ホーム > 特許ランキング > オリオン・コーポレーション
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-13
(54)【発明の名称】ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬及びその中間体を調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20240306BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240306BHJP
C07D 405/06 20060101ALI20240306BHJP
C07D 211/96 20060101ALI20240306BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240306BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240306BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14
A61K31/454
C07D405/06
C07D211/96
A61P43/00 111
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553465
(86)(22)【出願日】2022-02-28
(85)【翻訳文提出日】2023-10-18
(86)【国際出願番号】 FI2022050127
(87)【国際公開番号】W WO2022184975
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】20215216
(32)【優先日】2021-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523332172
【氏名又は名称】オリオン・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】カルジャライネン，オスカリ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB03
4C063CC78
4C063DD07
4C063EE01
4C063EE05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、４Ｈ－ピラノンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬〔例えば、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）〕及びその主要な中間体〔例えば、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）、及び、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼン スルホネート（Ｖ’’）〕を調製するための改善されたプロセスに関する。ＣＹＰ１１Ａ１阻害薬は、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌の治療において有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１Ａ）【化1】
（ａ） 式（ＩＩＩ）
【化2】
【化3】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｂ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
（ａ’） 式（ＩＩＩ）
【化4】
【化5】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｂ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる、前記方法。
【請求項2】
（ａ） 式（ＩＩＩ）【化6】
【化7】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｂ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
段階（ａ）の反応温度が、約７０から約９０℃である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
段階（ｂ）が、アセトンを添加し、続いて、水を添加することによって実施される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
段階（ｂ）におけるアセトンと水の比率が、体積基準で、約１：１から約１：３である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
段階（ｂ）の後の温度が、約４５℃から約６０℃である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
段階（ｃ）の前に、前記混合物を約５℃から約２５℃の温度まで冷却する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
（ａ’） 式（ＩＩＩ）【化8】
【化9】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｂ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
（ｃ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
段階（ａ’）を、ジメチルスルホキシドの中で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
段階（ａ’）の反応温度が、約５０℃から約７０℃である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
段階（ｂ’）が、イソプロパノールを添加し、続いて、水を添加することによって実施される、請求項８から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
段階（ｂ’）におけるイソプロパノールと水の比率が、体積基準で、約１：１から約１：３である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
段階（ｃ’）の前に、前記混合物を約５から約２５℃の温度まで冷却する、請求項９から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
段階（ａ’）を、ジメチルホルムアミドの中で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項15】
段階（ａ’）の反応温度が、約６５℃から約７５℃である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
段階（ｂ’）が、イソプロパノールを添加し、続いて、水を添加することによって実施される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項17】
段階（ｂ’）におけるイソプロパノールと水の比率が、体積基準で、約１：１から約１：３である、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
段階（ｂ’）の後の温度が、約４０℃から約６０℃である、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
段階（ｃ’）の前に、前記混合物を約１０℃から約３０℃の温度まで冷却する、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
式（ＩＩＩ）【化10】
（ａ） 式（ＩＩ）
【化11】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
又は、
（ａ’） 式（ＩＩ）
【化12】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
のいずれかを含んでいる、前記方法。
【請求項21】
（ａ） 式（ＩＩ）【化13】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
段階（ａ）の反応温度が、約０℃から約２０℃である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
段階（ｂ）におけるアセトンと酢酸の比率が、体積基準で、約１０：１から約６：１である、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
段階（ｂ）の後の温度が、約３０℃から約４０℃である、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
（ａ’） 式（ＩＩ）【化14】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる、請求項２０に記載の方法。
【請求項26】
段階（ａ’）の反応温度が、約４０℃から約６０℃である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
段階（ｂ’）におけるアセトニトリルと水の比率が、体積基準で、約１：１から約１：３である、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項28】
段階（ｂ’）が、さらに、酢酸を添加することを含んでいる、請求項２５から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
段階（ｂ’）の後の温度が、約４０℃から約６０℃である、請求項２５から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
段階（ｃ’）の前に、前記混合物を約１０℃から約３０℃の温度まで冷却する、請求項２５から２９のいずれか１項に記載の方法。．
【請求項31】
式（ＩＩ）で表される化合物が、式（Ｉ）【化15】
【請求項32】
式（ＩＩ）【化16】
（ａ） 式（Ｉ）
【化17】
（ｂ） 水を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項33】
式（Ｖ’）【化18】
（ａ） 式（ＩＶ）
【化19】
（ｂ） この混合物に水及び酢酸を添加する段階；及び、
（ｃ） 式（Ｖ’）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項34】
段階（ａ）の反応温度が、約２５℃から約５０℃である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
段階（ａ）におけるアセトニトリルとピリジンの比率が、体積基準で、約１：２から約２：１である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項36】
段階（ｂ）が、水を添加し、続いて、酢酸を添加することによって実施される、請求項３３から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
段階（ｂ）における水と酢酸の比率が、体積基準で、約５：１から約１０：１である、請求項３３から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
段階（ｃ）の前に、前記混合物を約－１０から約１０℃の温度まで冷却する、請求項３３から３７のいずれか１項に記載の方法。．
【請求項39】
式（Ｖ”）【化20】
（ａ） 式（ＩＶ）
【化21】
【化22】
（ｂ） 式（ＩＶｂ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶｃ）
【化23】
（ｃ） 式（ＩＶｃ）で表される化合物を、メタノールの存在下、ｐ－トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＶｄ）
【化24】
（ｄ） 式（ＩＶｄ）で表される化合物をｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｖ”）で表される化合物を得る段階；
を含んでいる、前記方法。
【請求項40】
段階（ａ）を、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンの存在下で実施する、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
段階（ｂ）を、Ｎ－メチルモルホリンの存在下で実施する、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
段階（ｄ）を、ピリジンの存在下で実施する、請求項３９から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
式（１Ａ）【化25】
（ａ） 式（ＩＩ）
【化26】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
又は、
（ａ’） 式（ＩＩ）
【化27】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
のいずれか、
（ｄ） 式（ＩＩＩ）
【化28】
【化29】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｅ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
（ｆ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
（ｄ’） 式（ＩＩＩ）
【化30】
【化31】
で表される化合物と反応させる段階；
（ｅ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
（ｆ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、４Ｈ－ピラノンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬〔例えば、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）〕及びその主要な中間体〔例えば、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）、及び、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼン スルホネート（Ｖ’’）〕を調製するための改善されたプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
式（１Ａ）で表される化合物２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン及びその誘導体は、ＷＯ２０１８／１１５５９１に開示されている。式（１Ａ）で表される化合物は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）の治療において有用である。
【0003】
【化1】
【0004】
ＷＯ２０１８／１１５５９１には、スキーム１による、式（１Ａ）で表される化合物を調製する方法が開示されている。
【0005】
スキーム１
【0006】
【化2】
【0007】
この調製方法は、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）を、アセトニトリルの中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、イソインドリンと反応させて、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）を得ること、続いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で、炭酸カリウム塩基の存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ）と反応させることを含んでいる。式（１Ａ）で表される化合物は、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び、蒸発乾固させ、続いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、上記反応混合物から回収される。
【0008】
上記調製方法にはいくつかの欠点がある。式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るための第１段階の収率は低く、約３６％以下であり、そして、大量の溶媒が必要である。最終段階では、茶色がかった粗製生成物を得るために溶媒を蒸発乾固させる必要があり、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、それによって、収率が低下するという難点がある。この調製方法では、溶媒から最終生成物を直接結晶化させる可能性は提供されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１８／１１５５９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
従って、化合物（１Ａ）及びその中間体を大規模に製造するのに適した、より実用的で経済的な調製方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0011】
式（１Ａ）で表される化合物及びその中間体は、より実用的で経済的な、大規模での使用に適した調製方法を使用して、調製することが可能であることが見いだされた。特に、式（１Ａ）で表される化合物及びその中間体は、極めて高い収率で、且つ、より少ない溶媒量で、得ることができる。さらに、式（１Ａ）で表される化合物は、クロマトグラフィーによる精製を必要とせず、結晶化によって、直接、高純度且つ低着色の生成物として得られる。
【0012】
従って、本発明は、式（１Ａ）
【0013】
【化3】
【0014】
（ａ） 式（ＩＩＩ）
【0015】
【化4】
【0016】
【化5】
で表される化合物と反応させる段階；
【0017】
（ｂ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
【0018】
（ｃ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
又は、
又は、
【0019】
（ａ’） 式（ＩＩＩ）
【0020】
【化6】
【0021】
【化7】
で表される化合物と反応させる段階；
【0022】
（ｂ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
【0023】
（ｃ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
のいずれかを含んでいる。
のいずれかを含んでいる。
【0024】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【0025】
【化8】
【0026】
（ａ） 式（ＩＩ）
【0027】
【化9】
【0028】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
【0029】
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
又は、
又は、
【0030】
（ａ’） 式（ＩＩ）
【0031】
【化10】
【0032】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
【0033】
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
のいずれかを含んでいる。
のいずれかを含んでいる。
【0034】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｖ’）
【0035】
【化11】
【0036】
（ａ） 式（ＩＶ）
【0037】
【化12】
【0038】
（ｂ） この混合物に水及び酢酸を添加する段階；及び、
【0039】
（ｃ） 式（Ｖ）で表される化合物を単離する段階；．
を含んでいる。
を含んでいる。
【0040】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｖ”）
【0041】
【化13】
【0042】
（ａ） 式（ＩＶ）
【0043】
【化14】
【0044】
【化15】
【0045】
（ｂ） 式（ＩＶｂ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶｃ）
【0046】
【化16】
【0047】
（ｃ） 式（ＩＶｃ）で表される化合物を、メタノールの存在下、ｐ－トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＶｄ）
【0048】
【化17】
【0049】
（ｄ） 式（ＩＶｄ）で表される化合物をｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｖ”）で表される化合物を得る段階；
を含んでいる。
を含んでいる。
【0050】
さらに別の態様において、本発明は、式（１Ａ）
【0051】
【化18】
【0052】
（ａ） 式（ＩＩ）
【0053】
【化19】
【0054】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
【0055】
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
又は、
又は、
【0056】
（ａ’） 式（ＩＩ）
【0057】
【化20】
【0058】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
【0059】
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
のいずれか、
のいずれか、
【0060】
（ｄ） 式（ＩＩＩ）
【0061】
【化21】
【0062】
【化22】
で表される化合物と反応させる段階；
【0063】
（ｅ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
【0064】
（ｆ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階（ここで、該化合物は、場合により、その薬学的に許容される塩に変換される）；
又は、
又は、
【0065】
（ｄ’） 式（ＩＩＩ）
【0066】
【化23】
【0067】
【化24】
で表される化合物と反応させる段階；
【0068】
（ｅ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
【0069】
（ｆ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階（ここで、該化合物は、場合により、その薬学的に許容される塩に変換される）；
のいずれかを含んでいる。
のいずれかを含んでいる。
【発明を実施するための形態】
【0070】
本発明の一実施形態によれば、式（１Ａ）で表される２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン又はその薬学的に許容される塩は、
【0071】
（ａ） 式（ＩＩＩ）
【0072】
【化25】
【0073】
【化26】
で表される（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネートと反応させる段階；
【0074】
（ｂ） この混合物にアセトン及び水を添加する段階；及び、
【0075】
（ｃ） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
【0076】
この方法の一実施形態によれば、該式（Ｖ）で表される化合物は、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）：
【0077】
【化27】
【0078】
この方法の別の実施形態によれば、該式（Ｖ）で表される化合物は、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼン スルホネート（Ｖ’’）：
【0079】
【化28】
【0080】
該方法を実行するために、スルホラン溶媒、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）又は（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（Ｖ’’）及び炭酸セシウムを、好ましくは窒素雰囲気下にある、反応容器に添加する。スルホランの量は、適切には、出発化合物（ＩＩＩ）の１００ｇあたり、約５００ｍＬである。該反応は、高温（典型的には、約７０℃～約９０℃の範囲内の高温、例えば、８０±５℃）で実施することができる。該混合物を、この温度で、反応が完了するのに充分な時間撹拌する。該反応時間は、一般に、約１～６時間、典型的には、約２～４時間である。反応の完了後、この混合物を、適切には、約４５℃～約６０℃の範囲の温度（例えば、約５５℃）まで冷却する。その後、得られた混合物の温度を４５℃以上（例えば、５０～５５℃の範囲内）に保ちながら、この混合物にアセトンを添加し、続いて、水を添加する。アセトンと水の比率は、体積基準で、適切には、約１：１～約１：３、例えば、約１：２である。アセトン／水混合物とスルホランの比率は、体積基準で、適切には、約１．５：１である。必要に応じて、この混合物に、この段階で種晶を加えることができ、その後、典型的には約０．５～１時間、撹拌する。その後、この混合物を、典型的には約５℃～約２５℃の範囲の温度（例えば、１５±５℃）まで、ゆっくり冷却する。その冷却は、適切には、約１時間～６時間（例えば、約３時間）、実施する。次いで、この混合物を、沈澱を完了させるのに充分な時間（典型的には、約２時間）撹拌し、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離する。その生成物を、水及びイソプロパノールで洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（１Ａ）で表される化合物を得ることができる。この方法により、着色が少なく、高純度の式（１Ａ）で表される化合物が、良好な加工性及び濾過性を有する角柱状の嵩高い結晶として生成される。
【0081】
あるいは、式（１Ａ）で表される２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン又はその薬学的に許容される塩は、
【0082】
（ａ’） 式（ＩＩＩ）
【0083】
【化29】
【0084】
【化30】
で表される化合物と反応させる段階；
【0085】
（ｂ’） この混合物にイソプロパノール及び水を添加する段階；及び、
【0086】
（ｃ’） 式（１Ａ）で表される化合物を単離する段階、及び、場合により、それをその薬学的に許容される塩に変換させる段階；
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
【0087】
この方法の一実施形態によれば、式（Ｖ）で表される化合物は、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）：
【0088】
【化31】
【0089】
この方法の別の実施形態によれば、式（Ｖ）で表される化合物は、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（Ｖ’’）：
【0090】
【化32】
【0091】
該方法は、ジメチルスルホキシド溶媒又はジメチルホルムアミド溶媒、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）又は（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（Ｖ’’）及びトリス［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］アミン）（ＴＤＡ－１）を、好ましくは窒素雰囲気下にある、反応容器に添加することによって、実施することができる。ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの量は、適切には、出発化合物（ＩＩＩ）の１００ｇあたり約５００ｍＬである。該反応は、高温で実施することができる。ジメチルスルホキシドを使用する場合、該反応温度は、適切には、約５０℃～約７０℃（例えば、約６０℃）である。ジメチルホルムアミドを使用する場合、該反応温度は、適切には、約６５℃～約７５℃（例えば、約７０℃）である。該混合物を、この温度で、反応が完了するのに充分な時間撹拌する。該反応時間は、一般に、約１時間～約８時間の範囲、典型的には、約２時間～約５時間の範囲である。反応の完了後、得られた混合物の温度を約５０℃以上に維持しながら、この混合物にイソプロパノールを添加し、続いて、水を添加する。イソプロパノールと水の比率は、体積基準で、適切には、約１：１～約１：３、例えば、約１：２である。イソプロパノール／水混合物とジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの比率は、体積基準で、適切には、約１．５：１～約２：１の範囲である。必要に応じて、この混合物に、この段階で種晶を加えることができ、その後、典型的には約０．５～１時間、撹拌する。その後、この混合物を、典型的には約５℃～約２５℃の範囲であり得る温度（例えば、１５±５℃）までゆっくり冷却する。その冷却は、適切には、約１時間～６時間（例えば、約３時間）実施する。次いで、この混合物を、沈澱を完了させるのに充分な時間（例えば、約２時間）撹拌し、その後、例えば濾過により、最終生成物を単離する。その生成物を、水及びイソプロパノールで洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（１Ａ）で表される化合物を得ることができる。
【0092】
必要に応じて、化合物（１Ａ）は、当技術分野で知られている方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができる。
【0093】
式（ＩＩＩ）
【0094】
【化33】
【0095】
（ａ） 式（ＩＩ）
【0096】
【化34】
【0097】
（ｂ） 段階（ａ）の反応混合物をアセトンと酢酸の混合物の中に移す段階；及び、
【0098】
（ｃ） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法で、調製することができる。
を含んでいる方法で、調製することができる。
【0099】
予想外に、式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させるための上記反応は、有機塩基を使用することなく水中で実施できることが見出された。この方法を実施するために、水及びイソインドリン塩酸塩を、好ましくは窒素雰囲気下にある、反応容器に添加する。この混合物の温度は、好ましくは、約５±５℃に調節する。次いで、水性水酸化カリウム（例えば、ＫＯＨ（４８％））を添加し、続いて、式（ＩＩ）で表される２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オンを添加する。その後、温度を約１０±５℃に保ちながら、さらに水性水酸化カリウムをゆっくりと加えることができる。水の量は、適切には、出発化合物（ＩＩ）の１００ｇあたり、約５００ｍＬである。この混合物を、約０～約２０℃の温度（例えば、約１０±５℃）で、反応が完了するのに充分な時間保持する。その反応時間は、一般に、約１時間～約６時間の範囲、典型的には、約２時間～約４時間の範囲である。結晶化によって化合物（ＩＩＩ）を単離するために、第２の容器にアセトンと酢酸の混合物を装入し、約３５±５℃に加熱する。アセトンと酢酸の比率は、体積基準で、適切には、約１０：１～約６：１（例えば、約８：１）である。次いで、温度を約３０℃～約４０℃の範囲に保ちながら、第１の容器の内容物をゆっくりと、例えば、約０．５～１時間以内で、第２の容器に移す。移した後のアセトン／酢酸混合物と水との比率は、体積基準で、適切には、約２：１～約１：２の範囲内（例えば、約１：１）である。この混合物は、沈澱を完了するのに充分な時間（例えば、約０．５時間～２時間）撹拌した後、例えば濾過により、最終生成物を単離する。その生成物は、水とアセトンで洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させることができる。この方法により、着色が少なく、高純度の式（ＩＩＩ）で表される化合物が生成される。その反応混合物を結晶化ビヒクルに移すことで、良好な加工性と濾過性を特徴とする結晶形態にある最終生成物が生成される。対照的に、結晶化ビヒクルを該反応混合物に添加すると、泥状で濾過しにくい形態の式（ＩＩＩ）の化合物が生成される。
【0100】
あるいは、式（ＩＩＩ）で表される５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オンは、
【0101】
（ａ’） 式（ＩＩ）
【0102】
【化35】
【0103】
（ｂ’） この混合物にアセトニトリル及び水を添加する段階；及び、
【0104】
（ｃ’） 式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法を使用して、調製することができる。
を含んでいる方法を使用して、調製することができる。
【0105】
この方法は、ジメチルスルホキシド、イソインドリン塩酸塩及び２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）を窒素下で反応容器に添加することによって、実施することができる。ジメチルスルホキシドの量は、適切には、出発化合物（ＩＩ）の１００ｇ当たり、約５００ｍＬである。次いで、その反応混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。ＤＩＰＥＡの量は、適切には、出発化合物（ＩＩ）の１００ｇあたり、約２５０ｍＬである。次いで、この混合物を、典型的には約４０℃～約６０℃の温度（例えば、５０±５℃）で、反応が完了するのに充分な時間撹拌する。その反応時間は、一般に、約１時間～約６時間の範囲であり、典型的には、約２時間～３時間である。その後、その反応混合物に、アセトニトリル及び場合により酢酸を添加する。温度は、適切には、約４０～６０℃（例えば、４５±５℃）に調節する。次いで、温度を４５℃以上に保ちながら、撹拌下に、ゆっくりと（例えば、０．５～１時間以内で）、水を添加する。アセトニトリルと水の比率は、体積基準で、適切には、約１：１～約１：３（例えば、約１：２）である。この混合物を約０．５時間撹拌し、その後、約１０℃～約３０℃の温度（例えば、２０±５℃）まで冷却することができる。その冷却は、適切には、約０．５時間～３時間（例えば、約１時間）実施する。この混合物を、沈澱が完了するのに充分な時間撹拌する。沈澱した物質は、例えば濾過によって、単離し、水及びアセトニトリルで洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（ＩＩＩ）で表される結晶質化合物を得ることができる。
【0106】
式（ＩＩ）
【0107】
【化36】
【0108】
【化37】
【0109】
この方法を実施するために、アセトニトリル及びコウジ酸（Ｉ）を窒素下で反応容器に添加する。アセトニトリルの量は、適切には、出発化合物（Ｉ）の１００ｇあたり、約３５０ｍＬである。この混合物を、適切には、約３０℃～約６０℃の温度（例えば、４５±５℃）まで加熱する。次いで、温度を約４５±５℃に保ちながら、塩化チオニルをゆっくりと（例えば、約０．５時間～１時間かけて）添加する。この混合物を、反応が完了するのに充分な時間（例えば、約０．５時間～１時間）撹拌する。次いで、温度を約４５±５℃に保ちながら、水をゆっくりと（例えば、約０．５時間～１時間かけて）添加する。水とアセトニトリルの比率は、適切には、約１：１．５～約１：２（例えば、約１：１．７５）である。この混合物をこの温度で少なくとも０．５時間撹拌した後、例えば約０℃～約１０℃の温度まで、冷却する。冷却は、ゆっくりと（例えば、約２時間～８時間かけて）行う。次いで、沈澱した物質を、例えば濾過によって、単離し、水及びアセトニトリルで洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（ＩＩ）で表される結晶質化合物を得ることができる。
【0110】
式（Ｖ’）
【0111】
【化38】
【0112】
（ａ） 式（ＩＶ）
【0113】
【化39】
【0114】
（ｂ） この混合物に水及び酢酸を添加する段階；及び、
【0115】
（ｃ） 式（Ｖ’）で表される化合物を単離する段階；
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
【0116】
この方法は、窒素下で反応容器に、アセトニトリル、ピリジン及びピペリジン－４－イルメタノール（ＩＶ）を添加することによって、実施することができる。段階におけるアセトニトリルとピリジンの比率は、体積基準で、典型的には、約１：２～約２：１（例えば、約１：１）である。アセトニトリル／ピリジン混合物の量は、適切には、出発化合物（ＩＶ）の１００ｇあたり、約６００ｍＬ～約７００ｍＬである。温度を３５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドをゆっくりと（例えば、０．５～１時間かけて）添加する。次いで、この混合物の温度を約２５～５０℃（例えば、３５±５℃）に調節し、反応が完了するのに充分な時間、撹拌することができる。その反応時間は、一般に、約１時間～約６時間（典型的には、約２時間～３時間）である。その後、この混合物に水を急速に添加し、続いて、酢酸を添加する。水と酢酸の比率は、体積基準で、約５：１～約１０：１（例えば、約７：１）であることができる。次いで、この混合物を約－１０℃～約１０℃の温度（例えば、０±５℃）まで冷却する。冷却は、約１時間～６時間（例えば、約３時間）実施することができ、続いて、沈澱を完了するのに充分な時間（例えば、約１時間）撹拌し、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離することができる。沈澱した生成物を水で洗浄し、例えば減圧下、約４０～６０℃で乾燥させて、式（Ｖ’）で表される結晶質化合物を得ることができる。
【0117】
式（Ｖ”）
【0118】
【化40】
【0119】
（ａ） 式（ＩＶ）
【0120】
【化41】
【0121】
【化42】
【0122】
（ｂ） 式（ＩＶｂ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＩＶｃ）
【0123】
【化43】
【0124】
（ｃ） 式（ＩＶｃ）で表される化合物を、メタノールの存在下、ｐ－トルエンスルホン酸で処理して、式（ＩＶｄ）
【0125】
【化44】
【0126】
（ｄ） 式（ＩＶｄ）で表される化合物をｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｖ”）で表される化合物を得る段階；
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
を含んでいる方法を用いて、調製することができる。
【0127】
この方法は、窒素雰囲気下で反応容器に、ピペリジン－４－イルメタノール、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）及び塩基（例えば、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン）を加えることによって、実施することができる。次いで、温度を２５℃未満に保ちながら、クロロトリメチルシランを徐々に（例えば、１時間かけて）添加する。例えば約１時間、撹拌した後、塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン）を添加し、続いて、この混合物を、例えば１０℃未満に、冷却する。次いで、温度を２５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドをゆっくりと（例えば、約２時間かけて）添加する。反応が完了した後、例えば５％アンモニア水を添加することによって、その反応をクエンチすることができる。その有機層を単離し、水と合し、続いて、例えばクエン酸を用いて、ｐＨを５－６に調節する。その有機層を回収し、そして、例えば一水和物の形態にある、ｐ－トルエンスルホン酸を、メタノールと一緒に添加する。その溶媒の一部を留去することができ、アセトニトリルを適切に添加し、続いて、溶媒をさらに蒸留する。その残渣を冷却し、ピリジンを添加する。次いで、この混合物を、ピリジンとｐ－トルエンスルホニルクロリドの混合物に、温度を４０℃未満に保ちながら、ゆっくりと（例えば、約１．５時間かけて）添加し、続いて、撹拌する。次いで、水を添加し、そのスラリーを数時間かけて（例えば、約３時間かけて）、例えば約０℃まで、冷却する。次いで、この混合物を、沈澱を完了させるのに充分な時間（例えば、約２時間）撹拌することができ、その後、例えば濾過によって、最終生成物を単離する。その沈澱物を水及び氷冷イソプロパノールで洗浄し、例えば減圧下、約４０～５０℃で乾燥させて、式（Ｖ”）で表される化合物を得ることができる。
【0128】
本発明について、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【0129】
実施例１． ２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）の調製
【0130】
【化45】
【0131】
窒素下の反応器に、アセトニトリル（５２５ｍＬ）及びコウジ酸（Ｉ）（１５０ｇ）を加えた。この混合物を４５±５℃に加熱した。温度を４５±５℃に保ちながら、塩化チオニル（８５ｍＬ）を約３０分間かけて添加した。この混合物を反応が完了するまで約３０分間撹拌した。温度を４５±５℃に保ちながら、水（３００ｍＬ）を約３０分間かけてゆっくりと加え、続いて、約１時間混合させた。その懸濁液を、数時間かけて、５±５℃まで冷却し、続いて、約１時間混合させた。その生成物を収集し、水（４５０ｍＬ）及びアセトニトリル（３７５ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１４３．７ｇ（８４．８％）の標題合物を黄色の結晶質粉末として得られた。
【0132】
実施例２． ５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）の調製
【0133】
【化46】
【0134】
窒素下にある反応器に、水（５１０ｍＬ）及びイソインドリン塩酸塩（１４５ｇ）を加えた。この混合物の温度を、５±５℃に調節した。水酸化カリウム（４８％、４４．０ｍＬ）を添加し、続いて、２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）（１２０ｇ）を添加する。温度を１０±５℃に保ちながら、さらなる水酸化カリウム（４８％、１６１ｍＬ）をゆっくり加えた。反応が完了するまで（約３時間）、この混合物をこの温度に保持した。窒素下にある別の反応器に、アセトン（６００ｍＬ）及び酢酸（７７ｍＬ）を装入し、３５±５℃に加熱した。温度を３５±５℃に保ちながら、第１の反応器からの反応混合物を約３０分間かけて第２の反応器に移した。得られた物質を約３０分間撹拌し、次いで、濾過した。その生成物を、水（２４０ｍＬ）及びアセトン（２４０ｍＬ）で洗浄する。その生成物を、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１５９．７ｇ（８７．８％）の標題化合物が山吹色の結晶質粉末として得られた。
【0135】
実施例３． ５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）の調製（代替え的方法）
【0136】
窒素下の反応器に、ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）、イソインドリン塩酸塩（７２．７ｇ）及び２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩ）（６０．０ｇ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を５０±５℃に加熱した。反応が完了するまで（約２～３時間）、この混合物を撹拌し、続いて、アセトニトリル（１２０ｍＬ）及び酢酸（１０．７ｍＬ）を加えた。温度を４５±５℃に調節し、温度を４５℃以上に維持しながら、水（２４０ｍＬ）を約３０分間かけて加えた。その物質を約３０分間撹拌し、次いで、１時間かけて２０±５℃まで冷却した。その生成物を収集し、水（１８０ｍＬ）及びアセトニトリル（１８０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、８１．９ｇ（９０．１％）の標題化合物が茶色の結晶質粉末として得られた。
【0137】
実施例４． （１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）の調製
【0138】
【化47】
【0139】
窒素下の反応器に、アセトニトリル（２２５ｍＬ）、ピリジン（２８９ｍＬ）及びピペリジン－４－イルメタノール（ＩＶ）（７５ｇ）を加えた。この混合物の温度を２０±５℃に調節した。温度を３５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリドを３０分間かけてゆっくりと加えた。温度を３５±５℃に調節し、この混合物を２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を素早く加え、続いて、酢酸（４５ｍＬ）を加えた。得られた物質を３時間かけて０±５℃まで冷却し、１時間混合させた後、濾過した。その生成物を、水（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１５３．３ｇ（８６．８％）の標題化合物が白色の結晶質粉末として得られた。
【0140】
実施例５． （１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（Ｖ’’）の調製
【0141】
【化48】
【0142】
窒素下の反応器に、ジクロロメタン（７００ｍＬ）、ピペリジン－４－イルメタノール（１００ｇ）及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３３ｍＬ）を加えた。この混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、その後、１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、クロロトリメチルシラン（１３８ｍＬ）を約１時間かけて添加し、続いて、２０℃で約１時間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（１３１ｍＬ）を加え、この混合物を１０℃未満まで冷却した。温度を２５℃未満に保ちながら、メタンスルホニルクロリド（８２ｍＬ）を約２時間かけて添加した。次いで、この混合物を２０℃で約３０分間撹拌し、５％水性アンモニア（５００ｍＬ）を加えてクエンチした。短時間混合した後、層を分離した。その有機層を水（４００ｍＬ）と合し、クエン酸（約３５．０ｇ）を用いてｐＨを５－６に調節した。層を分離し、メタノール（１４０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．３ｇ）を加えた。約５００ｍＬを、大気圧下で留去した。アセトニトリル（４００ｍＬ）を加え、約４４０ｍＬが収集されるるまで蒸留を続けた（最終温度約８４－８５℃）。その残渣を２０℃まで冷却し、ピリジン（１００ｍＬ）を加えた。その溶液を添加漏斗に移した。窒素下の別の容器に、ピリジン（３２０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９９ｇ）を加え、温度を３５℃に調節した。温度を４０℃未満に保ちながら、添加漏斗の内容物を約１．５時間かけて加え、続いて、３０℃で２時間撹拌した。水（６００ｍＬ）をゆっくり加えた。約１５０ｍＬを添加した後、イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加して、より撹拌可能な混合物を生成させた。そのスラリーを、最初に、４０℃に加熱し、次いで、数時間かけて０℃まで冷却した。この物質を２時間撹拌した後、濾過した。そのケーキを水（２００ｍＬ）及び氷冷イソプロパノール（２００ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、真空下、４０～５０℃で乾燥させて、２２６．５ｇ（７５．１％）の標題化合物が得られた。
【0143】
実施例６． ２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製
【0144】
【化49】
【0145】
窒素下の容器に、スルホラン（２５０ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）（５０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）（６４ｇ）及び炭酸セシウム（８０ｇ）を添加した。この混合物を約８０℃に加熱し、反応が完了するまで（約３時間）撹拌した。この混合物を約５５℃まで冷却し、その後、温度を４５℃以上に保ちながら、アセトン（１２５ｍＬ）を添加し、続いて、水（２５０ｍＬ）を加えた。温度を５０～５５℃に調節し、この混合物に種晶を加えた。撹拌を約３０分間続けた後、約３時間かけて１５±５℃まで冷却した。その物質を少なくとも２時間撹拌した後、濾過した。その生成物を水（１５０ｍＬ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、６６．９ｇ（７７．８％）の標題化合物をベージュ色の結晶質粉末（結晶形態５）として得られた。
【0146】
実施例７． ２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製（代替え的方法）
【0147】
窒素下の反応器に、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）（１０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）（１２．８ｇ）、ＴＤＡ－１（０．６７ｍＬ）及び炭酸セシウム（１６．１ｇ）を加えた。この混合物を６５±５℃に加熱し、反応が完了するまで（約３時間）、撹拌した。温度を６０℃以上に保ちながら、イソプロパノール（３３ｍＬ）を加え、続いて、水（５５ｍＬ）を加えた。この混合物に種晶を加え、約３０分間撹拌した。その物質を３時間かけて１５±５℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌した後、濾過した。その生成物を、水（３０ｍＬ）及びイソプロパノール（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１５．０ｇ（８７．１％）の標題化合物が暗ベージュ色の粉末（結晶形態３）として得られた。
【0148】
実施例８． ２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製（代替え的方法）
【0149】
窒素下の反応器に、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）（１００ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタン スルホネート（Ｖ’）（１２８ｇ）、炭酸セシウム（１６１ｇ）及びＴＤＡ－１（６．６ｍＬ）を加えた。この混合物を７０±３℃に加熱し、反応が完了するまで（約４時間）、撹拌した。この混合物を５０±５℃まで冷却した。温度が５０±５℃に維持されるように、イソプロパノール（２５０ｍＬ）を加え、続いて、水（５００ｍＬ）を加えた。この混合物に種晶を加え、次いで、約３時間かけて２０±３℃まで冷却した。その生成物を収集し、水（３００ｍＬ）及びイソプロパノール（３００ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１４２．４ｇ（８２．８％）の標題化合物が茶色の微細な粉末として得られた。
【0150】
実施例９． ２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１Ａ）の調製（代替え的方法）
【0151】
【化50】
【0152】
窒素下の反応器に、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）、５－ヒドロキシ－２－（イソインドリン－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（ＩＩＩ）（８．０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（１２．０ｇ）及び炭酸セシウム（１２．３ｇ）を加えた。この混合物を約５５℃に加熱し、約３時間撹拌した。温度を４５℃以上に保ちながら、イソプロパノール（２４ｍＬ）を添加し、続いて、水（４０ｍＬ）を約３０分間かけて滴下して加えた。この混合物に種晶を加え、次いで、約２時間かけて約１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。その生成物を濾過により回収し、１：１のイソプロパノール：水（５０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を、真空下、４０～６０℃で乾燥させて、１０．４ｇ（７５．６％）の標題化合物が得られた。
【国際調査報告】