(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】ＰＡＲＰ阻害剤の経口カプセルおよびその調製方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/517 20060101AFI20240305BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240305BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240305BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240305BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240305BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240305BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20240305BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20240305BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240305BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240305BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20240305BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20240305BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240305BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20240305BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240305BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240305BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240305BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20240305BHJP
【ＦＩ】
A61K31/517
A61K45/00
A61K9/14
A61K9/48
A61K47/38
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/40
A61K47/32
A61K47/04
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/42
A61K47/46
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P1/16
A61P1/02
A61P1/04
A61P1/18
A61P11/00
A61P11/02
A61P11/04
A61P13/08
A61P13/10
A61P13/12
A61P15/00
A61P17/00
A61P21/00
A61P25/00
A61P35/02
A61P43/00 105
A61P13/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558906
(86)(22)【出願日】2022-03-25
(85)【翻訳文提出日】2023-10-17
(86)【国際出願番号】 CN2022083127
(87)【国際公開番号】W WO2022199697
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】202110327776.4
(32)【優先日】2021-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519175824
【氏名又は名称】上海瑛派▲薬▼▲業▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＡＣＴ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ）， ＩＮＣ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ６０３， Ｎｏ．３ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １１１ Ｘｉａｎｇｋｅ Ｒｏａｄ， Ｃｈｉｎａ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２１０ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001070
【氏名又は名称】弁理士法人エスエス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ツァイ， スイ シオン
(72)【発明者】
【氏名】マー， ニン
(72)【発明者】
【氏名】チャオ， リーピン
(72)【発明者】
【氏名】リウ， チュンホイ
(72)【発明者】
【氏名】シー， ツォンフォン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC10
4C076CC14
4C076CC15
4C076CC16
4C076CC17
4C076CC18
4C076CC27
4C076CC29
4C076DD09E
4C076DD27
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD46C
4C076DD47C
4C076DD67
4C076EE16B
4C076EE23E
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE32B
4C076EE33
4C076EE36B
4C076EE38
4C076EE38B
4C076EE39
4C076EE42H
4C076EE58H
4C076FF06
4C076FF09
4C076GG04
4C076GG11
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB262
4C086AA01
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA15
4C086MA03
4C086MA06
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA10
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA67
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
【解決手段】本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤の経口カプセル製剤およびその調製方法に関する。経口カプセル製剤は、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、流動化剤、および滑沢剤を含み、ただし、固体分散粉末中の１０重量％未満の活性成分は結晶形態である。本開示は、カプセル製剤の生産スケールアップの困難性をもたらす固体分散粉末の流動性、吸湿性および凝集性の欠点に対処するので、商業規模の生産を達成することができ、且つ調製されたカプセルは、適切な溶出速度、優れた貯蔵安定性を示し、その一方で、合理的な製造コストを有する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、流動化剤、および滑沢剤を含む医薬組成物であって、ただし、固体分散粉末中の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項2】
固体分散粉末は、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、重合体としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、任意に界面活性剤ポロキサマーとを含む；好ましくは、固体分散粉末において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは固体分散粉末の総重量に基づいて、好ましくは６５～７７％、より好ましくは７３～７７％を占め、活性成分は固体分散粉末の総重量に基づいて２５～３３％を占め、且つ任意に、界面活性剤は固体分散粉末の総重量に基づいて２～５％を占める；
好ましくは、固体分散粉末は、１：２～１：３の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる；より好ましくは、固体分散粉末は、１：２または１：３の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる；或いは、１：２．８：０．２の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、ポロキサマーとからなる
ことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、乾燥ベースで計算すると、メトキシ含有量が１２．０～２８．０％で、２－ヒドロキシプロポキシル含有量が４．０～２３．０％で、アセチル含有量が２．０～１６．０％で、サクシノイル含有量が４．０～２８．０％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
充填剤は、デンプン、スクロース、微結晶セルロース、無水水酸化リン酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、グルコース、マルトース、シクロデキストリン、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる；好ましくは、充填剤は微結晶セルロース及び／又はマンニトールである；より好ましくは、充填剤は微結晶セルロースとマンニトールの混合物である；好ましくは、微結晶セルロースの粒度分布（Ｄ９０）は１７０～４８０μｍ、好ましくは１７０～２８３μｍまたは２７５～４８０μｍである；好ましくは、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である；崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる；好ましくは、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる；
流動化剤は、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる；好ましくは、流動化剤はコロイダル二酸化ケイ素である；
滑沢剤は、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる；好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである；および
医薬組成物は任意に、結合剤及び／又は可溶化剤をさらに含む
ことを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
医薬組成物の総重量に基づいて、固体分散粉末の含有量は１５～３０％、好ましくは１５～２２％、より好ましくは１６～２０％である；充填剤の含有量は６０～８５％、好ましくは７０～８２％、より好ましくは７５～８２％である；好ましくは、充填剤は微結晶セルロースおよびマンニトールであり、ただし、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は１０～６０％、例えば２５～６０％、好ましくは２５～５５％または１０～３０％、好ましくは１５～２８％であり、マンニトールの含有量は２５～７０％、例えば５０～７０％、好ましくは５０～６８％または５０％～６５％または２５～５５％、好ましくは２５～４５％である；
崩壊剤の含有量は０．１～１０％、好ましくは０．５～３％である；
流動化剤の含有量は０．１～１０％、好ましくは０．５～３％、より好ましくは１～３％である；
滑沢剤の含有量は０．１～３％、好ましくは０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％である
ことを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項6】
医薬組成物の総重量に基づいて、医薬組成物は、１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１０～２８％、好ましくは１５～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～７０％、好ましくは５０～６５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む；或いは
医薬組成物の総重量に基づいて、医薬組成物は、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２５～５５％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
２５～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物およびカプセルシェルを含むカプセル製剤である医薬製剤であって、好ましくは、カプセルシェルは植物カプセルシェルおよびゼラチンカプセルシェルからなる群から選ばれ、より好ましくは、カプセルシェルはゼラチンカプセルシェルである、医薬製剤。
【請求項8】
カプセル製剤は、１つのカプセル当たりに１０ｍｇの活性成分を含むカプセルであり、且つカプセルにおける医薬組成物は、１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２３～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む；或いは
カプセル製剤は、１つのカプセル当たりに２０ｍｇの活性成分を含むカプセルであり、且つカプセルにおける医薬組成物は、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１２～１８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５８～６３％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項9】
下記の工程を含むことを特徴とする、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法。（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を予備混合して、予備混合物を得る；
（２）工程（１）で得られた予備混合物を篩い分けてから、再度混合して最初混合物を得る；
（３）滑沢剤を篩い分け、該滑沢剤を工程（２）で得られた最初混合物に添加してから、混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
【請求項10】
下記の１つまたは複数の特徴を有する、請求項９に記載の方法。工程（１）における予備混合は、３～４０ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ行われる；好ましくは、工程（１）における予備混合は、３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で２～８ｍｉｎ、好ましくは３～５ｍｉｎ行われる；
工程（２）における篩い分けは、真空負圧篩を用いて行われ、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは２０～４０メッシュ、好ましくは３０メッシュである；
工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～４０ｒｐｍの回転速度で３～２０ｍｉｎ混合することで得られる；好ましくは、工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で３～１５ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ混合することで得られる；
工程（３）における篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは２０～４０メッシュ、好ましくは３０メッシュである；および
工程（３）における混合は、３～４０ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ行われる；好ましくは、工程（３）における混合は、３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ行われる。
【請求項11】
前記方法は下記の工程を含む：（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）手動の篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で１５ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る；
或いは、前記方法は下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）真空負圧篩を用いて篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
ことを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
工程（４）における最終混合物は、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物であることを特徴とする、請求項９～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するための医薬製剤の調製における、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物の使用；好ましくは、前記医薬製剤はカプセルである。
【請求項14】
前記ＰＡＲＰ媒介性疾患は癌であり、好ましくは、前記癌は、肝臓癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛状細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿器系腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項15】
前記医薬製剤はさらに、少なくとも１つの公知の抗癌薬または抗癌薬の薬学的に許容される塩を含み、好ましくは、前記公知の抗癌薬は、以下の１つ以上の抗癌剤から選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の使用：ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ））、パニツムマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、ハーセプチン、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドまたはレナリドミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤の経口カプセルおよびその調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）はＮＡＤ＋を利用して目的タンパク質へのポリ（ＡＤＰ－リボース）の付加を触媒するものであり、ＤＮＡ修復における重要な過程である。それはＤＮＡおよび染色体の完全性と安定性の維持、および哺乳類細胞の生存の保障にとって必須な過程である。細胞内でのＡＤＰ－リボースの重合反応はほとんどＰＡＲＰ－１によって触媒される。第ＩＩ相臨床試験データにより、ＰＡＲＰ－１阻害剤であるオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ、ＡＺＤ２２８１）が、ＢＲＣＡ変異を持つ乳癌の治療に有効であることは示された。ＥＭＥＡおよびＦＤＡにより、ＢＲＣＡ変異卵巣癌を治療するためのオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）の使用は２０１４年１２月に許可された。ＰＡＲＰ－１阻害剤による癌治療は主に２つのメカニズムに基づく。一つ目は、ＤＮＡ修復に欠陥がある癌細胞、例えばＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損のトリプルネガティブ乳癌細胞などの癌細胞に対し、ＰＡＲＰ阻害剤は独立で抗癌薬物として機能し、合成致死のメカニズムによりそれらの癌細胞を直接に死滅させることができる。統計によると、約１０～１５％の乳癌患者には遺伝的要因の家族歴があり、そのうち、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子変異は遺伝性乳癌全体の１５～２０％を占める。二つ目は、癌細胞は増殖が早いため、癌細胞におけるＤＮＡ複製も正常細胞より遥かに盛んである。ＤＮＡ損傷を引き起こす薬物は癌細胞の死亡を選択的に誘発させる。しかし、ＰＡＲＰのようなＤＮＡ修復酵素が存在するせいで、それらの薬物の治療効果は十分に発揮できない。ＰＡＲＰ－１阻害剤は汎用のテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）などのＤＮＡ損傷化学療法抗癌薬物と併用されると、ＤＮＡ修復メカニズムを阻害することにより、相乗効果が発生し、ＤＮＡ損傷抗癌薬物の抗癌効果を大いに増強することができる。また、ＰＡＲＰ阻害剤は、卒中や神経変性疾患などの中枢神経系疾患を含む、細胞の過剰死亡による疾患の治療にも有用である（Akinori Iwashitaら, 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425）。
【0003】
ＷＯ２０１２１３０１６６では、ＰＡＲＰ阻害剤としての１－（アリールメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンという化合物およびその合成方法が開示され、ただし、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含む化合物およびそれらの合成方法が含まれる。
【0004】
ＷＯ２０１７１６７２５１では、１－（アリールメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製方法が提供され、ただし、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成方法が含まれる。
【0005】
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの化学的構造は以下に示す：
【0006】
【化1】
【0007】
ＷＯ２０１６１５５６５５では、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末およびその調製方法が開示され、ただし、アモルファス５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび重合体が含まれる。５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを結晶化させることに比べて、該化合物を粒子径の小さいアモルファス固体分散粉末に調製することにより、該化合物の溶出速度と溶解度を増大させ、これでそのバイオアベイラビリティを向上させる。
粒子径の小さいアモルファス固体分散粉末は、流動性、吸湿性に劣り、且つある程度の凝集性がある。固体分散粉末をカプセルシェルに直接充填するには、特殊な充填装置が必要で、スケールアップ生産はできない。さらに、固体分散製剤は、貯蔵中で老化し、安定性が低下する傾向がある。そのため、固体分散製剤のシェルライフは一般的に従来の製剤よりも短く、薬物コストも大幅に上昇する。
粒子径の小さいアモルファス固体分散粉末は、流動性、吸湿性に劣り、且つある程度の凝集性がある。固体分散粉末をカプセルシェルに直接充填するには、特殊な充填装置が必要で、スケールアップ生産はできない。さらに、固体分散製剤は、貯蔵中で老化し、安定性が低下する傾向がある。そのため、固体分散製剤のシェルライフは一般的に従来の製剤よりも短く、薬物コストも大幅に上昇する。
【0008】
本開示に用いられる５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末は、粒子径が小さく、溶出速度が早く、溶解度と経口バイオアベイラビリティが高い。固体分散粉末は、臨床用カプセルシェルに直接充填することができるが、固体分散粉末の劣った流動性、吸湿性、ある程度の凝集性の欠点は、スケールアップ生産を不可能にし、且つそれらの欠点が対処できない。一般的に、該化合物の固体分散体の物理化学的特性の欠点を考慮すると、賦形剤と直接混合してカプセルに充填するプロセスを採用することができるが、材料の剥離、混合の均一性の悪さ、充填装置の閉塞によるカプセルへの円滑な充填の困難さなどの問題は生じやすい。造粒工程を加えることを考慮すると、理論的には上記の問題を軽減する可能性があるが、薬物の溶出および生体内吸収に悪影響を及ぼす可能性が高く、且つ製造コストも増加する。
【0009】
したがって、本分野において、上記の問題を解決し、カプセルの商業規模の生産を成功に達成できる実用的な製造方法が依然として求められており、調製されたカプセルは、適切な溶出速度、優れた貯蔵安定性、およびその一方で合理的な製造コストを特徴とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第２０１２／１３０１６６号
【特許文献2】国際公開第２０１７／１６７２５１号
【特許文献3】国際公開第２０１６／１５５６５５号
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Akinori Iwashitaら, 2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の劣った粉末流動性、吸湿性およびある程度の凝集性の原因で、カプセルのスケールアップ生産が達成できないという問題に対処するために、本開示は、新規カプセル製剤および直接混合＆カプセル充填の調製方法を提供する。本開示を実施することにより、商業規模の生産が実現でき、調製されたカプセルは、適切な溶出速度、優れた貯蔵安定性、および合理的な製造コストを特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
第１の方面において、本開示は、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、流動化剤、および滑沢剤を含む医薬組成物を提供し、ただし、固体分散粉末中の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である。
【0014】
第二の方面において、本開示は、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物およびカプセルシェルを含む経口カプセルである医薬製剤を提供し、好ましくは、カプセルシェルは植物カプセルシェルおよびゼラチンカプセルシェルからなる群から選ばれ、より好ましくは、カプセルシェルはゼラチンカプセルシェルである。
【0015】
第三の方面において、本開示は、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法を提供し、ただし、該方法は下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を予備混合して、予備混合物を得る；
（２）工程（１）で得られた予備混合物を篩い分けてから、再度混合して最初混合物を得る；
（３）滑沢剤を篩い分け、該滑沢剤を工程（２）で得られた最初混合物に添加してから、混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を予備混合して、予備混合物を得る；
（２）工程（１）で得られた予備混合物を篩い分けてから、再度混合して最初混合物を得る；
（３）滑沢剤を篩い分け、該滑沢剤を工程（２）で得られた最初混合物に添加してから、混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
【0016】
第四の方面において、本開示は、ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するための医薬製剤の調製における、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物の使用を提供する。
【0017】
以下、本開示の様々な方面の詳細な実施形態を説明する。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本開示の範囲において、本開示の上記様々な技術的特徴および以下に具体的に説明される（実施例に記載される）技術的特徴は、好ましい技術的スキームを構成するために互いに組み合わされ得ることは、理解されるべきである。
【0019】
特に定義しない限り、本文に用いられる技術的用語および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本文に用いられるように、用語の「含む」、「含有する」またはその文法的変形は、記載される組成物および方法が、言及される要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味する。
本文に用いられるように、用語の「含む」、「含有する」またはその文法的変形は、記載される組成物および方法が、言及される要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味する。
【0020】
特に断りがない限り、本文で引用される範囲は全て包括的なものである；即ち、範囲には、範囲の上限値と下限値、およびその間の値が含まれる。例えば、本文に記載される温度範囲、百分率、均等範囲などは、範囲の上限値と下限値、およびその間の任意の値を含む。さらに、本文に開示される医薬組成物中の全成分の重量百分率の合計が１００％に等しいことは、理解されるべきである。
【0021】
本開示の組成物は、活性成分と他の化学成分との混合物を含む。
本文に記載される「任意」とは、それによって指定される対象が選択されてもよいし、選択されなくてもよいことを表す。例えば、任意な充填剤とは、該充填剤が含まれている、若しくは含まれていないことを表す。
本文に記載される「任意」とは、それによって指定される対象が選択されてもよいし、選択されなくてもよいことを表す。例えば、任意な充填剤とは、該充填剤が含まれている、若しくは含まれていないことを表す。
【0022】
本開示は医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、流動化剤、および滑沢剤を含む。
【0023】
本文に用いられるように、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７８２６２に開示される固体分散体であることが好ましい。好ましくは、固体分散粉末は、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、重合体としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む。固体分散粉末において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは固体分散粉末の総重量に基づいて、好ましくは６５～７７％、より好ましくは７３～７７％を占め、活性成分は固体分散粉末の総重量に基づいて２５～３３％を占める。好ましい実施形態において、固体分散粉末は、１：２～１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる。特に好ましい実施形態において、固体分散粉末は、１：２～１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、好ましくは、固体分散粉末は、１：２または１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる。
【0024】
いくつかの他の実施形態において、固体分散粉末は界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤はポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を含む。好ましくは、界面活性剤の含有量は、固体分散粉末の総重量に基づいて２～５％である。好ましい実施形態において、固体分散粉末は、１：２．８：０．２の重量比で、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートと、ポロキサマーとからなる。
【0025】
好ましくは、固体分散粉末中の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、最も好ましくは０重量％の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である。
【0026】
本願において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、中国薬局方に規定される基準に適合するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。より具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、乾燥ベースで計算すると、メトキシ含有量が１２．０～２８．０％で、２－ヒドロキシプロポキシル含有量が４．０～２３．０％で、アセチル含有量が２．０～１６．０％で、サクシノイル含有量が４．０～２８．０％である。
【0027】
好ましい実施形態において、医薬組成物における固体分散粉末の含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて１５～３０％、好ましくは１５～２２％、より好ましくは１６～２０％である。
【0028】
好ましい実施形態において、医薬組成物における活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて３．５～５．０％、好ましくは４．０～５．０％である。
【0029】
本文に用いられるように、医薬組成物における充填剤は、デンプン、スクロース、微結晶セルロース、無水水酸化リン酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、グルコース、マルトース、シクロデキストリン、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれもよい。充填剤の含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて６０～８５％、好ましくは７０～８２％、より好ましくは７５～８２％であってもよい。
【0030】
好ましくは、充填剤は微結晶セルロースを含む。好ましくは、微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍである。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースのＤ９０は１７０～２８３μｍである。さらに他の実施形態において、微結晶セルロースのＤ９０は２７５～４８０μｍである。Ｄ９０は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００レーザー粒子径分析装置（中国薬局方第０９８２章）を用い、試験サンプルの屈折率を１．４５にセットして測定された。
【0031】
好ましくは、微結晶セルロースの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて１０～６０％である。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて１０～３０％、好ましくは１５～２８％である。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて２４～２８％である。いくつかの他の実施形態において、微結晶セルロースの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて１２～１８％である。いくつかの他の実施形態において、微結晶セルロースの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて２０～６０％、好ましくは２５～６０％、より好ましくは３５～６０％、より好ましくは３８～５５％である。
【0032】
好ましくは、充填剤はさらにマンニトールを含む。好ましくは、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上である。特に好ましい実施形態において、本発明者らは、使用されるマンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布が７０％以上である場合と比較して、充填剤の粒子径がほぼ２倍となる場合、即ち使用されるマンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布が９０％以上である場合、材料の流動性および自動カプセル化装置におけるカプセル充填適応性がさらに改善されることを見出した。一方、驚くことに、賦形剤の粒子径の増大は、混合やカプセル充填プロセスで材料の剥離や不均一な混合の発生に繋がらないことが判明された。スケールアップ試験生産の結果は、混合材料の均一性および完成したカプセル製品の含有量均一性が良好であり、固体分散粉末の物理化学的特性の欠点をよく克服することができ、所望の溶出特性が達成される一方、直接混合＆カプセル充填プロセスの要件が満たされることを示した。よって、特に好ましい実施形態において、粒子径が７５μｍを超えるマンニトール粒子の粒度分布が９０％以上である。粒度分布はレーザー粒度分布計を用いて測定され、ただし、振動サンプリング速度は１５～３０％で、オージェ速度は３０～４５％で、遮光度は４～１２％である。
【0033】
好ましくは、マンニトールの含有量は医薬組成物の総重量に基づいて２５～７０％である。いくつかの実施形態において、マンニトールの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて５０～７０％、好ましくは５０～６８％、より好ましくは５０～６５％である。いくつかの実施形態において、マンニトールの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて５０～５５％である。いくつかの他の実施形態において、マンニトールの含有量は５８～６３％である。いくつかの実施形態において、マンニトールの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて２５～５５％である。いくつかの実施形態において、マンニトールの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて２５～４５％である。
【0034】
好ましい実施形態において、本開示の医薬組成物における充填剤は、微結晶セルロースおよびマンニトールであり、ただし、微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍであり、且つマンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は１０～２８％、好ましくは１５～２８％、２４～２８％または１２～１８％であり、且つマンニトールの含有量は５０～７０％、５０～６８％、５０～６５％、５０～５５％または５８～６３％である。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は２５～５５％、３５～５５％、好ましくは３８～５５％であり、且つマンニトールの含有量は２５～５５％、好ましくは２５～４３％である。好ましくは、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースとマンニトールの総重量は６０～８５％、好ましくは７０～８２％、より好ましくは７０～８０％または７５～８０％または７６～８１％を占める。
いくつかの実施形態において、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は１０～２８％、好ましくは１５～２８％、２４～２８％または１２～１８％であり、且つマンニトールの含有量は５０～７０％、５０～６８％、５０～６５％、５０～５５％または５８～６３％である。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は２５～５５％、３５～５５％、好ましくは３８～５５％であり、且つマンニトールの含有量は２５～５５％、好ましくは２５～４３％である。好ましくは、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースとマンニトールの総重量は６０～８５％、好ましくは７０～８２％、より好ましくは７０～８０％または７５～８０％または７６～８１％を占める。
【0035】
好ましくは、本開示の医薬組成物において、充填剤がマンニトールおよび微結晶セルロースである場合、マンニトールの量は（重量で）微結晶セルロースの量の０．５～７倍、例えば０．５～１倍または２～７倍である。
【0036】
本文に用いられるように、医薬組成物における崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、メチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれてもよい。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロース、またはクロスカルメロースナトリウムである。一般的に、医薬組成物における崩壊剤の含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１０％、好ましくは０．５～３％であってもよい。好ましい実施形態において、崩壊剤はクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、且つクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムの含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて０．５～３％である。いくつかの実施形態において、クロスポビドンの粒子径（Ｄ９０）は２７０～３８５μｍに制御される。
【0037】
本文に用いられるように、流動化剤は、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれてもよい。好ましくは、流動化剤はコロイダル二酸化ケイ素である。流動化剤の含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１０％、好ましくは０．５～３％、より好ましくは１～３％であってもよい。
【0038】
本文に用いられるように、滑沢剤は、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれてもよい。好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤の含有量は、医薬組成物の総重量に基づいて０．１～３％、好ましくは０．３～１％、例えば０．５±０．１％であってもよい。
【0039】
いくつかの実施形態において、本文に記載される医薬組成物は、結合剤及び／又は可溶化剤をさらに含んでもよい。
医薬組成物に含まれる様々な賦形剤、例えば界面活性剤、充填剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、結合剤、および可溶化剤は、本分野において従来から使用されている薬学的に許容される賦形剤であり、各国の薬局方の要件を満たしていることは、理解されるべきである。
特に好ましい実施形態において、本願にかかる医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１０～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～７０％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
医薬組成物に含まれる様々な賦形剤、例えば界面活性剤、充填剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、結合剤、および可溶化剤は、本分野において従来から使用されている薬学的に許容される賦形剤であり、各国の薬局方の要件を満たしていることは、理解されるべきである。
特に好ましい実施形態において、本願にかかる医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１０～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～７０％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【0040】
いくつかの他の特に好ましい実施形態において、本願にかかる医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２５～５５％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
２５～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２５～５５％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
２５～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．２％または０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【0041】
好ましくは、１回の投与量当たりに１５ｍｇ以上の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含有する医薬組成物の場合、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は１０～２８％の範囲であってもよく、マンニトールの含有量は５０～６８％の範囲であってもよい。それに、１回の投与量当たりに１５ｍｇ未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含有する医薬組成物の場合、医薬組成物の総重量に基づいて、微結晶セルロースの含有量は２５～５５％の範囲であってもよく、マンニトールの含有量は２５～５５％の範囲であってもよい。
【0042】
別の方面において、本開示は、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物とカプセルシェルとを含む経口カプセルである医薬製剤を提供する。好ましくは、カプセルシェルは植物カプセルシェルおよびゼラチンカプセルシェルからなる群から選ばれ、より好ましくは、カプセルシェルはゼラチンカプセルシェルである。好ましい実施形態において、カプセルは、１つのカプセル当たりに１０～２０ｍｇの活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含む。
【0043】
特に好ましい実施形態において、カプセルは、１つのカプセル当たりに１０ｍｇの活性成分を含むカプセルであり、且つカプセルにおける医薬組成物は、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２３～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
２３～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～５５％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【0044】
別の特に好ましい実施形態において、カプセルは、１つのカプセル当たりに２０ｍｇの活性成分を含むカプセルであり、且つカプセルにおける医薬組成物は、
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１０～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～７０％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
１６～２０％の固体分散粉末、ただし、該固体分散粉末は、１：３の重量比で、活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなり、且つ５重量％未満、好ましくは１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態である；
１０～２８％の微結晶セルロース、ただし、該微結晶セルロースのＤ９０は１７０～４８０μｍ、好ましくは２７５～４８０μｍである；
５０～７０％のマンニトール、ただし、マンニトールの粒子径が７５μｍを超える粒子の粒度分布は７０％以上、好ましくは９０％以上である；
０．５～３％のクロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウム；
１～３％のコロイダル二酸化ケイ素；および
０．３～１％、例えば０．５±０．１％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
【0045】
本開示のカプセルの中間体は、良好な流動性を有し、直接混合した後のカプセル充填に適用可能である。造粒が不要なため、全プロセスの工程が簡素化され、製剤化プロセスが製品のバイオアベイラビリティに与える影響も軽減される。上述のカプセル製剤用組成物は、満足のいく安定性、バイオアベイラビリティ要件を満たす溶出特性、および合理的な製造コストを特徴とする医薬品をもたらすことができる。
【0046】
別の方面において、本開示は、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法を提供し、ただし、該方法は下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を予備混合して、予備混合物を得る；
（２）工程（１）で得られた予備混合物を篩い分けてから、再度混合して最初混合物を得る；
（３）滑沢剤を篩い分け、該滑沢剤を工程（２）で得られた最初混合物に添加してから、混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を予備混合して、予備混合物を得る；
（２）工程（１）で得られた予備混合物を篩い分けてから、再度混合して最初混合物を得る；
（３）滑沢剤を篩い分け、該滑沢剤を工程（２）で得られた最初混合物に添加してから、混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
【0047】
好ましくは、工程（１）における予備混合は、３～４０ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ行われる。いくつかの実施形態において、工程（１）における予備混合は、３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で２～８ｍｉｎ、好ましくは３～５ｍｉｎ行われる。
【0048】
好ましくは、工程（２）における篩い分けは、真空負圧篩を用いて行われ、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは２０～４０メッシュ、好ましくは３０メッシュである。
好ましくは、工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～４０ｒｐｍの回転速度で３～２０ｍｉｎ混合することで得られる。いくつかの実施形態において、工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で３～１５ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ混合することで得られる。
好ましくは、工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～４０ｒｐｍの回転速度で３～２０ｍｉｎ混合することで得られる。いくつかの実施形態において、工程（２）における最初混合物は、予備混合物を３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で３～１５ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ混合することで得られる。
【0049】
好ましくは、工程（３）における篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは２０～４０メッシュ、好ましくは３０メッシュである。
好ましくは、工程（３）における混合は、３～４０ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ行われる。いくつかの実施形態において、工程（３）における混合は、３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ行われる。
好ましくは、工程（３）における混合は、３～４０ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ行われる。いくつかの実施形態において、工程（３）における混合は、３～２０ｒｐｍ、好ましくは３～８ｒｐｍの回転速度で２～２０ｍｉｎ、好ましくは６～１０ｍｉｎ行われる。
【0050】
経口カプセルの調製方法において、工程（１）～（３）における混合が不十分である場合、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末は不均一に混合粉末中に偏在することになるが、工程（１）～（３）における混合が過度である場合、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末と賦形剤の剥離・分離が生じ、製品の品質に影響を及ぼす。
【0051】
好ましくは、本文に記載される５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法は、下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）手動の篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で１５ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
好ましくは、本文に記載される５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法は、下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）真空負圧篩を用いて篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
上述のカプセル調製方法は、直接混合とカプセル充填の工程に関するものであるため、この方法は造粒を必要としないプロセスであり、全プロセスの工程を簡素化し、製剤化プロセスが製品のバイオアベイラビリティに与える影響を軽減することができ、且つ５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の薬物結晶形態（アモルファス状態）は、このプロセスで変化しない。
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）手動の篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で１５ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
好ましくは、本文に記載される５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製方法は、下記の工程を含む：
（１）活性成分としての５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、充填剤、崩壊剤、および流動化剤を６ｒｐｍで３ｍｉｎ予備混合して、予備混合物を得る；
（２）真空負圧篩を用いて篩い分けを行い、篩い分けされた予備混合物を回転速度６ｒｐｍで１０ｍｉｎ混合し、最初混合物を得る；ただし、篩い分けに使用されるスクリーンのサイズは３０メッシュである；
（３）滑沢剤を３０メッシュの篩で篩い分けし、篩い分けされた滑沢剤を工程（２）における最初混合物に添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合して最終混合物を得る；および
（４）工程（３）で得られた最終混合物をカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得る。
上述のカプセル調製方法は、直接混合とカプセル充填の工程に関するものであるため、この方法は造粒を必要としないプロセスであり、全プロセスの工程を簡素化し、製剤化プロセスが製品のバイオアベイラビリティに与える影響を軽減することができ、且つ５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の薬物結晶形態（アモルファス状態）は、このプロセスで変化しない。
【0052】
上述の方法によれば、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末は賦形剤と予備混合されるため、固体分散粉末が流動性に劣り、貯蔵中で凝集しやすく、且つ単独で篩い分けしにくいという問題は効果的に解決される一方、予備混合後の篩い分けは、固体分散粉末の凝集物を粉砕し、最終的に薬物含有量の均一性を確保することができる。さらに、固体分散粉末と賦形剤を段階的に均一に混合することで、製品の含有量均一性を向上させることができる。一方、例えば過剰でない滑沢剤を有する混合条件などの合理的なプロセスパラメーターでしか、製品の溶出速度を確保することができない。
【0053】
別の方面において、本開示は、ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するための医薬製剤の調製における、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物の治療上の使用も提供する。好ましくは、医薬製剤は経口カプセルである。また、ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するために用いられる、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物も提供する。
【0054】
好ましくは、ＰＡＲＰ媒介性疾患は癌である。例示的な癌は、固形腫瘍や血液腫瘍、例えば肝臓癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉症、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛状細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿器系腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板血症、副腎皮質癌、皮膚癌、前立腺癌を含む。
【0055】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、薬物の組み合わせであり、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物と、少なくとも１つの公知の抗癌薬または抗癌薬の薬学的に許容される塩とを含む。医薬組成物および少なくとも１つの公知の抗癌薬またはその薬学的に許容される塩は、独立した医薬製品の形態で、または両者の混合物の形態で調製することができる。好ましくは、公知の抗癌薬は、以下の１つ以上の抗癌剤から選ばれてもよい：ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ））、パニツムマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、ハーセプチン、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、サリドマイドまたはレナリドミド。
【0056】
いくつかの実施形態において、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物または医薬製剤は、放射線療法と併用することができる。
また、本文においては、ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するための方法であって、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物または医薬製剤の治療有効量または予防有効量を、必要とする対象に投与することを含む方法も提供される。
また、本文においては、ＰＡＲＰ媒介性疾患を治療または予防するための方法であって、本開示のいずれか１つの実施形態にかかる医薬組成物または医薬製剤の治療有効量または予防有効量を、必要とする対象に投与することを含む方法も提供される。
【0057】
本文に用いられるように、「予防」、「予防し」および「予防する」とは、患者における疾患または障害の発生または増悪の可能性を低減することを含むが、この用語は以下のことも含む：特に、哺乳動物が疾患または障害にかかりやすいが、まだその疾患または障害に罹患していると診断されていない場合に、そのような哺乳動物における疾患または障害の発生を予防すること。「治療」および他の類似の同義語は、以下の意味を含む：（ｉ）疾患または障害を抑制すること、即ちその発症を阻止すること；（ｉｉ）疾患または障害を緩和すること、即ち疾患または障害の退行を引き起こすこと；または（ｉｉｉ）疾患または障害によって引き起こされる症状を緩和すること。
【0058】
本文に用いられるように、「投与」とは、生物学的作用の目的で化合物または組成物を所望の部位に送達することができる方法を指す。本開示では、本分野で公知の投与方法を適用できる。本文に用いられるように、好ましい投与経路は経口投与である。
【0059】
本文に用いられるように、治療有効量および予防有効量とは、対象に投与される場合、疾患または病状の１つ以上の症状、或いは疾患または病状の進行を予防または改善するのに有効な、本願の医薬組成物または医薬製剤の量を指す。具体的な有効量は、様々な要因、例えば治療される特定の疾患、患者の体重、年齢や性別などの身体的条件、治療機関、併用される治療（もしあれば）、および使用される具体的な製剤組成物に依存する。
【0060】
いくつかの実施形態において、治療または予防方法は、本文に記載される少なくとも１つの公知の抗癌薬またはその薬学的に許容される塩、及び／又は放射線療法を、必要とする対象に同時にまたは順次に投与することをさらに含む。
【実施例】
【0061】
以下の実施例は、当業者が本開示をより包括的に理解するのに役立つが、本開示を限定することを何ら意図するものではない。賦形剤は全て市販されているものである。
実施例１：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の調製
固体分散体の配合は以下に示す：
実施例１：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の調製
固体分散体の配合は以下に示す：
【0062】
【表1】
【0063】
調製方法：
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（７：３、ｖ／ｖ）に溶解してから、スプレードライヤーで噴霧乾燥を行い、回収した噴霧乾燥分散体を真空乾燥機で乾燥し、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を得た。検出によると、固体分散粉末中の１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態であった。
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（７：３、ｖ／ｖ）に溶解してから、スプレードライヤーで噴霧乾燥を行い、回収した噴霧乾燥分散体を真空乾燥機で乾燥し、５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を得た。検出によると、固体分散粉末中の１重量％未満の５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは結晶形態であった。
【0064】
実施例２：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0065】
【表2】
【0066】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をユニバーサルミキサーに添加し、４０ｒｐｍの回転速度で５ｍｉｎ混合した。次に、４０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を４０ｒｐｍの回転速度で８ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ユニバーサルミキサーに添加してから、４０ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をユニバーサルミキサーに添加し、４０ｒｐｍの回転速度で５ｍｉｎ混合した。次に、４０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を４０ｒｐｍの回転速度で８ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ユニバーサルミキサーに添加してから、４０ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0067】
実施例３：イヌにおけるＰＫ研究
実施例２で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、イヌにおけるインビボダブルクロスオーバーＰＫ実験研究に供した。第Ｉ相では、実験イヌの第１群に実施例２のカプセルを経口投与し、第２群に固体分散粉末の直接充填カプセルを投与した；７日間の休薬期間の後、第ＩＩ相を実施し、第１群に固体分散粉末の直接充填カプセルを投与し、第２群に実施例２のカプセルを投与した。各群に３匹の雄ビーグルイヌがいた；全ての実験イヌは絶食させ、投与４時間後に給餌した。投与量は０．８ｍｇ／ｋｇであった。実験結果は表１に示す。Ｔ検定によると、実施例２で調製したカプセルと固体分散粉末の直接充填カプセルのイヌにおけるＣmax、ＴmaxおよびＡＵＣ0-lastに有意差がなく（ｐ＞０．０５）、これは、実施例２のカプセル製剤組成および調製プロセスが薬物の生体内吸収に明らかな影響を及ぼさないことを示す。
実施例２で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、イヌにおけるインビボダブルクロスオーバーＰＫ実験研究に供した。第Ｉ相では、実験イヌの第１群に実施例２のカプセルを経口投与し、第２群に固体分散粉末の直接充填カプセルを投与した；７日間の休薬期間の後、第ＩＩ相を実施し、第１群に固体分散粉末の直接充填カプセルを投与し、第２群に実施例２のカプセルを投与した。各群に３匹の雄ビーグルイヌがいた；全ての実験イヌは絶食させ、投与４時間後に給餌した。投与量は０．８ｍｇ／ｋｇであった。実験結果は表１に示す。Ｔ検定によると、実施例２で調製したカプセルと固体分散粉末の直接充填カプセルのイヌにおけるＣmax、ＴmaxおよびＡＵＣ0-lastに有意差がなく（ｐ＞０．０５）、これは、実施例２のカプセル製剤組成および調製プロセスが薬物の生体内吸収に明らかな影響を及ぼさないことを示す。
【0068】
【表3】
【0069】
実施例４：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0070】
【表4】
【0071】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。 次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。 次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0072】
実施例５：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0073】
【表5】
【0074】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0075】
実施例６：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0076】
【表6】
【0077】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。 次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。 次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0078】
実施例７：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0079】
【表7】
【0080】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0081】
実施例８：混合粉末の特性の検出
実施例４～７で得られた混合粉末および５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の微粒子特性（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を検出し、安息角、含水率、嵩密度／タップ密度、カーの指数などの結果は表２に示す。
実施例４～７で得られた混合粉末および５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の微粒子特性（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を検出し、安息角、含水率、嵩密度／タップ密度、カーの指数などの結果は表２に示す。
【0082】
【表8】
【0083】
表２の結果からわかるように、実施例４～７の混合粉末は固体分散粉末と比較して、嵩密度が有意に増加し、カーの指数が有意に減少し、材料の流動性が有意に改善された。
実施例４～７の製剤において、充填剤（微結晶セルロース）の粒子径（Ｄ９０）は１７０～２８３μｍに制御され、且つマンニトールの粒子径が７５μｍ（２００メッシュ）を超える粒子の粒度分布は７０％以上に制御されたことから、材料の流動性が効果的に改善され、カプセル充填の要件を満たす。
実施例４～７の製剤において、充填剤（微結晶セルロース）の粒子径（Ｄ９０）は１７０～２８３μｍに制御され、且つマンニトールの粒子径が７５μｍ（２００メッシュ）を超える粒子の粒度分布は７０％以上に制御されたことから、材料の流動性が効果的に改善され、カプセル充填の要件を満たす。
【0084】
実施例９：溶出の検出
実施例４～７で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、溶出速度の検出に供した；検出方法は下記のとおりであった：インビトロ溶出試験において、検出には自動サンプリング溶出試験機を用い、パドル法を選択し、自動サンプリング溶出試験機の水浴温度を３７±０．５℃に設定し、溶出媒体としてｐＨ６．８の２．０％ＳＤＳ含有緩衝液を選択し、その体積を９００ｍＬとした。 サンプルは１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎに採取し、そして限界速度２５０ｒｐｍで３０ｍｉｎ回転させた後にも採取し、全サンプルをナイロンニードルフィルターに通し、サンプルの溶出速度の測定法によって分析した。結果は表３－１および３－２に示す。
実施例４～７で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、溶出速度の検出に供した；検出方法は下記のとおりであった：インビトロ溶出試験において、検出には自動サンプリング溶出試験機を用い、パドル法を選択し、自動サンプリング溶出試験機の水浴温度を３７±０．５℃に設定し、溶出媒体としてｐＨ６．８の２．０％ＳＤＳ含有緩衝液を選択し、その体積を９００ｍＬとした。 サンプルは１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎに採取し、そして限界速度２５０ｒｐｍで３０ｍｉｎ回転させた後にも採取し、全サンプルをナイロンニードルフィルターに通し、サンプルの溶出速度の測定法によって分析した。結果は表３－１および３－２に示す。
【0085】
【表9-1】
【0086】
【表9-2】
【0087】
表３－１および表３－２の結果は、実施例４～７で調製したカプセルは、固体分散粉末の直接充填カプセルと比較して、溶出速度の有意な低下が認められず、いずれも製品の品質管理要件を満たすことを示す。
【0088】
実施例１０：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0089】
【表10】
【0090】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をホッパーミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をホッパーミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0091】
実施例１１：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0092】
【表11】
【0093】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0094】
実施例１２：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0095】
【表12】
【0096】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0097】
実施例１３：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0098】
【表13】
【0099】
調製方法：
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を６ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。 ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を６ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。 ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0100】
実施例１４：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0101】
【表14】
【0102】
調製方法：
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を６ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。 ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を６ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。 ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0103】
実施例１５：混合粉末の特性の検出
実施例１０～１４で得られた混合粉末および５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の微粒子特性（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を検出し、安息角、含水率、嵩密度／タップ密度、カーの指数などの結果は表４に示す。
実施例１０～１４で得られた混合粉末および５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の微粒子特性（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を検出し、安息角、含水率、嵩密度／タップ密度、カーの指数などの結果は表４に示す。
【0104】
【表15】
【0105】
表４の結果からわかるように、実施例１０～１４の混合粉末は固体分散粉末と比較して、嵩密度が有意に増加し、カーの指数が有意に減少し、材料の流動性が有意に改善された。
【0106】
実施例１６：カプセル充填研究
実施例１０～１４で調製した混合粉末を、ラボスケールの自動カプセル充填機を用いてカプセル充填に供した。目標充填重量になるように機械を試運転させた後、正式なカプセル充填を行い、カプセルの重量を検出した。検出結果は表５～８に示す。
実施例１０～１４で調製した混合粉末を、ラボスケールの自動カプセル充填機を用いてカプセル充填に供した。目標充填重量になるように機械を試運転させた後、正式なカプセル充填を行い、カプセルの重量を検出した。検出結果は表５～８に示す。
【0107】
【表16】
【0108】
【表17】
【0109】
【表18】
【0110】
【表19】
【0111】
カプセル充填プロセスのカプセル重量プロセス内管理は、実施例１０～１４のそれぞれについて１０分間ごとに行った。表５～８の結果は、実施例１０～１２の７０ｍｉｎ（実施例１３～１４の３０ｍｉｎ）のカプセル充填プロセスにおいて、カプセル重量が全て限界内にあり、相対標準偏差が小さいことを示す。この結果は、実施例１０～１４の賦形剤の種類と割合が、材料の流動性を効果的に改善し、その結果、機器カプセル化の要件を満たせることを示す。
【0112】
実施例１７：溶出の検出
実施例１０～１４で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、溶出速度の検出に供した；検出方法は下記のとおりであった：インビトロ溶出試験において、検出には自動サンプリング溶出試験機を用い、中国薬局方０９３１の「溶出速度」の項におけるバスケット法を選択し、自動サンプリング溶出試験機の水浴温度を３７±０．５℃に設定し、溶出媒体としてｐＨ６．８の２．０％ＳＤＳ含有緩衝液を選択し、その体積を９００ｍＬとした。サンプルは１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎに採取し、そして限界速度２５０ｒｐｍで３０ｍｉｎ回転させた後にも採取し、全サンプルをナイロンニードルフィルターに通し、サンプルの溶出速度の測定法によって分析した。結果は表９に示す。
実施例１０～１４で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、溶出速度の検出に供した；検出方法は下記のとおりであった：インビトロ溶出試験において、検出には自動サンプリング溶出試験機を用い、中国薬局方０９３１の「溶出速度」の項におけるバスケット法を選択し、自動サンプリング溶出試験機の水浴温度を３７±０．５℃に設定し、溶出媒体としてｐＨ６．８の２．０％ＳＤＳ含有緩衝液を選択し、その体積を９００ｍＬとした。サンプルは１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎに採取し、そして限界速度２５０ｒｐｍで３０ｍｉｎ回転させた後にも採取し、全サンプルをナイロンニードルフィルターに通し、サンプルの溶出速度の測定法によって分析した。結果は表９に示す。
【0113】
【表20】
【0114】
表９の結果は、実施例１０～１４で調製されたカプセルは、固体分散粉末の直接充填カプセルと比較して、溶出速度の有意な低下を示さないことを示す。
実施例１８：含有量均一性の検出
実施例１０～１２で調製したカプセルの含有量均一性を検出し、結果は表１０に示す。
実施例１８：含有量均一性の検出
実施例１０～１２で調製したカプセルの含有量均一性を検出し、結果は表１０に示す。
【0115】
【表21】
【0116】
表１０の結果は、実施例１０～１２のカプセルの含有量均一性が規格に準拠していることを示す。
実施例１０～１４の製剤において、充填剤（微結晶セルロース）の粒子径（Ｄ９０）は275～４８０μｍに制御され、且つマンニトールの粒子径が７５μｍ（２００メッシュ）を超える粒子の粒度分布は９０％以上に制御された結果、充填剤の粒子径は実施例２および４～７の充填剤の粒子径と比較してほぼ２倍になっている。材料の流動性および自動カプセル化装置でのカプセル充填適応性はさらに向上する。一方、驚くことに、賦形剤の粒子径の増大は、混合やカプセル充填プロセスので剥離や不均一な混合などの発生に繋がらないことが判明された。さらに、スケールアップ試験製造の結果は、混合材料の均一性および完成したカプセル製品の含有量均一性が優れたことを示し、これにより、該製剤が固体分散粉末の物理化学的特性の欠点をよく克服することができ、所望の溶出特性を有する一方、直接混合＆カプセル充填プロセスの要件を満たせることを示唆している。
実施例１０～１４の製剤において、充填剤（微結晶セルロース）の粒子径（Ｄ９０）は275～４８０μｍに制御され、且つマンニトールの粒子径が７５μｍ（２００メッシュ）を超える粒子の粒度分布は９０％以上に制御された結果、充填剤の粒子径は実施例２および４～７の充填剤の粒子径と比較してほぼ２倍になっている。材料の流動性および自動カプセル化装置でのカプセル充填適応性はさらに向上する。一方、驚くことに、賦形剤の粒子径の増大は、混合やカプセル充填プロセスので剥離や不均一な混合などの発生に繋がらないことが判明された。さらに、スケールアップ試験製造の結果は、混合材料の均一性および完成したカプセル製品の含有量均一性が優れたことを示し、これにより、該製剤が固体分散粉末の物理化学的特性の欠点をよく克服することができ、所望の溶出特性を有する一方、直接混合＆カプセル充填プロセスの要件を満たせることを示唆している。
【0117】
実施例１９：イヌにおけるＰＫ研究
実施例１０で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、イヌにおけるインビボＰＫ実験研究に供した。全ての実験イヌは絶食させ、投与４時間後に給餌した。投与量は０．８ｍｐｋであった。結果は表１１に示す。
実施例１０で調製したカプセルおよび５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末の直接充填カプセル（固体分散粉末の配合および調製方法は実施例１に記載したとおり）は、イヌにおけるインビボＰＫ実験研究に供した。全ての実験イヌは絶食させ、投与４時間後に給餌した。投与量は０．８ｍｐｋであった。結果は表１１に示す。
【0118】
【表22】
【0119】
表１１のデータの分析によれば、実施例１０で調製したカプセルのＣmaxおよびＡＵＣ0-lastは、固体分散粉末の直接充填カプセルのＣmaxおよびＡＵＣ0-lastと有意差がなかった。
【0120】
実施例２０
商業的バッチ（１，０００，０００カプセル）に達するまで、実施例１０の製剤を用いてスケールアップ生産の複数のバッチを実施し、生産されたいくつかの代表的なバッチを本文の表１２にまとめた。
商業的バッチ（１，０００，０００カプセル）に達するまで、実施例１０の製剤を用いてスケールアップ生産の複数のバッチを実施し、生産されたいくつかの代表的なバッチを本文の表１２にまとめた。
【0121】
【表23】
【0122】
調製方法：実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をホッパーブレンダーに添加し、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を６ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ホッパーミキサーに添加してから、６ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0123】
実施例２０の各バッチの混合粉末は、配合均一性および流動性が良好であるため、カプセルへのスムーズな充填が達成できる。配合均一性、嵩密度/タップ密度、カーの指数の結果は表１３に示す。
【0124】
【表24】
【0125】
実施例２０の経口カプセルバッチについて溶出を調査した結果は、６０ｍｉｎでの溶出速度がいずれも７５％を超えるので、それらのカプセルが品質管理の要件を満たせることを示す。
【0126】
５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルを高密度ポリエチレン瓶に包装、密封し、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下で安定性を調査し、検出項目は、含有量、関連物質、結晶形態などを含んだ。結果は、それらのカプセルが２４ヶ月安定していることを示す。
【0127】
実施例２１：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0128】
【表25】
【0129】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0130】
実施例２２：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0131】
【表26】
【0132】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0133】
実施例２３：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0134】
【表27】
【0135】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。フマル酸ナトリウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。フマル酸ナトリウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0136】
実施例２４：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに２０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0137】
【表28】
【0138】
調製方法：
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイダル二酸化ケイ素をミキサーに添加し、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。次に、３０メッシュのスクリーンを用いて篩い分けを行い、篩い分けられた材料を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩で篩い分け、ミキサーに添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。得られた混合粉末を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0139】
上述の方法により検出されたように、実施例２１～２４で調製した混合粉末は、配合均一性および流動性が良好であるため、カプセルへのスムーズな充填が達成できる。
実施例２１～２４で調製したカプセルについて溶出を検出した結果は、６０ｍｉｎでの溶出速度がいずれも７５％を超えるので、それらのカプセルが相応の品質管理の要件を満たせることを示す。
実施例２１～２４で調製したカプセルについて溶出を検出した結果は、６０ｍｉｎでの溶出速度がいずれも７５％を超えるので、それらのカプセルが相応の品質管理の要件を満たせることを示す。
【0140】
比較例１：５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末を含む経口カプセルの調製
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
１つのカプセル当たりに１０ｍｇの５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを含むカプセルの配合は以下に示す：
【0141】
【表29】
【0142】
バッチＡの調製方法：実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムを湿式造粒機に添加し、４００ｒｐｍの撹拌速度と１５００ｒｐｍのカッターナイフ速度で５ｍｉｎ混合してから、適量の精製水を添加して湿式造粒した。調製した湿式顆粒を湿式造粒・乾燥に供し、乾燥後に得られた顆粒と添加したコロイダル二酸化ケイ素を１５ｒｐｍの回転速度で１０ｍｉｎ混合した。６０メッシュの篩で篩い分けたステアリン酸マグネシウムを添加してから、１５ｒｐｍの回転速度で３ｍｉｎ混合した。最後に、得られた混合顆粒を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0143】
バッチＢの調製方法：実施例１で調製した５－フルオロ－１－（４－フルオロ－３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ベンジル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの固体分散粉末、微結晶セルロース、マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをユニバーサルミキサーに添加して混合した。得られた混合材料を乾式造粒に供し、乾式造粒後に得られた顆粒と添加したコロイダル二酸化ケイ素を最低回転速度で５ｍｉｎ混合した。６０メッシュの篩で篩い分けたステアリン酸マグネシウムを添加してから、最低回転速度で５ｍｉｎ混合した。最後に、得られた混合顆粒を空のゼラチンカプセルシェルに充填し、経口カプセルを得た。
【0144】
バッチＡでは湿式造粒プロセスが行われ、調製された混合顆粒は流動性がよく、品質が安定しており、カプセル充填プロセスにおける重量差も小さかった。しかし、サンプルのＸＲＰＤ検出パターンは、湿式造粒により得られた混合顆粒のＸＲＰＤパターンが、完全にブランクの賦形剤のＸＲＰＤパターンと比較して変化したことを示し、薬物物質と賦形剤との間の相溶性試験の結果によれば、この変化は主に高温高湿条件下での固体分散体中のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの分解に起因するものと推定される。
【0145】
バッチＢでは乾式造粒が行われた。造粒時、多くの材料がローラーに付着したが、これは主に固体分散帯の吸湿性とある程度の凝集性に起因するものであった。
本開示を詳細に説明したが、当業者にとって、本開示の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、配合および他のパラメータの広い範囲および均等範囲内で同じように行うことができることは、理解すべきである。本文で引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体が参照により本文に組み込まれる。
本開示を詳細に説明したが、当業者にとって、本開示の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、配合および他のパラメータの広い範囲および均等範囲内で同じように行うことができることは、理解すべきである。本文で引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、それらの全体が参照により本文に組み込まれる。
【国際調査報告】