特表 2024-511091 睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240305BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/585 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20240305BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P11/04

A61K45/00

A61K31/137

A61K31/5375

A61K31/585

A61K31/216

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558248

(86)(22)【出願日】2022-03-23

(85)【翻訳文提出日】2023-09-21

(86)【国際出願番号】 US2022021462

(87)【国際公開番号】W WO2022204228

(87)【国際公開日】2022-09-29

(31)【優先権主張番号】63/165,342

(32)【優先日】2021-03-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520282649

【氏名又は名称】アプニメッド，インコーポレイテッド（デラウェア）

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100187850

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳弘

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，ローレンス，ジー．

(72)【発明者】

【氏名】タラント－モンテムッロ，ルイージ

(72)【発明者】

【氏名】ファーカス，ロナルド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA20

4C084MA02

4C084MA32

4C084MA35

4C084MA36

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4C084MA52

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4C086BC73

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4C086MA02

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4C086MA32

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4C086MA36

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4C086NA05

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4C086ZA59

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4C206AA01

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4C206KA01

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4C206MA02

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4C206MA52

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4C206MA56

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4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

ノルエピネフルトリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬を含み、さらにムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を含んでもよい医薬組成物、及び睡眠時無呼吸の治療方法が本明細書に記載される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、治療を必要とする対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害薬（ＮＮＲＩ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記ＮＲＩが、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩及びレボキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記ＮＲＩがアトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、メクスレノン、カンレノ酸、ドロスピレノン、プロレノン、アパラレノン、及びエサキセレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬がスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬がスピロノラクトンである、請求項８記載の方法。

【請求項10】

前記対象に（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を投与することをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＭＲＡが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ＭＲＡが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、イソプロパミド、メペンゾラート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンサイクリミン、オキシフェノニウム、プロサイクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記ＭＲＡがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記ＭＲＡが（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３記載の方法。

【請求項15】

利尿薬である追加の有効薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記利尿薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、及びトルセミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で投与される、請求項１０～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される、請求項１０～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５ｍｇの用量で投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＮＲＩ及び前記ミネラルコルチコイド拮抗薬を単一の組成物で投与する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＮＲＩ、前記ＭＲＡ、及び前記ミネラルコルチコイド拮抗薬を単一の組成物で投与する、請求項１０～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記単一の組成物が経口投与の剤形である、請求項２５または２６に記載の方法。

【請求項28】

前記経口投与の剤形が、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、または貼付剤である、請求項２７記載の方法。

【請求項29】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が睡眠時無呼吸である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患がいびきである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が単純性いびき症である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記対象が、睡眠などの、意識が十分でない状態にある、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が高血圧を有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物。

【請求項36】

前記ＮＲＩがノルエピネフリン選択的再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害薬（ＮＮＲＩ）である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項39】

前記ＮＲＩが、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩及びレボキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。

【請求項40】

前記ＮＲＩがアトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、メクスレノン、カンレノ酸、ドロスピレノン、プロレノン、アパラレノン、及びエサキセレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項42】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬がスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記ミネラルコルチコイド拮抗薬がスピロノラクトンである、請求項４２記載の組成物。

【請求項44】

（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）をさらに含む、請求項３５～４３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項45】

前記ＭＲＡが、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。

【請求項46】

前記ＭＲＡが、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、イソプロパミド、メペンゾラート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンサイクリミン、オキシフェノニウム、プロサイクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。

【請求項47】

前記ＭＲＡがオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４５に記載の組成物。

【請求項48】

前記ＭＲＡが（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４７記載の組成物。

【請求項49】

利尿薬である追加の有効薬剤をさらに含む、請求項３５～４８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項50】

前記利尿薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、及びトルセミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４９に記載の組成物。

【請求項51】

前記アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する、請求項３５～５０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項52】

前記アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する、請求項５１に記載の組成物。

【請求項53】

前記スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する、請求項３５～５２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項54】

前記スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの量で存在する、請求項５３に記載の組成物。

【請求項55】

前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量で存在する、請求項４４～５４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項56】

前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ～約１０ｍｇの量で存在する、請求項５５に記載の組成物。

【請求項57】

前記（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの量で存在する、請求項４４～５４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項58】

前記（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量で存在する、請求項５７に記載の組成物。

【請求項59】

前記ＮＲＩ及び前記ミネラルコルチコイド拮抗薬が単一組成物に製剤化されている、請求項３５～５８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項60】

前記ＮＲＩ、前記ＭＲＡ、及び前記ミネラルコルチコイド拮抗薬が単一組成物に製剤化されている、請求項４４～５９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項61】

前記単一組成物が経口投与の剤形である、請求項５９または６０に記載の組成物。

【請求項62】

前記経口投与の剤形がシロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、または貼付剤である、請求項６１に記載の組成物。

【請求項63】

咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、請求項３５～６２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項64】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が、睡眠時無呼吸である、請求項６３に記載の治療用組成物。

【請求項65】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である、請求項６４に記載の治療用組成物。

【請求項66】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が、いびきである、請求項６３に記載の治療用組成物。

【請求項67】

前記咽頭気道の虚脱に関連する疾患が、単純性いびき症である、請求項６６に記載の治療用組成物。

【請求項68】

前記対象が、睡眠などの、意識が十分でない状態にある、請求項６３～６７のいずれか１項に記載の治療用組成物。

【請求項69】

前記対象が高血圧を有する、請求項６３～６８のいずれか１項に記載の治療用組成物。

【請求項70】

（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を含み、さらに（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を含んでもよい、キット。

【請求項71】

咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、請求項７０に記載のキット。

【請求項72】

咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用であるノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬、ならびに必要に応じたムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）。

【請求項73】

咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）と、（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬と、必要に応じた（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）との治療的組み合わせ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２４日に出願された米国仮出願６３／１６５，３４２の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

本発明は、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を含み、さらに（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を含んでもよい医薬組成物を提供し、さらに睡眠時無呼吸を治療する方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、睡眠中の咽頭気道の虚脱によって引き起こされる一般的な疾患である。ＯＳＡは、深刻な健康被害をもたらす可能性がある。

【発明の概要】

【0004】

本発明の一態様は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象を治療する方法を提供し、当該方法は、治療を必要とする対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を投与することを含む。

【0005】

この態様に係る本発明の実施形態は、以下の任意である特徴の１つ以上を含んでもよい。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）である。ある実施形態において、当該ＮＳＲＩは、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害薬（ＮＮＲＩ）である。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩、及びレボキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、メクスレノン、カンレノ酸、ドロスピレノン、プロレノン、アパラレノン、及びエサキセレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬はスピロノラクトンである。ある実施形態において、当該方法は、（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を対象に投与することをさらに含む。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、イソプロパミド、メペンゾラート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンサイクリミン、オキシフェノニウム、プロサイクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、当該ＮＲＩ及びミネラルコルチコイド拮抗薬は、単一の組成物で投与される。ある実施形態において、当該ＮＲＩ、ＭＲＡ、及びミネラルコルチコイド拮抗薬は、単一の組成物で投与される。ある実施形態において、当該単一の組成物は、経口投与の剤形である。ある実施形態において、当該経口投与の剤形は、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、または貼付剤である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、睡眠時無呼吸である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、いびきである。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、単純性いびき症である。ある実施形態において、当該対象は、意識が十分でない状態にある。ある実施形態において、当該意識が十分でない状態は、睡眠である。ある実施形態において、当該対象は高血圧を有する。

【0006】

本発明の別の態様は、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。

【0007】

この態様に係る本発明の実施形態は、以下の任意である特徴の１つ以上を含んでもよい。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害薬（ＮＳＲＩ）である。ある実施形態において、当該ＮＳＲＩは、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、及びビロキサジン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、及びベンラファキシン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害薬（ＮＮＲＩ）である。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩、及びレボキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、メクスレノン、カンレノ酸、ドロスピレノン、プロレノン、アパラレノン、及びエサキセレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬はスピロノラクトンである。ある実施形態において、当該組成物は、（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）をさらに含む。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、イソプロパミド、メペンゾラート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンサイクリミン、オキシフェノニウム、プロサイクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該ＭＲＡは、（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約２ｍｇ～約１０ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量で存在する。ある実施形態において、当該ＮＲＩ及びミネラルコルチコイド拮抗薬は、単一組成物に製剤化されている。ある実施形態において、当該ＮＲＩ、ＭＲＡ、及びミネラルコルチコイド拮抗薬は、単一組成物に製剤化されている。ある実施形態において、当該単一組成物は、経口投与の剤形である。ある実施形態において、当該経口投与の剤形は、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、または貼付剤である。ある実施形態において、当該組成物は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、睡眠時無呼吸である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、いびきである。ある実施形態において、当該咽頭気道の虚脱に関連する疾患は、単純性いびき症である。ある実施形態において、当該対象は、意識が十分でない状態にある。ある実施形態において、当該意識が十分でない状態は、睡眠である。ある実施形態において、当該対象は高血圧を有する。

【0008】

本発明の別の態様は、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を含み、さらに（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬を含んでもよいキットを提供する。ある実施形態において、当該キットは、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である。

【0009】

本発明の別の態様は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用であるノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬、ならびに必要に応じたムスカリン受容体拮抗薬を提供する。

【0010】

本発明の別の態様は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）と、（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬と、必要に応じた（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬との治療的組み合わせを提供する。

【0011】

特に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書には本発明で使用するための方法及び材料が記載されているが、当該技術分野で知られている他の適切な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及びその他の参考文献は、参照によりその内容がすべて組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が優先される。

【0012】

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、ならびに特許請求の範囲によって明らかにされる。

【0013】

以下に説明する図は、例示であって、特許請求の範囲に記載される発明を限定することを意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】閉塞性無呼吸のグラフを示す図である。一番上のチャネルは、睡眠の脳波（ＥＥＧ）パターンを示す。次のチャネルは空気の流れを示す。次の３つのチャネルは、胸郭と腹部の動き及び食道内圧の変化による換気努力を示しており、これらはすべて閉塞した上気道に対する呼吸努力を反映している。最後のチャネルはオキシヘモグロビン飽和度を示す。

【図2】実施例１の試験計画を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

ヒトにおいて、咽頭気道領域は、骨または軟骨の支持がなく、筋肉によって開口した状態に保持される。睡眠中にこれらの筋肉が弛緩すると、咽頭が潰れて空気の流れが止まることがある。図１に示すように、換気努力が続き、閉塞を克服しようとする試みが増えていく。これは、食道内圧変化の増加によって示される。閉塞した気道に対して横隔膜が収縮し、その結果、胸郭と腹部の動きは反対方向になり、強制的に腹壁を膨らませ、胸壁を内側にへこませる。

【0016】

呼吸努力の増加は、ＥＥＧ（図１）において可視化可能な、睡眠からの覚醒をもたらし、気道を開いて正常な呼吸を再開させる。無呼吸中の空気流の欠如は、低酸素症も引き起こす。これはオキシヘモグロビン飽和度の低下によって示される（図１）。重症度は一般に、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を用いて測定される。ＡＨＩは、睡眠１時間当たりに発生する無呼吸（少なくとも１０秒間呼吸が停止）と低呼吸（気流と酸素飽和度の低下）を合わせた平均回数である（Ｒｕｅｈｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｎｅｗ ＡＡＳＭ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｃｏｒｉｎｇ ｈｙｐｏｐｎｅａｓ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｎｅａ ｈｙｐｏｐｎｅａ ｉｎｄｅｘ．ＳＬＥＥＰ ２００９；３２（２）：１５０－１５７）。

【0017】

図１は、閉塞性無呼吸のグラフを示す図である。一番上のチャネルは、睡眠の脳波（ＥＥＧ）パターンを示す。次のチャネルは空気の流れを示す。次の３つのチャネルは、胸郭と腹部の動き及び食道内圧の変化による換気努力を示しており、これらはすべて閉塞した上気道に対する呼吸努力を反映している。最後のチャネルはオキシヘモグロビン飽和度を示す。

【0018】

ＯＳＡの厳密な定義（１時間当たり１５回を超えるＡＨＩ、または日中の眠気を伴う１時間当たり５回を超えるＡＨＩ）を用いた場合、推定有病率は男性で約１５％、女性で５％である。米国では推定３０００万人がＯＳＡであり、そのうち約６００万人が診断されている。米国におけるＯＳＡの有病率は、高齢化と肥満率の増加により増加しているようである。ＯＳＡは、高血圧、糖尿病、心血管疾患、自動車事故、労働災害、疲労／生産性低下など、深刻な合併症と経済的コストに関係している（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＭＪ ２００９；１０８：２４６；Ｐｅｐｐａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ２０１３；１７７：１００６）。

【0019】

現在の主要な治療法は、持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは、ほとんどすべての患者に有効であり、診断された患者の約８５％がＣＰＡＰを処方されているが、コンプライアンスは低い。患者はＣＰＡＰを不快に感じ、しばしば耐えられない。少なくとも３０％の患者（最大８０％）は、通常、非服従であり、したがって未治療である（Ｗｅａｖｅｒ，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２００８ Ｆｅｂ １５；５（２）：１７３－１７８）。成功率にばらつきのある他の治療法には、口腔装置（１０％）及び手術（５％）が含まれるが、どちらも一般の人々に有効であるとは考えられない。

【0020】

眠っているヒトの咽頭筋を活性化させる薬を探しても期待外れだった。セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、鎮静薬などの薬剤は、すべてヒトで試験され、ＯＳＡの重症度を軽減する効果がないことが示されている。例えば、Ｐｒｏｉａ ａｎｄ Ｈｕｄｇｅｌ，Ｃｈｅｓｔ．１９９１ Ａｕｇ；１００（２）：４１６－２１、Ｂｒｏｗｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８２，３０７：１０３７－１０４２、Ｓａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．２００８ Ｊｕｌ；９（５）：５０６－１０．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｓｅｐ ２７、Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．ｐ．２００８ Ｊｕｎ；３１（６）：８２４－３１、Ｅｃｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ （Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｊｕｎ；１２０（１２）；５０５－１４、Ｔａｒａｎｔｏ－Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ．２０１７ Ｆｅｂ １；４０（２）を参照のこと。

【0021】

最近の研究において「アトオキシ」と呼ばれるアトモキセチンとオキシブチニンの組み合わせを就寝前に投与することにより、幅広い重症度の患者においてＯＳＡが軽減されることが示された。アトオキシの組み合わせは、一晩の投与で、任意抽出ＯＳＡ患者群において、閉塞事象の数を減少させ、一晩の酸素飽和度の低下を改善し、オトガイ舌筋の活動を向上させた。概念実証試験で収集したデータは、特定の神経伝達物質プロファイルを有する薬剤を全身投与することにより、ＯＳＡを改善または消失させることが可能であることを示した。Ｔａｒａｎｔｏ－Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ，Ｌｕｉｇｉ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ ａｎｄ Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ Ｇｒｅａｔｌｙ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｌｅｅｐ Ａｐｎｅａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ．Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｔｒｉａｌ．”Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．１９９，１０（２０１９）：１２６７－１２７６を参照のこと。

【0022】

睡眠時無呼吸のような咽頭気道の虚脱に関連する疾患を治療するためのさらなる治療法の必要性が依然として存在する。

【0023】

治療方法

【0024】

本明細書に記載の方法は、睡眠中の咽頭気道筋の虚脱に関連する疾患の治療方法を含む。ある実施形態において、当該疾患は、睡眠時無呼吸（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ））またはいびき（例えば、単純性いびき症）である。一般に、本方法は、当該技術分野において知られておりかつ／または本明細書に記載されている、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬、ならびに必要に応じてムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を、治療上有効な量で、治療を必要としている対象または治療を必要としていると判定された対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩及びスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩を、さらに必要に応じてオキシブチニン（例えば（Ｒ）－オキシブチニン）またはその薬学的に許容される塩を、治療上有効な量で、治療を必要としている対象または治療を必要としていると判定された対象に投与することを含む。

【0025】

本文脈で用いられる「治療」という用語は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患の少なくとも１つの症状を改善することを意味する。多くの場合、睡眠中の咽頭気道の虚脱は、いびき及び／または呼吸の中断（無呼吸または低呼吸）、睡眠からの覚醒、及び酸素供給の減少（低酸素血症）をもたらす。したがって、治療により、いびき、無呼吸／低呼吸、睡眠の断片化、及び低酸素血症の減少をもたらすことができる。ＯＳＡを有する対象の治療のために、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物を投与すると、ＡＨＩの減少をもたらす可能性がある。ＯＳＡ疾患及び症状の測定は、例えば、睡眠ポリグラフ検査（ＰＳＧ）により行うことができる。

【0026】

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量、例えば、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を治療するのに十分な量、例えば、睡眠時無呼吸またはいびきを治療するのに十分な量を指す。当業者に明らかなとおり、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、及び対象の年齢、体重、健康状態などの因子によって変わる可能性がある。有効量は、治療的処置及び予防的処置を包含する。

【0027】

有効量は、１回以上の投与、塗布または投薬で提供することができる。組成物は、１日１回以上から１週間に１回以上（１日おきに１回を含む）投与することができる。ある実施形態において、組成物は毎日投与される。ある実施形態において、組成物は、睡眠時間の前、例えば、睡眠時間の直前または睡眠時間の１５～６０分前に毎日投与される。当業者に明らかなとおり、対象の効果的な治療に必要な用量及びタイミングに影響し得る要因があり、そのような要因には、疾患または障害の重篤度、以前の治療、対象の一般的な健康状態及び／または年齢、ならびに存在するその他の疾患があるが、これらに限定されるものではない。さらに、本明細書に記載される治療上有効な量の治療化合物による対象の治療は、単一の治療または一連の複数の治療を含み得る。

【0028】

特に断りがない限り、本明細書で用いられる、化合物の「治療上有効な量」という用語は、病気、障害、または疾患の治療において治療上有益な効果をもたらすのに十分な量、または病気、障害または疾患に伴う１つ以上の症状について進行を遅らせるまたはできるだけ抑えるのに十分な量を指す。治療上有効な量の化合物とは、病気、障害または疾患の治療において、単独でまたは他の療法と組み合わせて治療上有益な効果をもたらす量の治療剤を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を改善する量、病気または疾患の症状または原因を減らしまたは取り除く量、あるいは別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。

【0029】

本明細書で用いられる「対象」及び「患者」という用語は、同義的に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、七面鳥などの鳥類、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー、及びヒト）を含む「哺乳動物」を指し、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、当該対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ）、ペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、またはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態において、当該対象はヒトである。

【0030】

本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、米国連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認されているかまたは承認可能であることを意味するか、あるいは、動物、より具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方または他の一般に承認されている薬局方に記載されていることを意味する。

【0031】

本明細書で用いられる「単位剤形」という用語は、化合物が対象に投与される形態を指すものと定義される。具体的には、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤であり得る。ある実施形態において、単位剤形はカプセル剤である。

【0032】

本明細書で用いられる「固体剤形」という用語は、固体の医薬投与形態（複数可）を意味し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、小袋剤、再構成可能な粉末剤、乾燥粉末吸入剤及びチュアブル剤がある。

【0033】

本明細書に開示された化合物について、単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス配座異性体、及び回転異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及び非ラセミ混合物は、本発明の範囲内である。特に断りがない限り、本明細書に開示された化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。

【0034】

アトモキセチンは、化学名が（－）－Ｎ－メチル－３－フェニル－３－（ｏ－トリルオキシ）－プロピルアミンである医薬物質及びその医薬塩の一般名である。アトモキセチンは、Ｘ線回折により決定されるＲ（－）異性体である。ある実施形態において、アトモキセチンは、アトモキセチン塩酸塩であってもよい。

【0035】

スピロノラクトンは、化学名が７α－アセチルチオ－１７α－ヒドロキシ－３－オキソプレグン－４－エン－２１－カルボン酸γ－ラクトンまたはＳ－［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１０，１３－ジメチル－３，５’－ジオキソスピロ［２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－デカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７，２’－オキソラン］－７－イル］エタンチオエートである医薬物質及びその医薬塩の一般名である。

【0036】

オキシブチニンは、化学名が４－ジエチルアミノ－２－ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレートまたは４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－イニル２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテートである医薬物質及びその薬学的に許容される塩の一般名である。種々の実施形態において、オキシブチニンは、Ｒ－エナンチオマーとＳ－エナンチオマーのラセミ混合物、または単離されたエナンチオマー、例えばＲ－エナンチオマーであってもよい。種々の実施形態において、オキシブチニンは、塩化オキシブチニンまたは塩化（Ｒ）－オキシブチニンであってもよい。

【0037】

ある実施形態において、本方法は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの用量のアトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩（または別のＮＲＩの相当用量）を投与することを含む。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇである。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇである。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２０ｍｇ～約５０ｍｇである。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約４０ｍｇである。ある実施形態において、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約８０ｍｇである。

【0038】

ある実施形態において、本方法は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量のスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩（または別のミネラルコルチコイド拮抗薬の相当用量）を投与することを含む。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１５ｍｇ～約１００ｍｇである。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２０ｍｇ～約８０ｍｇである。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇである。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇである。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇである。ある実施形態において、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇである。

【0039】

オキシブチニンもしくは（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩（または別のＭＲＡ）を投与することを含む方法において、オキシブチニンもしくは（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇ（または別のＭＲＡのその相当用量）とすることができ、あるいは、ある実施形態において、約２ｍｇ～約１５ｍｇとすることができる。ある実施形態において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、例えば、５ｍｇである。ある実施形態において、（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、例えば、２．５ｍｇである。ある実施形態において、オキシブチニンもしくは（Ｒ）－オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１ｍｇ～約１０ｍｇである。

【0040】

ある実施形態において、本方法は、４０ｍｇのアトモキセチン塩酸塩及び２５ｍｇのスピロノラクトンを投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、４０ｍｇのアトモキセチン塩酸塩及び５０ｍｇのスピロノラクトンを投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、８０ｍｇのアトモキセチン塩酸塩及び２５ｍｇのスピロノラクトンを投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、８０ｍｇのアトモキセチン塩酸塩及び５０ｍｇのスピロノラクトンを投与することを含む。

【0041】

ある実施形態において、本方法は、（ｉｖ）利尿薬である追加の有効薬剤を投与することをさらに含む。当該（ｉｖ）利尿薬は、ＭＲＡと併用してもしなくてもよい。ある実施態様において、当該利尿薬は、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、及びトルセミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

【0042】

ある実施形態において、当該対象は高血圧を有する。ある実施形態において、当該対象は、体液うっ滞状態にある。例えば、当該体液うっ滞状態は、高血圧、心不全、または末期腎不全に起因し得る。

【0043】

医薬組成物

【0044】

また、医薬組成物が本明細書において提供され、当該医薬組成物は、有効成分としてノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬を含み、さらに有効成分としてムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）を含んでもよい。当該有効成分は、単一の組成物中に存在してもよく、あるいは別々の組成物中に存在してもよい。ある実施形態において、当該医薬組成物は、有効成分として、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩及びスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩を含むものであり、さらに有効成分としてオキシブチニン（例えば、（Ｒ）－オキシブチニン）またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。

【0045】

具体的なノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）には、選択的ＮＲＩ、例えば、アメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、アトモキセチン（ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ））、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エディボキセチン（ＬＹ－２２１６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ－９４，９３９）、レボキセチン（エドロナックス（Ｅｄｒｏｎａｘ）、ベストラ（Ｖｅｓｔｒａ））、タロプラム（Ｌｕ ３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６）、及びビロキサジン（ビバラン（Ｖｉｖａｌａｎ））、ならびに非選択的ＮＲＩ、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン（ＧＷ－３２０６５９）、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン（ＧＷ－３５３，１６２）、タペンタドール（ヌシンタ（Ｎｕｃｙｎｔａ））、テニロキサジン（ルセラン（Ｌｕｃｅｌａｎ）、メタトーン（Ｍｅｔａｔｏｎｅ））及びベンラファキシン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩がある。

【0046】

ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩である。

【0047】

具体的なミネラルコルチコイド拮抗薬には、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、メクスレノン、カンレノ酸、ドロスピレノン、プロレノン、アパラレノン、及びエサキセレノン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩がある。

【0048】

ある実施形態において、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩である。

【0049】

具体的なムスカリン受容体拮抗薬（ＭＲＡ）には、アトロピン、プロパンテリン、ベタネコール、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン、フェソテロジン、トロスピウム、及びオキシブチニン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩があり、これらはＭ２受容体に対して活性を有する。他の具体的な抗ムスカリン薬には、アニソトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クリジニウム、シクリミン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェニドール、エトプロパジン、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、イソプロパミド、メペンゾラート、メチキセン、メトスコポラミン、オキシフェンサイクリミン、オキシフェノニウム、プロサイクリジン、スコポラミン、トリジヘキセチル、及びトリヘキシフェニジル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩がある。

【0050】

ある実施形態において、当該ムスカリン受容体拮抗薬は、オキシブチニンもしくは（Ｒ）－オキシブチニン、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書で用いられる「（Ｒ）－オキシブチニン」という用語は、オキシブチニンの他の立体異性体を実質的に含まない（Ｒ）－オキシブチニン立体異性体を指す。ある実施形態において、当該ムスカリン受容体拮抗薬は、フェソテロジンである。

【0051】

ある実施形態において、当該医薬組成物は、（ｉｖ）利尿薬である追加の有効薬剤をさらに含む。（ｉｖ）利尿薬を含む当該組成物は、ＭＲＡを含んでも含まなくてもよい。ある実施形態において、当該利尿薬は、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、及びトルセミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

【0052】

医薬組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、生理食塩水、溶媒、分散媒、希釈剤、充填剤、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤など、医薬の投与に適合するものを包含する。

【0053】

本発明に用いられる有効成分は、薬学的に許容される塩として提供してもよい。例えば、ある実施形態において、オキシブチニンは塩化オキシブチニンである。ある実施形態において、（Ｒ）－オキシブチニンは、塩化（Ｒ）－オキシブチニンである。ある実施形態において、アトモキセチンはアトモキセチン塩酸塩である。

【0054】

医薬組成物は、典型的に、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の具体例には、全身投与、経口投与または経皮投与が含まれる。

【0055】

適切な医薬組成物を製剤化する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，２００５、及びＤｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓシリーズの書籍であるａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔｅｘｔｂｏｏｋｓ ａｎｄ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ）を参照のこと。例えば、経口組成物は一般的に不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的のために、有効化合物（複数可）を賦形剤と合わせて丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤（例えばゼラチンカプセル剤）の形態で使用することができる。また、経口組成物は、流体の担体を使用して調製することもできる。ある実施形態において、本発明による組成物は、単位剤形であってもよい。ある実施形態において、本発明による組成物は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であってもよい。

【0056】

薬学的に適合性の結合剤及び／または添加剤が、当該組成物の一部として含まれていてもよい。当該錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分またはそれに類似する性質を有する化合物のいずれかを含んでもよい。微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤。

【0057】

本明細書に記載される化合物の全身投与は、経皮的手段、例えば、皮膚に適用する貼付剤、ゲル剤、またはローション剤を使用して行うこともできる。経皮投与の場合、表皮バリアの透過に適切な浸透剤を製剤に使用することができる。このような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。例えば、経皮投与の場合、有効化合物は、当該技術分野で一般的に知られているように、軟膏剤、膏薬、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化することができる。ゲル剤及び／またはローション剤は、個々の小袋で、または毎日使用される定量ポンプを介して提供することができる。例えば、Ｃｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｕｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ；８（２）：８３－９０を参照のこと。

【0058】

一実施形態において、治療用化合物は、それが体内から急速に排除されるのを防ぐような担体、例えば、制御放出製剤（インプラントやマイクロカプセル化送達システムを含む）を用いて製剤化される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のあるポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技術を用いて調製することができ、あるいは、例えば、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として用いることができる。これは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に知られた方法に従って調製することができる。

【0059】

当該医薬組成物は、本明細書に記載の方法において投与または使用するための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに入れることができる。

【0060】

ある実施形態において、当該医薬組成物は、咽頭気道の虚脱に関連する疾患の治療用である。ある実施形態において、当該疾患は、睡眠時無呼吸（例えば、ＯＳＡ）またはいびき（例えば、単純性いびき症）である。ある実施形態において、睡眠時無呼吸（例えば、ＯＳＡ）またはいびき（例えば、単純性いびき症）の治療用の医薬組成物が本明細書において提供され、当該医薬組成物は、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩及びスピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩を含むものであり、さらにオキシブチニン（例えば、（Ｒ）－オキシブチニン）またはその薬学的に許容される塩を含んでもよいものである。

【0061】

キット及び組み合わせ

【0062】

さらにキットが本明細書において提供され、当該キットは、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及び（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬を含むものであり、さらに（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬を含んでもよいものである。例えば、当該キットは、それぞれ単一の有効成分を含む複数の医薬組成物を別々に含んでもよい。当該キットは、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用とすることができる。キットの様々な実施形態は、本明細書に記載される詳細な説明から明らかである。ある実施形態において、当該キットは、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、もしくはトルセミド、またはそれらの薬学的に許容される塩）である追加の有効薬剤をさらに含む。

【0063】

また、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）及びミネラルコルチコイド拮抗薬、ならびに必要に応じたムスカリン受容体拮抗薬が本明細書において提供される。さらに、咽頭気道の虚脱に関連する疾患を有する対象の治療用である、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）と、（ｉｉ）ミネラルコルチコイド拮抗薬と、必要に応じた（ｉｉｉ）ムスカリン受容体拮抗薬との治療的組み合わせが本明細書において提供される。組み合わせ及び治療的組み合わせの様々な実施形態は、本明細書に記載される詳細な説明から明らかである。本発明のキット及び組み合わせの、ある実施形態において、当該ＮＲＩは、アトモキセチンまたはその薬学的に許容される塩であり、当該ミネラルコルチコイド拮抗薬は、スピロノラクトンまたはその薬学的に許容される塩であり、かつ当該ＭＲＡは、それが使用される場合、オキシブチニン（例えば、（Ｒ）－オキシブチニン）またはその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、当該組み合わせまたは治療的組み合わせは、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、フロセミド、エタクリン酸、メトラゾン、ブメタニド、インダパミド、アミロリド、もしくはトルセミドまたはそれらの薬学的に受容可能な塩）である追加の有効薬剤をさらに含む。

【実施例】

【0064】

本発明を以下の実施例でさらに説明するが、以下の実施例は特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。

【0065】

実施例１
高血圧を有するＯＳＡ患者におけるアトモキセチン＋スピロノラクトン対アトモキセチンの有効性及び安全性を評価するための無作為化二重盲検２期反復投与クロスオーバー試験

【0066】

実施例１の試験は、中等度から重度のＯＳＡ患者を対象とした、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２期、クロスオーバー試験である。この試験は、高血圧とＯＳＡの両方を有する集団において、アトモキセチンにスピロノラクトンを追加することにより有効性が増加するかどうかを評価するように設計されている。スクリーニング検診と睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）検査が実施され、各参加者が試験参加基準を満たすことが確認される。その後、各参加者に、ランダムに以下からなる組み合わせを、１０夜、摂取してもらう。
アトモキセチン４０ｍｇ＋スピロノラクトン２５ｍｇの３日間の低用量導入期間ののち、アトモキセチン８０ｍｇ＋スピロノラクトン５０ｍｇの７日間の全用量投与期間。
アトモキセチン４０ｍｇ＋スピロノラクトンに対応するプラセボの３日間の低用量導入期間ののち、アトモキセチン８０ｍｇ＋スピロノラクトンに対応するプラセボの７日間の全用量投与期間。

【0067】

各治療期間の治療９日目（全用量投与６日目）に自宅でウォッチパット（ＷａｔｃｈＰＡＴ）検査と２４時間血圧測定が実施される。各治療期間の治療１０日目（全用量投与７日目）に入院でのＰＳＧ検査とウォッチパット検査が実施される。２つの治療期間の間には、少なくとも３週間の休薬期間（ウォッシュアウト期間）が設けられる。

【0068】

以下のエンドポイントが使用される。

【表1】

【0069】

参加基準をすべて満たした患者は、以下の実験的治療を１０日間受ける群に、無作為に振り分けられる。１０日間のうち、９日間は自宅で投与が行われ、最後の１日は、ＰＳＧ検査の夜の前に検査室で投与が行われる。
アトモキセチン４０ｍｇ＋スピロノラクトン２５ｍｇの３日間の低用量導入期間ののち、アトモキセチン８０ｍｇ＋スピロノラクトン５０ｍｇの７日間の全用量投与期間。
アトモキセチン４０ｍｇ＋スピロノラクトンに対応するプラセボの３日間の低用量導入期間ののち、アトモキセチン８０ｍｇ＋スピロノラクトンに対応するプラセボの７日間の全用量投与期間。

【0070】

無作為化後、訪問２回目（Ｖ２）の際、１回目の投薬期間の試験薬が患者に渡される。試験薬は、３日間の導入用量分と７日間の全用量分とからなる。訪問２回目の際、ウォッチパットと携帯型血圧計も同様に患者に渡される。訪問３回目（Ｖ３）の際、未使用の試験薬があればそれと、ウォッチパット及び血圧計を返却してもらう。訪問３回目の際、２回目の投薬期間のために、自宅用の試験薬及び装置類が同様に渡され、訪問４回目（Ｖ４）の際、同様に研究施設に返却してもらう。

【0071】

試験治療薬の投与は、自宅での夜間と入院ＰＳＧ検査の夜間の両方において、毎晩、患者の通常の就寝時刻に行われる。投薬９日目に、在宅ウォッチパット検査と２４時間血圧測定が行われ、研究施設の職員がビデオ通話（ビデオ通話が不可能な場合は音声）で患者に連絡し、装置の適切な使用を支援・確認する。ウォッチパットは、朝、患者が外すが、２４時間血圧計は、患者がＰＳＧ検査の夜（訪問３回目と４回目）診療所に到着するまで使用されている。

【0072】

クロスオーバー期間中、各入院患者のＰＳＧ検査の夜、ＥＳＳ、ＰＧＩ－Ｓ、ＳＡＱＬＩ、及びＰＲＯＭＩＳの装置による測定が行われる。各ＰＳＧ検査の夕方には、座位血圧（３回）、脈拍、呼吸数を含むバイタルサイン及び体重も測定される。各治療期間は、少なくとも３週間の休薬期間で区切られる。

【0073】

図２は、試験計画の概要を示している。

【0074】

試験治療では、アトモキセチンとスピロノラクトンまたはスピロノラクトンに対応するプラセボとの錠剤を、参加者の就寝予定時刻の直前に服用してもらう。スピロノラクトンとプラセボとの錠剤、ならびにアトモキセチンの錠剤は、マスキングのためにオーバーカプセル化される。

【表2】

【0075】

試験の手順及び時期は、以下の試験スケジュール（ＳＯＡ）にまとめられている。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0076】

試験中、以下の評価が行われる。

【0077】

睡眠ポリグラフ検査
標準的な一晩のＰＳＧ記録とデータ解釈が、米国睡眠医学会（ＡＡＳＭ）の採点マニュアルに従って実施される。参加者に、標準的なＰＳＧ電極が装着される。消灯時刻は、参加者の習慣的なスケジュールに従って設定され、ＰＳＧ検査の夜を通して一定に保たれる。参加者には８時間の就寝時間が与えられる。すべてのＰＳＧ検査（スクリーニングＰＳＧ検査を含む）は、治療の割り付けに対してブラインドがかけられた現場のＰＳＧ検査技師によって採点される。採点は米国睡眠医学会マニュアルの採点基準に従って行われる。

【0078】

ウォッチパット（ＷａｔｃｈＰＡＴ）検査
標準的なウォッチパットによる記録が、ＯＳＡである成人のためのＡＡＳＭ ＨＳＡＴクリニカルプラクティスガイドラインに従って、ＰＳＧ Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４において自宅及び検査室内で実施される。参加者は、標準的なウォッチパット装置とセンサー類（指プローブ及びいびき／体位センサー）を装着する。参加者は自宅で通常通り睡眠をとり、検査室ではフルＰＳＧのための装置も装着する。ウォッチパット検査すべての採点は、治療の割り付けに対してブラインドがかけられた資格を有する現場の検査技師によって行われる。採点は、検証されたエビデンスに基づくガイドラインに従って行われる。ウォッチパット検査は、末梢動脈信号（ＰＡＴ）を利用する睡眠時無呼吸検査である。ウォッチパット検査では、３点接触により最大７チャネル（ＰＡＴ信号、心拍数、オキシメトリ、アクチグラフィ、体位、いびき、及び胸部運動）が測定される。ウォッチパット検査は、真の睡眠時間と睡眠ステージ分類に基づいて、ＡＨＩ、ＡＨＩｃ、ＲＤＩ、及びＯＤＩを提供する。ウォッチパット検査は、臨床的に検証されており、ＰＳＧとの相関性は８９％である。ウォッチパット（ＷａｔｃｈＰＡＴ）は、Ｉｔａｍａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．の登録商標である。

【0079】

その他の評価には、安全性、身体検査、バイタルサイン、心電図、臨床的安全性の検査室評価、有害事象、及び重篤有害事象が含まれる。

【0080】

その他の実施形態
本発明の説明を詳細な説明と併せて行ってきたが、当然のことながら、これまでの説明は、本発明の範囲を限定するものではなく、具体的に説明するものである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に規定されている。以下の特許請求の範囲には、その他の態様、利点、及び変更も包含される。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】