特表 2024-511143 多機能用途を有する天然賦形剤およびその調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】多機能用途を有する天然賦形剤およびその調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/46 20060101AFI20240305BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20240305BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240305BHJP

   A23L 29/00 20160101ALI20240305BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20240305BHJP

【ＦＩ】

A61K47/46

A61K47/60

A61K47/10

A23L29/00

A23L5/00 A

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558618

(86)(22)【出願日】2022-12-02

(85)【翻訳文提出日】2023-09-21

(86)【国際出願番号】 KR2022019441

(87)【国際公開番号】W WO2023101498

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】202121009068

(32)【優先日】2021-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523361493

【氏名又は名称】レジェロン，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】モラカル，カイラス カリチャラン

【テーマコード（参考）】

4B035

4C076

【Ｆターム（参考）】

4B035LC16

4B035LG04

4B035LG05

4B035LG33

4B035LK04

4B035LK19

4B035LP08

4B035LP36

4B035LP43

4B035LP59

4B035LT05

4C076DD38

4C076EE23

4C076EE58

(57)【要約】

二軸ホットメルト押出プロセスにより開発された多機能を有する天然吸収性賦形剤が開示されている。本発明は、（ａ）天然ココナッツハスク、および／またはココナッツハスク、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末；ならびに（ｂ）グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物であって、（ａ）と（ｂ）との重量比が１：１～６：４の範囲である、ポリオール化合物；を含む、天然賦形剤組成物を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末；ならびに
ｂ）グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物
を含み、ここで、ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末と、少なくとも１種のポリオール化合物との重量比は、１：１～６：４の範囲である、共加工多機能賦形剤。

【請求項2】

前記割り当ての保水力が、自重の６～１０倍の範囲であることが判明している、請求項１に記載のココナッツハスク、Cocos nuciferaの果実由来の天然ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末の共加工多機能賦形剤。

【請求項3】

前記ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末が吸収剤として使用される、請求項１または２に記載のココナッツハスク、Cocos nuciferaの果実由来の天然ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末の共加工多機能賦形剤。

【請求項4】

少なくとも１種のポリオールおよび／またはより多くのポリオールの組み合わせが粒子の嵩密度を増加させる、請求項１または２に記載のココナッツハスク、Cocos nuciferaの果実由来の天然ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末の共加工多機能賦形剤。

【請求項5】

吸収剤、掃去剤、流動性向上剤、増粘剤、および／または粘度向上剤のような多機能成分として使用される、請求項１または２に記載のココナッツハスク、Cocos nuciferaの果実由来の天然ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末の共加工多機能賦形剤。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
本発明は、二軸ホットメルト押出プロセスを用いた吸水性賦形剤の連続製造に関する。本発明はまた、多機能用途を有する生分解性天然吸水剤の連続製造も対象とする。調製された機能性賦形剤は、医薬品、栄養補助食品および化粧品に使用することができる。より具体的には、ココナッツのハスク、Cocos nuciferaの果実から得られ、異なる剤形の吸水性および／またはその他の吸液性を向上させる新規な共加工賦形剤に関する。

【0002】

〔背景技術〕
治療用／非治療用製剤は２つの部分から構成され、すなわち活性原料（薬剤／活性成分）と、製剤の結合、増量、苦味マスキングなどを担う不活性原料（賦形剤）とである。結合剤、ガム、糖類などは一般的な「賦形剤」であり、治療薬としての活性はないが、例えば錠剤、カプセル剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいはシロップ剤などの剤形に添加する必要がある。

【0003】

賦形剤は、様々な剤タイプの開発プロセスおよびその投与において極めて重要な役割を果たす。賦形剤の不適切な選択は、１９６０年代後半にオーストラリアでフェニトインカプセルを服用していたてんかん患者によって証明されたように、極度の中毒を引き起こす可能性もある（Furrer, P., 2013）。カプセルの希釈剤として使用されていた硫酸カルシウムは乳糖に置き換えられており、この置き換えは、無害であると認識されたため、フェニトインを安全に送達することができた。ほとんどの製剤は有効成分よりも高濃度の賦形剤を含有しており、その結果、賦形剤は異なる製剤の加工性、安定性、安全性、性能に決定的な影響を及ぼす。現在入手可能な賦形剤の大半は、望まれる一連の機能性を満たしておらず、したがって、高機能性賦形剤の開発が急務となっている。広範機能性賦形剤は、新規の化学的賦形剤、承認された賦形剤のより良いグレード、および既存の賦形剤の新しい構成を発明することによって入手できる。（Kaushik et al.）

【0004】

以下のチャート（図１）は、市場に存在する高機能性賦形剤を示している。図に示すように、高機能性賦形剤の中には、例えば、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓのように、希釈剤としてだけでなく潤滑剤としても使用できるため、製剤中に２つ以上の機能性を同時に付与するものもある。他の共加工賦形剤も広く応用できるであろう。コロイド状二酸化ケイ素は吸収剤として７０年近く使用されてきた。ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）フュームドシリカの医薬品賦形剤としての使用に関する最初の科学文献が１９５７年に発表された。それ以来、「ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ」は医薬品賦形剤として受け入れられ、認知されるようになった。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）はすでに二酸化ケイ素を安全な食品添加物として認定していたが、二酸化ケイ素を吸収剤としてさまざまな製剤に使用した場合、人々は二酸化ケイ素による深刻な副作用を目の当たりにしてきた。２０１８年に、欧州食品安全機関は、より多くの研究が行われる前に、二酸化ケイ素の使用に関するより厳格なガイドラインの履行を欧州連合に勧告した（ＥＦＳＡジャーナル）。

【0005】

ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末は、今日多くの用途で一般的に使用されている天然リグノセルロース繊維の一つである。ヤシ科の熱帯植物、ココナッツ、Cocos nuciferaの果実は、熱帯諸国の沿岸地域で広く栽培されている。マレーシアでは、ココナッツはパーム油、ゴム、水稲に次いで４番目に伝統的に生産されている作物であるとみられる。ココナッツのハスクは、多くの地域でココナッツの加工残渣として相当量存在し、その結果、ココナッツの外殻に由来する種子の毛の繊維である様々な粗いコア繊維が生じる。ココナッツのハスクおよび／またはコイアピス粉末は豊富にあるため、原料の供給源から、パルプおよび紙に変換するための潜在的に貴重なリグノセルロース原料を見出すことができる（Main et al., 2014）。

【0006】

ココナッツハスクおよび／またはコイアピスの粉末は、潜在的に多くの利点を開発可能であるが、この原料は、大量にあるにもかかわらず、生産的な目的には十分に利用されていない。年間、相当量のココナッツのハスクおよび／またはコイアピスの粉末がコイア加工工場の近くに蓄積され、深刻な廃棄問題および火災のリスクを引き起こしている。リグニンおよびセルロースを多く含み（約４０％）、ポリフェノールを多く含む（約１００ｍｇ／１００ｇコイアピス）ため、自然条件下ではその分解と無機化の速度が非常に遅く、化合物の安定性が長い。インドには、約２８万トンのココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末の生産能力がある。このことにより、この貴重な有機資源を、自国内で利用し、輸出するための重要な供給源とすることができる。リグニンは、ココナッツハスクおよび／またはコイアピスパウダーの容易な分解と無機化とを妨げる。リグニンは、単量体のシングルまたはダブルメトキシル化フェニルプロピルフェノール単位間の安定したＣ－Ｃ、エーテル－エステル結合を含む三次元アモルファス芳香族ヘテロポリマーであり、バイオポリマーとしては難分解性である。リグニンの分解は多くの場合、代謝に利用されやすいグルコースなどの副基質が利用できるかどうかに依存している（Prabhu et al., 2002）。

【0007】

リグニンは、主要な構造材料を形成する複雑な有機ポリマーの一種であり、剛性を提供しまた容易に腐敗しないことから、細胞壁を構成する上で、特に木材および樹皮においてとりわけ重要である。化学的に言えば、リグニンは架橋フェノールポリマーである。リグニンはリグノセルロース系バイオマスの中でセルロースに次いで２番目に多いバイオポリマーである。リグニンは非共有結合または共有結合によって強固に結合し、セルロースおよびヘミセルロースと炭水化物の複合体を形成する。リグニンは、抗腫瘍活性、抗高血糖活性、抗菌活性、抗ＨＩＶ活性、および抗酸化活性などの多様な薬理学的活性を有するが、多糖類ベースの材料とは対照的に、リグニンはバイオメディカル分野ではまだあまり活用されていない（Spiridon et al., 2018）。

【0008】

ココナッツ（Cocos nucifera）という名前は、ポルトガル語で「頭」または「頭蓋骨」を意味するcocoと、ラテン語で「実をつける」という意味のnux（実）およびfera（実をつける）に由来するnuciferaに由来する。Cocos nuciferaはヤシ科に属する植物である。コイア繊維には２種類があり、すなわち、褐色繊維と白色繊維とである。褐色繊維は、太さ、耐久性、および高い耐摩耗性などの特性を持つ完熟ココナッツに由来するものであり、土木工事で最も一般的に使用されている。一方、白色繊維は、強度が低いことに加えて、未熟ココナッツに由来し、より滑らかできめ細かい。コンクリート中に繊維を組み込むことによって、ココナッツコイアの高いリグニンと低いセルロースの性質とにより、コンクリート強度がわずかに増加し、その固体性を与えるだけでなく、コンクリート内に圧縮強度に影響を及ぼし得る特別な界面遷移領域が生成される可能性があることが指摘されている。最適なコンクリート形成段階にコイア繊維を加えることによって、引張強度の向上が達成されることが示された（Dhanasree et al., 2019）。

【0009】

ココナッツのハスクおよび／またはコイアピスの粉末は、スポンジ状でふわふわした軽い物質で、保水力が向上し、圧縮性が高い。ｐＨは、通常のピスのｐＨは酸性である一方で、堆肥化されたコイアピスは中性に近い（Ghosh et al., 2007）。

【0010】

ここでいう「共加工」とは、廃棄物を再生可能な原料またはエネルギー源、もしくはその両方（マテリアルリサイクル）として、他の原料とともに、または他の原料を用いずに利用することである。共加工とは、２種類以上の原料（廃棄物を含む）を統合することであり、最適な構成成分比率で優れた機能を持つ材料を形作り、結果として不要な残留物を最小限に抑えることができる。共加工は基本的に粒子工学に基づいており、一次賦形剤がその重要物質特性（ＣＭＡ）を変化させることを可能にする。このような改良は、結果として得られる共加工された内容物の改良された特徴として反映されるべきである。

【0011】

〔発明の開示〕
〔技術的課題〕
本発明は、それ自体は「活性原料」ではないが、製剤に添加すると様々な側面によって製剤の効力を向上させることができる、天然源の加工から得られるそのような新規な賦形剤の一つを開示する。

【0012】

天然源とそれらの組み合わせとの共加工から得られる新規賦形剤の産業的にスケーラブルな連続製造は、これまでに開示されたことがないことがすでに認識されている。

【0013】

主な目的は、様々な医薬品、栄養補助食品および／または化粧品製剤の設計において、吸収剤だけでなく潤滑剤としても機能する新規な生分解性天然賦形剤を開発することであり、これは合成シリコンをベースとする賦形剤の優れた代替物となり得る。

【0014】

提示された事業の別の目的は、ワンステップで、非水性の、産業的にスケーラブルな、かつ連続製造プロセスとしての、二軸ホットメルト押出技術による生分解性天然賦形剤を開発し、それにより特に湿度および熱に敏感な製剤において、湿式造粒のような湿潤条件中での大量の水を蒸発させる必要性を回避し、生産時間およびコストを節約することに関する。

【0015】

本発明のもう一つの目的は、良好な吸水性および潤滑性を有し、それにより水分を保持し、乾燥を防止し、その結果取り扱い、包装、流通が容易になり、貯蔵寿命が長くなる賦形剤を提供することである。本発明の生分解性天然吸水剤（すなわち、ココナッツのハスクおよび／またはココナッツのハスク由来のコイアピス粉末）は、水に暴露して３時間以内に少なくとも自重の８～１０倍の吸水力を有する。

【0016】

本発明のさらなる目的は、半固形および液体剤形における増粘剤、軟化剤、レオロジー制御剤および保存安定性向上剤のような複数の用途を有する天然賦形剤を提供すること、ならびに様々な医薬品、栄養補助食品および／または化粧品製剤の設計における食物繊維源として提供することである。

【0017】

本発明の別の目的は、新規な賦形剤が、少なくとも１種のポリオール化合物と共加工される、生分解性の天然ココナッツハスクおよび／またはココナッツのハスク、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末であることを開示することである。生分解性の天然源、すなわちココナッツのハスク（Cocos nuciferaの果実）から得られるこの共加工賦形剤は、少なくとも１種のポリオール化合物との共加工により、異なる固体、半固体、および／または液体製剤の生産において使用される合成（および／または天然）吸収剤または潤滑剤を置き換えることができ、同様の賦形剤材料（すなわち、ココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末）は製剤において吸収材および潤滑剤の両方として機能することができる。したがって、この材料は、水および／または他の流体の吸収性と潤滑性との両方を同時に必要とする、異なる固体、半固体および／または液体製剤の調製に理想的である。

【0018】

本発明の別の目的は、提案された天然賦形剤を高含有量で使用することを含む生体適合性経皮パッチを開発し、活性物質を制御された方法で保持および放出し、望ましい治療作用、栄養補助作用および美容作用を引き出すことであり、特に、局所的に薬物を供給して、既知の抗炎症油および他の活性医薬成分（ＡＰＩ）の使用により、関節リウマチ（ＲＡ）に起因する痛みを緩和することである。

【0019】

本発明の別の目的は、活性物質の高い含有率および溶解度を有し得る、局所抗真菌感染症の効率的な治療向けの、天然賦形剤ベースの固体の自己乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）粉末を開発することである。

【0020】

本発明の別の目的は、天然賦形剤を使用した新規な生体適合性自己接着性ヒドロゲルフィルムプラットフォームを開発することであり、これにより、創傷治癒および化粧品における皮膚の若返り／抗老化特性に関する、現行の製剤のプロセス上の限界を克服することができる。

【0021】

〔課題を解決するための手段〕
二軸ホットメルト押出プロセスにより開発された多機能性を有する生分解性天然吸収性賦形剤がここに開示される。

【0022】

本開示の一態様において、（ａ）天然ココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末；ならびに（ｂ）グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を含み、（ａ）と（ｂ）との重量比が１：１～６：４の範囲である、天然賦形剤組成物が提供される。

【0023】

本開示の一態様において、以下を含む天然賦形剤組成物（図２）を調製するためのプロセスが提供される：（ａ）天然ココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末；ならびに（ｂ）グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を含み、（ａ）と（ｂ）との重量比が１：１～６：４の範囲であり、前記プロセスは以下の工程を含む：（ｃ）標準的なふるいを有する回転カッターミルを使用して、ココナッツハスク由来のコイアピスおよび／またはそれらの粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピスおよび／またはそれらの粉末を、切断およびサイズ減少プロセスによって作製する工程；および（ｄ）ココナッツのハスクおよび／またはコイアピス粉末と、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物とを、重量ホッパー中で混合する工程；ｅ）この混合物を、二軸ホットメルト押出により高温状態で処理する工程。ここで、プロセスパラメーターおよび混合物の比率を最適化することにより、所望の属性を有する均一な製品を得ることができる。

【0024】

〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕市場に存在するいくつかの高機能性賦形剤を示す。
〔図２〕共加工多機能性新規賦形剤を調製するための実験設計。
〔図３〕本発明に記載される機能性賦形剤のＦＴＩＲ分析を示す。
〔図４〕共加工多機能性新規賦形剤のＳＥＭ。
〔図５〕共加工多機能性新規賦形剤の粒度分布。
〔図６〕製剤バッチＦ６のＨＰＴＬＣバッチデンシトグラムによるインビトロ薬物放出試験。
〔図７〕肢浮腫の測定値：ａ）０分、ｂ）６０分、ｃ）１２０分、ｄ）１８０分、ｅ）２４０分（注：データは平均値±標準誤差で表し、一元配置分散分析に続いてBonferroniの多重比較後検定で分析した）。
〔図８〕経皮パッチのＩＬ－６測定値（注：データは平均値±標準誤差で表し、一元配置分散分析に続いてBonferroniの多重比較後検定によって分析した）。
〔図９〕製剤および原料のＰＸＲＤパターン。
〔図１０〕シャーレプレート法による抗真菌活性。
〔図１１〕皮膚刺激性試験結果：Ａ）初期；Ｂ）２４時間後；Ｃ）４８時間後；Ｄ）７２時間後。

【0025】

〔発明を実施するための最良の形態〕
＜定義＞
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書で使用される特定の用語、および実施例をここに集める。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、かつ公知の意味を有するが、便宜上および完全性のために、特定の用語およびその意味を以下に示す。
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（つまり少なくとも１つ）を指すために使われる。

【0026】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包含的で開放的な意味で使用されており、追加の要素が含まれていてもよいことを意味する。「のみからなる」と解釈されることは意図していない。

【0027】

本明細書を通じて、文脈上他に必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素もしくは工程、または要素もしくは工程のグループを含むことを意味するが、他の要素もしくは工程、または要素もしくは工程のグループを排除することを意味しないと理解される。

【0028】

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが限定されない」という意味で使用される。「含む」と「含むが限定されない」は互換的に使用される。

【0029】

「少なくとも１つ」という用語は、１つまたは複数を意味するために使用され、したがって、個々の成分だけでなく、混合物／組み合わせも含まれる。

【0030】

本明細書では、比率、濃度、量、およびその他の数値データを範囲形式で示す場合がある。このような範囲形式は、単に便宜的かつ簡潔に使用されるものであり、範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、各数値および小範囲が明示的に記載されているかのように、その範囲内に包含される個々の数値または小範囲のすべてを含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。

【0031】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が、本開示の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料が、ここで記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0032】

「ホットメルト押出」（ＨＭＥ）とは、熱および圧力を加えて共加工賦形剤を調製し、連続プロセスでオリフィスを通して強制的に製品を得るプロセスである。ＨＭＥは、押出機、すなわち、バレル下に材料を輸送する、１本（シングルスクリュー）または２本の共／逆回転スクリュー（ツインスクリュー）を含むバレルを用いて実施される。

【0033】

「共加工（ｃｏ－ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」または「共加工（ｃｏ－ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）」という用語は、廃棄物を、再生可能な原料、エネルギー源、またはその両方（材料リサイクリング）として、他の原料と共に、または他の原料を含めずに使用することを指す。共加工とは、最適な構成成分比率で優れた機能を持つ材料を形作ることができる、２種類以上の原料（廃棄物を含む）を統合することであり、結果として不要な残留材料を最小限に抑えられる。

【0034】

本開示は、例示のみを目的とする本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。機能的に等価な製品、組成物、および方法は、本明細書に記載されるように、明らかに本開示の範囲内である。

【0035】

ホットメルト押出（ＨＭＥ）は、最終生産物の適合性を向上させた各種剤形を提供する手段として、産業界および学術界の両方が現在探求している、新たな無溶媒ポリマー加工アプローチである。さらに、ＨＭＥは、生産工程を減らすことにより、完成品のサイクルをより速く、より生産的にする能力を提供する。

【0036】

機能性賦形剤は、ホットメルト押出プロセスにより、その基本的な性質に修正／優位性を持たせるように製剤化されてきた（Crowley et al., 2007, Li et al., 2015）。
本開示の一実施形態では、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末と、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物とを用いて、二軸ホットメルト押出を用いて多機能性新規賦形剤を調製した。

【0037】

本開示の一実施形態では、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末、ならびにグリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を使用して、二軸ホットメルト押出を使用して多機能性新規賦形剤を調製し、ここで二軸ホットメルト押出の温度範囲は６０～１１０℃、スクリュー回転数は２５～６０ｒｐｍの範囲であった。

【0038】

最適化比率の詳細は以下の表１の通りである：

【0039】

【表1】

【0040】

本開示の一実施形態では、表１における観察に基づいて、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末と、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物とを、それぞれ１：１～６：４の割り当て範囲で選択し、二軸ホットメルト押出を用いて多機能性新規賦形剤を調製した。

【0041】

本開示の一実施形態において、より具体的には、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末、ならびにグリセロールおよびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を、さらなる特徴付けおよび製剤化のための最終的な最適化割り当てとして、１：１～６：４の範囲で使用した。

【0042】

本開示の一実施形態において、単純ポリオール化合物は、グリセロール（グリセリンまたはグリセリンとも呼ばれる）である。これは、無色、無臭、粘性の液体であり、無毒性で甘味がある。グリセリドと呼ばれる脂質には、グリセロール骨格が存在する。抗菌・抗ウイルス作用があるため、ＦＤＡ認可の創傷・熱傷治療薬に広く使用されている。また、有効なマーカーとして肝疾患の測定にも用いられる。現在でも食品業界では甘味料として、処方箋製剤では保湿剤として一般的に使用されている。グリセロールは３つの水酸基を持つため水と混ざりやすく、吸湿性がある（en.wikipedia.org）。

【0043】

本開示の一実施形態では、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末、ならびにグリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を、それぞれ１：１～６：４の割り当て範囲で選択し、二軸ホットメルト押出を用いて多機能性新規賦形剤を調製し、ここで、前記割り当てのＣａｒｒ指数は２８～１３％の範囲であった。

【0044】

本開示の一実施形態において、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末、ならびにグリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、およびそれらの組み合わせからなる少なくとも１種のポリオール化合物を、それぞれ１：１～６：４の割り当て範囲で選択し、二軸ホットメルト押出を用いて多機能性新規賦形剤を調製し、ここで、Ｃａｒｒ指数は２８～１３％の範囲であり、前記割り当ての保水性は自重の６～１０倍の範囲であった。

【0045】

本開示の一実施形態において、二軸押出を用いて調製した共加工多機能性新規賦形剤を、物理的特性、ＦＴＩＲ試験、吸水性／保水性、および毒性などのパラメーターについて評価した。評価の詳細は以下の通りである：

【0046】

ａ）物理的特性：
二軸押出機を用いて調製した多機能性新規賦形剤の物理的特性を表２に示す。

【0047】

【表2】

【0048】

ｂ）サンプルのＦＴ－ＩＲ分析：
有機分子の赤外（ＩＲ）スペクトルは、その中に存在するさまざまな官能基に関する貴重な情報をもたらす。本研究では、天然のココナッツハスク、および／またはココナッツハスク由来のコイアピス粉末、Cocos nuciferaの果実由来のコイアピス粉末、および少なくとも１種のポリオール化合物のＩＲスペクトルを、拡散反射アセンブリを用いて記録した。その前に、サンプルを乾燥ＫＢｒで微粉砕し、１～２％の物質を含む均一な固溶体をＩＲスペクトルの記録に使用した。図３は、処理した機能性賦形剤サンプルのＩＲスペクトルである。主なピークは３４００、２９００、１７３０、１６００および１５１０ｃｍ^－１である。２８００～３０００および３３００～４０００ｃｍ^－１のピークは脂肪族Ｃ－ＨおよびＯ－Ｈ伸縮振動に由来する。１５１０および１６００ｃｍ^－１での値は（リグニンの）芳香族骨格振動、１７３０ｃｍ^－１の小さな吸収はエステル基（マイナー成分）によるものと考えられる。

【0049】

ｃ）保水性
保水性は、外力（重力および大気圧を除く）を加えることなく、使用可能な賦形剤を含む繊維に結合した水の体積によって定義される。正確に秤量した乾燥サンプル（１ｇ）を２本の目盛り付き試験管に取り、約３０ｍｌの水を加え、それぞれ３時間および１８時間水和させた。焼結ガラスるつぼ（Ｇ４）の真空を通過させて上澄みを抽出した。水和残渣の重量を記録し、１０５℃で２時間乾燥して残留乾燥重量とした。保水力（ｇ／ｇ）＝（水和残渣重量－水和残渣乾燥重量）／水和残渣乾燥重量（Thibault, J. F. et al）。保水性は、機能性賦形剤の自重に対してそれぞれ６～１０倍および１５～２０倍の範囲であることがわかった。

【0050】

ｄ）毒性：
ラットを用いた毒性試験では、７２時間試験まで毒性作用は認められなかった。この機能性賦形剤は、賦形剤として文献のどこにも報告されていなかったので、この新規機能性賦形剤を医薬品、栄養補助食品および／または化粧品に使用することを支持するために、その毒性試験が優先的に行われた。

【0051】

ｅ）走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
二軸ホットメルト押出を用いて調製した共加工多機能性新規賦形剤の空隙率、粒子径などの表面特性を観察するために、ＳＥＭを用いて表面画像を撮影した。図４に示すように、１０ｋＶ、３００倍のＳＥＭ像では、滑らかな表面と高い気孔率が観察された。

【0052】

ｆ）粒度分布
二軸ホットメルト押出技術を用いて調製した共加工多機能性新規賦形剤の平均粒子径分析は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ ＭＵ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を用いて実施した。サンプルの調製は、適切な標準操作手順（ＳＯＰ）に従って行った（約０．３～０．５ｇのサンプルを９００ｍｌの適切な溶媒（水およびエタノール、超音波処理の補助あり）に分散させた）。粒度分布は、図５に示すように、ｄ１０－１９．３３８μｍ、ｄ５０－５１．３０μｍ、ｄ９０－１１０．４９μｍで観察された。

【0053】

以上の結果から、二軸押出を用いて調製した共加工の多機能性新規賦形剤は、空隙率およびＣａｒｒ指数から明らかなように、高い空隙率および自己潤滑性により、優れた吸水性／保水性を示すと結論づけることができる。

【0054】

本開示の一実施形態において、以下に記載される実施例は、二軸スクリュー押出を用いて調製される共加工多機能性新規賦形剤の様々な態様を例示するものであり、特許請求の範囲のみに限定されるものではない。

【0055】

〔実施例〕
実施例１：メトホルミン塩酸塩ＩＲ錠剤の湿式造粒中の乾燥剤／デシケーター
上記の共加工多機能新規賦形剤は、効率的な乾燥剤である。例えば、湿式造粒プロセスで使用でき、大量の水を蒸発させる必要がない。薬剤をラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムと個別に混合した。高分子結合剤の水溶液を調製し、結合剤として使用した。結合剤溶液を用いて薬物－賦形剤混合物の湿潤塊を調製した。湿潤塊をメッシュサイズ＃６～１２スクリーンの適切な篩を用いて篩にかけ、顆粒を得た。湿潤顆粒を４０～５０℃で３０分間乾燥し、＃１４～２０メッシュサイズの篩にかけた。乾燥後篩い後の顆粒を潤滑剤と混合した。湿式造粒における乾燥と粉砕との両工程は、バッチＩ製剤では必要なかった。顆粒のＣａｒｒ指数、安息角、およびＨａｕｓｎｅｒ比は、ＵＳＰの限界値に従って、優れた流動性から良好な流動性の範囲にあることがわかった。

【0056】

【表3】

【0057】

実施例２：皮膚の外部部分への局所適用用増粘剤（ヒト／動物）
本開示の一実施形態において、軟膏、ゲル、クリームなどのような半固形剤形の調製のための増粘剤として使用される機能性賦形剤が提供される。これは、医薬品、栄養補助食品、および／または化粧品の、皮膚（ヒト／動物）の外部部分への局所適用用剤として使用することができる。このような増粘剤の調製は、以下からなる成分を含む：
ａ．０．５～３重量％、好ましくは０．８～１．５重量％の、種々のココナッツハスクおよび／またはコイアピス粉末；
ｂ．９７～９９．５重量％、好ましくは９８～９９．２重量％の、ビヒクルとしての水／任意の適切な流体。表４は、調製した増粘剤の結果である。

【0058】

【表4】

【0059】

実施例３：関節リウマチ（ＲＡ）緩和のための経皮パッチの設計と開発
ＨＰＭＣとＰＥＧ－４００とを用い、ソルベントキャスティング法により、吸水剤上に高麗人参油分（８．４±０．１２ｍｌ／１ｇの吸水剤）を含有する経皮パッチを調製した。ポリマーを２０ｍｌのヒドロアルコール溶液に溶解させ、６０ｒｐｍのマグネチックスターラー上に置いた。ＰＥＧ－４００（可塑剤）およびＤＭＳＯ（浸透性向上剤）の存在下で、高麗人参油を含有した共加工多機能新規賦形剤を上記の混合物に移した。混合物を２５ｍｌの容積を作った後の面積３６．２９ｃｍ^２のガラスシャーレに入れ、室温で２４時間乾燥させた。パッチは、それぞれが１．２ｍｌの油分を含有するサイズに切断した（２×２ｃｍ^２）。調製したパッチは、さらなる評価のためにデシケーターで保管した。ＨＰＭＣおよびＰＥＧの濃度を最終決定するために、ＨＰＭＣおよびＰＥＧの濃度を変えて６種類のパッチを調製した（表５）。

【0060】

【表5】

【0061】

調製したパッチについて、３連で各種パラメーターを評価し、結果を平均値±標準偏差として算出した。調製した製剤の厚さをデジマチックマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，ＡＢＳＯＬＵＴＥ）を用いてパッチの異なる位置で３連で確認した。その結果、０．３２±０．０４４７ｍｍ～０．３４±０．０５３７ｍｍの範囲であった。ＨＰＭＣおよびＰＥＧの濃度がパッチの厚さに及ぼす影響は認められなかった。調製した製剤を重量変動試験に供した。すべてのバッチから３つのパッチを無作為に選択し、重量を測定した。平均重量は０．１９３±０．０３２５７８～０．２２０±０．０４８７５ｇｍ／２平方インチ（２×２）の範囲であることがわかった。ポリマーの濃度が増加するにつれて、パッチの重量も増加することがわかった。作製したパッチを、パッチが破断するまで同じ位置で連続的に折り畳む（ＮＭＴ３００回）折り畳み耐久性試験により評価した。パッチの折り畳み耐久性は１４５±０．２０～１５８±０．２５の範囲であることがわかった。ＨＰＭＣおよびＰＥＧの濃度の変化は、折り畳み耐久性に影響を与えた。パッチの引張強度は、「ＣＴ－３ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ」試験機で測定した。引張強度は２．４２５±０．１５～３．３７０±０．１６（ＭＰａ／ｍｍ）であった。ポリマーおよび可塑剤の濃度は、引張強度に正の影響を示した。次に、無水塩化カルシウムの存在下で、調製したパッチをデシケーターに入れることにより、調製した製剤の水分損失率を調べた。７２時間後、フィルムの重量変化をチェックした。水分損失率は、式（１）を用いて計算した。開発したすべての製剤の水分含量は、表６に示すように、２．２５２±０．９０～７．１５１±１．４４％の範囲であることがわかった。パッチの水分含有量は、安定性を維持し、完全な乾燥と破壊を防ぐ最適なレベルであることがわかった。すべての結果を表５に示す。

【0062】

【数1】

【0063】

【表6】

【0064】

さらに、前臨床試験に先立ち、フランツ拡散セルを用いてパッチからの油分放出を確認した。拡散媒体としてアルコール性リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。調製したパッチをセロハン膜（あらかじめ緩衝液に８時間浸したもの）上に置き、ドナーコンパートメントとレセプターコンパートメントの間に注意深くクランプした。全体をマグネチックスターラー上に置き、３２±０．５℃に維持した。サンプル（各１ｍｌ）を１、２、３、４、６、８、１０、および１２時間後に抜き取り、ＨＰＴＬＣで分析した。デンシトメトリースキャニングはＣａｇｍａｇ ＴＬＣ ｓｃａｎｎｅｒ ３上にて吸光度モードで行い、ｗｉｎＣＡＴＳソフトウェアにより３７４ｎｍで操作した。レセプターコンパートメントに等量の緩衝液を加えることにより、シンク状態を維持した。インビトロ油分放出試験の結果、調製したパッチからの高麗人参油分の放出は、８時間までの一定の時間間隔で増加し（それぞれ６．１８±０．１２％、１９．５６±１．５２％、３２．１４±１．８７％、４５．３１±２．０４％、７６．２８±２．１１％、９９．４１±１．３１％）、その後放出は減少し、すなわち全放出量が得られた（図６）。得られた結果に基づき、バッチＦ６を最適化バッチとみなし、前臨床試験に供した。

【0065】

最適化された高麗人参油分含有経皮パッチの有効性を確認するために、体重１４２～１５１ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラット１８匹を用い、抗炎症試験（カラギーナン誘発後肢浮腫法）を行った。動物は、標準ラボ条件およびガイドラインによる食餌のもとで保たれた。動物は無作為にコントロールグループ（Ｉ）、油分投与グループ（ＩＩ）、およびパッチ投与グループ（ＩＩＩ）の３グループに分けられた。浮腫は０．１ｍｌの１％λ－カラギーナン－生理食塩水溶液の注射（２２０４９ ＳＩＧＭＡ λ－カラギーナン植物性ムコ多糖、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）によって誘発した。肢の浮腫の厚さは、標準的なＤｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｎｉｅｒ ｃａｌｉｐｅｒを使用して４時間測定した。製剤は、純粋な油分の適用と比較して、肢の浮腫においてより良い減少を示した。結果を図７に示す。６時間後、動物を麻酔し、頸椎脱臼により屠殺した。治療部位から血液サンプルを採取し、メーカーの指示に従ってＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ－６を分析した。その結果、グループＩおよびＩＩの動物では、グループＩＩＩの動物に比べてＩＬ－６のレベルが著しく上昇していることがわかった（図８）。ＩＬ－６の増加は関節炎の初期の重要なマーカーである。得られた結果は、関節炎における提案された治療の有用性をさらに支持するものである。

【0066】

本開示の一実施形態において、調製された高麗人参油分を含有した共加工多機能性新規吸着剤をベースとする経皮パッチは、通常の高麗人参油分の局所適用、すなわち従来の方法と比較して、説得力のある結果を示した。これは、接触時間の増加、浸透性向上剤の存在、および／またはパッチの圧力に起因するものかもしれない。したがって、利用可能な証拠の部分に基づき、調製されたパッチは、従来のアプローチと比較して、関節炎の管理において良い可能性を持っていると結論づけることができる。

【0067】

実施例４．ｓ－ＳＭＥＤＤＳ法によるルリコナゾール散剤の開発と評価
本開示の実施形態では、固体の自己乳化型薬物送達システム（ｓ－ＳＭＥＤＤＳ）によるルリコナゾール散剤の開発を行う。ルリコナゾールは溶解性、経皮浸透性および安定性に乏しい。そこで、ルリコナゾールの溶解性、経皮浸透性、安定性を向上させ得る、ルリコナゾールに対する表面吸着技術を開発した。この製剤化された液体ＳＭＥＤＤＳを、さらに共加工多機能性新規賦形剤を用いて表面吸着することにより、固体ＳＭＥＤＤＳに変換した。さらに、固体ＳＭＥＤＤＳは透過性が改善され、製剤安定性も向上した。インビトロ薬物放出試験および透過試験により、調製した製剤は約４８μｇ／ｃｍ^２の良好な透過性を示した。皮膚刺激性試験では、両製剤とも皮膚に浮腫または発赤を認めず、調製された製剤は局所使用に適していると結論づけられた。抗真菌活性試験では、A. nigerおよびC. albicansの培養を行った結果、いずれの真菌種も増殖しなかった。

【0068】

固体ＳＭＥＤＤＳのＰＸＲＤパターンは、分子段階での多形転移を示すピークがないことを示した。純粋なルリコナゾールに関する顕著なピークの消失は、固体ＳＭＥＤＤＳの調製後、ルリコナゾールの結晶構造が非晶質状に劇的に変化したことを示していた（図９）。

【0069】

最適化されたＳＭＥＤＤＳ粉末は、ヒトの主要な真菌病原体の１つであるCandida albicansに対して最適な抗真菌活性を示し、図１０に見られるように、最適化された粉末は市販のものよりも大きなゾーンを示し、強い抗真菌活性を示した。調製された製剤は、真菌種の細胞壁におけるエルゴステロールの形成を阻害することにより、その作用を示した。

【0070】

２４時間後、３６時間後、４８時間後および７２時間後に、適用部位で観察された紅斑または浮腫の徴候の証拠はなかった（図１１）。これは、皮膚に適用されたとき、調製された製剤の非刺激性の性質を示した。したがって、製剤に使用されたすべての賦形剤は、非刺激性であり、局所適用に安全であることがわかった。

【0071】

当業者であれば、本開示は、具体的に記載された以外の変形および修正の対象となることを認識するであろう。本開示は、全てのそのような変形および改変を含むことを理解されたい。また、本開示は、本明細書において、個別にまたは集合的に言及または示されるすべてのそのような工程、特徴、組成物、および化合物、ならびにいずれかまたは複数のそのような工程または特徴の任意のおよびすべての組み合わせを含む。

【図面の簡単な説明】

【0072】

【図1】市場に存在するいくつかの高機能性賦形剤を示す。

【図2】共加工多機能性新規賦形剤を調製するための実験設計。

【図3】本発明に記載される機能性賦形剤のＦＴＩＲ分析を示す。

【図4】共加工多機能性新規賦形剤のＳＥＭ。

【図5】共加工多機能性新規賦形剤の粒度分布。

【図6】製剤バッチＦ６のＨＰＴＬＣバッチデンシトグラムによるインビトロ薬物放出試験。

【図7】肢浮腫の測定値：ａ）０分、ｂ）６０分、ｃ）１２０分、ｄ）１８０分、ｅ）２４０分（注：データは平均値±標準誤差で表し、一元配置分散分析に続いてBonferroniの多重比較後検定で分析した）。

【図8】経皮パッチのＩＬ－６測定値（注：データは平均値±標準誤差で表し、一元配置分散分析に続いてBonferroniの多重比較後検定によって分析した）。

【図9】製剤および原料のＰＸＲＤパターン。

【図10】シャーレプレート法による抗真菌活性。

【図11】皮膚刺激性試験結果：Ａ）初期；Ｂ）２４時間後；Ｃ）４８時間後；Ｄ）７２時間後。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】