特表 2024-511111 ＷＳ６３５薬物の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】ＷＳ６３５薬物の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/08 20190101AFI20240305BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240305BHJP

【ＦＩ】

A61K38/08

A61K38/13

A61P25/28

A61K9/127

A61K9/08

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558392

(86)(22)【出願日】2021-04-09

(85)【翻訳文提出日】2023-09-22

(86)【国際出願番号】 CN2021086129

(87)【国際公開番号】W WO2022213354

(87)【国際公開日】2022-10-13

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518339250

【氏名又は名称】中美華世通生物医薬科技（武漢）股▲ふん▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＷＡＴＥＲＳＴＯＮＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ（ＷＵＨＡＮ）ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｂ３－４， Ｂｉｏｌａｋｅ， Ｎｏ．６６６ Ｇａｏｘｉｎ Ｒｏａｄ， Ｅａｓｔｌａｋｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｗｕｈａｎ， Ｈｕｂｅｉ ４３００７５， Ｃｈｉｎａ

(71)【出願人】

【識別番号】592017633

【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】110002468

【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ファミン・チャン

(72)【発明者】

【氏名】ユエン・シェン

(72)【発明者】

【氏名】ジェン・ツゥイ

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ・ユー

(72)【発明者】

【氏名】ミンロン・フー

(72)【発明者】

【氏名】ヂョンツォン・シェ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA93

4C076BB01

4C076BB02

4C076BB03

4C076BB04

4C076BB05

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB14

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB24

4C076BB25

4C076BB26

4C076BB30

4C076BB31

4C076CC01

4C076FF04

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA18

4C084BA24

4C084CA59

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZA151

4C084ZA152

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒合物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの、ＰＯＤを予防、治療するか、またはＰＯＤを軽減するための薬物または薬物組成物の製造における使用に関する。
【化１】

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの、術後せん妄（ＰＯＤ）を予防、治療または軽減するための薬物または薬物組成物の製造における使用。

【化1】

【請求項2】

前記薬物組成物は医薬的に許容できる担体、賦形剤、アジュバントまたはその組み合わせをさらに含む請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記薬物組成物は認知障害を予防、治療または軽減するための他の薬剤をさらに含む請求項１に記載の使用。

【請求項4】

前記化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項5】

前記化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項6】

前記化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項7】

前記化合物は毎日１回投与される請求項１に記載の使用。

【請求項8】

前記化合物は単一投与量として毎日１回投与される請求項１に記載の使用。

【請求項9】

前記化合物は経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項10】

前記化合物は経口または静脈内で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項11】

前記化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される請求項１に記載の使用。

【請求項12】

患者の術後せん妄（ＰＯＤ）を予防、治療または軽減する方法であって、前記患者に、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与するステップを含む、患者の術後せん妄（ＰＯＤ）を予防、治療または軽減する方法。

【化2】

【請求項13】

マウス中の前記治療有効量は４０ｍｇ／ｋｇである請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

人体中の前記治療有効量は４．４ｍｇ／ｋｇである請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

手術前の１時間以内に前記化合物を前記被験者に投与する請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

手術前の０．５時間以内に前記化合物を前記被験者に投与する請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項20】

前記化合物は毎日１回投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項21】

前記化合物は単一投与量として毎日１回投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物は、経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項23】

前記化合物は経口、静脈内または腹膜内で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項24】

前記化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項25】

前記化合物は、認知障害を予防、治療または軽減するための式Ｉの化合物以外の１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて投与される請求項１２に記載の方法。

【請求項26】

術後せん妄（ＰＯＤ）を治療、予防または軽減するために使用される薬物組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む、薬物組成物。

【化3】

【請求項27】

前記組成物を単一投与量の形式に調製する請求項２６に記載の薬物組成物。

【請求項28】

前記組成物を単一投与量の形式に調製し、前記単一投与量の形式は９００ｍｇ未満の化合物Ｉを含む請求項２６に記載の薬物組成物。

【請求項29】

前記単一投与量は、認知障害を予防、治療または軽減するための、式Ｉの化合物以外の他の薬剤をさらに含む請求項２８に記載の薬物組成物。

【請求項30】

必要のある被験者の術後せん妄（ＰＯＤ）を治療、予防または軽減するために使用される、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。

【化4】

【請求項31】

前記化合物を手術前の０．５時間以内に前記被験者に投与する請求項３０に記載の化合物。

【請求項32】

前記化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項33】

前記化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項34】

前記化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項35】

前記化合物は毎日１回投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項36】

前記化合物は単一投与量として毎日１回投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項37】

前記化合物は経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項38】

前記化合物は経口または静脈内で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項39】

前記化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される請求項３０に記載の化合物。

【請求項40】

前記化合物は、認知障害を予防、治療または軽減するための式Ｉの化合物以外の１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて投与される請求項３０に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物分野に属する。具体的に、本発明は（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｒ，３０Ｓ，３３Ｓ）－２７－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－３０－エチル－３３－（（１Ｒ，２Ｒ，Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチルヘキシル－４－エン－１－イル）－２４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，９，１８－トリイソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデカオン（Ｉ）（ＷＳ６３５）及びその薬物組成物の、患者術後せん妄（ＰＯＤ）を予防、制御、治療または軽減する薬物の製造における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＷＳ６３５（式（Ｉ）的化合物）は新型非免疫抑制性のシクロスポリンに基づく類似体であり、体外でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製に対する有効な抑制を示す。ＷＳ６３５は、ナノモル濃度で求環タンパク質Ａのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を抑制したが、２μＭの高い濃度でカルシニューリン活性の検出可能な抑制が示されなかった。代謝研究によると、ＷＳ６３５は主要なシトクロムＰ４５０酵素１Ａ２、２Ｂ６及び３Ａ４を誘導しない。ＷＳ６３５はＰ－糖タンパク質の弱阻害剤と弱いマトリックスであることを示す。刺激を受けたＪｕｒｋａｔ細胞と刺激を受けたヒト末梢血単核細胞を用いた機能測定は、ＷＳ６３５がシクロスポリンより弱いインターロイキン－２分泌阻害剤であることを示す。体外で一連の二薬物の組み合わせ研究を行う。ＷＳ６３５はαインターフェロン２ｂとの乗抗ウイルス活性とリバビリンとの相乗抗ウイルス活性を示す。ＷＳ６３５は、多くの動物種で経口生物が利用できることが証明され、産生されたプロトタイプ薬物の血液と肝臓濃度は、ビスシストロンビンｃｏｎ１ｂ由来のレプリケータ測定で決定された有効投与量の５０％を超える。これらの結果は、ＷＳ６３５が慢性ＨＣＶ感染個体を治療するための新しい治療剤としてのさらなる研究を確保することを示す。

【0003】

毎年、全世界で３１２００万人以上の患者が麻酔で手術を行う。術後せん妄（ＰＯＤ）は老年患者に最もよく見られる術後合併症の１つである。これらは長期的な発病率、死亡率、医療保健コスト及び生活の品質に独立した悪影響を与える。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

以下、本発明の幾つかの態様を概説するが、これらの態様に限定されない。これらの態様と他の部分について、より完全に説明する。本明細書のすべての参考文献はその全体が参照により本願に組み込まれる。本明細書の内容と引用された参考文献との間に差別があると、本明細書の内容を基準とする。

【0005】

研究と開発の過程で、発明者は意外にもＷＳ６３５がマウスにおける麻酔／手術（１．４％イソフルランと腹部手術）誘発性認知障害を顕著に軽減できることを発見した。発明者は、ＷＳ６３５が術後せん妄（ＰＯＤ）を治療するために使用できるのをさらに研究する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

具体的に、一態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの、術後せん妄（ＰＯＤ）を予防、治療または軽減するための薬物または薬物組成物の製造における使用に関する。

【化1】

【0007】

研究及び開発過程において、発明者らは、意外にもＷＳ６３５が埋蔵食品試験における麻酔／手術誘発性の変化を用量依存的に弱めることができることを発見した。なお、発明者らは、ＷＳ６３５がオープンフィールド試験における麻酔／手術誘発性の変化を弱め、Ｙ－迷路試験における麻酔／手術誘発性の変化を弱めることができることを発見して驚いた。本願の実施例によれば、前記式（Ｉ）の化合物はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動の変化を弱めることができ、また、ＰＯＤの予防、治療または軽減において驚くほど良好な潜在力を有する。

【0008】

一実施例において、前記薬物組成物は医薬的に許容できる担体、賦形剤、アジュバントまたはその組み合わせをさらに含む。

【0009】

一実施例において、前記薬物組成物は認知障害を予防、治療または軽減するための他の薬剤をさらに含む。

【0010】

一実施例において、化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される。

【0011】

一実施例において、化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される。

【0012】

一実施例において、化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される。

【0013】

一実施例において、化合物は毎日１回投与される。

【0014】

一実施例において、化合物は単一投与量として毎日１回投与される。

【0015】

一実施例において、化合物は経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される。

【0016】

一実施例において、化合物は経口または静脈内で投与される。

【0017】

一実施例において、化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される。

【0018】

他の態様では、本願は患者のＰＯＤを予防、治療または軽減するための方法を提供し、前記患者に治療有効量の、式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与するステップを含む。以上のように、前記式（Ｉ）化合物は、麻酔／手術誘発性のせん妄様行動の変化を弱めることができ、ＰＯＤの予防、治療、または軽減に驚くほど良い結果がある。本願の例によれば、前記方法は患者のＰＯＤを効果的に予防、治療または軽減することができる。

【化2】

【0019】

一実施例において、マウスの治療有効量は４０ｍｇ／ｋｇである。発明者らは、４０ｍｇ／ｋｇのＷＳ６３５治療でマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動の変化を効果的に弱めることができることを発見した。

【0020】

一実施例において、人体中の治療有効量は４．４ｍｇ／ｋｇである。

【0021】

一実施例において、手術前の１時間以内にこの化合物を被験者に投与する。

【0022】

一実施例において、手術前の０．５時間以内にこの化合物を被験者に投与する。

【0023】

一実施例において、化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される。

【0024】

一実施例において、化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される。

【0025】

一実施例において、化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される。

【0026】

一実施例において、化合物は毎日１回投与される。

【0027】

一実施例において、化合物は単一投与量として毎日１回投与される。

【0028】

一実施例において、化合物は経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される。

【0029】

一実施例において、前記化合物は経口、静脈内または腹膜内に投与される。

【0030】

一実施例において、化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される。

【0031】

一実施例において、前記化合物は、認知障害を予防、治療または軽減するための式Ｉの化合物以外の１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて投与される。

【0032】

他の態様では、本願は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む薬物組成物を提供し、術後せん妄（ＰＯＤ）を治療、予防または軽減するために使用される。

【0033】

一実施例において、組成物は、単一投与量の形式に調製される。

【0034】

一実施例において、組成物は、単一投与量の形式に調製され、該単一投与量の形式は９００ｍｇ未満の化合物Ｉを含む。

【0035】

一実施例において、このような単一投与量は認知障害を予防、治療または軽減するための式Ｉの化合物以外の１種または複数種の他の薬剤をさらに含む。

【0036】

他の態様では、本願は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、必要のある被験者の術後せん妄（ＰＯＤ）を治療、予防または軽減するために使用される。

【化3】

【0037】

一実施例において、手術前の０．５時間以内に前記化合物を被験者に投与する。

【0038】

一実施例において、化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与される。

【0039】

一実施例において、化合物は約１０ｍｇ～約９００ｍｇの間の日投与量で投与される。

【0040】

一実施例において、化合物は約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与される。

【0041】

一実施例において、化合物は毎日１回投与される。

【0042】

一実施例において、化合物は単一投与量として毎日１回投与される。

【0043】

一実施例において、化合物は経口、胃腸外、腹膜内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び髄腔内からなる群から選ばれる経路で投与される。

【0044】

一実施例において、化合物は経口または静脈内で投与される。

【0045】

一実施例において、化合物は錠剤、カプセルまたは注射剤の形式で投与される。

【0046】

一実施例において、前記化合物は、認知障害を予防、治療または軽減するための式Ｉの化合物以外の１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて投与される。

【0047】

ここで開示されたいずれの実施例は、本発明の異なる態様で説明されたとしても、互いに矛盾しない限り、他の実施例と組み合わせることができる。なお、一実施例におけるいずれかの技術的特徴は、本発明の異なる態様で説明されたとしても、互いに矛盾しない限り、他の実施例における対応する技術的特徴に適用することができる。

【0048】

上記内容は本願で開示された幾つかの態様のみを概説したが、本質的に制限することを意図しない。以下、これらの態様、その他の態様、及び実施例をより全面的に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】実験デザインの模式図である。

【図2】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（埋没食品試験）ことを示す。

【図3】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（Ｙ迷路試験－ノーベルアーム（ｎｏｖｅｌ ａｒｍ）におけるエントリ）ことを示す。

【図4】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（Ｙ迷路試験－ノーベルアームにおける持続時間）ことを示す。

【図5】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（オープンフィールド試験－冷凍時間）ことを示す。

【図6】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（オープンフィールド試験－中心にかかる時間）ことを示す。

【図7】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（オープンフィールド試験－中心までの潜伏期間）ことを示す。

【図8】麻酔／手術がマウスにせん妄様行動を引き起こす可能性がある（複合Ｚスコア）ことを示す。

【図9】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（埋没食品試験）を弱めることができることを示す。

【図10】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（Ｙ迷路試験－ノーベルアームにおけるエントリ）を弱めることができることを示す。

【図11】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（Ｙ迷路試験－ノーベルアームにおける持続時間）を弱めることができることを示す。

【図12】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（オープンフィールド試験－冷凍時間）を弱めることができることを示す。

【図13】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（オープンフィールド試験－中心にかかる時間）を弱めることができることを示す。

【図14】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（オープンフィールド試験－中心までの潜伏期間）を弱めることができることを示す。

【図15】ＷＳ６３５はマウス中の麻酔／手術誘発性のせん妄様行動（複合Ｚスコア）を弱めることができることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0050】

定義と汎用用語
現在、本発明のいくつかの実施例を詳細に参照し、その例示は添付の構造及び化学式で説明する。本発明は、請求項によって限定される本発明の範囲内に含むことができるすべての置き換え、修正及び均等物をカバーすることを目的とする。当業者は、本願に記載されるものと類似または同等の多くの方法と材料を認識すべきであり、これらの方法と材料は本発明を実施するために使用できる。本発明は、本明細書に記載さる方法と材料に限定されない。１つまたは複数の組み込まれた文献、特許及び類似の材料は本願と異なる場合、または本願と矛盾（定義された用語、用語使い方、説明される技術など）する場合、本願を基準とする。

【0051】

明確化のために、別個の実施手段の関連で説明された本発明のいくつかの特徴は１つの実施手段で組み合わせて提供されてもよいことを理解すべきでもある。逆に、簡潔にするために、単一の実施手段の関連で説明された本発明の様々な特徴は、単独または任意の適切なサブ組み合わせで提供されてもよい。

【0052】

別段の定義がない限り、本願で使用されるすべての科学用語及び技術用語は、当技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。本願で言及されているすべての特許と出版物は全体として参照により本願に組み込まれる。

【0053】

本願で使用される文法冠詞「一つ」、「一種」及び「該」は、本願に別段の明記がない限り、または文脈と明らかに矛盾している場合を除いて、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を含むことを意図する。このため、本願で使用される冠詞とは、該冠詞の１つ以上（即ち、少なくとも１つ）の文法的対象を指す。例えば、「一実施例」とは、１つまたは複数の実施例を指す。

【0054】

「含む」という用語は、オープンな表現であり、本願で開示された内容を含むが、他の内容を排除しないことを意味する。

【0055】

本願で使用する場合、「医薬的に許容できる」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、合理的な医学的判断の範囲内で患者の組織と接触するのに適したそれらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指し、前記化合物、材料、組成物及び／又は剤形は合理的な利益/リスク比に見合っており、その期待用途に有効である。

【0056】

「プロドラッグ」という用語は、体内で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を指す。このような変換は、例えば血液中でプロドラッグを加水分解したり、血液または組織中で酵素を原投薬形態に変換することによって実現される。本願で開示された化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってもよい。プロドラッグとしてすでに使われた一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１－２４）エステル、アシルオキシメチル、炭酸エステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。例えば、本願で開示されたヒドロキシを含む化合物は、そのプロドラッグ形式でその位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形式は、リン酸エステル、例えば親化合物上のヒドロキシに由来するリン酸化されたそれらのリン酸エステル化合物を含む。下記文献にプロドラッグの詳細な検討を提供し、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５－２７０、及びＳ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１， ２３２８－２３４５， ｅａｃｈ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｈｅｒｅｉｎ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、それぞれは参照により本願に組み込まれる。

【0057】

「代謝物」とは、特定の化合物またはその塩が体内で代謝によって産生される生成物である。化合物の代謝物は、本分野で知られている通常の技術を用いて識別することができ、且つそれらの活性は、本願に記載されるそれらの試験を使用して決定する。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解などによって生じる。したがって、本発明の本願で開示された化合物を含む代謝物は、本願で開示された化合物を哺乳動物に十分な時間接触させることにより生成する代謝物を含む。

【0058】

「薬学的に許容される塩」とは、本願で開示された化合物の有機または無機塩を指す。薬学的に許容される塩は本分野で知られているものである。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅなどの人でＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８８年、第６６期、１－１９ページ）は薬学的に許容される塩について述べており、引用により本願に組み込まれる。医薬的に許容でき且つ無毒である塩のいくつかの非限制的な例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸）または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸）または本分野で使用される他の方法（例えばイオン交換）を用いて形成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、リン酸グリセリド、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ビスヒドロキシナフタレン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩を含む。本発明は、また、本願で開示された化合物の任意の塩基性含窒素基の４級アンモニウム化を想定する。水または油に可溶または分散可能な生成物はこのような４級アンモニウム化によって得られた。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。必要に応じて、他の薬学的に許容される塩としては、対イオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ_１－８スルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩）を用いて形成された無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、アミンカチオンを含む。

【0059】

「溶媒和物」という用語は、１種または複数種の溶媒分子と本願で開示された化合物の会合体または複合物を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン及びその混合物を含むが、これらに制限されない。「水和物」という用語は溶媒分子が水である錯体を指す。

【0060】

前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語を用いることができる。一実施例において、水和物などの１つの水分子は本願で開示された化合物の１つの分子と会合することができる。他の実施例において、二水和物など、１つ以上の水分子が本願で開示された化合物の１つの分子と会合することができる。更なる実施手段において、半水和物などの１つ以下の水分子は本願で開示された化合物の１つの分子と会合することができる。なお、本発明の全ての溶媒和物は本願で開示された化合物の非水和物形式の生物有効性を維持する。

【0061】

本願で使用されるように、「治療有効量」または「治療有効投与量」という用語は、生物学的または医学的反応（例えば、酵素またはタンパク質の活性を低下または抑制したり、または症状を改善したり、病症を軽減し、病気の進行を遅らせたり遅延させたりするなど）を引き起こす本願で開示された化合物の量を指す。

【0062】

化合物と製剤の薬物組成物及び投与
一態様では、本願は式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む薬物組成物を提供する。薬物組成物はさらに、医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは賦形剤、及び任意選択した他の治療及び／又は予防成分を少なくとも含む。

【0063】

適切な担体、アジュバント及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （２００４） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ； Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０００） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；及びＲｏｗｅ Ｒ． Ｃ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （２００５） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｈｉｃａｇｏの文献に記載される。

【0064】

本願に使用されるような「医薬的に許容できる賦形剤」は、薬物組成物の形態または粘稠度の投与に関与する医薬的に許容できる材料、組成物または媒介物を指す。混合時に、患者に投与する際に本発明の化合物の効力が著しく低下し、薬学的に許容できない組成物の相互作用を引き起こすことを避けるために、各賦形剤は薬物組成物のその他の成分と相溶しなければならない。なお、各賦形剤は薬学的に許容できる程度に十分な純度を有する必要がある。

【0065】

適切な医薬的に許容できる賦形剤は選択された具体的な剤形によって変わる。なお、適切な医薬的に許容できる賦形剤は、組成物で発揮できる特定の機能に応じて選択することができる。例えば、ある種の医薬的に許容できる賦形剤は、均質な剤形生産を促進する能力に応じて選択することができる。ある種の医薬的に許容できる賦形剤は、安定剤形生産を促進する能力に応じて選択することができる。ある種の医薬的に許容できる賦形剤を選択することができ、これは、一旦患者に投与されると、本発明の化合物を体のある臓器または部分から体の別の臓器または部分に運ぶか輸送することを促進することができるためである。ある種の医薬的に許容できる賦形剤は、患者の順応性を高める能力に応じて選択することができる。

【0066】

適切な医薬的に許容できる賦形剤は、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、矯味剤、マスキング剤、着色剤、固結防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤を含む。当業者が理解できるように、ある種の医薬的に許容できる賦形剤は１種以上の機能を発揮することができ、製剤中にどの程度の賦形剤が存在するか、または製剤中にどのような他の成分が存在するかによって代替機能を発揮することができる。

【0067】

当業者は、本発明に使用する適切な量の適切な医薬的に許容できる賦形剤を選択するできるように、本分野の知識と技能を持っている。なお、当業者は、医薬的に許容できる賦形剤を記述して、適切な医薬的に許容できる賦形剤を選択するための数多くの資源を得ることができる。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、 Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）を含む。

【0068】

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ和Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８－１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（それぞれの内容は参照により本願に組み込まれる）に医薬的に許容できる組成物を調製するための各種の担体及びその製造に関する既知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体は本発明の化合物と非相溶である限り、例えば望ましくない生物効果が発生したり、または有害な方法で医薬的に許容できる組成物の任意の他の成分と相互作用したりしない限り、その使用が本発明の範囲内にあることを予期する。

【0069】

いくつかの実施例において、ＰＯＤリスクにある被験者は子供または高齢者である。様々な実施例において、被験者は哺乳動物、例えば人である。

【0070】

いくつかの実施手段において、ＰＯＤリスクにある被験者は高齢者である。

【0071】

一般的には、本発明の化合物を必要な投与経路で患者に投与する剤形に調製する。例えば、剤形は、（１）経口投与に適する剤形、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末剤、シロップ剤、エリクサー（ｅｌｉｘｅｒ）、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェイ剤（ｓａｃｈｅｔ）及びカシェイ剤（ｃａｃｈｅｔ）、（２）胃腸外投与、例えば無菌溶液、懸濁剤及び再構築するための粉剤、（３）経皮投与、例えば経皮貼付剤、（４）直腸投与、例えば坐剤、（５）吸入剤、例えばエアロゾル、液剤及び粉剤、及び（６）局所投与、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、及びゲル剤を含む。

【0072】

さらに理解すべき点として、本発明のある化合物は、治療に用いられる遊離の形で存在するか、必要に応じてその医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグとして存在することができる。本発明によれば、医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグは、必要とする患者に投与する際に、本願で別途説明した化合物またはその代謝物または残留物を直接または間接的に提供できる、医薬的に許容できるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩または任意の他の付加物または誘導体を含むが、これらに制限されない。

【0073】

一実施例において、本願で開示された化合物は経口剤形に製造することができる。一実施例において、本願で開示された化合物は吸入剤形に製造することができる。一実施例において、本願で開示された化合物は経鼻投与の剤形に製造することができる。一実施例において、本願で開示された化合物は経皮剤形に製造することができる。一実施例において、本願で開示された化合物は局所投与の剤形に製造することができる。

【0074】

本願による薬物組成物は、圧縮錠剤、研磨錠剤、チュアブル錠剤、急速溶解錠剤、多重圧縮錠剤または腸溶性錠剤、糖衣またはフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶コーティング錠剤は胃酸の作用に抵抗するが、腸中で溶解または崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境から活性成分を保護する。腸溶性衣は、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニアシェラック、フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されない。糖衣錠剤は糖衣に包まれる圧縮錠剤であり、嫌な味やにおいを覆い、錠剤を酸化から保護するのに役立つ。フィルムコーティング錠剤は水溶性材料の薄層または膜で覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは糖衣と同様な一般的な特性を与える。多重圧縮錠剤は、１つ以上の圧縮サイクルで製造される圧縮錠剤であり、層状錠剤、圧縮コーティングまたはドライコーティング錠剤を含む。

【0075】

錠剤剤形は、粉剤、結晶または顆粒の形の活性成分を単独でまたは本願に記載の担体または賦形剤（結合剤、崩壊剤、徐放性ポリマー、潤滑剤、希釈剤及び／又は着色剤を含む）の１種または複数種と組み合わせて製造することができる。調味剤と甘味剤は特にチュアブルトローチと錠剤を形成するために使用できる。

【0076】

本願による薬物組成物は、ソフトカプセルまたはハードカプセルとして提供されてもよく、これは、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉またはアルギン酸カルシウムから製造することができる。ハードゼラチンカプセル（ドライ充填カプセル（ＤＦＣ）とも呼ばれる）は２つの部分からなり、１つの部分が他の部分をスライドするため、活性成分を完全に内包する。ソフト弾性カプセル（ＳＥＣ）はゼラチンシェルなどの柔らかい球形のシェルであり、グリセリン、ソルビトールまたは類似の多価アルコールを添加して可塑化される。柔らかいゼラチンシェルには、微生物の成長を防ぐために防腐剤が含まれてもよい。適切な防腐剤は、本願で説明されるような、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸プロピル、及びソルビン酸を含む。本願による液体、半固体及び固体剤形はカプセル内に内包することができる。適切な液体と半固体剤形は、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液と懸濁剤を含む。このような溶液のカプセルは、メートル国特許４，３２８，２４５、４，４０９，２３９、４，４１０，５４５に記載されるように製造することができる。当業者に知られているように、カプセルをコーティングして活性成分の溶解を変化または維持することもできる。

【0077】

本願による薬物組成物は液体と半固体剤形で提供することができ、乳剤、液剤、懸濁剤、エリクサー及びシロップ剤を含む。乳液は二相系であり、一方の液体は小さなボールの形で他方の液体に分散し、前記他方の液体は水中油または油中水であってもよい。乳剤には、医薬的に許容できる非水液体または溶媒、乳化剤及び防腐剤を含むことができる。懸濁剤は医薬的に許容できる懸濁助剤と防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、アセトアルデヒドジエチルアセタールのような低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールなどの医薬的に許容できるアセタールと、プロピレングリコールとエタノールなどの１つまたは複数のヒドロキシを持つ水混和性溶媒を含むことができる。エリクサーは透明で甘くされたハイドロアルコール溶液である。シロップ剤は砂糖（例えばショ糖）の濃縮水溶液であり、且つ防腐剤を含んでもよい。液体剤形（例えば、ポリエチレングリコール中の溶液）の場合、投与のための便利な計量のために、十分な量の医薬的に許容できる液体担体例えば水で希釈することができる。

【0078】

本願は、薬物組成物を提供し、吸入により患者に投与するのに適する剤形、例えば粉剤、エアロゾル、懸濁剤または溶液組成物に製造することができる。一実施例において、本発明は粉剤の形で吸入により患者に投与する剤形に関する。一実施例において、本発明は粉剤の形で吸入により患者に投与する剤形に関する。吸入により肺に送達するための粉剤組成物は、通常、細粒粉末としての本願で開示された化合物またはその薬学的に許容される塩及び細粒粉末としての１種または複数種の医薬的に許容できる賦形剤を含む。粉剤に特に適する医薬的に許容できる賦形剤は当業者が知られているものであり、且つ乳糖、澱粉、マンニトールと単糖、二糖及び多糖を含む。細かい粉末は、例えば微粉化と研磨によって製造することができる。通常、小型化（例えば、微粉化）した化合物は約１～１０ミクロンのＤ_５０値（例えばレーザー回折測定を用いる）で定義することができる。

【0079】

経皮投与に適する薬物組成物は、離散的な貼付剤の形で存在することができ、患者の表皮と長時間の密接を保持することを目的とする。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３（６）， ３１８ （１９８６）に一般的に記載されているように、活性成分は、イオン電気浸透療法により貼付剤から送達することができる。

【0080】

局所投与に適する薬物組成物は、軟膏剤、クリーム剤、濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾルまたは油に調製することができる。軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば水性または油性のマトリックスに適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加して調製することができる。このようなマトリックスは、例えば水及び／又は油（例えばピーナツ油またはヒマシ油などの流動パラフィンまたは植物油）、または溶媒（例えばポリエチレングリコール）が挙げられる。マトリックスの性質に応じて使用できる増粘剤とゲル化剤は、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、鯨蝋ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、蜜蝋、カルボキシポリエチレンとセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリド及び／又はノニオン乳化剤を含む。

【0081】

本願で開示された化合物は、標的となる薬物担体である可溶性ポリマーとカップリングすることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラギンフェノールまたはパルミトイル置換ポリエチレンオキサイドポリリシンを含むことができる。前記化合物は、薬物の徐放を実現するのに適する生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ－ε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（オルトエステル）、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングしてもよい。

【0082】

本願による薬物組成物は、注射、輸液または移植によって胃腸外に投与することができ、局所または全身投与に用いられる。本願で用いられる胃腸外投与は静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑膜内及び皮下投与を含む。

【0083】

本願による薬物組成物は、胃腸外投与に適するいずれの剤形に調製することができ、溶液、懸濁剤、乳液、ミセル、リポソーム、微小球、ナノシステム及び注射前の液体中の溶液または懸濁剤の固体形態を含む。このような剤形は、薬物科学の分野で当業者に知られている通常の方法によって製造することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ参照、以上と同様）。

【0084】

胃腸外投与用薬物組成物は、１種または複数種の医薬的に許容できる担体と賦形剤、例えば、水性担体、水混和性担体、非水性担体、微生物の生長を防止する抗菌剤または防腐剤、安定剤、可溶化剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁助剤と分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、遮断剤またはキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含むが、これらに制限されない。

【0085】

本願による薬物組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的放出剤形及びプログラム放出剤形を含む即時放出剤形または調節放出剤形に調製することができる。

【0086】

本願による薬物組成物は、単一投与量または多投与量の投与に用いることができる。単一投与量の製剤をアンプル、バイアルまたは注射器に包装する。多投与量の胃腸外製剤は抗菌または真菌濃度を抑制する抗菌剤を含む必要がある。本分野で知られ、実践されるように、全ての胃腸外製剤は無菌でなければならない。

【0087】

本願による薬物組成物は必要な治療作用を損なわない他の活性成分または必要な作用を補充する物質と一緒に調製することができる。

【0088】

一実施例において、本願で開示された治療方法は、治療を必要とする患者に安全で且つ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬物組成物を投与するステップを含む。本願で開示された各例は、治療を必要とする患者に安全で且つ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬物組成物を投与することによって上記病症または疾患を治療する。

【0089】

一実施例において、本発明の化合物またはその薬物組成物は任意の適切な投与経路で投与することができ、全身投与と局所投与を含む。全身投与は経口投与、胃腸外投与、経皮投与及び直腸投与を含む。胃腸外投与とは、腸内または経皮以外の投与経路であり、通常、注射または輸液によって行われる。胃腸外投与は静脈内、筋内及び皮下注射または輸液を含む。局所投与は皮膚及び眼内、耳、膣内、吸入及び鼻内投与を含む。一実施例において、本発明の化合物またはその薬物組成物は経口投与することができる。一実施例において、本発明の化合物またはその薬物組成物は吸入投与することができる。他の実施例において、本発明の化合物またはその薬物組成物は鼻内投与することができる。

【0090】

一実施例において、本発明の化合物またはその薬物組成物は１回投与してもよいし、投与手段に応じて投与してもよく、所定の時間内に異なる時間間隔で複数の投与量を投与する。例えば、投与量は、１日に１回、２回、３回または４回投与してもよい。一実施例において、投与量は１日に１回投与する。他の実施例において、投与量は２日に１回投与する。所望の治療効果が得られるまで投与量を投与したり、無期限に所望の治療効果を維持したりすることができる。本発明の化合物またはその薬物組成物の適切な投与手段は該化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布及び半減期に依存し、当業者が決定することができる。なお、本発明の化合物またはその薬物組成物に対して、適切な投与手段（このような投与手段の持続時間を含む）は治療される病症、治療される病症の重症度、治療される患者の年齢と体調、治療される患者の病歴、並行療法の性質、所望の治療効果、及び技術者の知識と専門知識内の類似要素に依存する。当業者は、適切な投与手段が個体患者の投与手段に対する応答または個体患者が必要とする時間変化に応じて調整する可能性があることを理解する。

【0091】

本発明の化合物は、１種または複数種の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、同一または異なる投与経路で投与してもよいし、他の薬剤と同じ薬物組成物と一緒に投与してもよい。

【0092】

本願による化合物は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロリドン、イミダゾールピリジン、ピラゾロピリミジン、微量鎮静剤、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ－２アンタゴニストなどと組み合わせて使用してもよい。例えば、アジナゾラン（ａｄｉｎａｚｏｌａｎ）、アロバルビタール、アロミドン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、イソペントバルビタール、アモキサピン、ベンタキセパム、タイキシジン、ブロテゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、パラブチルバルビタール、イソブチバルビタール、カプレア、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラールクロラール水和物、クロロダイン（ｃｈｌｏｒｏｄｙｎｅ）、クロミプラミン、クロナゼパム、ドンペリドン、メタミノジアゼポキシド（ｍｅｔｈａｍｉｎｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロロエチレンジエステル、クロザピン、シプラゼパム、ジシパミド、デクスクラモ（ｄｅｘｃｌａｍｏ）、ジアゼパム、クロラルサラミド、ジバルプロ酸、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、トリフルオロペントキシマミド、フルオキセチン、ホサゼパム、フェネチルピペリドン、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、クロロキシノルジアゼパム、ロラゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メチルフェノバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニクソメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラホルムアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ピラピン、フェノチアジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、イソプロピルフェノール、プロトリプチリン、クアゼパム、リカゼパム、ロリプラム、セコバルビタール、セルトラリン、スルパー、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾールエステル、トランシプロミン、トラゾドン、トリアゾールベンゾジアゼピン、トリピペリラム、トリエチルアミン、リン酸トリクロロエチル、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリメトプリム、ロラゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びそれらの塩と組成物などである。代替として、本願で開示された化合物を投与する間に光療法や電気刺激などの物理的方法を使用することができる。

【0093】

また、式（Ｉ）化合物はプロドラッグとして投与することができる。本願に使用されるように、本発明の化合物の「プロドラッグ」は化合物の機能性誘導体であり、患者に投与した後に、最終的に体内で本発明の化合物を放出する。プロドラッグとして本発明の化合物を投与することによって、当業者は、（ａ）体内での化合物の発効を変えること、（ｂ）体内での前記化合物の作用持続時間を変えること、（ｃ）体内での前記化合物の輸送または分布を変えること、（ｄ）体内での前記化合物の溶解度を変えること、及び（ｅ）化合物が直面する副作用またはその他の困難を克服することの１種または複数種を行うことができる。プロドラッグの製造に用いられる典型的な官能誘導体は、体内で化学的または酵素的に切断される化合物の修飾を含む。リン酸エステル、アミド、エステル、チオエステル、炭酸エステル及びカルバメートの製造を含むような修飾は当業者によく知られている。

【0094】

化合物及び薬物組成物の使用

【0095】

本願で開示された化合物ＷＳ６３５または薬物組成物はＰＯＤの治療または予防に対して有効である。

【0096】

本願で開示された化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－酸化物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは医薬的に許容できる組成物の「有効量」、「治療有効量」または「有効投与量」は術後の認知機能障害を効果的に治療するか、またはその重症度を軽減する量である。複合物と医薬的に許容できる組成物は、かなり広い投与量範囲で有効に投与される。例えば、１日の投与量は１人あたり約０．１ｍｇ～１０００ｍｇであり、前記化合物または医薬的に許容できる組成物は、単一の投与量または１日に数回分けて投与することができる。本願で開示された方法、化合物及び組成物は、術後の認知機能障害を効果的に治療するか、重症度を軽減する任意の量と任意の投与経路で投与することができる。必要な正確な量は被験者によって異なり、被験者の種、年齢及び一般状況、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与パターンなどに依存する。本願で開示された化合物または薬物組成物は１種または複数種の以上のような他の治療剤とともに投与することができる。

【0097】

いくつかの実施手段では、本願による化合物は、手術前の１時間以内または手術前の０．５時間以内に被験者に投与されることができる。本願による化合物は約９００ｍｇ未満の日投与量で投与されることができ、例えば、約１０ｍｇ～約９００ｍｇの日投与量または約５０ｍｇ～約６００ｍｇの日投与量で投与することができる。化合物は毎日１回投与されるか、または単一の投与量として毎日１回投与されることができる。

【0098】

ＷＳ６３５及びその組成物は、人間の治療に使用できるほか、動物、例えばコンパニオンアニマル、エキゾチック動物及び農場動物などの哺乳動物の獣医治療にも使用できる。他の実施手段において、本願で開示された動物は馬、犬及び猫を含む。本願で使用するように、本願で開示された化合物はその医薬的に許容できる誘導体を含む。

【0099】

実施例
材料及び方法
マウスの麻酔及び手術について、１８月齢のＣ５７ＢＬ／Ｊ６雌性マウスは、実験室で３日適応した。マウスを体重別に麻酔／手術群または対照群にランダムに配分する。麻酔／手術群におけるマウスは、先の研究で述べた方法を用いてイソフルラン麻酔下で簡単な開腹術を行う。具体的に、透明アクリル室では、１００％酸素中の１．４％イソフルランで各マウスを麻酔する。１５分間誘導した後、マウスを室から移り出す。錐体装置でイソフルラン麻酔を維持し、１つの１６－ゲージの針をマウスの鼻の近くの錐体に挿入してイソフルランの濃度を監視する。皮膚、腹部の筋肉及び腹膜に剣状突起から０．５センチ近位恥骨結合まで縦正中切開した。次に、５－０コーティングされたビクリルプラス抗菌縫合糸で層ごとに切開部を縫合する。

【0100】

イソフルラン麻酔で誘導されるマウス認知障害実験。８月齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス。麻酔：１．４％イソフルラン、２時間。

【0101】

ＷＳ６３５によるイソフルラン麻酔で誘導されるマウス認知障害の治療実験。ＷＳ６３５を１０％ＤＭＳＯとコーン油に溶解する。麻酔前の３０分前に、各マウスは２６．４ｍｇ／ｋｇのＷＳ６３５または同じ体積の媒介物（１０％ＤＭＳＯとコーン油）を受ける。次に、麻酔後４８時間と７日間に恐怖条件反射システム（Ｆｅａｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）でマウスを試験した。

【0102】

ＷＳ６３５治療。ＷＳ６３５を１０％ＤＭＳＯを含むコーン油に溶解し、各マウスは対照条件または麻酔／手術前の３０分に２７Ｇ×１／２針でＩＰを介してＷＳ６３５溶液を注射し、投与量が４０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｌである。対照群のマウスは０．２ｍｌの１０％ＤＭＳＯを含むコーン油を受ける。

【0103】

行為試験。模式図（図１）に示すように、すべてのマウスは麻酔／手術または対照条件（ベースライン）の前の２４時間と麻酔／手術の後の６、９及び２４時間に埋没食品試験、その後オープンフィールド試験、最後のＹ迷路試験の順に複数回の行為試験を行う。３匹のマウスの群で行為試験を行い、５０分以内で試験を完了し、これは、患者のせん妄の臨床評価のある特徴をシミュレーションした。

【0104】

埋没食品試験。具体的に、試験前の２日に、各匹マウスに２錠甘くした谷物を与える。すべての試験日に、試験前にマウスの付いたかごを試験室に置くことでマウスを１時間慣れさせた。試験かごにきれいなマット（高さ３センチ）を用意する。甘くした谷物顆粒１粒をマットの表面から０．５センチ下に埋め、見えないようにする。毎回、ランダムな方法で食物顆粒の位置を変化する。マウスを試験かごの中心に置き、マウス食物を食べる潜伏期間を測定する。潜伏期間は、マウスを試験かごに置いてからマウスが食物顆粒を見つけて前の爪及び／又は歯に掴むまでの時間と定義される。マウスは見つけた顆粒を食べてることを許可し、次に、それらの飼育かごに戻させる。観察時間は５分間である。マウスが５分以内に顆粒を発見できない場合、試験階段が終わり、該マウスの潜伏期間は３００秒と定義される。各試験の後に、嗅覚の手がかりの広がりを防ぐために、試験かごからマットを空にし、７０％エタノール溶液でかごを洗浄する。各試験の後に、手袋を交換する。

【0105】

オープンフィールド試験。具体的に、暗い光でマウスをオープンルーム（４０×４０×４０センチ）の中心に軽く置き、自由に５分間移動させる。任意の迷路動物追跡システムソフトウェア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ， ＩＬ）に接続されたカメラでマウスの運動パラメータを監視と分析する。移動の総距離（メートル）、オープンフィールドの中心にかかる時間（秒）、冷凍時間（秒）及びオープンフィールドの中心までの潜伏期間（マウスが最初の試行で該位置に到達する時間（秒））を記録して分析する。毎回の試験の間に、７０％エタノール溶液でオープンフィールドの床を洗浄する。

【0106】

Ｙ迷路試験。具体的に、灰色のポリフェニレンビニレンで製造されるＹ形迷路を静かで照明のある部屋に置く。各迷路は、３つのアーム（８×３０×１５センチ、幅×長さ×高さ）からなり、各アームの間の角度は１２０度である。３つのアームは、マウスが探索（常開）を開始する開始アームと、第１回の試験時に遮断するが、第２回の試験時に開くノーベルアームと、その他のアーム（常開）を含む。実験では、開始アームとその他のアームは空間記憶ミスを避けるためにランダムに設計される。Ｙ形迷路試験は２回の試験からなり、２回の試験は一定の試験間の間隔期（ＩＴＩ）をあける。第１回の試験（訓練）は１０分間持続し、これにより、マウスが迷路の２つのアーム（開始アームと他のアーム）を探査することを許可し、ノーベルアームが阻断される。２時間（麻酔／手術後の６と２４時間の研究）または４時間（麻酔／手術後の９時間の研究）ＩＴＩの後、第２回の試験（保留）を行う。第２回の試験の場合、マウスを同じ開始アーム中の迷路に戻させ、自由に全ての３つのアームに５分間接近させる。任意の迷路動物追跡システムソフトウェアに接続さえたカメラを部屋の上方の６０センチに接続し、各アームへの進入回数とかかった時間を監視と分析する。ノーベルアームにかかる時間とノーベルアームに入る時間は空間認識記憶（学習行為）を指示する。試験の間に７０％エタノール溶液でＹ形迷路の各アームを洗浄する。

【0107】

結果

【0108】

実験デザイン図を図１に示す

【0109】

マウスはイソフルラン麻酔（麻酔／手術）下腹部の手術前の２４時間（ベースライン）に行為試験を受け、次に、麻酔／手術後の９時間に行為試験を受ける。

【0110】

ＷＳ６３５は埋没食品試験におけるマウスの麻酔／手術誘発性の変化を軽減することができる。

【0111】

対照条件と比べて、埋没食品試験では、麻酔／手術は、マウスが食物を食べる潜伏期間を顕著に増加する。４０ｍｇ／ｋｇのＷＳ６３５治療はマウスの麻酔／手術誘発性のこれらのせん妄様行動中の変化を弱めることができる。

【0112】

ＷＳ６３５はＹ形迷路実験でマウス麻酔／手術誘発性の変化を弱めることができる。

【0113】

対照条件と比べて、Ｙ形迷路試験では、麻酔／手術はノーベルアームに入る回数を減少する。対照条件と比べて、Ｙ形迷路試験では、麻酔／手術は、ノーベルアーム中の持続時間を顕著に短縮することができる。４０ｍｇ／ｋｇのＷＳ６３５治療はマウスの麻酔／手術誘発性のこれらのせん妄様行動中の変化を弱めることができる。

【0114】

ＷＳ６３５はオープンフィールド試験でマウス麻酔／手術誘発性の変化を弱めることができる。

【0115】

対照条件と比べて、麻酔／手術はオープンフィールド試験における冷凍時間を顕著に短縮することができる。対照条件と比べて、麻酔／手術はオープンフィールドの中心にかかる時間を顕著に短縮することができる。対照条件と比べて、麻酔／手術は、オープンフィールド試験の中心までの潜伏期間を顕著に増加することができる。４０ｍｇ／ｋｇのＷＳ６３５治療はマウスの麻酔／手術誘発性のこれらのせん妄様行動中の変化を弱めることができる。

【0116】

本明細書で言及された「実施例」、「いくつかの実施例」、「一実施例」、「他の例」、「一例」、「特定の例」または「いくつかの例」は、実施例または例を組み合わせて説明される特定の特徴、構造、材料または特点が本願の少なくとも１つの実施例または例に含まれる。このため、「いくつかの実施例において」、「一実施例において」、「一実施例において」、「他の例において」、「例において」、「具体的な例において」または「いくつかの例において」の本明細書の異なる位置における出現は必ずしも本願の同じ実施手段または例を意味するものではない。なお、特定の特徴、構造、材料または特点は任意の適切な方式で１つまたは複数の実施例または例に組み合わせることができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】