結合し、ＳＣＦ２４８とｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を遮断することによって、様々な細胞型で発現されるＳＣＦ２４８とｃＫｉｔ＋免疫細胞との間の正のフィードバックループを破壊する。
【0081】
抗体及び断片
本開示は、モノクローナル抗体及びその断片を含む抗体を提供する。ＳＣＦ（例えば、ＳＣＦ２４８）に特異的である本明細書に提供される抗体断片は、本明細書において抗原結合断片と称されることがあり、これは、それらが、標的抗原（ＳＣＦ、例えば、ＳＣＦ２４８）に結合することができる親抗体の部分を含むことを意味する。「抗体断片」、「抗原結合断片」などは、本明細書において交換可能に使用される。抗体断片の例は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ）’断片、Ｆｖ断片、単離されたＣＤＲ領域、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）、三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）、一本鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）、重鎖のみの抗体（例えば、ラクダＶＨＨ、ラクダナノボディ、サメＩｇ ＮＡＲ）、及び抗原結合に関与する全長抗体の一部が挙げられる。
本開示は、モノクローナル抗体及びその断片を含む抗体を提供する。ＳＣＦ（例えば、ＳＣＦ２４８）に特異的である本明細書に提供される抗体断片は、本明細書において抗原結合断片と称されることがあり、これは、それらが、標的抗原（ＳＣＦ、例えば、ＳＣＦ２４８）に結合することができる親抗体の部分を含むことを意味する。「抗体断片」、「抗原結合断片」などは、本明細書において交換可能に使用される。抗体断片の例は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ）’断片、Ｆｖ断片、単離されたＣＤＲ領域、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）、三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）、一本鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）、重鎖のみの抗体（例えば、ラクダＶＨＨ、ラクダナノボディ、サメＩｇ ＮＡＲ）、及び抗原結合に関与する全長抗体の一部が挙げられる。
【0082】
「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖、ならびに１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域を含む。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖、及びＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインを含有する１つの重鎖の一部、ならびにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域を含み、その結果、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成することができる。「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの軽鎖、及びＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間に定常領域の一部を含む２つの重鎖を含み、その結果、２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖間のジスルフィド結合によって一緒に保持される２つのＦａｂ’断片から構成される。「Ｆｖ断片」は、重鎖及び軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。「ｓｃＦｖ」は、重鎖及び軽鎖の可変領域が柔軟なリンカーによって接続されて、単一のポリペプチド鎖を形成し、これが抗原結合領域を形成するＦｖ分子である。
【0083】
いくつかの態様では、本明細書に提供される抗体及びその断片は、それらの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって定義される。ＣＤＲは、抗体中の可変鎖の一部であり、軽鎖及び重鎖の可変領域の各々は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の３つのＣＤＲを含む。抗体のＣＤＲは、抗原特異性を決定する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲの明確な描写及び抗体の結合部位を含む残基の同定は、抗体の構造を解くこと及び／または抗体－リガンド複合体の構造を解くことによって達成される。ある特定の実施形態では、それは、Ｘ線結晶学などの当業者に既知の様々な技術のいずれかによって達成することができる。ある特定の実施形態では、様々な分析方法を用いて、ＣＤＲ領域を同定または近似することができる。そのような方法の例としては、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＡｂＭ定義及び接触定義が挙げられるが、これらに限定されない。
【0084】
Ｋａｂａｔ定義は、抗体中の残基に番号を付けるための標準であり、典型的には、ＣＤＲ領域を同定するために使用される。例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｗｕ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２８：２１４－８（２０００）を参照されたい。Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、Ｋａｂａｔ定義と同様であるが、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、ある特定の構造ループ領域の位置を考慮する。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－１７（１９８６）、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３（１９８９）を参照されたい。ＡｂＭ定義は、抗体構造をモデル化するＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐによって生成されたコンピュータプログラムの統合スイートを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（ＵＳＡ），８６：９２６８－９２７２（１９８９）；“ＡｂＭＴＭ，Ａ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄを参照されたい。ＡｂＭ定義は、知識データベースと、Ｓａｍｕｄｒａｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”ｉｎ ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｕｐｐｌ．，３：１９４－１９８（１９９９）によって記載されるものなどの第一原理法との組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化する。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５：７３２－４５（１９９６）を参照されたい。
【0085】
抗体及びその断片はまた、組換えポリペプチド、融合タンパク質及び二重特異性抗体を含んでもよい。本明細書に開示される抗ＳＣＦ抗体及びその断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプのものであり得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＳＣＦ抗体及びその断片は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである。本発明の抗ＳＣＦ抗体及びその断片は、マウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ラクダ、ヤギ、サメ、ニワトリ及びヒトを含むがこれらに限定されない任意の種に由来し得る。ＳＣＦ抗体及びその断片は、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。一実施形態では、抗ＳＣＦ抗体はマウス抗体である。別の実施形態では、抗ＳＣＦ抗体は、キメラ抗体である。更なる実施形態では、キメラ抗体は、マウス－ヒトキメラ抗体である。別の実施形態では、抗体は、マウスに由来し、ヒト化される。
【0086】
「キメラ抗体」は、一種に由来する重鎖可変領域の少なくとも一部分及び軽鎖可変領域の少なくとも一部分、ならびに別の種に由来する定常領域の少なくとも一部分を有する抗体である。例えば、一実施形態では、キメラ抗体は、マウス可変領域及びヒト定常領域を含み得る。
【0087】
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体に由来するフレームワーク領域及び定常領域、ならびにヒト抗体に由来しない（例えば、マウス抗体に由来する）相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体である。実施形態では、本明細書に提供されるヒト化抗体は、抗体のＣＤＲが由来するマウス抗体と同じＳＣＦ上のエピトープに結合する。実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト化抗体から生成されているが、１つ以上のＣＤＲが親マウス抗体からのＣＤＲともはや同一ではないように、１つ以上のＣＤＲ領域において更に修飾されている。実施形態では、ＣＤＲ修飾は、ＳＣＦに対する親和性を驚くほど高める。一般に、ヒト化抗体が非ヒト親抗体から生成される場合、ヒト化抗体は、非ヒト親抗体によって示される親和性と比較して、抗体の標的抗原に対して同等または低減した親和性を有する。驚くべきことに、本明細書に提供される抗体は、親マウス抗体と比較して、またはそれらが由来するヒト化親抗体と比較して、ＳＣＦに対して顕著に増強された親和性を示す。
【0088】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及びその断片は重鎖及び軽鎖を含み、その各々が３つのＣＤＲを含む。例示的な重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（それぞれ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（それぞれ、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）のアミノ酸配列を以下の表１に提供する。表２は、例示的な重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を提供する。表３は、例示的なｓｃＦｖのアミノ酸配列を提供する。表４は、例示的な抗体のアミノ酸配列を提供する。いくつかの抗体は、アミノ酸残基２４１におけるＳ２４１Ｐ変異及びアミノ酸残基２４８におけるＬ２４８Ｅ変異を含むヒトＩｇＧ４ドメインを含み、残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムの番号付けであり、定常重ドメインは、配列番号１４４０のアミノ酸配列を有し、定常軽ドメインは、配列番号１４４２のアミノ酸配列を有する。他の例示的な抗体は、配列番号１４４１の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、本明細書で「５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１」と称されるヒト化親抗体に由来する。このヒト化親抗体は、マウス抗体５Ｈ１０に由来した。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表3-1】
【表3-2】
【表4-1】
【表4-2】
【0089】
本開示は、親マウス抗体５Ｈ１０及び親ヒト化抗体５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１と比較して、驚くべきことに、ＳＣＦに対する親和性の改善をもたらした修飾されたＣＤＲ領域を有する抗体を提供する。親抗体のＣＤＲ領域における修飾は、驚くべきことに、ＳＣＦに対して顕著に増強された親和性をもたらすことが同定された。表５は、修飾されたＣＤＲを表すコンセンサス配列を提供する。
【表5-1】
【表5-2】
【0090】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２２～２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１（ｈＣＤＲ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２２～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１（ｈＣＤＲ１）を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２６～３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２（ｈＣＤＲ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１５、２６～６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２（ｈＣＤＲ２）を含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１６または６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３（ｈＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１６及び６７～７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３（ｈＣＤＲ３）を含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号７１～７５及び７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１（ｌＣＤＲ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号７１～８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１（ｌＣＤＲ１）を含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号９０～９６及び９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２（ｌＣＤＲ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１８及び９０～１１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２（ｌＣＤＲ２）を含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１１及び１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３（ｌＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１１～１１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３（ｌＣＤＲ３）を含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～１３７、１４３、１４９、１５６及び１５８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１４～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９７％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～３１４、３２０、３２６、３３３及び３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２９１～４６７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、表３もしくは表４に提供されるもののうちのいずれか１つ、または表３もしくは表４に提供されるもののうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する抗体またはその断片である。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６１８～７５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７５５～８９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６１８～６５５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７５５～８０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６１８～６４０、６５２、６５９、６６１及び６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号７５５～７７７、７８９、７９６、７９８及び７８３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６１８～７５４のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号７５５～８９１のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号８９２～１０２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０２９～１１６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号８９２～９３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０２９～１０７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号８９２～９１４及び９２６、９３３、９３５、及び９２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号１０２９～１０５１及び１０６３、１０７０、１０７２、及び１０５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号８９２～１０２８のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０２９～１１６５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１６６～１３０２のうちのいずれか１つによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１３０３～１４３９のうちのいずれか１つによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその断片は、本明細書で提供されるＣＤＲ及び本明細書で提供される可変領域またはそのバリアントを含む。バリアントは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換もしくは欠失、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、保存的置換である。
【0102】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＣＦに対して高い親和性、例えば、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭもしくは約１ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約２ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、または約２ｎＭ～約１０ｎＭの範囲の親和性を有する抗体またはその断片を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対する抗体またはその断片の親和性は、約５ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満または約２０ｎＭ未満である。例示的な抗体またはその断片の親和性は、実施例２の表Ａ２及びＡ３に提供される。
【0103】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号４７０として本明細書に提供されるアミノ酸配列の領域に、約２０ｎＭ以下（例えば、約２０ｎＭ、約１９ｎＭ、約１８ｎＭ、約１７ｎＭ、約１６ｎＭ、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１５ｎＭ以下（例えば、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１０ｎＭ以下（例えば、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約８ｎＭ以下（例えば、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、または約６ｎＭ以下（例えば、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、約５ｎＭ以下（例えば、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約４ｎＭ以下（例えば、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）の親和性（ＫＤ）で特異的に結合する抗体またはその断片を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその断片は、配列番号４７１（ＡＳＳＬＲＮＤＳＳＳＳＮＲＫ）または配列番号４７２（ＡＳＳＬＲＮＤＳＳＳＳＮＲ）のアミノ酸配列を含むエピトープに、約２０ｎＭ以下（例えば、約２０ｎＭ、約１９ｎＭ、約１８ｎＭ、約１７ｎＭ、約１６ｎＭ、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１５ｎＭ以下（例えば、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１０ｎＭ以下（例えば、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約８ｎＭ以下（例えば、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、または約６ｎＭ以下（例えば、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、約５ｎＭ以下（例えば、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約４ｎＭ以下（例えば、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）の親和性（ＫＤ）で特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号４７１の少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含むエピトープに、約２０ｎＭ以下（例えば、約２０ｎＭ、約１９ｎＭ、約１８ｎＭ、約１７ｎＭ、約１６ｎＭ、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１５ｎＭ以下（例えば、約１５ｎＭ、約１４ｎＭ、約１３ｎＭ、約１２ｎＭ、約１１ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約１０ｎＭ以下（例えば、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約８ｎＭ以下（例えば、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、または約６ｎＭ以下（例えば、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、または約１ｎＭ）、約５ｎＭ以下（例えば、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）、または約４ｎＭ以下（例えば、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ）の親和性（ＫＤ）で特異的に結合する抗体またはその断片を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、配列番号４７９のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合する。表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体は、配列番号４７９のＣ末端ビオチン化ポリペプチドに、約１６５．６のＫＤで結合する。表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体は、配列番号４７９のＮ末端ビオチン化ポリペプチドに、約２２９．６のＫＤで結合する。
【0105】
抗体の結合は、例えば、本開示の実施例３に記載されるように、ＥＬＩＳＡを介して評価され得る。様々な抗体濃度での、配列番号４７９のポリペプチド（ＳＣＦ２４８のペプチド）への、表１のヒト化５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１抗体の結合についての吸光度値は、以下である。
【表6】
【0106】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の配列番号４７９のポリペプチドへの結合についての吸光度値は、１００ｎｇ／ｍＬの抗体濃度で２．１２超、例えば、少なくとも約２．２、少なくとも約２．３、少なくとも約２．４、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３．０、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２、少なくとも約３．３、少なくとも約３．４、少なくとも約３．５、少なくとも約３．６、または少なくとも約３．７である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の配列番号４７９のポリペプチドへの結合についての吸光度値は、５ｎｇ／ｍＬの抗体濃度で約０．３３超、例えば、少なくとも約０．４、少なくとも約０．５、少なくとも約０．６、少なくとも約０．７、少なくとも約０．８、少なくとも約０．９、少なくとも約１、少なくとも約１．１、少なくとも約１．２、少なくとも約１．３、少なくとも約１．４、少なくとも約１．５、少なくとも約１．６、少なくとも約１．７、少なくとも約１．８、少なくとも約１．９、または少なくとも約２．０である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の配列番号４７９のポリペプチドへの結合についての吸光度値は、１ｎｇ／ｍＬの抗体濃度で約０．２４超、例えば、少なくとも約０．３、少なくとも約０．４、少なくとも約０．５、少なくとも約０．６、少なくとも約０．７、少なくとも約０．８、少なくとも約９、または少なくとも約１である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の配列番号４７９のポリペプチドへの結合についての吸光度値は、０．５ｎｇ／ｍＬの抗体濃度で約０．１９超、例えば、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、または少なくとも約０．４である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体の配列番号４７９のポリペプチドへの結合についての吸光度値は、０．１ｎｇ／ｍＬの抗体濃度で約０．１７超、例えば、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、または少なくとも約０．４である。
【0107】
実施形態では、表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体よりもより効果的に配列番号４７９のポリペプチドに結合する抗体が本明細書に提供される。実施形態では、抗体の結合についての吸光度値は、同じ濃度での５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体の結合についての吸光度値よりも、少なくとも約５０％高い、少なくとも約１００％高い、少なくとも約１５０％高い、少なくとも約２００％高い、少なくとも約２５０％高い、少なくとも約３００％高い、少なくとも約３５０％高い、少なくとも約４００％高い、少なくとも約４５０％高い、少なくとも約５００％高い。実施形態では、抗体の結合についての吸光度値は、１ミリリットル（ｍＬ）当たり１０００ナノグラム（ｎｇ）の抗体の溶液、１００ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、０．１ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の濃度で測定される。
【0108】
いくつかの実施形態では、抗体及びその断片は、Ｋａｂａｔ番号付けスキームによって定義される、本明細書で提供される重鎖可変領域のうちのいずれか１つのアミノ酸３１～３５、５０～６６及び９９～１０５を含む。いくつかの実施形態では、抗体及びその断片は、Ｋａｂａｔ番号付けスキームによって定義される、本明細書で提供される軽鎖可変領域のうちのいずれか１つのアミノ酸２４～３９、５５～６１及び９４～１０２を含む。
【0109】
例示的なヒト化抗体は、本明細書で提供される。本明細書で提供される重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含む追加の抗ＳＣＦ抗体は、任意のヒトフレームワーク配列を使用して生成されてもよく、本発明にも包含される。一実施形態では、本発明での使用に好適なフレームワーク配列には、本明細書に提供されるフレームワーク配列と構造的に類似しているフレームワーク配列が含まれる。フレームワーク領域の更なる修飾は、本明細書に提供される抗体の特性を改善するために行われ得る。そのような更なるフレームワーク修飾は、化学修飾、免疫原性を低減するかもしくはＴ細胞エピトープを除去するための点変異、または元の生殖系列配列における残基への逆変異を含んでもよい。
【0110】
いくつかの実施形態では、そのようなフレームワーク修飾には、生殖系列配列への逆変異を含む、本明細書に例示される変異に対応するものが含まれる。例えば、一実施形態では、本明細書に提供されるヒト化抗体のＶＨ及び／またはＶＬのヒトフレームワーク領域内の１つ以上のアミノ酸は、親マウス抗体内の対応するアミノ酸に逆変異される。本発明はまた、ＳＣＦ（例えば、ＳＣＦ２４８）に結合し、任意の好適なフレームワーク配列に関して本明細書に記載される例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾、ならびにそうでなければ抗体の特性を改善する他のフレームワーク修飾を含むヒト化抗体を包含する。他の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば、脱アミド化または酸化を低減する、異性化を低減する、疎水性コア及び／または電荷クラスター残基を最適化する、疎水性表面残基を除去する、可変重鎖と可変軽鎖との間の界面に関与する残基を最適化する、及び／または等電点を修飾する標的化アミノ酸変化などによって、安定性を改善する、溶解性を改善する、グリコシル化を変化させる、及び／または免疫原性を低減するための１つ以上の変異を含む。
【0111】
本明細書で提供される抗ＳＣＦ抗体及びその断片は、エフェクター機能を変化させるためのＦｃ領域修飾を更に含んでもよい。Ｆｃ修飾は、アミノ酸挿入、欠失、もしくは置換であり得るか、または化学修飾であり得る。例えば、補体結合を増加もしくは減少させるように、抗体依存性細胞傷害性を増加もしくは減少させるように、または抗体の半減期を増加もしくは減少させるように、Ｆｃ領域の修飾を行ってもよい。いくつかのＦｃ修飾は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩまたはＦｃＲｎなどのＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を増加または減少させる。様々なＦｃ修飾は、当該技術分野、例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７６；６５９１（２００１）、Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１９；２０７４（２０１２）、Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １９６；３０３（２００２）、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．ｍＡｂｓ ２：２；１８１（２０１０）、Ｍｅｄｚｉｈｒａｄｓｋｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４４６；２９３（２００８）、Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ３５；８６（２００７）及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４；４１７８（２０００）に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域グリコシル化パターンを変化させる。他の実施形態では、Ｆｃ領域を、ペグ化によって（例えば、抗体またはその断片をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させることによって）修飾する。例示的なＦｃ修飾には、２２８、２３３、２３４、２３５、２３６、２４１、２４８、２６５、２９７、３０９、３３１及び４０９（Ｋａｂａｔ番号付け；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸位置での修飾が含まれる。実施形態では、抗体は、エフェクター機能を低減または消失させるための修飾を有する。実施形態では、抗体は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６（欠失）、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｎ２９７Ａ及びＮ２９７Ｑからなる群から選択される１つ以上のＦｃ修飾を有するＩｇＧ１抗体である。実施形態では、抗体は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｖ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２６５Ｔ、Ｌ３０９Ｌ及びＲ４０９Ｋからなる群から選択される１つ以上のＦｃ修飾を有するＩｇＧ４抗体である。実施形態では、抗ＳＣＦ抗体は、Ｓ２４１Ｐ変異及びＬ２４８Ｅ変異を有するＩｇＧ４抗体である。
【0112】
実施形態では、本開示は、配列番号１４４１に記載のヒトＩｇＧ４重鎖定常領域及び配列番号１４４２に記載のヒトＩｇＧ４軽鎖領域を含む、本明細書で提供される抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４４１に記載の核酸配列によってコードされるヒトＩｇＧ４重鎖定常領域及び配列番号１４４２に記載の核酸配列をコードするヒトＩｇＧ４軽鎖領域を含む、本明細書で提供される抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４４０に記載のヒトＩｇＧ４重鎖定常領域及び配列番号１４４２に記載のヒトＩｇＧ４軽鎖領域を含む、本明細書で提供される抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４４０に記載の核酸配列によってコードされるヒトＩｇＧ４重鎖定常領域及び配列番号１４４２に記載の核酸配列をコードするヒトＩｇＧ４軽鎖領域を含む、本明細書で提供される抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号８９２～９３８に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である重鎖、及び配列番号１０２９～１０７５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である軽鎖を含む抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号８９２～１０２８に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である重鎖、及び配列番号１０２９～１１６５のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である軽鎖を含む抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号６１８～６６４に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である重鎖、及び配列番号７５５～８０１のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である軽鎖を含む抗体を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号６１８～７５４に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である重鎖、及び配列番号７５５～８９１のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約９９％の配列同一性である軽鎖を含む抗体を提供する。
【0113】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0114】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0115】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0116】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0117】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0118】
実施形態では、本開示は、配列番号１１４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１７に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１８に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１１９に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２０に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２１に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２２に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２７に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２８に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１２９に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３０に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３１に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３２に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１３７に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４９に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５６に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１５８に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１４３に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【0119】
ＳＣＦのＳＣＦ２４８アイソフォームは、２つのアラニン残基（エクソン６のアミノ酸配列を提供する、配列番号４７３のアミノ酸１６及び１７）間に切断部位を含むエクソン６を含む。以前の抗ＳＣＦ抗体は、エクソン６及びエクソン７の一部に及ぶペプチドでマウスを免疫化することによって生成された（例えば、米国特許第８，９１１，７２９号を参照されたく、これは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＳＣＦ２２０は恒常性活性に関連するため、ＳＣＦ２２０との任意の交差反応性は、対象において様々なオフターゲット効果をもたらすため、有害である。有利には、本開示で提供される抗体は、非常に高い特異性でＳＣＦ２４８に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＳＣＦ２４８に特異的であり、ＳＣＦ２２０には結合しない。したがって、本明細書で提供される抗体は、慢性炎症応答及び線維症を誘導及び永続させるＳＣＦ２４８とｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を特異的に阻害することが可能である。更に、本明細書で提供される抗体は、ＳＣＦの内在化を特異的に誘導することができ、それによってＳＣＦ２４８とｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を低減する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＣＦ２４８に特異的であり、本明細書に論じられ、当該技術分野で既知の様々な炎症性疾患及び線維性疾患において安全かつ効果的である抗体を提供する。
【0120】
モノクローナル抗体の調製のために、培養中の連続細胞株により抗体分子の産生を提供する任意の技術を使用してもよい（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。これらには、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎによって最初に開発されたハイブリドーマ技術及びトリオーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，４：７２（１９８３））、ならびにヒトモノクローナル抗体を産生するためのＥＢＶ－ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７－９６（１９８５）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、抗体は、組換えＤＮＡ方法によって作製され得る。いくつかの実施形態では、本開示による抗体は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２（３）：５８１－９７（１９９１）に記載の技術を使用して、ファージ提示ライブラリからモノクローナル抗体を単離することによって作製され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト由来ファージ提示または酵母提示ライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列（複数可）を、既知のヒト定常ドメイン配列（複数可）と組み合わせることによって構築される完全なヒト抗体である。
【0121】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、抗体は、ハイブリドーマから調製される。ハイブリドーマ法を使用して、マウス、ハムスターまたは他の適切な宿主動物を、免疫化ペプチドを注射することによって免疫化して、免疫化抗原に特異的に結合する抗体のリンパ球による産生を誘発する。代替的に、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。免疫化後、リンパ球を単離し、例えば、ポリエチレングリコールを使用して好適な骨髄腫細胞株と融合させて、次いで融合されていないリンパ球及び骨髄腫細胞から離れて選択することができるハイブリドーマ細胞を形成する。次いで、免疫沈降、イムノブロッティングによって、またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのインビトロ結合アッセイによって決定されるように、選択された抗原に対して特異的に指向されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、標準的な方法（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）を使用してインビトロで（例えば、培養中で）、または動物において腹水腫瘍としてインビトロで増殖させることができる。次いで、モノクローナル抗体は、上記のポリクローナル抗体について記載されるように、培養培地または腹水から精製され得る。
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、マウスハイブリドーマ系を使用して生成される。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、十分に確立された手順である。融合のための免疫化された脾細胞を単離するための免疫化プロトコル及び技術は、当該技術分野で既知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）及び融合手順も既知である。本明細書の技術の実施形態は、ＳＣＦタンパク質の一部または断片であるペプチドでマウスを免疫化することによって調製されるハイブリドーマから産生される抗体（例えば、モノクローナル抗体）を提供する。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＳＣＦ２４８に特異的な抗体は、エクソン６内に主にまたは排他的に存在するアミノ酸配列を有するペプチドでマウスを免疫化することによって生成される。例えば、免疫化ペプチドは、配列番号４７３内の５個以上のアミノ酸の任意の伸長を含む。別の例として、免疫化ペプチドは、配列番号４７０のアミノ酸２０位から始まる５個以上のアミノ酸の任意の伸長を含む。別の例として、免疫化ペプチドは、配列番号４７０のアミノ酸２０位から始まり、配列番号４７０の２５～３８位のうちのいずれか１つで終了する５個以上のアミノ酸の伸長を含む。したがって、いくつかの実施形態では、免疫化ペプチドは、切断部位の後にエクソン６のアミノ酸配列を含み、エクソン６内に完全に含まれるか、またはエクソン７の１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸のみを含むかのいずれかである。いくつかの実施形態では、免疫化ペプチドは、配列番号４７４を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、免疫化ペプチドは、本明細書で提供されるペプチドのいずれかまたはその保存的バリアントを含む。保存的バリアントは、１、２、３、４もしくは５個のアミノ酸置換もしくは欠失、またはそれらの組み合わせを含み得る。上記で提供されるように、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される免疫化ペプチドを使用して生成される抗体は、完全にまたは主にエクソン６内にあるエピトープを有する。「内に主に」とは、ペプチドの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％がエクソン６内にあることを意味する。いくつかの実施形態では、エピトープは、エクソン６の切断部位（すなわち、配列番号４７０のアミノ酸１９位と２０位のアラニンの間）で始まり、エクソン６の末端まで延在する。いくつかの実施形態では、エピトープは、エクソン６の切断部位で始まり、膜貫通ドメインの１番目、２番目、３番目、４番目または５番目のｎ末端アミノ酸まで延在する。いくつかの実施形態では、エピトープは、配列番号４７１を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態では、本明細書で５Ｈ１０と称される抗体（マウス、キメラ及びヒト化５Ｈ１０抗体を含む）は、配列番号４７１を含むかまたはそれからなるＳＣＦのエピトープに結合する。
【0124】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法を使用して、本明細書で５Ｈ１０バリアントと称される抗体を生成した。抗体５Ｈ１０は、有利には、高い特異性でＳＣＦ２４８に結合し、ＳＣＦ２２０に結合しない。マウス親抗体５Ｈ１０のアミノ酸配列及びそのヒト化バリアントが本明細書で提供される（表１及び２を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対するヒト化５Ｈ１０バリアントの親和性を改善する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ヒト化５Ｈ１０バリアントは、実施例２に記載の方法を使用して親和性成熟を受ける。いくつかの実施形態では、ＳＣＦに対するヒト化５Ｈ１０バリアントの親和性は、ファージ、酵母またはリボソーム提示技術を使用してコンビナトリアルライブラリを生成し、親和性が改善された抗体またはその断片を選択することによって改善される。いくつかの実施形態では、コンビナトリアルライブラリの各メンバーは、ｈＣＤＲ１、ｈＣＤＲ２、ｈＣＤＲ３、ｌＣＤＲ１、ｌＣＤＲ２またはｌＣＤＲ３に１つ以上の変異を有する５Ｈ１０親配列（例えば、マウス親配列またはそのヒト化バリアント）を含む。ヒト化５Ｈ１０親抗体と比較して、ＳＣＦに対して顕著に高い親和性を有する例示的な抗体が、表１及び２に提供される。
【0125】
一実施形態では、本発明は、ＳＣＦ及び少なくとも１つの他の抗原またはエピトープに特異的な二重特異性または多重特異性の抗体を提供する。本明細書で提供される抗ＳＣＦ抗体及びその断片は、本明細書に提供される結合アッセイまたは当該技術分野で既知の任意の他の結合アッセイを使用して、ＳＣＦへの結合について試験され得る。
【0126】
特に明記しない限り、本発明の実施は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ． Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｃ．Ｂａｒｂａｓ ＩＩＩ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２００１）及びＵｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）に記載される従来の分子生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学技術を用いる。
【0127】
治療方法
一態様では、本開示は、免疫細胞上のＳＣＦ２４８とｃ－Ｋｉｔとの相互作用を介した免疫細胞の遊走、活性化及び／または増殖に関連する任意の疾患または状態を治療及び／または予防するための方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、免疫細胞の活性化を阻害または予防するための方法、ならびに臓器または組織内の免疫細胞の蓄積を低減または予防するための方法を提供し、それによって、炎症を伴う様々な疾患及び障害を治療または予防する。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、肥満細胞、自然リンパ球細胞（ＩＬＣ２またはＩＬＣ３細胞などのＩＬＣ）及び好酸球からなる群から選択される。
一態様では、本開示は、免疫細胞上のＳＣＦ２４８とｃ－Ｋｉｔとの相互作用を介した免疫細胞の遊走、活性化及び／または増殖に関連する任意の疾患または状態を治療及び／または予防するための方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、免疫細胞の活性化を阻害または予防するための方法、ならびに臓器または組織内の免疫細胞の蓄積を低減または予防するための方法を提供し、それによって、炎症を伴う様々な疾患及び障害を治療または予防する。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、肥満細胞、自然リンパ球細胞（ＩＬＣ２またはＩＬＣ３細胞などのＩＬＣ）及び好酸球からなる群から選択される。
【0128】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的または防止手段の両方を指す。治療を必要とする対象としては、既に疾患もしくは状態を有する対象、ならびに疾患もしくは状態を発達させる可能性がある対象及び目的が疾患もしくは状態を防止、遅延もしくは軽減することである対象が挙げられる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、げっ歯類、ネコ、イヌ及び霊長類などの哺乳動物を意味する。好ましくは、本発明による対象は、ヒトである。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象に治療的及び／または予防的利益を提供するために必要な化合物または組成物の量を指す。
【0129】
一態様では、本発明は、炎症性疾患、線維性疾患及び／または組織再構築疾患について対象を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患である。
【0130】
慢性炎症性、線維性及び組織再構築疾患には、肺、腎臓、肝臓、心臓、皮膚、結合組織及び他の組織の疾患が含まれる。例示的な炎症性、線維性または組織再構築疾患としては、肺線維症（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、強皮症肺線維症、強皮症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、肺感染または肺炎に関連する肺線維症、全身性エリテマトーデス及び／または関節リウマチに関連する肺線維症、サルコイドーシス）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、ブレオマイシン肺、過敏性肺炎、喘息、線維胸、縦隔線維症、慢性副鼻腔炎、蕁麻疹（例えば、慢性自発性蕁麻疹）、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、結節性表皮下線維症、強皮症、ケロイド、腎線維症、慢性腎疾患、糸球体腎炎、慢性腎同種移植片拒絶、腎症（例えば、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、高血圧性腎症または糖尿病性腎症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、肝線維症、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、線維筋痛、歯肉線維症、放射線誘発線維症、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節線維症及び心房線維症、心内膜心筋線維症、実質線維症、線維性組織球腫またはグリア瘢痕が挙げられるが、これらに限定されない。
【0131】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体及びその断片は、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹部内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頸部内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、鼓室内、子宮内、膀胱内、硝子体内、ボーラス、結膜下、経口、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、腫瘍内及び経皮から選択される少なくとも１つの経路によって対象に投与され得る。
【0132】
実施形態では、本明細書で開示される抗体及びその断片は、それを必要とする対象に、１つ以上の追加の療法と組み合わせて投与され得る。１つ以上の追加の療法は、外科的処置などの処置であり得るか、または線維症及び／または炎症に関連する疾患または障害の症状を軽減または低減するように設計された薬剤などの治療剤であってもよい。
【0133】
実施形態では、本明細書で提供される方法は、炎症を低減する。実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のサイトカインの発現を低減する。例えば、本明細書で提供される方法は、１つ以上のインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－１９、ＩＬ－１３、ＩＬ－２５、ＩＬ－１、ＩＬ－６）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）、ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）の発現を低減し得る。実施形態では、発現は、実施例４に記載のように測定される。実施形態では、発現は、対照と比較して測定される。実施形態では、対照は、抗体またはバリアントに曝露されない細胞である。表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体は、ＣＣＬ２及びＴＧＦβの発現を低減する。以下の表は、表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体に曝露した細胞におけるＣＣＬ２及びＴＧＦβの発現を示す。発現は、抗体に曝露されなかった陽性対照に関連する。
【表7】
【0134】
実施形態では、陽性対照と比較して、３７％未満のＣＣＬ２の発現を示す抗体またはそのバリアントが本明細書で提供される。実施形態では、陽性対照と比較して、６５．５％未満のＴＧＦβの発現を示す抗体またはそのバリアントが本明細書で提供される。実施形態では、細胞におけるＣＣＬ２またはＴＧＦβの発現を、表１の５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１ヒト化抗体よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％低減する抗体が本明細書で提供される。実施形態では、ＣＣＬ２またはＴＧＦβ発現を実施例４に記載の対照と比較して測定する。
【0135】
本発明は、以下の実施例を参照することによって更に例示される。しかしながら、これらの実施例は、上述の実施形態と同様に、例示的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。
【実施例】
【0136】
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を説明する目的で与えられており、いかなるかたちでも本開示を限定することを意味するものではない。特許請求の範囲によって定義されるような、本開示の趣旨内に包含される本実施例の変更及び他の使用が、当業者には認識されよう。
【0137】
組織損傷／疾患プロセスの概要を図１８に要約する。疾患プロセスが炎症を開始する。ｃ－Ｋｉｔ＋免疫細胞は、線維芽細胞を、それらの表面上にＳＣＦ２４８を発現する活性化された筋線維芽細胞に変更するサイトカインを産生する。筋線維芽細胞及び他の細胞の表面上でのＳＣＦ２４８の発現は、より多くの免疫細胞を活性化し、ＩＬ－４、ＩＬ－９、ＩＬ－１３、ＩＬ－２５、ＴＧＦβ及び他のサイトカインのサイトカイン放出をもたらし、炎症を永続させる。筋線維芽細胞は、細胞外マトリックスタンパク質、コラーゲン及びフィブロネクチンを分泌し、肺線維症、皮膚線維症、重度の喘息及び他の疾患などの線維症及び再構築疾患を引き起こす。
【0138】
ＳＣＦ２４８を標的とする本開示の抗体の例示的な機構を図１９に要約する。
【0139】
上に提供されるように、ＳＣＦは、代替的スプライシングに起因する２つのアイソフォーム：ＳＣＦ２４８及びＳＣＦ２２０を有する。ＳＣＦ２４８及びＳＣＦ２２０は、エクソン６が異なる。ＳＣＦ２２０は恒常性機能に関連し、ＳＣＦ２４８は炎症及び線維症に関連する。ＳＣＦ２４８は、炎症中に免疫細胞を活性化し、「可溶性ＳＣＦ」と呼ばれることがある。ＳＣＦ２４８は、筋線維芽細胞、活性化上皮、内皮、マクロファージ、好酸球、肥満細胞及び単球を含む様々な細胞型で発現される（図２０）。ＳＣＦ２４８アイソフォームは、ＳＣＦ１６５と呼ばれる単量体切断細胞外ドメインの切断をもたらす。エクソン６のアミノ酸配列は、本明細書において、配列番号４７３として提供される。
【0140】
実施例１：ヒト化５Ｈ１０ ｓｃＦｖ（「ＶＫ３／ＶＨ１」）の親和性
ヒト足場上に相補性決定領域（ＣＤＲ）を生着させることによって、５Ｈ１０をヒト化した。得られたヒト化抗体は、「ＶＫ３／ＶＨ１」または「親抗体」と称された。
ヒト足場上に相補性決定領域（ＣＤＲ）を生着させることによって、５Ｈ１０をヒト化した。得られたヒト化抗体は、「ＶＫ３／ＶＨ１」または「親抗体」と称された。
【0141】
親抗体のＶＨ及びＶＬドメインをｐＳＹＤ酵母提示ベクターにクローニングし、酵母細胞の表面上に一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）（ＶＨ－リンカー－ＶＬ－ＳＶ５タグ）として提示した。親ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端に、可変重ドメイン、リンカー、可変軽ドメイン及びＳＶ５タグを含む。酵母提示ベクターは、酵母表面上のｓｃＦｖ分子のＣ末端アンカーのためのガラクトース誘導性プロモーター、分泌リーダー、マルチクローニング部位及びＡｇａ２タンパク質配列を有した［１］。酵母提示法は、Ｆｅｒｒａｒａら［２］によって説明されているように実施した。簡潔に述べると、細胞を一晩、２０℃で誘導培地中で誘導した。１０５個の誘導細胞を洗浄緩衝液（０．５％のＢＳＡを補充したＰＢＳ）で２回洗浄し、ＰＢＳで希釈したビオチン化抗原を用いて室温でインキュベートした。ｓｃＦｖの結合を評価するために、ＳＣＦ分子のエクソン６上のＣ末端ビオチン化ペプチドマッピングを使用した（本明細書では「ＰＥ９４１３」と称される）。ＰＥ９４１３は、ＡＳＳＬＲＮＤＳＳＳＳＮＲＫＡＫＮＰＰＧＤＳ（配列番号４７９）のアミノ酸配列を有する。誘導した酵母集団を、５０ｎＭ～２μＭの範囲の異なる濃度（０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭ、７５０ｎＭ、１０００ｎＭまたは２０００ｎＭ）のビオチン化ＰＥ９４１３で染色した。体積及びインキュベーション時間は、［３］に記載されているパラメータに従って慎重に調整された。標的ペプチドとのインキュベーション後、酵母細胞を冷洗浄緩衝液で２回洗浄し、その後、蛍光標識されたストレプトアビジン（ストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕ６３３）で更に３０分間４℃でインキュベートして、ビオチン化ＰＥ９４１３の結合を検出し、標識された抗ＳＶ５（抗ＳＶ５－ＰＥ）で酵母細胞上のｓｃＦｖ提示レベルを検出した。冷酵母洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞を冷ＰＢＳに再懸濁し、フローサイトメーターで分析した（図１）。
【0142】
結合集団の蛍光シグナルの中央値を、ＰＥ９４１３標的に対してプロットし、ＰＥ９４１３に対する親抗体の親和性を推定するために使用した（図２）。親抗体のＫＤは、１７３．８ｎＭであった（Ｒ２＝０．９９２２）。
【0143】
親抗体はまた、ＶＬ－リンカー－ＶＨ－ＳＶ５タグを含む、交互の配向でｓｃＦｖとして酵母細胞上にも提示された。Ａｇａ２を介して酵母表面上でｓｃＦｖ分子のＮ末端アンカーを可能にする代替ベクターも探索した。同様の親和性測定値が得られた。
【0144】
実施例２：ＶＫ３／ＶＨ１抗体の親和性成熟
ヒト化抗ＳＣＦ ５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１抗体（本明細書を通して「親」と称される）は、そのＣＤＲの変異走査及び変異体の酵母提示スクリーニングによって親和性成熟を受けた。
ヒト化抗ＳＣＦ ５Ｈ１０ ＶＫ３／ＶＨ１抗体（本明細書を通して「親」と称される）は、そのＣＤＲの変異走査及び変異体の酵母提示スクリーニングによって親和性成熟を受けた。
【0145】
変異走査ライブラリの開発
親ＣＤＲをコードするオリゴヌクレオチド（オリゴ）及び各ＣＤＲ残基に単一のアミノ酸変異を有する親ＣＤＲをコードするオリゴヌクレオチドを設計し、合成した（表Ａ１）。
親ＣＤＲをコードするオリゴヌクレオチド（オリゴ）及び各ＣＤＲ残基に単一のアミノ酸変異を有する親ＣＤＲをコードするオリゴヌクレオチドを設計し、合成した（表Ａ１）。
【表A1】
【0146】
単一アミノ酸変異は、システインを除く２０個の天然アミノ酸のうちのいずれか（例えば、各ＣＤＲ位置で１９個の可能なアミノ酸変化）であり得る。オリゴを、完全なｓｃＦｖの組み立てを容易にするために、親フレームワーク隣接領域と合成した。
【0147】
各ＣＤＲについてのオリゴヌクレオチドを別々にプールして、ＣＤＲ配列の６つの異なるコレクション（「変異走査ライブラリ」とも称される）を形成した。各コレクションをアレイ合成によって合成し、高忠実度Ｑ５ポリメラーゼを使用したポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって特異的プライマーを用いてプールから個別に増幅した。全長ｓｃＦｖの再構成のための残りの領域を、親抗体遺伝子から増幅し、ＰＣＲによってＣＤＲとともに組み立てた。各ライブラリにおいて、親ＣＤＲのうちの１つを、図３に示されるように設計された変異オリゴに置き換え、アセンブリ生成物を、インビトロ相同組換えによってｐＳＹＤ酵母提示ベクターにおいてクローニングした［４］。ｓｃＦｖを「ＶＨ－ＶＬ」配向で組み立てた。
【0148】
変異走査ライブラリのスクリーニング
続いて、酵母における６つの変異走査ＣＤＲライブラリを誘導し、１７０ｎＭの濃度の標的ＰＥ９４１３で染色した。バックグラウンドを超える蛍光結合シグナルを示す酵母細胞を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって選別し、その後の選択ラウンドのために拡大した（図４）。
続いて、酵母における６つの変異走査ＣＤＲライブラリを誘導し、１７０ｎＭの濃度の標的ＰＥ９４１３で染色した。バックグラウンドを超える蛍光結合シグナルを示す酵母細胞を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって選別し、その後の選択ラウンドのために拡大した（図４）。
【0149】
酵母における６つの変異走査ＣＤＲライブラリも誘導し、より低い濃度の標的ペプチド（８５ｎＭ）を使用して標的ＰＥ９４１３で染色して、選択のストリンジェンシーを増加させた。第２の選別の最終結果を図５に示し、全てのライブラリは、８５ｎＭの濃度で標的ペプチドで染色したときに親抗体よりも明らかに改善された結合シグナルを示した。
【0150】
選択されたＣＤＲライブラリ出力の各々からの個々のクローンをＳａｎｇｅｒシークエンシングし、ＰＥ９４１３に特異的なバインダーにつながる変異ホットスポットを同定した。図６のＷｅｂＬｏｇｏ表示［５］は、変異に対するより高い耐性の部位（例えば、ＬＣＤＲ２）及び許容されるアミノ酸置換のより制限されたパターンを有する部位（例えば、ＨＣＤＲ３）を強調する。
【0151】
コンビナトリアルＣＤＲライブラリの生成及びスクリーニング
２回の選別ラウンド後に選択されたＣＤＲを、６つの選択された個々のライブラリからＰＣＲ増幅し、親ＣＤＲのそれぞれが選択されたＣＤＲのコレクションに置き換えられた最終的なコンビナトリアルライブラリに組み立てた（図７）。酵母を、上述のプロトコルに従って、コンビナトリアルライブラリで形質転換した。
２回の選別ラウンド後に選択されたＣＤＲを、６つの選択された個々のライブラリからＰＣＲ増幅し、親ＣＤＲのそれぞれが選択されたＣＤＲのコレクションに置き換えられた最終的なコンビナトリアルライブラリに組み立てた（図７）。酵母を、上述のプロトコルに従って、コンビナトリアルライブラリで形質転換した。
【0152】
コンビナトリアルライブラリにおける形質転換体の最終数は、１．３３×１０８であった。ライブラリを誘導し、ＰＥ９４１３への結合について試験した。ライブラリ内のほとんどのクローンは、検出可能なバックグラウンドなしで１０ｎＭの低濃度でＰＥ９４１３に結合した（図８Ａ）。図８Ｂは、様々な濃度（１７０ｎＭ、８５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、０ｎＭ）でのＰＥ９４１３へのクローンの結合を示す。
【0153】
コンビナトリアルライブラリの選別
コンビナトリアルライブラリのサイズを低減するために、ライブラリは、１０ｎＭのＰＥ９４１３において磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）［６］を受けた。簡潔に述べると、誘導した酵母細胞を、酵母洗浄緩衝液中の１０ｎＭのＰＥ９４１３とともに３０分間、室温で回転させてインキュベートし、次いで５分間氷上に置いた。遠心分離後、細胞を酵母洗浄緩衝液で２回洗浄し、酵母洗浄緩衝液中に再懸濁した。ストレプトアビジンでコーティングされた常磁性ビーズを溶液に加え、時折混合しながら氷上で１５分間インキュベートした。２つの洗浄ステップの後、細胞／ビーズ混合物を酵母洗浄緩衝液中に再懸濁し、試料を磁気スタンド上に設定されたカラムに適用して、ストレプトアビジン常磁性ビーズによって捕捉されたＰＥ９４１３に結合した酵母細胞の保持を可能にした。酵母洗浄緩衝液で洗浄した後、カラムを磁気スタンドから取り外し、酵母細胞を酵母洗浄緩衝液で溶出した。図１４は、溶出した集団のフローサイトメトリープロットを示す。
コンビナトリアルライブラリのサイズを低減するために、ライブラリは、１０ｎＭのＰＥ９４１３において磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）［６］を受けた。簡潔に述べると、誘導した酵母細胞を、酵母洗浄緩衝液中の１０ｎＭのＰＥ９４１３とともに３０分間、室温で回転させてインキュベートし、次いで５分間氷上に置いた。遠心分離後、細胞を酵母洗浄緩衝液で２回洗浄し、酵母洗浄緩衝液中に再懸濁した。ストレプトアビジンでコーティングされた常磁性ビーズを溶液に加え、時折混合しながら氷上で１５分間インキュベートした。２つの洗浄ステップの後、細胞／ビーズ混合物を酵母洗浄緩衝液中に再懸濁し、試料を磁気スタンド上に設定されたカラムに適用して、ストレプトアビジン常磁性ビーズによって捕捉されたＰＥ９４１３に結合した酵母細胞の保持を可能にした。酵母洗浄緩衝液で洗浄した後、カラムを磁気スタンドから取り外し、酵母細胞を酵母洗浄緩衝液で溶出した。図１４は、溶出した集団のフローサイトメトリープロットを示す。
【0154】
ＭＡＣＳで選別した集団は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって更に平衡選別を受けた。コンビナトリアルライブラリを提示する酵母細胞を、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭまたは１ｎＭのＰＥ９４１３でインキュベートした（図９Ａ）。１０ｎＭのＰＥ９４１３に結合した酵母細胞の上位１％を選択した（図９Ｂ）。選別された細胞の１０ｎＭのＰＥ９４１３への結合を図９Ｃに示す。
【0155】
ＦＡＣＳで選別した集団を動態学的に選別して、非経口ｓｃＦｖと比較して改善されたＫｏｆｆを有するクローンを見出した。酵母細胞を、ビオチン化ペプチドＰＥ９４１３とともにインキュベートし、次いで洗浄し、続いて、１０倍過剰の非標識ペプチドとともにインキュベートして、提示されたｓｃＦｖのオフレートに従ってビオチン化抗原を競合させ、ビオチン化ペプチドの再結合を防止した。親和性成熟ポリクローナル集団が依然としていくらかの結合を示す一方で、親抗体がビオチン化ペプチドからの全ての結合シグナルを失う時点を同定するために、時間経過研究を行った。競合の１５分で、結合を保持するポリクローナル集団内の上位１％のクローンを選別した。選別の結果を図１０Ａ、図１０Ｂ及び図１０Ｃに示す。親集団及び選別した集団の両方を、ビオチン化ペプチドＰＥ９４１３と平衡状態で染色し、次いで、時間を増加させて１０倍過剰の非ビオチン化標的ペプチドとともにインキュベートした。親５Ｈ１０は、１５分後に結合の完全な喪失を示し、一方、ライブラリは、競合の１時間まで検出可能な結合を保持し、これは、Ｋｏｆｆが改善された抗体の選択を示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、選択された動態学的に選別された酵母細胞の、０ｎＭ、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、８５ｎＭ、１７０ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ及び２０００ｎＭのＰＥ９４１３への結合を示す。図１６Ｃは、ＰＥ９４１３に結合した動態学的に選別された酵母コンビナトリアルライブラリの蛍光シグナルの中央値に対する、ＰＥ９４１３の濃度（「濃度」と表示される）のプロットを示す。曲線を使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対するコンビナトリアルライブラリの親和性が６．４ｎＭであることを決定した（Ｒ２＝０．９９６４）。図１６Ｄは、親５Ｈ１０ ｓｃＦｖを提示する酵母細胞の蛍光シグナルの中央値に対するＰＥ９４１３の濃度（「濃度」と表示される）のプロットである。曲線を使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対する親５Ｈ１０ ｓｃＦｖの親和性が２３２ｎＭであることを決定した（Ｒ２＝０．９９２２）。
【0156】
動態学的に選別した集団は、１ｎＭのＰＥ９４１３を使用して、ＦＡＣＳによって最終的な平衡選別を受けて、全体的に改善したＫＤを有するクローンを同定した。図１７は、最終的な平衡選別のフローサイトメトリープロットを示す。
【0157】
親和性成熟クローンのＳａｎｇｅｒシーケンシング
動態選別からの９５個のクローン及び最終的な平衡選別からの９５個のクローンをシークエンシングした。合計１３７個の独自の配列（配列番号４８１～６１７）が同定され、そのうち４７個が更なるスクリーニングのために頻度に基づいて選択された（配列番号４８１～５２７）。図１１は、選択された全てのＣＤＲ配列のＷｅｂＬｏｇｏ表示を示す。ＨＣＤＲ１（Ｙ→Ｑ／Ｎ）、ＬＣＤＲ１（Ｋ→Ｎ）及びＬＣＤＲ３（Ｈ→Ｄ）の特定のホットスポットで好ましい変異が観察された。
動態選別からの９５個のクローン及び最終的な平衡選別からの９５個のクローンをシークエンシングした。合計１３７個の独自の配列（配列番号４８１～６１７）が同定され、そのうち４７個が更なるスクリーニングのために頻度に基づいて選択された（配列番号４８１～５２７）。図１１は、選択された全てのＣＤＲ配列のＷｅｂＬｏｇｏ表示を示す。ＨＣＤＲ１（Ｙ→Ｑ／Ｎ）、ＬＣＤＲ１（Ｋ→Ｎ）及びＬＣＤＲ３（Ｈ→Ｄ）の特定のホットスポットで好ましい変異が観察された。
【0158】
１７０ｎＭのＣ末端ビオチン化ＰＥ９４１３への、上述の選択された４８個のクローンの結合を評価した。最も高い結合シグナルを有する２４個のクローンを、結合親和性について更に評価した。各クローンを増加量のビオチン化ＰＥ９４１３とともにインキュベートし、蛍光標識された抗ストレプトアビジン抗体で染色した。クローンのＰＥ９４１３への結合をフローサイトメトリーにより分析した。ＰＥ９４１３に結合した酵母細胞集団の蛍光シグナルの中央値に対するＰＥ９４１３の濃度のプロットを使用して、Ｃ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対する各クローンの結合親和性（ＫＤ）を推定した。２７個の独自の抗体のＫＤを測定し、実験データの適合の正確性を示すＲ２値とともに表Ａ２に報告した。
【表A2】
【0159】
Ｎ末端ビオチン化標的ペプチド（ＰＥ９４１１）に対する１２個の最良のクローンの親和性も評価した。各クローンを増加量のＮ末端ビオチン化ＰＥ９４１３とともにインキュベートし、蛍光標識された抗ストレプトアビジン抗体で染色した。クローンのＮ末端ビオチン化ＰＥ９４１３への結合をフローサイトメトリーにより分析した。ＰＥ９４１３に結合した酵母細胞集団の蛍光シグナルの中央値に対するＰＥ９４１３の濃度のプロットを使用して、Ｎ末端ビオチン化ＰＥ９４１３に対する各クローンの結合親和性（ＫＤ）を推定した。試験したクローンは、表Ａ３及び図１２に報告されるように、ビオチン化修飾にかかわらず、標的配列ＰＥ９４１３に対する親抗体５Ｈ１０よりも改善された親和性を有すると確認された。
【表A3】
【0160】
実施例３：実施例２のクローンのＥＬＩＳＡによるエクソン６ペプチドへの結合の評価
エクソン６ペプチドへの実施例２のクローン（全ての追加の実施例において「変異体」と称される）の結合を評価するために、直接酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を行った。変異体を、全長ＩｇＧ４抗体として発現させた。図２１は、変異体濃度の関数としての変異体の結合を示す。
エクソン６ペプチドへの実施例２のクローン（全ての追加の実施例において「変異体」と称される）の結合を評価するために、直接酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を行った。変異体を、全長ＩｇＧ４抗体として発現させた。図２１は、変異体濃度の関数としての変異体の結合を示す。
【0161】
以下の表Ａ４は、様々な変異体濃度での吸光度を示す。吸光度が大きいことは、変異体が特定の濃度でエクソン６ペプチドにより多く結合することを意味する。
【表A4】
【0162】
方法：９６ウェルプレートを、コーティング緩衝液中０．１～０．５μｇ／ｍＬのエクソン６ペプチド（ＡＳＳＬＲＮＤＳＳＳＳＮＲＫＡＫＮＰＰＧＤＳ、配列番号４７９）でコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートした。対照プレートを、変異体に結合しない代替ペプチドでコーティングした。両方のプレートを洗浄緩衝液で２回洗浄した。次いで、プレートを遮断緩衝液で３７℃で１時間遮断した。次いで、プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄した。変異体を、０．１μｇ／ウェルの濃度でプレートに加えた。プレートを覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した。二次抗体をプレートに加えた。プレートを覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した。１００μＬの検出基質をプレートの各ウェルに加えた。プレートを覆い、室温で１０～２０分間インキュベートした。続いて、１００μＬの停止溶液をプレートに加えた。各プレートを、４５０ｎｍの吸光度で読み取った。
【0163】
試薬： コーティング緩衝液は、１．５ＭのＮａＣｌ、０．５ＭのＨ３ＢＯ４及び１．０ＮのＮａＯＨを含んだ。洗浄緩衝液は、ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含んだ。遮断緩衝液は、洗浄緩衝液中２．０％の正常なヤギ血清を含んだ。希釈緩衝液は、洗浄緩衝液及び２％のＦＣＳであった。二次抗体は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号：ＡＰ３０９Ｐ）から購入したヤギ抗ヒトＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲートであった。二次抗体を１：１０００に希釈した。検出基質は、１２ｍＬの滅菌蒸留水に溶解した４つのＯ－フェニレンジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）錠剤を溶解することによって調製した。５μＬの過酸化水素（３０％ｖ／ｖ）を検出基質に加えた直後に、基質をウェルに加えた。停止溶液は、０．５ＭのＨ２ＳＯ４を含んだ。
【0164】
実施例４：実施例２の変異体によるｃ－ｋｉｔ活性化の阻害
目的：変異体がＣ－ｋｉｔ活性化を阻害する能力を評価した。Ｃ－ｋｉｔ活性化は、ＣＣＬ２及びＴＧＦβのような炎症性サイトカインの発現をもたらす。
目的：変異体がＣ－ｋｉｔ活性化を阻害する能力を評価した。Ｃ－ｋｉｔ活性化は、ＣＣＬ２及びＴＧＦβのような炎症性サイトカインの発現をもたらす。
【0165】
結果： 図２２は、陽性対照と比較して、ＣＣＬ２ ｍＲＮＡの発現が低減したことを示す。図２３は、陽性対照と比較して、ＴＧＦβ ｍＲＮＡの発現が低減したことを示す。まとめると、このデータは、変異体が炎症を低減する能力を示す。
【0166】
表Ａ５は、陽性対照のパーセンテージでのＣＣＬ２及びＴＧＦβの発現を示す。
【表A5】
【0167】
方法：２４ウェルプレートをＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ細胞（２００μＬの培地中ウェル当たり２００，０００個の細胞）でコーティングし、５％のＣＯ２及び３７℃下で２４時間インキュベートした。ＬＡＤ２細胞を、ＳＣＦの不在下で無血清培地に懸濁し、Ｔ７５組織培養フラスコに播種し、５％のＣＯ２及び３７℃下で２４時間インキュベートした。
【0168】
２４時間後、ＬＡＤ２細胞を遠心分離し、１ミリリットル当たり１００万個の細胞の濃度でＳＣＦの不在下で栄養素を含む無血清培地に再懸濁する。培地を、ＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ細胞を含む２４ウェルプレートの各ウェルから吸引した。２５０μＬのＬＡＤ２細胞を、ＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ細胞を含む各ウェルに加えた。変異体を、１μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬの濃度でプレートの各ウェルに加えた。変異体を、全長ＩｇＧ４抗体として発現させた。陰性対照として、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照をプレートに加えた。プレートを５％のＣＯ２及び３７℃下で２４時間インキュベートした。
【0169】
２４時間後、プレートを遠心分離し、上清を除去した。ＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬（酸－グアニジナンフェノールベースの試薬）を使用して、ＲＮＡを細胞から抽出した。ＣＣＬ２及びＴＧＦβ ｍＲＮＡを定量し、陽性対照と比較した。陽性対照は、変異体に曝露しなかった同じ細胞から抽出されたＲＮＡである。
【0170】
試薬： ヒトＳＣＦ２４８を発現するマウスＳＩ／ＳＩ４細胞株（本明細書では「ＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ細胞」と称される）を用いた。細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２４５４）から購入した。ＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ細胞を０．１％のゼラチン（ＡＴＣＣカタログＰＣＴ－９９９－０２７）上で成長させた。ＬＡＤ２細胞も用いた。ＬＡＤ２細胞は、ヒトＳＣＦ２４８を発現しない。ＬＡＤ２細胞はＳＣＦ応答性であり、活性化のためにｃ－ｋｉｔに依存する。ＬＡＤ２細胞を、栄養補助剤を含む無血清培地（ＳＴＥＭＰＲＯ（商標）－３４）中１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＳＣＦの存在下で成長させる。
【0171】
実施例５：フローサイトメトリーを介したＳＣＦ２４８を発現する細胞への実施例２の変異体の結合
ＳＣＦ２４８を発現する細胞に結合する変異体の能力を評価する。
ＳＣＦ２４８を発現する細胞に結合する変異体の能力を評価する。
【0172】
細胞株：ヒトＳＣＦ２４８を発現するマウスＳＩ／ＳＩ４細胞株（本明細書では「ＳＩ／ＳＩ４ ｈＳＣＦ２４８細胞」と称される）及びヒトＳＣＦ２２０を発現するマウスＳＩ／ＳＩ４を用いた。これらの細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２４５４、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２４５３）から購入した。細胞を０．１％のゼラチン（ＡＴＣＣカタログＰＣＴ－９９９ ０２７）上で成長させる。細胞生存率によって決定される最適用量で、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １０６８７０１０）を使用して、３回の継代にわたって細胞を陽性に選択する。
【0173】
フローサイトメトリー染色のための細胞の調製：トリプシン溶液（２．２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中０．２５％のトリプシン）を使用して、細胞を解離する。細胞を３００ｇで４分間遠心分離することによって２回洗浄する。フローサイトメトリー染色のために、細胞を１×１０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。
【0174】
フローサイトメトリー染色：細胞を、４℃で、遮断緩衝液（２％のヤギ血清、０．１％のウシ血清アルブミン及び０．１％のＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ポリオキシエチレンソルビトールエステル））を含むＰＢＳ中で遮断する。細胞を、実施例１のバリアントまたは親抗体を含む遮断緩衝液に再懸濁する。陰性対照として、細胞を、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（登録商標）４０３７０２）を含む遮断緩衝液に懸濁する。細胞を４℃で２時間インキュベートする。細胞を２回洗浄し、二次抗体ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＰＥ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ ＰＡＩ－８６０７８）を含む遮断緩衝液に再懸濁した。二次抗体を遮断緩衝液１：５００で希釈する。細胞を光から保護し、４℃で１時間インキュベートする。細胞を２回洗浄し、２％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で、４℃で１０分間固定する。
【0175】
バリアントまたは親抗体の結合を、ＡＣＥＡ ＮＯＶＯＣＹＴＥ（登録商標）フローサイトメーターを使用してフローサイトメトリーを介して評価する。ＮｏｖｏＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）ソフトウェアは、フローサイトメーターでのデータ収集及び分析を制御するために利用される。Ｆｌｏｗ Ｊｏ ９．９．６分析プログラムを利用してデータを分析する。
【0176】
実施例６：フローサイトメトリーを介した実施例２の親抗体及び変異体の内在化
アッセイを行って、実施例２の親抗体及び変異体の内在化を評価する。
アッセイを行って、実施例２の親抗体及び変異体の内在化を評価する。
【0177】
親抗体、変異抗体または対照抗体は、製造業者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログ番号Ｐ３５３７２）の指示に従って、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ｐＨｒｏｄｏ Ｒｅｄ Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔを使用して標識される。ｐＨｒｏｄｏ ｒｅｄは、６．５未満のｐＨでのみ蛍光を発するｐＨ感受性色素であり、このアッセイのためのエンドソームの細胞内区画でのみ生じる。
【0178】
標識したら、抗体を、その表面上でＳＣＦ２４８のみを発現し、ＳＣＦ２２０を発現しないＡＴＣＣ細胞株ＳＬ／ＳＬ４ ｈＳＣＦ２４８（ＣＲＬ－２４５４）と室温でインキュベートする。様々な時点を、生細胞フローサイトメトリーによって分析する。
【0179】
特定の時点で反応を遅らせるために、細胞を氷の上に置き、フローサイトメトリーにより迅速に分析する。実施される時点は、５、１５、３０及び６０分である。細胞は、５分までに内在化（蛍光）及び約１５分のインキュベーションまでにプラトーを有し、表面タンパク質ＳＣＦ２４８と相互作用すると、ｐＨＲｏｄｏ ｒｅｄタグ付き抗体の迅速な内在化を示す。
【0180】
対照は、ＳＣＦ２２０のみを発現するＡＴＣＣ細胞株ＳＬ／ＳＬ３ ｈＳＣＦ２２０（ＣＲＬ－２４５３）、及びＡＴＣＣ細胞株ＳＬ／ＳＬ２対照（ＣＲＬ－２４５２）で実行される。ＡＴＣＣ細胞株ＳＬ／ＳＬ２対照細胞は、いずれのＳＣＦアイソフォームも発現しない。これらの細胞株のいずれも、内在化を示さず、親抗体に対する特異性を示す。
【0181】
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ
１． Ｂｏｄｅｒ， Ｅ．Ｔ． ａｎｄ Ｋ．Ｄ． Ｗｉｔｔｒｕｐ， Ｙｅａｓｔ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， １９９７．１５（６）： ｐ．５５３－７．
１． Ｂｏｄｅｒ， Ｅ．Ｔ． ａｎｄ Ｋ．Ｄ． Ｗｉｔｔｒｕｐ， Ｙｅａｓｔ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， １９９７．１５（６）： ｐ．５５３－７．
【0182】
２． Ｆｅｒｒａｒａ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｕｓｉｎｇ ｐｈａｇｅ ａｎｄ ｙｅａｓｔ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔ ｈｕｎｄｒｅｄｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎｔｉｇｅｎ ８５， ａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１２．７（１１）： ｐ．ｅ４９５３５．
【0183】
３． Ｈｕｎｔｅｒ， Ｓ．Ａ． ａｎｄ Ｊ．Ｒ． Ｃｏｃｈｒａｎ， Ｃｅｌｌ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ： Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ， ２０１６．５８０： ｐ．２１－４４．
【0184】
４． Ｏｒｒ－Ｗｅａｖｅｒ， Ｔ．Ｌ．， Ｊ．Ｗ． Ｓｚｏｓｔａｋ， ａｎｄ Ｒ．Ｊ． Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ， Ｙｅａｓｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ： ａ ｍｏｄｅｌ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， １９８１．７８（１０）： ｐ．６３５４－８．
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５． Ｃｒｏｏｋｓ， Ｇ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， ＷｅｂＬｏｇｏ： ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｌｏｇｏ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ． Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ， ２００４．１４（６）： ｐ．１１８８－９０．
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６． Ａｂｔｓ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＤ２０ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈｕｍａｎ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ （ＭＡＣＳ） ｃａｎ ｂｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９．１２５（１－２）： ｐ．１９－２８．
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７． Ｔｉｌｌｅｒ， Ｋ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｃｏｎｔｅｘｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｆｆｉｎｉｔｙ／ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔｒａｄｅ－ｏｆｆｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２０１７．２９２（４０）： ｐ．１６６３８－１６６５２．
【0188】
８． Ｌｏｗｅｎｔｈａｌ， Ｍ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅｓ ａｔ Ｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｍｏｔｉｆｓ． Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ， ２０１６．１５（７）： ｐ．２０８７－１０１．
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９． Ｓｙｄｏｗ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ａｎｄ ａｓｐａｒｔａｔｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１４．９（６）： ｐ．ｅ１００７３６．
【0190】
１０． Ｌｉ， Ｘ．， Ｃ． Ｌｉｎ， ａｎｄ Ｐ．Ｂ． Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ， Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｄｅａｍｉｄａｔｉｏｎ： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｇａｍｍａ－ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｃａｐｔｕｒｅ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ， ２０１０．８２（９）： ｐ．３６０６－１５．
【0191】
１１． Ｋｅｌｌｙ， Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｍｏｔｉｆｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ２０１８．４３０（１）： ｐ．１１９－１３０．
【0192】
１２． Ａｌａｍ， Ｍ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ａｎｄ Ｂｉｖａｌｅｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ， ２０１８．１５（１）： ｐ．１５０－１６３．
【0193】
１３． Ｖｌａｓａｋ， Ｊ．ａｎｄ Ｒ． Ｉｏｎｅｓｃｕ， Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． ＭＡｂｓ， ２０１１．３（３）： ｐ．２５３－６３．
【0194】
本開示の番号付けされた実施形態
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示は、以下の番号付けされた本開示の実施形態を記載する。
１． 幹細胞因子（ＳＣＦ）に特異的に結合する抗体またはその断片であって、前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖が各々、
（ｉ）配列番号１（ＳＸ２Ｘ３ＭＮ、配列中、Ｘ２は、Ｑ、ＮまたはＹであり、Ｘ３は、ＷまたはＹである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号２（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＸ１６Ｘ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、ＤまたはＬであり、Ｘ７は、Ｇ、ＤまたはＮであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１３は、Ｇ、ＤまたはＥであり、Ｘ１６は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、ＥまたはＤであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号３（Ｘ１ＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号４（Ｘ１Ｘ２ＳＱＳＬＬＸ８Ｘ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ１は、ＫまたはＨであり、Ｘ２は、ＳまたはＡであり、Ｘ８は、ＥまたはＤであり、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、Ｑ、ＡまたはＧである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号５（ＬＶＸ３ＲＸ５ＤＸ７、配列中、Ｘ３は、Ｄ、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、ＬまたはＲであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３を含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体またはその断片。
２． （ｉ）配列番号７（ＳＸ２ＷＭＮ、配列中、Ｘ２は、ＱまたはＮである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号８（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＫＸ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、ＧまたはＤであり、Ｘ７は、ＧまたはＤであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１３は、ＧまたはＤであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号９（ＳＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１０（ＫＳＳＱＳＬＬＥＸ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、ＱまたはＡである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号１１（ＬＶＸ３ＲＬＤＸ７、配列中、Ｘ３は、ＤまたはＮであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載の、軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載の抗体またはその断片。
３． （ｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９１及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び６７に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７２、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９３及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２９及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３０及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉ）それぞれ、配列番号２２、３２及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９３及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３３及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９６及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７９、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、または
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９８及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、を含む、実施形態１に記載の抗体またはその断片。
４．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
５．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
６．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
７．前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
８．前記抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
９．配列番号１４４１に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態８に記載の抗体またはその断片。
１０．前記抗体が、アミノ酸残基２４１にＳ２４１Ｐ変異及びアミノ酸残基２４８にＬ２４８Ｅ変異を含むヒトＩｇＧ４ドメインを含み、前記残基の番号付けが、Ｋａｂａｔ番号付けシステムの番号付けである、実施形態８に記載の抗体またはその断片。
１１．配列番号１４４０に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態１０に記載の抗体またはその断片。
１２．配列番号８９２～９１４、９２６、９３３、９３５及び９２０のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１０２９～１０５１、１０６３、１０７０、１０７２及び１０５７のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１３．配列番号６１８～６４０、６５２、６５９、６６１及び６４６のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号７５５～７７７、７８９、７９６、７９８及び７８３のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～８、または１０～１１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
１４．配列番号４８１～５０３及び５１５、５２２、５２４、及び５０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１５．前記抗体が、ＳＣＦに対して５０ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１６．前記抗体が、ＳＣＦに対して１０ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１７．前記抗体が、ＳＣＦに対して５ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１８．前記抗体またはその断片が、ＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を遮断する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１９．前記抗体またはその断片が、ＳＣＦの内在化を引き起こす、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２０．前記抗体が、ＳＣＦ２４８に特異的に結合する、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２１．前記抗体が、ＳＣＦ２２０に結合しない、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片をコードする、単離された核酸分子。
２３．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片をコードする核酸セグメントを含む、発現ベクター。
２４．実施形態２３に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
２５．炎症または線維症の阻害を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２６．慢性炎症性疾患または線維性疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２７．前記慢性炎症性疾患または線維性疾患が、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過敏性肺炎、喘息、ブレオマイシン肺、強皮症、肝硬変、心内膜心筋線維症、線維筋痛、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＲＳＤ）、腎線維症、糸球体腎炎及び腎症からなる群から選択される、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記抗体が、特定の抗体濃度で、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体よりも結合について高い吸光度で、ＳＣＦ２４８またはその断片に結合する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２９．ＳＣＦ２４８またはその断片が、配列番号４７９の配列を有するポリペプチドを含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３０．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％多く、細胞におけるＣＣＬ２発現を低減する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３１．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％多く、細胞におけるＴＧＦβ発現を低減する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３２．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片と比較して、ＳＣＦ２４８またはその断片に対して約１１倍～約６５倍改善された結合親和性を有する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３３．ＳＣＦ２４８またはその断片が、配列番号４７９の配列を有するポリペプチドを含む、実施形態３２に記載の抗体またはその断片。
３４．前記抗体またはその断片が、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍、少なくとも２１倍、少なくとも２２倍、少なくとも２３倍、少なくとも２４倍、少なくとも２５倍、少なくとも２６倍、少なくとも２７倍、少なくとも２８倍、少なくとも２９倍、少なくとも３０倍、少なくとも３１倍、少なくとも３２倍、少なくとも３３倍、少なくとも３４倍、少なくとも３５倍、少なくとも３６倍、少なくとも３７倍、少なくとも３８倍、少なくとも３９倍、少なくとも４０倍、少なくとも４１倍、少なくとも４２倍、少なくとも４３倍、少なくとも４４倍、少なくとも４５倍、少なくとも４６倍、少なくとも４７倍、少なくとも４８倍、少なくとも４９倍、少なくとも５０倍、少なくとも５１倍、少なくとも５２倍、少なくとも５３倍、少なくとも５４倍、少なくとも５５倍、少なくとも５６倍、少なくとも５７倍、少なくとも５８倍、少なくとも５９倍、少なくとも６０倍、少なくとも６１倍、少なくとも６２倍、少なくとも６３倍、少なくとも６４倍、または少なくとも６５倍改善される結合親和性を有する、実施形態３２または３３に記載の抗体またはその断片。
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示は、以下の番号付けされた本開示の実施形態を記載する。
１． 幹細胞因子（ＳＣＦ）に特異的に結合する抗体またはその断片であって、前記抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖が各々、
（ｉ）配列番号１（ＳＸ２Ｘ３ＭＮ、配列中、Ｘ２は、Ｑ、ＮまたはＹであり、Ｘ３は、ＷまたはＹである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号２（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＸ１６Ｘ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、ＤまたはＬであり、Ｘ７は、Ｇ、ＤまたはＮであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１３は、Ｇ、ＤまたはＥであり、Ｘ１６は、Ｋ、Ｒ、Ｎ、ＥまたはＤであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号３（Ｘ１ＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号４（Ｘ１Ｘ２ＳＱＳＬＬＸ８Ｘ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ１は、ＫまたはＨであり、Ｘ２は、ＳまたはＡであり、Ｘ８は、ＥまたはＤであり、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、Ｑ、ＡまたはＧである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号５（ＬＶＸ３ＲＸ５ＤＸ７、配列中、Ｘ３は、Ｄ、ＮまたはＳであり、Ｘ５は、ＬまたはＲであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ３を含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体またはその断片。
２． （ｉ）配列番号７（ＳＸ２ＷＭＮ、配列中、Ｘ２は、ＱまたはＮである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、
（ｉｉ）配列番号８（ＱＩＹＰＸ５ＤＸ７ＤＸ９ＨＸ１１ＮＸ１３ＫＦＫＸ１７、配列中、Ｘ５は、Ｅ、ＧまたはＤであり、Ｘ７は、ＧまたはＤであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１３は、ＧまたはＤであり、Ｘ１１は、ＭまたはＹであり、Ｘ１７は、ＧまたはＴである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）配列番号９（ＳＮＷＸ４ＧＳＹ、配列中、Ｘ４は、ＶまたはＤである）に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号１０（ＫＳＳＱＳＬＬＥＸ９ＤＧＮＴＹＬＮ、配列中、Ｘ９は、Ｓ、Ｅ、ＱまたはＡである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ１、
（ｖ）配列番号１１（ＬＶＸ３ＲＬＤＸ７、配列中、Ｘ３は、ＤまたはＮであり、Ｘ７は、Ｉ、Ｄ、ＳまたはＬである）に記載のアミノ酸配列を含む、軽鎖ＣＤＲ２、及び
（ｖｉ）配列番号６（ＷＱＧＸ４Ｘ５ＬＰＱＴ、配列中、Ｘ４は、ＴまたはＳであり、Ｘ５は、ＤまたはＨである）に記載の、軽鎖ＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載の抗体またはその断片。
３． （ｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９１及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２６及び６７に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７２、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９３及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２９及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３０及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１２に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉ）それぞれ、配列番号２２、３２及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９３及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３３及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｖ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９４及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３１及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７４、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｉｘ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉ）それぞれ、配列番号２４、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３６及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｉｉ）それぞれ、配列番号２３、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｉｖ）それぞれ、配列番号２２、２８及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９６及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７１、９５及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７９、９０及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（ｘｘｖｉｉ）それぞれ、配列番号２２、３４及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７５、９２及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、または
（ｘｘｖｉｉｉ）それぞれ、配列番号２２、２７及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号７３、９８及び１１１に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、を含む、実施形態１に記載の抗体またはその断片。
４．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
５．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
６．前記抗体が、
（ｉ）配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号２９９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３００に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号１３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３１４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号１４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号１５６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号３２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
７．前記抗体またはその断片が、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
８．前記抗体が、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
９．配列番号１４４１に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態８に記載の抗体またはその断片。
１０．前記抗体が、アミノ酸残基２４１にＳ２４１Ｐ変異及びアミノ酸残基２４８にＬ２４８Ｅ変異を含むヒトＩｇＧ４ドメインを含み、前記残基の番号付けが、Ｋａｂａｔ番号付けシステムの番号付けである、実施形態８に記載の抗体またはその断片。
１１．配列番号１４４０に記載の定常重ドメイン及び配列番号１４４２に記載の定常軽ドメインを有するＩｇＧ４ドメインを含む、実施形態１０に記載の抗体またはその断片。
１２．配列番号８９２～９１４、９２６、９３３、９３５及び９２０のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１０２９～１０５１、１０６３、１０７０、１０７２及び１０５７のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１３．配列番号６１８～６４０、６５２、６５９、６６１及び６４６のうちのいずれか１つの重鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号７５５～７７７、７８９、７９６、７９８及び７８３のうちのいずれか１つの軽鎖アミノ酸配列を含む、実施形態１～８、または１０～１１のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
１４．配列番号４８１～５０３及び５１５、５２２、５２４、及び５０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１５．前記抗体が、ＳＣＦに対して５０ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１６．前記抗体が、ＳＣＦに対して１０ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１７．前記抗体が、ＳＣＦに対して５ｎＭ以下の結合親和性を有する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１８．前記抗体またはその断片が、ＳＣＦとｃ－Ｋｉｔとの間の相互作用を遮断する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
１９．前記抗体またはその断片が、ＳＣＦの内在化を引き起こす、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２０．前記抗体が、ＳＣＦ２４８に特異的に結合する、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２１．前記抗体が、ＳＣＦ２２０に結合しない、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片をコードする、単離された核酸分子。
２３．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片をコードする核酸セグメントを含む、発現ベクター。
２４．実施形態２３に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
２５．炎症または線維症の阻害を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２６．慢性炎症性疾患または線維性疾患の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２７．前記慢性炎症性疾患または線維性疾患が、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、気管支周囲線維症、過敏性肺炎、喘息、ブレオマイシン肺、強皮症、肝硬変、心内膜心筋線維症、線維筋痛、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎疾患（ＥＲＳＤ）、腎線維症、糸球体腎炎及び腎症からなる群から選択される、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記抗体が、特定の抗体濃度で、それぞれ配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体よりも結合について高い吸光度で、ＳＣＦ２４８またはその断片に結合する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
２９．ＳＣＦ２４８またはその断片が、配列番号４７９の配列を有するポリペプチドを含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３０．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％多く、細胞におけるＣＣＬ２発現を低減する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３１．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％多く、細胞におけるＴＧＦβ発現を低減する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３２．前記抗体またはその断片が、それぞれ、配列番号１４、１５及び１６に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、ならびに配列番号１７、１８及び１９に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する抗体またはその断片と比較して、ＳＣＦ２４８またはその断片に対して約１１倍～約６５倍改善された結合親和性を有する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。
３３．ＳＣＦ２４８またはその断片が、配列番号４７９の配列を有するポリペプチドを含む、実施形態３２に記載の抗体またはその断片。
３４．前記抗体またはその断片が、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍、少なくとも２１倍、少なくとも２２倍、少なくとも２３倍、少なくとも２４倍、少なくとも２５倍、少なくとも２６倍、少なくとも２７倍、少なくとも２８倍、少なくとも２９倍、少なくとも３０倍、少なくとも３１倍、少なくとも３２倍、少なくとも３３倍、少なくとも３４倍、少なくとも３５倍、少なくとも３６倍、少なくとも３７倍、少なくとも３８倍、少なくとも３９倍、少なくとも４０倍、少なくとも４１倍、少なくとも４２倍、少なくとも４３倍、少なくとも４４倍、少なくとも４５倍、少なくとも４６倍、少なくとも４７倍、少なくとも４８倍、少なくとも４９倍、少なくとも５０倍、少なくとも５１倍、少なくとも５２倍、少なくとも５３倍、少なくとも５４倍、少なくとも５５倍、少なくとも５６倍、少なくとも５７倍、少なくとも５８倍、少なくとも５９倍、少なくとも６０倍、少なくとも６１倍、少なくとも６２倍、少なくとも６３倍、少なくとも６４倍、または少なくとも６５倍改善される結合親和性を有する、実施形態３２または３３に記載の抗体またはその断片。
【0195】
参照による組み込み
本明細書で引用される刊行物、特許及び特許出願は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。記載された本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、様々な変更が行われ得、等価物が本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることが当業者によって理解されるべきである。加えて、多くの修正は、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップ（複数可）を、記載された発明の客観的な趣旨及び範囲に採用するために行われ得る。全てのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
本明細書で引用される刊行物、特許及び特許出願は、その全体が参照により具体的に組み込まれる。記載された本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、様々な変更が行われ得、等価物が本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることが当業者によって理解されるべきである。加えて、多くの修正は、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップ（複数可）を、記載された発明の客観的な趣旨及び範囲に採用するために行われ得る。全てのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5-1】
【図5-2】
【図5-3】
【図5-4】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A-1】
【図16A-2】
【図16B-1】
【図16B-2】
【図16C】
【図16D】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【配列表】
【国際調査報告】