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特表2024-511289アクリル重合体の特定の混合物に基づく固体ＳＮＥＤＤＳ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-13
(54)【発明の名称】アクリル重合体の特定の混合物に基づく固体ＳＮＥＤＤＳ
(51)【国際特許分類】
A23L 5/00 20160101AFI20240306BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20240306BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240306BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240306BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240306BHJP
A61K 31/63 20060101ALI20240306BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20240306BHJP
A61K 31/536 20060101ALI20240306BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240306BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240306BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20240306BHJP
【ＦＩ】
A23L5/00 D
A61K9/107
A61K45/00
A61K47/32
A61K47/14
A61K47/12
A61K47/34
A61P29/00
A61K31/63
A61K31/216
A61K31/536
A61P43/00 111
A61P3/06
A23L33/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553415
(86)(22)【出願日】2022-02-24
(85)【翻訳文提出日】2023-09-01
(86)【国際出願番号】 EP2022054690
(87)【国際公開番号】W WO2022184549
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】21160593.6
(32)【優先日】2021-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(74)【代理人】
【識別番号】100135079
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 修
(72)【発明者】
【氏名】メールス，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】シュミート，ファビアン－パスカル
(72)【発明者】
【氏名】サイベル，マニュエル
(72)【発明者】
【氏名】ベルンハルト，アレクサンデル
【テーマコード（参考）】
4B018
4B035
4C076
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4B018LE01
4B018LE03
4B018MD07
4B018ME14
4B018MF06
4B018MF08
4B035LC04
4B035LC16
4B035LE01
4B035LG04
4B035LG07
4B035LG08
4B035LG12
4B035LK02
4B035LK03
4B035LK09
4B035LK11
4B035LK12
4B035LK13
4B035LK19
4B035LP21
4B035LP24
4B035LP36
4C076AA17
4C076AA29
4C076AA36
4C076AA95
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC21
4C076CC40
4C076CC50
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD46F
4C076DD52
4C076DD59F
4C076EE10
4C076EE12
4C076EE23
4C076EE23F
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF07
4C076FF51
4C076FF52
4C076FF53
4C076GG01
4C076GG09
4C076GG12
4C084AA17
4C084MA22
4C084MA34
4C084MA52
4C084NA13
4C084ZB11
4C084ZC20
4C084ZC33
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC36
4C086BC72
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA22
4C086MA34
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA13
4C086ZB11
4C086ZC20
4C086ZC33
4C206AA01
4C206AA10
4C206DB25
4C206DB43
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA42
4C206MA54
4C206MA63
4C206MA72
4C206NA13
4C206ZB11
4C206ZC20
4C206ZC33
(57)【要約】
本発明は、特定の固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、得られた自己ナノ乳化型薬物送達システムを、（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；を含むか、又はからなる、混合物に適用することを含む方法であって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である。さらに、本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システム、及び医薬品として用いるためのこのシステムに関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、以下の：以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、
を含むか、又はからなる、方法。
【請求項2】
前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）は、予備混合粉末形態で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）並びに、場合によっては、（ｉｉｉａ）は、混合物として適用される前に共押出される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、ｉ）ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの単量体を以下の比率：
ａ）３０～７０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート；
ｂ）１５～３５質量％のブチルメタクリレート及び
ｃ）１５～３５質量％のメタクリル酸メチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）～前記ｃ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、さらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）各単量体について０．５％以下の残留単量体含有量があり；及び／若しくは
ｉｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｖ）溶液重合プロセスによって得られる、
請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、ｉ）メタクリル酸及びアクリル酸エチルの単量体を以下の比率：
ａ）３５～６０質量％のメタクリル酸；及び
ｂ）４０～６５質量％のアクリル酸エチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）及び前記ｂ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、さらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～８００，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｉｉ）場合によっては、その後に乾燥工程を伴う乳化重合プロセスによって得られ；及び／若しくは
ｉｖ）全ての単量体の合計に対する残留単量体の含有量が０．５％以下である；
請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
少なくとも１つの医薬活性成分の３７℃の水１ｍｌ中での溶解度は０．１ｍｇ未満であり、及び／又はセレコキシブ、エファビレンツ及びフェノフィブラート又はそれらの混合物から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
少なくとも１つの脂質成分が、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸トリグリセリド；Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸トリグリセリド；ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール；トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル；トリリシノレイン酸グリセリル；ラウリン酸トリグリセリド；ジベヘン酸グリセリル；リノール酸及びオレイン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；オレイン酸エチル；ミリスチン酸イソプロピル；モノリノール酸トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド；トリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウリン酸グリセリル；オレイン酸；オレイン酸及びパルミチン酸トリグリセリド；パルミチン酸、オレイン酸、及びリノール酸トリグリセリド；オレイン酸、リノール酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びステアリン酸トリグリセリド；三酢酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；硬質脂肪又はそれらのいかなる混合物から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
少なくとも１つの界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレオイルエーテル；モノオレイン酸グリセリル；カプリル酸及びカプリン酸モノグリセリド／ジグリセリド；モノカプリル酸グリセリル；モノカプリル酸プロピレングリコレート；ポリオキシル－３５硬化ひまし油；ポリオキシル－４０硬化ひまし油；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド；ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド；ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル－１５；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体；オレオイルポリオキシル－６グリセリド；リノレオイルポリオキシル－６グリセリド；ラウロイルポリオキシル－６グリセリド；カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド；モノラウリン酸プロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル－４０；ジアセチル化モノグリセリド；ジオレイン酸ポリグリセリル－３；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；モノステアリン酸グリセリル；コハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン又はそれらのいかなる混合物から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも１つの溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデク－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、テトラエチレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル又はそれらのいかなる混合物から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
少なくとも１つの添加剤が、付着防止剤；結合剤；香味料；顔料；崩壊剤；流動促進剤；流動調節剤；酸化防止剤；甘味料；及び分解剤；又はそれらの混合物から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記自己ナノ乳化型薬物送達システムは、前記自己ナノ乳化型薬物送達システム及び前記混合物の総質量に対して、１～３０質量％で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記自己ナノ乳化型薬物送達システムの総質量に対して、（ｉ）は０．１～１５質量％で存在し；
（ｉｉ）は５～４０質量％で存在し；
（ｉｉｉ）は５～６０質量％で存在し；
（ｉｖ）は１０～５０質量％で存在し；
（ｖ）は０～２５質量％で存在する、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
【請求項14】
栄養補助食品又は医薬品である、請求項１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
【請求項15】
医薬品として用いるための、請求項１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定の固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、得られた自己ナノ乳化型薬物送達システムを、（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；を含むか、又はからなる、混合物に適用することを含む方法であって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である。さらに、本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システム、及び医薬品として用いるためのこのシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）は、医薬組成物の分野において周知である。このシステムは、難水溶性活性成分のエマルジョンを用いて薬物の可溶化を改善する。一般に、２種類のＳＮＥＤＤＳ、すなわち液体又は半液体ＳＮＥＤＤＳ及び固体ＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）が知られている。ＳＮＥＤＤＳの液体又は半液体特性は、経口適用のための投薬の観点から、及び貯蔵安定性に欠けるという観点から、しばしば不利であると見られ、固体自己ナノ乳化系が好ましい。
固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供する一般的な方法、又は自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）の隣接分野における一般的な方法は、例えば、以下に開示されている。
固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供する一般的な方法、又は自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）の隣接分野における一般的な方法は、例えば、以下に開示されている。
【0003】
特許文献１は、マイクロエマルションを固体状態に変換するためのいくつかの方法を記載している。これらは、コロイド状二酸化ケイ素への吸着、コロイド状二酸化ケイ素及び疎水性コロイド状二酸化ケイ素による個々の相の安定化、ポリエチレングリコール分散液への組み込み、並びに噴霧乾燥である。
【0004】
非特許文献１は、熱溶融押出による固体自己マイクロ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＭＥＤＤＳ）の調製を記載している。Ｓ－ＳＭＥＤＤＳは、カルベジロール及び脂質混合物を酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）とブレンドすることによって調製した。最も低い薬物濃度、最も高い温度及び再循環時間で調製した押出物は、ｐＨ６．８で完全かつ迅速な薬物放出を促進した。
【0005】
特許文献２には、吸着剤としてＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を用いるクルクミン含有ＳＭＥＤＤＳを含むＳ－ＳＭＥＤＤＳが記載されている。
【0006】
本発明の目的は、ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート提供することができる、ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体に基づく医薬組成物を提供することであった。
これに関して、本発明の発明者らは、驚くべきことに
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
であって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である、システム重合体混合物は目的を解決することができることを見出した。
さらに、この特定の共重合体の組合せは、固体－ＳＮＥＤＤＳ組成物の「ｉｎ ｓｉｔｕ」生成に適する、すなわち、単一の押出工程しか必要としない方法で用いることができることが見出された。さらに、この組合せは難水溶性活性成分に適していることが見出された。
これに関して、本発明の発明者らは、驚くべきことに
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
であって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である、システム重合体混合物は目的を解決することができることを見出した。
さらに、この特定の共重合体の組合せは、固体－ＳＮＥＤＤＳ組成物の「ｉｎ ｓｉｔｕ」生成に適する、すなわち、単一の押出工程しか必要としない方法で用いることができることが見出された。さらに、この組合せは難水溶性活性成分に適していることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】欧州特許第２１０１７２９号
【特許文献2】中国特許出願公開第１０７３０８１３３号明細書
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｓｉｌｖａ，Ｄ．Ｌｕｉｓ Ａｎｔｏｎｉｏ，ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ５４１（２０１８）１－１０）
【発明の概要】
【0009】
したがって、第１の態様では、本発明は、 固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、以下の：
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、
を含むか、又はからなる、方法に関する。
第２の態様では、本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
最後に、第３の態様では、本発明は、医薬品又は栄養補助食品として用いるための、本発明による固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、
を含むか、又はからなる、方法に関する。
第２の態様では、本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
最後に、第３の態様では、本発明は、医薬品又は栄養補助食品として用いるための、本発明による固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】ＵＳＰ装置ＩＩにおける、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中のＳ－ＳＮＥＤＤＳ及びフェノフィブラートを組み込んだＡＳＤの溶解プロファイルを示すグラフである。各値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、以下の：
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部、好ましくは７０～８０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部、好ましくは２０～３０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化、好ましくは熱溶融押出、より好ましくは１３０～１８０℃、最も好ましくは１３０～１６０℃での熱溶融押出により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、を含むか、又はからなる、方法に関する。
本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
最後に、本発明は、医薬品又は栄養補助食品として用いるための、本発明による固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部、好ましくは７０～８０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部、好ましくは２０～３０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化、好ましくは熱溶融押出、より好ましくは１３０～１８０℃、最も好ましくは１３０～１６０℃での熱溶融押出により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、を含むか、又はからなる、方法に関する。
本発明は、本発明の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
最後に、本発明は、医薬品又は栄養補助食品として用いるための、本発明による固体自己ナノ乳化型薬物送達システムに関する。
【0012】
本発明のこれら及び他の態様、実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲を検討することによって当業者に明らかになるであろう。本発明の一態様からのいかなる特徴も、本発明のいかなる他の態様において用いることができる。さらに、本明細書に含まれる実施例は、本発明を説明及び例示することを意図しているが、本発明を限定することを意図しておらず、特に、本発明はこれらの実施例に限定されないことが容易に理解されるであろう。
「ｘ～ｙ」の形式で示される数値範囲は、記載された値も含む。いくつかの好ましい数値範囲がこの形式で示される場合、様々な終点の組み合わせから生じる全ての範囲も含まれることは自明である。
本明細書で用いられる「１つ以上」なる記載は、少なくとも１つに関し、１、２、３、４、５、６、７、８、９つ以上の参照種を含む。同様に、「少なくとも１つ」は、１つ以上、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９以上を意味する。「少なくとも１つ」は、いかなる成分に関連して本明細書で用いられる場合、化学的に異なる分子の数、すなわち、参照される種の異なるタイプの数を指すが、分子の総数ではない。例えば、「少なくとも１つの界面活性剤」は、界面活性剤についての定義内に入る少なくとも１つのタイプの分子が用いられるが、この定義内に入る２つ以上の異なるタイプの界面活性剤もまた存在し得ることを意味するが、１つのタイプの界面活性剤の１つ以上の分子のみが存在することを意味するものではない。
「ｘ～ｙ」の形式で示される数値範囲は、記載された値も含む。いくつかの好ましい数値範囲がこの形式で示される場合、様々な終点の組み合わせから生じる全ての範囲も含まれることは自明である。
本明細書で用いられる「１つ以上」なる記載は、少なくとも１つに関し、１、２、３、４、５、６、７、８、９つ以上の参照種を含む。同様に、「少なくとも１つ」は、１つ以上、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９以上を意味する。「少なくとも１つ」は、いかなる成分に関連して本明細書で用いられる場合、化学的に異なる分子の数、すなわち、参照される種の異なるタイプの数を指すが、分子の総数ではない。例えば、「少なくとも１つの界面活性剤」は、界面活性剤についての定義内に入る少なくとも１つのタイプの分子が用いられるが、この定義内に入る２つ以上の異なるタイプの界面活性剤もまた存在し得ることを意味するが、１つのタイプの界面活性剤の１つ以上の分子のみが存在することを意味するものではない。
【0013】
組成物又は製剤に関して本明細書で与えられる全ての比率は、明示的に別段の定めがない限り、組成物各々の総質量に対する質量％に関する。
化合物に関して、本発明の「本質的に含まない」とは、化合物が、組成物の特徴に影響を及ぼさない量でのみ存在し得ること、特に、化合物各々が、組成物の総質量に対して、３質量％未満、好ましくは１質量％、より好ましくは０．０１質量％で存在するか、又は全く存在しないことを意味する。
質量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、標準ポリスチレンを用いるＧＰＣ又はＳＥＣによって決定することができる。中性又はアニオン性（メタ）アクリレート（共）重合体については、Ｍ．Ａｄｌｅｒ ｅｔ． ａｌ．「Ｍｏｌａｒ ｍａｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，１ Ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｎｅｕｔｒａｌ ａｎｄ ａｎｉｏｎｉｃ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」 ｅ－Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｖｏｌ．４，ｎｏ．１，２００４に記載されている方法を用いることができる。カチオン性（メタ）アクリレート（共）重合体については、Ｎ．Ａｄｌｅｒ ｅｔ．ａｌ．「Ｍｏｌａｒ ｍａｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２ Ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｃａｔｉｏｎｉｃ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」 ｅ－Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｖｏｌ．５，ｎｏ．１，２００５に記載されている方法を用いることができる。
化合物に関して、本発明の「本質的に含まない」とは、化合物が、組成物の特徴に影響を及ぼさない量でのみ存在し得ること、特に、化合物各々が、組成物の総質量に対して、３質量％未満、好ましくは１質量％、より好ましくは０．０１質量％で存在するか、又は全く存在しないことを意味する。
質量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎは、標準ポリスチレンを用いるＧＰＣ又はＳＥＣによって決定することができる。中性又はアニオン性（メタ）アクリレート（共）重合体については、Ｍ．Ａｄｌｅｒ ｅｔ． ａｌ．「Ｍｏｌａｒ ｍａｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，１ Ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｎｅｕｔｒａｌ ａｎｄ ａｎｉｏｎｉｃ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」 ｅ－Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｖｏｌ．４，ｎｏ．１，２００４に記載されている方法を用いることができる。カチオン性（メタ）アクリレート（共）重合体については、Ｎ．Ａｄｌｅｒ ｅｔ．ａｌ．「Ｍｏｌａｒ ｍａｓｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２ Ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｃａｔｉｏｎｉｃ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」 ｅ－Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｖｏｌ．５，ｎｏ．１，２００５に記載されている方法を用いることができる。
【0014】
ガラス転移温度Ｔｇは、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７－２：２０１３（１００ｐｐｍ未満の残留単量体含有量（ＲｅＭｏ）で可塑剤を添加せずに測定、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気）に従ってＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって決定することができる。
粒径の体積分布の中央値Ｄｖ，５０及びＺ平均粒径Ｄｚは、ＩＳＯ ２２４１２：２０１７「Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＤＬＳ）」に従って動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定することができる。多分散指数（ＰＤＩ）は、相関データ（キュムラント分析）への２パラメータフィットから決定される。ＰＤＩの決定に用いられる計算は、ＩＳＯ標準文書２２４１２：２０１７に定義されている。
粒径の体積分布の中央値Ｄｖ，５０及びＺ平均粒径Ｄｚは、ＩＳＯ ２２４１２：２０１７「Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＤＬＳ）」に従って動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定することができる。多分散指数（ＰＤＩ）は、相関データ（キュムラント分析）への２パラメータフィットから決定される。ＰＤＩの決定に用いられる計算は、ＩＳＯ標準文書２２４１２：２０１７に定義されている。
【0015】
医薬活性成分（ｉ）
当業者に公知のいかなる医薬活性成分又は医薬活性成分の混合物を、医薬組成物及びＳ－ＳＮＥＤＤＳに組み込むことができる。しかしながら、本発明の医薬組成物は、難水溶性の医薬活性成分又は貯蔵後に高い薬物損失を示す医薬活性成分に非常に有用である。好ましくは、医薬活性成分は、経口投与後に難水溶性、特に水溶性の薬物であってよい。
当業者に公知のいかなる医薬活性成分又は医薬活性成分の混合物を、医薬組成物及びＳ－ＳＮＥＤＤＳに組み込むことができる。しかしながら、本発明の医薬組成物は、難水溶性の医薬活性成分又は貯蔵後に高い薬物損失を示す医薬活性成分に非常に有用である。好ましくは、医薬活性成分は、経口投与後に難水溶性、特に水溶性の薬物であってよい。
【0016】
医薬活性成分（ｉ）の３７℃の水１ｍｌ中での溶解度は０．１ｍｇ未満、好ましくは（ＵＳＰにおいて難水溶性薬物について定義されるように）純粋であってよい。医薬活性成分の溶解度の決定は、当業者に周知である。例えば、過剰量の医薬活性成分を一定量の水に入れて混合する。次いで、医薬に活性な成分の溶解した量を、適切な分析方法、例えば分光測定によって決定する。
【0017】
一実施形態では、少なくとも１つの医薬活性成分は、アカラブルチニブ、アルベンダゾール、アレンドロン酸、アリピプラゾール、アセナピン、アタザナビル、アトルバスタチン、ＢＥＴｄ－２６０ブレオマイシン、ボセンタン、ＢＲＤ４分解酵素ＡＴ１、ブプレノルフィン、ブデゾニド、カモスタット、カンデサルタン、カルバマゼピン、カルベジロール、セレコキシブ、シラザプリル、クラリスロマイシン、クロドロン酸、クロピドグレル、クルクミン、シタラビン、ダルナビル、ダサチニブ、デフェラシロクス、デキサメタゾン、デクスランソプラゾール ジクロフェナク、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュロキセチン、デュタステリド、エファビレンツ、エルバスビル、エプロサルタン、エルロチニブ、エストラジオール、エチドロン酸、エトラビリン、エベロリムス、エゼチミブ、フェロジピン、フェノフィブラート、フルコナゾール、フルオロウラシル、フォレチニブ－ベースＰＲＯＴＡＣ ７、グリメピリド、グラゾプレビル、グリセオブルビン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、イマチニブ イルベサルタン、イリノテカン、イトラコナゾール、アイバカフトール、イベルメクチン、レディパスビル、ラモトリギン、リネゾリド、リシノプリル、ロピナビル、ロサルタン、ルメファントリン、メフロキン、メサラジン、メトトレキサート、メトプロロール、モダフィニル、モエキシプリル、モルヒネ、ミコフェノレート、ナロキソン、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルバジピン、ニトレンジピン、オランザピン、オルメサルタン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パクリタキセル、パミドロン酸、パラセタモール、ペメトレキセド、ペリンドプリル、フェニトイン、ピブレンタスビル、ピオグリタゾン、プレドニゾン、プロゲステロン、クエチアピン、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、レバミピド、レムデシビル、リルピビリン、リセドロン酸、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、リバスチグミン、ロスバスタチン、セレギリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、シタグリプチン、ソホスブビル、ソラフェニブ、スピラプリル、スニチニブ、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テルミサルタン、テノキシカム、テルブタリン、チカグレロル、チルドロン酸、トランドラプリル、トログリタゾン、アミフェノビル、バルサルタン、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベラパミル、ジプラシドン、ゾレドロン酸及びＺＸＨ－３－２６、又は該当する場合、医薬的に許容されるそれらの塩形態またはそれらの混合物から選択されてよい。
【0018】
他の実施形態では、少なくとも１つの医薬活性成分は、ブドウ生成物又はプロアントシアニン又はアントシアニン、特にビルベリー又はクロフサスグリ由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えばオオバコ種子、ブロッコリー（スルファン）、及びダイズ又はクローバー（イソフラボノイド）、フラボノイド、亜麻仁由来のα－リノール酸、マリーゴールド花弁由来のβ－カロテンから選択される。
好ましくは、少なくとも１つの医薬活性成分は、セレコキシブ、エファビレンツ及びフェノフィブラート又はそれらの混合物から選択され得る。
好ましくは、少なくとも１つの医薬活性成分は、セレコキシブ、エファビレンツ及びフェノフィブラート又はそれらの混合物から選択され得る。
【0019】
脂質成分（ｉｉ）
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる脂質成分も適している。
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる脂質成分も適している。
【0020】
少なくとも１つの脂質成分（ｉｉ）は、中鎖トリグリセリド（Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸）、長鎖トリグリセリド（Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００）、トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００）、トリリシノレイン酸グリセリル（ひまし油）、中鎖トリグリセリド（ラウリン酸）（ヤシ油）、ジベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸）（コーン油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（綿実油）、オレイン酸エチル（ＣｒｏｄａｍｏｌＴＭ ＥＯ）、トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣＣ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ－１００）、トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ）、トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）リポフィルＷＬ １３４９）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレン（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）、長鎖トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド（モノリノール酸）（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ）、トリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウリン酸グリセリル（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、オレイン酸（Ｐａｍｏｌｙｎ（商標）１００ Ｏｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）、トリグリセリド（オレイン酸、パルミチン酸）（オリーブ油）、トリグリセリド（パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸）、トリグリセリド（オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（パーム油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、パルミチン酸）（エゴマ油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸）（大豆油）、トリ酢酸グリセリル（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ（登録商標）ＧＴＡ）、トリカプリル酸グリセリル（トリカプリリン（登録商標））、硬質脂肪（トリグリセリド／ジグリセリド）及び硬質脂肪（トリグリセリド）（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ ３５）又はそれらのいかなる混合物から選択することができる。
上記リスト中の括弧付きの表現は、脂質成分の主成分（例：中鎖トリグリセリド（ラウリン酸））を示す。上記リスト中のスラッシュ付きの表現は、脂質成分の成分を示す（例：グリセリルトリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウレート）。
上記リスト中の括弧付きの表現は、脂質成分の主成分（例：中鎖トリグリセリド（ラウリン酸））を示す。上記リスト中のスラッシュ付きの表現は、脂質成分の成分を示す（例：グリセリルトリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウレート）。
【0021】
界面活性剤（ｉｉｉ）
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる界面活性剤も適している。
少なくとも１つの界面活性剤（ｉｉｉ）は、１つ又は複数の界面活性剤を含むことができ、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレオイルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノグリセリド／ジグリセリド（カプリル酸、カプリン酸）、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ポリオキシル－３５硬化ひまし油、ポリオキシル－４０硬化ひまし油、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル－１５、ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体）、ポロキサマー４０７（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体）、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）、ステアリン酸ポリオキシル－４０、ジアセチル化モノグリセリド、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル－３、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、コハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ｄ－ＴＰＧＳ）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン又はそれらのいかなる混合物から選択することができる。
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる界面活性剤も適している。
少なくとも１つの界面活性剤（ｉｉｉ）は、１つ又は複数の界面活性剤を含むことができ、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレオイルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノグリセリド／ジグリセリド（カプリル酸、カプリン酸）、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ポリオキシル－３５硬化ひまし油、ポリオキシル－４０硬化ひまし油、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル－１５、ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体）、ポロキサマー４０７（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体）、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）、ステアリン酸ポリオキシル－４０、ジアセチル化モノグリセリド、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル－３、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、コハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００（ｄ－ＴＰＧＳ）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン又はそれらのいかなる混合物から選択することができる。
【0022】
溶媒（ｉｖ）
本発明では溶媒を用いることができる。一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる溶媒も適している。
少なくとも１つの溶媒（ｉｖ）は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデク－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン及びテトラエチレングリコール又はそれらのいかなる混合物から選択することができる。
一実施形態では、組成物は本質的に溶媒を含まない。
本発明では溶媒を用いることができる。一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる溶媒も適している。
少なくとも１つの溶媒（ｉｖ）は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデク－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン及びテトラエチレングリコール又はそれらのいかなる混合物から選択することができる。
一実施形態では、組成物は本質的に溶媒を含まない。
【0023】
添加剤（ｖ）及び（ｉｉｉａ）
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる添加剤であって、（ｉ）～（ｉｖ）とは異なるもの、も適している。少なくとも１つの添加剤（ｖ）及び（ｉｉｉａ）は、同じでも異なってよい。一実施形態では、（ｖ）のみが存在する。他の実施形態では、（ｉｉｉａ）のみが存在する。一実施形態では、本質的に添加剤は存在しない。
一般に、医薬組成物に用いることができるいかなる添加剤であって、（ｉ）～（ｉｖ）とは異なるもの、も適している。少なくとも１つの添加剤（ｖ）及び（ｉｉｉａ）は、同じでも異なってよい。一実施形態では、（ｖ）のみが存在する。他の実施形態では、（ｉｉｉａ）のみが存在する。一実施形態では、本質的に添加剤は存在しない。
【0024】
当該添加剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム等の粘着防止剤；ラクトース、マンニトール、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体等の充填剤；ポリアクリル酸塩、デンプン、グアー、キサンタン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、トラガカント、多糖類及びそれらの誘導体等の結合剤；ミント、チェリー、アニス、バニラ、ラズベリー等の香料；天然着色剤、アゾ化合物及びキサンテン化合物等の着色剤；二酸化チタン、酸化鉄、酸化マグネシウム等の顔料；デンプン、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、好ましくは炭酸水素ナトリウムとクエン酸の組み合わせ（発泡性錠剤用）等の崩壊剤；シリカゲル、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム等の滑沢剤；高分散二酸化ケイ素等の流動調節剤；ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン等の酸化防止剤；スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム等の甘味料；及びアルキルスルホネート又は第四級アンモニウム化合物（好ましくはポリスチレンと組み合わせた）等の分解剤；又はそれらの混合物から選択される。
【0025】
共重合体及びいかなる添加剤を含む混合物
本発明では、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部、好ましくは７０～８０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部、好ましくは２０～３０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物が用いられ、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である。
本発明では、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部、好ましくは７０～８０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部、好ましくは２０～３０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物が用いられ、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部である。
【0026】
一般に、全てのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体が適しており、好ましくは、共重合体は医薬組成物の分野で用いることができる。メタクリル共重合体の分野の当業者には、特にラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって、そのような重合体を得る方法は公知である。好ましい実施形態では、共重合体は溶液重合プロセスによって得られる。
【0027】
一実施形態では、ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、単量体のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートを、以下の比率：
ａ）３０～７０質量％、好ましくは４５～５５質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート；
ｂ）１５～３５質量％、好ましくは２０～３０質量％のブチルメタクリレート；及び
ｃ）１５～３５質量％、好ましくは２０～３０質量％のメタクリル酸メチル；
でラジカル重合して得られ、ここで、ａ）～ｃ）の合計は１００質量％であり；場合によってはさらなる添加剤が存在する。
ａ）３０～７０質量％、好ましくは４５～５５質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート；
ｂ）１５～３５質量％、好ましくは２０～３０質量％のブチルメタクリレート；及び
ｃ）１５～３５質量％、好ましくは２０～３０質量％のメタクリル酸メチル；
でラジカル重合して得られ、ここで、ａ）～ｃ）の合計は１００質量％であり；場合によってはさらなる添加剤が存在する。
【0028】
適当なさらなる添加剤は、少なくとも１つの開始剤であって、好ましくは、ジ－（３，５，５）トリメチルヘキサノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ－アミルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ビスデカノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキシルカボネート、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ベンゾイルペルオキシド、２，２－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，５，５－トリメチルヘキサノエート、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、２－（１－シアン－１－メチル（エチル）アゾカルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート又はそれらの混合物から選択され、より好ましくはｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート及びｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート又はそれらの混合物から選択され；
及び／又は、少なくとも１つの連鎖移動剤であって、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、３－メルカプトプロピオン酸イソオクチル、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオール及びｎ－ドデシルメルカプタンから選択され、より好ましくは連鎖移動剤はｎ－ドデシルメルカプタンであり、及び／又は、少なくとも１つの溶媒である。
重合反応には、一般に、これらの反応で用いるのに適したいかなる溶媒も適している。
及び／又は、少なくとも１つの連鎖移動剤であって、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、３－メルカプトプロピオン酸イソオクチル、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオール及びｎ－ドデシルメルカプタンから選択され、より好ましくは連鎖移動剤はｎ－ドデシルメルカプタンであり、及び／又は、少なくとも１つの溶媒である。
重合反応には、一般に、これらの反応で用いるのに適したいかなる溶媒も適している。
【0029】
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体の質量平均分子量Ｍｗは、１５，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５０，０００～２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００～２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５０，０００～１９０，０００ｇ／ｍｏｌである。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体には、各単量体について０．５％以下の残留単量体含有量がある。
合計及び個々の残留単量体含有量は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。ＨＰＬＣによる総残留単量体含有量及び個々の残留単量体含有量の決定は、当業者に周知である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体の多分散性は、２．０～５、好ましくは３．５～４．５である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体のガラス転移温度Ｔｇは、２０～６０℃、好ましくは３５～５０℃である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、エポキシ基等の反応性基を本質的に含まない。一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、さらなる重合反応を受けられない。
一般に、全てのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体が適している。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体には、各単量体について０．５％以下の残留単量体含有量がある。
合計及び個々の残留単量体含有量は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。ＨＰＬＣによる総残留単量体含有量及び個々の残留単量体含有量の決定は、当業者に周知である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体の多分散性は、２．０～５、好ましくは３．５～４．５である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体のガラス転移温度Ｔｇは、２０～６０℃、好ましくは３５～５０℃である。
一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、エポキシ基等の反応性基を本質的に含まない。一実施形態では、少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、さらなる重合反応を受けられない。
一般に、全てのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体が適している。
【0030】
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、単量体であるメタクリル酸及びアクリル酸エチルを、以下の比率：
ａ）３５～６０質量％、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸；
ｂ）４０～６５質量％、好ましくは４５～５５質量％のアクリル酸エチル；
でラジカル重合して得られ、ここで、前記ａ）及び前記ｂ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、さらなる添加剤が存在する。
ａ）３５～６０質量％、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸；
ｂ）４０～６５質量％、好ましくは４５～５５質量％のアクリル酸エチル；
でラジカル重合して得られ、ここで、前記ａ）及び前記ｂ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、さらなる添加剤が存在する。
【0031】
適当なさらなる添加剤は、少なくとも１つの開始剤であって、好ましくは、ジ－（３，５，５）トリメチルヘキサノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ－アミルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ビスデカノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキシルカボネート、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ベンゾイルペルオキシド、２，２－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，５，５－トリメチルヘキサノエート、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、２－（１－シアン－１－メチル（エチル）アゾカルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート又はそれらの混合物から選択され、より好ましくはｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート及びｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート又はそれらの混合物から選択され；
及び／又は、少なくとも１つの連鎖移動剤であって、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、３－メルカプトプロピオン酸イソオクチル、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオール及びｎ－ドデシルメルカプタンから選択され、より好ましくは連鎖移動剤はｎ－ドデシルメルカプタンであり、及び／又は、少なくとも１つの溶媒である。
重合反応には、一般に、これらの反応で用いるのに適したいかなる溶媒も適している。
及び／又は、少なくとも１つの連鎖移動剤であって、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、３－メルカプトプロピオン酸イソオクチル、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオール及びｎ－ドデシルメルカプタンから選択され、より好ましくは連鎖移動剤はｎ－ドデシルメルカプタンであり、及び／又は、少なくとも１つの溶媒である。
重合反応には、一般に、これらの反応で用いるのに適したいかなる溶媒も適している。
【0032】
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体の質量平均分子量Ｍｗは、１５，０００～８００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５０，０００～５５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００～３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５０，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌである。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体のガラス転移温度Ｔｇは、７０～１３０℃、好ましくは８０～１１５℃である。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、場合によっては、その後に乾燥工程を伴う乳化重合プロセスによって得られる。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体には、全ての単量体の合計に対して、０．５％以下の残留単量体含有量がある。
合計及び個々の残留単量体含有量は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。ＨＰＬＣによる総残留単量体含有量及び個々の残留単量体含有量の決定は、当業者に周知である。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体のガラス転移温度Ｔｇは、７０～１３０℃、好ましくは８０～１１５℃である。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、場合によっては、その後に乾燥工程を伴う乳化重合プロセスによって得られる。
一実施形態では、少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体には、全ての単量体の合計に対して、０．５％以下の残留単量体含有量がある。
合計及び個々の残留単量体含有量は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。ＨＰＬＣによる総残留単量体含有量及び個々の残留単量体含有量の決定は、当業者に周知である。
【0033】
混合物中の共重合体は、平均粒径Ｄｖ，５０が好ましくは１～１，０００μｍ、より好ましくは２～１００μｍの範囲である粉末形態で用いることができる。粉末は、粉砕及び粉砕によって得ることができる。
共重合体は、予備混合された粉末形態で初期混合物中に存在することができ、又は共押出することができる。一実施形態では、共押出は、１４０～１６５℃、好ましくは１５０～１６０℃で行われる。
一実施形態では、共重合体の、好ましくは共押出された予備混合粉末のガラス転移温度Ｔｇは、４５～１３０℃、より好ましくは６０～１１０℃、さらにより好ましくは７０～１０５℃である。
共重合体は、予備混合された粉末形態で初期混合物中に存在することができ、又は共押出することができる。一実施形態では、共押出は、１４０～１６５℃、好ましくは１５０～１６０℃で行われる。
一実施形態では、共重合体の、好ましくは共押出された予備混合粉末のガラス転移温度Ｔｇは、４５～１３０℃、より好ましくは６０～１１０℃、さらにより好ましくは７０～１０５℃である。
【0034】
固体自己ナノ乳化型薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）
自己ナノ乳化型薬物送達システムは、水又は胃腸液と接触してナノエマルジョンを形成し、維持する。ナノエマルジョンの分野の当業者には、一般に公知の方法を用いて本発明の自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製する方法は公知である。ナノエマルジョン中の粒子のＺ平均サイズＤｚ（Ｚ平均粒径Ｄｚ）は、１～１，０００ｎｍ、多くの場合、１００～５００ｎｍ又は１０～１００ｎｍであり得る。ナノエマルジョンは、医薬組成物の製造中に、又は医療専門家によって、又はインビボで形成されてよい。乳化成分及び医薬活性成分が水性媒体、好ましくは水に添加されると形成がおこる。一実施形態では、形成は、混合物の撹拌下、及び／又は混合物を３０～６０℃、好ましくは４５～５５℃、より好ましくは５０℃に加熱しながら行われる。撹拌及び／又は加熱は、均質な混合物の提供を改善することができる。
自己ナノ乳化型薬物送達システムの乳化成分は、通常、脂質成分、少なくとも１つの界面活性剤、並びに場合によっては溶媒及び／又は場合によっては添加剤、すなわち成分（ｉｉ）～（ｖ）を含むか、又はそれらからなる。当業者には、成分を選択し、送達される医薬活性成分に対する成分の量を調整する方法は公知である。したがって、乳化成分（ｉｉ）～（ｖ）は、医薬活性成分（ｉ）と混合されて溶液になり、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）を形成する。
自己ナノ乳化型薬物送達システムは、水又は胃腸液と接触してナノエマルジョンを形成し、維持する。ナノエマルジョンの分野の当業者には、一般に公知の方法を用いて本発明の自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製する方法は公知である。ナノエマルジョン中の粒子のＺ平均サイズＤｚ（Ｚ平均粒径Ｄｚ）は、１～１，０００ｎｍ、多くの場合、１００～５００ｎｍ又は１０～１００ｎｍであり得る。ナノエマルジョンは、医薬組成物の製造中に、又は医療専門家によって、又はインビボで形成されてよい。乳化成分及び医薬活性成分が水性媒体、好ましくは水に添加されると形成がおこる。一実施形態では、形成は、混合物の撹拌下、及び／又は混合物を３０～６０℃、好ましくは４５～５５℃、より好ましくは５０℃に加熱しながら行われる。撹拌及び／又は加熱は、均質な混合物の提供を改善することができる。
自己ナノ乳化型薬物送達システムの乳化成分は、通常、脂質成分、少なくとも１つの界面活性剤、並びに場合によっては溶媒及び／又は場合によっては添加剤、すなわち成分（ｉｉ）～（ｖ）を含むか、又はそれらからなる。当業者には、成分を選択し、送達される医薬活性成分に対する成分の量を調整する方法は公知である。したがって、乳化成分（ｉｉ）～（ｖ）は、医薬活性成分（ｉ）と混合されて溶液になり、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）を形成する。
【0035】
一実施形態では、自己ナノ乳化型薬物送達システムの総質量に対して、以下の：
（ｉ）は０．１～１５質量％で存在し；
（ｉｉ）は５～４０質量％で存在し；
（ｉｉｉ）は５～６０質量％で存在し；
（ｉｖ）は０～５０質量％、好ましくは１０～５０質量％で存在し；
（ｖ）は０～２５質量％、好ましくは０．１～５質量％で存在する。
（ｉ）は０．１～１５質量％で存在し；
（ｉｉ）は５～４０質量％で存在し；
（ｉｉｉ）は５～６０質量％で存在し；
（ｉｖ）は０～５０質量％、好ましくは１０～５０質量％で存在し；
（ｖ）は０～２５質量％、好ましくは０．１～５質量％で存在する。
【0036】
自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）及び担体は、本発明における共重合体（ｉａ）及び（ｉｉａ）の特定の混合物、並びに場合によっては添加剤（ｉｉｉａ）は、例えば、熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流体技術による加工後に、固体自己ナノ乳化型薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）を形成する。１つの好ましい実施形態では、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳは、熱溶融押出によって得られる。添加剤（ｉｉｉａ）が存在する場合、好ましくは、添加剤は共重合体（ｉａ）及び（ｉｉａ）と配合される。好ましい実施形態では、共重合体（ｉａ）及び（ｉｉａ）、並びにいかなる添加剤（ｉｉｉａ）は、粉末形態であり、他の実施形態では、成分は、混合物として適用される前に共押出される。より好ましくは、それらの平均粒径Ｄｚは、１～１，０００μｍ、最も好ましくは１００～５００μｍの範囲である。粉末は、従来の粉砕及び粉砕によって得ることができる。
添加剤（ｖ）及び（ｉｉｉａ）は、同じでも異なってよい。一実施形態では、少なくとも１つの添加剤は、付着防止剤；結合剤；香味料；顔料；崩壊剤；流動促進剤；流動調節剤；酸化防止剤；甘味料；及び分解剤；又はそれらの混合物から選択される。一実施形態では、添加剤（ｉｉｉａ）のみが存在する。一実施形態では、系は本質的に添加剤を含まない。
添加剤（ｖ）及び（ｉｉｉａ）は、同じでも異なってよい。一実施形態では、少なくとも１つの添加剤は、付着防止剤；結合剤；香味料；顔料；崩壊剤；流動促進剤；流動調節剤；酸化防止剤；甘味料；及び分解剤；又はそれらの混合物から選択される。一実施形態では、添加剤（ｉｉｉａ）のみが存在する。一実施形態では、系は本質的に添加剤を含まない。
【0037】
一実施形態では、自己ナノ乳化型薬物送達システムは、自己ナノ乳化型薬物送達システム及び混合物の総質量に対して、１～３０質量％で存在する。
例えば、本発明のＳ－ＳＮＥＤＤＳは、１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度での熱溶融押出によって得られる。一実施形態では、成分は二軸スクリュー押出機で押出されてよい。一実施形態では、成分は、約３０～１００Ｎｃｍのトルクで二軸押出機において押出されてよい。好ましくは、成分は、約４５～８５Ｎｃｍのトルクで二軸スクリュー押出機において押出されてよい。押出された塊は、ストランドの形態で押出機から排出されて、粉砕及びミリングによって粉末製品に粉砕されてよい。
例えば、本発明のＳ－ＳＮＥＤＤＳは、１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度での熱溶融押出によって得られる。一実施形態では、成分は二軸スクリュー押出機で押出されてよい。一実施形態では、成分は、約３０～１００Ｎｃｍのトルクで二軸押出機において押出されてよい。好ましくは、成分は、約４５～８５Ｎｃｍのトルクで二軸スクリュー押出機において押出されてよい。押出された塊は、ストランドの形態で押出機から排出されて、粉砕及びミリングによって粉末製品に粉砕されてよい。
【0038】
医薬としての使用
本発明の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）は、医薬品又は栄養補助食品としての使用（使用方法）に適しており、好ましくは、ヒト又は動物対象の疾患の治療において、医薬活性成分が単独の場合と単独と比較して、含まれる医薬活性成分の溶解度を高める。
本発明は特に以下のものに関する。
１．固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、以下の：
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、
を含むか、又はからなる、方法。
２．前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）は、予備混合粉末形態で存在する、１に記載の方法。
３．前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）並びに、場合によっては、（ｉｉｉａ）は、混合物として適用される前に共押出される、１に記載の方法。
４．少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、
ｉ）ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの単量体を以下の比率：
ａ）３０～７０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート；
ｂ）１５～３５質量％のブチルメタクリレート及び
ｃ）１５～３５質量％のメタクリル酸メチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）～前記ｃ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、触媒又は安定剤等のさらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）各単量体について０．５％以下、好ましくは０．３％以下、より好ましくは０．１％以下の残留単量体含有量があり；及び／若しくは
ｉｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２０，０００～２００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２０，０００～８０，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｖ）溶液重合プロセスによって得られ、場合によっては、その後の乾燥及び場合によっては、粉砕ステップをさらに含む、１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、
ｉ）メタクリル酸及びアクリル酸エチルの単量体を以下の比率：
ａ）３５～６０質量％、好ましくは４０～５５質量％、より好ましくは４５～５２質量％のメタクリル酸；及び
ｂ）４０～６５質量％、好ましくは４５～６０質量％、より好ましくは４８～５５質量％のアクリル酸エチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）及び前記ｂ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、触媒又は安定剤等のさらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～８００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２０，０００～６００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは１００，０００～４００，０００、最も好ましくは２００，０００～３５０，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｉｉ）場合によっては、その後に乾燥工程を伴う乳化重合プロセスによって得られ；及び／若しくは
ｉｖ）全ての単量体の合計に対する残留単量体の含有量が０．５％以下、より好ましくは０．１％以下、さらにより好ましくは０．０１％以下である；
１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．少なくとも１つの医薬活性成分の３７℃の水１ｍｌ中での溶解度は０．１ｍｇ未満であり、及び／又はセレコキシブ、エファビレンツ及びフェノフィブラート又はそれらの混合物から選択される、１～５のいずれか一項に記載の方法。
７．少なくとも１つの脂質成分が、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸トリグリセリド；Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸トリグリセリド；ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール；トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル；トリリシノレイン酸グリセリル；ラウリン酸トリグリセリド；ジベヘン酸グリセリル；リノール酸及びオレイン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；オレイン酸エチル；ミリスチン酸イソプロピル；モノリノール酸トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド；トリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウリン酸グリセリル；オレイン酸；オレイン酸及びパルミチン酸トリグリセリド；パルミチン酸、オレイン酸、及びリノール酸トリグリセリド；オレイン酸、リノール酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びステアリン酸トリグリセリド；三酢酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；硬質脂肪又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～６のいずれか一項に記載の方法。
８．少なくとも１つの界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレオイルエーテル；モノオレイン酸グリセリル；カプリル酸及びカプリン酸モノグリセリド／ジグリセリド；モノカプリル酸グリセリル；モノカプリル酸プロピレングリコレート；ポリオキシル－３５硬化ひまし油；ポリオキシル－４０硬化ひまし油；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド；ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド；ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル－１５；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体；オレオイルポリオキシル－６グリセリド；リノレオイルポリオキシル－６グリセリド；ラウロイルポリオキシル－６グリセリド；カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド；モノラウリン酸プロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル－４０；ジアセチル化モノグリセリド；ジオレイン酸ポリグリセリル－３；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；モノステアリン酸グリセリル；コハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～７のいずれか１項に記載の方法。
９．少なくとも１つの溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデク－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、テトラエチレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～８のいずれか一項に記載の方法。
本発明の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）は、医薬品又は栄養補助食品としての使用（使用方法）に適しており、好ましくは、ヒト又は動物対象の疾患の治療において、医薬活性成分が単独の場合と単独と比較して、含まれる医薬活性成分の溶解度を高める。
本発明は特に以下のものに関する。
１．固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを調製するための方法であって、以下の：
以下の、
（ｉ）少なくとも１つの医薬活性成分；
（ｉｉ）少なくとも１つの脂質成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤；
（ｉｖ）場合によっては、少なくとも１つの溶媒；及び
（ｖ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
混合することによって、自己ナノ乳化型薬物送達システムを提供すること、
その後、得られた前記自己ナノ乳化型薬物送達システムを、以下の：
（ｉａ）６０～９０質量部の少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体；
（ｉｉａ）１０～４０質量部の少なくとも１つのメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体；及び
（ｉｉｉａ）場合によっては、少なくとも１つの添加剤；
を含むか、又はからなる、混合物に適用することであって、ここで、前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）の合計は１００質量部であり、
熱溶融押出、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動による噴射、造粒又は超臨界流動化により、固体自己ナノ乳化型薬物送達システムを得ること、
を含むか、又はからなる、方法。
２．前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）は、予備混合粉末形態で存在する、１に記載の方法。
３．前記（ｉａ）及び前記（ｉｉａ）並びに、場合によっては、（ｉｉｉａ）は、混合物として適用される前に共押出される、１に記載の方法。
４．少なくとも１つのジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体は、
ｉ）ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの単量体を以下の比率：
ａ）３０～７０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート；
ｂ）１５～３５質量％のブチルメタクリレート及び
ｃ）１５～３５質量％のメタクリル酸メチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）～前記ｃ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、触媒又は安定剤等のさらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）各単量体について０．５％以下、好ましくは０．３％以下、より好ましくは０．１％以下の残留単量体含有量があり；及び／若しくは
ｉｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２０，０００～２００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２０，０００～８０，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｖ）溶液重合プロセスによって得られ、場合によっては、その後の乾燥及び場合によっては、粉砕ステップをさらに含む、１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．少なくとも１つのメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体は、
ｉ）メタクリル酸及びアクリル酸エチルの単量体を以下の比率：
ａ）３５～６０質量％、好ましくは４０～５５質量％、より好ましくは４５～５２質量％のメタクリル酸；及び
ｂ）４０～６５質量％、好ましくは４５～６０質量％、より好ましくは４８～５５質量％のアクリル酸エチル；
でラジカル重合することによって得られ、ここで、前記ａ）及び前記ｂ）の合計は１００質量％であり；場合によっては、触媒又は安定剤等のさらなる添加剤が存在し；
並びに／又は
ｉｉ）質量平均分子量Ｍｗが１５，０００～８００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２０，０００～６００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは１００，０００～４００，０００、最も好ましくは２００，０００～３５０，０００ｇ／ｍｏｌであり；及び／若しくは
ｉｉｉ）場合によっては、その後に乾燥工程を伴う乳化重合プロセスによって得られ；及び／若しくは
ｉｖ）全ての単量体の合計に対する残留単量体の含有量が０．５％以下、より好ましくは０．１％以下、さらにより好ましくは０．０１％以下である；
１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．少なくとも１つの医薬活性成分の３７℃の水１ｍｌ中での溶解度は０．１ｍｇ未満であり、及び／又はセレコキシブ、エファビレンツ及びフェノフィブラート又はそれらの混合物から選択される、１～５のいずれか一項に記載の方法。
７．少なくとも１つの脂質成分が、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸トリグリセリド；Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸トリグリセリド；ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール；トリカプリル酸／トリカプリン酸グリセリル；トリリシノレイン酸グリセリル；ラウリン酸トリグリセリド；ジベヘン酸グリセリル；リノール酸及びオレイン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；オレイン酸エチル；ミリスチン酸イソプロピル；モノリノール酸トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド；トリカプリル酸／トリカプリン酸／トリラウリン酸グリセリル；オレイン酸；オレイン酸及びパルミチン酸トリグリセリド；パルミチン酸、オレイン酸、及びリノール酸トリグリセリド；オレイン酸、リノール酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、及びパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、及びステアリン酸トリグリセリド；三酢酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；硬質脂肪又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～６のいずれか一項に記載の方法。
８．少なくとも１つの界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレオイルエーテル；モノオレイン酸グリセリル；カプリル酸及びカプリン酸モノグリセリド／ジグリセリド；モノカプリル酸グリセリル；モノカプリル酸プロピレングリコレート；ポリオキシル－３５硬化ひまし油；ポリオキシル－４０硬化ひまし油；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド；ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド；ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル－１５；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのトリブロック共重合体；オレオイルポリオキシル－６グリセリド；リノレオイルポリオキシル－６グリセリド；ラウロイルポリオキシル－６グリセリド；カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド；モノラウリン酸プロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル－４０；ジアセチル化モノグリセリド；ジオレイン酸ポリグリセリル－３；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；モノステアリン酸グリセリル；コハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン；及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～７のいずれか１項に記載の方法。
９．少なくとも１つの溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデク－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、テトラエチレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル又はそれらのいかなる混合物から選択される、１～８のいずれか一項に記載の方法。
【0039】
１０．少なくとも１つの添加剤が、付着防止剤；結合剤；香味料；顔料；崩壊剤；流動促進剤；流動調節剤；酸化防止剤；甘味料；及び分解剤；又はそれらの混合物から選択される、１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．前記自己ナノ乳化型薬物送達システムは、前記自己ナノ乳化型薬物送達システム及び前記混合物の総質量に対して、１～３０質量％で存在する、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記自己ナノ乳化型薬物送達システムの総質量に対して、
（ｉ）は０．１～１５質量％で存在し；
（ｉｉ）は５～４０質量％で存在し；
（ｉｉｉ）は５～６０質量％で存在し；
（ｉｖ）は１０～５０質量％で存在し；
（ｖ）は０～２５質量％で存在する、１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．１～１２のいずれか一項に記載の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
１４．栄養補助食品又は医薬品である、１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
１５．医薬品として用いるための、１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
１１．前記自己ナノ乳化型薬物送達システムは、前記自己ナノ乳化型薬物送達システム及び前記混合物の総質量に対して、１～３０質量％で存在する、１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記自己ナノ乳化型薬物送達システムの総質量に対して、
（ｉ）は０．１～１５質量％で存在し；
（ｉｉ）は５～４０質量％で存在し；
（ｉｉｉ）は５～６０質量％で存在し；
（ｉｖ）は１０～５０質量％で存在し；
（ｖ）は０～２５質量％で存在する、１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．１～１２のいずれか一項に記載の方法によって得られる固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
１４．栄養補助食品又は医薬品である、１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
１５．医薬品として用いるための、１３に記載の固体自己ナノ乳化型薬物送達システム。
【実施例】
【0040】
材料及び方法
材料
Ｄ．Ｋ．Ｐｈａｒｍａ Ｃｈｅｍ ＰＶＴ Ｌｔｄ．（Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ，Ｉｎｄｉａ）から入手したフェノフィブラート（プロパン－２－イル２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチルプロパノエート）をモデル化合物として用いた。ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体（１：１）の共押出物（ＩＰＥＣ ７５／２５）はＥｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製である。ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）及びメタクリル酸－エチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている製品である。モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）及びポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）は、カエサル＆ローレッツＧｍｂＨ（ヒルデン、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。全ての他の化学物質は分析等級であり、市販されている。
材料
Ｄ．Ｋ．Ｐｈａｒｍａ Ｃｈｅｍ ＰＶＴ Ｌｔｄ．（Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ，Ｉｎｄｉａ）から入手したフェノフィブラート（プロパン－２－イル２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチルプロパノエート）をモデル化合物として用いた。ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－エチルアクリレート共重合体（１：１）の共押出物（ＩＰＥＣ ７５／２５）はＥｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製である。ジメチルアミノエチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）及びメタクリル酸－エチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている製品である。モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）及びポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）は、カエサル＆ローレッツＧｍｂＨ（ヒルデン、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。全ての他の化学物質は分析等級であり、市販されている。
【0041】
方法
溶融押出によるメタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（１：１）の共押出物（ＩＰＥＣ ７５／２５）の調製
メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（１：１）（ＩＰＥＣ ７５／２５）の共押出物の調製用に、共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）を７５質量％対２５質量％の比でブレンドした。両方の共重合体を確実に均一にするために、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを約１０分間用いた。平行スクリュー設計を示すＴｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｓｅｏｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製の共回転Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＺＥ ９二軸スクリュー押出機を用いて、共重合体ブレンドを熱溶融押出技術によって加工して、ＩＰＥＣ ７５／２５を受け入れた。適用されたスクリュー速度（１００ｒｐｍ）、トルク（３．９～４．８ｎｍ）及び４つの異なる加熱ゾーンのプロセス温度（５０／７５／１３０／１５５℃）を記録することによって、熱溶融押出プロセスを特徴付けた。連続的に生成されたストランドは、押出機のノズル（ノズル直径３．０ｍｍ）から出て、搬送ベルトを用いて搬送される間に冷却され、最終的に粗い顆粒に切断された。粗いＩＰＥＣ ７５／２５を、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ（Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を用いて粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。さらに、ＩＰＥＣ ８０／２０及びＩＰＥＣ ７０／３０を、それぞれ８０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）対２０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）及び７０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）対３０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）の比を適用して同じ手順で製造した。
溶融押出によるメタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（１：１）の共押出物（ＩＰＥＣ ７５／２５）の調製
メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル共重合体（２：１：１）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体（１：１）（ＩＰＥＣ ７５／２５）の共押出物の調製用に、共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル－メタクリル酸ブチル－メタクリル酸メチル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）及びメタクリル酸－アクリル酸エチル（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）を７５質量％対２５質量％の比でブレンドした。両方の共重合体を確実に均一にするために、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを約１０分間用いた。平行スクリュー設計を示すＴｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｓｅｏｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製の共回転Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＺＥ ９二軸スクリュー押出機を用いて、共重合体ブレンドを熱溶融押出技術によって加工して、ＩＰＥＣ ７５／２５を受け入れた。適用されたスクリュー速度（１００ｒｐｍ）、トルク（３．９～４．８ｎｍ）及び４つの異なる加熱ゾーンのプロセス温度（５０／７５／１３０／１５５℃）を記録することによって、熱溶融押出プロセスを特徴付けた。連続的に生成されたストランドは、押出機のノズル（ノズル直径３．０ｍｍ）から出て、搬送ベルトを用いて搬送される間に冷却され、最終的に粗い顆粒に切断された。粗いＩＰＥＣ ７５／２５を、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ（Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を用いて粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。さらに、ＩＰＥＣ ８０／２０及びＩＰＥＣ ７０／３０を、それぞれ８０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）対２０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）及び７０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）対３０質量％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）の比を適用して同じ手順で製造した。
【0042】
熱溶融押出による固体ＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）及び非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の調製
化学量論比の化合物１～４並びに医薬活性成分フェノフィブラート（以下、薬物ともいう）のブレンド（表１）を、これらの物質をビーカーガラス中で穏やかな磁気撹拌下で約３０分間混合して調製した。得られたＳＮＥＤＤＳ溶液（表１）を、規定の混合比を考慮して特定の重合体に添加した。溶液／重合体ブレンド（表２）を、平行スクリュー設計を呈するＴｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｓｅｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製の共回転Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＺＥ ９二軸スクリュー押出機を用いて、熱溶融押出技術によって加工した。適用されたスクリュー速度、トルク及び４つの異なる加熱ゾーンのプロセス温度を記録して、熱溶融押出プロセスを特徴付けた。連続的に生成されたストランドは、押出機のノズル（ノズル直径３．０ｍｍ）から排出されてあ、搬送ベルトを用いて搬送される間に冷却され、最終的に粗い顆粒に切断された。顆粒を、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ（Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を用いて粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。得られた粉末は、全てのさらなる研究のために使用さされたＳ－ＳＮＥＤＤＳの剤形であった。さらに、ＡＳＤと比較して異なる特性を参照してＳ－ＳＮＥＤＤＳの効果を評価するために、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを約１０分間用いることによる重合体及び原薬（ＡＳＤ）のブレンド（表２）を、言及した熱溶融押出プロセスによって加工した。ＡＳＤについては、共重合体ＩＰＥＣ ７５／２５及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯを適用した。
化学量論比の化合物１～４並びに医薬活性成分フェノフィブラート（以下、薬物ともいう）のブレンド（表１）を、これらの物質をビーカーガラス中で穏やかな磁気撹拌下で約３０分間混合して調製した。得られたＳＮＥＤＤＳ溶液（表１）を、規定の混合比を考慮して特定の重合体に添加した。溶液／重合体ブレンド（表２）を、平行スクリュー設計を呈するＴｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ（Ｓｅｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製の共回転Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＺＥ ９二軸スクリュー押出機を用いて、熱溶融押出技術によって加工した。適用されたスクリュー速度、トルク及び４つの異なる加熱ゾーンのプロセス温度を記録して、熱溶融押出プロセスを特徴付けた。連続的に生成されたストランドは、押出機のノズル（ノズル直径３．０ｍｍ）から排出されてあ、搬送ベルトを用いて搬送される間に冷却され、最終的に粗い顆粒に切断された。顆粒を、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ（Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を用いて粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。得られた粉末は、全てのさらなる研究のために使用さされたＳ－ＳＮＥＤＤＳの剤形であった。さらに、ＡＳＤと比較して異なる特性を参照してＳ－ＳＮＥＤＤＳの効果を評価するために、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを約１０分間用いることによる重合体及び原薬（ＡＳＤ）のブレンド（表２）を、言及した熱溶融押出プロセスによって加工した。ＡＳＤについては、共重合体ＩＰＥＣ ７５／２５及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯを適用した。
【0043】
Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ（ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ（オールインワン）ＳＮＥＤＤＳ）の「インサイチュ」調製
上述のＳＮＥＤＤＳ溶液（表１）を、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを用いることによって得られた７５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯと２５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５との未処理の乾燥ブレンドに約１０分間添加した。ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳの熱溶融押出プロセスを容易にするために、ＥＵＤＧＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５は、最初にＳＮＥＤＤＳ溶液と最大３時間以内に混合することによって軟化させることができる。この時点から、ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳを、方法「熱溶融押出による固体－ＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）及び非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の調製」について記載したのと同じ手順及び装置に従って製造した。
上述のＳＮＥＤＤＳ溶液（表１）を、ＷＡＢ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｄｄｅｒａｕ－Ｈｅｌｄｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＴｕｒｂｕｌａｒミキサーを用いることによって得られた７５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯと２５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５との未処理の乾燥ブレンドに約１０分間添加した。ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳの熱溶融押出プロセスを容易にするために、ＥＵＤＧＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５は、最初にＳＮＥＤＤＳ溶液と最大３時間以内に混合することによって軟化させることができる。この時点から、ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳを、方法「熱溶融押出による固体－ＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）及び非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の調製」について記載したのと同じ手順及び装置に従って製造した。
【0044】
レオロジー測定（ＤＩＮ ＩＳＯ ６７２１－１０：２０１５）
ＩＰ ＥＣのレオロジー分析用に、直径２５ｍｍのプレート－プレート測定システムを、複素剪断弾性率に従って用いた。剪断レオメトリーでは、複素剪断弾性率は、振動剪断応力下での粘弾性材料の挙動を説明した。ＩＰＥＣ（ＩＰＥＣ ８０／２０、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＩＰＥＣ ７０／３０）の複素粘度を、１℃／分の加熱速度を適用して、連続プロセスにおいて選択された１０５～２５０℃の温度範囲で測定した。グラフ表示のために、複素粘度η（Ｐａ・ｓ）を温度Ｔ（℃）に対してプロットした。レオロジー測定は、０．６％の振幅及び１０ ｒａｄ／ｓの角振動数を用いて行った。１０３～１０４Ｐａ・ｓの複素粘度をカバーする決定された温度範囲は、熱溶融押出プロセスに適していると定義された。レオロジー測定は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ Ｂｒｕｃｈｋｏｅｂｅｌ）製のＭｏｄｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ ＭＣＲ ３０２を用いて行った。
ＩＰ ＥＣのレオロジー分析用に、直径２５ｍｍのプレート－プレート測定システムを、複素剪断弾性率に従って用いた。剪断レオメトリーでは、複素剪断弾性率は、振動剪断応力下での粘弾性材料の挙動を説明した。ＩＰＥＣ（ＩＰＥＣ ８０／２０、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＩＰＥＣ ７０／３０）の複素粘度を、１℃／分の加熱速度を適用して、連続プロセスにおいて選択された１０５～２５０℃の温度範囲で測定した。グラフ表示のために、複素粘度η（Ｐａ・ｓ）を温度Ｔ（℃）に対してプロットした。レオロジー測定は、０．６％の振幅及び１０ ｒａｄ／ｓの角振動数を用いて行った。１０３～１０４Ｐａ・ｓの複素粘度をカバーする決定された温度範囲は、熱溶融押出プロセスに適していると定義された。レオロジー測定は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ Ｂｒｕｃｈｋｏｅｂｅｌ）製のＭｏｄｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ ＭＣＲ ３０２を用いて行った。
【0045】
Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ、ＡＳＤ及び医薬物質フェノフィブラートの溶解試験
溶解試験は、ＵＳＰ ４２－ＮＦ ３７（２０１９）に従って行った。溶解試験は、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、２５ｍｇの医薬物質又は等量のＳ－ＳＮＥＤＤＳもしくはＡＳＤを用いて行った。ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ（ランゲン、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＤ ８００ ＬＨ。パドル速度を１００ｒｐｍに設定し、全ての実験を５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸中で行った。溶解試験を１２０分間にわたって行った。
溶解試験は、ＵＳＰ ４２－ＮＦ ３７（２０１９）に従って行った。溶解試験は、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、２５ｍｇの医薬物質又は等量のＳ－ＳＮＥＤＤＳもしくはＡＳＤを用いて行った。ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ（ランゲン、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＤ ８００ ＬＨ。パドル速度を１００ｒｐｍに設定し、全ての実験を５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸中で行った。溶解試験を１２０分間にわたって行った。
【0046】
フェノフィブラートを分析するためのＨＰＬＣ法
フェノフィブラートの定量化のために、クォータナリーポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）及びＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）を用いたが、これらはすべてＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。分離は、２２℃に維持したＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて達成した。移動相は、アセトニトリル：水混合物（７０：３０ ｖ／ｖ）からなり、リン酸でｐＨ２．５０に調整した。流速は２．０ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入体積を適用し、フェノフィブラートを２８６ｎｍで検出した。０．１４～５９５μｇ／ｍｌの濃度範囲において、検量線は直線であった（ｒ２＝０．９９９９９６）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で正確（１０１．２～１０２．１％）かつ精密（ＣＶ ２．７８％）であることが分かった。実行時間を６分と定義した。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間において干渉は観察されなかった。さらに、ピーク面積は、研究において用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
フェノフィブラートの定量化のために、クォータナリーポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）及びＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）を用いたが、これらはすべてＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。分離は、２２℃に維持したＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて達成した。移動相は、アセトニトリル：水混合物（７０：３０ ｖ／ｖ）からなり、リン酸でｐＨ２．５０に調整した。流速は２．０ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入体積を適用し、フェノフィブラートを２８６ｎｍで検出した。０．１４～５９５μｇ／ｍｌの濃度範囲において、検量線は直線であった（ｒ２＝０．９９９９９６）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で正確（１０１．２～１０２．１％）かつ精密（ＣＶ ２．７８％）であることが分かった。実行時間を６分と定義した。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間において干渉は観察されなかった。さらに、ピーク面積は、研究において用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
【0047】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７－２：２０１３）
共重合体をＤＳＣによって熱分析して、それらのガラス転移温度（Ｔｇ）、及び組み込まれた薬物が非晶質（ガラス転移）又は結晶質（溶融／結晶化ピーク）の外観を示したかどうかを決定した。ガラス転移は、非晶質又は部分的に非晶質の材料内で、硬くて比較的脆い凍結状態から溶融状態又はむしろゴム状態への可逆的な転移である。結晶性及び／又は非晶質特性に関するサーモグラムにおける変化及び／又はシフトを同定するために、純粋な医薬物質の融点並びに共重合体のガラス転移温度を調査した。それぞれ５～１０ｍｇの試料を、蓋付きの小さな有孔アルミニウムパンに秤量し、これをコールドシールし、不活性窒素雰囲気を適用して連続的に測定を行いながら、０℃から開始して２００℃までの加熱－冷却－加熱サイクルに曝露した。一定の加熱／冷却速度を１０℃／分に設定した。得られたサーモグラムにおいて、吸熱表示法を用いて、温度に対して熱流をプロットする。評価は第２の加熱サイクルに基づいており、示された値はガラス転移間隔における平均値である。Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ Ｇｉｅｓｓｅｎ）製のＤＳＣ ３＋（ＤＳＣ－ＨＣ０１）を用いて分析を行った。
共重合体をＤＳＣによって熱分析して、それらのガラス転移温度（Ｔｇ）、及び組み込まれた薬物が非晶質（ガラス転移）又は結晶質（溶融／結晶化ピーク）の外観を示したかどうかを決定した。ガラス転移は、非晶質又は部分的に非晶質の材料内で、硬くて比較的脆い凍結状態から溶融状態又はむしろゴム状態への可逆的な転移である。結晶性及び／又は非晶質特性に関するサーモグラムにおける変化及び／又はシフトを同定するために、純粋な医薬物質の融点並びに共重合体のガラス転移温度を調査した。それぞれ５～１０ｍｇの試料を、蓋付きの小さな有孔アルミニウムパンに秤量し、これをコールドシールし、不活性窒素雰囲気を適用して連続的に測定を行いながら、０℃から開始して２００℃までの加熱－冷却－加熱サイクルに曝露した。一定の加熱／冷却速度を１０℃／分に設定した。得られたサーモグラムにおいて、吸熱表示法を用いて、温度に対して熱流をプロットする。評価は第２の加熱サイクルに基づいており、示された値はガラス転移間隔における平均値である。Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ Ｇｉｅｓｓｅｎ）製のＤＳＣ ３＋（ＤＳＣ－ＨＣ０１）を用いて分析を行った。
【0048】
安定性試験
Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ及びＡＳＤを、Ｂｉｎｄｅｒ ＧｍｂＨ（Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製の気候室中で、一定かつ制御された条件（３０℃／６５％ＲＨ）で６ヶ月にわたって貯蔵した。試料を３０ｍｌのアンバーガラス中に保持し、スクリューキャップで閉じた。３ヶ月及び６ヶ月後、試料を取り出し、外観、薬物放出及びＤＳＣに関する結果を、製造時の試料のデータと比較した。
Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ及びＡＳＤを、Ｂｉｎｄｅｒ ＧｍｂＨ（Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製の気候室中で、一定かつ制御された条件（３０℃／６５％ＲＨ）で６ヶ月にわたって貯蔵した。試料を３０ｍｌのアンバーガラス中に保持し、スクリューキャップで閉じた。３ヶ月及び６ヶ月後、試料を取り出し、外観、薬物放出及びＤＳＣに関する結果を、製造時の試料のデータと比較した。
【0049】
フーリエ変換－赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光法
ＩＰＥＣ ７５／２５並びに共重合体ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の構造的特徴を、４０００～４００ｃｍ－１の範囲でフーリエ変換－赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光法によって調査した。それぞれ約１０ｍｇの試料をＦＴ－ＩＲ装置のダイヤモンド結晶上に堆積させ、金属アタッチメントによって圧縮した後、測定した。分子励起後振動は、分子励起後にＦＴ－ＩＲ装置によって検出することができた。試料の化学構造に関連する特徴的なパターン（スパイク）を、曝露された赤外線の減衰全反射（ＡＴＲ）を測定することによって同定した。得られたＦＴ－ＩＲスペクトログラムは、透過率［％］を波数［ｃｍ－１］に対してプロットすることによって得られた。分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｏｐｔｉｃｓ（Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＦＴ－ＩＲ分光計「ＡＬＰＨＡ」を用いて行った。
ＩＰＥＣ ７５／２５並びに共重合体ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の構造的特徴を、４０００～４００ｃｍ－１の範囲でフーリエ変換－赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光法によって調査した。それぞれ約１０ｍｇの試料をＦＴ－ＩＲ装置のダイヤモンド結晶上に堆積させ、金属アタッチメントによって圧縮した後、測定した。分子励起後振動は、分子励起後にＦＴ－ＩＲ装置によって検出することができた。試料の化学構造に関連する特徴的なパターン（スパイク）を、曝露された赤外線の減衰全反射（ＡＴＲ）を測定することによって同定した。得られたＦＴ－ＩＲスペクトログラムは、透過率［％］を波数［ｃｍ－１］に対してプロットすることによって得られた。分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｏｐｔｉｃｓ（Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＦＴ－ＩＲ分光計「ＡＬＰＨＡ」を用いて行った。
【0050】
窒素含有量の元素分析
試験物質ＩＰＥＣ ７５／２５中に結合した元素炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）及び窒素（Ｎ）、並びにＩＰＥＣ ７５／２５中で用いたものと同じ比率のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５を含むその物理的粉末混合物を、スズカートリッジ中、約１１５０℃で燃焼させて、反応生成物ＣＯ２、Ｈ２Ｏ、Ｎ２及びＮＯｘを得た。キャリアガス流（ヘリウム）は、ガス状燃焼生成物を還元パイプに移送し、そこで窒素酸化物ＮＯｘがＮ２に還元された。ＣＯ２及びＨ２Ｏをそれぞれの吸着カラムに吸着させた。非吸着Ｎ２は、第１の測定成分として熱伝導率検出器に入れた。脱着後、吸着カラムを加熱して、残りの測定成分をキャリアガス流と共に熱伝導率検出器の測定セルに入れた。測定成分の濃度に応じて、熱伝導率検出器は電気測定信号を提供した。分析は、Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ａｎａｌｙｓｅｎｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ（Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製の元素分析器「Ｖａｒｉｏ ＭＩＣＲＯｃｕｂｅ」を用いて行った。
試験物質ＩＰＥＣ ７５／２５中に結合した元素炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）及び窒素（Ｎ）、並びにＩＰＥＣ ７５／２５中で用いたものと同じ比率のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５を含むその物理的粉末混合物を、スズカートリッジ中、約１１５０℃で燃焼させて、反応生成物ＣＯ２、Ｈ２Ｏ、Ｎ２及びＮＯｘを得た。キャリアガス流（ヘリウム）は、ガス状燃焼生成物を還元パイプに移送し、そこで窒素酸化物ＮＯｘがＮ２に還元された。ＣＯ２及びＨ２Ｏをそれぞれの吸着カラムに吸着させた。非吸着Ｎ２は、第１の測定成分として熱伝導率検出器に入れた。脱着後、吸着カラムを加熱して、残りの測定成分をキャリアガス流と共に熱伝導率検出器の測定セルに入れた。測定成分の濃度に応じて、熱伝導率検出器は電気測定信号を提供した。分析は、Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ａｎａｌｙｓｅｎｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ（Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製の元素分析器「Ｖａｒｉｏ ＭＩＣＲＯｃｕｂｅ」を用いて行った。
【0051】
結果及び考察
結果
結果
【0052】
【表1】
ＳＮＥＤＤＳ負荷及び／又は薬物負荷を含む分析された試料の組成、並びに熱溶融押出プロセスに関するプロセスパラメータを記録し、表２に示した。
【0053】
【表2】
異なるＩＰ ＥＣの押出温度範囲を、前述の方法に従って決定した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯの比率がより高いＩＰ ＥＣは、より低い温度で既に加工され得ることが実証された（表３）。
【0054】
【表3】
全ての重合体試料（表４）を、上記ＤＳＣ法によって分析して、異なる重合体のＴｇを決定した。製造されたＩＰ ＥＣのＴｇは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の比率が高まるにつれて高くなった。全てのＩＰ ＥＣは、特定の温度範囲では１つのＴｇのみを示した。表５は、熱溶融押出プロセスによって加工された試料のＴｇを示す。
【表4】
【0055】
【表5】
【0056】
溶解試験
フェノフィブラートを組み込んだ試料についての薬物放出の最も高い最終レベルは、ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳによって達成され、そのすぐ後にＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳが続いた（表６及び図１）。ＳＮＥＤＤＳ製剤の薬物放出は、ＡＳＤと比較して実質的に高かった。全ての試料は、実施した溶解試験の全１２０分間にわたって安定であった。６ヶ月の貯蔵後、薬物放出はＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳについてわずかに減少するが、ＩＰＥＣ ７５／２５（ＡＳＤ）にの薬物放出はより減少度が高かった。
フェノフィブラートを組み込んだ試料についての薬物放出の最も高い最終レベルは、ＩＰＥＣ ７５／２５ ＡＩＯ ＳＮＥＤＤＳによって達成され、そのすぐ後にＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳが続いた（表６及び図１）。ＳＮＥＤＤＳ製剤の薬物放出は、ＡＳＤと比較して実質的に高かった。全ての試料は、実施した溶解試験の全１２０分間にわたって安定であった。６ヶ月の貯蔵後、薬物放出はＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳについてわずかに減少するが、ＩＰＥＣ ７５／２５（ＡＳＤ）にの薬物放出はより減少度が高かった。
【0057】
【表6】
【0058】
安定性試験
外観
規定された一定の条件（３０℃／６５％ＲＨ）下での３ヶ月及び６ヶ月の貯蔵後、試験試料ＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳ、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ（３ヶ月後にのみ試験した）（全て医薬物質フェノフィブラートを含有する）は、凝集体の顕著な形成を示さず、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯを除いて容易に再毛羽立たせることができた。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ試料は、容易に再毛羽立たせることができず、互いに粘着するより大きな凝集体を実証した。
溶解研究並びに熱的特徴付けに関する安定性データは、既に表５及び６に示されている。
外観
規定された一定の条件（３０℃／６５％ＲＨ）下での３ヶ月及び６ヶ月の貯蔵後、試験試料ＩＰＥＣ ７５／２５ ＳＮＥＤＤＳ、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ（３ヶ月後にのみ試験した）（全て医薬物質フェノフィブラートを含有する）は、凝集体の顕著な形成を示さず、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯを除いて容易に再毛羽立たせることができた。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ試料は、容易に再毛羽立たせることができず、互いに粘着するより大きな凝集体を実証した。
溶解研究並びに熱的特徴付けに関する安定性データは、既に表５及び６に示されている。
【0059】
フーリエ変換－赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光法
ＩＰＥＣ ７０／３０、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＩＰＥＣ ８０／２０の構造上の相違に基づくＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の共押出によるＩｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｃｏｍｐｌｅｘ（ＩＰＥＣ）の形成を、その単一共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の同一比率の未処理粉末混合物と比較して実証するために、ＦＴ－ＩＲ測定を行った。特にＩＰＥＣ ７０／３０及びＩＰＥＣ ７５／２５のＦＴ－ＩＲスペクトログラムは、２８５０～２７５０ｃｍ－１の波数範囲における単一ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５のｎ，ｎ－ジメチルアミノエチル官能基の特徴的なスパイクが実質的に減少したことを明らかにした。さらに、１５８０～１５３０ｃｍ－１の波数範囲において、カルボキシレート官能基の存在を示すスパイクが検出され、これはさらに、ＨＭＥ処理によってＩＰＥＣを生成することの指標を実証した。ＨＭＥプロセスによって引き起こされるメタクリレートの一般的な分解生成物の指標（１８０５ｃｍ－１及び１７６０ｃｍ－１での無水メタクリル酸スパイク、かつ、ｎ，ｎ－ジメチルアミノエタノールの予測されたスパイクは、ｎ，ｎ－ジメチルアミノエタノールは、１４６０ｃｍ－１及び１０４０ｃｍ－１）は、スペクトログラムでは同定することができなかった。
ＩＰＥＣ ７０／３０、ＩＰＥＣ ７５／２５及びＩＰＥＣ ８０／２０の構造上の相違に基づくＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の共押出によるＩｎｔｅｒｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｃｏｍｐｌｅｘ（ＩＰＥＣ）の形成を、その単一共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５）並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の同一比率の未処理粉末混合物と比較して実証するために、ＦＴ－ＩＲ測定を行った。特にＩＰＥＣ ７０／３０及びＩＰＥＣ ７５／２５のＦＴ－ＩＲスペクトログラムは、２８５０～２７５０ｃｍ－１の波数範囲における単一ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５のｎ，ｎ－ジメチルアミノエチル官能基の特徴的なスパイクが実質的に減少したことを明らかにした。さらに、１５８０～１５３０ｃｍ－１の波数範囲において、カルボキシレート官能基の存在を示すスパイクが検出され、これはさらに、ＨＭＥ処理によってＩＰＥＣを生成することの指標を実証した。ＨＭＥプロセスによって引き起こされるメタクリレートの一般的な分解生成物の指標（１８０５ｃｍ－１及び１７６０ｃｍ－１での無水メタクリル酸スパイク、かつ、ｎ，ｎ－ジメチルアミノエタノールの予測されたスパイクは、ｎ，ｎ－ジメチルアミノエタノールは、１４６０ｃｍ－１及び１０４０ｃｍ－１）は、スペクトログラムでは同定することができなかった。
【0060】
窒素含有量の元素分析
【0061】
【表7】
【図1】
【国際調査報告】