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▶ ショット ファーマ アクチェンゲゼルシャフト ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト アウフ アクチェンの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】医薬品用の容器
(51)【国際特許分類】
C03C 17/30 20060101AFI20240305BHJP
C03C 17/28 20060101ALI20240305BHJP
C03C 3/091 20060101ALI20240305BHJP
C03C 3/093 20060101ALI20240305BHJP
A61J 1/05 20060101ALI20240305BHJP
A61J 1/06 20060101ALI20240305BHJP
【ＦＩ】
C03C17/30
C03C17/28 A
C03C3/091
C03C3/093
A61J1/05 311
A61J1/06 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558684
(86)(22)【出願日】2022-03-25
(85)【翻訳文提出日】2023-09-22
(86)【国際出願番号】 EP2022058033
(87)【国際公開番号】W WO2022200623
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】21164784.7
(32)【優先日】2021-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21164787.0
(32)【優先日】2021-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21164788.8
(32)【優先日】2021-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21164881.1
(32)【優先日】2021-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21164896.9
(32)【優先日】2021-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】323000376
【氏名又は名称】ショット ファーマ アクチェンゲゼルシャフト ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト アウフ アクチェン
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＯＴＴ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｔｔｅｎｂｅｒｇｓｔｒ．１０，５５１２２ Ｍａｉｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】マティアス ビッカー
(72)【発明者】
【氏名】クリストフ ブリューニング
(72)【発明者】
【氏名】アンネ シュペンデ
(72)【発明者】
【氏名】フロア トレド ロドリゲス
(72)【発明者】
【氏名】ミヒャエラ クラウゼ
(72)【発明者】
【氏名】ウーヴェ ロートハール
(72)【発明者】
【氏名】タンヤ ヴォイヴォード
(72)【発明者】
【氏名】エヴェリネ ルディギア－フォイクト
(72)【発明者】
【氏名】ヨヴァナ ドルデヴィッツ－ライス
(72)【発明者】
【氏名】ジルビア ビーデンベンダー
(72)【発明者】
【氏名】ハートムート バウフ
【テーマコード（参考）】
4C047
4G059
4G062
【Ｆターム（参考）】
4C047AA02
4C047AA05
4C047AA27
4C047BB01
4C047BB11
4C047BB35
4C047CC04
4G059AA04
4G059AB11
4G059AC30
4G059FA22
4G059FA28
4G059FA29
4G059FB03
4G062AA01
4G062BB01
4G062DA06
4G062DA07
4G062DB04
4G062DB05
4G062DC03
4G062DC04
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4G062DF01
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4G062JJ01
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4G062JJ07
4G062JJ10
4G062KK01
4G062KK03
4G062KK05
4G062KK07
4G062KK10
4G062MM01
4G062NN34
(57)【要約】
本発明は、医薬品用の容器に関する。この容器は、例えばｍＲＮＡなどの医薬品の繊細な成分の保管および輸送に特に適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、前記内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、前記容器が、コーティングされた前記内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、０．６７未満の脂質因子１の相対脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）インキュベートＭＣＲスコア比を有する、医薬品用の容器。
【請求項2】
前記容器が、７×１０１３未満、５×１０１３未満、または２×１０１３未満の脂質因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する、請求項１記載の医薬品用の容器。
【請求項3】
前記容器が、少なくとも１×１０１２の有機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア、および／または
少なくとも２の有機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比
を有する、請求項１または２記載の医薬品用の容器。
【請求項4】
前記医薬品用の容器が、少なくとも１×１０１３の無機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア、および／または
最大５の無機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比
を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項5】
前記容器が、少なくとも１×１０１２の有機因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア、および／または
少なくとも０．２の有機因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比
を有する、請求項１または２記載の医薬品用の容器。
【請求項6】
前記ＴｏＦ－ＳＩＭＳデータが、特定のコーティングまたは容器で測定されたＴｏＦ－ＳＩＭＳ結果がｎ次元組成空間における特定の位置に帰属可能であるように、イオン固有の質量およびそれらの対応する強度からなるｎ個のデータセットを含み、脂質因子１、有機ケイ素因子１、無機ケイ素因子１、および有機因子１から選択される１つ以上の因子が、因子に固有のＭＣＲローディングを有し、前記因子に固有のＭＣＲローディングは、前記１つ以上の因子に帰属可能である前記ｎ次元組成空間における概念的な成分を示し、前記因子に固有のＭＣＲローディングは、前記因子の定義に寄与するイオンを列挙することによって前記１つ以上の因子を特徴付け、
絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアまたは相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比のそれぞれが、前記コーティングまたは容器中の対応する因子の存在量を表す、
請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項7】
・脂質因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：脂肪酸イオン；［ＣｎＨ２ｎ－１Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；［ＣｎＨ２ｎ－３Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；［ＣｎＨ２ｎ－５Ｏ２］－［ｎは１６または１８である］；ホスファチジルコリンイオン；［（ＣＨ）ｎＨ２Ｏ４Ｐ］－［ｎ＝０、１、２、または３である］のうちの１種以上を含む、ならびに／または・有機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：シラン種；ケイ素－炭素種；式［ＯＳｉＲ１Ｒ２］ｎ －に基づくポリシロキサン種［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、プロピルから選択され、ｎは２～１０の任意の整数である］のうちの１種以上を含む、ならびに／または
・無機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：ケイ素種；ケイ素酸化物種；アルミニウム種、アルミニウム酸化物種および／またはホウ素種および／もしくはホウ素酸化物種；ハロゲン種；アルカリ酸化物種；アルカリ土類酸化物種のうちの１種以上を含む、
請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項8】
・脂質因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［Ｃ１０Ｈ１７Ｏ２］－、［Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２］－、［Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３２Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３３Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２］－、［ＰＯ３］－、［ＰＨ２Ｏ４］－、［ＣＨ３Ｏ４Ｐ］－、［Ｃ２Ｈ４Ｏ４Ｐ］－のうちの１種以上を含む、および／または・有機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［ＳｉＣ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ２］－、［ＳｉＣ２Ｈ５Ｏ］－、［Ｓｉ２ＣＨＯ２］－、［ＳｉＣ３Ｈ９Ｏ］－、［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２］－、［Ｓｉ３Ｃ５Ｈ１５Ｏ４］－のうちの１種以上を含む、および／または
・無機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：ＯＨ－、Ａｌ－、Ｓｉ－、Ｐ－、Ｃｌ－、ＮａＯ－、ＡｌＯ－、ＢＯ２ －、ＳｉＨＯ－、ＡｌＯ２ －、ＳｉＯ２ －、ＳｉＨ５Ｏ２ －、Ｓｉ３Ｈ３Ｏ２ －、Ｓｉ２ＨＯ５ －のうちの１種以上を含む、
請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項9】
・脂質因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２］－、［Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３１Ｏ２］－、および［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２］－を含む、ならびに／または・有機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［ＳｉＣＨ３Ｏ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ２］－、［ＳｉＣ２Ｈ５Ｏ］－、［ＳｉＣ３Ｈ９Ｏ］－、および［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２］－を含む、ならびに／または
・無機ケイ素因子１が、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：ＯＨ－、Ｓｉ－、ＳｉＯ２ －、ＳｉＨ５Ｏ２ －、およびＳｉ３Ｈ３Ｏ２ －を含む、
請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項10】
前記ＭＣＲスコアが、合計３、４、または５個のＭＣＲ因子を有するＭＣＲを使用して計算される、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項11】
内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、前記内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、前記容器が、コーティングされた前記内面に以下の条件：・光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定される５０％未満、もしくは３０％未満のＬＮＰインキュベートヘイズ値であって、ＬＮＰインキュベートが、－８０℃まで凍結し、－８０℃で４週間インキュベートすることを含む、ＬＮＰインキュベートヘイズ値、ならびに／または
・ＤＩＮ ５５６６０－２－２０１１－１２に従って測定される少なくとも１０５°の水接触角
のうちの１つ以上を満たす、医薬品用の容器。
【請求項12】
前記容器がガラス製容器またはポリマー製容器である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項13】
前記容器が、以下の特性：・０．５０～１０．０ｍｍ、好ましくは１．００～４．００ｍｍの肉厚；および／または
・０．１ｍｌ～１０００ｍｌ、好ましくは０．５ｍｌ～５００ｍｌ、より好ましくは１ｍｌ～２５０ｍｌ、より好ましくは２ｍｌ～３０ｍｌ、より好ましくは２ｍｌ～１５ｍｌ、より好ましくは約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１１ｍｌ、１２ｍｌ、１３ｍｌ、１４ｍｌ、もしくは１５ｍｌ；より好ましくは５～１５ｍｌの前記容器の容積容量
のうちの１つ以上を有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項14】
前記容器がシリンジ、カートリッジ、アンプル、またはガラス製バイアルである、請求項１から１３までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項15】
前記容器が、・５０～９０重量％のＳｉＯ２と３～２５重量％のＢ２Ｏ３とを含むガラス組成物、または
・アルミノケイ酸塩を含み、好ましくは５５～７５重量％のＳｉＯ２および１１．０～２５．０重量％のＡｌ２Ｏ３を含むガラス組成物
を含む、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項16】
前記容器が、７０～８１重量％のＳｉＯ２、１～１０重量％のＡｌ２Ｏ３、６～１４重量％のＢ２Ｏ３、３～１０重量％のＮａ２Ｏ、０～３重量％のＫ２Ｏ、０～１重量％のＬｉ２Ｏ、０～３重量％のＭｇＯ、０～３重量％のＣａＯ、０～５重量％のＢａＯを含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項17】
前記容器が、７２～８２重量％のＳｉＯ２、５～８重量％のＡｌ２Ｏ３、３～６重量％のＢ２Ｏ３、２～６重量％のＮａ２Ｏ、３～９重量％のＫ２Ｏ、０～１重量％のＬｉ２Ｏ、０～１重量％のＭｇＯ、０～１重量％のＣａＯを含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項18】
前記容器が、６０～７８重量％のＳｉＯ２、７～１５重量％のＢ２Ｏ３、０～４重量％のＮａ２Ｏ、３～１２重量％のＫ２Ｏ、０～２重量％のＬｉ２Ｏ、０～２重量％のＭｇＯ、０～２重量％のＣａＯ、０～３重量％のＢａＯ、４～９重量％のＺｒＯ２を含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項19】
前記容器が、５０～７０重量％のＳｉＯ２、１０～２６重量％のＡｌ２Ｏ３、１～１４重量％のＢ２Ｏ３、０～１５重量％のＭｇＯ、２～１２重量％のＣａＯ、０～１０重量％のＢａＯ、０～２重量％のＳｒＯ、０～８重量％のＺｎＯ、０～２重量％のＺｒＯ２を含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項20】
前記容器が、５５～７０重量％のＳｉＯ２、１１～２５重量％のＡｌ２Ｏ３、０～１０重量％のＭｇＯ、１～２０重量％のＣａＯ、０～１０重量％のＢａＯ、０～８．５重量％のＳｒＯ、０～５重量％のＺｎＯ、０～５重量％のＺｒＯ２、０～５重量％のＴｉＯ２を含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項21】
前記容器が、６５～７２重量％のＳｉＯ２、１１～１７重量％のＡｌ２Ｏ３、０．１～８重量％のＮａ２Ｏ、０～８重量％のＫ２Ｏ、３～８重量％のＭｇＯ、４～１２重量％のＣａＯ、０～１０重量％のＺｎＯを含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項22】
前記容器が、６４～７８重量％のＳｉＯ２、４～１４重量％のＡｌ２Ｏ３、０～４重量％のＢ２Ｏ３、６～１４重量％のＮａ２Ｏ、０～３重量％のＫ２Ｏ、０～１０重量％のＭｇＯ、０～１５重量％のＣａＯ、０～２重量％のＺｒＯ２、０～２重量％のＴｉＯ２を含むガラス組成物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項23】
前記コーティングが元素種Ｓｉ、Ｃ、Ｏ、およびＨを含む、請求項１から２２までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項24】
前記コーティングが、少なくとも５５％の炭素含有量を有する少なくとも１つの層を含む、請求項１から２３までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項25】
前記コーティングが少なくとも１つの層を含み、前記コーティング、または前記コーティングの少なくとも１つの層が、
［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］
のパラメータを満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］イオンのカウント数であり、
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０イオンのカウント数であり、
ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］は、１．２、１．５、２、３、５、８、または１２である、
請求項１から２４までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項26】
前記コーティングが少なくとも１つの層を含み、前記コーティングの前記少なくとも１つの層が、［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１．１、好ましくは１．５、より好ましくは２、より好ましくは３である］、および／または
［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≦ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１００、好ましくは７５、より好ましくは５０、より好ましくは４０、より好ましくは３０、より好ましくは２０、より好ましくは１０、より好ましくは８、より好ましくは６、より好ましくは５、より好ましくは４である］
のパラメータを満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］イオンのカウント数であり、
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０イオンのカウント数である、
請求項１から２５までのいずれか１項記載の医薬品用の容器。
【請求項27】
充填された医薬品用の容器であって、・請求項１から２６までのいずれか１項記載の医薬品用の容器と、
・脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物と
を含む、充填された医薬品用の容器。
【請求項28】
前記脂質ベースのキャリアシステムまたは脂質ナノ粒子が、以下の化合物の分類：ａ．）リン脂質、および／または
ｂ．）Ｃ２４位が直鎖もしくは分岐のアルキル鎖で官能化されたコレステロールもしくはステロイドであって、前記直鎖もしくは分岐のアルキル鎖が１～５０個のＣ原子を含み、前記Ｃ２４位がＩＵＰＡＣ命名法に従って定義される、コレステロールもしくはステロイド、および／または
ｃ．）ＰＥＧ修飾脂質、および／または
ｄ．）カチオン性脂質
のうちの１つ以上を含む、請求項２７記載の充填された医薬品用の容器。
【請求項29】
前記医薬組成物が液体または凍結液体であり、ａ．）１．０５ｍｇ／ｍＬ～１．９５ｍｇ／ｍＬのリン脂質、および／または
ｂ．）２．３ｍｇ／ｍＬ～４．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール、および／または
ｃ．）０．５６ｍｇ／ｍＬ～１．０５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ修飾脂質、および／または
ｄ．）０．５０ｍｇ／ｍＬ～９．４０ｍｇ／ｍＬのカチオン性脂質
を含む、請求項２７記載の充填された医薬品用の容器。
【請求項30】
前記脂質ナノ粒子が、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーを使用して動的光散乱（ＤＬＳ）で測定される以下の特性：ｉ）多分散性指数（ＰＤＩ）値が＜０．５、または≦０．１である、および
ｉｉ）ｚ平均径が５０ｎｍ～２００ｎｍ、または５０ｎｍ～１００ｎｍである
のうちの１つ以上によって特徴付けられる、請求項２７から２９までのいずれか１項記載の充填された医薬品用の容器。
【請求項31】
前記医薬組成物が、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡまたはｓｉＲＮＡまたはｓａＲＮＡを含む、請求項２７から３０までのいずれか１項記載の充填された医薬品用の容器。
【請求項32】
脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の保管および／または輸送のための、請求項１から２６までのいずれか１項記載の医薬品用の容器の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬品用の容器に関する。この容器は、例えばｍＲＮＡ－ＬＮＰベースの医薬品のような繊細な成分を含む医薬組成物の保管および輸送に特に適している。
【0002】
背景技術
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）などの脂質ベースのキャリアシステムは、例えばｍＲＮＡなどの薬学的に活性かつ繊細な成分に使用される最新の薬物送達担体である。
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）などの脂質ベースのキャリアシステムは、例えばｍＲＮＡなどの薬学的に活性かつ繊細な成分に使用される最新の薬物送達担体である。
【0003】
ＳａｒＳ－ＣｏＶ－２に対するｍＲＮＡワクチンに使用されるＬＮＰは、例えばリン脂質、コレステロール、ＰＥＧ修飾脂質、およびカチオン性脂質などの化学的に異なるタイプの脂質に基づいている。カチオン性脂質は、その反対の分子電荷のためｍＲＮＡと結合する。ｍＲＮＡ分子は化学的に繊細であり、薬物を保存するために、例えば場合によっては－２０℃を大幅に下回る温度など、保管条件に高い要求が求められる。
【0004】
Buschmannら（Vaccines 9, 2021, 65）は、当時行われていたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの臨床試験で使用された脂質ナノ粒子に焦点を当てたｍＲＮＡ送達システムの概要を記載している。
【0005】
したがって、ｍＲＮＡワクチンの保管および輸送のための容器には高い要求が課される。ＲＮＡベースの活性薬剤は非常に強力な薬物であり、非常に少量の投与量しか必要としない。現在、これらの医薬品は複数回投与用の容器で入手可能である。容器から取り出される各用量に同じ量の活性薬剤が含まれていること、および長期間保管後であっても活性薬剤が元の形態で容器内に存在することが重要である。
【0006】
したがって、脂質ベースのキャリアシステムの付着および起こり得る不活性化を低減および／または回避する、薬学的に活性かつ繊細な成分のための容器を提供することが依然として求められている。
【0007】
発明の概要
第１の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、０．６７未満、０．５未満、０．３未満、または０．１３未満の脂質因子１の相対脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）インキュベートＭＣＲスコア比を有する、医薬品用の容器に関する。
第１の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、０．６７未満、０．５未満、０．３未満、または０．１３未満の脂質因子１の相対脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）インキュベートＭＣＲスコア比を有する、医薬品用の容器に関する。
【0008】
第２の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、７×１０１３未満、５×１０１３未満、または２×１０１３未満の脂質因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する、医薬品用の容器に関する。
【0009】
第３の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、少なくとも１×１０１２の有機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する、医薬品用の容器に関する。
【0010】
第４の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、少なくとも２、または少なくとも５の有機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を有する、医薬品用の容器に関する。
【0011】
第５の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定される５０％未満、または３０％未満のＬＮＰインキュベートヘイズ値を有し、ＬＮＰインキュベートヘイズ値が、－８０℃まで凍結し、－８０℃で４週間インキュベートした後に得られる、医薬品用の容器に関する。
【0012】
本開示による容器は、医薬組成物に適しており、先行技術で知られている容器に関連する問題を克服している。この容器によって、脂質ナノ粒子などの脂質ベースのキャリアシステムを含む組成物、具体的にはワクチンを含むｍＲＮＡ、またはｓｉＲＮＡ、またはｓａＲＮＡ含有製剤などの医薬組成物の保管および輸送が可能となる。この容器は、複数回用量の均一性の問題、および長期間保管した後であっても医薬組成物を元の形態で保存するという問題を克服している。
【0013】
多種多様なコーティングされた容器がすでに知られているが、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む組成物の保管および輸送に適した医薬品用の容器を提供するという課題が残されたままである。本開示による主題は、改善された付着阻害特性を有するコーティングを容器に付与することによって、この要求に応えている。この文脈において、「改善された付着」とは、付着の低下を意味する。長期間保管した後であっても、脂質ベースのキャリアシステムの成分の付着は非常に少ない。したがって、用量均一性が優れており、医薬組成物は損なわれず変化しないままである。
【0014】
容器の改善された付着特性は、本明細書の以降で説明されるように、ＭＣＲを使用して得られる因子およびそのスコアによって具体化され、表現される。
【0015】
第６の態様では、本発明は、本開示の医薬品用の容器と、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物とを含む、充填された医薬品用の容器に関する。
【0016】
第７の態様では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、特にＬＮＰインキュベーションなしで、
少なくとも３×１０１２の有機ケイ素因子１の絶対ＭＣＲスコア、および／もしくは
少なくとも２の有機ケイ素因子１の相対ＭＣＲスコア比、または
最大３×１０１３の無機ケイ素因子１の絶対ＭＣＲスコア、および／もしくは
最大５の無機ケイ素因子１の相対ＭＣＲスコア比
を有する、医薬品用の容器に関する。
少なくとも３×１０１２の有機ケイ素因子１の絶対ＭＣＲスコア、および／もしくは
少なくとも２の有機ケイ素因子１の相対ＭＣＲスコア比、または
最大３×１０１３の無機ケイ素因子１の絶対ＭＣＲスコア、および／もしくは
最大５の無機ケイ素因子１の相対ＭＣＲスコア比
を有する、医薬品用の容器に関する。
【0017】
充填された医薬品用の容器は、容器の内面への医薬組成物の成分の付着が少ないため、有利なことに、優れた用量均一性を可能にし、また、脂質ベースのキャリアシステムに対して不活性であることができる。有利なことには、医薬組成物が脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む場合、容器の内面への脂質および／または脂質ナノ粒子の付着を少なくすることができる。
【0018】
第８の態様では、本発明は、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の保管および／または輸送のための医薬品用の容器の使用に関する。
【0019】
詳細な説明
本発明による医薬品用の容器は、シリンジ、カートリッジ、アンプル、またはバイアルであってよい。容器は、ホウケイ酸ガラス製容器、アルミノケイ酸ガラス製容器、またはホウアルミノケイ酸ガラス製容器などのガラス製容器であってよい。代替的には、医薬品用の容器は、シクロオレフィン系コポリマー（ＣＯＣ）またはシクロオレフィン系ポリマー（ＣＯＰ）などの適切なポリマーから製造することができる。医薬品用の容器の内面は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）などの脂質ベースのキャリアシステムの付着に関して望ましい表面特性を付与するコーティングでコーティングされている。本開示の因子およびスコアを確立する目的で、コーティングされた容器は、以下でさらに詳しく概説されるように、ネガティブモードＴｏＦ－ＳＩＭＳデータ取得およびそれに続くＭＣＲ（多変量スペクトル分解）分析を受ける。本開示における「ＬＮＰインキュベート」への言及は、測定前に容器またはコーティングがＬＮＰと共にインキュベートされたことを意味する。スコアが「相対」スコア比として示されている場合、それぞれの値は、コーティングされた容器のスコア値を、同じＭＣＲ因子に基づくコーティングされていない参照容器のスコア値で割った相対比であると理解されるべきである。例えば、コーティングされた容器とコーティングされていない容器（コーティングされていない容器は参照容器である）との間の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を測定するために、両方の容器は、コーティングされた容器に適用されたものと同じ特定のＬＮＰ組成物と共にインキュベートされる。コーティングされた容器と参照容器の両方がＴｏＦ－ＳＩＭＳとＭＣＲにより分析され、例えば脂質因子１などの絶対ＭＣＲスコアが得られる。相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比、例えば脂質因子１のスコア比は、コーティングされた容器の得られるＭＣＲスコアを参照容器のＭＣＲスコアで割ることによって得られる。例えば、脂質因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、０．５未満であってよい。前述したように、参照容器はコーティングされていない容器であってよい。参照容器は、コーティングされた容器と同じ寸法、材料、およびバルク組成のものであってよい（当然コーティングを除く）。
本発明による医薬品用の容器は、シリンジ、カートリッジ、アンプル、またはバイアルであってよい。容器は、ホウケイ酸ガラス製容器、アルミノケイ酸ガラス製容器、またはホウアルミノケイ酸ガラス製容器などのガラス製容器であってよい。代替的には、医薬品用の容器は、シクロオレフィン系コポリマー（ＣＯＣ）またはシクロオレフィン系ポリマー（ＣＯＰ）などの適切なポリマーから製造することができる。医薬品用の容器の内面は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）などの脂質ベースのキャリアシステムの付着に関して望ましい表面特性を付与するコーティングでコーティングされている。本開示の因子およびスコアを確立する目的で、コーティングされた容器は、以下でさらに詳しく概説されるように、ネガティブモードＴｏＦ－ＳＩＭＳデータ取得およびそれに続くＭＣＲ（多変量スペクトル分解）分析を受ける。本開示における「ＬＮＰインキュベート」への言及は、測定前に容器またはコーティングがＬＮＰと共にインキュベートされたことを意味する。スコアが「相対」スコア比として示されている場合、それぞれの値は、コーティングされた容器のスコア値を、同じＭＣＲ因子に基づくコーティングされていない参照容器のスコア値で割った相対比であると理解されるべきである。例えば、コーティングされた容器とコーティングされていない容器（コーティングされていない容器は参照容器である）との間の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を測定するために、両方の容器は、コーティングされた容器に適用されたものと同じ特定のＬＮＰ組成物と共にインキュベートされる。コーティングされた容器と参照容器の両方がＴｏＦ－ＳＩＭＳとＭＣＲにより分析され、例えば脂質因子１などの絶対ＭＣＲスコアが得られる。相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比、例えば脂質因子１のスコア比は、コーティングされた容器の得られるＭＣＲスコアを参照容器のＭＣＲスコアで割ることによって得られる。例えば、脂質因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、０．５未満であってよい。前述したように、参照容器はコーティングされていない容器であってよい。参照容器は、コーティングされた容器と同じ寸法、材料、およびバルク組成のものであってよい（当然コーティングを除く）。
【0020】
有利なことに、コーティングされた容器には脂質が付着しにくい。これは、コーティングされた容器を参照容器と比較した場合に、脂質因子１の低い相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比で表される。
【0021】
類似の実施形態では、本開示は、内面と外面とを備える医薬品用の容器であって、内面の少なくとも一部がコーティングでコーティングされており、容器が、コーティングされた内面に、ネガティブモードのＴｏＦ－ＳＩＭＳデータに基づいて、０．５未満の脂質因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を有し、コーティングされた容器が参照容器と比較され、脂質因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比が、コーティングされた容器の脂質因子１の絶対ＭＣＲスコアをコーティングされていない容器の脂質因子１の絶対ＭＣＲスコアで割ることによって得られる、医薬品用の容器を提供する。
【0022】
一実施形態では、コーティングされていないガラス製容器またはコーティングされたガラス製容器のいずれかであるガラス製容器のＬＮＰインキュベートは、超純水（純度１相当、ＤＩＮ ＩＳＯ３６９６、２５℃で≦０．１μＳ／ｃｍ）で容器を洗浄し、層流条件下で乾燥し、標準ＬＮＰ組成物が容器に充填されることによって標準ＬＮＰ組成物が含まれる容器をインキュベートし、－８０℃まで凍結し、－８０℃で１２時間インキュベートし、その後、１２時間以内に５℃まで解凍し、その後、内容物を空にしてから超純水で１０回すすぎ洗いすることによって容器内面を洗浄する工程を行い、その後、層流下で乾燥することを含む。
【0023】
関連する実施形態では、コーティングされていないポリマー製容器またはコーティングされたポリマー製容器のいずれかであるポリマー製容器のＬＮＰインキュベートは、標準ＬＮＰ組成物が容器に充填されることによって標準ＬＮＰ組成物が含まれる容器をインキュベートし、－８０℃まで凍結し、－８０℃で１２時間インキュベートし、その後、１２時間以内に５℃まで解凍し、その後、内容物を空にしてから超純水で１０回すすぎ洗いすることによって容器内面を洗浄する工程を行い、その後、層流下で乾燥することを含む。
【0024】
一実施形態では、標準ＬＮＰ組成物はＣｏｍｉｒｎａｔｙ（登録商標）ワクチン製剤（ライセンス番号ＥＵ／１／２０／１５２８）である。
【0025】
代替的な実施形態では、標準ＬＮＰ組成物は、スクロース含有量が１０重量％のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中に、示された量で以下の脂質：７．２ｍｇ／ｍＬの（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）ビス（２－ヘキシルデカノエート）、０．８３ｍｇ／ｍＬの２［（ポリエチレングリコール）－２０００］－Ｎ，Ｎ－ジテトラデシルアセトアミド、１．５ｍｇ／ｍＬの１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、および３．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール；を以下の濃度
【0026】
【表1】
【0027】
一実施形態では、容器は、７×１０１３未満、５×１０１３未満、または２×１０１３未満、さらには０．５×１０１３未満の脂質因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する。
【0028】
一実施形態では、容器は、０．６７未満、０．５未満、０．３未満、または０．１３未満の脂質因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を有する。
【0029】
一実施形態では、容器は、少なくとも１×１０１２、少なくとも２×１０１２、または少なくとも３×１０１２の有機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する。任意選択的には、有機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアは、最大９×１０１３、最大７×１０１３、または最大６×１０１３に到達し得る。
【0030】
一実施形態では、容器は、少なくとも２、少なくとも３、または少なくとも５の有機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を有する。任意選択的には、有機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、最大２０、最大１５、または最大１０であってよい。有機ケイ素因子１のＭＣＲスコアがこの範囲にあると、脂質、特にＬＮＰの付着が顕著な程度に減少することが見出された。
【0031】
一実施形態では、医薬品用の容器は、最大１×１０１３、最大５×１０１２、または最大３×１０１２の無機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する。任意選択的には、このスコアは少なくとも０．５×１０１２であってよい。
【0032】
一実施形態では、無機ケイ素因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、最大５、最大３、または最大１．５である。任意選択的には、このスコア比は少なくとも０．１、または少なくとも０．２である。
【0033】
一実施形態では、容器は、少なくとも１×１０１２、少なくとも２×１０１２、もしくは少なくとも３×１０１２の有機因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア、および／または少なくとも０．２、少なくとも０．５、もしくは少なくとも１．０の有機因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比を有する。任意選択的には、有機因子１の相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、最大１０、最大５、最大２．０である。
【0034】
任意選択的には、容器は、最大９×１０１２、最大８×１０１２、または最大６×１０１２の有機因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを有する。
【0035】
代わりに、または加えて、容器は、対応する非ＬＮＰインキュベートスコア値を有することができる。これらの値は、ＬＮＰインキュベートなし（「非インキュベート」）で得られる。
【0036】
有機ケイ素因子１の絶対非インキュベートＭＣＲスコアは、少なくとも３×１０１２、少なくとも５×１０１２、または少なくとも７×１０１２であってよい。任意選択的には、有機ケイ素因子１の絶対非インキュベートＭＣＲスコアは、最大９×１０１３、最大７×１０１３、または最大６×１０１３に到達し得る。
【0037】
有機ケイ素因子１の相対非インキュベートＭＣＲスコア比は、少なくとも３×１０１２、少なくとも５×１０１２、または少なくとも７×１０１２であってよい。任意選択的には、有機ケイ素因子１の絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアは、最大９×１０１３、最大７×１０１３、または最大６×１０１３に到達し得る。
【0038】
無機ケイ素因子１の絶対非インキュベートＭＣＲスコアは、最大１×１０１３、最大５×１０１２、または最大３×１０１２であってよい。任意選択的には、このスコアは少なくとも０．５×１０１２であってよい。
【0039】
無機ケイ素因子１の相対非インキュベートＭＣＲスコア比は、最大５、最大３、または最大１．５であってよい。任意選択的には、このスコア比は少なくとも０．１、または少なくとも０．２である。
【0040】
医薬品用の容器の一実施形態では、ＴｏＦ－ＳＩＭＳデータは、特定のコーティングまたは容器で測定されたＴｏＦ－ＳＩＭＳ結果がｎ次元組成空間における特定の位置に帰属可能であるように、イオン固有の質量およびそれらの対応する強度からなるｎ個のデータセットを含み、脂質因子１、有機ケイ素因子１、無機ケイ素因子１、および有機因子１から選択される１つ以上の因子は、因子に固有のＭＣＲローディングを有し、これは前記１つ以上の因子に帰属可能である前記ｎ次元組成空間における概念的な成分を示し、因子に固有のＭＣＲローディングは、前記因子の定義に寄与するイオンを列挙することによって１つ以上の因子を特徴付け、絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアまたは相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比のそれぞれは、コーティングまたは容器中の対応するＭＣＲ因子の存在量を表す。（予め）選択されたイオン種がゼロの強度であるか、または因子のローディングにおいてゼロの値を有する場合、そのイオン種はローディングおよび関連する因子に寄与しない。
【0041】
図２Ａ、図３Ａ、および図４Ａは、イオン固有の質量からなるｎ個のデータセットを表すＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルの束から生成されたＭＣＲデータを示している。図２Ａおよび図３Ａは、吸着された脂質含有化合物のネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた特徴的な脂質因子１のローディングおよびスコアを示している。図４Ａは、ネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた特徴的な有機ケイ素因子１のローディングを示し、図４Ｂは、容器の内面に吸着された有機ケイ素化合物のスコアを示している。
【0042】
１つ以上の因子は、脂質因子１、有機ケイ素因子１、無機ケイ素因子１、および有機因子１から選択することができ、各因子は、前記１つ以上の因子に帰属可能である前記ｎ次元組成空間における概念的な成分を示す因子に固有のＭＣＲローディングを有し、因子に固有のＭＣＲローディングは、前記因子の定義に寄与するイオンを列挙することによって各因子を特徴付ける。概念的な成分は、例えば脂質、シロキサン、およびガラスに典型的なケイ素のような種などの化合物の分類に対応する。そのため、概念的な成分はコーティング中または容器上には存在しない。
【0043】
脂質因子１は一般的には脂質の存在と相関し、例えば脂質因子１のＭＣＲスコアが高い場合には、他の前述した因子のＭＣＲスコアからの追加情報の評価を含めて、脂質の存在量が多いと解釈される。一実施形態では、脂質因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：
・脂肪酸イオン；
・［ＣｎＨ２ｎ－１Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；
・［ＣｎＨ２ｎ－３Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；
・［ＣｎＨ２ｎ－５Ｏ２］－［ｎは１６または１８である］；
・ホスファチジルコリンイオン；
・［（ＣＨ）ｎＨ２Ｏ４Ｐ］－［ｎ＝０、１、２、または３である］
のうちの１種以上を含む。
・脂肪酸イオン；
・［ＣｎＨ２ｎ－１Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；
・［ＣｎＨ２ｎ－３Ｏ２］－［ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である］；
・［ＣｎＨ２ｎ－５Ｏ２］－［ｎは１６または１８である］；
・ホスファチジルコリンイオン；
・［（ＣＨ）ｎＨ２Ｏ４Ｐ］－［ｎ＝０、１、２、または３である］
のうちの１種以上を含む。
【0044】
有機ケイ素因子１は、一般的には有機ケイ素化合物の存在と相関し、例えば有機ケイ素因子１のＭＣＲスコアが高い場合には、他の前述した因子のＭＣＲスコアからの追加情報の評価を含めて、有機ケイ素化合物の存在量が多いと解釈される。一実施形態では、有機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：
・シラン種、
・ケイ素－炭素種（すなわちＳｉ原子とＣ原子とを有する種）、
・式［ＯＳｉＲ１Ｒ２］ｎ －［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、プロピルから選択され、ｎは２～１０の任意の整数である］を有するポリシロキサン種
のうちの１種以上を含む。
・シラン種、
・ケイ素－炭素種（すなわちＳｉ原子とＣ原子とを有する種）、
・式［ＯＳｉＲ１Ｒ２］ｎ －［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、メチル、エチル、プロピルから選択され、ｎは２～１０の任意の整数である］を有するポリシロキサン種
のうちの１種以上を含む。
【0045】
無機ケイ素因子１は、一般的には無機化合物の存在と相関し、例えば無機ケイ素因子１のＭＣＲスコアが、他の前述した因子のＭＣＲスコアからの追加情報の評価を含めて高いと解釈される場合には、無機化合物（例えばガラス成分または無機酸化物）の存在量が多い。一実施形態では、無機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディングの中に、以下のイオン：
・ケイ素種および／またはケイ素酸化物種；
・アルミニウム酸化物種および／またはホウ素種および／またはホウ素酸化物種；
・ハロゲン種；
・アルカリ酸化物種および／またはアルカリ土類酸化物種
のうちの１種以上を含む。
・ケイ素種および／またはケイ素酸化物種；
・アルミニウム酸化物種および／またはホウ素種および／またはホウ素酸化物種；
・ハロゲン種；
・アルカリ酸化物種および／またはアルカリ土類酸化物種
のうちの１種以上を含む。
【0046】
一実施形態では、脂質因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［Ｃ１０Ｈ１７Ｏ２］－、［Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２］－、［Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３２Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３３Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２］－、［ＰＯ３］－、［ＰＨ２Ｏ４］－、［ＣＨ３Ｏ４Ｐ］－、［Ｃ２Ｈ４Ｏ４Ｐ］－：のうちの１種以上を含む。
【0047】
一実施形態では、有機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下：［ＳｉＣ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ２］－、［ＳｉＣ２Ｈ５Ｏ］－、［Ｓｉ２ＣＨＯ２］－、［ＳｉＣ３Ｈ９Ｏ］－、［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２］－、［Ｓｉ３Ｃ５Ｈ１５Ｏ４］－：のイオンのうちの１種以上を含む。
【0048】
一実施形態では、無機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：ＯＨ－、Ａｌ－、Ｓｉ－、Ｐ－、Ｃｌ－、ＮａＯ－、ＡｌＯ－、ＢＯ２
－、ＳｉＨＯ－、ＡｌＯ２
－、ＳｉＯ２
－、ＳｉＨ５Ｏ２
－、Ｓｉ３Ｈ３Ｏ２
－、Ｓｉ２ＨＯ５
－：のうちの１種以上を含む。
【0049】
一実施形態では、脂質因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［Ｃ１０Ｈ１７Ｏ２］－、［Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２］－、［Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３２Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３１Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３３Ｏ２］－、［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２］－、［ＰＯ３］－、［ＰＨ２Ｏ４］－、［ＣＨ３Ｏ４Ｐ］－、［Ｃ２Ｈ４Ｏ４Ｐ］－：のうちの少なくとも５種を含む。
【0050】
一実施形態では、有機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［ＳｉＣ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ２］－、［ＳｉＣ２Ｈ５Ｏ］－、［Ｓｉ２ＣＨＯ２］－、［ＳｉＣ３Ｈ９Ｏ］－、［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２］－、［Ｓｉ３Ｃ５Ｈ１５Ｏ４］－：のうちの少なくとも４種を含む。
【0051】
一実施形態では、無機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：ＯＨ－、Ａｌ－、Ｓｉ－、Ｐ－、Ｃｌ－、ＮａＯ－、ＡｌＯ－、ＢＯ２
－、ＳｉＨＯ－、ＡｌＯ２
－、ＳｉＯ２
－、ＳｉＨ５Ｏ２
－、Ｓｉ３Ｈ３Ｏ２
－、Ｓｉ２ＨＯ５
－：のうちの少なくとも５種を含む。
【0052】
一実施形態では、脂質因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［Ｃ１０Ｈ１９Ｏ２］－、［Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ２９Ｏ２］－、［Ｃ１６Ｈ３１Ｏ２］－、および［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２］－：を含む。
【0053】
一実施形態では、有機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：［ＳｉＣＨ３Ｏ］－、［ＳｉＣＨ３Ｏ２］－、［ＳｉＣ２Ｈ５Ｏ］－、［ＳｉＣ３Ｈ９Ｏ］－、および［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２］－：を含む。
【0054】
一実施形態では、無機ケイ素因子１は、その因子に固有のＭＣＲローディング中に、以下のイオン：ＯＨ－、Ｓｉ－、ＳｉＯ２
－、ＳｉＨ５Ｏ２
－、およびＳｉ３Ｈ３Ｏ２
－：を含む。
【0055】
一実施形態では、ＭＣＲスコアは、合計３、４、または５個のＭＣＲ因子を有するＭＣＲを使用して計算される。
【0056】
一実施形態では、医薬品用の容器は、内面と外面とを備えており、内面の少なくとも一部はコーティングでコーティングされており、容器は、コーティングされた内面に、以下の条件：
・光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定される５０％未満、もしくは３０％未満のＬＮＰインキュベートヘイズ値であって、－８０℃まで凍結し、－８０℃で４週間インキュベートした後に得られる、ＬＮＰインキュベートヘイズ値；ならびに／または
・ＤＩＮ ５５６６０－２－２０１１－１２に従って測定される少なくとも１０５°の水接触角
のうちの１つ以上を満たす。
・光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定される５０％未満、もしくは３０％未満のＬＮＰインキュベートヘイズ値であって、－８０℃まで凍結し、－８０℃で４週間インキュベートした後に得られる、ＬＮＰインキュベートヘイズ値；ならびに／または
・ＤＩＮ ５５６６０－２－２０１１－１２に従って測定される少なくとも１０５°の水接触角
のうちの１つ以上を満たす。
【0057】
一実施形態では、光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定されるヘイズ値は、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満である。一実施形態では、光源Ｄ６５および２°の観察者を使用してＡＳＴＭ Ｄ１００３－１３規格に従って測定されるヘイズ値は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、または少なくとも５％である。ＬＮＰインキュベートヘイズ値は、容器をＬＮＰ組成物と共にインキュベートした後に決定され、ＬＮＰインキュベートヘイズ値は、－８０℃に凍結し、－８０℃で４週間インキュベートした後に得られる。それ以外の処理は、ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアについて上述した通りである。
【0058】
一実施形態では、水接触角は、ＤＩＮ ５５６６０－２－２０１１－１２に従って測定されたときに少なくとも１０５°、または少なくとも１１０°である。一実施形態では、水接触角は、ＤＩＮ ５５６６０－２－２０１１－１２に従って測定されたときに１２５°以下、または１２０°以下である。水接触角は、事前にＬＮＰインキュベートせずに容器上で決定される。
【0059】
一実施形態では、容器はガラス製容器またはポリマー製容器である。
【0060】
一実施形態では、容器は環状オレフィンコポリマーを含む。一実施形態では、容器は環状オレフィンポリマーを含む。
【0061】
一実施形態では、容器は以下の特性：
・０．５０～１０．０ｍｍ、もしくは１．００～４．００ｍｍの肉厚；および／または
・０．１ｍｌ～１０００ｍｌ、０．５ｍｌ～５００ｍｌ、１ｍｌ～２５０ｍｌ、２ｍｌ～３０ｍｌ、２ｍｌ～１５ｍｌ、もしくは約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１１ｍｌ、１２ｍｌ、１３ｍｌ、１４ｍｌ、もしくは１５ｍｌ；任意選択的には５～１５ｍｌの容器の容積容量
のうちの１つ以上を有する。
・０．５０～１０．０ｍｍ、もしくは１．００～４．００ｍｍの肉厚；および／または
・０．１ｍｌ～１０００ｍｌ、０．５ｍｌ～５００ｍｌ、１ｍｌ～２５０ｍｌ、２ｍｌ～３０ｍｌ、２ｍｌ～１５ｍｌ、もしくは約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１１ｍｌ、１２ｍｌ、１３ｍｌ、１４ｍｌ、もしくは１５ｍｌ；任意選択的には５～１５ｍｌの容器の容積容量
のうちの１つ以上を有する。
【0062】
一実施形態では、容器は０．５０ｍｍ以上、１．００ｍｍ以上、または２．０ｍｍ以上の肉厚を有する。一実施形態では、容器は、１０．０ｍｍ以下、または７．００ｍｍ以下、または４．０ｍｍ以下の肉厚を有する。
【0063】
一実施形態では、容器は、シリンジ、カートリッジ、アンプル、またはバイアルである。
【0064】
ガラス組成物
一実施形態では、容器は、５０～９０重量％のＳｉＯ２と３～２５重量％のＢ２Ｏ３とを含むガラス組成物を含む。
一実施形態では、容器は、５０～９０重量％のＳｉＯ２と３～２５重量％のＢ２Ｏ３とを含むガラス組成物を含む。
【0065】
一実施形態では、容器は、アルミノケイ酸塩を含み、任意選択的には５５～７５重量％のＳｉＯ２および１１．０～２５．０重量％のＡｌ２Ｏ３を含むガラス組成物を含む。
【0066】
一実施形態では、容器は、７０～８１重量％のＳｉＯ２、１～１０重量％のＡｌ２Ｏ３、６～１４重量％のＢ２Ｏ３、３～１０重量％のＮａ２Ｏ、０～３重量％のＫ２Ｏ、０～１重量％のＬｉ２Ｏ、０～３重量％のＭｇＯ、０～３重量％のＣａＯ、および０～５重量％のＢａＯを含むガラス組成物を含む。
【0067】
一実施形態では、容器は、７２～８２重量％のＳｉＯ２、５～８重量％のＡｌ２Ｏ３、３～６重量％のＢ２Ｏ３、２～６重量％のＮａ２Ｏ、３～９重量％のＫ２Ｏ、０～１重量％のＬｉ２Ｏ、０～１重量％のＭｇＯ、および０～１重量％のＣａＯを含むガラス組成物を含む。
【0068】
一実施形態では、容器は、６０～７８重量％のＳｉＯ２、７～１５重量％のＢ２Ｏ３、０～４重量％のＮａ２Ｏ、３～１２重量％のＫ２Ｏ、０～２重量％のＬｉ２Ｏ、０～２重量％のＭｇＯ、０～２重量％のＣａＯ、０～３重量％のＢａＯ、および４～９重量％のＺｒＯ２を含むガラス組成物を含む。
【0069】
一実施形態では、容器は、５０～７０重量％のＳｉＯ２、１０～２６重量％のＡｌ２Ｏ３、１～１４重量％のＢ２Ｏ３、０～１５重量％のＭｇＯ、２～１２重量％のＣａＯ、０～１０重量％のＢａＯ、０～２重量％のＳｒＯ、０～８重量％のＺｎＯ、および０～２重量％のＺｒＯ２を含むガラス組成物を含む。
【0070】
一実施形態では、容器は、５５～７０重量％のＳｉＯ２、１１～２５重量％のＡｌ２Ｏ３、０～１０重量％のＭｇＯ、１～２０重量％のＣａＯ、０～１０重量％のＢａＯ、０～８．５重量％のＳｒＯ、０～５重量％のＺｎＯ、０～５重量％のＺｒＯ２、および０～５重量％のＴｉＯ２を含むガラス組成物を含む。
【0071】
一実施形態では、容器は、６５～７２重量％のＳｉＯ２、１１～１７重量％のＡｌ２Ｏ３、０．１～８重量％のＮａ２Ｏ、０～８重量％のＫ２Ｏ、３～８重量％のＭｇＯ、４～１２重量％のＣａＯ、および０～１０重量％のＺｎＯを含むガラス組成物を含む。
【0072】
一実施形態では、容器は、６４～７８重量％のＳｉＯ２、４～１４重量％のＡｌ２Ｏ３、０～４重量％のＢ２Ｏ３、６～１４重量％のＮａ２Ｏ、０～３重量％のＫ２Ｏ、０～１０重量％のＭｇＯ、０～１５重量％のＣａＯ、０～２重量％のＺｒＯ２、および０～２重量％のＴｉＯ２を含むガラス組成物を含む。
【0073】
コーティング
一実施形態では、コーティングは、元素種Ｓｉ、Ｃ、Ｏ、およびＨを含む。
一実施形態では、コーティングは、元素種Ｓｉ、Ｃ、Ｏ、およびＨを含む。
【0074】
一実施形態では、コーティングは、少なくとも５５％の炭素含有量を有する少なくとも１つの層を含む。
【0075】
一実施形態では、コーティングは、ヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）、トリメチルボラゾール（ＴＭＢ）、トリ（ジメチルアミノシリル）アミノ－ジ（ジメチルアミノ）ボラン（ＴＤＡＤＢ）、トリス（トリメチルシリル）ボレート（ＴＭＳＢ）、ヘキサメチルシクロトリシロキサン（ＨＭＣＴＳＯ）、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、デカメチルシクロペンタシロキサン（ＤＭＣＰＳ）、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン（ＤＭＣＨＳ）、ジアセトキシ－ジ－ｔ－ブトキシシラン（ＤＡＤＢＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、トリス（トリメチルシリルオキシ）ビニルシラン（ＴＴＭＳＶＳ）、ビニルトリエトキシシラン（ＶＴＥＳ）、および／またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上から誘導および／または生成される。
【0076】
一実施形態では、コーティングは少なくとも１つの層を含み、コーティング、またはコーティングの少なくとも１つの層は、
［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］
のパラメータを満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］イオンのカウント数であり；
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０イオンのカウント数であり；
ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］は、１．２、１．５、２、３、５、８、または１２である。
［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］
のパラメータを満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］イオンのカウント数であり；
式中の［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０イオンのカウント数であり；
ｘ１［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２－］は、１．２、１．５、２、３、５、８、または１２である。
【0077】
一実施形態では、コーティングは少なくとも１つの層を含み、コーティングの少なくとも１つの層は、以下のパラメータ：
［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１．１、好ましくは１．５、より好ましくは２、より好ましくは３である］、および／または
［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≦ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１００、好ましくは７５、より好ましくは５０、より好ましくは４０、より好ましくは３０、より好ましくは２０、より好ましくは１０、より好ましくは８、より好ましくは６、より好ましくは５、より好ましくは４である］
を満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］イオンのカウント数であり；
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０イオンのカウント数である。
［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≧ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ１［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１．１、好ましくは１．５、より好ましくは２、より好ましくは３である］、および／または
［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０／［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０≦ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］
［式中、ｘ２［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３－］は、１００、好ましくは７５、より好ましくは５０、より好ましくは４０、より好ましくは３０、より好ましくは２０、より好ましくは１０、より好ましくは８、より好ましくは６、より好ましくは５、より好ましくは４である］
を満たし、
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］２０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の２０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］イオンのカウント数であり；
式中の［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０は、スパッタガンビームがガラス表面に到達するのに必要な時間の８０％でＴＯＦ－ＳＩＭＳによって測定される［Ｓｉ２Ｃ３Ｈ９Ｏ３ －］８０イオンのカウント数である。
【0078】
この分析には、ＴｏＦ－ＳＩＭＳ深さ方向分析測定プロセスが使用され、その開始は、スパッタ分析プロセスがガラス表面に到達するのに必要な時間の０％に設定された。この時点で、［Ｓｉ＋］イオンのカウント数に対する［Ａｌ＋］イオンのカウント数の比は好ましくは０．００とすることができる。一定の分析時間（スパッタ時間）が経過した後、［Ｓｉ＋］イオンのカウント数に対する［Ａｌ＋］イオンのカウント数の比の値は０．１０以上になる。アルミニウムは通常ガラスの元素として帰属されるため、この時点はスパッタガンのビームがガラス表面に到達するのに必要な時間を示す。この時点は、スパッタ分析プロセスがガラス表面に到達するのに必要な時間の１００％に関連して１００％に設定される。
【0079】
この測定に使用されるＴｏＦ－ＳＩＭＳ深さ方向分析プロセスは、ＭＣＲのデータセットを得るために使用される静的ＴｏＦ－ＳＩＭＳ法とは異なる。
【0080】
充填された医薬品用の容器
一態様では、本発明は、本開示の第１～第５の態様のうちの１つの医薬品用の容器と、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物とを含む、充填された医薬品用の容器を提供する。
一態様では、本発明は、本開示の第１～第５の態様のうちの１つの医薬品用の容器と、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物とを含む、充填された医薬品用の容器を提供する。
【0081】
一実施形態では、脂質ベースのキャリアシステムまたは脂質ナノ粒子は、以下の化合物の分類：
ａ．）リン脂質；および／または
ｂ．）Ｃ２４位が直鎖もしくは分岐のアルキル鎖で官能化されたコレステロールもしくはステロイドであって、直鎖もしくは分岐のアルキル鎖が１～５０個のＣ原子を含み、Ｃ２４位がＩＵＰＡＣ命名法に従って定義される、コレステロールもしくはステロイド；および／または
ｃ．）ＰＥＧ修飾脂質；および／または
ｄ．）カチオン性脂質
のうちの１つ以上を含む。
ａ．）リン脂質；および／または
ｂ．）Ｃ２４位が直鎖もしくは分岐のアルキル鎖で官能化されたコレステロールもしくはステロイドであって、直鎖もしくは分岐のアルキル鎖が１～５０個のＣ原子を含み、Ｃ２４位がＩＵＰＡＣ命名法に従って定義される、コレステロールもしくはステロイド；および／または
ｃ．）ＰＥＧ修飾脂質；および／または
ｄ．）カチオン性脂質
のうちの１つ以上を含む。
【0082】
一実施形態では、医薬組成物は液体または凍結液体であり、
ａ．）１．０５ｍｇ／ｍＬ～１．９５ｍｇ／ｍＬのリン脂質；および／または
ｂ．）２．３ｍｇ／ｍＬ～４．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール；および／または
ｃ．）０．５６ｍｇ／ｍＬ～１．０５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ修飾脂質；および／または
ｄ．）０．５０ｍｇ／ｍＬ～９．４０ｍｇ／ｍＬのカチオン性脂質
を含む。
ａ．）１．０５ｍｇ／ｍＬ～１．９５ｍｇ／ｍＬのリン脂質；および／または
ｂ．）２．３ｍｇ／ｍＬ～４．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール；および／または
ｃ．）０．５６ｍｇ／ｍＬ～１．０５ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ修飾脂質；および／または
ｄ．）０．５０ｍｇ／ｍＬ～９．４０ｍｇ／ｍＬのカチオン性脂質
を含む。
【0083】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーを使用して動的光散乱（ＤＬＳ）で測定される以下の特性：
ｉ）多分散性指数（ＰＤＩ）値が＜０．５、または≦０．１である；および
ｉｉ）ｚ平均径が最大２００ｎｍ、最大１５０ｎｍ、または最大１００ｎｍ、例えば１０ｎｍ～２００ｎｍ、２０ｎｍ～１５０ｎｍ、または５０ｎｍ～１００ｎｍである
のうちの１つ以上によって特徴付けられる。
ｉ）多分散性指数（ＰＤＩ）値が＜０．５、または≦０．１である；および
ｉｉ）ｚ平均径が最大２００ｎｍ、最大１５０ｎｍ、または最大１００ｎｍ、例えば１０ｎｍ～２００ｎｍ、２０ｎｍ～１５０ｎｍ、または５０ｎｍ～１００ｎｍである
のうちの１つ以上によって特徴付けられる。
【0084】
一実施形態では、脂質ナノ粒子のｚ平均径は、１０ｎｍ以上、２０ｎｍ以上、または５０ｎｍ以上である。
【0085】
粒径およびＰＤＩは、Ｍａｌｖｅｒｎ（商標）（Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, United Kingdom）ゼータサイザーＮａｎｏ ＺＳを使用して室温で決定した。サイズおよびＰＤＩは、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝液で脂質濃度を０．０７ｍｇ／ｍｌに希釈した後に自動モードを使用して測定した。Ｍａｌｖｅｒｎ（商標）（Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, United Kingdom）ゼータサイザーＮａｎｏ ＺＳの自動モードのデフォルト設定は以下の通り：測定数＝３；実行時間＝６０秒；実行数＝１０；平衡化時間＝６０秒；屈折率溶媒１．４５；屈折率分散剤１．３３５；粘度＝１．０２ｃＰ；温度＝２４．９℃；誘電率＝７８．５Ｆ／ｍ；後方散乱モード（１７３°）；自動電圧選択；Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉ式：であった。
【0086】
一実施形態では、医薬組成物は、ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡまたはｓｉＲＮＡまたはｓａＲＮＡを含む。
【0087】
使用
一実施形態では、本発明は、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の保管および／または輸送のための医薬品用の容器の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の保管および／または輸送のための医薬品用の容器の使用に関する。
【0088】
（充填された）医薬品用の容器は、有利なことに、容器の内面への医薬組成物の成分の付着が少ない。有利なことに、医薬組成物が脂質ベースのキャリアシステム、特に脂質ナノ粒子を含む場合、容器の内面への脂質および／または脂質ナノ粒子の付着が少なくなり得る。したがって、用量の均一性および変化しない医薬組成物が保護される。
【0089】
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）
本開示では、「脂質ベースのキャリアシステム」には、リポソーム、ミセル、ＳＥＤＤＳ、および脂質ナノ粒子などの脂質含有薬物送達システムが含まれる。
本開示では、「脂質ベースのキャリアシステム」には、リポソーム、ミセル、ＳＥＤＤＳ、および脂質ナノ粒子などの脂質含有薬物送達システムが含まれる。
【0090】
固体脂質ナノ粒子または脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、脂質から構成されるナノ粒子である。
【0091】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、Buschmannら（Vaccines 9, 2021, 65、これは参照により本明細書に組み込まれる）の表２に開示されているイオン化可能な脂質のうちの１つ以上を含む。
【0092】
一実施形態では、脂質ナノ粒子はＰＥＧ脂質を含み、ＰＥＧ脂質は脂質のＰＥＧ化によって得ることができる。
【0093】
本開示との関係において、ＰＥＧ化とは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー鎖を、例えば後にＰＥＧ化される脂質などの（マクロ）分子に共有結合および非共有結合させるプロセスを指す。
【0094】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０７５５３１号の表２および表３に開示されている１種以上のカチオン性脂質を含む。
【0095】
本開示との関係において、脂質は、コレステロール；１２個以上の炭素原子から２６個の炭素原子までの鎖長の脂肪酸；グリセリンと、同じであっても異なっていてもよい３つの脂肪酸との縮合生成物に基づくトリグリセリド；スフィンゴ脂質およびリン脂質（phospholid）；の４種の化合物または化合物の分類の１つとして理解することができる。
【0096】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質、ＤＳＰＣ（ジステアロイルホスファチジルコリン）、コレステロール、およびＰＥＧ脂質を含む。
【0097】
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、ポリヌクレオチド、特にＲＮＡをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【0098】
【図1】コーティングされていないガラス製バイアルとコーティングされたガラス製バイアルから得られた写真を示す図であり、ガラス製バイアルはガラス管（Ｆｉｏｌａｘ（登録商標）ｃｌｅａｒ、Schott AG, Germany）を用いて製造し、標準溶液およびＬＮＰを含む溶液にさらした。
【図2A】ガラス製バイアルの内面に吸着された脂質含有化合物のネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた、特徴的な脂質因子１のローディングを示す図である。
【図2B】図２Ａに示したローディングでの脂質因子１に基づくＭＣＲ分析からの、コーティングされたガラス製バイアルとコーティングされていないガラス製バイアルとについて得られたスコア値を示す図である。各実験は、ガラス製バイアル内面の底部の壁と底部近傍の壁との両方で二重に実施した。
【図3A】ＣＯＣポリマーから製造されたコーティングされたポリマー製シリンジとコーティングされていないポリマー製シリンジの内面に吸着された脂質含有化合物のネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた、特徴的な脂質因子１のローディングを示す図である。
【図3B】図３Ａに示したローディングでの脂質因子に基づくＭＣＲ分析からの、コーティングされたポリマー製シリンジとコーティングされていないポリマー製シリンジとについて得られたスコア値を示す図である。各実験は、内面の底部の壁と底部近傍の壁との両方で二重に実施した。
【図4A】コーティングされたガラス製バイアルおよびコーティングされていないガラス製バイアル、ならびにガラス製シリンジおよびポリマー製シリンジの内面上の有機ケイ素化合物についてのネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた、特徴的な有機ケイ素因子１のローディングを示す図である。
【図4B】図４Ａに示したデータマトリックスのＭＣＲ分析からコーティングされた容器とコーティングされていない容器とについて得られたスコア値を示す図である。各実験は、内面の底部の壁と底部近傍の壁との両方で二重に実施した。
【図5A】ガラス製容器から得られた、強度を含む生のＴｏＦ－ＳＩＭＳデータから選択されたイオン種のリストを示す図である。
【図5B】ポリマー製容器から得られた、強度を含む生のＴｏＦ－ＳＩＭＳデータから選択されたイオン種のリストを示す図である。
【図6A】コーティングされたガラス製バイアルとコーティングされていないガラス製バイアルとの内面上の無機ケイ素化合物のネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた、特徴的な無機ケイ素因子１のローディングを示す図である。
【図6B】図６Ａに示したデータマトリックスのＭＣＲ分析からの、コーティングされた容器とコーティングされていない容器とについて得られたスコア値を示す図である。各実験は、内面の底部の壁と底部近傍の壁との両方で二重に実施した。
【図7A】コーティングされたガラス製バイアルとコーティングされていないガラス製バイアルとの内面上の有機化合物のネガティブＴｏＦ－ＳＩＭＳスペクトルのデータマトリックスから得られた、特徴的な有機因子１のローディングを示す図である。
【0099】
方法
ガラス製容器の製造
共に同じ寸法、同じガラスの種類、およびガラスの組成を有する、コーティングされたガラス製容器とコーティングされていないガラス製容器（後者は参照容器として機能する）とを、全く同じ条件下で処理する。
ガラス製容器の製造
共に同じ寸法、同じガラスの種類、およびガラスの組成を有する、コーティングされたガラス製容器とコーティングされていないガラス製容器（後者は参照容器として機能する）とを、全く同じ条件下で処理する。
【0100】
ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアを測定するために、それぞれの容器を超純水（純度１相当、ＤＩＮ ＩＳＯ３６９６、２５℃で≦０．１μＳ／ｃｍ）で洗浄し、層流条件下で乾燥する。次いで、容器に標準ＬＮＰ組成物を充填し、－８０℃まで凍結し、－８０℃で１２時間インキュベートし、その後、１２時間以内に５℃まで解凍する。
【0101】
第１の変形形態では、標準ＬＮＰ組成物はＣｏｍｉｒｎａｔｙワクチン（ライセンス番号ＥＵ／１／２０／１５２８）である。
【0102】
第２の変形形態では、標準ＬＮＰは、糖含有量が１０重量％のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中に、示された量で以下の脂質：７．２ｍｇ／ｍＬの（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）ビス（２－ヘキシルデカノエート）、０．８３ｍｇ／ｍＬの２［（ポリエチレングリコール）－２０００］－Ｎ，Ｎ－ジテトラデシルアセトアミド、１．５ｍｇ／ｍＬの１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、および３．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール；を含み、以下の濃度
【0103】
【表2】
【0104】
いずれの容器もＴｏＦ－ＳＩＭＳおよびＭＣＲ分析によって分析される（次のセクションを参照）。
【0105】
絶対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコアとは、コーティングされたガラス製容器またはコーティングされていない（参照）ガラス製容器のいずれかの単一の容器から得られる１つの特定の因子についてのＭＣＲスコアを意味し、因子は、脂質因子１、有機ケイ素因子１、無機ケイ素因子１、および有機因子１から選択され、各因子は因子に固有のＭＣＲローディングを有する。
【0106】
相対ＬＮＰインキュベートＭＣＲスコア比は、コーティングされたガラス製容器とコーティングされていない（参照）ガラス製容器との間の特定の因子のＭＣＲスコアの商を指す。
【0107】
ポリマー製容器の製造
共に同じ寸法、同じガラスの種類、およびガラスの組成を有する、コーティングされたポリマー製容器とコーティングされていないポリマー製容器とを、全く同じ条件下で処理する。
共に同じ寸法、同じガラスの種類、およびガラスの組成を有する、コーティングされたポリマー製容器とコーティングされていないポリマー製容器とを、全く同じ条件下で処理する。
【0108】
ポリマー製容器の製造は、超純水（純度１相当、ＤＩＮ ＩＳＯ３６９６、２５℃で≦０．１μＳ／ｃｍ）による洗浄と層流条件での乾燥が省略されることを除いて、ガラス製容器の製造と同じである。
【0109】
ＴｏＦ－ＳＩＭＳ（飛行時間型二次イオン質量分析）
以降で、特定のＴｏＦ－ＳＩＭＳ測定の測定方法とデータ評価について詳しく説明する。測定にはIontofのＴＯＦ．ＳＩＭＳ４を使用した。別段の記載がない場合には、ＴｏＦ－ＳＩＭＳはＡＳＴＭ Ｅ１８２９およびＡＳＴＭ Ｅ２６９５に従って測定される。
以降で、特定のＴｏＦ－ＳＩＭＳ測定の測定方法とデータ評価について詳しく説明する。測定にはIontofのＴＯＦ．ＳＩＭＳ４を使用した。別段の記載がない場合には、ＴｏＦ－ＳＩＭＳはＡＳＴＭ Ｅ１８２９およびＡＳＴＭ Ｅ２６９５に従って測定される。
【0110】
測定
ＴｏＦ－ＳＩＭＳ分析には、以下のパラメータ設定：
一次イオン：Ｇａ＋；（あるいはＴＯＦ．ＳＩＭＳ５とＢｉ＋を使用）；
（一次イオン）エネルギー：２５０００Ｖ；
測定領域：１００×１００μｍ２；
一次イオン線量密度：６×１０１２ｃｍ－２；
表面放電：低エネルギー電子による
を使用した。
ＴｏＦ－ＳＩＭＳ分析には、以下のパラメータ設定：
一次イオン：Ｇａ＋；（あるいはＴＯＦ．ＳＩＭＳ５とＢｉ＋を使用）；
（一次イオン）エネルギー：２５０００Ｖ；
測定領域：１００×１００μｍ２；
一次イオン線量密度：６×１０１２ｃｍ－２；
表面放電：低エネルギー電子による
を使用した。
【0111】
スペクトルデータは１００秒間取得し、その後、積分した。
【0112】
サンプルの準備
（コーティングされた）容器の各サンプルを縦に２つに切断し、ＴｏＦ－ＳＩＭＳ装置の一次イオンガンの中心線がサンプルの内面に当たるように配置した。これによって生成した本質的にイオン化された二次イオンを、飛行時間分析によって分析し、異なる検出可能な質量／電荷比に分離した。その結果、原子イオン種と分子イオン種との両方を網羅する高分解能のマススペクトル（ＳｉではΔｍ／ｍ＞３０００）が得られる。ダイ表面感度は、複数の幾つかの単層を網羅する。
（コーティングされた）容器の各サンプルを縦に２つに切断し、ＴｏＦ－ＳＩＭＳ装置の一次イオンガンの中心線がサンプルの内面に当たるように配置した。これによって生成した本質的にイオン化された二次イオンを、飛行時間分析によって分析し、異なる検出可能な質量／電荷比に分離した。その結果、原子イオン種と分子イオン種との両方を網羅する高分解能のマススペクトル（ＳｉではΔｍ／ｍ＞３０００）が得られる。ダイ表面感度は、複数の幾つかの単層を網羅する。
【0113】
データの作成
ＴｏＦ－ＳＩＭＳデータには、イオン固有の質量とそれに対応する強度からなるｎ個のデータセットが含まれる。イオン種／質量は、ガラス製容器とポリマー製容器のそれぞれについて図５Ａと図５Ｂに示されている、強度を含む生のＴｏＦ－ＳＩＭＳデータから選択される。実験がネガティブモードで行われるため、イオン固有の質量は陰イオンのみに関連する。質量の解釈には、IONTOF GmbHのスペクトルライブラリを使用することができる。全てのイオン種／質量は、それぞれの分散に従って正規化される。
ＴｏＦ－ＳＩＭＳデータには、イオン固有の質量とそれに対応する強度からなるｎ個のデータセットが含まれる。イオン種／質量は、ガラス製容器とポリマー製容器のそれぞれについて図５Ａと図５Ｂに示されている、強度を含む生のＴｏＦ－ＳＩＭＳデータから選択される。実験がネガティブモードで行われるため、イオン固有の質量は陰イオンのみに関連する。質量の解釈には、IONTOF GmbHのスペクトルライブラリを使用することができる。全てのイオン種／質量は、それぞれの分散に従って正規化される。
【0114】
多変量スペクトル分解（ＭＣＲ）
ＭＣＲ因子を特定するために、ＴｏＦ－ＳＩＭＳの結果に対して、その後、ＭＣＲ（多変量スペクトル分解）による多変量解析が行われる。ＭＣＲは統計解析手法であり、最も一般的なアプローチでは、二元データマトリックスＤ（ｍ×ｎ）を、未知混合物のｋ種の純粋な濃度プロファイルと純粋なスペクトルとをそれぞれ含む２つのマトリックスＣ（ｍ×ｋ）とＳＴ（ｋ×ｎ）とに、式Ｄ＝ＣＳＴ＋Ｅに従って分解する。式中のＥはデータの残差を含む誤差マトリックスである（Ruckebusch & Blanchet, Analytica Chimica Acta 765, 2013, 28-36）。ＭＣＲ法は、ＴｏＦ－ＳＩＭＳの分解および解析に適用されている。このタスクには、例えば因子の数が任意選択的に３、４、または５に設定されるソフトウェアパッケージＳｕｒｆａｃｅＬａｂ Ｖｅｒ ７．１．などの市販のソフトウェアを使用することができる。スペクトル情報を詳細に分析することができる方法の一般的な説明は、Juan & Tauler（Analytica Chimica Acta 1145, 2021, 59-78）によって示されている。
ＭＣＲ因子を特定するために、ＴｏＦ－ＳＩＭＳの結果に対して、その後、ＭＣＲ（多変量スペクトル分解）による多変量解析が行われる。ＭＣＲは統計解析手法であり、最も一般的なアプローチでは、二元データマトリックスＤ（ｍ×ｎ）を、未知混合物のｋ種の純粋な濃度プロファイルと純粋なスペクトルとをそれぞれ含む２つのマトリックスＣ（ｍ×ｋ）とＳＴ（ｋ×ｎ）とに、式Ｄ＝ＣＳＴ＋Ｅに従って分解する。式中のＥはデータの残差を含む誤差マトリックスである（Ruckebusch & Blanchet, Analytica Chimica Acta 765, 2013, 28-36）。ＭＣＲ法は、ＴｏＦ－ＳＩＭＳの分解および解析に適用されている。このタスクには、例えば因子の数が任意選択的に３、４、または５に設定されるソフトウェアパッケージＳｕｒｆａｃｅＬａｂ Ｖｅｒ ７．１．などの市販のソフトウェアを使用することができる。スペクトル情報を詳細に分析することができる方法の一般的な説明は、Juan & Tauler（Analytica Chimica Acta 1145, 2021, 59-78）によって示されている。
【0115】
要約すると、特定のコーティングまたは容器で測定されたＴｏＦ－ＳＩＭＳの結果は、ｎ次元の組成空間における特定の位置に帰属可能である。ＭＣＲは、データセットをより限られた数の変数、いわゆる「因子」にまとめることによって、ＴｏＦ－ＳＩＭＳの結果の複雑さを軽減するために使用される。ＭＣＲの結果は、一連の因子、ローディング、および対応するスコアである。それぞれの因子は、前記因子に帰属可能である前記ｎ次元組成空間内の概念的な成分を示す、因子に固有のＭＣＲローディングを有し、ローディングは前記因子の定義に寄与するイオンを列挙するという点で、因子を特徴付ける。各因子は、コーティングまたは容器の中または上に存在する物質に関係する。明確にしておくために明記すると、概念的な成分は実際にはコーティングや容器には存在しない。各スコアは、対応する因子の強度を示す。これは、コーティングまたは容器の中または上にある物質の存在量と相関する。
【0116】
スパッタガンを使用するＴｏＦ－ＳＩＭＳ深さ方向分析
例えばイオン［Ａｌ＋］２０、［Ａｌ＋］８０、［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０、および［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０などのイオンの深さ方向分析値は、以下の方法に従って得ることができる。
例えばイオン［Ａｌ＋］２０、［Ａｌ＋］８０、［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］２０、および［Ｓｉ２Ｃ５Ｈ１５Ｏ２ －］８０などのイオンの深さ方向分析値は、以下の方法に従って得ることができる。
【0117】
測定方法
測定には、ＴＯＦ ＳＩＭＳ（IontofのＴＯＦ．ＳＩＭＳ５）を使用することができる。別段の記載がない限り、ＴＯＦ－ＳＩＭＳはＡＳＴＭ Ｅ１８２９およびＡＳＴＭ Ｅ２６９５に従って測定される。
測定には、ＴＯＦ ＳＩＭＳ（IontofのＴＯＦ．ＳＩＭＳ５）を使用することができる。別段の記載がない限り、ＴＯＦ－ＳＩＭＳはＡＳＴＭ Ｅ１８２９およびＡＳＴＭ Ｅ２６９５に従って測定される。
【0118】
ＴＯＦ－ＳＩＭＳには、次のパラメータ設定：
分析用に：
一次イオン：Ｂｉ３＋；
エネルギー：３００００ｅＶ；
測定領域：２００×２００μｍ２；
パターン：１２８×１２８ランダム；
ビスマス分析電流：０．３ｐＡ、
スパッタガン（アルゴンクラスターソース）用に：
スパッタイオン：Ａｒ１０５１（アルゴン）；
エネルギー：５０００ｅＶ；
スパッタ領域：５００×５００μｍ２；
Ａｒクラスターソースのスパッタ電流：１ｎＡ、
さらに：
サイクルタイム：２００μｓ；
アナライザ抽出器：２１６０Ｖ；
アナライザ検出器：９０００Ｖ；
電荷補償：フラッドガン；
一次イオン飛行時間補正：オン；
ガスフラッディング：９×１０－７ｍｂａｒ
を使用した。
分析用に：
一次イオン：Ｂｉ３＋；
エネルギー：３００００ｅＶ；
測定領域：２００×２００μｍ２；
パターン：１２８×１２８ランダム；
ビスマス分析電流：０．３ｐＡ、
スパッタガン（アルゴンクラスターソース）用に：
スパッタイオン：Ａｒ１０５１（アルゴン）；
エネルギー：５０００ｅＶ；
スパッタ領域：５００×５００μｍ２；
Ａｒクラスターソースのスパッタ電流：１ｎＡ、
さらに：
サイクルタイム：２００μｓ；
アナライザ抽出器：２１６０Ｖ；
アナライザ検出器：９０００Ｖ；
電荷補償：フラッドガン；
一次イオン飛行時間補正：オン；
ガスフラッディング：９×１０－７ｍｂａｒ
を使用した。
【0119】
コーティングされたガラス要素のサンプル、例えば内側にコーティングされた容器を縦に２つに切断した半分を、スパッタガンの中心線とＴＯＦ－ＳＩＭＳの液体金属イオンガンの中心線がサンプルのコーティングされた領域に当たってスパッタ領域が測定領域全体をカバーするように、好ましくはスパッタガンの中心線とＴＯＦ－ＳＩＭＳの液体金属イオンガンの中心線がサンプルのコーティングされた領域の同じ地点に当たるように、配置する。ＴＯＦ－ＳＩＭＳは、陽イオンまたは陰イオンのいずれかを測定する。両方の種類のイオンを得るためには、同じサンプルの新しい領域、または新しいサンプル、例えば縦に２つに切断されたコーティングされた容器の最初の半分と残りの半分を各測定で使用して、２回の測定を行うことができる。
【0120】
データ評価
データ評価のために、全てのイオンのカウント数がそれぞれ［Ｓｉ＋］イオンと［Ｓｉ－］イオンに正規化され、それによって［Ｓｉ＋］イオンと［Ｓｉ－］イオンがそれぞれ１に設定される。
データ評価のために、全てのイオンのカウント数がそれぞれ［Ｓｉ＋］イオンと［Ｓｉ－］イオンに正規化され、それによって［Ｓｉ＋］イオンと［Ｓｉ－］イオンがそれぞれ１に設定される。
【0121】
さらに、ＴＯＦ ＳＩＭＳ分析が開始される時点（スパッタ時間）を０％に設定し、ガラス表面に到達する時点を１００％に設定する。［Ａｌ＋］シグナルと［ＡｌＯ２－］シグナルとは明確にガラスに帰属可能であるため、これは［Ａｌ＋］シグナルと［ＡｌＯ２－］シグナルとによってそれぞれ示される。
【0122】
陽イオンを測定する場合、スパッタガンがガラス表面に到達する時点は、［Ｓｉ＋］イオンのカウント数に対する［Ａｌ＋］イオンのカウント数の比が初めて０．１０以上の値になった時点とすることができ、好ましくはそのような時点である。
【0123】
陰イオンを測定する場合、スパッタガンがガラス表面に到達する時点は、［Ｓｉ－］イオンのカウント数に対する［ＡｌＯ２－］イオンのカウント数の比が初めて０．１０以上の値になった時点とすることができ、好ましくはそのような時点である。
【0124】
分析、すなわち測定プロセスを開始した時点は、スパッタ分析プロセスがガラス表面に到達するのに要する時間の０％に設定した。この時点で、［Ｓｉ＋］イオンのカウント数に対する［Ａｌ＋］イオンのカウント数の比は０．００とすることができ、好ましくは０．００である。一定の分析時間（スパッタ時間）の後、［Ｓｉ＋］イオンのカウント数に対する［Ａｌ＋］イオンのカウント数の比の値は０．１０以上である。アルミニウムはガラスの元素として明確に帰属されるため、この時点は、スパッタガンのビームがガラス表面に到達するのに必要な時間を示している。この時点まで、この比が０．１０以上になることはなかった。結果として、この時点を１００％に設定した。これは、スパッタ分析プロセスがガラス表面に到達するのに必要な時間の１００％であるためである。
【0125】
実施例
コーティングされたガラス製バイアル
２０Ｒのバイアル（ガラス管で製造されたガラス製バイアル、Ｆｉｏｌａｘ（登録商標）ｃｌｅａｒ、Schott AG, Germany）を準備した。最初の前処理として、実験室用食洗機（HAMO AGのＬＳ－２０００）内で、バイアルを２５℃の≦１０μＳ／ｃｍの超純水で室温にて２分間、４０℃で６分間、続いて室温で２５分間洗浄する洗浄前処理を行った。その後、バイアルを３００℃で２０分間乾燥した。続いて、国際公開第０３／０１５１２２号による装置を使用して、バイアルを処理し、同時にコーティングした。全てのプラズマ処理で、周波数２．４５ＧＨｚのマイクロ波照射を使用した。反応チャンバーはバイアルの内部であった。バイアルの外側は周囲条件であった。
コーティングされたガラス製バイアル
２０Ｒのバイアル（ガラス管で製造されたガラス製バイアル、Ｆｉｏｌａｘ（登録商標）ｃｌｅａｒ、Schott AG, Germany）を準備した。最初の前処理として、実験室用食洗機（HAMO AGのＬＳ－２０００）内で、バイアルを２５℃の≦１０μＳ／ｃｍの超純水で室温にて２分間、４０℃で６分間、続いて室温で２５分間洗浄する洗浄前処理を行った。その後、バイアルを３００℃で２０分間乾燥した。続いて、国際公開第０３／０１５１２２号による装置を使用して、バイアルを処理し、同時にコーティングした。全てのプラズマ処理で、周波数２．４５ＧＨｚのマイクロ波照射を使用した。反応チャンバーはバイアルの内部であった。バイアルの外側は周囲条件であった。
【0126】
最初に、バイアル内部を０．０５ｍｂａｒの値に到達するまで排気した。その後、５ｍｂａｒの圧力に到達するまで、２５ｓｃｃｍの流量で酸素をバイアル内に充填し、その後、プラズマ前処理を開始した。プラズマは、５５００Ｗの入力電力で、パルス持続時間０．５ｍｓ、パルス休止時間１．８ｍｓのパルスモードで励起した。プラズマ前処理は、バイアルの温度が２５０℃になるまで１７秒間行い、バイアルの円筒部分の中央でパイロメーターにて測定した。
【0127】
その直後にコーティングプロセスを行った。バイアルに１２．５ｓｃｃｍの流量でＨＭＤＳＯ（ヘキサメチルジシロキサン）を充填し、圧力を０．８ｍｂａｒに設定した。次いで、バイアルを０．２秒間照射し（圧力：０．８ｍｂａｒ、流量１２．５ｓｃｃｍのＨＭＤＳＯ、入力電力：６０００Ｗ、パルス持続時間：０．０５０ｍｓ、パルス休止時間：３０ｍｓ）、続いて１３秒間照射した（圧力：０．８ｍｂａｒ、流量：１２．５ｓｃｃｍのＨＭＤＳＯ、入力電力：４５００Ｗ、パルス持続時間：０．００８ｍｓ、パルス休止時間：１ｍｓ）。
【0128】
その後、後処理を行った。すなわち、バイアルに酸素を充填し、酸素の存在下でバイアルを室温まで冷却し、コーティングされたバイアルを得た。
【0129】
代替的には、コーティングは、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願第２１１６４７８４．７号に記載の通りに設けることができる。
【0130】
コーティングされたポリマー製バイアル
ルアーロック形式のＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）から製造されたポリマー製シリンジ（容積１ｍＬ）を使用した。スプレープロセスまたは浴プロセスを介して、ケイ素含有流体を容器の内面に塗布した。ケイ素含有流体は、ポリ（オルガノ）シロキサンなどの異なる有機ケイ素化合物の混合物であってよく、少なくとも１つの反応性成分が熱硬化されてネットワークを形成することができる。
ルアーロック形式のＣＯＣ（環状オレフィンコポリマー）から製造されたポリマー製シリンジ（容積１ｍＬ）を使用した。スプレープロセスまたは浴プロセスを介して、ケイ素含有流体を容器の内面に塗布した。ケイ素含有流体は、ポリ（オルガノ）シロキサンなどの異なる有機ケイ素化合物の混合物であってよく、少なくとも１つの反応性成分が熱硬化されてネットワークを形成することができる。
【0131】
代替的には、コーティングは、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願第２１１６４７８４．７号の記載に従って、同様に調製することができる。
【0132】
標準脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）
コーティングされたガラス製バイアルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液または同じＰＢＳ溶液中の標準－ＬＮＰのいずれかで処理した。異なる処理が行われたコーティングされたガラス製バイアルに対して上述したＴｏＦ－ＳＩＭＳ測定を行い、上述したＭＣＲ分析に従ってデータを抽出した。
コーティングされたガラス製バイアルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液または同じＰＢＳ溶液中の標準－ＬＮＰのいずれかで処理した。異なる処理が行われたコーティングされたガラス製バイアルに対して上述したＴｏＦ－ＳＩＭＳ測定を行い、上述したＭＣＲ分析に従ってデータを抽出した。
【0133】
第１の変形形態では、標準ＬＮＰ組成物はＣｏｍｉｒｎａｔｙワクチン（ライセンス番号ＥＵ／１／２０／１５２８）であった。
【0134】
第２の変形形態では、標準ＬＮＰは、糖含有量が１０重量％のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中に、示された量で以下の脂質：７．２ｍｇ／ｍＬの（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）ビス（２－ヘキシルデカノエート）、０．８３ｍｇ／ｍＬの２［（ポリエチレングリコール）－２０００］－Ｎ，Ｎ－ジテトラデシルアセトアミド、１．５ｍｇ／ｍＬの１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、および３．３ｍｇ／ｍＬのコレステロール；を以下の濃度
【0135】
【表3】
【0136】
更なるＬＮＰ製剤
代替的には、同様の配合のＬＮＰを使用することもでき、その配合は、個々の脂質成分の所定の量から最大３０重量％逸脱する場合がある。
代替的には、同様の配合のＬＮＰを使用することもでき、その配合は、個々の脂質成分の所定の量から最大３０重量％逸脱する場合がある。
【0137】
さらに、ＬＮＰは、特にアデニンを含むポリヌクレオチドに基づくｍＲＮＡなどのＲＮＡを含む。
【図1】
【図2A(1)】
【図2A(2)】
【図2B】
【図3A(1)】
【図3A(2)】
【図4A(1)】
【図4A(2)】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A(1)】
【図6A(2)】
【図6B】
【図7A(1)】
【図7A(2)】
【図7B】
【国際調査報告】