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特表2024-511048インドリン含有スピロ誘導体、その製造方法及びその医薬における用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】インドリン含有スピロ誘導体、その製造方法及びその医薬における用途
(51)【国際特許分類】
C07D 471/10 20060101AFI20240305BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20240305BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240305BHJP
A61K 31/452 20060101ALI20240305BHJP
A61P 5/06 20060101ALI20240305BHJP
C07F 9/59 20060101ALI20240305BHJP
【ＦＩ】
C07D471/10 101
A61K31/438
A61K31/661
A61K31/452
A61P5/06
C07F9/59 CSP
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023557298
(86)(22)【出願日】2022-04-24
(85)【翻訳文提出日】2023-09-15
(86)【国際出願番号】 CN2022088656
(87)【国際公開番号】W WO2022228318
(87)【国際公開日】2022-11-03
(31)【優先権主張番号】202110450480.1
(32)【優先日】2021-04-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523353904
【氏名又は名称】長春金賽薬業有限責任公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】宋雲龍
(72)【発明者】
【氏名】沈光遠
(72)【発明者】
【氏名】劉鵬
(72)【発明者】
【氏名】金磊
(72)【発明者】
【氏名】王国成
(72)【発明者】
【氏名】林岱宗
(72)【発明者】
【氏名】滕国生
(72)【発明者】
【氏名】閻宏博
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C065AA16
4C065BB04
4C065CC09
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH04
4C065JJ01
4C065KK01
4C065LL09
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086DA34
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZC04
4H050AA01
4H050AA02
4H050AA03
4H050AB27
(57)【要約】
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物、その製造方法、及び成長ホルモン依存性疾患の診断、予防及び／又は治療のための薬物の製造におけるＧＨＳＲアゴニストとしての用途に関し、前記式Ｉの構造は以下の通りである。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（式中、
Ｒａは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化2】
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
【化3】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）第２脂肪族炭化水素基から選択され、Ｒａは前記に定義した通りであり、
ただし、ＲａとＲｂが同時にＨでないことを条件とし、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨから選択され、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。）
【請求項2】
前記ＲａはＨであり、Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＮＨ２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－、ＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２によって任意に置換されたＣ１－Ｃ１２）アルキル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって任意に置換された、
【化4】
、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－、５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基は、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルキニル基から選択することができ、好ましくは、前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルキニル基から選択することができ、前記（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選択することができ、好ましくは、前記ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化5】
を形成し、前記環構造は、さらに好ましくは構造
【化6】
であり、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒ１、Ｒ２及びＲａは請求項１又は２に定義した通りであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
前記Ｒは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、ビニル基、１－アリル、２－アリル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、１－エチルビニル、１－メチル－２－アリル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－アリル、２－メチル－２－アリル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、エチニル基、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ＮＨ２ＣＨ２－、【化7】
から選択され、前記Ｒは任意に、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによってさらに置換されてもよいことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、以下の式ＩＩであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化8】
（式中、Ｒｃ１とＲｃ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ又はＲｃから選択され、
Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍは請求項１に定義した通りである。）
【請求項6】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化9】
（式中、Ｒｃ１とＲｃ２は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ又はＲｃから選択され、Ｒｃは請求項１に定義した通りである。）
【請求項7】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化10】
（式中、Ｒｃ１とＲｃ２は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｒｃから選択され、Ｒｃは請求項１に定義した通りである。）
【請求項8】
前記Ｒｃ１は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、及び１個、２個又は複数のＮＨ２によって任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒｃ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミノメチル基、１，５－ジアミノ－ｎ－ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基から選択され、
前記Ｒｃ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択され、
好ましくは、前記Ｒｃ２は、Ｈ又はメチル基から選択されることを特徴とする、請求項５から７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
以下の構造で示されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化11】
【請求項10】
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体と、Ｒａ及び／又はＲｂ修飾基を導入した原料とを適切な試薬に反応させ、アミノ修飾生成物を得、そして任意に、適切な条件下で、保護基導入、脱保護基の工程を行うステップを含み、又は、適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をリン酸二水素カリウム、アセトンの条件下で反応させるステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をクロロギ酸エステル又は置換チオカーボネート、塩基性の条件下で反応させ、前記塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができ、前記反応に用いられる溶媒はジクロロメタンとすることができるステップを含み、又は、
縮合剤を用いて塩基性の条件下でアミノ酸とアミド縮合反応を行い、縮合剤は２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができるステップを含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項11】
請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項12】
請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物の、ＧＨＳＲアゴニストの製造における用途又は成長ホルモン依存性疾患の診断、予防及び／又は治療のための薬物の製造における用途であって、好ましくは、前記疾患又は病症は成長ホルモン欠乏又は成長ホルモン依存に関連し、好ましくは、前記化合物はヒト及び動物投与後の血漿中の成長ホルモンレベルを促進することができる、前記用途。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年４月２５日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号２０２１１０４５０４８０．１、発明の名称「インドリン含有スピロ誘導体、その製造方法及びその医薬における用途」の先行出願の優先権を主張する。該先行出願の全ては引用により本出願に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月２５日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号２０２１１０４５０４８０．１、発明の名称「インドリン含有スピロ誘導体、その製造方法及びその医薬における用途」の先行出願の優先権を主張する。該先行出願の全ては引用により本出願に組み込まれる。
【0002】
本発明は、薬物化合物の分野に属し、具体的にはインドリン含有スピロ誘導体、その製造方法及びその医薬における用途に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｇｈｒｅｌｉｎは、２８個のアミノ酸を含む内因性の成長ホルモン放出ペプチドであり、成長ホルモン分泌促進ホルモン受容体１ａ型（ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅ Ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ａ，ＧＨＳＲ １ａ）の内因性リガンドである。Ｇｈｒｅｌｉｎは、インビボ及びインビトロの両方の試験においても、成長ホルモン（ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）の分泌を有意に促進できることが示されている。臨床研究においても、Ｇｈｒｅｌｉｎの静脈注射は成長ホルモンの放出を強く刺激することができるとともに、用量依存性を示していることが分かった。
【0004】
人体の成長ホルモンは脳下垂体前葉から分泌されるペプチドホルモンであり、１９１個のアミノ酸から構成され、インシュリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）又は表皮成長因子（ＥＧＦ）の合成を誘導することで、周辺器官に直接又は間接的に作用し、主な生理機能は、有機体の線形成長の促進と、筋肉及び皮膚の細胞増殖の促進を含むほかに、外傷後の組織再生においても重要な役割を果たしている。
【0005】
ＧＨの放出は、成長ホルモンの分泌障害を特徴とする生理的又は病態生理的な病症、及び成長ホルモンの同化作用によって改善される病症を治療できるとされている。ＧＨは、筋肉量の減少、脂肪組織の蓄積、骨の脱鉱質、負傷後の組織再生能力の低下等の病症の治療に有望であることが臨床的に判明されている。
【0006】
ＧＨは下垂体で合成・貯蔵されるが、ＧＨの放出は視床下部ホルモンによって制御される。ＧＨの放出過程には、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）と抑制性ホルモンである成長ホルモン抑制ホルモン（ＳＲＩＦ）の２つのホルモンが関与していることが現在知られている。多くの場合、ＧＨ障害は、ＧＨの合成（脳下垂体障害）ではなく、ＧＨの放出（視床下部障害）に関連している。したがって、ＧＨＳＲアゴニストを使用して脳下垂体のＧＨ放出を刺激することは、組換えヒト成長ホルモンに代わる新しい治療法となる可能性がある。
【0007】
ＧＨＳＲには１ａと１ｂの２つのサブタイプがあり、１ａサブタイプは機能的な受容体サブタイプであり、１ｂサブタイプの機能はさらなる研究が必要である。中枢神経系では、ＧＨＳ－Ｒ１ａは、視床下部と視床下部以外の複数の領域に分布し、脳下垂体、視床下部弓状核、腹内側核等が含まれる。末梢では、ＧＨＳＲは、甲状腺、膵臓、心筋等でも低発現している。したがって、Ｇｈｒｅｌｉｎ及びその受容体ＧＨＳＲ１ａは、体内の様々なな機能の調節に関与している可能性がある。
【0008】
研究により、いくつかのペプチド類又は擬似ペプチド類の臨床化合物はＧＨＳＲアゴニスト活性を示し、ＧＨの放出を誘導する作用があることが分かった。現在、臨床研究に入った化合物には、ｅｘａｍｏｒｅｌｉｎ、ｔａｂｉｍｏｒｅｌｉｎ、ｐｒａｌｍｏｒｅｌｉｎ、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ、ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ及びｍａｃｉｍｏｒｅｌｉｎがあり、そのうち、注射用ポリへプチドｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ（ＨＩＶ感染者の腹部脂肪過剰軽減用）と小分子擬似ペプチド類のｍａｃｉｍｏｒｅｌｉｎは、ＦＤＡの販売承認を取得している。Ｍａｃｉｍｏｒｅｌｉｎは、成人成長ホルモン欠乏症の診断における使用が承認されている唯一の経口投与可能な薬物であるが、ｍａｃｉｍｏｒｅｌｉｎには経口バイオアベイラビリティーが低く、潜在的な心臓毒性のリスクがある等の欠陥がある。
【0009】
関連する研究では、ＧＨＳＲアゴニストは、ＧＨＳＲ１ａの活性化を介してＧＨ分泌を誘導するほか、他のＧＨＳ受容体ファミリーの異なる受容体、又はＧＨＳＲ上の異なる結合部位（例えば、ＧＨＳＲ１ｂ、胃腸モチリン受容体１ａ、ニューロテンシン受容体及びＴＲＨ受容体等）を介して他の生理機能を発生することも判明されている。したがって、胃腸適応症の分野におけるＧＨＳＲアゴニストの応用が新たに開発されているが、現在、この適応症はまだ薬物が発売されておらず、その中で、ｕｌｉｍｏｒｅｌｉｎとｒｅｌａｍｏｒｅｌｉｎは既に臨床ＩＩＩ期の研究に入っている。
【0010】
Ｇｈｒｅｌｉｎは、迷走神経と骨盤神経によって胃腸蠕動促進作用を発生できることが証明されているが、Ｇｈｒｅｌｉｎは半減期が短く、創薬可能性が阻害されるため、動物とヒトの胃腸機能障害を改善するために強化された薬物動態学を有するＧＨＳＲアゴニストを開発する必要がある。研究により、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎは臨床試験において良好な安全性を示し、一定のＧＨＳＲアゴニスト活性を持っていることが分かったが、長期投与後に臨床エンドポイントを達成していない。したがって、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎを基礎にＧＨＳＲアゴニストの開発を行い、その潜在的な欠陥を回避することができれば、良好な臨床応用の将来性がある。
【発明の概要】
【0011】
従来技術に存在する問題を解決するために、本発明は、式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｒａは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）第２脂肪族炭化水素基から選択され、Ｒａは前記に定義した通りであり、
ただし、ＲａとＲｂが同時にＨでないことを条件とし、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。）
【化1】
（式中、
Ｒａは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化2】
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
【化3】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）第２脂肪族炭化水素基から選択され、Ｒａは前記に定義した通りであり、
ただし、ＲａとＲｂが同時にＨでないことを条件とし、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。）
【0012】
本発明の実施形態によれば、前記「１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」の中、前記ヘテロ原子は、硫黄、窒素、酸素、リン及びケイ素から選択することができ、任意に、ヘテロ原子は脂肪族炭化水素基中に任意にＣ－Ｃ結合及びＣ－Ｈ結合に挿入され、
前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルキニル基から選択することができ、前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルキニル基から選択することができ、前記「（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選択することができ、
前記「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルキニル基から選択することができ、前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルキニル基から選択することができ、前記「（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選択することができ、
前記「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。
【0013】
本発明の実施形態によれば、
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化4】
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
【化5】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
【0014】
本発明の実施形態によれば、
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、及び１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化6】
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
【化7】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、及び１個、２個もしくはそれ以上の酸素原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
【0015】
本発明の実施形態によれば、
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化8】
を形成し、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒｂは、
【化9】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
【0016】
本発明の実施形態によれば、
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して（この場合Ｒ３は存在しない）、環構造
を形成し、この場合、Ｒｂは、
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
ＲａはＨから選択され、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して（この場合Ｒ３は存在しない）、環構造
【化10】
を形成し、この場合、Ｒｂは、
【化11】
、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニレン基から選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ２－、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、又は５～９員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ３）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＯＣＨ２－から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。
【0017】
本発明によれば、いくつかの実施形態において、ＲａはＨであり、
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＮＨ２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－、ＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２によって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって任意に置換された、
、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－、５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－から選択される。
Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＮＨ２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－、ＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２によって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって任意に置換された、
【化12】
、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－、５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－から選択される。
【0018】
本発明の実施形態によれば、前記Ｃ３－１２シクロアルキル基は、好ましくはＣ３－８シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基から選択され、
前記３～１２員複素環基は、好ましくは３～８員複素環基であり、例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピペリジニル基、ジオキソール基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、１，３－ジオキサゾリルから選択され、
前記Ｃ６－２０アリール基は、好ましくはＣ６－１０アリール基であり、例えば、フェニル基から選択され、
前記５～１４員ヘテロアリール基は、好ましくは５～１０員ヘテロアリール基であり、インドリル基、イソインドリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジン基、トリアジル基、チオフェニル基、フリル基、ピロリル、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア－４Ｈ－ピラゾリル基から選択することができる。
前記３～１２員複素環基は、好ましくは３～８員複素環基であり、例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ピペリジニル基、ジオキソール基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、１，３－ジオキサゾリルから選択され、
前記Ｃ６－２０アリール基は、好ましくはＣ６－１０アリール基であり、例えば、フェニル基から選択され、
前記５～１４員ヘテロアリール基は、好ましくは５～１０員ヘテロアリール基であり、インドリル基、イソインドリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジン基、トリアジル基、チオフェニル基、フリル基、ピロリル、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア－４Ｈ－ピラゾリル基から選択することができる。
【0019】
本発明の実施形態によれば、いくつかの実施形態において、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
を形成し、前記環構造は、さらに好ましくは構造
であり、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒ１、Ｒ２及びＲａは前記式Ｉに定義した通りである。
【化13】
を形成し、前記環構造は、さらに好ましくは構造
【化14】
であり、この場合、Ｒ３は存在せず、Ｒ１、Ｒ２及びＲａは前記式Ｉに定義した通りである。
【0020】
本発明の実施形態によれば、前記Ｒは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、ビニル基、１－アリル、２－アリル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、１－エチルビニル、１－メチル－２－アリル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－アリル、２－メチル－２－アリル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、エチニル基、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ＮＨ２ＣＨ２－、
から選択され、前記Ｒは任意に、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによってさらに置換されてもよい。
【化15】
から選択され、前記Ｒは任意に、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによってさらに置換されてもよい。
【0021】
本発明の実施形態によれば、前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、以下の式ＩＩである。
Ｒｃ１とＲｃ２は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択され、
Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記式Ｉに定義した通りである。
【化16】
Ｒｃ１とＲｃ２は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択され、
Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記式Ｉに定義した通りである。
【0022】
本発明の実施形態によれば、前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩである。
本発明の実施形態によれば、前記式ＩＩＩの構造において、Ｒｃ１とＲｃ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択される。
【化17】
本発明の実施形態によれば、前記式ＩＩＩの構造において、Ｒｃ１とＲｃ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択される。
【0023】
本発明の実施形態によれば、前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢである。
本発明の実施形態によれば、前記式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢの構造において、Ｒｃ１とＲｃ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択される。
【化18】
本発明の実施形態によれば、前記式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢの構造において、Ｒｃ１とＲｃ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ又は前記式Ｉに定義したＲｃから選択される。
【0024】
本発明の実施形態によれば、前記Ｒｃ１は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、及び１個、２個又は複数のＮＨ２によって任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択され、Ｒｃ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択される。
【0025】
本発明の実施形態によれば、前記Ｒｃ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミノメチル基、１，５－ジアミノ－ｎ－ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基から選択される。
【0026】
本発明の実施形態によれば、前記Ｒｃ２は、Ｈ又はメチル基から選択される。
【0027】
本発明の実施形態によれば、前記式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩では、式Ｉの化合物の例示的で非限定的な具体例は以下に示す通りである。
【化19】
【0028】
本発明の実施形態によれば、前記式Ｉの化合物はさらに、例えば以下の構造から選択されてもよい。
【化20】
【0029】
本発明は、前記式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の製造方法をさらに提供し、該製造方法は、
適切な条件下で、イブタモレン（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ）又はその誘導体と、Ｒａ及び／又はＲｂ修飾基を導入した原料とを適切な試薬に反応させ、アミノ修飾生成物を得、そして任意に、適切な条件下で、保護基導入、脱保護基の工程を行うステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をリン酸二水素カリウム、アセトンの条件下で反応させるステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をクロロギ酸エステル（又は置換チオカーボネート）、塩基性の条件下で反応させ、前記塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができ、前記反応に用いられる溶媒はジクロロメタンとすることができるステップを含み、又は、
縮合剤を用いて塩基性の条件下でアミノ酸とアミド縮合反応を行い、縮合剤は２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができるステップを含む。
適切な条件下で、イブタモレン（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ）又はその誘導体と、Ｒａ及び／又はＲｂ修飾基を導入した原料とを適切な試薬に反応させ、アミノ修飾生成物を得、そして任意に、適切な条件下で、保護基導入、脱保護基の工程を行うステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をリン酸二水素カリウム、アセトンの条件下で反応させるステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をクロロギ酸エステル（又は置換チオカーボネート）、塩基性の条件下で反応させ、前記塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができ、前記反応に用いられる溶媒はジクロロメタンとすることができるステップを含み、又は、
縮合剤を用いて塩基性の条件下でアミノ酸とアミド縮合反応を行い、縮合剤は２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができるステップを含む。
【0030】
本発明は、本発明に記載の式Ｉの化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【0031】
いくつかの実施形態において、本発明に記載の医薬組成物は、治療有効量の本発明に記載の式Ｉの化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0032】
前記医薬組成物中の担体は「許容可能」であり、組成物の活性成分と適合することができる（好ましくは、活性成分を安定化させることができる）とともに、治療対象の被験者に有害ではない。活性化合物の送達のための薬物賦形剤として、１つ又は複数の溶解補助剤を使用することができる。
【0033】
本発明は、前記式Ｉの化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の、ＧＨＳＲアゴニストの製造における用途をさらに提供する。
【0034】
本発明は、前記式Ｉの化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の、成長ホルモン依存性疾患の診断、予防及び／又は治療のための薬物の製造における用途をさらに提供する。
【0035】
本発明は、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独で、又は任意に、本発明の別の化合物及び／又は少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、疾患又は病症を治療するための方法をさらに提供する。
【0036】
本発明の実施形態によれば、前記疾患又は病症は、成長ホルモン欠乏又は成長ホルモン依存に関連する。好ましくは、前記化合物は、ヒト及び動物投与後の血漿中の成長ホルモンレベルを促進することができる。この特性は、例えば、成長ホルモン欠乏患者の診断や、成長ホルモンの欠乏している子供の遅い成長と低身長、及び成長ホルモンの生理作用によって改善され得るその他の疾患の治療等、成長ホルモンの分泌欠乏を特徴とする生理的又は医学的症状の診断及び治療に使用することができる。
【0037】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、成長ホルモンの産生又は分泌の刺激を必要とする病症に使用することができ、例えば、自然成長ホルモンが欠乏している人又は食品製造に使われている動物に使用することができ、動物に使用する場合、成長ホルモンの刺激により、より大きく、より高収量の動物が得られる。本発明の化合物は、成長ホルモン分泌のレベルを高めるために、ヒト及び動物の治療に使用される。
【0038】
いくつかの実施形態において、前記化合物はＧＨＳＲアゴニストとして、エネルギーバランス及び食物摂取の調節と、脂肪形成、肥満の治療及び体重減少と、悪液質の治療と、胃腸動きの改善、胃不全麻痺及び糖尿病胃不全麻痺、術後腸閉塞の治療と、高齢患者における筋肉量及び皮膚厚の増加、脂肪物質の減少及び骨密度のわずかな増加と、火傷、ＡＩＤＳ及び癌状態の治療と、傷及び骨の癒合とに使用することができるが、これらに限定されない。
【0039】
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【0040】
本発明は、成長ホルモン依存性疾患を予防及び／又は治療するための方法をさらに提供し、前記方法は、必要な患者に治療有効量の第１及び第２治療剤を投与することを含み、ここで第１治療剤は本発明の化合物である。いくつかの実施形態において、本発明は、治療において同時に、又は別々に又は順次使用するための、本発明に記載の化合物と別の治療剤との組合せ製剤をさらに提供する。
【0041】
用語の説明
特に断らない限り、本出願の明細書及び特許請求の範囲に記載された基と用語の定義は、それらの例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施例における特定の化合物の定義等を含み、互いに任意に組み合わせて結合することができる。このような組み合わせ及び結合後の基の定義及び化合物の構造は、本出願の明細書の記載範囲に含まれるものとする。
特に断らない限り、本出願の明細書及び特許請求の範囲に記載された基と用語の定義は、それらの例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施例における特定の化合物の定義等を含み、互いに任意に組み合わせて結合することができる。このような組み合わせ及び結合後の基の定義及び化合物の構造は、本出願の明細書の記載範囲に含まれるものとする。
【0042】
本出願の一般式の定義における用語「任意の」（又は「任意に」、「任意」）は、０個、１個又は複数の置換基によって置換されていることを意味し、例えば「１個、２個もしくはそれ以上のＲによって置換される」こととは、Ｒによって置換されていなくてもよいし（置換がない）、又は１個、２個もしくはそれ以上のＲによって置換されてもよいことを意味する。
【0043】
本出願明細書及び特許請求の範囲に記載された数値範囲について、該数値範囲が「整数」と定義されている場合又は当技術分野において通常「整数」と理解されている場合には、該範囲の２つの端点及び該範囲内の各整数が記載されていると理解すべきである。例えば、「０～１２」が炭素数を表す場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２の各整数が記載されていると理解すべきである。「複数」は２つ又は２つ以上を表し、「それ以上は」３つ又は３つ以上を表す。
【0044】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。換言すれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩは、本明細書では「ハロゲン」として記載することができる。
【0045】
用語「脂肪族炭化水素基」は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐の鎖状又は環状の炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基の種類は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等から選択することができ、前記脂肪族炭化水素基の炭素原子数は、１～２０（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０を含む）であってもよく、好ましくは１～１２であり、さらに１～１０であってもよく、さらに好ましくは１～６の範囲であり、具体的には、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、ビニル基、１－アリル、２－アリル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、１－エチルビニル、１－メチル－２－アリル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－アリル、２－メチル－２－アリル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、エチニル基、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を含み得るが、これらに限定されない。その他の基に含まれる「脂肪族炭化水素基」部分は、上記で説明したのと同じである。
【0046】
用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐の飽和一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、好ましくは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和一価炭化水素基である。例えば、「Ｃ１－１０アルキル基」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖及び分岐のアルキル基を表し、「Ｃ１－８アルキル基」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐のアルキル基を表し、「Ｃ１－６アルキル基」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐のアルキル基を表す。前記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、又は１，２－ジメチルブチル等であり、又はそれらの異性体である。
【0047】
用語「アルケニル基」は、１つ又は複数の二重結合を含み且つ２～２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、好ましくは「Ｃ２－１０アルケニル基」である。「Ｃ２－１０アルケニル基」は、好ましくは、１つ又は複数の二重結合を含み且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の一価炭化水素基を表すと理解すべきである。より好ましくは、１つ又は複数の二重結合を含み且つ２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する「Ｃ２－８アルケニル基」であり、例えば、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するもの（即ちＣ２－６アルケニル基）や、２又は３個の炭素原子を有するもの（即ちＣ２－３アルケニル基）である。なお、前記アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに分離又は共役し得ることを理解すべきである。前記アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、（Ｅ）－２－メチルエテニル、（Ｚ）－２－メチルエテニル、（Ｅ）－ブチル－２－アルケニル、（Ｚ）－ブチル－２－アルケニル、（Ｅ）－ブチル－１－アルケニル、（Ｚ）－ブチル－１－アルケニル、ペンチル－４－アルケニル、（Ｅ）－ペンチル－３－アルケニル、（Ｚ）－ペンチル－３－アルケニル、（Ｅ）－ペンチル－２－アルケニル、（Ｚ）－ペンチル－２－アルケニル、（Ｅ）－ペンチル－１－アルケニル、（Ｚ）－ペンチル－１－アルケニル、ヘキシル－５－アルケニル、（Ｅ）－ヘキシル－４－アルケニル、（Ｚ）－ヘキシル－４－アルケニル、（Ｅ）－ヘキシル－３－アルケニル、（Ｚ）－ヘキシル－３－アルケニル、（Ｅ）－ヘキシル－２－アルケニル、（Ｚ）－ヘキシル－２－アルケニル、（Ｅ）－ヘキシル－１－アルケニル、（Ｚ）－ヘキシル－１－アルケニル、イソプロペニル基、２－メチルプロピル－２－アルケニル、１－メチルプロピル－２－アルケニル、２－メチルプロピル－１－アルケニル、（Ｅ）－１－メチルプロピル－１－アルケニル、（Ｚ）－１－メチルプロピル－１－アルケニル、３－メチルブチル－３－アルケニル、２－メチルブチル－３－アルケニル、１－メチルブチル－３－アルケニル、３－メチルブチル－２－アルケニル、（Ｅ）－２－メチルブチル－２－アルケニル、（Ｚ）－２－メチルブチル－２－アルケニル、（Ｅ）－１－メチルブチル－２－アルケニル、（Ｚ）－１－メチルブチル－２－アルケニル、（Ｅ）－３－メチルブチル－１－アルケニル、（Ｚ）－３－メチルブチル－１－アルケニル、（Ｅ）－２－メチルブチル－１－アルケニル、（Ｚ）－２－メチルブチル－１－アルケニル、（Ｅ）－１－メチルブチル－１－アルケニル、（Ｚ）－１－メチルブチル－１－アルケニル、１，１－ジメチルプロピル－２－アルケニル、１－エチルプロピル－１－アルケニル、１－プロピルビニル、１－イソプロピルビニルである。
【0048】
用語「アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み且つ２～２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、好ましくは「Ｃ２－１０アルキニル基」である。用語「Ｃ２－１０アルキニル基」は、好ましくは、１つ又は複数の三重結合を含み且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の一価炭化水素基を表すと理解すべきであり、例えば、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するもの（即ち「Ｃ２－８アルキニル基」）や、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するもの（即ち「Ｃ２－６アルキニル基」）、２又は３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２－３アルキニル基」）である。前記アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロピル－１－アルキニル、プロピル－２－アルキニル、ブチル－１－アルキニル、ブチル－２－アルキニル、ブチル－３－アルキニル、ペンチル－１－アルキニル、ペンチル－２－アルキニル、ペンチル－３－アルキニル、ペンチル－４－アルキニル、ヘキシル－１－アルキニル、ヘキシル－２－アルキニル、ヘキシル－３－アルキニル、ヘキシル－４－アルキニル、ヘキシル－５－アルキニル、１－メチルプロピル－２－アルキニル、２－メチルブチル－３－アルキニル、１－メチルブチル－３－アルキニル、１－メチルブチル－２－アルキニル、３－メチルブチル－１－アルキニル、１－エチルプロピル－２－アルキニル、３－メチルペンチル－４－アルキニル、２－メチルペンチル－４－アルキニル、１－メチルペンチル－４－アルキニル、２－メチルペンチル－３－アルキニル、１－メチルペンチル－３－アルキニル、４－メチルペンチル－２－アルキニル、１－メチルペンチル－２－アルキニル、４－メチルペンチル－１－アルキニル、３－メチルペンチル－１－アルキニル、２－エチルブチル－３－アルキニル、１－エチルブチル－３－アルキニル、１－エチルブチル－２－アルキニル、１－プロピルプロピル－２－アルキニル、１－イソプロピル基プロピル－２－アルキニル、２，２－ジメチルブチル－３－アルキニル、１，１－ジメチルブチル－３－アルキニル、１，１－ジメチルブチル－２－アルキニル、又は３，３－ジメチルブチル－１－アルキニルである。特に、前記アルキニル基は、エチニル基、プロピル－１－アルキニル、又はプロピル－２－アルキニルである。
【0049】
用語「第２脂肪族炭化水素基」は、二価の脂肪族炭化水素鎖を指し、当業者であれば、脂肪族炭化水素基が構造式に二価基を形成する置換位置にある場合、第２脂肪族炭化水素基と同等に定義されることが理解される。したがって、本出願において、第２脂肪族炭化水素基は「脂肪族炭化水素基」の説明を参照することができる。例えば、前記第２脂肪族炭化水素基の種類は、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基等から選択され得、前記第２脂肪族炭化水素基の炭素原子数は１～２０であってもよく（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０を含む）、好ましくは１～１２であり、さらに１～１０であってもよく、さらに好ましくは１～６の範囲である。
【0050】
用語「Ｃ３－１２シクロアルキル基」は、３～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の一価の単環又は二環を表すと理解すべきであり、好ましくはＣ３－８シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ３－６シクロアルキル基である。例えば、Ｃ３－８シクロアルキル基は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の一価の単環又は二環を表すと理解すべきである。前記Ｃ３－１２シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基等の単環式炭化水素基であってもよいし、又はテトラリンやデカリン等の二環式炭化水素基であってもよい。
【0051】
用語「３～１２員複素環基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の一価の単環又は二環を意味し、ヘテロ原子を含む基は芳香族性を有さず、好ましくは３～１０員複素環基、３～８員複素環基である。前記複素環基は、前記炭素原子のいずれか１つ又は窒素原子（もしあれば）を介して分子の残りの部分に連結することができる。特に、前記複素環基は、アゼチジン基、オキセタン基等の４員環、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ジオキソール基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、１，３－ジオキサゾリル等の５員環、又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基等の６員環、又はジアゼパン基等の７員環を含み得るが、これらに限定されない。任意に、前記複素環基はベンゾ縮合したものであってもよい。前記複素環基は二環であり得、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル環等の５，５員環、又はヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環等の５，６員二環であり得るが、これらに限定されない。窒素原子を含む環は、部分的に不飽和であってもよく、つまり１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、例えば、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジン、４，５－ジヒドロオキサゾリル又は４Ｈ－［１，４］チアジンであり得るが、これらに限定されず、又は、ベンゾ縮合したものであってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリン、２，３－ジヒドロベンゾフリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン（クロマン基）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンであり得るが、これらに限定ない。前記３～１２員複素環基は、例えば以下の基から選択することもできる。
【化21】
【0052】
用語「Ｃ６－２０アリール基」は、好ましくは、６～２０個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を表すと理解すべきであり、好ましくは「Ｃ６－１４アリール基」又は「Ｃ６－１０アリール基」である。用語Ｃ６－２０アリール基は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を表すと理解すべきであり、特に、フェニル基等の６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、又はビフェニル基、又はインダニル基やインデニル基等の９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール基」）、又はテトラリン基や、ジヒドロナフチル基、ナフチル基等の１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）、又はフルオレニル基等の１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３アリール基」）、又はアントリル基等の１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール基」）である。
【0053】
用語「５～１４員ヘテロアリール基」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、且つＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～５個、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含み、またいずれの場合においてもベンゾ縮合し得る、一価の単環、二環又は三環芳香族環系を含むと理解すべきである。特に、ヘテロアリール基は、例えば、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基等の、チオフェニル基、フリル基、ピロリル、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア－４Ｈ－ピラゾリル基等及びそれらのベンゾ誘導体、又は、キノリル基、キナゾリル基、イソキノリン基等の、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジン基、トリアジル基等及びそれらのベンゾ誘導体、又は、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基等及びそれらのベンゾ誘導体、又は、シンノリニル基、フタルアジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、ファノキザジニル基等から選択される。
【0054】
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル基）と－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、ここでアルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロピロキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されていても非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ又は複数の基である。
【0055】
用語「オキソ」は、置換基中の炭素原子、窒素原子又は硫黄原子が酸化後に形成されるオキシ基によって置換される（＝Ｏ）を指す。
【0056】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指す。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルフォルムアミドを指す。「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。「ＨＡＴＵ」は、２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
【0057】
特に断らない限り、複素環基又はヘテロアリール基は、それらの位置異性体等、可能な全ての異性体型を含む。したがって、いくつかの例示的且つ非限定的な例について、ピリジル基又はピリジリデン基は、ピリジン－２－イル、ピリジリデン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジリデン－３－イル、ピリジン－４－イル、及びピリジリデン－４－イルを含む。チオフェニル基又はチエニリデン基は、チオフェン－２－イル、チエニリデン－２－イル、チオフェン－３－イル、及びチエニリデン－３－イルを含む。
【0058】
本発明の化合物は、その分子構造によってキラルであり得、したがって、様々な鏡像異性体形態が存在し得る。よって、これらの化合物は、ラセミ体又は光学活性体として存在し得る。本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の化学的又は物理的方法により鏡像異性体化合物として分離することができ、又はこの形態で合成に用いることができる。ラセミアミンの場合、ジアステレオ異性体は、光学活性分割剤との反応により、混合物から製造される。適切な分割剤の例は、例えば、酒石酸のＲ及びＳ体、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ－保護アミノ酸（例えばＮ－ベンゾイルプロリン又はＮ－ベンゼンスルホニルプロリン）、又は様々な光学活性樟脳スルホン酸等の光学活性酸である。クロマトグラフ鏡像異性体分離は、光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに固定したジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース又はその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化メタクリル酸ポリマー）の助けを借りて有利に行うこともできる。この目的の適切な溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の水又はアルコール含有の溶剤混合物である。
【0059】
当業者であれば、窒素は、窒素酸化物への酸化のために利用可能な孤立電子対を有する必要があるため、全ての含窒素複素環がＮ－酸化物を形成できるわけではないことが理解される。当業者は、Ｎ－酸化物を形成できる含窒素複素環を特定できる。当業者であれば、第三アミンがＮ－酸化物を形成できることが理解される。複素環及び第三アミンを製造するためのＮ－酸化物の合成方法は当業者にはよく知られており、前記合成方法は、過酢酸及びメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）等の過酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド等のアルキルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン酸化複素環と第三アミン等の過ホウ酸ナトリウムとジオキシラン（ｄｉｏｘｉｒａｎｅ）を使用する。これらのＮ－酸化物の調製方法は文献に広範に記述及び説明されている。
【0060】
薬学的に許容される塩は、例えば、鎖又は環に窒素原子を有し且つ十分な塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩であってもよい。
【0061】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジペンチル等の硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、並びにベンジル及びフェネチルの臭化物等のアラルキルハロゲン化物で四級化され得る。例として、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩又はメグルミン塩等を含む。
【0062】
本発明の化合物は複数の塩形成部位が存在し得るため、前記薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の塩形成部位の１つに形成された塩を含むだけでなく、その中の２つ、３つ又は全ての塩形成部位に形成された塩をも含む。このため、前記薬学的に許容される塩の式（Ｉ）の化合物と塩形成に必要な酸の根イオン（アニオン）又は塩基のカチオンとのモル比は、大きい範囲内で変化してもよく、例えば３：１、２：１、１：１、１：２、１：３等、４：１～１：４であってもよい。
【0063】
本発明の化合物は、異なる置換基の位置及び性質によって、１つ又は複数の非対称中心を含んでもよい。非対称炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在することができ、単一の非対称中心の場合にはラセミ体混合物が生じ、複数の非対称中心を含む場合には、ジアステレオ異性体混合物が得られる。いくつかの場合では、非対称は特定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換芳香環を接続する中央結合の周りの回転が制約されているために存在することもある。置換基は、また、シス又はトランス異性体の形態で存在し得る。
【0064】
本発明の化合物は、それぞれの可能な全ての立体異性体をも含み、これらは単一の立体異性体又は前記立体異性体（例えばＲ－異性体又はＳ－異性体、又はＥ－異性体又はＺ－異性体）の任意の割合の任意の混合物の形態である。任意の適切な従来技術の方法（例えばクロマトグラフィー法、特にキラルクロマトグラフィー法）によって本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオ異性体）の分離を実現することができる。
【0065】
用語「互変異性体」は、分子内のある原子がが２つの位置で急速に移動することによって生じる官能基異性体を指す。本発明の化合物は、互変異性現象を示すことができる。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種で存在することができる。プロトン移動互変異性体は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、化合物の混合物と物理化学的性質が一致する混合物が生じる。平衡の位置は、分子内の化学的特性に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるが、フェノール類では、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性体型を包含する。
【0066】
本発明では、かかる化合物は同位体標識された化合物をも含み、前記同位体標識された化合物は、式Ｉで示されたものと同じであるが、その１つ又は複数の原子が、通常天然に存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込まれてよい同位体の例としては、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ及びＣｌの同位体が含まれ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のいくつかの同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体（例えば３Ｈ及び１４Ｃ）が組み込まれている化合物は、薬物及び／又は基質組織分布の測定に用いることができる。トリチウム（即ち３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体は、調製のしやすさと検出可能性から特に好ましい。なお、重い同位体（例えば重水素、即ち２Ｈ）による置き換えは、より高い代謝安定性によるいくつかの治療上の優位性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の低減）を得ることができるので、いくつかの場合では好ましい。請求項で特許請求される本発明の化合物は、特に、重水素又はトリチウムによる置き換えに限定され得る。また、用語「重水素」又は「トリチウム」を個別に列挙していないが、置換基中の水素は、重水素又はトリチウムを除外するものではなく、同様に重水素又はトリチウムを含むことができる。
【0067】
用語「有効量」又は「治療有効量」は、意図された用途（上記で定義された疾患の診断、予防又は治療を含むが、これらに限定されない）を果たすのに十分な本発明に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図された用途（インビトロ又はインビボ）、又は治療される被験者及び病状（例えば、被験者の体重及び年齢、病状の重症度）、及び投与方式等に応じて変動し得るが、当業者は容易に決定することができる。具体的な用量は、選択された特定の化合物、準拠される投与計画、他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、化合物が投与される組織、及び化合物を運ぶ物理的送達系に応じて変動する。
【0068】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の上記した形態が固体又は液体の状態で溶媒分子と配位することで形成される錯体である。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、ここで配位は水との間で行われる。本発明では、溶媒和物は、好ましくは水和物である。さらに、本発明の一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒和物（水和物）は、化合物Ｉと化学量論的に１つ又は複数の分子の水又は他の溶媒とが形成される共晶及びクラスレート化合物である。溶媒和物に使用できる溶媒は、水、メタノール、エタノール、グリコール及び酢酸を含むが、これらに限定されない。
【0069】
用語「プロドラッグ」は「薬物前駆体」とも呼ばれ、化合物が体内で前記一般式又は特定の化合物によって示される化合物に変換されることを表す。このような変換は、血液における前駆体薬物の加水分解又は血液や組織における前駆体構造への酵素的変換によって影響を受ける。本発明のプロドラッグはエステルであり得、本発明において、プロドラッグとすることができるエステルは、フェニルエステル類、脂肪族エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カルバメート類及びアミノ酸エステル類がある。例えば、本発明の１つの化合物がヒドロキシル基／カルボキシル基を含むと、それをアシル化して前駆体薬物形態の化合物を得ることができる。その他のプロドラッグ形態は、前駆体上のヒドロキシル基のリン酸化によって得られるようなリン酸エステル類化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【0070】
【図1】化合物５を１４日間連続胃内注入したラットの体重変化である。
【発明を実施するための形態】
【0071】
［有益な効果］
本発明で提供される化合物は、良好なＧＨＳＲアゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、良好な生物学的活性と良好な安全性を有するとともに、膜貫通活性と薬物バイオアベイラビリティーを向上した。本発明の化合物は、現在国内で用いられる組換えヒト成長ホルモンによる疾患治療に存在する注射投与のコンプライアンスが低く、臨床診断における特異性薬物が不足している等の多くの問題に対して、臨床コンプライアンスが改善され、成長遅延分野の疾患の診断、予防又は治療のための様々な場面で組換えヒト成長ホルモンの使用に取って代わることが期待される。
本発明で提供される化合物は、良好なＧＨＳＲアゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、良好な生物学的活性と良好な安全性を有するとともに、膜貫通活性と薬物バイオアベイラビリティーを向上した。本発明の化合物は、現在国内で用いられる組換えヒト成長ホルモンによる疾患治療に存在する注射投与のコンプライアンスが低く、臨床診断における特異性薬物が不足している等の多くの問題に対して、臨床コンプライアンスが改善され、成長遅延分野の疾患の診断、予防又は治療のための様々な場面で組換えヒト成長ホルモンの使用に取って代わることが期待される。
【0072】
［発明を実施するための形態］
以下において、本発明の技術的解決手段を具体的な実施例によってさらに詳細に説明する。以下の実施例は本発明を例示的に説明及び解釈するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲の制限として解釈されるべきではないことを理解すべきである。本発明の上記内容を基に実現された技術は全て、本発明の意図する保護範囲内に含まれる。
以下において、本発明の技術的解決手段を具体的な実施例によってさらに詳細に説明する。以下の実施例は本発明を例示的に説明及び解釈するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲の制限として解釈されるべきではないことを理解すべきである。本発明の上記内容を基に実現された技術は全て、本発明の意図する保護範囲内に含まれる。
【0073】
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により決定される。ＮＭＲケミカルシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を使用し、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0074】
液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣ－ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を使用した。ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｌｉｅｎｔ１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィカラム）及びＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィカラム）を使用した。
【0075】
薄層クロマトグラフィーシリカゲル平板は、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル平板を使用し、ＴＬＣで採用された規格は、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィー分離精製製品で採用された規格は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。カラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0076】
特に断らない限り、以下の実施例で使用される原料及び試薬はいずれも市販品であるか、又は既知の方法によって調製することができる。特に説明しない限り、本発明の全ての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素又はアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位はセルシウス度である。
【0077】
実施例１
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミド
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミド
【化22】
【0078】
ステップ１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－カルバモイルブタン酸（１９５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応を２５℃で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得て、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝１：１）で分離及び精製してＮ－［（１Ｓ）－１－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｂ（３００ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は５４％であった。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－カルバモイルブタン酸（１９５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。反応を２５℃で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得て、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝１：１）で分離及び精製してＮ－［（１Ｓ）－１－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｂ（３００ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は５４％であった。
【0079】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５７．２［Ｍ＋１］＋。
【0080】
ステップ２
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミドの調製
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｂ（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝２：３）で分離精製して生成物の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミド１（１７９ｍｇ、薄黄色の固体）を得て、収率は６８％であった。
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミドの調製
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－３－カルバモイルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｂ（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝２：３）で分離精製して生成物の（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－｛［（（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）グルタルアミド１（１７９ｍｇ、薄黄色の固体）を得て、収率は６８％であった。
【0081】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５７．２［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：９９．２８％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：９９．２８％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0082】
実施例２
Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステル
Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステル
【化23】
【0083】
ステップ１
Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステルの調製
イブタモレン１ａ（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）及びクロロ炭酸エチル（７５ｍｇ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝１：５）に通してＮ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステル２（２１０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は６２％であった。
Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステルの調製
イブタモレン１ａ（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）及びクロロ炭酸エチル（７５ｍｇ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝１：５）に通してＮ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバミン酸エステル２（２１０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は６２％であった。
【0084】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０１．４［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0085】
実施例３
（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミド
（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミド
【化24】
【0086】
ステップ１
Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、最後に（２Ｓ）－２，６－ビス（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）ヘキサン酸（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝７２％）に通してＮ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ａ（２８０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８６％であった。
Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、最後に（２Ｓ）－２，６－ビス（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）ヘキサン酸（１５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝７２％）に通してＮ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ａ（２８０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８６％であった。
【0087】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８５７．４［Ｍ＋１］＋。
【0088】
ステップ２
（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミドの調製
Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ａ（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝４０％）に通して（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミド３（２１０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は９７％であった。
（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミドの調製
Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ａ（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、減圧・濃縮し、粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル：水＝４０％）に通して（２Ｓ）－２，６－ジアミノ－Ｎ－（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４－ピペリジン］－１－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）ヘキサンアミド３（２１０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は９７％であった。
【0089】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：６５７．３［Ｍ＋１］＋。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．６１－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．６１－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，４Ｈ）。
【0090】
実施例４
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）プロピオンアミド
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）プロピオンアミド
【化25】
【0091】
ステップ１
９Ｈ－フルオレン－９－イル－メチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）エチル］カルバメートの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び（（９Ｈ－フルオロ－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－トリプトファン（２４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌する。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物４ａ（２５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は７１％であった。
９Ｈ－フルオレン－９－イル－メチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）エチル］カルバメートの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び（（９Ｈ－フルオロ－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－トリプトファン（２４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌する。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物４ａ（２５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は７１％であった。
【0092】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９３７．０［Ｍ＋１］＋。
【0093】
ステップ２
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）プロピオンアミドの調製
化合物４ａ（２００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物４（５２．４ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３３％であった。
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）プロピオンアミドの調製
化合物４ａ（２００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物４（５２．４ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３３％であった。
【0094】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１５．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４‐３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３‐３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０‐３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２‐３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８３‐２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４‐４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４‐３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３‐３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０‐３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２‐３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８３‐２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【0095】
実施例５
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
【化26】
【0096】
ステップ１
ｏ－（１－クロロエチル）エチルチオカーボネートの調製
化合物１－クロロエチルクロロギ酸エステル５ａ（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）（０．３４ｇ）を加え、エタンチオール酸ナトリウム（１．７６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した後、反応液に滴下し、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液を層別化し、有機層を水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物５ｂ（２．０ｇ、収率は５６％）を得て、黄色の油状物であった。
ｏ－（１－クロロエチル）エチルチオカーボネートの調製
化合物１－クロロエチルクロロギ酸エステル５ａ（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）（０．３４ｇ）を加え、エタンチオール酸ナトリウム（１．７６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した後、反応液に滴下し、反応液を２５℃で１６時間撹拌する。反応液を層別化し、有機層を水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物５ｂ（２．０ｇ、収率は５６％）を得て、黄色の油状物であった。
【0097】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．６０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0098】
ステップ２
１－｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチルイソプチレートの調製
化合物５ｂ（７００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をイソ酪酸（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）に溶解してから、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で４８時間撹拌する。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、濃縮して残留物５ｃ（８５０ｍｇ、薄黄色の油状物）を得た。
１－｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチルイソプチレートの調製
化合物５ｂ（７００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をイソ酪酸（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）に溶解してから、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で４８時間撹拌する。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、濃縮して残留物５ｃ（８５０ｍｇ、薄黄色の油状物）を得た。
【0099】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２‐２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0100】
ステップ３
１－（（クロロカルボニル）オキシイソ酪酸エチルの調製
スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０～５℃で化合物１－｛［（エチルスルフォンアミド）カルボニル］オキシ｝エチル２－メチルプロピオン酸エチル５ｃ（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に徐々に滴下し、反応液を２５℃で４５分間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物５ｄは、そのまま次のステップに使用することができる。
１－（（クロロカルボニル）オキシイソ酪酸エチルの調製
スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０～５℃で化合物１－｛［（エチルスルフォンアミド）カルボニル］オキシ｝エチル２－メチルプロピオン酸エチル５ｃ（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に徐々に滴下し、反応液を２５℃で４５分間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物５ｄは、そのまま次のステップに使用することができる。
【0101】
ステップ４
１－｛［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］オキシ｝２－メチルプロピオン酸エチルの調製
化合物５ｄ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びイブタモレン１ａをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に溶解してから反応液に徐々に滴下し、反応液を２５℃で２時間撹拌する。有機層を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物５（５８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は７２％であった。
１－｛［（１－｛［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－１－メチルエチル）カルバモイル］オキシ｝２－メチルプロピオン酸エチルの調製
化合物５ｄ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びイブタモレン１ａをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に溶解してから反応液に徐々に滴下し、反応液を２５℃で２時間撹拌する。有機層を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物５（５８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は７２％であった。
【0102】
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．７９‐７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２５‐７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１‐６．６６（ｍ，１Ｈ），５．１８‐５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５９‐４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１８‐３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９‐３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２６‐３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６‐１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５１‐１．３１（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．７９‐７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２５‐７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１‐６．６６（ｍ，１Ｈ），５．１８‐５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５９‐４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１８‐３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９‐３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２６‐３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６‐１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５１‐１．３１（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【0103】
実施例６
（４Ｒ，１１Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
（４Ｒ，１１Ｓ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
（４Ｒ，１１Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
（４Ｒ，１１Ｓ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イソプチレート
【化27】
【0104】
上記で調製した化合物５をキラル分割により化合物５Ａと化合物５Ｂを得た。分離条件について、クロマトグラフィカラムはＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ＿３，３．０＊１５０ｍｍ，３ｕｍであり、移動相はＡ／Ｂ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６０／４０であり、流速は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度は３７℃である。
【0105】
化合物５Ａ：
ｔＲ＝１．５８２ｍｉｎ。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ） δ ７．８０‐７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２‐７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０８‐６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７‐６．５６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７２‐３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．４５‐１．２８（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ｔＲ＝１．５８２ｍｉｎ。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ） δ ７．８０‐７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２‐７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０８‐６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７‐６．５６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７２‐３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．４５‐１．２８（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【0106】
化合物５Ｂ：
ｔＲ＝１．８１５ｍｉｎ。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ） δ ７．７７‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２‐７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０９‐６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７‐６．５７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３８．３，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４‐３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５‐１．３０（ｍ，９Ｈ），１．０９‐１．０２（ｍ，６Ｈ）。
ｔＲ＝１．８１５ｍｉｎ。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ） δ ７．７７‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２‐７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０９‐６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７‐６．５７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３８．３，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４‐３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５‐１．３０（ｍ，９Ｈ），１．０９‐１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【0107】
実施例７
（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミン
（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミン
【化28】
【0108】
ステップ１
（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いて４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７ａ（１６２ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８０％であった。
（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いて４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７ａ（１６２ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８０％であった。
【0109】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１４．３．［Ｍ＋１］＋。
【0110】
ステップ２
（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミンの調製
（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７ａ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（３０％のアセトニトリル／水）で精製し、（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミン７（２８．１ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２１％であった。
（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミンの調製
（Ｒ）－（４－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７ａ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（３０％のアセトニトリル／水）で精製し、（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）ブチルアミン７（２８．１ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２１％であった。
【0111】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：９９．７１％（２１４ｎｍ），９８．４７％（２５４ｎｍ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ：９９．７１％（２１４ｎｍ），９８．４７％（２５４ｎｍ）。
【0112】
実施例８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オレアミド
（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オレアミド
【化29】
【0113】
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オレアミドの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びオレイン酸（１６１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を高速液体調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物８（１５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は４７％であった。
（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オレアミドの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びオレイン酸（１６１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を高速液体調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物８（１５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は４７％であった。
【0114】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：：７９３．５ ［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０‐７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７ －２．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１‐６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４３‐５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１‐５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７０‐４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１９‐３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０‐３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５９ －３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８‐２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８４‐２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４‐２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．２６ －１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０‐７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７ －２．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１‐６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４３‐５．２６（ｍ，２Ｈ），５．２１‐５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７０‐４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１９‐３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０‐３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５９ －３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８‐２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８４‐２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４‐２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４‐１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．２６ －１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0115】
実施例９
（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
【化30】
【0116】
ステップ１
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルクロロホルメート（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮した後、クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ａ（３１０ｍｇ、無色の油状物）を得て、収率は１００％であった。
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルクロロホルメート（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮した後、クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ａ（３１０ｍｇ、無色の油状物）を得て、収率は１００％であった。
【0117】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．２［Ｍ＋１］＋。
【0118】
ステップ２
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ａ（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルりん酸テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（６７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製した後、（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ｂ（２００ｍｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５０％であった。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ａ（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルりん酸テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（６７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製した後、（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ｂ（２００ｍｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５０％であった。
【0119】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８１７．２［Ｍ＋２３］＋。
【0120】
ステップ３
（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ｂ（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮した後、逆相カラム（３５％のアセトニトリル／水）で精製し、（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９（３５．６ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３４％であった。
（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９ｂ（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮した後、逆相カラム（３５％のアセトニトリル／水）で精製し、（ホスホノオキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート９（３５．６ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３４％であった。
【0121】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８３．２［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．４－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－ ３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３６（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．４－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－ ３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．３６（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
【0122】
実施例１０
（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
【化31】
【0123】
ステップ１
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルクロロホルメート（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮した後、クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０ａ（３１０ｍｇ、無色の油状物）を得て、収率は１００％であった。
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルクロロホルメート（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮した後、クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０ａ（３１０ｍｇ、無色の油状物）を得て、収率は１００％であった。
【0124】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．３［Ｍ＋１］＋。
【0125】
ステップ２
（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０ａ（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ジエチル－ブチルりん酸テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（５９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（５５％のアセトニトリル／水）で精製し、（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０（８６ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１２％であった。
（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
クロロメチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０ａ（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ジエチル－ブチルりん酸テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（５９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２４時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（５５％のアセトニトリル／水）で精製し、（（ジエトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１０（８６ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１２％であった。
【0126】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３９．２［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３－７．２７（ｍ，５．５Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
３１ＰｎｍＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ －２．５９（ｓ，１Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３－７．２７（ｍ，５．５Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
３１ＰｎｍＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ －２．５９（ｓ，１Ｈ）。
【0127】
実施例１１
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネート
【化32】
【0128】
ステップ１
１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチルの調製
ｏ－（１－クロロエチル）チオ－エチルカーボネート（２ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）をプロピオン酸（４．４ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を５５℃で４８ｈ撹拌し、反応を停止し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）溶液で洗浄し、続いて塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留により除去し、必要とする製品の１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチル（８５０ｍｇ、黄色の油状物）を得て、収率は８３％であった。
１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチルの調製
ｏ－（１－クロロエチル）チオ－エチルカーボネート（２ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）をプロピオン酸（４．４ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を５５℃で４８ｈ撹拌し、反応を停止し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）溶液で洗浄し、続いて塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留により除去し、必要とする製品の１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチル（８５０ｍｇ、黄色の油状物）を得て、収率は８３％であった。
【0129】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２‐２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0130】
ステップ２
（クロロカルボニル）オキシプロピオン酸エチル
スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチル（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）に添加し、温度０～５℃で５分間撹拌する。全ての試薬を加えた後、室温でさらに４５分間撹拌する。続いて室温でＥｔＳＣｌを蒸留により除去する。該製品は、さらに精製することなく次のステップに使用する。
（クロロカルボニル）オキシプロピオン酸エチル
スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシプロピオン酸エチル（２００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）に添加し、温度０～５℃で５分間撹拌する。全ての試薬を加えた後、室温でさらに４５分間撹拌する。続いて室温でＥｔＳＣｌを蒸留により除去する。該製品は、さらに精製することなく次のステップに使用する。
【0131】
ステップ３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネートの調製
ナスフラスコにイブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（クロロカルボニル）オキシプロピオン酸エチル（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加える。続いて水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加え、室温で混合して２ｈ撹拌する。有機層を集中して濃縮した後、調製クロマトグラフィーで精製し（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ。移動相：アセトニトリル－水勾配：３０－４０）、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネート１１（２３ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率は３５％であった。
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネートの調製
ナスフラスコにイブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（クロロカルボニル）オキシプロピオン酸エチル（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加える。続いて水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加え、室温で混合して２ｈ撹拌する。有機層を集中して濃縮した後、調製クロマトグラフィーで精製し（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ。移動相：アセトニトリル－水勾配：３０－４０）、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－プロピオネート１１（２３ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率は３５％であった。
【0132】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７３．２［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１‐７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８‐４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３‐３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９８‐０．９３（ｍ，４Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１‐７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８‐４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３‐３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９８‐０．９３（ｍ，４Ｈ）。
【0133】
実施例１２
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレート
【化33】
【0134】
ステップ１
１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチルの調製
（１－クロロエトキシ）（エチルスルフォンアミド）メタノン（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を２－メチルブタン酸（６．５ｍＬ、５９．３０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５ｏＣで４８時間反応する。室温まで冷却した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄してから、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥・濃縮した後、１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチル（１．４ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５０％であった。
１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチルの調製
（１－クロロエトキシ）（エチルスルフォンアミド）メタノン（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を２－メチルブタン酸（６．５ｍＬ、５９．３０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５ｏＣで４８時間反応する。室温まで冷却した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄してから、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥・濃縮した後、１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチル（１．４ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５０％であった。
【0135】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0136】
ステップ２
１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチルの調製
スルホニルクロリド（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を減圧・濃縮した後、１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチル（１７８ｍｇ、黄色の油状物）の粗生成物を得、該粗生成物はそのまま次のステップに供給される。
１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチルの調製
スルホニルクロリド（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で１－（（エチルチオ）カルボニルオキシ）２－メチル酪酸エチル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を減圧・濃縮した後、１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチル（１７８ｍｇ、黄色の油状物）の粗生成物を得、該粗生成物はそのまま次のステップに供給される。
【0137】
ステップ３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレートの調製
イブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチル（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮して得られた残留物を逆相カラム（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレート１２（９．１ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１３％であった。
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレートの調製
イブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び１－（（クロロカルボニル）オキシ）２－メチル酪酸エチル（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮して得られた残留物を逆相カラム（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－イル－２－メチルブチレート１２（９．１ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１３％であった。
【0138】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０１．２［Ｍ＋１］＋。
【0139】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．２８（ｍ，５．５Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ １Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，０．５Ｈ），５．５３－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0140】
実施例１３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレート
【化34】
【0141】
ステップ１
１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
ｏ－（１－クロロエチル）Ｓ－エチルカーボネート（２ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）をシクロヘキサンカルボン酸（７．６ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を５５℃で４８ｈ撹拌し、反応を停止し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ３０ｍＬ）溶液で洗浄してから、飽和食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留により除去し、必要とする製品の１－（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（２ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５４％であった。
１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
ｏ－（１－クロロエチル）Ｓ－エチルカーボネート（２ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）をシクロヘキサンカルボン酸（７．６ｇ、０．０５９５ｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を５５℃で４８ｈ撹拌し、反応を停止し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ３０ｍＬ）溶液で洗浄してから、飽和食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留により除去し、必要とする製品の１－（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（２ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５４％であった。
【0142】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【0143】
ステップ２
１－（（クロロカルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
スルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を１－（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を温度０～５℃で５分間撹拌する。全ての試薬を加えた後、室温でさらに４５分間撹拌する。続いて室温でＥｔＳＣｌを蒸留により除去する。該製品は、さらに精製することなく次のステップに使用する。
１－（（クロロカルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
スルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を１－（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）エチルシクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を温度０～５℃で５分間撹拌する。全ての試薬を加えた後、室温でさらに４５分間撹拌する。続いて室温でＥｔＳＣｌを蒸留により除去する。該製品は、さらに精製することなく次のステップに使用する。
【0144】
ステップ３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
ナスフラスコにイブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び［１－（シクロヘキシルカルボニル）エチル］クロロギ酸塩（６６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解する。続いてＮａＯＨ（１９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に加えて反応液に滴下し、室温で混合して２ｈ撹拌する。有機層を調製クロマトグラフィーで精製し（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５。移動相：アセトニトリル－水勾配：３０－４０）、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレート１３（２３ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率は３３％であった。
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレートの調製
ナスフラスコにイブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び［１－（シクロヘキシルカルボニル）エチル］クロロギ酸塩（６６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解する。続いてＮａＯＨ（１９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に加えて反応液に滴下し、室温で混合して２ｈ撹拌する。有機層を調製クロマトグラフィーで精製し（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００ｘ２１．２ｍｍ ５。移動相：アセトニトリル－水勾配：３０－４０）、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデシルウンデシルシクロヘキサンカルボキシレート１３（２３ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率は３３％であった。
【0145】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２７．２［Ｍ＋１］＋。
【0146】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５‐７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５４‐２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３１‐２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３９．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２８．３，１５．６Ｈｚ，９Ｈ），１．２６‐１．０２（ｍ，４Ｈ）。
【0147】
実施例１４
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテート
【化35】
【0148】
ステップ１
１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチルの調製
（１－クロロエトキシ）（エチルスルフォンアミド）メタノン（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（３．６ｍＬ、５９．３０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５℃で４８時間反応する。室温まで冷却した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄してから、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥・濃縮した後、１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチル（１．２ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５３％であった。
１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチルの調製
（１－クロロエトキシ）（エチルスルフォンアミド）メタノン（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（３．６ｍＬ、５９．３０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５℃で４８時間反応する。室温まで冷却した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄してから、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥・濃縮した後、１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチル（１．２ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は５３％であった。
【0149】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0150】
ステップ２
（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチルの調製
スルホニルクロリド（２５３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０ｏＣで１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を減圧・濃縮した後、（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチル（１７８ｍｇ、黄色の油状物）の粗生成物を得て、収率は１００％であった。該粗生成物はそのまま次のステップに供給される。
（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチルの調製
スルホニルクロリド（２５３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０ｏＣで１－（（エチルチオ）カルボニル）オキシ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に滴下し、反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を減圧・濃縮した後、（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチル（１７８ｍｇ、黄色の油状物）の粗生成物を得て、収率は１００％であった。該粗生成物はそのまま次のステップに供給される。
【0151】
ステップ３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテートの調製
イブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチル（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮して得られた残留物を逆相カラム（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテート１４（１６．２７ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２６％であった。
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテートの調製
イブタモレン１ａ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び（クロロカルボニル）オキシ酢酸エチル（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液を静置、層別化する。有機相を乾燥・濃縮して得られた残留物を逆相カラム（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキサ－１－フェニル－２，１０－ジオキサ－５，８－ジアザドデカン－１１－アセテート１４（１６．２７ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２６％であった。
【0152】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．２［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0153】
実施例１５
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレート
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレート
【化36】
【0154】
ステップ１
Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネートの調製
エタンチオール酸ナトリウム（３．０７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、クロロメチルクロロホルメート（４．７１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。該反応は室温で２４時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥してＯ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（３ｇ、黄色の油状液体）を得て、収率は５０％であった。
Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネートの調製
エタンチオール酸ナトリウム（３．０７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、クロロメチルクロロホルメート（４．７１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。該反応は室温で２４時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥してＯ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（３ｇ、黄色の油状液体）を得て、収率は５０％であった。
【0155】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ５．９６（ｓ，１Ｈ），２．９６‐２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３１‐１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【0156】
ステップ２
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチルの調製
イソ酪酸（８．９５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（１．８５ｇ、オレンジ色の油状液体）を得て、収率は４４％であった。
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチルの調製
イソ酪酸（８．９５ｇ、９７ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（１．８５ｇ、オレンジ色の油状液体）を得て、収率は４４％であった。
【0157】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ５．７８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６‐２．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０‐１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【0158】
ステップ３
（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチルの調製
（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（４３７ｍｇ、茶色の固体）を得て、収率は９９％であった。粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチルの調製
（（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（４３７ｍｇ、茶色の固体）を得て、収率は９９％であった。粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
【0159】
ステップ４
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（４３７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ぎ酸））で精製分離して（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレート１５（３４ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２％であった。
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）イソ酪酸メチル（４３７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ぎ酸））で精製分離して（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレート１５（３４ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２％であった。
【0160】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６７３．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，８Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４‐４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４‐３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０‐３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１‐３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，８Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４‐４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４‐３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０‐３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１‐３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【0161】
実施例１６
（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド
（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド
【化37】
【0162】
ステップ１
（Ｒ）－（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（２１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＢＯＣ－グリシン（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を調製クロマトグラフィー（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１６ａ（２２０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８０％であった。
（Ｒ）－（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
イブタモレン１ａ（２１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥したＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＢＯＣ－グリシン（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を調製クロマトグラフィー（５５％のアセトニトリル／水）で精製した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１６ａ（２２０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８０％であった。
【0163】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．３［Ｍ＋１］＋。
【0164】
ステップ２
（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミドの調製
（Ｒ）－（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１６ａ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（３０％のアセトニトリル／水）で精製し、（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド１６（３５ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２７％であった。
（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミドの調製
（Ｒ）－（２－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１６ａ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮した後、調製クロマトグラフィー（３０％のアセトニトリル／水）で精製し、（Ｒ）－２－（２－アミノアセチルアミノ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド１６（３５ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２７％であった。
【0165】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８６．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【0166】
実施例１７
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
【化38】
【0167】
ステップ１
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネートの調製
４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキサン－２－オン（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。４－ニトロ基フェニル基クロロギ酸エステル（１．５５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下で前者に滴下し、該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、反応液を１％の水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水の順で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２．４ｇ、黄色の固体）を得て、収率は７９％であった。
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネートの調製
４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキサン－２－オン（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。４－ニトロ基フェニル基クロロギ酸エステル（１．５５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下で前者に滴下し、該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、反応液を１％の水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水の順で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２．４ｇ、黄色の固体）を得て、収率は７９％であった。
【0168】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．３６‐８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４‐７．５４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．２５‐２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【0169】
ステップ２
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル／水（０．１％のぎ酸））で分離精製し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１７（４８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８％であった。
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
イブタモレン１ａ（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラム（アセトニトリル／水（０．１％のぎ酸））で分離精製し、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル（Ｒ）－（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート１７（４８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は８％であった。
【0170】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６８５．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２‐７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４‐１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２‐７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４‐１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【0171】
実施例１８
（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－第四級アンモニウム塩
（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－第四級アンモニウム塩
【化39】
【0172】
ステップ１
（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－塩化アンモニウムの調製
トリゴネリン塩酸塩（９８５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、イブタモレン１ａ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（９０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液をそのまま逆相カラム（アセトニトリル／水）で精製分離し、（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－第四級アンモニウム塩１８（３５２ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は５４％であった。
（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－塩化アンモニウムの調製
トリゴネリン塩酸塩（９８５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、イブタモレン１ａ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（９０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液をそのまま逆相カラム（アセトニトリル／水）で精製分離し、（Ｒ）－３－（（１－（（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メタンスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－１－メチルピリジン－１－第四級アンモニウム塩１８（３５２ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は５４％であった。
【0173】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６１（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６‐７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２５．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ９．６１（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６‐７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２５．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【0174】
実施例１９
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミド
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミド
【化40】
【0175】
ステップ１
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミドの調製
密閉チューブ内で、イブタモレン１ａ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセチルアセトン（２ｍＬ）に溶解する。密閉チューブをマイクロ波反応器に入れ、密閉チューブを１５０Ｗのマイクロ波放射下で１３０℃に加熱し、１０分間撹拌する。反応終了後、反応液をそのまま逆相カラム（アセトニトリル／水（０．１％のＮＨ３））で精製分離し、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミド１９（４８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２６％であった。
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミドの調製
密閉チューブ内で、イブタモレン１ａ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセチルアセトン（２ｍＬ）に溶解する。密閉チューブをマイクロ波反応器に入れ、密閉チューブを１５０Ｗのマイクロ波放射下で１３０℃に加熱し、１０分間撹拌する。反応終了後、反応液をそのまま逆相カラム（アセトニトリル／水（０．１％のＮＨ３））で精製分離し、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－２－（（４－オキシペンテニル－２－エン－２－イル）アミノ）プロピオンアミド１９（４８ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は２６％であった。
【0176】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３‐７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．３４‐５．２９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３‐７．１５（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．３４‐５．２９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。
【0177】
実施例２０
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレート
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレート
【化41】
【0178】
ステップ１
１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチルの調製
Ｏ－（１－クロロエチル）Ｓ－エチルカーボン硫酸塩（２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を２，２－ジメチルプロピオン酸（７．２９ｇ、７１．４０ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６１ｇ、３５．７０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を７０℃で４８時間反応する。反応終了後、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）を加え、抽出して分液する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮して１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチル（１．２０ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は３９％であった。
１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチルの調製
Ｏ－（１－クロロエチル）Ｓ－エチルカーボン硫酸塩（２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を２，２－ジメチルプロピオン酸（７．２９ｇ、７１．４０ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６１ｇ、３５．７０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を７０℃で４８時間反応する。反応終了後、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）を加え、抽出して分液する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮して１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチル（１．２０ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は３９％であった。
【0179】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【0180】
ステップ２
１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチルの調製
スルホニルクロリド（７６６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチル（６６５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に徐々に加え、反応液を０℃で５分間撹拌する。続いて反応液を室温条件で１時間撹拌する。反応液を回転乾燥して粗生成物の１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチルを得て、該粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給する。
１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチルの調製
スルホニルクロリド（７６６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を１－（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）オキシピバリン酸エチル（６６５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に徐々に加え、反応液を０℃で５分間撹拌する。続いて反応液を室温条件で１時間撹拌する。反応液を回転乾燥して粗生成物の１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチルを得て、該粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給する。
【0181】
ステップ３
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレートの調製
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチル（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム（２７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加える。反応液を２５℃で１時間反応する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得られた残留物を調製クロマトグラフィーで精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレート（７９．０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３０％であった。
（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレートの調製
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチルプロピオンアミド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１－（（クロロカルボニル）オキシ）ピバル酸エチル（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、続いて水酸化ナトリウム（２７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加える。反応液を２５℃で１時間反応する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得られた残留物を調製クロマトグラフィーで精製した後、（４Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６，９－ジオキシ－１－－１－フェニル－２，１０－ジオキシ－５，８－ジアザドデシルウンデシルピバレート（７９．０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３０％であった。
【0182】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【0183】
実施例２１
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルビバレート
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルビバレート
【化42】
【0184】
ステップ１
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチルの調製
ビバリン酸（１．６５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（６００ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、収率は８０％であった。
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチルの調製
ビバリン酸（１．６５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（６００ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、収率は８０％であった。
【0185】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．８１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【0186】
ステップ２
（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチルの調製
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、茶色の固体）を得、粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチルの調製
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、茶色の固体）を得、粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
【0187】
ステップ３
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））で精製分離し、（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルビバレート（５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１８％であった。
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルイソプチレートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）ピバリン酸メチル（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））で精製分離し、（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルビバレート（５０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１８％であった。
【0188】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６８７．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８２‐７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８‐７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０６‐６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４‐４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０‐３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８２‐７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８‐７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０６‐６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４‐４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０‐３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９Ｈ）。
【0189】
実施例２２
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテート
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテート
【化43】
【0190】
ステップ１
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチルの調製
酢酸（１．９５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチル（８２６ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、収率は６５％であった。
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチルの調製
酢酸（１．９５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、Ｏ－（クロロメチル）Ｓ－エチルチオカーボネート（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５５℃で４８時間撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチル（８２６ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、収率は６５％であった。
【0191】
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．８０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３６‐１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【0192】
ステップ２
（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチルの調製
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチル（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチル（１７２ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチルの調製
（（（エチルチオ）カルボニル）オキシ）酢酸メチル（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をナス形フラスコに入れ、スルホニルクロリド（１ｍＬ）を加える。該反応は室温で１時間撹拌する。反応終了後、溶媒を回転乾燥して粗生成物の（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチル（１７２ｍｇ、薄黄色の油状液体）を得て、粗生成物は精製することなくそのまま次の反応ステップに供給される。
【0193】
ステップ３
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチル（１７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＦＡ））で精製分離し、（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテート（４５ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１８％であった。
（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテートの調製
（（クロロカルボニル）オキシ）酢酸メチル（１７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物イブタモレン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を合併し、水（５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。該反応は室温で１６時間撹拌する。反応終了後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＦＡ））で精製分離し、（Ｒ）－５，５－ジメチル－８－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－３，６－ジオキソ－１１－フェニル－２，１０－ジオキシン－４，７－ジアザドデシルアセテート（４５ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は１８％であった。
【0194】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６４５．３［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２‐７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０７‐６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．００‐４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３‐３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０‐３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４‐３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７４‐１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２‐７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０７‐６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．００‐４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３‐３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０‐３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４‐３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７４‐１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【0195】
実施例２３
（Ｒ）－３－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，５，５－テトラメチルイミダゾリン－４－オン
（Ｒ）－３－（３－（ベンジルオキシ）－１－（１－（メチルスルホニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，５，５－テトラメチルイミダゾリン－４－オン
【化44】
【0196】
ステップ１
化合物イブタモレン１ａ（１．０５６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解した後、リン酸二水素カリウム（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５ｈ撹拌した後、ＴＬＣで反応の新しい生成物スポットの形成をモニタニングし、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル／水で３回抽出した後、（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）カラムクロマトグラフィーにより目的生成物２３（１ｇ）を得て、収率は８７％であった。
化合物イブタモレン１ａ（１．０５６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解した後、リン酸二水素カリウム（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５ｈ撹拌した後、ＴＬＣで反応の新しい生成物スポットの形成をモニタニングし、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル／水で３回抽出した後、（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）カラムクロマトグラフィーにより目的生成物２３（１ｇ）を得て、収率は８７％であった。
【0197】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．２８［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４０‐７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２，９５－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４０‐７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２，９５－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。
【0198】
実施例２４
３－［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリン－２，４－ジオン
３－［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリン－２，４－ジオン
【化45】
【0199】
ステップ１
３－［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリン－２，４－ジオンの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、クロロ炭酸エチル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えて２５℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物２４（７０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３３％であった。
３－［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－｛１－メタンスルホニル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－１－オキソプロパン－２－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリン－２，４－ジオンの調製
化合物イブタモレン１ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、クロロ炭酸エチル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えて２５℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残留物を調製クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した後、化合物２４（７０ｍｇ、白色の固体）を得て、収率は３３％であった。
【0200】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．０［Ｍ＋１］＋。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．３４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８‐７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７‐３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９‐３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．３４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８‐７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７‐３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９‐３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0201】
生物学的評価
試験例１ 本発明の化合物によるヒト由来ＧＨＳＲ活性の測定
該方法は、ヒト由来ＧＨＳＲ／ＣＨＯの安定なトランスフェクション細胞において発現するヒト由来ＧＨＳＲタンパク質活性に対する本発明の化合物のアゴニスト効果を測定するために用いられる。
試験例１ 本発明の化合物によるヒト由来ＧＨＳＲ活性の測定
該方法は、ヒト由来ＧＨＳＲ／ＣＨＯの安定なトランスフェクション細胞において発現するヒト由来ＧＨＳＲタンパク質活性に対する本発明の化合物のアゴニスト効果を測定するために用いられる。
【0202】
一、試験材料及び器具
１、培地
Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１１７６５－０４７）、
ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ＃ ３５－０７６－ＣＶ）、
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ １０１３１）、
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ １５１４０）。
１、培地
Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１１７６５－０４７）、
ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ＃ ３５－０７６－ＣＶ）、
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ １０１３１）、
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ １５１４０）。
【0203】
２、試薬
Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ Ｆ１０４７１）、
ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１４０２５０７６）、
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１５６３００８０）、
Ｂｏｎｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｇｉｍａ，Ｃａｔ＃Ｂ２０６４－１００Ｇ）。
Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ Ｆ１０４７１）、
ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１４０２５０７６）、
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ＃１５６３００８０）、
Ｂｏｎｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｓｇｉｍａ，Ｃａｔ＃Ｂ２０６４－１００Ｇ）。
【0204】
３、機器消耗品
３８４ ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ＃７８１９４６）、
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、
Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、
Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ）。
３８４ ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ＃７８１９４６）、
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、
Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、
Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ）。
【0205】
二、実験手順
化合物の勾配調製
Ｇｈｒｅｌｉｎと本発明の化合物を５倍に希釈して１０の濃度勾配に調製し、続いて１ウェルあたり９００ｎＬで化合物プレートに移す。
化合物の勾配調製
Ｇｈｒｅｌｉｎと本発明の化合物を５倍に希釈して１０の濃度勾配に調製し、続いて１ウェルあたり９００ｎＬで化合物プレートに移す。
【0206】
緩衝液の調製
ＨＢＳＳ（１Ｘ）：ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）＝４９：１とし、０．５％のＢＳＡを加える。
ＨＢＳＳ（１Ｘ）：ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）＝４９：１とし、０．５％のＢＳＡを加える。
【0207】
ヒト由来ＧＨＳＲ／ＣＨＯを含む安定なトランスフェクション細胞を３８４ウェルプレートに接種し、一晩後に細胞プレートを取り出し、培地を捨て、ウェルごとに２０ｕＬの緩衝液を徐々に加え、続いてウェルごとに２０ｕＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ Ｎｏ－ｗａｓｈ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを加える。細胞プレートを３７℃、５％のＣＯ２インキュベータ内で５０ｍｉｎインキュベートした後、細胞プレートを取り出して室温で１０ｍｉｎ放置する。化合物プレートの各ウェルに３０ｕＬの緩衝液を加える。別の緩衝液プレートを用意し、各ウェルに３０ｕＬの緩衝液を加える。化合物のアゴニスト効果の試験は次の通りである。ＦＬＩＰＲ機器を使用し、ソフトウェアを実行する。１０ｕＬの緩衝液を細胞プレートに移し、蛍光シグナル値を読み取る。１０ｕＬの化合物を細胞プレートに移し、蛍光シグナル値を読み取る。ＦＬＩＰＲプログラムを使用して９１番目の信号点から２３０番目の信号点までの最大値－最小値を算出する。化合物のＥＣ５０値は、異なる濃度に対応する蛍光値を用いてソフトウェアで算出することができる。
【0208】
三、実験結果
ヒト由来ＧＨＳＲに対する本発明の化合物のアゴニスト活性は上記した実験により測定され、測定したＥＣ５０値を表１に示す。
ヒト由来ＧＨＳＲに対する本発明の化合物のアゴニスト活性は上記した実験により測定され、測定したＥＣ５０値を表１に示す。
【0209】
【表1】
【0210】
四、実験の結論
上記データから、本発明の化合物はヒト由来ＧＨＳＲに対して良好なアゴニスト活性を有することが分かった。
上記データから、本発明の化合物はヒト由来ＧＨＳＲに対して良好なアゴニスト活性を有することが分かった。
【0211】
試験例２ ラットにおける本発明の化合物のインビボ薬力学試験
ヒト及びげっ歯類動物では、成長ホルモンは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激され、脳下垂体から循環系に分泌されたものであり、肝臓組織に作用してインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）等の効果因子を発生させ、成長発育促進等の代謝調節作用を発揮している。したがって、成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルに対する本発明の化合物の影響を評価するために、ＧＨ／ＩＧＦ－１シグナル伝達経路に対する試験化合物の促進効果として、雄ラット（雌ラットの生理周期によってもたらされる個体間差異を回避）モデルを使用する。
ヒト及びげっ歯類動物では、成長ホルモンは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激され、脳下垂体から循環系に分泌されたものであり、肝臓組織に作用してインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）等の効果因子を発生させ、成長発育促進等の代謝調節作用を発揮している。したがって、成長ホルモン（ＧＨ）の循環レベルに対する本発明の化合物の影響を評価するために、ＧＨ／ＩＧＦ－１シグナル伝達経路に対する試験化合物の促進効果として、雄ラット（雌ラットの生理周期によってもたらされる個体間差異を回避）モデルを使用する。
【0212】
幼若雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラット（６０～８０ｇ）を遼寧長生生物技術株式会社（中国遼寧）から購入した。全ての動物は、（２２±２℃）の温度に制御された部屋で、５５±１５％の相対湿度、１２／１２時間の明／暗周期（夜８点００分に消灯）で１ケージ当たり３匹で飼育した。試験用動物は、到着後１週間環境に順応させ、ラベル付きの飼料と滅菌水を自由に摂取させ、動物ケージ内の敷料は週に２回交換した。研究の前日に水を飲ませず、１４時間絶食させる。
【0213】
ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ及び本発明の化合物を１０％のＨＳ１５中で調製し、投与量は４ｍｐｋであり、対応する化合物のモル濃度はそれぞれｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ（６．４ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物５（５．８ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物１４（６．１ｎｍｏｌ／ｋｇ）であった。
【0214】
基礎サンプリング（０分）の後、本発明の化合物をラットに経口投与した。その後、投与後の複数の時点（１５分、３０分、６０分）で血液サンプルを採取した。血液を眼窩神経叢から採取して血液サンプルを得、前記血液サンプルをヘパリンナトリウムを含むＥＰチューブ内に収集して直ちに遠心分離する。血漿サンプルを収集し、測定するまで上記血漿サンプルを－８０℃の冷蔵庫に保存する。ＭＥＲＫ－Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅ ＥＬＩＳＡ（美国）の酵素結合免疫吸着測定キットを使用して、各実験動物の血漿中のＧＨレベルをそれぞれ検出する。
【0215】
実験結果
ＳＤラットの血液循環のＧＨレベルに対する本発明の化合物の影響を表２に示す。
ＳＤラットの血液循環のＧＨレベルに対する本発明の化合物の影響を表２に示す。
【0216】
【表2】
【0217】
実験の結論
上記した雄ラットの試験では、本発明の化合物５及び化合物１４は投与１５分間後に、ラットの体内循環におけるＧＨレベルが有意に上昇し、同じ薬効を達成する条件下でｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも濃度が低く、そのうち、化合物１４はｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れている。
上記した雄ラットの試験では、本発明の化合物５及び化合物１４は投与１５分間後に、ラットの体内循環におけるＧＨレベルが有意に上昇し、同じ薬効を達成する条件下でｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも濃度が低く、そのうち、化合物１４はｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れている。
【0218】
試験例３ Ｃａｃｏ－２細胞輸送実験
研究用の輸送緩衝液は１０．０ｍＭのＨＥＰＳＳを含むＨＢＳＳであり、ｐＨは７．４０±０．０５であった。試験される化合物は２．００μＭで双方向に試験され、ＤＭＳＯの最終濃度は１％未満にする必要がある。細胞プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベータで、５％湿度のＣＯ２及び飽和湿度下で２時間静置してインキュベートする。全てのサンプルを内部標準物質を含むアセトニトリルと混合した後、３２００ｘｇで１０分間遠心分離する。試験化合物について、１００μＬの上清を１００μＬの超純水で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。出発溶液、ドナー溶液及びレシーバー溶液中の試験化合物と対照化合物（Ｄｉｇｏｘｉｎはモデル検証化合物であり、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎは陽性対照である）の濃度を、分析物／内部標準物質のピーク面積比を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により定量化する。輸送測定の後、フルオレセインイエロー拒絶測定を適用してＣａｃｏ－２細胞単層の完全性を判定する。
研究用の輸送緩衝液は１０．０ｍＭのＨＥＰＳＳを含むＨＢＳＳであり、ｐＨは７．４０±０．０５であった。試験される化合物は２．００μＭで双方向に試験され、ＤＭＳＯの最終濃度は１％未満にする必要がある。細胞プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベータで、５％湿度のＣＯ２及び飽和湿度下で２時間静置してインキュベートする。全てのサンプルを内部標準物質を含むアセトニトリルと混合した後、３２００ｘｇで１０分間遠心分離する。試験化合物について、１００μＬの上清を１００μＬの超純水で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。出発溶液、ドナー溶液及びレシーバー溶液中の試験化合物と対照化合物（Ｄｉｇｏｘｉｎはモデル検証化合物であり、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎは陽性対照である）の濃度を、分析物／内部標準物質のピーク面積比を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により定量化する。輸送測定の後、フルオレセインイエロー拒絶測定を適用してＣａｃｏ－２細胞単層の完全性を判定する。
【0219】
【表3】
【0220】
【表4】
【0221】
実験の結論
上記データから、モデルの構築に成功し、本発明の化合物の細胞透過性は参照化合物であるｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れていことが分かった。
上記データから、モデルの構築に成功し、本発明の化合物の細胞透過性は参照化合物であるｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れていことが分かった。
【0222】
試験例４ ラットの亜急性毒性試験
雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１８０－２２０ｇ）を遼寧長生生物技術株式会社（中国遼寧）から購入した。全ての動物は、（２２±２℃）の温度に制御された部屋で、５５±１５％の相対湿度、１２／１２時間の明／暗周期（夜８点００分に消灯）で１ケージ当たり３匹で飼育した。試験用動物は、到着後１週間環境に順応させ、ラベル付きの飼料と滅菌水を自由に摂取させ、動物ケージ内の敷料は週に２回交換した。
雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１８０－２２０ｇ）を遼寧長生生物技術株式会社（中国遼寧）から購入した。全ての動物は、（２２±２℃）の温度に制御された部屋で、５５±１５％の相対湿度、１２／１２時間の明／暗周期（夜８点００分に消灯）で１ケージ当たり３匹で飼育した。試験用動物は、到着後１週間環境に順応させ、ラベル付きの飼料と滅菌水を自由に摂取させ、動物ケージ内の敷料は週に２回交換した。
【0223】
本発明の化合物を１０％のＨＳ１５中で調製する。
【0224】
ラットに本発明の化合物を複数の用量（３０ｍｐｋ、１００ｍｐｋ及び３００ｍｐｋ）で経口投与し、１日１回連続１４日間投与し、週に２回ラットの体重を秤量した。投与が完了した後、全てのラットは１４日間の回復期間観察をし、週に２回ラットの体重を秤量した。化合物５を１４日間連続胃内注入により投与し、２週間回復させたところ、各グループのラットの摂食量や日常行動に顕著な異常はなく、各グループのラットの体重変化にも顕著な差異はなく（図１）、解剖では肉眼で見える異常はない。
【0225】
実験結果
各グループのラットの体重変化は図１に示す通りである。
各グループのラットの体重変化は図１に示す通りである。
【0226】
実験の結論
上記データから、本発明の化合物５のラットの亜急性毒性実験において、投与量の８０倍の状況でも明らかな異常が観察されなかったことが分かり、化合物５の安全性が良好であることが示されている。
上記データから、本発明の化合物５のラットの亜急性毒性実験において、投与量の８０倍の状況でも明らかな異常が観察されなかったことが分かり、化合物５の安全性が良好であることが示されている。
【0227】
試験例５ 化合物５のラット体内代謝実験の比較
化合物５をプロドラッグとして設計し、ラットの体内代謝実験により活性成分ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎの量を検査し、さらに、候補と陽性対照ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎの優劣を評価する。
化合物５をプロドラッグとして設計し、ラットの体内代謝実験により活性成分ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎの量を検査し、さらに、候補と陽性対照ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎの優劣を評価する。
【0228】
実験操作
６匹は投与２日前に１回目の絶食を行い、少なくとも１２時間絶食させた後、一律に飼料を与える。投与前日に２回目の絶食を行い、少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に給餌を再開する。各絶食の時間は２０時間以内とする。絶食の間に飲水は自由とした。投与前の２日間、同じ担当者が最低１日１回、動物を触ったり掴んだりすることで、動物に対して適応性訓練を行う。
６匹は投与２日前に１回目の絶食を行い、少なくとも１２時間絶食させた後、一律に飼料を与える。投与前日に２回目の絶食を行い、少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に給餌を再開する。各絶食の時間は２０時間以内とする。絶食の間に飲水は自由とした。投与前の２日間、同じ担当者が最低１日１回、動物を触ったり掴んだりすることで、動物に対して適応性訓練を行う。
【0229】
初回投与前に、動物を体重に応じて２つのグループに分け、各グループに３匹とし、グループ１の動物に、化合物５の薬液（配合方法：中鎖トリグリセリド／ポリグリコール１０００ビタミンＥコハク酸塩／エタノール／プロパンジオール／水＝６／２／１／１／９０、１ｍｇ／ｍＬ）を１回の胃内注入により投与し、グループ２の動物に、ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ薬液（１ｍｇ／ｍＬの水にｉｂｕｔａｍｏｒｅｎのメシル酸塩を使用して配合する）を１回の胃内注入により投与する。投与体積はいずれも３ｍＬ／ｋｇとする。投与前に動物の体重を量り、体重に基づいて投与体積を算出する。
【0230】
サンプル採取時間は、投与前（約－０．２５Ｈ）及び投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５、７、１０ｈとする。指定された各時点で、動物をイソフルランで一時麻酔し、頸静脈穿刺によって全血サンプル（１グループあたり約０．２３ｍＬ）を採取し、５０μＬの全血サンプルを定量的に採取し、予め冷却した５０μＬの１ｍＭ ＰＭＳＦメタノール溶液が入ったＥＰチューブに加え、約３秒間ボルテックスし、直ちに内部標準物質を含む沈殿剤２５０ｕＬを加え、約５秒間ボルテックスし、１５ｍｉｎ遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に上清を取る。
【0231】
実験結果
【表5】
【0232】
実験の結論
上記データから、本発明の化合物５はラット胃内注入投与の薬物代謝実験において、Ｃｍａｘ及びＡＵＣが陽性対照ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れており、より優れた創薬可能性を有することが分かった。
上記データから、本発明の化合物５はラット胃内注入投与の薬物代謝実験において、Ｃｍａｘ及びＡＵＣが陽性対照ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎよりも有意に優れており、より優れた創薬可能性を有することが分かった。
【0233】
以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は上記した実施形態に限定されない。本発明の精神と原則内で行われるいかなる修正、同等な取替、改良等は、全て本発明の保護範囲内に含まれるものとする。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2023-09-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｒａは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
又は、ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化2】
【化3】
ただし、ＲａとＲｂが同時にＨでないことを条件とし、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨから選択され、又は、１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員複素環基、Ｃ６－１４アリール基、又は５～１４員ヘテロアリール基から選択され、
前記Ｒｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ（オキソ）、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、及び１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なり、それぞれ独立して、Ｈ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｃによって任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２、ＣＯＯＨ、及び１個、２個もしくはそれ以上のＲｄによって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基、１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基から選択され、
前記ｎ、ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５から選択される。）
【請求項2】
前記ＲａはＨであり、Ｒｂは、－Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲから選択され、
前記Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上のＮＨ２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－、ＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－、５～１４員ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル－から選択され、
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって任意に置換された、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の－ＯＰ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基）２によって任意に置換されたＣ１－Ｃ１２）アルキル基から選択され、
又は、Ｒは、１個、２個もしくはそれ以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって任意に置換された、
【化4】
又は、Ｒは、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－、Ｃ３－１２シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基は、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ２０）アルキニル基から選択することができ、好ましくは、前記「（Ｃ１－Ｃ２０）脂肪族炭化水素基」は、（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ１２）アルキニル基から選択することができ、前記（Ｃ１－Ｃ１２）脂肪族炭化水素基は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基から選択することができ、好ましくは、前記ＲｂはＮ－Ｒ３におけるＮと連結して環構造
【化5】
【化6】
【請求項4】
前記Ｒは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、ビニル基、１－アリル、２－アリル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、１－エチルビニル、１－メチル－２－アリル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－アリル、２－メチル－２－アリル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、エチニル基、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ＮＨ２ＣＨ２－、【化7】
【請求項5】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、以下の式ＩＩであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化8】
Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍは請求項１に定義した通りである。）
【請求項6】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化9】
【請求項7】
前記式Ｉの化合物は、さらに好ましくは以下の式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化10】
【請求項8】
前記Ｒｃ１は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、及び１個、２個又は複数のＮＨ２によって任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒｃ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アミノメチル基、１，５－ジアミノ－ｎ－ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基から選択され、
前記Ｒｃ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ１２アルキル基から選択され、
好ましくは、前記Ｒｃ２は、Ｈ又はメチル基から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
以下の構造で示されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩。【化11】
【請求項10】
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体と、Ｒａ及び／又はＲｂ修飾基を導入した原料とを適切な試薬に反応させ、アミノ修飾生成物を得、そして任意に、適切な条件下で、保護基導入、脱保護基の工程を行うステップを含み、又は、適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をリン酸二水素カリウム、アセトンの条件下で反応させるステップを含み、又は、
適切な条件下で、イブタモレン又はその誘導体をクロロギ酸エステル又は置換チオカーボネート、塩基性の条件下で反応させ、前記塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができ、前記反応に用いられる溶媒はジクロロメタンとすることができるステップを含み、又は、
縮合剤を用いて塩基性の条件下でアミノ酸とアミド縮合反応を行い、縮合剤は２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、塩基性条件はトリエチルアミンから選択することができるステップを含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項11】
請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項12】
請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１から９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物及びそのラセミ体、立体異性体、互変異性体、同位体マーカー、窒素酸化物、溶媒和物、多形体、代謝産物、エステル、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の、ＧＨＳＲアゴニストの製造における用途又は成長ホルモン依存性疾患の診断、予防及び／又は治療のための薬物の製造における用途であって、好ましくは、前記疾患又は病症は成長ホルモン欠乏又は成長ホルモン依存に関連し、好ましくは、前記化合物はヒト及び動物投与後の血漿中の成長ホルモンレベルを促進することができる、前記用途。
【国際調査報告】