特表 2024-511067 訓練された免疫を調節するための化合物およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】訓練された免疫を調節するための化合物およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/03 20060101AFI20240305BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240305BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240305BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20240305BHJP

【ＦＩ】

C07K5/03 ZNA

A61K38/05

A61K45/00

A61P35/00

C07K16/28

C07K14/47

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557668

(86)(22)【出願日】2022-03-18

(85)【翻訳文提出日】2023-11-16

(86)【国際出願番号】 US2022021035

(87)【国際公開番号】W WO2022198101

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】63/163,428

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523355975

【氏名又は名称】トレインド セラピューティクス ディスカバリー，インコーポレーテッド

(71)【出願人】

【識別番号】502375437

【氏名又は名称】アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】ヤンセン，ヘンリクス マリー

(72)【発明者】

【氏名】ホーブン，フリーク ヨハネス マリア

(72)【発明者】

【氏名】ジェナビーク，バス ヴァン

(72)【発明者】

【氏名】ソンイェンス，セルゲ ヘンドリクス マティス

(72)【発明者】

【氏名】ミュルダー，ウィレム エム．ジェイ．

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA33

4C084BA34

4C084BA36

4C084CA59

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA51

4H045DA75

4H045EA20

4H045FA33

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む組成物およびその使用が、本明細書で提供される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アリール、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚ、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｒ^Ｚは、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖であり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ^７がＣ_９～３０脂肪酸鎖である場合、Ｒ^２は－Ｈである）。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：

【化2】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２が、－Ｈまたはベンジルである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、－Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’がそれぞれ－Ｈである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４がアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^４がメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３およびＲ^６が、両方とも－Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｙが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）で任意選択で置換されたアルキレンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｙが、－ＣＨ_２－または

【化3】

である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｙが、－ＣＨ_２－である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^７が、－Ｙ－トリアゾリル－Ｌである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：

【化4】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ_１は－Ｎ－であり、Ｘ_２は－Ｃ－であり；もしくは、Ｘ_１は－Ｃ－であり、Ｘ_２は－Ｎ－である）
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＡ）：

【化5】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｙが、Ｃ_１～６アルキレンである、請求項１３または１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^Ａが、－Ｈである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｌが、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｌが、Ｃ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｌが、－ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項20】

Ｗが、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｗが、Ｃ_８～３０アルキルである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｗが、Ｃ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｗが、Ｃ_{１２～１８}アルキルである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項24】

Ｗが、

【化6】

である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立して－Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立して－Ｃ_８～３０アルキルである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立してＣ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、請求項２４に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立して－Ｃ_{１２～１８}アルキルである、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、請求項２８に記載の化合物。

【請求項30】

Ｗがコレステロール：

【化7】

である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｗが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびリゾホスファチジルコリンからなる群から選択されるリン脂質である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｗが、構造：

【化8】

を有するリン脂質
（式中、
Ｙ^Ｑ１、Ｙ^Ｑ２、およびＹ^Ｑ３は、それぞれ独立してアルキレンであり、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して、少なくとも１５個の炭素を有する脂肪酸鎖である）
である、請求項３１に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立してＣ_{１５～２０}アルキルまたはＣ_{１５～２０}アルケニルである、請求項３２に記載の化合物。

【請求項34】

Ｗが、構造：

【化9】

を有するリン脂質、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖である）
である、請求項３１に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立してＣ_{１２～１８}脂肪酸である、請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

前記脂肪酸が飽和である、請求項３４または３５に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、請求項３４に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^７が、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}脂肪酸である、請求項１から１１に記載のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^７が、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^Ｚ）－ＣＨ_２－ＯＲ^Ｚである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

【化10-1】

【化10-2】

【化10-3】

からなる群から選択される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含むナノ生物学的組成物であって、前記ナノ粒子は式（Ｉ）：

【化11】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘ、－Ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
を含む、ナノ生物学的組成物。

【請求項42】

高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含むナノ生物学的組成物であって、前記ナノ粒子は請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を含む、ナノ生物学的組成物。

【請求項43】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が１つまたは複数のリン脂質を含む、請求項４２または４３に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項44】

前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたは他のセラミド、リン脂質含有油、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、およびそれらの組合せからなる群から独立して選択される、請求項４３に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項45】

１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）および１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる群から選択されるリン脂質、ならびに１－ミリストイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＭＨＰＣ）、および１－パルミトイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＨＰＣ）からなる群から選択されるリゾ脂質を含む、請求項４１または４２に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項46】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物を含む、請求項４１から４５のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項47】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、ステロールエステル、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項４１から４６のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項48】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、コレステロールをさらに含む、請求項４１から４７のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項49】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、約１：０．０５～約１：０．２５の範囲のモル比で含む、請求項４８に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項50】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、約１：０．２の範囲のモル比で含む、請求項４９に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項51】

前記ＨＤＬ由来ナノ粒子が、ナノディスクまたはナノスフェアである、請求項１から５０のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項52】

前記ナノディスクまたは前記ナノスフェアの直径が約８ｎｍ～約４００ｎｍである、請求項５１に記載のナノ生物学的組成物。

【請求項53】

請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項54】

それを必要とする患者における細胞増殖障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４１から５２のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項55】

前記細胞増殖障害が、がんである、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記がんが、膀胱がん、血管がん、骨がん、脳のがん、乳がん、子宮頸がん、胸がん、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭部がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ節がん、肺がん、口腔がん、頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、結腸直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、尿路上皮がん、および子宮がんからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記がんが、乳がん、前立腺がん、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、および神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

請求項５４から５７のいずれか一項に記載の方法であって、併用療法として抗がん薬を前記ナノ生物学的組成物と同時投与することをさらに含む、前記方法。

【請求項59】

それを必要とする患者における敗血症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４１から５２のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項60】

前記患者が、肺、腹部、腎臓、または血流の細菌、ウイルスまたは真菌感染に関連する敗血症を有する、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記ナノ生物学的組成物が、静脈内または動脈内に投与される、請求項５４から６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

それを必要とする対象においてＮＯＤ２受容体を活性化するための方法であって、治療有効量の請求項４１から５２のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項63】

請求項４１から５２のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物を製造するためのプロセスであって、
ａ）脂質膜を形成するのに効果的な条件下で、ｉ）請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物；ｉｉ）１つもしくは複数のリン脂質；任意選択で、ｉｉｉ）１つもしくは複数のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、もしくはステロールエステル、またはそれらの組合せを含む疎水性マトリックス；および任意選択でｉｖ）コレステロールを含む前記脂質膜を形成するステップ；ならびに
ｂ）前記脂質膜を溶媒に溶解して脂質溶液を形成するステップ；請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物を含むＨＤＬ由来ナノ粒子を形成するのに有効な条件下で、前記脂質溶液をａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物と接触させるステップを含む、前記プロセス。

【請求項64】

請求項６３に従って調製されたナノ生物学的組成物。

【請求項65】

請求項４１から５２のいずれか一項に記載のナノ生物学的組成物を含むキット。

【請求項66】

前記抗がん薬がチェックポイント阻害剤である、請求項５２に記載の方法。

【請求項67】

前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、およびそれらの組合せから選択される、請求項６７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１９日出願の米国特許仮出願第６３／１６３，４２８号に対する優先権を主張し、その開示はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＴＲＡＩ＿００５＿００ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２１年３月１７日、ファイルサイズ１０５キロバイト）。

【背景技術】

【0003】

免疫系は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、がんなどの主要な疾患の病態生理学において重要な役割を果たしている。しかし、現在開発されている免疫療法戦略のほとんどは、サイトカインなどのエフェクター分子、または獲得免疫系からの細胞であるＴリンパ球のいずれかに焦点を当てている(Mulder et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2019, 18(7), 553-566; Pardoll et al. Nat Immunol., 2012, 13, 1129-1132)。自己免疫疾患および自己炎症疾患では、抗サイトカイン療法により生物活性サイトカインを中和することができるが、がん患者に最もよく使用される免疫療法にはチェックポイント阻害薬の適用が含まれる。自然免疫系には記憶力がないと長い間考えられていたが、最近の研究では、自然免疫細胞が代謝的およびエピジェネティックな再配線を受け、抗腫瘍効果の発揮に関与している「訓練された免疫」と呼ばれるプロセスで機能プログラムを調整していることが示されている(Buffen et al., 2014, PLoS Pathog. 10, e1004485; Netea et al., J. Leukoc Biol. 2017, 102, 1323-1332)。

【0004】

ＴＬＲ、ＮＯＤ２、デクチン１およびインフラマソームを含む一連のパターン認識受容体（ＰＲＲ）は、訓練された免疫を促進するために関与することができる。加えて、インビトロ研究では、ＢＣＧ、およびペプチドグリカンおよびβ－グルカンを含む他のいくつかのＰＡＭＰおよびＤＡＭＰが、訓練された免疫促進剤として治療的に利用できることが実証されている。しかし、訓練された免疫を調節する分子のインビボでの治療的利用は、関連する骨髄細胞およびその前駆細胞を標的とする毒性、免疫関連有害作用、および生物学的利用能の低さによって妨げられてきた。

【0005】

自然免疫系に関与し、がん、ならびに欠陥のある訓練された免疫によって引き起こされる他の疾患および状態を処置するために訓練された免疫を調節する治療剤およびその組成物の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0006】

実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：

【0007】

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚ’、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖であり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ^７がＣ_９～３０脂肪酸鎖である場合、Ｒ^２は－Ｈである）
である。

【0008】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：

【0009】

【化2】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５５、Ｒ^５’、Ｒ^５５’、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^６、およびＲ^７は、本明細書で定義される）
である。

【0010】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：

【0011】

【化3】

である。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^７は、本明細書で定義される）

【0012】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【0013】

【化4】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｙ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^Ａ、Ｌは、本明細書で定義される）
である。

【0014】

実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

【0015】

【化5】

、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｙ、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＬは、本明細書で定義される）
である。

【0016】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）：

【0017】

【化6】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｙ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｌ、およびＲ^Ａは、本明細書で定義される）
である。

【0018】

実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、

【0019】

【化7】

である。
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｙ、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＬは、本明細書で定義される）

【0020】

実施形態では、本開示は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含むナノ生物学的組成物を提供し、ナノ粒子は式（Ｉ）；

【0021】

【化8】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘ、－Ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
を含む。

【0022】

実施形態では、本開示は、それを必要とする患者における細胞増殖障害、または敗血症を処置するための方法であって、本明細書に開示される化合物またはナノ生物学的組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】実施例２４の表８の項目Ａ～ＦのＨＤＬ由来ナノ粒子のクライオ－ＴＥＭ写真を示す。５０ｎｍのバーは、６枚の写真すべてに当てはまる。

【図2】実施例２３の製剤１の製剤Ａ～Ｆにおけるナノ粒子のＤＬＳ決定Ｚ平均直径およびＰＤＩ値である。

【図3】実施例２５に記載のＮＯＤ２活性化アッセイにおける試験品目濃度の関数としてのＯＤ値を示すグラフである。

【図4】Ａ～Ｅは、実施例２６に記載の研究に関する腫瘍増殖曲線を示す。

【図5】Ａ～Ｃは、実施例２７に記載の研究に関する腫瘍増殖曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

定義
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で使用する特定の用語をここに収集する。別段の定義がない限り、本開示で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0025】

本開示全体を通して、種々の特許、特許出願および刊行物を参照する。これらの特許、特許出願および刊行物の開示は、本開示の日付の時点で当業者に既知の現況技術をより完全に説明するために、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願、および刊行物と本開示との間に矛盾がある場合に、優先されるものとする。

【0026】

数値の直前にある「約」という用語は、当技術分野において許容される程度の変動のプラスまたはマイナスの範囲を意味する。実施形態では、本開示の文脈で別段の指示がないか、またはそのような解釈と矛盾しない限り、「約」という用語は、その値の１０％を包含し、例えば、「約５０」は４５～５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味する、などである。例えば、「約４９、約５０、約５５、～」などの数値の列挙では、「約５０」は、前後の値の間の間隔の半分未満に及ぶ範囲、例えば、４９．５以上５２．５未満を意味する。さらに、「およその値未満」または「およその値より大きい」という句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。

【0027】

本発明で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。

【0028】

「塩」には、塩基として機能する化合物と、無機もしくは有機酸とを反応させて塩を形成したもの、または酸として機能する化合物と、無機もしくは有機塩基とを反応させて塩を形成したものが含まれる。「塩」には、活性薬剤の誘導体が含まれ、活性薬剤は、その酸付加塩または塩基付加塩を作製することによって修飾される。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。このような塩としては、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩およびそれらの製剤を調製するための標準的な方法は当技術分野で周知であり、例えば、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAを含む様々な参考文献に開示されている。

【0029】

本明細書で互換的に使用される「担体」もしくは「ビヒクル」という用語は、担体、賦形剤、アジュバント、および希釈剤、またはそれらのいずれかの組合せを包含し、ある器官もしくは体の一部から別の器官もしくは体の一部への薬剤の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例として、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくはカプセル化材料を意味する。当業者に既知のアジュバント、賦形剤および希釈剤に加えて、担体には有機および無機の性質のナノ粒子が含まれる。

【0030】

例えば、実施形態では、本開示は、活性薬剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）または表１の化合物）の送達媒体としてナノ粒子担体（例えば、ＨＤＬ由来ナノ粒子）を提供する。実施形態では、薬剤はナノ粒子担体内にカプセル化される。他の実施形態では、薬剤はナノ粒子担体の表面に結合している。薬剤とナノ粒子担体の会合は、非共有結合、および送達ビヒクルの内部に薬剤を捕捉することなどを含む様々な手段によって達成することができる。実施形態では、会合は十分に安定であるため、薬剤は、処置対象の標的部位に送達されるまで送達ビヒクルと会合したままである。

【0031】

本明細書で使用される「医薬組合せ」、「治療的組合せ」または「組合せ」という用語は少なくとも２つの治療活性薬剤を含む単一剤形、または併用療法で使用するための、少なくとも２つの治療活性薬剤を一緒にまたは別々に含む別個の剤形を指す。併用療法の投与には、同一または異なる経路を介した、同一または異なる組成物および／または組合せでの、逐次、同時、または連続的投与が含まれる。例えば、一方の治療活性薬剤をある剤形に製剤化し、他方の治療活性薬剤を単一のまたは異なる剤形に製剤化してもよい。例えば、１つ目の治療活性剤は固形経口剤形に製剤化してもよく、２つ目の治療活性剤は非経口投与用の溶液剤形に製剤化してもよい。実施形態では、併用療法は、任意選択で、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、非医薬活性化合物、および／または不活性物質を含む。

【0032】

本明細書で使用される場合、「細胞増殖を特徴とする障害」または「細胞増殖を特徴とする状態」という語句には、がん、良性および悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。がんおよび腫瘍の例としては、膀胱、血管、骨、脳、乳房、子宮頸部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、目、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、結腸直腸、皮膚、胃、睾丸、喉、甲状腺、尿路上皮、および子宮のがんまたは腫瘍増殖が挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

特定の疾患または障害に関する「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語には、その疾患もしくは障害の予防、および／または疾患もしくは障害の症状および／または病理の軽減、改善、寛解または抑止が含まれる。一般に、本明細書で使用される用語は、疾患または状態の症状を寛解、緩和、軽減、および除去することを指す。本明細書に記載される候補化合物は、製剤または医薬中に治療有効量で存することができ、これは、ある特定の細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシス、ある特定の細胞の増殖の減少などの生物学的影響を引き起こす、あるいは敗血症などの疾患もしくは状態の症状を寛解、緩和、軽減、または除去することにつながる可能性のある量である。この用語はまた、細胞増殖速度の低下もしくは細胞増殖の中断（例えば、腫瘍増殖の遅延もしくは停止）、または増殖中のがん細胞の数の減少（例えば、腫瘍の一部もしくは全部の除去）を指す場合もある。

【0034】

本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語には、すべての哺乳動物が含まれ、より具体的にはヒトが含まれる。本明細書に記載の方法は、ヒト治療および獣医学への応用の両方に有用であり得る。一実施形態では、対象はヒトである。

【0035】

本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」は、所与の疾患または障害に罹患するリスクの低下を指す。例えば、疾患に曝露され得るか、またはその素因があり得るが、まだ疾患の症状を経験もしくは表示していない対象において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させないこと。

【0036】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、疾患もしくは他の望ましくない医学的状態を処置するために対象に投与される場合、その疾患もしくは状態に関して有益な効果をもたらすのに十分である化合物もしくは治療活性薬剤の量を意味する。治療有効量は、選択された化合物または治療活性薬剤のタイプ、疾患もしくは状態およびその重症度、ならびに処置を受ける患者の年齢、体重などに応じて変化するであろう。

【0037】

「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に説明される事象または状況が発生してもよく、または発生しなくてもよいことを意味し、説明には、この事象または状況が発生する例および発生しない例が含まれる。例えば、「任意選択で置換されたアリール」には、以下に定義する「アリール」および「置換アリール」の両方が含まれる。１つもしくは複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定な置換もしくは置換パターンを導入することを意図したものではないことは、当業者には理解されるであろう。

【0038】

特許請求の範囲は任意選択の要素を除外するように起草される場合があることが、さらに留意される。したがって、この記述は、請求項の要素の記載または「否定的な」限定の使用に関連した、「単独で」、「のみ」などの排他的な用語を使用するための先行根拠として機能することを目的としている。

【0039】

値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５、およびＣ_５～６アルキルを包含することを意図している。

【0040】

本明細書で使用される「アシル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）－基、限定されないが、例として（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルケニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルキニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－、（シクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、および（ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－、であって、ここで、基はカルボニル官能基を介して親分子構造に結合しているものを指す。実施形態では、これは、アシルのカルボニル炭素と、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロアリール部分の鎖または環原子の総数を指すＣ_１～１０アシルラジカルである。例えば、Ｃ_４－アシルは、カルボニルと他の３つの環原子または鎖原子を有する。

【0041】

「アルキル」または「アルキル基」は、完全に飽和した、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖である。実施形態では、アルキル基は、１～３０個の炭素原子を含む。実施形態では、アルキル基は１～１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している。例えば、１～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_５アルキルである。Ｃ_１～Ｃ_５アルキルには、Ｃ_５アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_２アルキル、およびＣ_１アルキル（すなわち、メチル）が含まれる。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルには、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_６アルキルも含まれる。Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルには、Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキルも含まれる。同様に、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ_１１およびＣ_１２アルキルも含まれる。Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意選択で置換することができる。実施形態では、「アルキル」は直鎖状炭化水素である。実施形態では、「アルキル」は分岐鎖状炭化水素である。

【0042】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を指す。実施形態では、アルキレン基は、１～１２個の炭素原子を有する。Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介して基に結合する。分子の残りの部分および基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン鎖を任意選択で置換することができる。

【0043】

「アルケニル」または「アルケニル基」は、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。実施形態では、アルケニル基は、１～３０個の炭素原子を含有する。実施形態では、アルケニル基は、２～１２個の炭素原子を含有し、１つもしくは複数の炭素－炭素二重結合を有し、例として、２～８個の炭素原子の直鎖状または分岐鎖状基であり、本明細書ではＣ_２～Ｃ_８アルケニルと呼ばれる。各アルケニル基は、単結合によって分子の残部に結合している。２～１２の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルはＣ_２～Ｃ_１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ_２～Ｃ_６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルはＣ_２～Ｃ_５アルケニルである。Ｃ_２～Ｃ_５アルケニルには、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３アルケニル、およびＣ_２アルケニルが含まれる。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルには、Ｃ_２～Ｃ_５アルケニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_６アルケニルも含まれる。Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニルには、Ｃ_２～Ｃ_５アルケニルおよびＣ_２～Ｃ_６アルケニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルケニルも含まれる。同様に、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ_１１およびＣ_１２アルキルも含まれる。Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルの非限定的な例としては、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、および１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意選択で置換することができる。

【0044】

「アルキニル」または「アルキニル基」は、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を指す。実施形態では、アルキニル基は、１～３０個の炭素原子を含有する。実施形態では、アルキニル基は、２～１２個の炭素原子を含有し、１つもしくは複数の炭素－炭素三重結合を有し、例として、２～８個の炭素原子の直鎖状または分岐鎖状基であり、本明細書ではＣ_２～Ｃ_８アルキニルと呼ばれる。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルはＣ_２～Ｃ_１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルはＣ_２～Ｃ_５アルキニルである。Ｃ_２～Ｃ_５アルキニルには、Ｃ_５アルキニル、Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３アルキニル、およびＣ_２アルキニルが含まれる。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルには、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_６アルキニルも含まれる。Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニルには、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２～Ｃ_６アルキニルについて上に記載されたすべての部分が含まれるが、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキニルも含まれる。同様に、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニルには、前述のすべての部分が含まれるが、Ｃ_１１およびＣ_１２アルキニルも含まれる。Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基を任意選択で置換することができる。

【0045】

「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系であって、単結合によって分子の残部に結合しているものを指す。本発明の目的のために、アリールは、単環式、二環式、三環式、四環式環系、または他の多環式環系であり得、縮合もしくは架橋環系を含むことができる。アリールとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレアデン、ピレン、およびトリフェニルに由来するアリールが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、アリールを任意選択で置換することができる。

【0046】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃの基を指し、Ｒ_ｂは、上記で定義されたアルキレン基であり、Ｒ_ｃは、上記で定義された１種または複数のアリール、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書で特に明記しない限り、アラルキル基を任意選択で置換することができる。

【0047】

「カルボシクリル」、「炭素環式環」または「炭素環」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造であって、単結合によって分子の残部に結合しているものを指す。炭素環式環は、環内に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、本明細書で定義されたアリール、ならびにシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、カルボシクリル基を任意に置換することができる。

【0048】

「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の完全飽和炭化水素を指し、縮合環系、スピロ環式環系、または架橋環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基を任意に置換することができる。

【0049】

「シクロアルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素を指し、縮合環系、スピロ環式環系、または架橋環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している。単環式シクロアルケニルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニルには、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルケニル基を任意選択で置換することができる。

【0050】

「シクロアルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、３～２０個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素を指し、縮合環系、スピロ環式環系、または架橋環系を含むことができ、単結合によって分子の残部に結合している。単環式シクロアルキニルには、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキニル基を任意に置換することができる。

【0051】

「ヘテロシクリル」、「複素環式環」または「複素環」は、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員の芳香族または非芳香族環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、四環式環系または他の多環式環系であり得、これは、縮合環系、スピロ環式環系、または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリル中の窒素、炭素または硫黄原子を、任意選択で酸化させることができ；窒素原子を任意選択で四級化させることができ；ヘテロシクリルを、部分的または完全に飽和させることができる。そのようなヘテロシクリルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、ビオチニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオピラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基を任意に置換することができる。

【0052】

「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５～２０員の環系を指す。本開示の目的のために、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式または四環式であり得、これは、縮合または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールは、芳香環に縮合した１つもしくは複数の非芳香環（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル）を含有してもよい。ヘテロアリール中の窒素、炭素または硫黄原子を、任意に酸化させることができ；窒素原子を任意に四級化させることができる。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリール基を任意選択で置換することができる。

【0053】

「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｆの基を指し、Ｒ_ｂは、上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは、上記で定義されたヘテロアリールである。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基を任意に置換することができる。

【0054】

本明細書で使用される「置換された」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロアリールなど）のいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子、限定されないが、例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子、などへの結合によって置き換えられている。「置換された」とは、１つまたは複数の水素原子が、高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つまたは複数の水素原子が、ＮＲ_ｇＲ_ｈ、ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｈ、ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＮＲ_ｇＳＯ２Ｒ_ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、ＯＲ_ｇ、ＳＲ_ｇ、ＳＯＲ_ｇ、ＳＯ_２Ｒ_ｇ、ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇ、およびＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈ、で置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換された」とは、１つまたは複数の水素原子が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｇ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_ｇ、ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈ、で置き換えられている上記の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈは同じかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」とはさらに、１つまたは複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル基によって置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。加えて、「置換された」とは、２つの水素原子がそれぞれ結合によって置き換えられて、水素が結合した原子を含有する縮合環系を形成している上記の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基のそれぞれを、また、上記の置換基の１つまたは複数で、任意に置換することができる。

【0055】

本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有し、したがって、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示すことができる。本開示は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で示される場合があるが、当業者であれば、構造が暗示的にキラル中心を示す場合があることを認識するであろう。実施形態では、エナンチオマーまたは立体異性体は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供してもよい。

【0056】

実施形態では、化合物は、（Ｓ）－異性体と（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、本明細書において、混合物の個々の化合物が主に（Ｓ）－または（Ｒ）－異性体配置で存在する化合物の混合物が提供される。例えば、化合物混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれ以上を超える（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、またはそれ以上の（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれ以上を超える（Ｒ）－エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物混合物は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、またはそれ以上の（Ｒ）－エナンチオマー過剰率を有する。

【0057】

本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続いて当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、以下のように例示される：（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離；（２）光学活性な分割剤を利用した塩形成；または（３）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、その成分立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって、立体異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。

【0058】

幾何異性体も本開示の化合物中に存在し得る。本開示は、炭素－炭素二重結合の周囲の置換基の配置または炭素環の周囲の置換基の配置から生じる種々の幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置にあるものとして指定され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。特に明記しない限り、二重結合を示す構造には、Ｅ異性体とＺ異性体の両方が含まれる。

【0059】

炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれることもあり、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」として示される。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。

【0060】

本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在する場合があり、たとえ１つの互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本開示の範囲に包含されることを意図している。

【0061】

本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用であり得る。例えば、化合物の「同位体変異体」は、例えば、重水素（^２ＨまたはＤ）、炭素１３（^１３Ｃ）、窒素１５（^１５Ｎ）などの１つまたは複数の非放射性同位体を含み得る。このような同位体置換が行われた化合物では、以下の原子は、存在する場合には変化する可能性があり、例えば、水素は^２Ｈ／Ｄ、炭素は^１３Ｃ、窒素は^１５Ｎになる可能性があり、そのような原子の存在および配置は当業者の範囲内で決定することができることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が薬物および／または基質の組織分布研究に使用され得る場合、放射性同位体による同位体変異体の調製を含んでもよい。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段の点からこの目的に対して特に有用である。さらに、ポジトロン発光同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ^、１５Ｏおよび^１３Ｎなどによって置換された化合物を調製することもでき、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。

【0062】

本明細書で使用される「トリグリセリド」という用語は、グリセロールおよび３つの脂肪酸から誘導されるエステルを意味する。脂肪酸は同じであっても異なっていてもよい。本明細書においてトリグリセリドを説明するために使用される表記は、以下で脂肪酸を説明するために使用される表記と同じである。脂肪酸は任意の順序でグリセロール分子に結合することができ、例えば、任意の脂肪酸がグリセロール分子の任意のヒドロキシル基と反応してエステル結合を形成することができる。例えば、非限定的な例では、トリグリセリドは、以下の脂肪酸：Ｃ１８：１、Ｃ１４：１、Ｃ１６：１、多価不飽和、および飽和の任意の組合せを有するグリセロールを含むことができる。Ｃ１８：１脂肪酸のトリグリセリドは、トリグリセリドの脂肪酸成分がＣ１８：１脂肪酸に由来する、またはそれに基づくことを単に意味する。すなわち、Ｃ１８：１トリグリセリドは、グリセロールと、それぞれ１８個の炭素原子を有する３つの脂肪酸とのエステルであり、各脂肪酸は１つの二重結合を有する。同様に、Ｃ１４：１トリグリセリドは、グリセロールと、それぞれ１４個の炭素原子を有する３つの脂肪酸のエステルであり、各脂肪酸は１つの二重結合を有する。同様に、Ｃ１６：１トリグリセリドは、グリセロールと、それぞれ１６個の炭素原子を有する３つの脂肪酸のエステルであり、各脂肪酸は１つの二重結合を有する。Ｃ１８：１脂肪酸のトリグリセリドとＣ１４：１および／またはＣ１６：１脂肪酸の組合せは、以下を意味する：（ａ）Ｃ１８：１トリグリセリドをＣ１４：１トリグリセリドもしくはＣ１６：１トリグリセリド、またはその両方と混合する；あるいは（ｂ）トリグリセリドの脂肪酸成分の少なくとも１つは、Ｃ１８：１脂肪酸に由来するか、またはそれに基づき、他の２つは、Ｃ１４：１脂肪酸および／またはＣ１６：１脂肪酸に由来するか、またはそれに基づく。

【0063】

「脂肪酸」という用語および同様の用語は、飽和または不飽和の長い脂肪族尾部を有するカルボン酸を意味する。「長い脂肪族尾部」および「脂肪酸鎖」という用語は、本明細書では互換的に使用される。脂肪酸および脂肪酸鎖はエステル化されてリン脂質およびトリグリセリドになり得る。本明細書で使用される場合、脂肪酸鎖長には、Ｃ４～Ｃ３０（例えば、Ｃ６～Ｃ３０）、飽和または不飽和、シスまたはトランス、非置換または置換、分岐鎖または非分岐鎖炭化水素鎖が含まれる（例えば、脂肪酸鎖長には、Ｃ４～Ｃ３０（例えば、Ｃ６～Ｃ３０）、飽和または不飽和、シスまたはトランス、非置換または１～６個の側鎖で置換されたものが含まれる）。例えば、実施形態では、脂肪酸鎖の例としては、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、またはＣ３０の飽和または不飽和、シスまたはトランス、非置換または置換炭化水素鎖が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和脂肪酸および脂肪酸鎖は、炭素原子間に１つまたは複数の二重結合を有する。飽和脂肪酸および脂肪酸鎖には二重結合が含まれない。実施形態では、脂肪酸は、炭素原子を表す大文字「Ｃ」、その後に脂肪酸の炭素原子の数を表す数字、その後にコロンおよび脂肪酸中の二重結合の数を表す別の数字によって本明細書に記載される。例えば、Ｃ１６：１は、１つの二重結合を有する炭素原子１６個の脂肪酸、例えば、パルミトレイン酸を示す。この表記におけるコロンの後の数字は、脂肪酸内の二重結合の位置を示すものでも、二重結合の炭素原子に結合した水素原子が互いにシスであるかどうかを示すものでもない。この表記の他の例としては、Ｃ１８：０（ステアリン酸）、Ｃ１８：１（オレイン酸）、Ｃ１８：２（リノール酸）、Ｃ１８：３（α－リノレン酸）、およびＣ２０：４（アラキドン酸）が挙げられる。

【0064】

「ステロール」という用語、例えば、これに限定されないが、コレステロールも、本明細書に記載の方法および化合物において利用することができる。ステロールは、Ｃ－３にヒドロキシル基のみを含有し、他の官能基を含有しない動物性または植物性ステロイドである。一般に、ステロールは２７～３０個の炭素原子、および５／６位に、場合によっては７／８、８／９または他の位置に１つの二重結合を含有する。これらの不飽和種の他に、他のステロールは、水素化によって得られる飽和化合物である。好適な動物ステロールの一例はコレステロールである。応用の観点から好ましい好適なフィトステロールの典型例は、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、および好ましくはシトステロールまたはシトスタノール、より具体的にはβ－シトステロールまたはβ－シトスタノールである。言及したフィトステロールの他に、それらのエステルが好ましくは使用される。エステルの酸成分は、式（ＣＡ－Ｉ）：ＲＩ ＣＯ－ＯＨ （ＣＡ－Ｉ）；（式中、ＲＩ ＣＯは、２～３０個の炭素原子およびＯおよび／または１、２もしくは３個の二重結合を含有する、脂肪族の直鎖状または分岐鎖状アシル基である）に対応するカルボン酸に戻る場合がある。典型例は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、２－エチルヘキサン酸、カプリン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、共役リノール酸（ＣＬＡ）、リノレン酸、エレオステアリン酸（ｅｌａｅｏｓｔｅｒｉｃ ａｄｄ）、アラキン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸およびエルカ酸である。

【0065】

「リン脂質」という用語は、２つの疎水性脂肪酸「尾部」、およびリン酸基からなる親水性「頭部」からなる両親媒性化合物を指す。２つの成分はグリセロール分子によって結合されている。リン酸基は、コリン、エタノールアミン、またはセリンなどの単純な有機分子で修飾することができる。コリンは、化学式Ｒ－（ＣＨ_２）_２－Ｎ（ＣＨ_２）_４を有する必須の生物活性栄養素を指す。リン酸化部分がＲ－の場合、それはホスホコリンと呼ばれる。

【0066】

本明細書で使用される「リゾ脂質」には、非限定的な実施形態において（アシル、単鎖）、例として１－ミリストイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＭＨＰＣ）、１－パルミトイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＨＰＣ）、および１－ステアロイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＳＨＰＣ）が含まれる。

【0067】

「アポリポタンパク質Ａ－Ｉ」または「アポＡ－Ｉ」、また「アポリタンパク質Ａ１」または「ａｐｏＡ１」という用語は、ヒトにおいてＡＰＯＡＩ遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。

【0068】

詳細な説明
従来、脊椎動物の免疫系は２つの部分に細分される。第１の部分である自然免疫は、感染に対する初期反応を数分～数時間以内にもたらす。その細胞成分には、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、自然リンパ球（ＩＬＣ）、および単球、マクロファージ、および好中球などの食細胞が含まれる。自然免疫系は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）による病原体または内因性のいずれかの危険シグナルの認識を通じて引き起こされ、迅速な防御の第一線として作用する。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出すると、ＰＲＲは自然免疫応答を開始し、この応答には、抗原提示、共刺激、およびサイトカイン排出によるその後の適応免疫系の活性化が含まれる。加えて、ＰＲＲは、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）も認識し、非感染性炎症反応を引き起こす。感染に対する応答の第２段階には、免疫系の第２の部分である適応応答が含まれ、この応答では、Ｔリンパ球およびＢリンパ球が病原体を特異的に認識し、増殖し、その病原体に対して活性化される。これらの細胞は、その特異的感染に関する免疫学的記憶も構築する。適応免疫系応答の特異性は、リンパ球レベルでの免疫グロブリン遺伝子の組換えによって媒介される。免疫学的記憶は、以前に遭遇した抗原に対する（一次応答のみと比較して）より迅速かつ定量的に優れた免疫応答をもたらす。自然免疫系には記憶力がないと長い間考えられていたが、最近の研究では、自然免疫細胞が代謝的およびエピジェネティックな再配線を受け、事実上の自然免疫記憶と考えられる「訓練された免疫」と呼ばれるプロセスで機能プログラムを調整していることが示されている。

【0069】

訓練された免疫は、骨髄、脾臓および血液中の骨髄細胞およびそれらの前駆細胞および幹細胞の一次損傷後、再刺激に対する代謝的およびエピジェネティックな再配線によって引き起こされるサイトカイン分泌の増加によって明らかになる、二次的な長期的な過剰反応性によって定義される。訓練された免疫（自然免疫記憶とも呼ばれる）は、骨髄性自然免疫細胞の二次刺激による再刺激後の長期的な応答性の増加（例えば、高いサイトカイン産生）によっても定義され、骨髄および脾臓中のこれらの細胞またはそれらの前駆細胞および幹細胞を刺激する一次傷害によって誘導され、エピジェネティックな、代謝的、および転写的再配線によって媒介される。

【0070】

訓練された免疫は、骨髄中の前駆細胞への訓練特性の誘導を通じて調節および維持され、その結果、血流中の骨髄細胞の寿命を超える持続的な再プログラミングがもたらされる。訓練された免疫は、培養骨髄細胞において様々な「訓練剤」を使用して誘導することができるが、その全身的な誘導には骨髄前駆細胞の関与が必要である。

【0071】

一態様では、本開示は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）を活性化する化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）または表１）の化合物を提供する。本開示は、本開示の（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）または表１の）化合物を含むナノ粒子担体（例えば、ＨＤＬ由来ナノ粒子）を含むナノ生物学的組成物も提供する。ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）を活性化する本開示の（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）または表１の）化合物を含む本開示のナノ生物学的組成物は、骨髄傾向（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｒｏｃｌｉｖｉｔｙ）を示すように設計される。これらのナノ材料は、訓練された免疫を促進するために（例えば、静脈内に）投与することができる。訓練された免疫を治療的に誘導することは、例えば、敗血症および感染における免疫麻痺の克服、細胞増殖障害（がんなど）の処置、免疫応答の増強などに使用を見出す場合がある。

【0072】

化合物
実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：

【0073】

【化9】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘ、－Ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
を提供する。

【0074】

実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：

【0075】

【化10】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚ’、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖であり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ^７がＣ_９～３０脂肪酸鎖である場合、Ｒ^２は－Ｈである）
を提供する。

【0076】

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）：

【0077】

【化11】

（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚ’、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖であり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ^７がＣ_９～３０脂肪酸鎖である場合、Ｒ^２は－Ｈである）
を有するものであり、またはその薬学的に許容される塩である。

【0078】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：

【0079】

【化12】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0080】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）で任意選択で置換されたアルキレンである。実施形態では、Ｙは、－Ｃ_１～６アルキレンである。実施形態では、Ｙは、－ＣＨ_２－である。実施形態では、Ｙは、－ＣＨ_２－または

【0081】

【化13】

である。実施形態では、Ｙは、

【0082】

【化14】

である。実施形態では、Ｙは、

【0083】

【化15】

である。

【0084】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｙ－トリアゾリル－Ｌである。

【0085】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、コレステリル部分、または少なくとも１７個の炭素を含む少なくとも１つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｒ^７は、コレステリル部分を含む。実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１７個の炭素を含む少なくとも１つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１７個の炭素を含む少なくとも２つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも２つのＣ_１７脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、ステアリン酸またはオレイン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、ステアリン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、オレイン脂肪酸から誘導される。実施形態では、Ｒ^７は、ステアリン酸から誘導される２つのＣ_１７脂肪酸鎖を含む。

【0086】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１６個の炭素を有するアルキル基である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１６個（の炭素）を有するアルケニルル基である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１８個の炭素を有するアルキル基である。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、少なくとも１８個の炭素を有するアルケニル基である。

【0087】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖である。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルキルまたはＣ_９～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルキルまたはＣ_９～３０アルケニルであり、ただし、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルキルの場合、Ｒ^２は－Ｈである。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルキルであり、Ｒ^２は－Ｈである。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_９～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１５～３０}アルキル基である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１５～３０}アルキル基であり、Ｒ^２は－Ｈである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１５～３０}アルケニル基である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１７～１９}アルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１７～１９}アルキルであり、Ｒ^２は－Ｈである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_{１７～１９}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_１８アルキル基である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_１８アルキル基であり、Ｒ^２は－Ｈである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ_１８アルケニル基である。

【0088】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、

【0089】

【化16】

である。

【0090】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、

【0091】

【化17】

である。

【0092】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、

【0093】

【化18】

であり、Ｒ^２は－Ｈである。

【0094】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９である。

【0095】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－Ｃ_５アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}脂肪酸である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}脂肪酸である。

【0096】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}アルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－Ｃ_４アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルである。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}アルキルであり、Ｒ^２は、アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルであり、Ｒ^２は、アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルであり、Ｒ^２は、アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－Ｃ_４アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}アルキルであり、Ｒ^２は、アルキレン－アリール（例えば、ベンジル）である。

【0097】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚである。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^Ｚ）－ＣＨ_２－ＯＲ^Ｚ’である。実施形態では、Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立してＣ_{１２～２０}アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立してＣ_１８アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１７アルキルである。実施形態では、Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、それぞれ独立して－Ｃ_{１６～３０}アルキルである。実施形態では、Ｒ^ＺおよびＲ^Ｚ’は、両方とも－Ｃ_１７アルキルである。

【0098】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９である。実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_８～３０アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～３０アルキルである。実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_{１２～２０}アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１１～２０}アルキルである。実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_１８アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１７アルキルである。実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、両方とも－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１７アルキルである。

【0099】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択される。

【0100】

式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から出現ごとに独立して選択される。

【0101】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【0102】

【化19】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ_１は－Ｎ－であり、Ｘ_２は－Ｃ－であり；もしくは、Ｘ_１は－Ｃ－であり、Ｘ_２は－Ｎ－であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アリール、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、およびアリールは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、
Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
である。

【0103】

実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、

【0104】

【化20】

である。

【0105】

実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－１）

【0106】

【化21】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0107】

実施形態では、式（ＩＩ－１）の化合物は、

【0108】

【化22】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0109】

実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－２）：

【0110】

【化23】

の化合物である。

【0111】

実施形態では、式（ＩＩ－２）の化合物は、

【0112】

【化24】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0113】

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）：

【0114】

【化25】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ_１は－Ｎ－であり、Ｘ_２は－Ｃ－であり；もしくは、Ｘ_１は－Ｃ－であり、Ｘ_２は－Ｎ－であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アリール、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、およびアリールは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、
Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
である。

【0115】

実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、

【0116】

【化26】

である。

【0117】

実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＡ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0118】

【化27】

【0119】

実施形態では、式（ＩＩＡ－１）の化合物は、

【0120】

【化28】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0121】

実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＡ－２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0122】

【化29】

【0123】

実施形態では、式（ＩＩＡ－２）の化合物は、

【0124】

【化30】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0125】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｙはアルキレンである。（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｙは、Ｃ_１～６アルキレンである。実施形態では、Ｙは、Ｃ_１～５アルキレンである。実施形態では、Ｙは、Ｃ_１～３アルキレンである。実施形態では、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）で任意選択で置換されたアルキレンであり、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、本明細書で定義される。実施形態では、Ｙは、－ＣＨ_２－である。実施形態では、Ｙは、

【0126】

【化31】

である。実施形態では、Ｙは、

【0127】

【化32】

である。

【0128】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ａは、水素、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択される。

【0129】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択される。

【0130】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、およびアリールは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されている。

【0131】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成している。

【0132】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。

【0133】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^Ａは－Ｈである。

【0134】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、アルキル、アリール、またはアルキレン－アリールである。実施形態では、アリールは任意選択でアルキルで置換される。

【0135】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アリール、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択される。

【0136】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｈまたはベンジルである。式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｈ^’である。実施形態では、Ｒ^２は、ベンジルである。

【0137】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルである。

【0138】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^４は、アルキルである。実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。

【0139】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｈである。実施形態では、Ｒ^６は、－Ｈである。実施形態では、Ｒ^３およびＲ^６は、両方とも－Ｈである。

【0140】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ－Ｈである。

【0141】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、コレステリル部分、または少なくとも１３個の炭素を含む少なくとも１つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、コレステリル部分を含む。実施形態では、Ｌは、少なくとも１３個の炭素を含む少なくとも１つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、少なくとも１５個の炭素を含む少なくとも２つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、少なくとも１つのＣ_１７脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、少なくとも２つのＣ_１７脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、Ｃ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルから独立して選択される少なくとも１つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｌは、Ｃ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルから独立して選択される少なくとも２つの脂肪酸鎖を含む。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、ステアリン酸またはオレイン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、ステアリン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７脂肪酸鎖は、オレイン脂肪酸から誘導される。実施形態では、Ｌは、ステアリン酸から誘導される２つのＣ_１７脂肪酸鎖を含む。

【0142】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択される。

【0143】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択される。

【0144】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である。実施形態では、ＬはＣ_８～３０アルキルまたはＣ_８～３０アルケニルである。実施形態では、ＬはＣ_{１５～２０}アルキルまたはＣ_{１５～２０}アルケニルである。

【0145】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、または－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。

【0146】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。実施形態では、Ｌは、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。

【0147】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。実施形態では、Ｌは、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。

【0148】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。実施形態では、Ｌは、－Ｃ_２～６アルキレン－Ｎ－（－Ｃ_２－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－Ｃ_２～６アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。

【0149】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。実施形態では、Ｌは、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｎ－（Ｃ_１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２である。

【0150】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｌは、Ｃ_１８脂肪酸鎖である。実施形態では、ＬはＣ_１８アルキルまたはＣ_１８アルケニルである。実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である。

【0151】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールである。

【0152】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である。実施形態では、ＷはＣ_８～３０アルキルまたはＣ_８～３０アルケニルである。実施形態では、ＷはＣ_８～３０アルキルである。実施形態では、ＷはＣ_８～３０アルケニルである。実施形態では、ＷはＣ_{１２～１８}脂肪酸鎖である。実施形態では、ＷはＣ_{１２～１８}アルキルまたはＣ_{１２～１８}アルケニルである。実施形態では、ＷはＣ_{１２～１８}アルキルである。実施形態では、ＷはＣ_{１２～１８}アルケニルである。実施形態では、ＷはＣ_１８脂肪酸鎖である。実施形態では、ＷはＣ_１７脂肪酸鎖である。実施形態では、ＷはＣ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルである。実施形態では、ＷはＣ_１７アルキルである。実施形態では、ＷはＣ_１７アルケニルである。実施形態では、Ｗは－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である。実施形態では、Ｗは、少なくとも１５個の炭素を含む脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｗは、少なくとも１８個の炭素を含む脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｗは、少なくとも１７個の炭素を含む脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｗは、少なくとも１８個の炭素を含む脂肪酸鎖である。

【0153】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、

【0154】

【化33】

である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して、少なくとも１５個の炭素を含む脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して、少なくとも１７個の炭素を含む脂肪酸鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して－Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して－Ｃ_８～３０アルキルまたは－Ｃ_８～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、両方とも－Ｃ_８～３０アルキルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、両方とも－Ｃ_８～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_{１２～１８}脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して－Ｃ_{１２～１８}アルキルまたは－Ｃ_{１２～１８}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、－Ｃ_{１２～１８}アルキルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、－Ｃ_{１２～１８}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_１７脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、Ｃ_１７アルキルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、Ｃ_１７アルケニルである。実施形態では、Ｃ_１７鎖は、それぞれ独立してステアリン酸またはオレイン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７鎖は、ステアリン酸から誘導される。実施形態では、Ｃ_１７鎖は、オレイン酸から誘導される。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である。

【0155】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、ステロールである。

【0156】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、コレステロールである。

【0157】

【化34】

【0158】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびリゾホスファチジルコリンからなる群から選択されるリン脂質である。実施形態では、Ｗはホスファチジルコリン（ＰＣ）である。実施形態では、Ｗはホスファチジルグリセロール（ＰＧ）である。実施形態では、Ｗはホスファチジルセリン（ＰＳ）である。実施形態では、Ｗはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）である。実施形態では、Ｗはホスファチジン酸（ＰＡ）である。実施形態では、Ｗはリゾホスファチジルコリンである。

【0159】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、

【0160】

【化35】

である。
（式中、
Ｙ^Ｑ１、Ｙ^Ｑ２、およびＹ^Ｑ３は、それぞれ独立してアルキレンである）実施形態では、Ｙ^Ｑ１はＣ_２～６アルキレンであり、Ｙ^Ｑ２およびＹ^Ｑ３はそれぞれ独立して－Ｃ_１～３アルキレンである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して、少なくとも１５個の炭素を有する脂肪酸鎖であり、または特定の実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立して、少なくとも１７個の炭素を有する脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖である。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０アルキルまたはＣ_８～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_{１５～３０}アルキルまたはＣ_{１５～３０}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_{１５～２０}アルキルまたはＣ_{１５～２０}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である。

【0161】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、

【0162】

【化36】

である。

【0163】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｗは、

【0164】

【化37】

またはその薬学的に許容される塩である。
（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖である）実施形態では、脂肪酸は飽和している。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０アルキルまたはＣ_８～３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_{１５～２０}アルキルまたはＣ_{１５～２０}アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_１７アルキルまたはＣ_１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である。

【0165】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘである。

【0166】

（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルである。

【0167】

実施形態では、本開示は、

【0168】

【化38-1】

【0169】

【化38-2】

からなる群から選択される化合物、
またはその立体異性体（例えば、そのアルファまたはベータアノマー、あるいはその互変異性体）を提供する。

【0170】

実施形態では、本開示は、：

【0171】

【化39】

からなる群から選択される化合物、
またはその立体異性体（例えば、そのアノマー、またはそのアノマーの混合物）を提供する。

【0172】

実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）の化合物、またはその立体異性体を提供する。

【0173】

実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）の化合物、またはそのジアステレオマーもしくは互変異性体を提供する。

【0174】

実施形態では、表１から選択される１つまたは複数の化合物を、本明細書で提供する。

【0175】

実施形態では、表１から選択される化合物の１つまたは複数の薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する。

【0176】

実施形態では、表１から選択される１つまたは複数の化合物、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する。

【0177】

【表1-1】

【0178】

【表1-2】

【0179】

【表1-3】

【0180】

【表1-4】

【0181】

【表1-5】

【0182】

ムラミルトリペプチドホスファチジルエタノールアミン；Ｎ－（Ｎ－アセチルムラモイル）－Ｌ－アラニル－Ｄ－アルファ－グルタミニル－Ｎ－［（７Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－オキシド－１０－オキソ－７－［（１－オキソヘキサデシル）オキシ］－３、５，９－トリオキサ－４－ホスファペンタコス－１－イル］－Ｌ－アラニンアミド（ＭＴＰ－ａ－ＤＰＰＥまたはミファムルチド）：分子量：１２３８ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１０．５９（非帯電）および４．８０（負に帯電）。ミファムルチド（ＣＡＳ番号［８３４６１－５６－７］）を文献手順に従って調製した（例えば、D. E.; Wade, R. (1985) J Label Compd Radiopharm. 22 (1): 29-35. doi:10.1002/jlcr.2580220105）。この分子の親油性は、生理学的環境ではＣＬｏｇＰ４．８０で比較的低い。

【0183】

Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン－６－Ｏ－ステアロイル（ＭＤＰ－Ｃ１８［ｍｕｒ］）分子量：７５９ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝５．３９（非帯電）および１．３９（負に帯電）。ＭＤＰ－Ｃ１８［ｍｕｒ］（ＣＡＳ番号［６０３９８－０８－５］）を文献手順に従って調製した（例えば、Matsumoto K. et al. (1981) Infect Immun. 32(2):748-58）。この分子の親油性は生理学的環境ではＣＬｏｇＰ１．３９と低いため、ＨＤＬ由来ナノ粒子への確実な組み込みを保証するには十分である可能性が低い。

【0184】

ロムルチド（ＣＡＳ番号［７８１１３－３６－７］）分子量：８８７ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝３．９０（非帯電）および０．６１（負に帯電）で親油性を有する（生理学的環境ではＣＬｏｇＰ０．６１である）。この化合物の親油性は低く、帯電分子のＣＬｏｇＰは０に近くなる。

【0185】

ムラブチド（ＣＡＳ番号［７４８１７－６１－１］）分子量：５４９ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝－１．５３（非帯電）でＣＬｏｇＰ値は負である。この分子は、ＣＬｏｇＰ値が０未満であるため、親水性である。

【0186】

実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ－１）、（ＩＩＡ－２）または表１）は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質２（ＮＯＤ２）を活性化する。

【0187】

アノマーおよび開環／閉環構造
実施形態では、本開示の分子は、ムラミル糖基のアノマーヘミアセタール炭素に－ＯＨ置換基を担持し、すなわち、Ｒ_２＝Ｈの場合、アノマー異性体アルファおよびベータの両方が本開示の化合物に含まれることが理解される。

【0188】

さらに、Ｒ_２＝Ｈであるこれらの場合、そのような分子は（水性環境において）実際には閉環異性体および開環構造の両方で存在することが当技術分野で知られている。再度、開環異性体および閉環異性体の両方が本開示の化合物に含まれることが理解される。

【0189】

以下の非限定的な例において、上の構造はアルファおよびベータアノマーを示し、下の構造は一般的なアノマー閉環構造（左）および開環構造（右）を示す。

【0190】

【化40】

【0191】

分子量
本発明の化合物は、好ましくは、５００ダルトン超、７００ダルトン超、９５０ダルトン超、または１，２００ダルトン超の分子量を有する。

【0192】

本発明の化合物は、好ましくは、１０，０００ダルトン未満、５，０００ダルトン未満、２，５００ダルトン未満、または１，７５０ダルトン未満の分子量を有する。

【0193】

疎水性
本開示の化合物は、特定の実施形態では、本質的に疎水性である。疎水性は、ＣＬｏｇＰ値の計算によって推定することができる。これは、例えばＰｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＣｈｅｍＤｒａｗまたはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（ｖ１８）などのソフトウェアプログラムで実行することができる。化合物のＣＬｏｇＰ値が高いほど、化合物の疎水性は高くなる。

【0194】

実施形態では、本開示の化合物は、約１より高い、約３より高い、約５より高い、約７より高い、約９より高い、または約１１より高いＣＬｏｇＰ値を有する。

【0195】

ＣＬｏｇＰ値は、分子のｎ－オクタノール／水分配係数（Ｌｏｇ Ｐｏ／ｗ）を表し、ＬｏｇＰ値、すなわち実験によって評価された値とは対照的に計算値である。したがって、ＣＬｏｇＰ値はＬｏｇＰ値からずれる場合がある。しかし、重要なことに、ＣＬｏｇＰ値は分子の親油性間を適切に比較する。ＣＬｏｇＰ値は、非帯電状態または帯電状態のいずれかの分子について評価することができる。これは、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはリン酸（－ＯＰ（Ｏ）ＯＨ－Ｏ－）基を有する分子など、イオノゲン基を有する分子の場合に当てはまる。生理学的ｐＨ（約７．４）では、これらの特定の基は脱プロトン化され、したがって帯電する。また、アルキル（化）アミン基は生理学的ｐＨで帯電し、この場合はプロトン化によって帯電する。

【0196】

生理学的ｐＨでは、本発明の分子は、２０未満、または１５未満、または１０未満のＣＬｏｇＰ値を有する。さらに、生理学的ｐＨでは、本発明の分子は、３より高い、または４より高い、または５より高い、または５．５より高いＣＬｏｇＰ値を有する。

【0197】

ナノ生物学的組成物
本明細書では、ナノ粒子担体および本開示の１つまたは複数の化合物（本明細書または表１に開示されているような（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物など）を含むナノ生物学的組成物を提供する。

【0198】

実施形態では、本開示の化合物は、ナノ粒子担体中で製剤化することができ、ナノ粒子担体としては、コロイド分散系、例としてポリプレックス、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、および脂質ベース系、例えば水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、脂質ナノカプセル、リピドイド、急速除去脂質ナノ粒子（ｒｅＬＮＰ）、マイクロおよびナノエマルジョンなど、ＨＤＬ由来ナノ粒子、ポリマーナノ粒子、例えばポリ（乳酸－グリコール酸共酸）（ＰＬＧＡ）ナノ粒子、例としてＰＬＧＡマイクロスフェア、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）ナノ粒子、ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣＬ）ナノ粒子、ポリ（ブチルシアノアクリレート）（ＰＢＣＡ）ナノ粒子、デンドリマー（ｄｅｍｄｒｉｍｅｒｓ）、ハイパーブランチポリグリセロール（ＨＰＧ）ナノ粒子、ＰＥＧ－ポリアスパラギン酸ミセルナノ粒子、カチオン性ポリマー、例えばポリ（Ｌ－リジン）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ＤＥＡＥ－デキストラン、ポリ（アミノエステル）（ＰＢＡＥ）およびキトサンなど、シクロデキストリンナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルション、ウイルス様粒子（例えば、主にウイルス構造タンパク質で構成されるが、感染性がない、または感染力が低い粒子）、ペプチド、またはタンパク質ベースの粒子、例としてアルブミンナノ粒子、ナノワイヤ、金ナノ粒子、磁性ナノ粒子、コアシェルナノ粒子、カーボンナノチューブ、ナノ結晶、ヒアルロニダーゼ、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0199】

実施形態では、本開示の化合物は、それらのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５６７，４３４号明細書、米国特許第５，５５２，１５７号明細書、米国特許第５，５６５，２１３号明細書、米国特許第５，７３８，８６８号明細書、米国特許第５，７９５，５８７号明細書、米国特許第１０，４８５，８８４号明細書、米国特許出願公開第２０１８／０２６３９０７号明細書、米国特許出願公開第２０１６／０３１７６４７号明細書、米国特許出願公開第２０１９／０２９０５９３号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０２５３８８４号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０３７６１４６号、および国際公開第２０１８／０７１５４９号パンフレットに記載されているものなどのナノ粒子担体中で製剤化することができる。

【0200】

実施形態では、ナノ粒子担体は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子である。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、例えば、小分子免疫調節化合物の治療指数を改善し、および／または自然免疫細胞特異的送達を与える送達媒体として想定されている。自然免疫細胞（骨髄、血液、および／または脾臓の骨髄細胞、骨髄前駆細胞、造血幹細胞など）に対する標的特異性を付与することにより、ＨＤＬ由来ナノ粒子にカプセル化されたまたは組み込まれた治療剤を、集中的かつ局所的様式で体積させることができる。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物を含む。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ａｐｏＡ－Ｉを含む。

【0201】

ヒトａｐｏＡ－Ｉは、当技術分野で既知の任意の方法によって単離または調製することができる。実施形態では、ヒトａｐｏＡ－ＩはヒトＨＤＬから単離される。別の既知の方法は、例えば大腸菌（E. coli）生物中での組換えタンパク質発現によるａｐｏＡ－Ｉの合成を含む。細菌内で発現させる場合、ａｐｏＡ－Ｉは、Ｎ末端メチオニンまたはホルミルメチオニンを含んでもよい。メチオニン基の存在は、当技術分野で既知の質量分析（ＭＳ）法によって評価することができる。タンパク質配列中のメチオニンの位置は、当技術分野でも既知のように、ａｐｏＡ－Ｉの消化後、その後のＭＳによるペプチド混合物の分析によって評価することができる。

【0202】

実施形態では、その変形のいずれかを含む、ａｐｏＡ－Ｉの精製は、当技術分野で既知の任意の方法（例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換カラム、沈殿などの使用）を含み得る。産生方法には、タンパク質の精製が可能になるアフィニティータグの使用を含む場合または含まない場合があり、このようなタグは、ヒトａｐｏＡ－Ｉの同一性を復元するために精製後に除去する必要がある。

【0203】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ＡｐｏＡ－１Ｍｉｌａｎｏを含む。

【0204】

適切なａｐｏＡ－Ｉ模倣ポリペプチドは、表２（配列番号２５６～２６３、および３４２～３４６）または配列番号１～３４１に示される配列を有することができる。

【0205】

【表2】

【0206】

実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物はＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ（配列番号２５６）である。実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物はＡｃ－ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ－ＮＨ_２（配列番号２５７）である。実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物はＡｃ－ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ－ＮＨ_２（配列番号２６０）である。

【0207】

実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物は、任意選択でＮ末端においてアセチル化され、または任意選択でＣ末端においてアミド化される。実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物は、Ｎ末端においてアセチル化される。実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物は、Ｃ末端においてアミド化される。実施形態では、ａｐｏＡ－Ｉ模倣物は、Ｎ末端においてアセチル化され、Ｃ末端においてアミド化される。実施形態では、本開示のＨＤＬ由来ナノ粒子は、１つまたは複数のリン脂質を含む。Ｃ４～Ｃ３０までの鎖長の範囲、飽和または不飽和、シスまたはトランス、非置換または１～６個の側鎖で置換された、およびリゾ脂質の添加がある場合もしくはない場合の、すべてのリン脂質は、本明細書に記載されるナノ粒子での使用が企図される。さらに、他の合成変異体および他のリン脂質頭部基を有する変異体も企図される。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質を含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、リン脂質およびリゾ脂質を含む。

【0208】

本組成物において使用することができるリン脂質の非限定的な例としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）が挙げられる。実施形態では、ホスファチジン酸／エステル（ＰＡ）を使用することができる。

【0209】

実施形態では、リン脂質またはリゾ脂質は、以下のうちの１つまたは複数である：ＤＤＰＣ ＣＡＳ－３４３６－４４－０ １，２－ジデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＥＰＡ－ＮＡ ＣＡＳ－８０７２４－３１－８ １，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）、ＤＥＰＣ ＣＡＳ－５６６４９－３９－９ １，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＥＰＥ ＣＡＳ－９８８－０７－２ １，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＥＰＧ－ＮＡ １，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＬＯＰＣ ＣＡＳ－９９８－０６－１ １，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＬＰＡ－ＮＡ １，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）、ＤＬＰＣ ＣＡＳ－１８１９４－２５－７ １，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＬＰＥ １，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＬＰＧ－ＮＡ１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＬＰＧ－ＮＨ４ １ ，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（アンモニウム塩）、ＤＬＰＳ－ＮＡ １，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン（ナトリウム塩）、ＤＭＰＡ－ＮＡ ＣＡＳ－８０７２４－３ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸塩（ナトリウム塩）、ＤＭＰＣ ＣＡＳ－１８１９４－２４－６ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＭＰＥ ＣＡＳ－９８８－０７－２ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＭＰＧ－ＮＡ ＣＡＳ－６７２３２－８０－８ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＭＰＧ－ＮＨ４ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（ｌ－グリセロール）（アンモニウム塩）、ＤＭＰＧ－ＮＨ４／ＮＡ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（ｌグリセロール）（ナトリウム／アンモニウム塩）、ＤＭＰＳ－ＮＡ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン（ナトリウム塩）、ＤＯＰＡ－ＮＡ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）、ＤＯＰＣ ＣＡＳ－４２３５－９５－４ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＯＰＥ ＣＡＳ－４００４－５－１ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＯＰＧ－ＮＡ ＣＡＳ－６２７００－６９－０ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＯＰＳ－ＮＡ ＣＡＳ－７０６１４－１４－１ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン（ナトリウム塩）、ＤＰＰＡ－ＮＡ ＣＡＳ－７１０６５－８７－７ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）、ＤＰＰＣ ＣＡＳ－６３－８９－８ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＰＰＥ ＣＡＳ－９２３－６１－５ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＰＰＧ－ＮＡ ＣＡＳ－６７２３２－８１－９ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（ｌ－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＰＰＧ－ＮＨ４ ＣＡＳ－７３５４８－７０－６ １，２－ジパルミトイルｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（アンモニウム塩）、ＤＰＰＳ－ＮＡ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン（ナトリウム塩）、ＤＳＰＡ－ＮＡ ＣＡＳ－１０８３２１－１８－２ １，２－ジステアロイル－ｓｎｇグリセロ－３－リン酸（ナトリウム塩）、ＤＳＰＣ ＣＡＳ－８１６－９４－４ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＤＳＰＥ ＣＡＳ－１０６９－７９－０ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＤＳＰＧ－ＮＡ ＣＡＳ－６７２３２－８２－０ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（ナトリウム塩）、ＤＳＰＧ－ＮＨ４ ＣＡＳ－１０８３４７－８０－４ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）（アンモニウム塩）、ＤＳＰＳ－ＮＡ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホセリン（ナトリウム塩）、ＥＰＣ 卵－ＰＣ、ＨＥＰＣ水素化卵－ＰＣ、ＨＳＰＣ水素化大豆ＰＣ、ＬＹＳＯＰＣ ＭＹＲＩＳＴＩＣ ＣＡＳ－１８１９４－２４－６ ｌ－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＬＹＳＯＰＣ ＰＡＬＭＩＴＩＣ ＣＡＳ－１７３６４－１６－８ ｌ－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＬＹＳＯＰＣ ＳＴＥＡＲＩＣ ＣＡＳ－１９４２０－５７－６ ｌ－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ミルクスフィンゴミエリン、ＭＰＰＣ ｌ－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ３－ホスホコリン、ＭＳＰＣ ｌ－ミリストイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＰＭＰＣ １－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＰＯＰＣ ＣＡＳ－２６８５３－３１－６ ｌ－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＰＯＰＥ １－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、ＰＯＰＧ－ＮＡ ＣＡＳ－８１４９０－０５－３ ｌ－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３［ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）］（ナトリウム塩）、ＰＳＰＣ １－パルミトイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＳＭＰＣ １－ステアロイル－２－ミリストイル－ｓｎグリセロ－３－ホスホコリン、ＳＯＰＣ １－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ＳＰＰＣ１－Ｓテアロイ１－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン。いくつかの好ましい実施形態では、リン脂質の非限定的な具体例としては、以下が挙げられる：ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、大豆レシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジラウリルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジラウリロリルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（ＤＰＳＰ）、ジステアロイルスフィンゴミエリン（ＤＳＳＰ）、およびそれらの混合物。

【0210】

実施形態では、リン脂質は１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）であり、リゾ脂質は１－ミリストイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＭＨＰＣ）である。

【0211】

実施形態では、リン脂質は１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）であり、リゾ脂質は１－パルミトイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＨＰＣ）である。

【0212】

実施形態では、本組成物が２つ以上のタイプの脂質（リン脂質、またはリゾ脂質など）を含む（または本質的にそれらからなる、またはそれらからなる）場合、２のタイプのリン脂質の重量比は、約１：１０～約１０：１、例えば約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１～約１０：１の範囲であり、それらの間のすべての値および範囲を含む。

【0213】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はＤＭＰＣおよびＭＨＰＣを含み、ＤＭＰＣ対ＭＨＰＣの重量比は、約１：１０～約１０：１、約２：１～約４：１、約１：１～約５：１、約２：１～約５：１、約６：１～約１０：１、約７：１～約１０：１、約８：１～約１０：１、約７：１～約９：１、または約８：１～約９：１の範囲であってもよい。ＤＭＰＣ対ＭＨＰＣの重量比は、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１であってもよく、それらの間のすべての値および範囲を含む。

【0214】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はＰＯＰＣおよびＰＨＰＣを含み、ＰＯＰＣ対ＰＨＰＣの重量比は、約１：１０～約１０：１、約２：１～約４：１、約１：１～約５：１、約２：１～約５：１、約６：１～約１０：１、約７：１～約１０：１、約８：１～約１０：１、約７：１～約９：１、または約８：１～約９：１の範囲であってもよい。ＰＯＰＣ対ＰＨＰＣの重量比は、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１であってもよい。

【0215】

実施形態では、本開示のナノ粒子中のリン脂質は、二本鎖ジアシルリン脂質と単鎖アシルリン脂質／リゾ脂質の混合物を含む（またはそれらから本質的になる、またはそれらからなる）。

【0216】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物、およびリン脂質を含む。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物、リン脂質、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物を含む。

【0217】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）リゾ脂質、およびｉｖ）コレステロールを含む。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）リゾ脂質、ｉｖ）コレステロール、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物を含む。

【0218】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；およびｉｉｉ）コレステロールを含む。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）コレステロール、および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物を含む。

【0219】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）リゾ脂質、ｉｖ）疎水性マトリックスコア、およびｖ）コレステロールを含む。実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）リゾ脂質、ｉｖ）疎水性マトリックスコア、ｖ）コレステロールおよび式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物を含む。

【0220】

実施形態では、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子は、ｉ）ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物；ｉｉ）リン脂質；ｉｉｉ）リゾ脂質、ｉｖ）トリグリセリド、ｖ）コレステロールおよび式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＡ－１）または（ＩＩＡ－２）の化合物を含む。

【0221】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子の構造および特性（例えば、粒径、剛性、粘度、充填量など）は、疎水性マトリックスを組み込むことによって改変することができる。本明細書で使用される場合、疎水性マトリックスは、ナノ生物学的製剤のコア、充填剤、または構造修飾剤を指す。好適な疎水性マトリックス分子の非限定的な例としては、トリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、ステロールエステル、またはそれらの組合せが挙げられる。

【0222】

例えば、本明細書に開示されるナノ粒子中に１つもしくは複数のトリグリセリドおよび／または１つもしくは複数のポリマーが含まれると、ナノ粒子サイズ（例えば、約１０ｎｍから１００ｎｍ超まで）、および形状（円盤状から球状まで）の調節を促進することができる。それにより、ＨＤＬ由来ナノ粒子のサイズ、剛性、粘度も、充填量および生体内分布に影響を与える場合がある。非限定的な例において、リン脂質およびａｐｏＡ－Ｉを含むＨＤＬ由来ナノ粒子は、約１０ｎｍ～約５０ｎｍの直径を有し得、疎水性マトリックス分子（トリグリセリドなど）を加えると、ＨＤＬ由来ナノ粒子が約１０ｎｍの最小値から少なくとも約３０ｎｍまで膨潤する。さらにトリグリセリドを加えると、ＨＤＬ由来ナノ粒子の直径を、それらの間のすべての値および範囲を含んで、少なくとも５０ｎｍ、少なくとも７５ｎｍ、少なくとも１００ｎｍ、少なくとも１５０ｎｍ、少なくとも２００ｎｍ、少なくとも３００ｎｍ、および最大４００ｎｍまでさらに増加させることができる。

【0223】

当技術分野で既知の任意の好適な合成または天然の脂肪酸もしくは脂肪酸エステルは、本開示のＨＤＬ由来ナノ粒子での使用が企図される。使用される脂肪酸の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：アラキドン酸、オレイン酸、アラキジン酸、ラウリン酸、ｓａｄ、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミン酸（Ｐａｌｍｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプリン酸、デカノイン３種、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ジラウリン、１－Ｓｕｎｓｏｆｔ７６７、ラウロカプラム（１－ドデシル－アザ－シクロヘプタン－２－ケトン）、アシルカルニチン、アシル基コリンまたはＣ_１～Ｃ_１０ａｒｒｃｏｓｔａｂ（ミリスチン酸イソプロピルＩＰＭなど）、モノグリセリド、ジグリセリドまたはその薬学的に許容される塩。

【0224】

当技術分野で既知の任意の好適な合成または天然トリグリセリドは、本開示のＨＤＬ由来ナノ粒子での使用が企図される。使用されるトリグリセリドの非限定的としては、以下のものが挙げられる：トリカプリリン、トリステアリン、トリオレイン、トリパルミチン、１，２－ジパルミトオレイン、１，３－ジパルミトオレイン、１－パルミト－３－ステアロ－２－オレイン、１－パルミト－２－ステアロ－３－オレイン、２－パルミト－１－ステアロ－３－オレイン、トリリノレイン、１，２－ジパルミトリノレイン、１－パルミト－ジリノレイン、１－ステアロ－ジリノレイン、１，２－ジアセトパルミチン、１，２－ジステアロ－オレイン、１，３－ジステアロ－オレイン、トリミリスチン、トリラウリンおよびその組合せ。好適なトリグリセリドは、未処理の形態で本発明の組成物に加えることができる。追加的または代替的に、好適なトリグリセリドを含有する油および／または加工油を組成物に加えてもよい。油の非限定的な例としては、ココナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、パーム種子油、綿実油、パーム油、菜種油、ヒマワリ油、鯨油、大豆油、落花生油、亜麻仁油、トール油、およびそれらの組合せが挙げられる。

【0225】

疎水性ポリマーまたはポリマーは、ヒトへの使用が承認されている（すなわち、生体適合性があり、ＦＤＡが承認している）ポリマーの群から選択することができる。このようなポリマーとしては、例えば、以下のポリマー、そのようなポリマーの誘導体、コポリマー、ブロックコポリマー、分岐ポリマー、およびポリマーブレンドが挙げられるが、これらに限定されない：ポリアルケンジカルボキシレート、ポリ無水物、ポリ（アスパラギン酸）、ポリアミド、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンサクシネート－コ－アジペート（ＰＢＳＡ）、ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリアルキレンカーボネート（ＰＣ）を含むポリカーボネート、脂肪族ポリエステルおよびポリエステルアミドを含むポリエステル、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリイミンおよびポリアルキレンイミン（Ｐｌ、ＰＡＩ）、ポリラクチド（ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸－コ－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ－リジン）、ポリメタクリレート、ポリペプチド、ポリオルトエステル、ポリ－ｐ－ジオキサノン（ＰＰＤＯ）、（疎水性）修飾多糖類、ポリシロキサンおよびポリアルキルシロキサン、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、および生分解性ポリアルキルシアノアクリレート。

【0226】

本開示のＨＤＬ由来ナノ粒子の実施形態では、ナノ粒子担体へのコレステロールの添加により、組成物が安定化し、捕捉効率が改善される。典型的には、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、リン脂質に対して（例えば、ＤＭＰＣに対して）約１ｍｏｌ％～約１００ｍｏｌ％のコレステロール、例えばその間のすべての範囲および値を含む、約１ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％、約８ｍｏｌ％、約９ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約１１ｍｏｌ％、約１２ｍｏｌ％、約１３ｍｏｌ％、約１４ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約１６ｍｏｌ％、約１７ｍｏｌ％、約１８ｍｏｌ％、約１９ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２１ｍｏｌ％、約２２ｍｏｌ％、約２３ｍｏｌ％、約２４ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約２６ｍｏｌ％、約２７ｍｏｌ％、約２８ｍｏｌ％、約２９ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約４５ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％、約５５ｍｏｌ％、約６０ｍｏｌ％、約６５ｍｏｌ％、約７０ｍｏｌ％、約７５ｍｏｌ％、約８０ｍｏｌ％、約８５ｍｏｌ％、約９０ｍｏｌ％、約９５ｍｏｌ％～約１００ｍｏｌ％のコレステロールを含む（すなわち、コレステロールとリン脂質（例えば、ＤＭＰＣ）の１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物）。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約１ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約１５ｍｏｌ％～約２５ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約２０ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約１０ｍｏｌ％～約３５ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約１５ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約１５ｍｏｌ％～約２５ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約２８ｍｏｌ％～約２３ｍｏｌ％のコレステロールを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約２０ｍｏｌ％～約２７ｍｏｌ％のコレステロールを含む。

【0227】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はコレステロールを含まない。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子中のコレステロール：リン脂質のモル比は、約０．０２５：１、約０．０５：１、約０．０７５：１、約０．１：１、約０．１２５：１、約０．１５：１、約０．１７５：１、約０．２：１、約０．２２５：１、約０．２５：１、約０．２７５：１、約０．３：１、約０．３２５：１、約０．３５：１、約０．３７５：１、約０．４：１、約０．４２５：１、約０．４５：１、約０．４７５：１または約０．５：１であり、それらの間のすべての値を含む。コレステロール：リン脂質のモル比は、約０：１～約０．５：１の範囲、例えば、約０：１、約０．０２５：１、約０．０５：１、約０．０７５：１、約０．１：１、約０．１２５：１、約０．１５：１、約０．１７５：１、約０．２：１、約０．２２５：１、約０．２５：１、約０．２７５：１、約０．３：１、約０．３２５：１、約０．３５：１、約０．３７５：１、約０．４：１、約０．４２５：１、約０．４５：１、約０．４７５：１～約０．５：１の範囲であり、それらの間のすべての範囲を含む。実施形態では、コレステロール：リン脂質のモル比は、約０．０５：１～約０．２５：１の範囲である。実施形態では、コレステロールのモル比は、約０．２：１である。

【0228】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、約１：０．０５～約１：０．２５の範囲のモル比で含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、１：０．２のモル比で含む。

【0229】

実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、ナノ粒子、脂質、または組成物の約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲であり、例えば、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１０．５％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ／）、約１１．５％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１３．５％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１４．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、ナノ粒子、脂質、または組成物の約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲であり、例えば、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約４．５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約５．５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約６．５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約７．５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約８．５％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約９．５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１０．５％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ／）、約１１．５％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１３．５％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１４．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲である。実施形態では、重量パーセンテージは、リン脂質に対するコレステロールの重量パーセンテージである。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約１～１０％コレステロール（ｗ／ｗ％）の範囲である。コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約２～８％コレステロール（ｗ／ｗ％）の範囲である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約３．５～７．５％コレステロール（ｗ／ｗ％）の範囲である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約５～１０％コレステロール（ｗ／ｗ％）の範囲である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約３．６（ｗ／ｗ％）である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約７．２（ｗ／ｗ％）である。実施形態では、コレステロールの重量パーセンテージは、組成物の約５．９（ｗ／ｗ％）である。

【0230】

実施形態では、ナノ粒子のサイズおよび循環時間は、例えば、脂質対ＡＰＯＡ１の比、および脂質対ポリマーまたは脂質対トリグリセリドの比を制御することによって調節することができる。

【0231】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約５：１～１０００：１の比（例えば、モル基準で）、例えば、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１、約２００：１、約２１０：１、約２２０：１ 約２３０：１、約２４０：１、約２５０：１、約２６０：１、約２７０：１、約２８０：１、約２９０：１、約３００：１、約３１０：１、約３２０：１、約３３０：１、約３４０：１、約３５０：１、約３６０：１、約３７０：１、約３８０：１、約３９０：１、約４００：１、約４１０：１、約４２０：１、約４３０：１、約４４０：１、約４５０：１、約４６０：１、約４７０：１、約４８０：１、約４９０：１、約５００：１、約５１０：１、約５２０：１、約５３０：１、約５４０：１、約５５０：１、約５６０：１、約５７０：１、約５８０：１、約５９０：１、約６００：１、約６１０：１、約６２０：１、約６３０：１、約６４０：１、約６５０：１、約６６０：１、約６７０：１、約６８０：１、約６９０：１、約７００：１、約７１０：１、約７２０：１ 約７３０：１、約７４０：１、約７５０：１、約７６０：１、約７７０：１、約７８０：１、約７９０：１、約８００：１、約８１０：１、約８２０：１、約８３０：１、約８４０：１、約８５０：１、約８６０：１、約８７０：１、約８８０：１、約８９０：１、約９００：１、約９１０：１、約９２０：１、約９３０：１、約９４０：１、約９５０：１、約９６０：１、約９７０：１、約９８０：１、約９９０：１～約１０００：１のリン脂質：ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉ模倣物を含み、それらの間のすべての部分範囲と値が含まれる。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約１０：１～１０００：１の比（例えば、モル基準で）のリン脂質：ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉ模倣物を含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約７０：１～１２５：１の比（例えば、モル基準で）のリン脂質：ａｐｏＡ－Ｉを含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約５：１～１０：１の比（例えば、モル基準で）のａｐｏＡ－Ｉ模倣物を含む。

【0232】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、重量比約２：１～３：１のリン脂質：ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉ模倣物を含む。

【0233】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、リン脂質（例えば、ＤＭＰＣ）に対して約、または少なくとも約０．１ｍｏｌ％～約１００ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含み、例えば、約または少なくとも約０．１ｍｏｌ％、約または少なくとも約０．５ｍｏｌ％、約または少なくとも約０．７５ｍｏｌ％、約または少なくとも約１％ｍｏｌ％、約または少なくとも約２ｍｏｌ％、約または少なくとも約３ｍｏｌ％、約または少なくとも約４ｍｏｌ％、約または少なくとも約５ｍｏｌ％、約または少なくとも約６ｍｏｌ％、約または少なくとも約７ｍｏｌ％、約または少なくとも約８ｍｏｌ％、約または少なくとも約９ｍｏｌ％、約または少なくとも約１０ｍｏｌ％、約または少なくとも約１１ｍｏｌ％、約または少なくとも約１２ｍｏｌ％、約または少なくとも約１３ｍｏｌ％、約または少なくとも約１４ｍｏｌ％、約または少なくとも約１５ｍｏｌ％、約または少なくとも約１６ｍｏｌ％、約または少なくとも約１７ｍｏｌ％、約または少なくとも約１８ｍｏｌ％、約または少なくとも約１９ｍｏｌ％、約または少なくとも約２０ｍｏｌ％、約または少なくとも約２１ｍｏｌ％、約または少なくとも約２２ｍｏｌ％、約または少なくとも約２３ｍｏｌ％、約または少なくとも約２４ｍｏｌ％、約または少なくとも約２５ｍｏｌ％、約または少なくとも約２６ｍｏｌ％、約または少なくとも約２７ｍｏｌ％、約または少なくとも約２８ｍｏｌ％、約または少なくとも約２９ｍｏｌ％，～約または少なくとも約３０ｍｏｌ％、約または少なくとも約３５ｍｏｌ％、約または少なくとも約４０ｍｏｌ％、約または少なくとも約４５ｍｏｌ％、約または少なくとも約５０ｍｏｌ％、約または少なくとも約５５ｍｏｌ％、約または少なくとも約６０ｍｏｌ％、約または少なくとも約６５ｍｏｌ％、約または少なくとも約７０ｍｏｌ％、約または少なくとも約７５ｍｏｌ％、約または少なくとも約８０ｍｏｌ％、約または少なくとも約８５ｍｏｌ％、約または少なくとも約９０ｍｏｌ％、約または少なくとも約９５ｍｏｌ％～約または少なくとも約１００ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含み（化合物とリン脂質（例えば、ＤＭＰＣ）の１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ混合物）、その間のすべての範囲および値を含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、リン脂質に対して約１０ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％の式Ｉの化合物を含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子はリン脂質に対して約１２ｍｏｌ％～約２５ｍｏｌ％の化合物を含む。

【0234】

実施形態では、ナノ粒子サイズは、直径約５ｎｍ～約５００ｎｍの範囲であり、例えば、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６０ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ～約１００ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１４０ｎｍ、約１５０ｎｍ 約１６０ｎｍ、約１７０ｎｍ、約１８０ｎｍ、約１９０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２１０ｎｍ、約２２０ｎｍ、約２３０ｎｍ、約２４０ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２６０ｎｍ、約２７０ｎｍ、約２８０ｎｍ、約２９０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３１０ｎｍ、約３２０ｎｍ、約３３０ｎｍ、約３４０ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３６０ｎｍ、約３７０ｎｍ、約３８０ｎｍ、約３９０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４１０ｎｍ、約４２０ｎｍ、約４３０ｎｍ、約４４０ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４６０ｎｍ、約４７０ｎｍ、約４８０ｎｍ、約４９０ｎｍ～約５００ｎｍの範囲であり、それらの間のすべての範囲および値を含む。実施形態では、ナノ粒子サイズは約５０ｎｍ未満である。実施形態では、ナノ粒子サイズは、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、または約５ｎｍ～約３０ｎｍである。実施形態では、ナノ粒子サイズは、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される。実施形態では、循環へのアクセスが制限されている組織内の免疫細胞を標的とするために、血中半減期が長く、サイズが小さい（＜５０ｎｍ）ナノ粒子を使用することができる。実施形態では、十分に灌流された組織内の免疫細胞を標的とするために、血中半減期が短く、サイズが大きい（約１００ｎｍ）ナノ粒子を使用することができる。これらの組織には、脾臓、肝臓、腎臓、肺、および骨髄が含まれる。

【0235】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、円盤形状である。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、球形である。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子の形態は、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって視覚化される。

【0236】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、長さ約５～約１００ｎｍであり、例えば、長さ約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約５５ｎｍ、約６０ｎｍ、約６５ｎｍ、約７０ｎｍ、約７５ｎｍ、約８０ｎｍ、約８５ｎｍ、約９０ｎｍ、約９５ｎｍ～約１００ｎｍであり、その間のすべての範囲および値を含む。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、長さ約１０ｎｍ～８０ｎｍである。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、長さ約１５ｎｍ～５０ｎｍである。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約１０ｎｍより長い、または約１５ｎｍより長い。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、約１ｎｍ～１０ｎｍの厚さを有し、例えば、約１ｎｍ、約２ｎｍ、約３ｎｍ、約４ｎｍ、約５ｎｍ、約６ｎｍ、約７ｎｍ、約８ｎｍ、約９ｎｍ～約１０ｎｍの厚さを有し、それらの間のすべての範囲および値を含む。実施形態では、ＨＤＬ粒子の厚さは、約１～１０ｎｍ、または２～７ｎｍ、または３～６ｎｍである。実施形態では、寸法（例えば、長さおよび厚さ）は、クライオＴＥＭによって記録される。実施形態では、ＨＤＬ粒子は、クライオＴＥＭによるとミミズ状の形態を有する。

【0237】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、直径約５ｎｍ～約５０ｎｍの円盤形状であり（例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される）、例えば、直径約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ～約５０ｎｍであり、それらの間のすべての部分範囲および値を含む。実施形態では、ナノディスクは直径約５ｎｍ～約３０ｎｍである。

【0238】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、直径約１０ｎｍ～約４００ｎｍの球形であり（例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される）、例えば、直径は約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約１００ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１４０ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１６０ｎｍ、約１７０ｎｍ、約１８０ｎｍ、約１９０ｎｍ、約２００ｎｍ、約２１０ｎｍ、約２２０ｎｍ、約２３０ｎｍ、約２４０ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２６０ｎｍ、約２７０ｎｍ、約２８０ｎｍ、約２９０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３１０ｎｍ、約３３０ｎｍ、約３４０ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３６０ｎｍ、約３７０ｎｍ、約３８０ｎｍ、約３９０ｎｍ～約４００ｎｍであり、それらの間のすべての値および範囲を含む。実施形態では、ナノスフェアは直径約１５ｎｍ～約２５０ｎｍの間である。実施形態では、ナノスフェアは、直径約３０ｎｍ～約１００ｎｍの間である。

【0239】

ＨＤＬ由来ナノ粒子の安定性は、ＤＬＳ測定を実行することによって評価することができる。実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子は、例えばＤＬＳにより、少なくとも約１週間、または少なくとも約２週間、または少なくとも約５週間安定である。

【0240】

実施形態では、ナノ生物学的組成物は、それを必要とする患者において過剰反応性自然免疫応答を促進する。実施形態では、過剰反応性自然免疫応答は、少なくとも約７～約３０日間促進される。実施形態では、過剰反応性自然免疫応答は、少なくとも３０～１００日間促進される。実施形態では、過剰反応性自然免疫応答は、１００日を超えて最長３年間促進される。実施形態では、ナノ生物学的組成物は１回投与され、過剰反応性自然免疫応答が少なくとも３０日間促進される。実施形態では、ナノ生物学的組成物は、複数回投与レジメンの各日において少なくとも１日１回投与され、過剰反応性自然免疫応答は、少なくとも３０日間促進される。

【0241】

生成方法では、均一なサイズのＨＤＬ由来ナノ粒子、または濾過を行わないか、もしくは様々なサイズのＨＤＬ由来ナノ粒子を調製し、生成後のステップでそれらを再び合わせることによってのいずれかで、不均一なサイズのＨＤＬ由来ナノ粒子の混合物を調製することができる。ＨＤＬ由来ナノ粒子のサイズが大きいほど、より多くの薬物を組み込むことができる。しかし、より大きなサイズ、例えば、＞１２０ｎｍでは、処置を受けている患者の組織へのＨＤＬ由来ナノ粒子の拡散を制限、妨害、または遅延させる場合がある。より小さなＨＤＬ由来ナノ粒子は、粒子ごとにそれほど多くの薬物を保持しないが、訓練された免疫の影響を受ける骨髄、血液、もしくは脾臓、または他の局所組織、例えば、骨髄、血液および／または脾臓などの骨髄細胞、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞（生体内分布）にアクセスすることができる。

【0242】

単回投与またはレジメンでナノ粒子サイズの不均一な混合物を使用すると、自然免疫の過剰反応性を即時に低下させることができ、同時に、数日、数週間、数か月、および数年続く可能性がある自然免疫の過剰反応性を永続的かつ長期的に軽減することができ、ナノ生物学的製剤は、造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄共通前駆細胞（ＣＭＰ）、ならびに骨髄細胞、例として単球、マクロファージ、およびその他の短命循環細胞の代謝、エピジェネティック、およびインフラマソーム経路を逆転、修飾、または再調節している。

【0243】

実施形態では、ＨＤＬ由来ナノ粒子の最大充填能は、ＨＤＬ由来ナノ粒子の内部の容積を薬物－充填スフェロイドの体積で割ることにより決定することができる。
粒子：２．２ｎｍ～３．０ｎｍのリン脂質壁を有する１００ｎｍの球形粒子を想定しており、内径９４ｎｍで、体積（大）＠４／３ｎ（ｒ）３となる。
薬物：スティミュレータ（ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ）を１２×１２×３５オングストローム、または１．２×１．２×３．５ｎｍのシリンダーとして想定し、複数薬物分子シリンダーは、例えば７または９などでは、半径１．７５ｎｍ、体積（小）＠４／３ｎ（ｒ）３の直径３．５ｎｍのスフェロイドを想定する。
最大充填能（計算値）：１００ｎｍ粒子内に３．５ｎｍのスフェロイドが約４８７ｋ。

【0244】

製剤
医薬品として利用される場合、本開示の化合物およびＨＤＬ由来ナノ粒子は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野において周知の方式で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。実施形態では、医薬組成物は、本開示のナノ生物学的組成物および薬学的に許容される担体を含む。

【0245】

一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることになる。

【0246】

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、眼内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、脳脊髄液に直接、気管内、および経鼻を含む様々な経路によって投与することができる。意図する送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口用組成物のいずれかとして、または膏薬として、ローションとしてまたはパッチとして、すべて経皮投与用に製剤化される。実施形態では、組成物は、静脈内または動脈内に投与される。

【0247】

経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、正確な投与を容易にするために、組成物は単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料を含む。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、本明細書に記載の化合物は、通常、微量成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の剤形を形成するのに役立つ種々のビヒクルまたは担体および加工助剤である。

【0248】

経口投与に好適な液体形態としては、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性ビヒクルを挙げることができる。固体形態には、例えば、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味剤のいずれか、または類似の性質の化合物を含めることができる。

【0249】

注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または当技術分野で知られている他の注射用担体に基づいている。前述のように、このような組成物中の活性化合物は典型的には微量成分であり、多くの場合約０．０５～１０重量％であり、残りは注射用担体などである。

【0250】

経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化され、一般に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量である。軟膏として製剤化される場合、活性成分は典型的に、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わせる。あるいは、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリームに配合してもよい。このような経皮製剤は当技術分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透の安定性を高めるための追加の成分を含む。このような既知の経皮製剤および成分はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

【0251】

本明細書に記載のナノ粒子は、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバまたは多孔質膜タイプ、または固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成することができる。

【0252】

経口投与用、注射用または局所投与用組成物のための上記の成分は、単に代表的なものである。他の材料および処理技術などは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaの第８部に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0253】

注射の場合、本明細書に記載のナノ粒子は、注射用リポソーム溶液、徐放性ポリマー系などの形態で、注射用生理食塩水で提供することができる。

【0254】

本明細書に記載のナノ粒子は、持続放出性形態で、または持続放出性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な持続放出性材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。

【0255】

方法
例えば、敗血症および感染における免疫麻痺、細胞増殖障害（がんなど）、ならびに訓練された免疫の欠陥によって引き起こされる他の疾患および状態を含む、免疫関連疾患および状態に罹患しやすい、またはそれに罹患している対象を処置する方法が本明細書で提供される。

【0256】

実施形態では、本開示は、細胞増殖障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物（式Ｉの化合物など）を含む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含む治療有効量のナノ生物学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、本明細書で提供される化合物、組成物は、訓練された免疫を誘導することによってがんを処置するのに有用である。

【0257】

実施形態では、細胞増殖障害は、がんである。実施形態では、がんは、以下のがんのうちの１つまたは複数である：進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣおよびＤ結腸直腸がん、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性腺癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺がん、切除ハイリスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン非依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および平滑筋腫。実施形態では、がんは、膀胱がん、血管がん、骨がん、脳のがん、乳がん、子宮頸がん、胸がん、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭部がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ節がん、肺がん、口腔がん、頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、結腸直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、尿路上皮がん、および子宮がんからなる群から選択される。実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、および神経膠芽腫からなる群から選択される。実施形態では、がんは転移性である。実施形態では、がんは、化学療法または放射線に対して難治性または抵抗性であり、特にサリドマイドに対して難治性である。

【0258】

実施形態では、がんは、膀胱がん、血管がん、骨がん、脳のがん、乳がん、子宮頸がん、胸がん、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭部がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ節がん、肺がん、口腔がん、頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、結腸直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、尿路上皮がん、および子宮がんからなる群から選択される。

【0259】

実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、および神経膠芽腫からなる群から選択される。

【0260】

実施形態では、本開示は、敗血症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、本開示の治療有効量のナノ生物学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、患者は、肺、腹部、腎臓、または血流の細菌、ウイルスまたは真菌感染に関連する敗血症を有する。

【0261】

本開示の化合物および本明細書に開示されるそれらの担体は、免疫応答を増強するために使用することができる。したがって、免疫応答を誘導する方法であって、免疫原性組成物を対象に投与することを含み、組成物は、（ｉ）少なくとも１つの抗原および（ｉｉ）本明細書に開示される化合物を、任意選択でＨＤＬ由来ナノ粒子またはリポソームなどのナノ粒子担体中に含む、方法が、本明細書に開示される。

【0262】

抗原は、典型的には病原体由来であるが、がんを有する対象由来のネオ抗原も使用することができる。例示的な病原体抗原は、ウイルス、細菌、寄生虫、または酵母に由来し得る。態様では、抗原は病原体から分泌されたものであってもよい；例えば、外毒素または内毒素であってもよい。

【0263】

ウイルスの例としては、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、チクングニア、デング、インフルエンザ、エボラ、エプスタイン・バール、ハンタ、肝炎（例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎）、ＣＭＶ、ＨＰＶ（例えば、ＨＰＶ１－１８の１つまたは複数）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９）、ポリオ、狂犬病、ジカが挙げられる。細菌の例としては、コレラ菌（cholerae）、大腸菌（E.coli）、サルモネラ菌種、淋菌（N. gonorrheae）、髄膜炎菌（N. meningitidis）、化膿性連鎖球菌、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、ブルセラ・ボルツス（Brucella bortus）、およびリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）が挙げられる。

【0264】

抗原は、例えば、グリコシル化ペプチドを含むポリペプチド、または炭水化物であり得る。態様では、免疫原性組成物は、抗原、典型的には核酸から転写および／または翻訳されるポリペプチドをコードする核酸を含み得る。核酸は、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよく、またはＤＮＡもしくはＲＮＡの誘導体であってもよい。一般的なＲＮＡ誘導体は、安定性および／または発現を強化するための分子への共有結合修飾を含む。態様では、ポリペプチドをコードする核酸は、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどのプラスミドまたはウイルスベクター内にあってもよい。

【0265】

態様では、投与は予防的であってもよい；例えば、病原体にさらされる前に対象をワクチン接種することであってもよい。他の態様では、投与は処置であってもよい；例えば、がんに罹患している対象においてネオ抗原を保有する腫瘍に対する免疫応答を誘導することであってもよい。実施形態では、ナノ生物学的組成物を、骨髄、血液および／または脾臓中の骨髄細胞、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞に薬物の蓄積を生成するために、２回以上の用量を含む処置レジメンで患者に投与する。

【0266】

実施形態では、ナノ生物学的組成物は、静脈内または動脈内に投与される。

【0267】

注射用量レベルは、すべて約１～約１２０時間、特に２４～９６時間で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。適切な定常状態レベルを達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ以上の事前負荷ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、体重４０～８０ｋｇのヒト患者の場合、約２ｇ／日を超えることはないと予想される。

【0268】

経口用量レベルは、本発明の化合物の約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、その間のすべての範囲および値を含む。例えば、用量レベルは、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0269】

経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成される血中レベルと同等またはそれよりも低い血中レベルを提供するように選択される。粘膜部位に好適な投与方式も本明細書で想定されており、限定するものではないが、肛門内スワブ、浣腸、経鼻スプレー、および肺粘膜に送達するためのエアロゾル化または気化化合物および／または組成物が含まれる。当業者は、疾患または状態によって最も深刻な影響を受ける、疾患または状態を有する患者の器官または組織部位を含む、様々なパラメータに基づいて適切な送達モデルを選択するであろう。

【0270】

本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができ、または、同一もしくは類似の治療活性を示す他の化合物を含む１つもしくは複数の追加の薬剤と組み合わせて投与することができ、そのような組合せ投与が安全かつ有効であると判断されている。実施形態では、追加の薬剤はチェックポイントタンパク質の阻害剤である。実施形態では、本明細書で提供される方法は、併用療法として抗がん薬をナノ生物学的組成物と同時投与することをさらに含む。

【0271】

本明細書に記載の化合物または組成物は、キットで提供することができる。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む組成物（この場合、例えば、化合物は本明細書に記載のＮＯＤ２修飾薬であり得る）、および任意選択で（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法および／または本明細書に記載の方法のための本明細書に記載の化合物もしくは組成物の使用に関連する、説明、指示、マーケティングまたは他の資料であり得る。実施形態では、情報資料は、化合物の生成に関する情報を含むことができる。実施形態では、情報資料は、化合物を投与する方法に関する。実施形態では、情報資料は、本明細書に記載の方法を実行するための好適な方式で、例えば、好適な用量、剤形、または投与方式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形、または投与方式）で、本明細書に記載の化合物または組成物を投与するための説明書を含むことができる。実施形態では、情報資料は、本明細書に記載の化合物を好適な対象、例えばヒト、例えば本明細書に記載の障害を有する、またはそのリスクのあるヒトに投与するための説明書を含むことができる。

【0272】

キットは、本明細書に記載の化合物または組成物を含有する組成物用の１つまたは複数の容器を含むことができる。実施形態では、キットは、組成物および情報資料用の別個の容器、仕切り板または区画を含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、または注射器に収容することができ、情報資料はプラスチックのスリーブまたはパケットに収容することができる。実施形態では、キットの別個の要素を、単一の分割されていない容器内に収容する。例えば、組成物は、ラベルの形態の情報資料が取り付けられたボトル、バイアル、または注射器に収容する。実施形態では、キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を含み、それぞれの容器は、本明細書に記載の化合物または組成物のうちの１つまたは複数の単位剤形（例えば、本明細書に記載される剤形）を収容する。例えば、キットは、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含み、それぞれが本明細書に記載の化合物の単一単位用量を含有する。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿気の変化または蒸発に対して不透過性）、および／または遮光性であってもよい。

【0273】

本開示のナノ生物学的組成物を製造するためのプロセスも本明細書で提供され、このプロセスは、
ａ）脂質膜を形成するのに効果的な条件下で、ｉ）本開示の化合物；ｉｉ）１つもしくは複数のリン脂質；任意選択で、ｉｉｉ）１つもしくは複数のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、もしくはステロールエステル、またはそれらの組合せを含む疎水性マトリックス；および任意選択でｉｖ）コレステロールを含む脂質膜を形成するステップ；ならびに
ｂ）脂質膜を溶媒に溶解して脂質溶液を形成するステップ；本開示の化合物を含むＨＤＬ由来ナノ粒子を形成するのに有効な条件下で、脂質溶液をａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物と接触させるステップを含む。

【0274】

実施形態では、本明細書に開示される方法に従って調製されるナノ生物学的組成物が、本明細書に提供される。

【実施例】

【0275】

本明細書に記載の治療薬剤およびそれを含むナノ粒子は、有機合成の当業者によって既知または市販の出発材料および試薬から調製することができる。

【0276】

材料および方法
すべての化学物質は民間の供給元から購入し、特に指定がない限り、さらに精製することなく使用した。Ｎ－メチルモルホリンを再蒸留し、１１０℃から１１２℃までの画分を収集した。コレステロールアジドアセテートを、１－アジドオクタデカンと同様に、既知の手順（RSC Adv. 2015, 5, 12094）に従って合成した。乾燥溶媒は、ＭＢＲＡＵＮ溶媒精製システム（ＭＢ－ＳＰＳ）を使用して取得した。トルエンは、使用前に４Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた。アルゴン雰囲気下で行われる反応に使用されるガラス器具は、使用前にヒートガンで乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋの６０－Ｆ２５４シリカゲルプレートを使用して実行し、２５４ｎｍのＵＶ光、過マンガン酸塩染色および／またはモリブデン酸セリウム（ＣｅＭｏ）染色によって視覚化した。順相および逆相自動カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｓｉｌｉｃａ， Ｂｕｃｈｉ ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤ Ｓｉｌｉｃａ、またはＢｕｃｈｉ ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤ Ｃ１８カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＯｎｅまたはＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２フラッシュクロマトグラフィーシステムで実行した。溶出勾配は、カラム容量（ＣＶ）で指定する。非安定化ＴＨＦを、水／ＴＨＦ勾配に使用した。

【0277】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ分光計（１Ｈ ＮＭＲの場合は４００ＭＨｚ）で記録した。使用した重水素化溶媒を、それぞれの場合に示す。化学シフト（δ）はｐｐｍで表され、溶媒の残留ピークを指す。ピーク多重度はｓ：一重線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｄｔ：三重線の二重線；ｄｄｔ：三重線の二重線の二重線；ｔｄ：二重線の三重線；ｔｔ：三重線の三重線；ｑ：四重線；ＡＢｑ：ＡＢ四重線；ｄｑ：四重線の二重線；ｑｄ：二重線の四重線；ｓｅｐｔ：七重線；ｍ：多重線；ｂｓ：ブロード一重線、と省略される。マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量スペクトルは、マトリックスとして、α－シアノ－４－ヒドロキシ桂皮酸（ＣＨＣＡ）またはｔｒａｎｓ－２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－メチル－２－プロペニリデン］－マロノニトリル（ＤＣＴＢ）を使用して、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ－ＰＲＯ分光計で取得した。ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）測定は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＡＯＣ－２０ｉオートインジェクターを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－１７Ａガスクロマトグラフ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣＭＳ－ＱＰ５０００ガスクロマトグラフ質量分析計、およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｚｅｂｒｏｎ ＺＢ－３５カラム（ｌ＝３０メートル、ＩＤ＝０．２５ｍｍ、膜厚＝０．２５μｍ）で行った。水／アセトニトリル勾配を使用した高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）実験は、２ｘＬＣ－２０ＡＤポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ３デガッサー、ＳＩＬ－２０ＡＣオートサンプラー、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ、およびＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＣＱフリートＭＳを搭載したＳｈｉｍａｄｚｕのセットアップで実行した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å ＬＣ（５０×２．１ｍｍ）。勾配：水／ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）５～１００％ＭｅＣＮ、０．３００ｍＬ／分。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ＭＳ検出用の電荷を生成した。水／ＴＨＦまたは水／ＭｅＯＨ勾配を使用したＨＰＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣ－ＥＬＳＤ実験は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０４５を搭載したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ－ｉＬＣ－２０４０Ｃ ３Ｄ Ｐｌｕｓ上で実行した。カラム：Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｌｌｔｉｍａ Ｃ１８（１５０×３．２ｍｍ；５ｕｍ；ｎｏ．８８３８３）。勾配：水／ＴＨＦ（＋０．１％ＴＦＡ）または水／ＭｅＯＨ（＋０．１％ＴＦＡ）、０．４００ｍＬ／分。このＨＰＬＣセットアップは、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出）と組み合わせて使用した。

【0278】

あるいは、ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＳＩＭ）およびＨＰＬＣ－ＥＬＳＤを、溶出液ＡからＢまでの勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ５マイクロメートルＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ ＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ）上で実行し、Ａ＝０．１ｖ／ｖ％ギ酸を含むＨ_２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_２、およびＢ＝２－プロパノール／ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ８５：１５：５であり、これも２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_２および０．１ｖ／ｖ％ギ酸を含む。

【0279】

略語
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出；ＥＳＩ－ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＳＩＭ＝選択されたイオンモード；ＮＭＲ＝核磁気共鳴。

【0280】

【化41】

【0281】

ＭＤＰ＝ムラミルジペプチドムラミル（またはＮ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン）ＣＡＳ［５３６７８－７７－６］。標準的なペプチド合成に従って調製したか、または商業的供給源から購入した。

【0282】

ＮＨＳ＝Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＤｉＣまたはＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ＥＤＣ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（塩酸塩を使用）；ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＳＰＰＳ＝固相ペプチド合成。

【0283】

ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＦＡ＝ギ酸；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。

【0284】

ビルディングブロック
ＤＳＰＥ－アジドアセテート（ＤＳＰＥ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｎ_３）

【0285】

【化42】

（２Ｒ）－３－（（（２－アミノエトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジステアレート（２６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェニル２－アジドアセテート（D.J. Vugts et al., Bioconjugate Chem. 2011, 22, 2072-2081によって調製済み；８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）をクロロホルム（２ｍＬ）中で合わせた。混合物を５０℃で１時間撹拌し、その間に白色の懸濁液が透明になった。クロロホルム（２００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で２回穏やかに洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した後、化合物を、クロロホルム中５％～４０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）で精製した。これにより、純粋なＤＳＰＥ－アジドアセテート（２４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８４％）を、白色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD 9:1): δ = 5.23 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.22-3.99 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.33 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.61 (td, J = 7.4, 4.2 Hz, 4H), 1.48-1.16 (m, 56H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃): δ = 173.7, 173.4, 168.3, 69.7, 69.6, 66.1, 66.0, 65.2, 62.1, 52.5, 40.01, 39.95, 34.3, 34.2, 34.1, 32.1, 29.9, 29.80, 29.7, 29.62, 29.59, 29.50, 29.47, 29.46, 29.4, 29.30, 29.26, 25.00, 24.97, 24.9, 22.8, 14.2. ³¹P-NMR (162 MHz, CDCl₃): δ = -0.48. MALDI-TOF MS: m/z C₄₃H₈₃N₄O₉Pの計算値830.59; 実測値 [M+Na]⁺ 853.62, [M-H+2Na]⁺ 875.58.

【0286】

ＭＤＰ－プロパルギル

【0287】

【化43】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＤＰ（０．１１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。この材料を乾燥ＤＭＦ（約１．５ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、フラスコをアルゴンでパージした。

【0288】

ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０６６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｇ、０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．７０当量）および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（０．００２８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた透明な溶液を室温で５分間撹拌した。次に、プロパ－２－イン－１－アミン（０．０１８ｇ、０．０２１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．４０当量）をシリンジで加えた。撹拌を室温で続けた。２１時間の反応時間後、ＬＣ－ＭＳ（水／ＭｅＯＨ）により、ＭＤＰ出発材料が完全に変換されたことを確認した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を黄色のガラスとして得た。この材料を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：１００；検出：２００～４００ｎｍ）により、水／ＭｅＯＨ９０／１０～８２／１８で溶出して２回精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、純粋な生成物を白色固体として得た（０．０５０ｇ、４１％）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 3H), 3.95 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.94 - 3.57 (m, 5H), 3.52 - 3.39 (m Hz, 1H), 2.58 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.45 - 1.33 ppm (m, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 175.26, 174.83, 173.89, 173.06, 172.08, 91.01, 79.15, 78.92, 76.68, 71.86, 70.83, 70.21, 63.35, 61.22, 54.13, 52.66, 49.48, 31.54, 28.11, 27.10, 23.85, 21.46, 18.31, 16.21 ppm. HPLC-MS (水/MeCN): t (生成物) = 0.76および1.02分. 実測値: m/z = 512.08 [M-H₂O+H]⁺; 552.33 [M+Na]⁺(陽モード); 325.17 [M-ムラミル]- (陰モード).

【0289】

ＭＤＰ（Ｂｎ）

【0290】

【化44】

ＭＤＰ（Ｂｎ）は、ガラスフリットフィルター底部を備えた１００ｍＬのガラス反応容器内で標準的なＳＰＰＳ法を使用して合成した。ガラスフリットフィルターに通して一定のアルゴン流を適用することによって反応混合物の十分な撹拌を確保し、一方で過剰な試薬および洗浄溶液を真空濾過によって除去した。粗ＭＤＰ（Ｂｎ）を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：２００；検出：２００～４００ｎｍ）により、水／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸９０／１０～８２／１８で溶出して２回精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、純粋な生成物を綿毛状の白色材料として得た（０．３０９ｇ、６７％）。
¹H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 3H), 4.01 (ddd, J = 10.7, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 ppm (d, J = 6.7 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMF-d7) δ 174.30, 173.74, 173.60, 172.82, 170.19, 138.47, 128.58, 127.93, 127.79, 97.05, 80.16, 77.36, 73.94, 70.66, 68.61, 61.76, 53.64, 52.59, 49.41, 35.63, 30.57, 30.47, 27.78, 22.65, 19.05, 18.04 ppm. HPLC-MS (水/MeCN): t(生成物) = 3.11分. 実測値: m/z = 583.08 [M+H]⁺.

【0291】

ＭＤＰ（Ｂｎ）－プロパルギル

【0292】

【化45】

アルゴン雰囲気下で、５ｍＬの丸底フラスコにＭＤＰ（Ｂｎ）（０．１１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。この材料を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢＯＰ（０．１２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｇ、０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えると、無色透明の溶液が得られた。混合物を室温で５分間撹拌した。次に、プロパ－２－イン－１－アミン（０．０２１ｇ、０．０２４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、得られた淡黄色混合物を室温で撹拌した。２時間の反応時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をベージュ色の粘着性固体として得た。この材料を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：１００；検出：２００～４００ｎｍ）により、水／ＭｅＣＮ９０／１０～８０／２０で溶出して精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、純粋な生成物を白色固体として得た（０．０９６ｇ、８２％）。
¹H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 8.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.83 (ddd, J = 11.5, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.04 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 ppm (d, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMF-d7) δ 173.79, 173.59, 172.74, 171.93, 170.19, 138.47, 128.58, 127.93, 127.80, 97.05, 81.35, 80.16, 77.36, 73.94, 72.14, 70.63, 68.62, 61.76, 53.65, 52.94, 49.38, 35.63, 32.21, 30.47, 28.31, 28.25, 22.66, 19.01, 18.06 ppm. HPLC-MS (水/MeCN): t (生成物) = 3.35分. 実測値: m/z = 620.17 [M+H]⁺.

【0293】

樹脂上ＭＴＰ－ｂ

【0294】

【化46】

樹脂上ＭＴＰ－ｂは、ガラスフリットフィルター底部を備えた１００ｍＬのガラス反応容器内で標準的なＳＰＰＳ法を使用して合成した。ガラスフリットフィルターに通して一定のアルゴン流を適用することによって反応混合物の十分な撹拌を確保し、一方で過剰な試薬および洗浄溶液を真空濾過によって除去した。カップリング後の最後の洗浄を行った後、樹脂を再度ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、アルゴン流中で乾燥させた。材料は－２０℃で保存した。ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水 ９５／２．５／２．５（０．１ｍＬ、１０分）を使用して試料を樹脂から切断し、ＨＰＬＣ－ＭＳ（水／ＭｅＣＮ）でチェックした。ＨＰＬＣ－ＭＳ（水／ＭｅＣＮ）：ｔ（生成物）＝３．６５分。実測値：ｍ／ｚ＝８７４．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋（正モード）。ｍ／ｚ＝９１８．０８［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－（負モード）。

【0295】

ＭＴＰ－ｂ－Ｎ３

【0296】

【化47】

ＰＥフリットを備えた２０ｍＬのＰＥシリンジに樹脂上ＭＴＰ－ｂ（４２９ｍｇ、およそ０．１５ｍｍｏｌのＭＴＰ－ｂ）を充填し、樹脂をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。樹脂を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２％ヒドラジン水和物溶液で１５分間２回処理した。濾過後、樹脂をＤＭＦ（４×１２ｍＬ）で１分間洗浄した。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（０．６ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％）、イミダゾール－１－スルホニルアジドＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１２当量）の溶液を樹脂に加え、ビーズを室温で２４時間撹拌した（わずかな過圧を時々解放した）。濾過後、樹脂をＤＭＦ（５×１２ｍＬ）で１分間洗浄し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で１分間洗浄した。次いで、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ_２Ｏ ９５：２．５：２．５（４ｍＬ）中で２時間、切断に供した。濾過後、樹脂をＴＦＡ（４ｍＬ）で５分間洗浄した。合わせたＴＦＡ濾液を真空中で濃縮した（ＴＦＡエステルの形成を避けるために温度をできるだけ低く保った）。Ｈ_２Ｏ中の５％～６０％ＭｅＣＮの溶出勾配（両方とも０．１％ＴＦＡを含む）を使用する自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；検出：λ＝２００ｎｍ）によって、不純な化合物を得た。これを、Ｈ_２Ｏ中の２６％～３５％ＭｅＣＮの溶出勾配（両方とも０．１％ＴＦＡを含む）を使用するＲＰ－ＨＰＬＣでさらに精製し、凍結乾燥後に白色のふわふわした固体として純粋な生成物（３７．５ｍｇ、５１μｍｏｌ、３４％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, DMF-d7/D₂O 9:1): δ = 8.45 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.31 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 4H), 4.19 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 3H), 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (dtd, J = 16.5, 7.9, 4.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 5H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, DMF-d7/D₂O 9:1): δ = 174.9, 174.24, 174.17, 174.00, 173.93, 173.14, 173.06, 172.9, 172.8, 170.90, 170.8, 138.2, 128.6, 127.9, 127.8, 96.8, 80.0, 77.3, 73.7, 70.3, 68.6, 61.5, 53.6, 53.5, 53.2, 53.13, 53.10, 52.7, 52.6, 51.2, 49.4, 49.3, 32.1, 31.7, 28.5, 28.2, 23.2, 22.53, 22.48, 18.9, 17.80, 17.76. ESI-MS: m/z C₃₂H₄₉N₉O₁₁の計算値735.36; 実測値 [M+H]⁺ 736.25, [M+Na]⁺758.42.

【0297】

ＤＳＧ４－ニトロフェニルカーボネート

【0298】

【化48】

２５ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（６．５ｍＬ、約０．１５Ｍ）中の市販の［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－オクタデカノイルオキシプロピル］オクタデカノエート（０．６０１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を充填した。ピリジン（０．１２２ｇ、０．１２５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、１．６０当量）を加え、得られた透明な溶液を氷水で冷却した。次に、固体の４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．２５２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少しずつ加えた。淡黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。アルコールが完全に変換されたことを、^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）によって確認した。続いて、反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で沈殿させ、ガラスフィルターで濾過することにより収集した。材料をＭｅＯＨ（合計３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（合計１０ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブン内で乾燥させた。生成物（０．７１３ｇ、９４％）を、白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.38 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 9.8, 7.5 Hz, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 56H), 0.88 ppm (t, J = 6.7 Hz, 6H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 173.24, 172.92, 155.35, 152.29, 145.56, 125.36, 121.76, 68.33, 66.97, 61.63, 34.16, 34.03, 31.93, 29.71, 29.68, 29.64, 29.49, 29.37, 29.29, 29.13, 29.07, 24.87, 22.70,14.12 ppm.

【0299】

２，３，５，６－テトラフルオロフェニルステアレート

【0300】

【化49】

トリエチルアミン（２．８ｍＬ、５当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ステアロイル（１．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロフェノール（０．７２ｇ、１．０４当量）の溶液にゆっくりと加えると、直ちに白色沈殿が形成された。不均一な反応混合物をさらに２時間撹拌し、２５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（５０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた固体を５０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で再度抽出した。有機相をＭｇＳＯ４（少量の活性炭を添加）で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗材料をクロロホルムに再溶解し、シリカプラグ上にフラッシュし、再度蒸発乾固させて、１．２ｇ（６７％）の所望の化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (tt, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 28H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -139.21 (ddd, J = 24.0, 11.8, 7.8 Hz), -153.03 - -153.20 (m). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.56, 147.23 (m), 144.74 (m), 141.94, 141.86 (m), 139.41 (m), 129.78 (m), 103.01 (t), 33.42, 31.92, 29.69, 29.65, 29.61, 29.54, 29.39, 29.36, 29.14, 28.85, 24.78, 22.68, 14.09 ppm.

【0301】

合成アプローチ
第１のアプローチ。本発明の化合物は、出発反応物であるＭＤＰまたはＭＤＰ（Ｂｎ）を使用することによって調製することができる（上記参照）。これらの分子は、グルタミン酸（Ｇｌｕ）ビルディングブロックに由来する官能性カルボン酸基を有する。ＣＯＯＨ基により、親油性基を含むアミン官能性反応物へのコンジュゲーションが可能になる。このような親油性基は、例えばＣ１８部分、例えばステアリン酸、オレイン酸、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアミンもしくはオレイルアミンに由来するもの；、またはステロール部分、例えばコレステロールに由来するものであり得る。飽和直鎖状親油性部分が好ましく、コレステロール由来の部分も好ましい。特に有用なビルディングブロックは、ＤＳＰＥ（［１０６９－７９－０］）またはＤＯＰＥ（［４００４－０５－１］）などのＰＥリン脂質であり；これらの分子はすでにアミン官能性である。混合アシルＰＥ－リン脂質も有用であり得る（例えば、１６：０～１８：１ＰＥ、または１８：０～１８：１ＰＥ、または１８：０～１６：０ＰＥ）。別の有用なビルディングブロックは、コレステロールである。さらに他の有用なビルディングブロックは、ジグリセリド、例として１，２－ジオクタデカノイル－ｓｎ－グリセロール（１８：０ＤＧ［５１０６３－９７－９］）または１－２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（１８：１ＤＧ［２４５２９－８８－２］）である。混合アシルジグリセリドも、使用することができる（例えば、１６：０～１８：１ＤＧ、または１８：０～１８：１ＤＧ、または１８：０～１６：０ＤＧ）。ＰＥ－リン脂質およびジグリセリドは、２つの親油性鎖を有しており、このようなビルディングブロックは、このアプローチで好ましくは使用される。
この第１のアプローチを、実施例１０～１９に示す。

【0302】

第２のアプローチ。特に好適な代替モジュラーアプローチでは、銅触媒によるアジド－アルキン環化付加（「クリック反応」）を使用して、ＭＤＰ（またはＭＴＰ）反応物を親油性反応物に接続させる。ここでは、アジド（－Ｎ_３）またはアルキン（－Ｃ≡Ｃ－Ｈ）官能基を有するＭＤＰ、ＭＤＰ（Ｂｎ）、ＭＴＰまたはＭＴＰ（Ｂｎ）ビルディングブロックを使用する。このような分子の非限定的な例は、ＭＤＰ－プロパルギル、ＭＤＰ（Ｂｎ）－プロパルギルまたはＭＴＰ－ｂ－Ｎ_３である（上記参照）。銅－触媒クリック反応では、これらの分子は、親油性基を含むアルキン官能性分子またはアジド官能性分子と結合することができる。クリック反応を使用すると、モジュール式で簡単に調製することができ、安定なアジドまたはアルキン官能性中間体が標的となる。これにより、中間体の簡単な分離および保存が可能になる。さらに、銅－触媒クリック環化付加反応は、水性環境（例えば、ＴＨＦ／水もしくはｔＢｕＯＨ／水など）または水性二相液体／液体溶媒の組合せ（例えば、ジクロロメタン／水など）中で実行することができ、最も良好に実行することができる。これらの反応媒体では、親水性ＭＤＰ（またはＭＴＰ）反応物（Ｂｎ基の有無にかかわらず）と親油性反応物の両方が好都合に溶解し、コンジュゲーションの容易さおよび反応収率が大幅に向上する。このクリックアプローチでは、アジドまたはアルキン反応物に含まれる親油性基は、Ｃ１４、Ｃ１６、またはＣ１８部分、例として、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ミリストレイン酸、ステアリルアルコールもしくはアミン、パルミチルアルコールもしくはアミン、ミリスチルアルコールもしくはアミン、オレイルアルコールもしくはアミン、パルミトレイルアルコールもしくはアミン、ミリストレイルアルコールもしくはアミン；またはステロール部分、例えばコレステロールに由来するもの、であり得る。飽和直鎖状親油性部分が好ましく、コレステロール由来の部分も好ましい。特に有用なビルディングブロックは、Ｃ１４、Ｃ１６および／もしくはＣ１８部分を含むＰＥ－リン脂質、混合アシルＰＥ－リン脂質、ジグリセリド（ＤＧ）または混合アシルジグリセリド、およびコレステロールである。２つの親油性鎖を含むか、またはコレステリル基を含む親油性アジドまたはアルキン反応物が好ましい。
この第２のアプローチを、実施例１～９に示す。

【0303】

どちらのアプローチも、ＭＤＰまたはＭＤＰ（Ｂｎ）のグルタミン酸単位に結合した追加のアミノ酸単位の導入が可能になることに留意されたい。好適なアミノ酸単位は、Ｌ－リジンまたはＬ－アラニンに由来するものである。追加のアミノ酸単位が接続されると、ＭＤＰ（ムラミルジペプチド）部分は、Ｂｎ基を有する場合または有しない場合のいずれかで、ＭＴＰ（ムラミルトリペプチド）部分に変換される。実例は、実施例９～１０、１３～１５、および１７～１８に示されている。

【0304】

[実施例１]
ＭＤＰ－Ｃ１８の合成［クリック］（１）

【0305】

【化50】

分子量：８２５ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝４．１５。
この合成は、Ｃｕクリック型反応の一般条件を示す。

【0306】

５ｍＬバイアルにＭＤＰ－プロパルギル（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。これに、Ｌ－アスコルビン酸（０．４Ｍ水溶液、１０４μＬ、４１．５μｍｏｌのアスコルビン酸、２．００当量）を加えた。得られたわずかに不透明な溶液に、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の１－アジドオクタデカン（０．０１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加え、続いて硫酸銅（ＩＩ）五水和物水溶液（０．２Ｍ、１０４μＬ、２０．８μｍｏｌ Ｃｕ、１．００当量）を加えた。次いで、二層反応混合物を室温にて１４００ｒｐｍで撹拌し、淡黄色／緑色のエマルジョンを得た。１６時間後、反応混合物をＮ２流中で濃縮し、粗生成物を薄茶色のスラッジとして得た。この材料をクロロホルム／ＭｅＯＨ４：１に溶解し、セライトに含浸させた（９０ｍｇ、充填比約１：５）。自動カラムクロマトグラフィー（生成物：シリカ１：５００；検出：２００～４００ｎｍ）により、クロロホルム／ＭｅＯＨ／水９０／９／１～７０／２７／３で溶出して精製を行い、生成物（０．００５ｇ、３１％）を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.61 (m, 1H) , 5.33 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.21 (m, 7H), 3.85 - 3.46 (m, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 6H), 1.42 - 1.36 (m, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 30H), 0.88 ppm (t, J = 6.8 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, MeOD) δ 175.75, 174.66, 174.04, 173.58, 171.91, 144.63, 122.53, 91.00, 76.01, 71.84, 71.18, 67.16, 61.98, 54.15, 52.98, 50.67, 34.78, 32.20, 32.03, 30.34, 29.80, 29.76, 29.72, 29.65, 29.52, 29.46, 29.12, 27.49, 26.60, 22.83, 22.79, 22.69, 19.34, 16.95, 16.57, 14.15 ppm. HPLC-MS (水/MeCN): t (生成物) = 5.64分. 実測値: m/z = 825.33 [M+H]+.

【0307】

[実施例２]
ＭＤＰ－ＤＳＰＥの合成［クリック］（２）

【0308】

【化51】

分子量：１３６１ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１１．５６（非帯電）および５．７８（負に帯電）。

【0309】

ＭＤＰ－プロパルギル（２４．４ｍｇ、４６μｍｏｌ）を、０．４Ｍアスコルビン酸（０．２４ｍＬ、２当量）に溶解し、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＤＳＰＥ－アジドアセテート（３８．５ｍｇ、４６μｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。激しく撹拌しながら、０．２Ｍ ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（０．２４ｍＬ、１当量）を加え、二相系を室温で１９時間激しく撹拌した。溶媒を真空中で除去し、緑色を帯びた固体を、クロロホルム中（４５％ＭｅＯＨ＋５％Ｈ_２Ｏ）で終了するクロロホルム中２０％～５０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）に供した（かなりの量の化合物は、Ｈ_２Ｏの添加後にのみ溶出される）。これにより不純な生成物が得られ、これを自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ_１８）；生成物：Ｃ_１８－シリカ１：２００；検出：λ＝２１０ｎｍ）で、Ｈ_２Ｏ中ＴＨＦ２５％～７０％の溶出勾配を使用してさらに精製した。これにより、凍結乾燥後に純粋な生成物（１９．５ｍｇ、１４μｍｏｌ、３１％）を、白色のふわふわした固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 4H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 6H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 2.34 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 2.22 (dddd, J = 18.4, 13.5, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.93 (s, 0H), 1.62 (q, J = 6.4 Hz, 5H), 1.46 - 1.36 (m, 6H), 1.28 (s, 61H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H). 4.9および4.6ppmの間のピークはH₂Oピークとの重なりのため見えない. MALDI-TOF MS: m/z C₆₅H₁₁₈N₉O₁₉Pの計算値1359.83; 実測値 [M+Na]⁺ 1382.83, [M-H+2Na]⁺ 1404.84. HPLC-MS (H₂O/THF, 勾配: 65-95% THF): t (生成物) = 2.33分; m/z = 1360.80 [M+H]⁺ (SIMモード).

【0310】

[実施例３]
ＭＤＰ－ｃｈｏｌの合成［クリック］（３）

【0311】

【化52】

分子量：９９９ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝５．０４。

【0312】

ＭＤＰ－プロパルギル（２５ｍｇ、４７μｍｏｌ）を、０．４Ｍアスコルビン酸（０．２４ｍＬ、２当量）に溶解し、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のコレステロールアジドアセテート（２６．６ｍｇ、５７μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。激しく撹拌しながら、０．２Ｍ ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（０．２４ｍＬ、１当量）を加え、二相系を室温で１７時間激しく撹拌した。Ｈ２Ｏ／ブライン１：１（５０ｍＬ）を加え、青みを帯びた水層をクロロホルム／ＭｅＯＨ２：１（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた無色の固体を、クロロホルム中６％～２０％のＭｅＯＨの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）を繰り返して精製した。これにより、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥した後、純粋な生成物（２４．４ｍｇ、２４μｍｏｌ、５２％）を、白色のふわふわした固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, THF-d8/D₂O 95:5): δ = 7.81 (s, 1H), 5.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.46-4.16 (m, 5H), 3.75-3.17 (m, 6H), 2.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.98-1.69 (m, 8H), 1.58-1.33 (m, 5H), 1.32-1.23 (m, 7H), 1.18 (s, 5H), 1.13-0.97 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 8H), 0.61 (s, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, THF-d8/D₂O 95:5): δ = 175.2, 174.9, 173.7, 173.4, 171.9, 166.6, 165.1, 139.6, 122.4, 91.0, 78.7, 76.7, 75.4, 72.0, 70.2, 61.1, 56.8, 56.2, 54.0, 52.6, 50.5, 50.2, 49.5, 42.2, 39.8, 39.4, 37.7, 36.8, 36.4, 36.1, 35.8, 34.4, 31.9, 31.8, 29.6, 28.1, 27.9, 27.5, 27.4, 22.5, 22.2, 22.1, 21.9, 20.9, 18.8, 18.7, 18.2, 16.8, 13.5, 11.3. MALDI-TOF MS: m/z C₅₁H₈₂N₈O₁₂の計算値998.60; 実測値 [M+Na]⁺ 1021.58. HPLC-MS (H₂O/THF, 勾配: 65-95% THF): t (生成物) = 2.20分; m/z = 999.60 [M+H]⁺(SIMモード).留意点：ＴＨＦ－ｄ８／Ｄ_２Ｏ ９５：５は、ＮＭＲ特性評価に最適な溶媒の組合せであることが判明した。それにもかかわらず、スペクトルには重複があり、非常に複雑である。したがって、統合は暫定的なものである。

【0313】

[実施例４]
ＭＤＰ－ＤＳＰＥ２の合成［クリック］（４）

【0314】

【化53】

分子量：２１９２ダルトン。

【0315】

[実施例５]
ＭＤＰ－Ｃｈｏｌ２［クリック］

【0316】

【化54】

分子量：１６６９ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１５．３１。

【0317】

[実施例６]
ＭＤＰ－ＤＳＧ［クリック］（６）

【0318】

【化55】

分子量：１２３８ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１２．４５。

【0319】

[実施例７]
ＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ［クリック］（７）

【0320】

【化56】

分子量：１４５１ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１３．８５（非帯電）および８．０６（負に帯電）。

【0321】

Ｃｕ－クリック反応の一般条件に従って、ＭＤＰ（Ｂｎ）－プロパルギル（０．０２８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＳＰＥ－アジドアセテート（０．０３９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一晩反応させた。反応中に、一部の材料が沈殿し、白色の懸濁液／エマルジョンが生じた。その後、反応混合物をクロロホルム／ＭｅＯＨ１：１で希釈した。得られた透明な溶液をセライトに含浸させた（約２００ｍｇ、充填率１：３）。含浸された粗生成物を最初に自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：２００；検出：ＥＬＳＤおよびＵＶ２００～４００ｎｍ）により、水／ＴＨＦ６０／４０～２０／８０で溶出して精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、次に、自動カラムクロマトグラフィー（順相（シリカ）；生成物：シリカ１：３００；検出：ＥＬＳＤ）により、クロロホルム／ＭｅＯＨ／水９０／９／１～７５／２２．５／２．５で溶出して、再度精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、水／ＴＨＦ７０／３０に溶解し、凍結乾燥した。このようにして、白色のふわふわした固体として純粋な生成物（０．０２７ｇ、４１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+MeOD 1:1) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 5.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 4.05 - 3.89 (m, 5H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 6H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.19 (m, 72H), 0.89 ppm (t, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 174.97, 174.73, 173.93, 173.66, 173.57, 173.46, 171.92, 166.34, 137.16, 128.28, 128.09, 127.84, 124.43, 96.38, 79.09, 76.52, 72.55, 70.40, 69.75, 69.28, 63.66, 63.44, 62.56, 61.14, 53.18, 52.60, 52.13, 49.45, 40.52, 34.62, 34.12, 33.96, 31.81, 31.73, 29.57, 29.53, 29.43, 29.41, 29.23, 29.21, 29.03, 29.00, 27.12, 24.82, 24.77, 22.52, 22.20, 18.70, 16.75, 13.69 ppm. MALDI-TOF: m/z C₇₂H₁₂₄N₉O₁₉P + 2Na⁺-H⁺の計算値: 1494.85 [M+2Na-H]⁺; 実測値: 1494.94. HPLC-MS (水/THF, 勾配: 55-95% THF): t (生成物) = 5.09分; m/z = 1450.9 [M+H]⁺および1472.9 [M+Na]⁺ (SIMモード).

【0322】

[実施例８]
ＭＤＰ（Ｂｎ）－ｃｈｏｌの合成［クリック］（８）

【0323】

【化57】

分子量：１０８９ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝６．８３。

【0324】

Ｃｕ－クリック反応の一般条件に従って、ＭＤＰ（Ｂｎ）－プロパルギル（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびコレステロールアジドアセテート（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を一晩反応させ、白色のエマルジョンを得た。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、セライト（１５０ｍｇ）に含浸させた。含浸された粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：２００；検出：２００～４００ｎｍ）により、水／ＴＨＦ７０／３０～１５／８５で溶出して精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、次に自動カラムクロマトグラフィー（順相（シリカ）；生成物：シリカ１：３５０；検出：ＥＬＳＤ）により、クロロホルム／ＭｅＯＨ ９６／４～８６／１４で溶出して再度精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、純粋な生成物を白色固体として得た（０．０２８ｇ、５３％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+MeOD 1:1) δ 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 3H), 4.30 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 24H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.40 (d, J = 3.2 Hz, 0H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (td, J = 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.12 (dtd, J = 14.9, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 8H), 1.72 - 1.42 (m, 5H), 1.38 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 7H), 1.34 - 0.94 (m, 13H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H), 0.69 ppm (s, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+MeOD 1:1) δ 175.17, 174.60, 173.71, 173.62, 171.76, 166.21, 145.18, 139.13, 137.21, 128.65, 128.37, 128.25, 124.35, 123.47, 96.91, 79.14, 76.83, 76.49, 72.44, 69.79, 61.63, 56.82, 56.28, 53.17, 52.57, 51.14, 50.14, 49.78, 42.45, 39.84, 39.65, 38.01, 36.97, 36.68, 36.32, 35.93, 34.85, 32.02, 31.97, 29.81, 28.34, 28.14, 27.74, 27.58, 24.39, 23.95, 22.87, 22.80, 22.77, 22.61, 21.16, 19.34, 18.98, 18.80, 16.90, 11.94 ppm. MALDI-TOF: m/z C₅₈H₈₈N₈O₁₂+Na⁺の計算値: 1111.64 [M+Na]⁺; 実測値: 1111.65. HPLC-MS (水/THF, 勾配: 65-95% THF): t (生成物) = 2.79分; m/z = 1089.70 [M+H]⁺ (SIMモード).

【0325】

[実施例９]
ＭＴＰ－ｂ－Ｃ１８［ｉｎｖｃｌｉｃｋ］（９）の合成

【0326】

【化58】

分子量：１０５８ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝５．６８。

【0327】

ＭＴＰ－ｂ－Ｎ３（２６ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびプロプ－２－イン－１－イルステアレート（１１．３ｍｇ、３５μｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（０．３６ｍＬ）に懸濁し、０．４Ｍアスコルビン酸（０．１８ｍＬ、２当量）を加えて、透明な溶液を得た。プロパ－２－イン－１－イルステアレートを、既知の手順を使用して調製した。激しく撹拌しながら、０．２Ｍ ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（０．１８ｍＬ、１当量）を加え、混合物を室温で激しく撹拌した（最初にゲル化が起こったが、穏やかに加熱すると黄色の溶液が得られた）。１時間後、ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ）は出発化合物の不存在を示し、不透明な溶液を凍結乾燥した。粗生成物をクロロホルム／ＭｅＯＨ２：１からセライトに吸着させ、クロロホルム中１０％～２５％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）に供した。同様の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーを繰り返し、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥した後、純粋な生成物（３１．５ｍｇ、３０μｍｏｌ、８４％）を、白色のふわふわした固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, THF-d8/D₂O 4:1): δ = 7.92 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.31-4.15 (m, 6H), 3.96 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 4H), 2.09 (tt, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (s, 30H), 0.78 (t, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, THF-d8/D₂O 4:1): δ = 175.5, 174.9, 174.8, 173.73, 173.66, 173.2, 171.7, 142.3, 137.8, 128.1, 128.0, 127.4, 124.3, 96.6, 80.0, 77.3, 72.8, 69.1, 68.8, 60.9, 57.2, 53.2, 53.1, 52.2, 49.7, 49.5, 33.6, 31.8, 31.5, 30.9, 29.7, 29.54, 29.50, 29.4, 29.24, 29.20, 29.0, 27.7, 22.54, 22.49, 21.9, 18.6, 16.9, 13.5. MALDI-TOF MS: m/z C₅₃H₈₇N₉O₁₃の計算値1057.64; 実測値 [M+Na]⁺ 1080.63, [M+K]⁺ 1096.65. HPLC-MS (H₂O/THF, 勾配: 65-95% THF): t (生成物) = 2.15分; m/z = 1058.60 [M+H]⁺ (SIMモード).

【0328】

[実施例１０]
ＭＴＰ－ｂ－Ｃ１８（１０）の合成

【0329】

【化59】

分子量：９７６ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝５．３１

【0330】

ＰＥフリットを備えた１０ｍＬのＰＥシリンジに、樹脂上ＭＴＰ－ｂ（１３７ｍｇ、およそ０．０４９３ｍｍｏｌのＭＴＰ－ｂ、１．００当量）を充填した。樹脂を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。次に、樹脂を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２％ヒドラジン水和物溶液で１５分間２回処理した。ヒドラジン溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。次に、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１＋１ｍＬ；約０．０７５Ｍ）中のステアリン酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニル（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）および４－メチルモルホリン（０．０３０ｇ、０．０３３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を加えた。ビーズを室温で一晩撹拌した。その後、上清を除去し、樹脂を、ＤＭＦ／ＤＣＭ５０／５０（４×５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水 ９５／２．５／２．５（２００μＬ）で１時間処理した。濾液を収集し、樹脂を追加の切断カクテルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を白色固体として得た。この材料を、ＴＨＦ／水溶液（９５／５）からセライトに含浸させた（２００ｍｇ、充填比１：４）。含浸された粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：２５０；検出：ＥＬＳＤ）により、水／ＴＨＦ５０／５０～１０／９０で溶出して精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、次に、自動カラムクロマトグラフィー（順相（シリカ）；生成物：シリカ１：５００；検出：ＥＬＳＤ）により、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９０／１０～７０／３０で溶出して、再度精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、生成物を白色固体として得た（０．０１６ｇ、３３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+TFA-d3) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.57 - 4.17 (m, 6H), 4.03 - 3.74 (m, 4H), 3.38 (bs, 2H), 2.60 - 2.22 (m, 5H), 2.30 (s, 1H), 2.11 - 1.55 (s, 11H), 1.50 - 1.17 (m, 36H), 0.87 ppm (t, J = 6.6 Hz, 3H). HPLC-MS (水/MeCN): t (生成物) = 5.64分. 実測値: m/z = 976.33 [M+H]⁺ (陽モード); 1020.25 [M+HCOO]^-(陰モード).

【0331】

[実施例１１]
ＭＤＰ－Ｃ１８の合成（１１）

【0332】

【化60】

分子量：７４４ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝４．７９。

【0333】

ＭＤＰ（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）、オクタデシルアミン（５．２ｍｇ、０．９５当量）、ＮＨＳ（２．４ｍｇ、１当量）およびＥＤＣ－ＨＣｌ（７．９ｍｇ、２当量）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中で５０℃にて３時間中で撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで放冷し、さらに１６時間撹拌した。得られた分散液を４０℃に加熱して、沈殿した固体をすべて再溶解し、その後、５ｍＬのエーテルで沈殿させた。収集した沈殿物をエーテルでさらに２回洗浄し、乾燥させ、次いで脱塩水に懸濁し、遠心分離によって収集し、脱塩水に再懸濁し、再び遠心分離によって収集した。得られた固体を凍結乾燥してすべての水を除去し、１３．８ｍｇ（９６％）の所望の化合物を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 副異性体), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 主異性体), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 副異性体), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 主異性体), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 副異性体), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 主異性体), 7.77 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.10 (m, 副異性体), 7.01 (m, 主異性体), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 副異性体), 6.74 (dd, J = 4.1, 1.2 Hz, 主異性体), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 5.16 (t, J = 3.7 Hz, 主異性体), 4.79 (t, J = 6.1 Hz, 副異性体), 4.60 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 副異性体), 4.57-4.22 (m, 4H), 3.93-3.57 (m, 5H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.42-2.07 (m, 3H), 2.00-1.78 (m, 4H), 1.56 - 1.07 (m, 38H), 0.88 (m, 3H) ppm.¹³C NMR (101 MHz, DMF-d7) δ 174.25, 174.20, 173.93, 173.89, 172.75, 172.56, 172.07, 172.02, 171.76, 170.11, 96.92, 91.66, 82.46, 79.55, 77.39, 77.00, 72.97, 71.30, 70.95, 62.05, 57.49, 54.49, 53.16, 53.03, 49.54, 39.26, 32.55, 32.05, 29.83, 29.49, 28.62, 28.41, 27.18, 22.86, 22.76, 22.73, 19.19, 17.80, 17.62, 13.93 ppm. ESI-MS: m/z 743.50 (計算値), 実測値 744.42 (M+H⁺), 788.33 (M-FA^-).

【0334】

[実施例１２]
ＭＤＰ－ＤＳＰＥの合成（１２）

【0335】

【化61】

分子量：１２２３ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１２．９６（非帯電）および７．１８（負に帯電）。

【0336】

ＭＤＰ（１４ｍｇ、２９μｍｏｌ）、ＮＨＳ（５．６ｍｇ、１．７当量）、およびＤＩＣ（７．３ｍｇ、２当量）を０．９ｍＬのＤＭＦ中で２時間撹拌して、ＭＤＰを活性化した。得られた混合物を、ＴＥＡ（９ｍｇ、３．１当量）を含む２．７ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノール中のＤＳＰＥ（１７ｍｇ、０．８当量）の分散液に５０℃で加え、その温度で３．５時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、得られた材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、７０／３０／５、５：４：１および勾配９５／５／０～６０／４０／０）によって繰り返し精製して、水／ＴＨＦから凍結乾燥した後、所望の化合物６ｍｇ（２１％）を白色のふわふわした材料として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD 5:) δ 5.29 (d, 主異性体), 5.24 (m, 1H), 4.54 (d, 副異性体), 4.47 (m, HDOにより不明瞭), 4.41 (dd, HDOにより不明瞭), 4.31 (m, HDOにより不明瞭), 4.19 (dd, 1H), 4.00-3.90 (m, 異性体の混合物), 3.87-3.75 (m, 異性体の混合物), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.53-3.30 (m, CD₃ODにより不明瞭), 2.37-2.26 (m, 5H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.50-1.15 (br.m, 62H), 0.88 (t, 6H) ppm. ³¹P-NMR (162 MHz, CDCl₃/CD₃OD 5:1) δ 0.14 (br.m) ppm. ¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃/CD₃OD 5:1) δ 174.63, 174.00, 173.27, 173.08, 172.92, 172.89, 171.34, 90.19, 75.19, 71.09, 70.18, 69.73, 69.65, 63.24, 62.76, 61.86, 60.84, 53.13, 52.04, 48.77, 48.19, 39.71, 33.48, 33.32, 31.29, 31.14, 28.91, 28.87, 28.76, 28.74, 28.57, 28.54, 28.37, 28.34, 26.44, 24.14, 24.10, 21.88, 21.78, 18.35, 15.98, 13.14 ppm. MALDI-MS: m/z 1221.77 (計算値), 実測値 1220.82 (M-H^-), 陰モード. HPLC-ELSD (C18, 65-95% THF/H₂O): アルファおよびベータ異性体のため単一ピーク＋肩.

【0337】

[実施例１３]
ＭＴＰ－ｂ－ＤＳＧの合成（１３）

【0338】

【化62】

分子量：１３６１ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１５．０５。

【0339】

ＰＥフリットを備えた２０ｍＬのＰＥシリンジに、樹脂上ＭＴＰ－ｂ（０．２９１ｇ、およそ０．１１ｍｍｏｌのＭＴＰ－ｂ、１．００当量）を充填した。樹脂を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。次に、樹脂を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２％ヒドラジン水和物溶液で１５分間２回処理した。ヒドラジン溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。次に、クロロホルム（４ｍＬ）中のＤＳＧ４－ニトロフェニルカーボネート（０．２４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１ｇ、０．１１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を加えた。ビーズを室温で一晩撹拌した。その後、明るい黄色の上清を除去し、樹脂をクロロホルム（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、および再びクロロホルム（２×５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水 ９５／２．５／２．５（５ｍＬ）で４５分間処理した。上清を氷冷ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に撹拌しながら注入すると、白色の凝集物がゆっくりと形成された。この切断と沈殿の手順を２回繰り返した。個体を使い捨てＰＥフィルターで濾過することにより収集し、粗生成物を白色固体として得た。この材料を、クロロホルム／ＭｅＯＨ（１：２）溶液からセライト（２５０ｍｇ、充填比１：２．５）に含浸させた。含浸された粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（逆相（Ｃ１８）；生成物：Ｃ１８－シリカ１：１５０；検出：２００～４００ｎｍ）により、水／ＴＨＦ６０／４０～０／１００で溶出して精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、次に、自動カラムクロマトグラフィー（順相（シリカ）；生成物：シリカ１：２５０；検出：２００～４００ｎｍ）により、クロロホルム／ＭｅＯＨ９５／５～６０／４０で溶出して再度精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、生成物を白色固体として得た（０．０３０ｇ、２１％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+MeOD) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.25 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.19 (s, 56H), 0.89 ppm (t, J = 6.7 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+MeOD) δ 175.80, 174.79, 174.30, 173.86, 173.76, 173.44, 173.25, 171.70, 156.58, 137.07, 128.36, 128.14, 127.95, 96.52, 79.36, 76.83, 72.38, 69.48, 69.43, 69.37, 62.50, 62.29, 61.30, 53.52, 53.24, 51.71, 49.46, 40.33, 34.13, 33.97, 31.82, 31.29, 31.08, 29.58, 29.54, 29.52, 29.41, 29.39, 29.25, 29.20, 29.18, 29.09, 29.01, 28.98, 28.16, 24.80, 24.77, 22.88, 22.55, 22.35, 18.61, 16.89, 13.77 ppm. HPLC-MS (水/ THF, 勾配: 55-95% THF): t (生成物) = 6.20分. 実測値: m/z = 1360.9 [M+H]⁺および1382.9 [M+Na]⁺ (SIMモード).

【0340】

[実施例１４]
ＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＰＰＥ（１４）の合成

【0341】

【化63】

分子量：１３２８ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝１２．８８（非帯電）および７．０９（負帯電）

【0342】

ビルディングブロック（ＣＢｚ）－Ａｌａ－ＤＰＰＥ
Ｎ－ＣＢｚ保護Ｌ－アラニン（３９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（２２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、ほぼ透明な溶液を得た。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ；０．３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した（１分後、溶液は濁り、２５分後、１Ｈ－ＮＭＲは完全な変換を示した）。次に、この溶液を、クロロホルム（１２ｍＬ；ＤＰＰＥを還流下で溶解し、トリエチルアミンを低温で加えた）中の１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ；１．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．９当量）およびトリエチルアミン（６００μＬ、０．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を含有する６０℃の溶液に加えた。得られた透明な溶液を６０℃で１時間撹拌した（溶液は透明なままであり、１時間後の^１Ｈ－ＮＭＲは完全な変換を示した）。クロロホルム（３６０ｍＬ）を加え、有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で穏やかに洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。クロロホルム中の２％～３０％メタノールの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）により、部分的にトリエチルアミンで汚染された表題化合物を得た。不純な画分をクロロホルムに溶解し、有機層を０．１Ｍ ＨＣｌで穏やかに洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。これによりトリエチルアミンが効果的に除去され、純粋な画分を合わせて、純粋な生成物（１．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９１％）を無色のワックス状固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47-7.22 (m, 6H), 5.15 (dq, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 3H), 3.82 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.27 (dt, J = 12.8, 5.0 Hz, 4H), 1.50 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.32-1.16 (m, 51H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H). ³¹P-NMR (162 MHz, DMSO-d6): δ = -1.4.

【0343】

ビルディングブロックＡｌａ－ＤＰＰＥ
二口丸底フラスコ中で、（ＣＢｚ）－Ａｌａ－ＤＰＰＥ（３０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３７４ｍｇ、１０％Ｐｄ、予め湿らせたＤｅｇｕｓｓａ／Ｅｖｏｎｉｋタイプ）を、クロロホルム／エタノール１：２（３６ｍＬ）中で混合した。フラスコを排気し、Ａｒを再充填することを３回繰り返した。Ｈ_２バルーンを取り付け、フラスコを、３回、排気し、Ｈ_２を再充填し、混合物をＨ_２正圧下、室温で３時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、エタノール、クロロホルム／エタノール１：１およびクロロホルムで十分に洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、得られた化合物をクロロホルム／エタノール２：１（９０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させた。溶液をセライトで濾過し、クロロホルム／エタノール２：１で十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固させて生成物（２２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８６％）をわずかに黄色を帯びたワックス状固体として得、これには微量のＰｄが含まれていた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (br, 1H), 8.08 (br, 2H), 5.15 (br, 1H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (br, 1H), 3.09 (br, 1H), 2.35-2.23 (m, 4H), 1.50 (br, 4H), 1.41-1.14 (m, 51H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 6H). ³¹P-NMR (DMSO-d6): δ = -1.4.

【0344】

ＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＰＰＥ（１４）
ＭＤＰ（Ｂｎ）（２０．０ｍｇ、３４μｍｏｌ）およびＡｌａ－ＤＰＰＥ（２６．２ｍｇ、３４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡｃ（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４当量）中で混合して、ＰｙＢＯＰ（２２ｍｇ、４１μｍｏｌ、１．２当量）を連続的に加えた。得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌した後、混合物はほぼ透明になった。揮発性物質を真空中で除去し（オイルポンプ、４５℃）、混合物をクロロホルムで１回フラッシュした。クロロホルム中の１５％～４０％メタノールの溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（フラッシュＳｉＯ_２）に続いて、これを自動カラムクロマトグラフィー（逆相Ｃ１８；製品：Ｃ１８－シリカ１：２００；検出：λ＝２００～２２０ｎｍ）を、Ｈ_２Ｏ中の３０％～８０％ＴＨＦの溶出勾配を使用して行った。これにより、凍結乾燥後に生成物１４（８．０ｍｇ、６μｍｏｌ、１８％）を、白色のふわふわした固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ： ｔ［生成物］＝３．９２分；ｍ／ｚ＝１３２７．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＳＩＭモード）。ＨＰＬＣ－ＥＬＳＤ：ｔ［ｐｒｏｄ］＝３．４８分；９９．２％の相対ピーク面積。

【0345】

[実施例１５]
ＭＴＰ－ａ－ｃｈｏｌ

【0346】

【化64】

分子量：１０１８ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝５．６４。

【0347】

Ｎ－（２－アミノエチル）－コレステロールカルバメートビルディングブロック。

【0348】

【化65】

２０ｍＬのＤＣＭ中のコレステロールクロロホルメート（０．９５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍＬのＤＣＭ中のエチレンジアミン（２ｍＬ、１４当量）の溶液に約２時間かけてゆっくりと加えた。反応をさらに３０分間進行させ、その後、反応混合物を蒸発乾固させた。得られた白色材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ギ酸７８：２０：２）によって精製し、７２０ｍｇ（７２％）の所望の化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.46 - 5.27 (m, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 4.50 (br.m, 1H), 3.22 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.75 (m, 5H), 1.64 - 0.80 (m, 35H), 0.68 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.41, 139.83, 122.47, 74.31, 56.68, 56.13, 50.00, 43.63, 42.30, 41.79, 39.73, 39.51, 38.57, 36.99, 36.56, 36.18, 35.79, 31.90, 31.87, 28.22, 28.17, 28.00, 24.28, 23.82, 22.81, 22.55, 21.03, 19.33, 18.71, 11.85. MALDI: m/z = 472.40 (計算値), 実測値: 495.39 (M+Na+).顕著なピークがｍ／ｚ＝３６９．３７で観察され、これはＭＡＬＤＩで形成された３．４脱離生成物に起因すると考えられる（ＮＭＲでは観察されない）。

【0349】

このビルディングブロックは、アミド化を介してＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（ＣＡＳ［１５７６１－３８－３］）に結合することができ；次に、Ｂｏｃ基を脱保護することができ；最終的に、形成されたアミン官能性分子はＭＤＰと結合して、ＭＴＰ－ａ－ｃｈｏｌに到達する。

【0350】

[実施例１６]
ＭＤＰ（Ｂｎ）－ｃｈｏｌ

【0351】

【化66】

分子量：１０３７ダルトン。ＣＬｏｇＰ＝７．６９。

【0352】

Ｎ－（２－アミノエチル）－コレステロールカルバメートビルディングブロック（実施例１５を参照）は、アミド化を介してＭＤＰ（Ｂｎ）に結合し、分子ＭＤＰ（Ｂｎ）－ｃｈｏｌに到達することができる。

【0353】

[実施例１７]
（ＭＴＰ－ａ－ＤＳＰＥ）

【0354】

[実施例１８]
（ＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＳＰＥ）

【0355】

[実施例１９]
（ＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ）

【0356】

【化67】

ＭＴＰ－ａ－ＤＳＰＥ：ＭＷは１２９４ダルトンである。ＣＬｏｇＰ＝１２．７０および６．９２（非帯電および帯電）。
ＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＳＰＥ：ＭＷは１３８４ダルトンである。ＣＬｏｇＰ＝１４．９９および９．２１（非帯電および帯電）。
ＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ：ＭＷは１３１３ダルトンである。ＣＬｏｇＰ＝１５．２５および９．４６（非帯電および帯電）。

【0357】

１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ；ＣＡＳ［１０６９－７９－０］）は、アミド化を介してＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（ＣＡＳ［１５７６１－３８－３］）に接続することができ；次に、Ｂｏｃ基を脱保護することができ；最後に、形成されたアミン官能性分子は、ＭＤＰに結合してＭＴＰ－ａ－ＤＳＰＥに到達するか、ＭＤＰ（Ｂｎ）に結合してＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＳＰＥに到達する。

【0358】

あるいは、ＤＳＰＥをアミド化を介してＭＤＰ（Ｂｎ）に結合させて、分子ＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥに到達することができる。

【0359】

[実施例２０]
親油性研究
本開示の例示的な化合物のＣｌｏｇＰ値を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン１８．０．０２３１（４０２９）ソフトウェアを使用して評価した。結果は約４．１５～１８．２８の値を示す。約７．４の生理学的ｐＨ（すなわち、ＣＯＯＨおよびＰＯ_３Ｈ基が帯電する）では、本発明の２つの分子は４～５の間のＣＬｏｇＰ値を有し、３つは１０～２０の間の値を有し、残りの分子は５～１０の間の値を有する。

【0360】

実験的には、同じ溶出勾配を使用してＨＰＬＣを実行することによって、分子の親油性を比較することもできる。カラムの疎水性Ｃ１８材料との親和性がより高い分子は親油性がより高く、その結果保持時間がより長くなる。以下の表は、本発明の実施例分子（項目１～４）は、比較例分子（項目５および６）と比較して保持時間が長く、従ってより親油性であることを示している。

【0361】

方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＳＩＭ）およびＨＰＬＣ－ＥＬＳＤを、溶出液ＡからＢまでの同じ勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ５マイクロメートルＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ ＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ）上で実行し、Ａ＝０．１ｖ／ｖ％ギ酸を含むＨ_２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_２、およびＢ＝２－プロパノール／ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ８５：１５：５であり、これも２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_２および０．１ｖ／ｖ％ギ酸を含む。

【0362】

【表3】

【0363】

[実施例２１]
水溶解度研究
本開示の化合物を、低濃度を適用して、ＰＢＳ緩衝液および水中での溶解度について試験した。

【0364】

最初に、化合物をバイアルに秤量し、ＰＢＳ緩衝液（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４中にそれぞれ１３７、２．７、１０および１．８ｍＭ、ｐＨ＝７．４）を加え、そうして完全に溶解した場合の濃度は０．２ｍｇ／ｍＬになる。試料を振とうし、１時間放置し、再度振とうした後、室温（ＲＴ）での溶液の外観をチェックした。次に、試料を３７℃の水浴で１分間加温し、再度溶液の外観をチェックした。以下の表に結果をまとめる。

【0365】

試験した化合物のいずれも、室温でも３７℃でもＰＢＳに自然に溶解しない。対照的に、試験した比較例の化合物は、これらの条件下で自然に溶解した。試料溶液をヒートガンでさらに処理しても、項目４、５、および６は溶解しなかったが、項目２および３では、室温まで冷却した後に濁った溶液が得られた。

【0366】

【表4】

【0367】

次に、化合物を秤量し、クロロホルム／メタノールに溶解した。溶液をバイアル内で乾燥させて、材料の膜を形成した。バイアルを真空に置き、微量の有機溶媒を除去した。完全に溶解した場合に化合物の濃度が０．３ｍＭになるように脱塩水を加えた（０．３ｍＭはＭＷ＝１０００ダルトンの化合物の０．３ｍｇ／ｍＬに相当する）。バイアルを水浴中で短時間超音波処理し、一晩放置し、再度超音波処理した（室温で超音波処理）。溶解度を評価するために、室温での溶液の外観をチェックした。以下の表に結果をまとめる。

【0368】

本開示の試験した化合物のいずれも、室温で水に自然に溶解しない。対照的に、試験した比較例の化合物は、これらの条件下で自然に溶解した。

【0369】

【表5】

【0370】

最後に、比較例１および２を、ＰＢＳ（０．０１Ｍ、ｐＨ＝７．４）および１ｍｇ／ｍＬのレベルでの脱塩水中での溶解度に関しても試験した。上の２つの表に示されているのと同じ結果が、この濃度で見出された。

【0371】

総合すると、これらの結果は、本発明の一連の化合物が、０．２ｍｇ／ｍＬ（およびそれより高い）ほどの低濃度ではＰＢＳまたは水に自然に溶解しないことを示す。対照的に、比較例の材料はＰＢＳまたは水に可溶であり、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、さらには１ｍｇ／ｍＬほどの高濃度で透明な溶液を与える。

【0372】

開示された化合物は水溶液中での溶解度が低いため、それらの物理化学的特性は、安定なＨＤＬ由来のＮＰを生成する際に特定の用途が見出される。理論に束縛されるものではないが、開示された化合物は、ＮＰへの固定を改善し、漏れを低減し、より優れた安定性および保存寿命を有する生成物を提供すると考えられる。

【0373】

[実施例２２]
増強酸化試験による分解
酸化による分子の急速な分解を実現し、生体内でのより遅い酸化現象を模倣するために、参照化合物ＭＤＰおよびＭＤＰ（Ｂｎ）、ならびに実施例７からのＢｎ置換化合物（すなわち、ＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ［クリック］および実施例１４（すなわち、ＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＰＰＥ）を、水中の１２％過酸化水素と混合し、８０℃で４時間加熱した。

【0374】

得られた反応混合物を、ＭＤＰおよびＭＤＰ（Ｂｎ）試験溶液の場合はアセトニトリルおよび水（１：１）で、またはＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ［クリック］およびＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＰＰＥ溶液の場合は、０．１％ギ酸および２０ｍＭギ酸アンモニウムを含むｉＰｒＯＨ、アセトニトリル、および水（４０：７．５：５２．５）で希釈する。４つの希釈試料をＨＰＬＣ－ＭＳで分析した。参考として、４つの出発材料をまた、ＨＰＬＣ－ＭＳ、ならびにＭＤＰ－ＤＳＰＥ［クリック］およびＭＴＰ－ａ－ＤＰＰＥ（すなわち、Ｂｎ置換試験分子に対する脱ベンジル化参照化合物）によって分析した。

【0375】

４つの試験溶液すべてについて、影響を受けなかった出発化合物を追跡した。さらに、質量＋１４、＋１６、＋２８、＋３０、および＋３２の複数の誘導体が見出され、ＣＨ_２からＣＯ部分（＋１４）へ、およびＣ－ＨからＣ－ＯＨ部分（＋１６）への酸化、およびこれらの酸化事象の組合せが示されている。試験したＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ［クリック］およびＭＴＰ（Ｂｎ）－ａ－ＤＰＰＥ化合物を、主にＢｎ基の安息香酸基（＋１４）への酸化とその後の安息香酸の加水分解（－１０４）によって分解させた。これは、分解生成物として脱ベンジル化ＭＤＰ－ＤＳＰＥ［クリック］およびＭＴＰ－ａ－ＤＰＰＥ化合物が主に存在することによって証明された：ＨＰＬＣでの補強保持時間と、ＭＳでの補強質量（開始時化合物と比較して－９０）が見出された。

【0376】

結果は、本発明の化合物中のＢｎ基がインビボ酸化分解の最も高い傾向を有することを示している。Ｂｎの酸化および切断の後、定型的ＭＤＰまたはＭＴＰ基が形成され、これらの基は、当技術分野で知られている他のＭＤＰ／ＭＴＰと同様の方法でインビボで分解する。

【0377】

[実施例２３]
ナノ生物学的合成
方法１－膜
リン脂質、（プロ）ドラッグ、および任意のトリグリセリドまたはポリマーを（典型的にはクロロホルム、エタノールまたはアセトニトリルに）溶解する。次に、この溶液を真空下で蒸発させて、成分の膜を形成する。続いて、緩衝液を加えて膜を水和し、ベシクル懸濁液を生成する。リン脂質、（プロ）ドラッグ、および任意のトリグリセリドまたはポリマーを（典型的にはクロロホルム、エタノールまたはアセトニトリルに）溶解する。この溶液は、有機溶媒が完全に蒸発してベシクル懸濁液が生成されるまで、撹拌しながら穏やかに加熱した緩衝液に注入または滴加する。

【0378】

ＡまたはＢを使用して生成されたベシクル懸濁液に、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ａｐｏＡ－Ｉ）（ａｐｏＡ－ＩはすでにＢ中に存在することもできることに留意）－変性を避けるために滴下して使用を加え、外部の氷水浴を使用して完全に冷却しながら、チップソニケーターを使用して、得られた混合物を３０分間超音波処理する。ナノ生物学的製剤およびその他の副産物を含有する得られた溶液を、ナノ生物学的製剤の推定サイズに応じて分子量カットオフを有するザルトリウスビバスピンチューブに移す（通常、カットオフ１０，０００～１００，０００ｋＤａのビバスピンチューブを使用する）。溶媒量の約９０％がフィルターを通過するまでチューブを遠心分離する。その後に、残りの溶液の体積とほぼ同じ体積の緩衝液を加え、体積のほぼ半分がフィルターを通過するまでチューブを再度回転させる。これを２回繰り返した後、残りの溶液をポリエーテルスルホン０．２２ｐｍシリンジフィルターに通し、最終的なナノ生物学的溶液を得る。

【0379】

方法２－マイクロフルイディクス
代替アプローチでは、リン脂質、（プロ）ドラッグおよび任意のトリグリセリド、コレステロール、ステリルエステル、またはポリマーを（典型的にはエタノールまたはアセトニトリルに）溶解し、シリンジに充填する。さらに、リン酸緩衝生理食塩水中のアポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ａｐｏＡ－Ｉ）の溶液を、第２のシリンジに充填する。マイクロフルイディクスポンプを使用し、両方のシリンジの内容物を、マイクロボルテックスプラットフォームを使用して混合する。ナノ生物学的製剤およびその他の副産物を含有する得られた溶液を、粒子の推定サイズに応じて分子量カットオフを有するザルトリウスビバスピンチューブに移す（通常、カットオフ１０，０００～１００，０００ｋＤａのビバスピンチューブを使用する）。溶媒量の約９０％がフィルターを通過するまでチューブを遠心分離する。その後に、残りの溶液の体積とほぼ同じ体積のリン酸緩衝生理食塩水を加え、体積のほぼ半分がフィルターを通過するまでチューブを再度回転させる。これを２回繰り返した後、残りの溶液をポリエーテルスルホン０．２２ｐｍシリンジフィルターに通し、最終的なナノ生物学的溶液を得る。

【0380】

方法３－マイクロフルイダイザー
本発明による別の方法では、マイクロフルイダイザー技術を使用して、ナノスケールアセンブリおよび最終的なナノ生物学的組成物を調製する。マイクロフルイダイザーは、液中ジェット原理に基づいて動作する、小さな粒径の材料を調製するための装置である。ナノ粒子を得るためにマイクロフルイダイザーを操作する際、プレミックス流は、高圧ポンプによって、プレミックスを２つの流れに分割するセラミックブロック内のチャネルシステムからなるいわゆる相互作用チャンバーを通過することになる。精密に制御されたせん断力、乱流力、およびキャビテーション力が、マイクロフルイダイゼーション中に相互作用チャンバー内で生成される。２つの流れが高速で再結合してせん断が生じる。こうして得られた生成物をマイクロフルイダイザーに再循環させて、ますます小さな粒子を得ることができる。従来の粉砕プロセスと比較したマイクロフルイダイゼーションの利点には、最終生成物の汚染が大幅に減少すること、製造スケールアップが容易であることが含まれる。

【0381】

製剤１
以下の表は、ＨＤＬ由来ナノ粒子製剤の調製に関する詳細を提供する。最初に、ＤＭＰＣ、コレステロールおよび本発明の化合物を、所与のモル比でエタノール（項目Ａ、ＢおよびＤ）またはエタノール／ＤＭＳＯ４／１（項目Ｃ、ＥおよびＦ）に溶解し、一方、タンパク質ａｐｏＡ－１を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．５）に別々に溶解した。これらの製剤では、適用されたａｐｏＡ－Ｉの重量は、ＤＭＰＣの重量と相関していた。有機溶液を、ＰＢＳ緩衝溶液と、Ｔ字接合（Ｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎ）混合によって一緒にすることによって混合した。

【0382】

得られた溶液の精製をＴＦＦ（タンジェンシャルフロー分画（tangential flow fractionation））によって実行し、それによって有機溶媒を除去し、ナノ粒子をＰＢＳに溶解した。ＮＰ溶液の濃縮を、スピンフィルター遠心分離によって実行した。最後に、ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液を０．２マイクロメートルのＡｃｒｏｄｉｓｋ ＰＥＳフィルターで濾過した。

【0383】

最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液は、使用した化合物（実施例２、３、７、８および１３）、ＤＭＰＣおよびコレステロールの典型的な回収率が８０％を超えた。回収率は、ＨＰＬＣ（化合物について）、および当技術分野で知られているアッセイ（ＤＭＰＣおよびコレステロールについて）を使用して決定した。最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液の濃度は、化合物中約２～４ｍｇ／ｍＬであった。

【0384】

【表6】

【0385】

動的光散乱（ＤＬＳ）によって評価されるナノ生物学的製剤の安定性。
項目Ａ～Ｆの製剤を、８週間にわたるＤＬＳによって特徴付けた。実施例２、３、７および１３の製剤中のナノ粒子は、それぞれ約２０、３０、２０および４５ｎｍのＺ平均（強度加重平均流体力学的サイズ）直径を有していた。これらのナノ粒子の寸法は時間の経過とともに一定のままであり、粒径の分散（ＰＤＩ）も一定のままである。未充填粒子（項目Ａ）も、時間の経過とともに安定であった（直径約３０ｎｍ）。実施例８の製剤中のナノ粒子は、２週の時点から５週の時点までに、約５０から約２２５ｎｍまで増大する直径を示した。５週の時点で、寸法は安定化していた。他の処理条件を使用すると、この実施例８の材料も安定な１０～５０ｎｍサイズの粒子に配合できる可能性が最も高い。

【0386】

製剤Ａ～Ｆのナノ粒子のＤＬＳ決定Ｚ平均直径およびＰＤＩ値を図２に示す。

【0387】

チップ超音波処理製剤Ａ：ＤＳＰＣ（［８１６－９４－４］；２．７ｍｇ）、コレステロール（０．２６ｍｇ）および化合物（０．４６ｍｇ）を、クロロホルム／メタノール（９：１）を用いてガラスバイアル中で溶解した。溶媒をアルゴンガス流により除去し、得られた膜を真空中で＞１時間乾燥させた。ａｐｏＡ－ＩＰＢＳ溶液（６ｍＬ）をバイアルに加え、続いて５分間超音波浴処理し、３７℃で２０分間インキュベートし、次に１０分間チップ超音波処理した。得られた分散体を遠心分離して、より大きな凝集物を除去した。上清をＶｉｖａｐｉｎ２０限外濾過ユニット（カットオフ１０ｋＤａ）に移し、およそ１ｍＬの体積までスピンダウンした。得られた分散液をＰＢＳで希釈し、１ｍＬまでスピンダウンし、この手順を２回繰り返した。最後に、ＰＢＳを使用して体積を２ｍＬに希釈して、所望のナノ粒子溶液を得た。

【0388】

チップ超音波処理製剤Ｂ：ＤＭＰＣ（２．７ｍｇ）、コレステロール（０．３０ｍｇ）および化合物（０．５７ｍｇ）を、クロロホルム／メタノール（９：１）を用いてガラスバイアル中で溶解した。溶媒をアルゴンガス流により除去し、得られた膜を真空中で＞１時間乾燥させた。ＰＢＳ（６ｍＬ）中のペプチド－２Ｆ（ａｐｏＡ－Ｉ模倣物１８量体；表２の配列２５７）の溶液をバイアルに加え、続いて５分間超音波浴処理し、３７℃で２０分間インキュベートし、次に５分間チップ超音波処理した。得られた分散体を遠心分離して、より大きな凝集物を除去した。上清をＶｉｖａｐｉｎ２０限外濾過ユニット（カットオフ１０ｋＤａ）に移し、およそ１ｍＬまでスピンダウンした。得られた分散液をＰＢＳで希釈し、１ｍＬまでスピンダウンし、この手順を２回繰り返した。最後に、ＰＢＳを使用して体積を２ｍＬに希釈して、所望のナノ粒子溶液を得た。

【0389】

Ｔ字接合製剤Ｃ：ＤＭＰＣ、コレステロールおよび化合物をエタノールに溶解し、一方、ａｐｏＡ－１をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．５）に溶解した。Ｔ字接合混合を適用して、有機溶液を緩衝溶液と混合した。得られた溶液の精製をＴＦＦ（タンジェンシャルフロー濾過）によって実行し、それによって有機溶媒を除去した。試料をスピン－濾過により濃縮した。最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液は、化合物、ＤＭＰＣ、およびコレステロールの典型的な回収率が７５％を超えた。最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液の濃度は、化合物中約２～４ｍｇ／ｍＬであった。

【0390】

【表7】

【0391】

＊ａｐｏＡ－Ｉまたは２Ｆ－ペプチドは、ｍｇ対ｍｇホスホコリンＰＣで使用される；＊＊ａｐｏＡ－Ｉはｍｇ対ｍｇ化合物で使用される；＃数平均直径。

【0392】

上記の実施例は、ＤＭＰＣの代わりにＤＳＰＣを使用できること（例えば、ＰＯＰＣも使用できる）、ａｐｏＡ－Ｉの代わりにペプチド模倣物を使用できること、および高レベルの本開示の化合物を組み込むことができることを強調している。さらに、例えばＴ字接合混合またはマイクロフルイディクス混合の代わりに、処理技術としてチップ超音波処理を使用することもできる。

【0393】

アポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ａｐｏＡ－Ｉ）の単離ヒトａｐｏＡ－Ｉを、以前に記載された手順（Zamanian-Daryoush et al., 2013）に従ってヒトＨＤＬ濃縮物（Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）から単離した。要約すると、臭化カリウム溶液（密度：１．２０ｇ／ｍＬ）を濃縮物の上部に層状にし、超遠心分離によって精製ＨＤＬを得た。精製画分をクロロホルム／メタノール溶液に加えて脱脂した。得られた乳状溶液を濾過し、ａｐｏＡ－Ｉ沈殿物を一晩乾燥させた。タンパク質を６Ｍ塩酸グアニジン中で再生させ、得られた溶液をＰＢＳに対して透析した。最後に、ａｐｏＡ－ＩＰＢＳ溶液を０．２２ｐｍフィルターで濾過し、タンパク質の同一性および純度を、ゲル電気泳動およびサイズ排除クロマトグラフィーによって確認した。

【0394】

[実施例２４]
ＨＤＬ由来ナノ粒子製剤のクライオＴＥＭ測定
それぞれ実施例２および実施例７の分子化合物、すなわち、ＭＤＰ－ＤＳＰＥ［クリック］およびＭＤＰ（Ｂｎ）－ＤＳＰＥ［クリック］を、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ；（ＣＡＳ［１８１９４－２４－６］）およびＡＰＯ－Ａ１と一緒に、およびさまざまな量のコレステロールと一緒に配合して、ＨＤＬ由来ナノ粒子製剤を作成した。以下の表は、使用したＤＭＰＣ、化合物、およびコレステロール成分の相対モル量を示している。ＡＰＯ－Ａ１は、本発明の化合物（ｍｇ単位）の２倍の量（ｍｇ単位）で使用した。処理された製剤の動的散乱データ（ＤＬＳ）も示されている：記録された直径および括弧内の誤差は、数平均ＤＬＳデータに基づいている。粒子の寸法におけるＤＬＳ記録多分散度も示されている。

【0395】

【表8】

【0396】

製剤：ＤＭＰＣ、コレステロールおよび化合物をエタノール（項目Ａ、ＣおよびＥ）またはエタノール／ＤＭＳＯ（項目Ｂ、Ｄ、Ｆ）に溶解し、一方、ａｐｏＡ－１をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．５）に溶解した。Ｔ字接合混合を適用して、有機溶液を緩衝溶液と混合した。得られた溶液の精製をＴＦＦ（タンジェンシャルフロー濾過（tangential flow filtration））によって実行し、それによって有機溶媒を除去した。試料をスピン－濾過により濃縮した。最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液は、使用した化合物（実施例２および７）、ＤＭＰＣおよびコレステロールの典型的な回収率が７５％を超えた。回収率は、ＨＰＬＣ（化合物について）、および当技術分野で知られているアッセイ（ＤＭＰＣおよびコレステロールについて）を使用して決定した。最終ＨＤＬ由来ナノ粒子溶液の濃度は、化合物中約２～４ｍｇ／ｍＬであった（実施例２または７）。

【0397】

図１は、項目Ａ～ＦのＨＤＬ由来ナノ粒子について記録されたクライオ－ＴＥＭ写真を示す。５０ｎｍのバーは、６枚の写真すべてに当てはまる。０％コレステロールを使用すると、球形の円盤状粒子が主に観察される（ＡおよびＢ；サイズは約５～１０ｎｍ）。１０％のコレステロールを適用すると、ほとんどの場合、わずかに拡張したディスク（ＣおよびＤ、長さ約５～２５ｎｍ、厚さ約５ｎｍ）が示される。２０％コレステロールを使用すると、明らかに伸びたミミズ状の粒子が示される。これらのミミズ状の粒子の長さは、約２０～約５０ｎｍであり、厚さは約５ｎｍである（写真Ｃ）。写真Ｆでは、ミミズの長さは約５０～１００ｎｍであり；この場合も、厚さは約５ｎｍである。Ｆでは、ミミズ状の粒子が凝集してより大きなスタックになることも観察される。

【0398】

結果は、ＨＤＬ由来ナノ粒子の粒子寸法を、製剤のコレステロール含有量（ＣとＥ、およびＤとＦを比較）を使用して制御できることだけでなく、化合物の親油性および／または本発明の化合物の式（Ｉ）におけるＲ_２の位置の置換によっても制御できる（明確：ＥとＦを比較；あまり明確ではない：Ｄでは粒子がＣよりも少し伸びているように見える）ことを強調している。

【0399】

方法：試料を処理する直前に、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ２０８カーボンコーターを使用して、２００メッシュのレース状カーボン支持銅グリッド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を４０秒間表面プラズマ処理した。次に、３μＬのＨＤＬ由来ナノ粒子試料溶液をグリッドに移した。次に、自動ガラス化ロボット（ＦＥＩ Ｖｉｔｒｏｂｏｔ ＭａｒｋＩＶ）を使用して、液体エタン中でのプランジガラス化により、試料溶液の薄膜をグリッド上でガラス化した。処理された膜は、測定が行われるまで保存した。調製した膜のクライオ－ＴＥＭイメージングは、電界放出電子銃（ｆｉｅｌｄ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｇｕｎ）（ＦＥＧ）、ポストカラム型Ｇａｔａｎイメージングフィルター（モデル２００２）、およびポストＧＩＦ２ｋ×２ｋＧａｔａｎ ＣＣＤカメラ（モデル７９４）を搭載したクライオＴＩＴＡＮ顕微鏡（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で実行した。

【0400】

[実施例２５]
インビトロＮＯＤ２活性化アッセイ
本開示された化合物によるヒトＮＯＤ２（ｈＮＯＤ２）の刺激を、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ｈＮＯＤ２細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）におけるＮＦ－κＢの活性化を監視することによって研究した。５０，０００個のＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ｈＮＯＤ２細胞を、平底組織培養プレート内のＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地に播種した。濃度範囲の試験品目（ＤＭＳＯ溶液（１７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）から最初に脱塩水、次にＰＢＳで所望の濃度に希釈した化合物）を、組織培養プレート内の細胞に加えた。細胞を、３７℃にて５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。翌日、上清をＥＬＩＳＡプレートに収集し、分光光度計を使用して６２０ｎｍでＯＤを測定した。

【0401】

このアッセイにおけるシグナルは、その後ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化し、ＳＥＡＰの産生をもたらすリガンドによるＮＯＤ２刺激に基づいている。次いで、ＳＥＡＰのレベルをＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて決定した。ＳＥＡＰによる培地中の基質の加水分解により紫／青色が生じ、これを吸光度マイクロプレートリーダーで測定した。ＯＤ値を、試験品目の濃度に基づいてマッピングし、図３に示す。アッセイ性能は、ムラミルジペプチド（ＣＡＳ番号［５３６７８－７７－６］）を使用して検証した。

【0402】

本発明の試験化合物（ＡＰＩ）はすべて、ＮＯＤ２を活性化することができる。実施例２、３および７の化合物の効力は同等である。実施例８および１３の化合物もＮＯＤ２を活性化することができるが、その程度は実施例２、３および７の化合物よりも低いようである。

【0403】

[実施例２６]
Ｂ１６Ｆ１０マウスモデルにおける（ｉ）ＨＤＬ由来ナノ粒子および（ｉｉ）免疫チェックポイント阻害の組合せ活性
製剤のインビボ研究１。
これらのインビボ研究のための製剤は、Ｔ字接合混合、その後のタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって調製した。処理および精製手順は、クライオ－ＴＥＭ測定用の製剤で強調されているとおりに適用した（表８）。

【0404】

使用した化合物は、実施例２、３、７、８および１３のものであった（すなわち、これらの実施例材料は、インビボ研究のこれらの説明では一括してＡＰＩと呼ばれる）。投与される５つの製剤については、以下の成分の相対比を使用した。

【0405】

【表9】

【0406】

プロトコールおよび結果
実施例ＡＰＩのパネルは、Ｂ１６Ｆ１０同系マウス腫瘍モデルにおいて免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてその抗腫瘍活性についてスクリーニングされたＨＤＬ由来ナノ粒子（またはナノ生物学的製剤、ＮＢ）に配合した。この目的のために、Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。注射の日に細胞を採取し、０．５％ＦＢＳを含むＰＢＳに生細胞１×１０^６個／ｍＬで再懸濁した。計数中に、トリパンブルー溶液、０．４％（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、細胞の生存率をチェックした。実験の開始時に、０．５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した１００μＬ ＰＢＳ中の１×１０^５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を、７週齢の雌型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の脇腹に皮下注射した。

【0407】

腫瘍接種の７日後、マウスを、同様の平均群サイズを有する群に無作為化した（ｎ＝１０）。群の平均腫瘍サイズは３．２６ｍｍ^３であった。無作為化後、マウスの耳を切り込み、体重測定した。その後、用量を計算し、アリコートに分注した。アリコートに分注した用量を、使用するまで４℃で保存した。

【0408】

研究は以下から構成された：ＰＢＳ対照群、免疫チェックポイント阻害剤群（ＣＩ）および６つの処置群。免疫チェックポイント阻害剤で処置したマウスは、２、４、８日目に、２００μｇの抗ＣＴＬＡ－４（クローン、９Ｈ１０、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）および／または２００μｇの抗ＰＤ－１（クローン、ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）の用量を使用して腹腔内注射を受けた。処置群は、実施例２の化合物から調製したＮＢ、実施例３からのＮＢ、実施例７からのＮＢ、実施例８からのＮＢ、実施例１３からのＮＢと、上記の免疫チェックポイント阻害剤療法（ＣＩ）とを組み合わせたものから構成されていた。処置群の投与量は、０日目、２日目、および４日目において、当該約９ｍｇＭＤＰ／ｋｇ（またはＮＢに含まれるそれぞれのＡＰＩの約２７ｍｇ／ｋｇ）であった。

【0409】

腫瘍増殖曲線を図４Ａ～Ｅに示し、各グラフにおいて同じＰＢＳおよびＣＩ群をマッピングすることにより、グラフ間の比較が可能になっている。

【0410】

ＰＢＳ処置動物、または免疫チェックポイント阻害剤単独で処置された動物は、腫瘍増殖阻害を示さなかった。併用療法で処置した動物の群はすべて腫瘍増殖阻害を示し、腫瘍増殖阻害は、実施例２のＮＢ（図４Ａ）、実施例７のＮＢ（図４Ｃ）または実施例８のＮＢ（図４Ｄ）が併用療法の一部である群で最も顕著であった。
併用療法に関する上記の結果は、適用された９０ｍｏｌ％のＤＭＰＣに対して１０ｍｏｌ％のコレステロールを含有する適用製剤で得られたものであったこと、したがって、これらの粒子の寸法はおよそ５～最大１０ｎｍ（図１のクライオ－ＴＥＭパネルＣおよびＤを参照のこと）であったこと、に留意されたい（上記の表を参照のこと）。

【0411】

[実施例２７]
Ｂ１６Ｆ１０マウスモデルにおけるナノ生物学的製剤の単剤活性
これらのインビボ研究のための製剤は、Ｔ字接合混合、その後のタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって調製した。処理および精製手順は、クライオ－ＴＥＭ測定用の製剤で強調されているとおりに適用した（表８）。以下の表は、ＨＤＬ由来ナノ粒子を調製するために使用した成分の相対比を示している。

【0412】

【表10】

【0413】

プロトコールおよび結果
２つのＡＰＩ（実施例２および実施例７の化合物）を使用して、一連の異なるＨＤＬ由来ナノ粒子製剤（またはナノ生物製剤；ナノ生物学的製剤；ＮＢ）を生成し、それらの効力を決定した。得られたナノ生物学的製剤は、Ｂ１６Ｆ１０同系マウス腫瘍モデルにおける単剤抗腫瘍活性についてスクリーニングした。この目的のために、Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。注射の日に細胞を採取し、０．５％ＦＢＳを含むＰＢＳに生細胞１×１０^６個／ｍＬで再懸濁した。計数中に、セルカウンターおよびアナライザー（Ｃａｓｙ）を使用して、細胞の生存率をチェックした。実験の開始時に、０．５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した１００μＬ ＰＢＳ中の１×１０^５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を、７週齢の雌型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の脇腹に皮下注射した。

【0414】

腫瘍接種の７日後、マウスを、同様の平均群サイズを有する群に無作為化した。群は８～１０匹のマウスから構成されていた。群の平均腫瘍サイズは６．３３ｍｍ^３であった。無作為化後、マウスの尾部に数字の入れ墨を入れた。その後、用量を計算し、アリコートに分注した。アリコートに分注した用量を、使用するまで４℃で保存した。

【0415】

研究は以下から構成された：ＰＢＳ対照群、および５つの処置群：実施例２のＮＢ（製剤項目１、３および４）および実施例７のＮＢ（製剤項目２および５）。処置群の投与量は、０日目、２日目、および４日目において、当該約３ｍｇＭＤＰ／ｋｇ（またはＮＢに含まれるそれぞれのＡＰＩの約９ｍｇ／ｋｇ）であった。腫瘍サイズは、研究期間中の設定された時間に測定した。腫瘍増殖曲線を図５Ａ～Ｃに示し、各グラフにおいて同じＰＢＳ群をマッピングすることにより、グラフ間の比較が可能になっている。実施例２のＮＢ（製剤項目１）は別として、すべてのナノ生物学的製剤は、ＰＢＳ対照群と比較して腫瘍増殖の減少を明らかに示した。実施例２（図５Ａ）および実施例７（図５Ｂ）の両方について、２０ｍｏｌ％のコレステロールを含むナノ生物製剤が、最も優れた性能を示した。図５Ｃは、実施例２のＮＢが実施例７のＮＢよりわずかに優れていることを示している（それぞれ項目４および５の製剤を使用する）。

【0416】

図５Ａでは、１０ｍｏｌ％のコレステロールを含有する実施例２の製剤（上記表の項目１）は、わずかな単剤活性を示した（ＰＢＳと比較）。驚くべきことに、比較すると、２０ｍｏｌ％のコレステロールを含む実施例２の製剤（上記の表の項目３および４）は、非常に増強された腫瘍抑制を示す。実施例７の製剤についても、これを見ることができる（図５Ｂ）。明らかに、形成された粒子の寸法は、調製されたＨＤＬ由来ナノ粒子の活性において決定的な役割を果たす：１０％コレステロール製剤は、５～１０ｎｍの寸法を有する球状またはわずかに伸長した円盤状粒子を与え、一方、２０％コレステロール製剤では、長さ約１５～５０ｎｍ、厚さ約５ｎｍの細長いミミズ状の粒子が得られる（図１のパネルＣとＥを比較、クライオＴＥＭデータ）。

【0417】

開示されたＨＤＬ由来ナノ粒子は、ある特定の寸法を有しており、これらの特徴は、安定で強力なＨＤＬ由来ＮＰを生成する際に特定の用途が見出される。理論に束縛されるものではないが、開示されたＨＤＬ由来ナノ粒子によって、細胞に対するＭＤＰ（またはＭＤＰ（Ｂｎ）またはＭＴＰもしくはＭＴＰ（Ｂｎ））部分の（多価）提示が改善され、それらの効力が劇的に改善されると考えられる。

【0418】

実施形態
１． 式（Ｉ）：

【0419】

【化68】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、Ｃ_９～３０脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｃ（Ｒ^１０）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖、－（ＣＲ^１０Ｒ^１０）_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｒ^１０）（ＯＲ^Ｚ）－アルキレン－ＯＲ^Ｚ、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｒ^Ｚは、Ｃ_８～３０脂肪酸または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１６～３０}脂肪酸鎖であり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；Ｒ^７がＣ_９～３０脂肪酸鎖である場合、Ｒ^２は－Ｈである）。

【0420】

２． 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：

【0421】

【化69】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0422】

３． Ｒ^２が、－Ｈまたはベンジルである、実施形態１または２に記載の化合物。

【0423】

４． Ｒ^２が、－Ｈである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

【0424】

５． Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’がそれぞれ－Ｈである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。

【0425】

６． Ｒ^４がアルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。

【0426】

７． Ｒ^４がメチルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0427】

８． Ｒ^３およびＲ^６が、両方とも－Ｈである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0428】

９． Ｙが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）で任意選択で置換されたアルキレンである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。

【0429】

１０． Ｙが、－ＣＨ_２－または

【0430】

【化70】

である、実施形態９に記載の化合物。

【0431】

１１． Ｙが、－ＣＨ_２－である、実施形態１０に記載の化合物。

【0432】

１２． Ｒ^７が、－Ｙ－トリアゾリル－Ｌである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。

【0433】

１３． 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：

【0434】

【化71】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ_１は－Ｎ－であり、Ｘ_２は－Ｃ－であり；もしくは、Ｘ_１は－Ｃ－であり、Ｘ_２は－Ｎ－である）
である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0435】

１４． 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＡ）：

【0436】

【化72】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３に記載の化合物。

【0437】

１５． Ｙが、Ｃ_１～６アルキレンである、実施形態１３または１４に記載の化合物。

【0438】

１６． Ｒ^Ａが、－Ｈである、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0439】

１７． Ｌが、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。

【0440】

１８． Ｌが、Ｃ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、実施形態１７に記載の化合物。

【0441】

１９． Ｌが、－ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、実施形態１７に記載の化合物。

【0442】

２０． Ｗが、Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0443】

２１． Ｗが、Ｃ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0444】

２２． Ｗが、

【0445】

【化73】

である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0446】

２３． Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立して－Ｃ_８～３０脂肪酸鎖である、実施形態２２に記載の化合物。

【0447】

２４． Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立してＣ_{１２～１８}脂肪酸鎖である、実施形態２２または２３に記載の化合物。

【0448】

２５． Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、実施形態２４に記載の化合物。

【0449】

２６． Ｗが、コレステロール：

【0450】

【化74】

である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0451】

２７． Ｗが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、およびリゾホスファチジルコリンからなる群から選択されるリン脂質である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0452】

２８． Ｗが、構造：

【0453】

【化75】

を有するリン脂質である、実施形態２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’は、それぞれ独立してＣ_８～３０脂肪酸鎖である）

【0454】

２９． Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、それぞれ独立してＣ_{１２～１８}脂肪酸である、実施形態２８に記載の化合物。

【0455】

３０． 脂肪酸が飽和である、実施形態２８または２９に記載の化合物。

【0456】

３１． Ｒ^ＸおよびＲ^Ｘ’が、両方とも－（ＣＨ_２ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、実施形態２８に記載の化合物。

【0457】

３２． Ｒ^７が、－Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）－Ｃ_５アルキレン－Ｎ（Ｒ^１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_{１７～３０}脂肪酸である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。

【0458】

３３． Ｒ^７が、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^Ｚ）－ＣＨ_２－ＯＲ^Ｚである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。

【0459】

３４．

【0460】

【化76-1】

【0461】

【化76-2】

【0462】

【化76-3】

【0463】

【化76-4】

からなる群から選択される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0464】

３５． 高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含むナノ生物学的組成物であって、ナノ粒子は式（Ｉ）：

【0465】

【化77】

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、－Ｈ、アルキル、アルキレン－アリール、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、および－Ｃ（Ｏ）－アリールからなる群から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^５’はそれぞれアルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^１１は、それぞれ独立して－Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７は、脂肪酸鎖、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、－Ｙ－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘ、－Ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、または－Ｙ－トリアゾリル－Ｌであり；
Ｙはアルキレンであり；
Ｌは、脂肪酸鎖、－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｗ、－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１１－アルキレン－ＮＲ^１１－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２、および－アルキレン－Ｎ－（アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｗ）_２からなる群から選択され；
Ｗは、脂肪酸鎖、－Ｏ－アルキレン－Ｃ（Ｈ）（ＯＲ^８）－アルキレン－ＯＲ^９、リン脂質、またはステロールであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立してＲ^Ｘまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｘであり；
Ｒ^１０、Ｒ^２２、Ｒ^３３、Ｒ^３３’、Ｒ^４４、Ｒ^４４’、Ｒ^５５、およびＲ^５５’はそれぞれ独立してＨまたはＲ^Ａであり；
Ｒ^Ｘは、脂肪酸鎖であり；
前述の各アルキル、アルキレン、アルキレン－アリール、アリール、およびトリアゾリルは、１つまたは複数のＲ^Ａで任意選択で置換されており、Ｒ^Ａは、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、－Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ＣＲ^Ｄ、－ＮＲ^ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＯ_２、－ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_ＸＲ^Ｂ（式中、Ｘは０、１、または２）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択され；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、水素、アルキル、ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｂからなる群から出現ごとに独立して選択されるか、あるいはＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ^Ａで任意選択で置換された複素環を形成しており；
Ｒ^Ｂは、１つもしくは複数のフルオロで任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルである）
を含む、ナノ生物学的組成物。

【0466】

３６． 高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）由来ナノ粒子を含むナノ生物学的組成物であって、ナノ粒子は実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物を含む、ナノ生物学的組成物。

【0467】

３７． ＨＤＬ由来ナノ粒子が１つまたは複数のリン脂質を含む、実施形態３５または３６に記載のナノ生物学的組成物。

【0468】

３８． リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたは他のセラミド、リン脂質含有油、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、およびそれらの組合せからなる群から独立して選択される、実施形態３７に記載のナノ生物学的組成物。

【0469】

３９． １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）および１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる群から選択されるリン脂質、ならびに１－ミリストイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＭＨＰＣ）、および１－パルミトイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＨＰＣ）からなる群から選択されるリゾ脂質を含む、実施形態３５または３６に記載のナノ生物学的組成物。

【0470】

４０． ＨＤＬ由来ナノ粒子が、ａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物を含む、実施形態３５～３９のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物。

【0471】

４１． ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、ステロールエステル、またはそれらの組合せをさらに含む、実施形態３５～４０のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物。

【0472】

４２． ＨＤＬ由来ナノ粒子が、コレステロールをさらに含む、実施形態３５～４１のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物。

【0473】

４３． ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、約１：０．０５～約１：０．２５の範囲のモル比で含む、実施形態４２に記載のナノ生物学的組成物。

【0474】

４４． ＨＤＬ由来ナノ粒子が、１つまたは複数のリン脂質とコレステロールを、約１：０．２の範囲のモル比で含む、実施形態４３に記載のナノ生物学的組成物。

【0475】

４５． ＨＤＬ由来ナノ粒子がナノディスクまたはナノスフェアである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物。

【0476】

４６． ナノディスクまたはナノスフェアの直径が約８ｎｍ～約４００ｎｍである、実施形態４５に記載のナノ生物学的組成物。

【0477】

４７． 実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【0478】

４８． それを必要とする患者における細胞増殖障害を処置するための方法であって、治療有効量の実施形態３５～４６のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物を患者に投与することを含む、方法。

【0479】

４９． 細胞増殖障害が、がんである、実施形態４８に記載の方法。

【0480】

５０． がんが、膀胱がん、血管がん、骨がん、脳のがん、乳がん、子宮頸がん、胸がん、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼のがん、頭部がん、腎臓がん、肝臓がん、リンパ節がん、肺がん、口腔がん、頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、結腸直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、尿路上皮がん、および子宮がんからなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。

【0481】

５１． がんが、乳がん、前立腺がん、黒色腫、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、および神経膠芽腫からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。

【0482】

５２． 実施形態４８～５１のいずれか１つに記載の方法であって、併用療法として抗がん薬をナノ生物学的組成物と同時投与することをさらに含む、方法。

【0483】

５３． それを必要とする患者における敗血症を処置するための方法であって、治療有効量の実施形態３５～４６のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物を患者に投与することを含む、方法。

【0484】

５４． 患者が、肺、腹部、腎臓、または血流の細菌、ウイルスまたは真菌感染に関連する敗血症を有する、実施形態５３に記載の方法。

【0485】

５５． ナノ生物学的組成物が、それを必要とする患者において過剰反応性自然免疫応答を促進する、実施形態４８～５４のいずれか１つに記載の方法。

【0486】

５６． 過剰反応性自然免疫応答が、少なくとも約７～約３０日間促進される、実施形態５５に記載の方法。

【0487】

５７． 過剰反応性自然免疫応答が、少なくとも３０～１００日間促進される、実施形態５５に記載の方法。

【0488】

５８． 過剰反応性自然免疫応答が、１００日を超えて最長３年間促進される、実施形態５５に記載の方法。

【0489】

５９． ナノ生物学的組成物は１回投与され、過剰反応性自然免疫応答が少なくとも３０日間促進される、実施形態５５に記載の方法。

【0490】

６０． ナノ生物学的組成物が、複数回投与レジメンの各日において少なくとも１日１回投与され、過剰反応性自然免疫応答が、少なくとも３０日間促進される、実施形態５５に記載の方法。

【0491】

６１． ナノ生物学的組成物を、骨髄、血液および／または脾臓中の骨髄細胞、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞に薬物の蓄積を生成するために、２回以上の用量を含む処置レジメンで患者に投与する、実施形態４８～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0492】

６２． ナノ生物学的組成物が、静脈内または動脈内に投与される、実施形態４８～６１のいずれか１つに記載の方法。

【0493】

６３． それを必要とする対象においてＮＯＤ２受容体を活性化するための方法であって、治療有効量の実施形態３５～４６のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物を対象に投与することを含む、方法。

【0494】

６４． 実施形態３５～４６のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物を製造するためのプロセスであって、
ａ）脂質膜を形成するのに効果的な条件下で、ｉ）実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物；ｉｉ）１つもしくは複数のリン脂質；任意選択で、ｉｉｉ）１つもしくは複数のトリグリセリド、脂肪酸エステル、疎水性ポリマー、もしくはステロールエステル、またはそれらの組合せを含む疎水性マトリックス；および任意選択でｉｖ）コレステロールを含む脂質膜を形成するステップ；ならびに
ｂ）脂質膜を溶媒に溶解して脂質溶液を形成するステップ；実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物を含むＨＤＬ由来ナノ粒子を形成するのに有効な条件下で、脂質溶液をａｐｏＡ－ＩまたはａｐｏＡ－Ｉのペプチド模倣物と接触させるステップを含む、プロセス。

【0495】

６５． 実施形態６４に従って調製されたナノ生物学的組成物。

【0496】

６６． 実施形態３５～４６のいずれか１つに記載のナノ生物学的組成物を含むキット。

【0497】

６７． 前記抗がん薬がチェックポイント阻害剤である、請求項５２に記載の方法。

【0498】

６８． 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、およびそれらの組合せから選択される、請求項６７に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

2024511067000001.app

【国際調査報告】