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特表2024-511296４Ｈ－ピラン－４オンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬の固体形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-13
(54)【発明の名称】４Ｈ－ピラン－４オンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20240306BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240306BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240306BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240306BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240306BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61P35/00
A61P13/08
A61P15/00
A61K31/454
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553466
(86)(22)【出願日】2022-02-28
(85)【翻訳文提出日】2023-10-18
(86)【国際出願番号】 FI2022050129
(87)【国際公開番号】W WO2022184977
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】20215215
(32)【優先日】2021-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523332172
【氏名又は名称】オリオン・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】カルジャライネン，オスカリ
(72)【発明者】
【氏名】メケレ，ミッコ
(72)【発明者】
【氏名】ポップ，ミハエラ
(72)【発明者】
【氏名】シェフチェンコ，アンナ
(72)【発明者】
【氏名】ティアイネン，エイジャ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB03
4C063CC78
4C063DD07
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086AA10
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA03
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の新規固体形態、特に、結晶形態に関する。化合物（Ｉ）は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺がん及び乳がんなどのホルモンにより調節されるがんの治療において有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
４．５、８．８、９．０、１５．９、１７．６及び２０．５の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶形態１である、化合物。
【請求項2】
前記結晶形態１が、４．５、８．８、９．０、１５．９、１７．６、１９．６、１９．７、２０．５及び２１．３の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
４．６、７．２、９．１、１４．８、１６．６及び１７．３の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶形態２である、化合物。
【請求項4】
前記結晶形態２が、４．６、７．２、９．１、１０．７、１１．１、１２．１、１３．７、１４．８、１６．６、１７．０、１７．３、１７．８、１８．３、２１．７及び２２．３の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項３に記載の化合物。．
【請求項5】
前記結晶形態２が、Ｔ＝２９３（２）Ｋにおいて、以下の【表1】
【請求項6】
９．２、１２．７、１４．８、１６．３、１７．０及び２１．３の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶形態３である、化合物。
【請求項7】
前記結晶形態３が、５．０、８．２、９．２、１０．１、１０．８、１２．７、１４．８、１５．６、１６．３、１７．０、１７．２、１８．５、１８．９、１９．３、２０．２、２１．３及び２１．７の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
前記結晶形態３が、Ｔ＝２９３（２）Ｋにおいて、以下の【表2】
【請求項9】
６．３、１５．７、１６．５、１９．６、２０．８及び２１．５の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶形態４である、化合物。
【請求項10】
前記結晶形態４が、６．３、１５．７、１６．５、１７．１、１７．８、１８．２、１８．７、１９．１、１９．６、２０．８、２１．３、２１．５、２２．２、２２．９及び２７．７の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
９．４、１０．０、１０．５、１１．６、１３．５、１５．２、１６．５及び２０．０の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶形態５である、化合物。
【請求項12】
前記結晶形態５が、９．４、１０．０、１０．５、１１．６、１３．５、１４．６、１５．２、１６．５、１６．９、１８．１、１８．８、２０．０、２２．３及び２３．３の回折角度２θ（±０．２）に現れるピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
前記結晶形態５が、Ｔ＝２９３（２）Ｋにおいて、以下の【表3】
【請求項14】
請求項１又は２に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）をジクロロメタンに溶解させ、その混合物をジエチルエーテルと接触させ、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項15】
請求項３、４又は５に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）を水と２－プロパノール、アセトン、エタノール、アセトニトリル又はテトラヒドロフランの混合物に溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項16】
請求項６、７又は８に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）をエタノールに、又は、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物に、溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項17】
請求項９又は１０に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）をエタノールと水の混合物に溶解させ、その溶媒を蒸発させ、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項18】
請求項１１、１２又は１３に記載の化合物を調製する方法であって、溶融スルホランの中で、炭酸セシウムの存在下、加熱しながら、５－ヒドロキシ－２－（イソインドール－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オンを（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネートと反応させ、アセトンを添加し、続いて、水を添加し、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項19】
請求項１１、１２又は１３に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）をアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はニトロメタンに溶解させ、その混合物を冷却し、その溶媒を蒸発させ、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項20】
請求項１１、１２又は１３に記載の化合物を調製する方法であって、化合物（Ｉ）をメタノール、アセトニトリル、酢酸エチル又はテトラヒドロフランに溶解させ、その混合物をジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン又はヘプタンと接触させ、及び、結晶質生成物を単離することを含む、方法。
【請求項21】
請求項１～１３のいずれかに記載の化合物を含んでいる医薬剤形。
【請求項22】
前立腺がん及び乳がんなどのホルモンに調節されるがんの治療において使用するための、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の新規固体形態及びその調製に関する。さらに、本発明は、そのような新規形態を含んでいる医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【0002】
式（Ｉ）で表される化合物２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン及びその誘導体は、ＷＯ２０１８／１１５５９１に開示されている。式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺がん及び乳がんなどのホルモンにより調節されるがん（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）の治療において有用である。
【0003】
【化1】
【0004】
通常、医薬組成物の調製においては、溶解速度、生物学的利用能、流動性、加工性、濾過性、吸湿性、圧縮性及び／又は保存安定性などの所望の特性のバランスを有する活性成分の形態が求められる。例えば、必要な溶解性及び生物学的利用能を有する活性成分の形態は、医薬組成物の製造中又は保存中に異なる特性を有する異なる形態に変換したりしない充分な安定性も有することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０１８／１１５５９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、がんなどの疾患の治療に適した市場性のある医薬品の大規模製造を可能にする特性及び安定性を有する化合物（Ｉ）の１以上の形態が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
化合物（Ｉ）は、錠剤又はカプセル剤などの医薬品の大規模製造において使用するのを可能にする必要な特性（これは、安定性及び加工性を包含する）を有する１以上の固体形態で得ることが可能であることが見出された。
【0008】
一態様において、本開示は、結晶形態にある２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0009】
別の態様において、本開示は、結晶形態１の２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0010】
別の態様において、本開示は、結晶形態２の２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0011】
別の態様において、前記結晶形態２は、二水和物の形態にある。
【0012】
別の態様において、本開示は、結晶形態３の２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0013】
別の態様において、本開示は、結晶形態４の２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0014】
別の態様において、本開示は、結晶形態５の２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。別の態様において、前記結晶形態５は、可変水和物の形態にある。
【0015】
別の態様において、本開示は、非晶質形態にある２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0016】
別の態様において、本開示は、実質的に純粋な化合物（Ｉ）の結晶形態１～結晶形態５を提供し、ここで、化合物（Ｉ）の重量当たり、少なくとも９０％、好ましくは、少なくとも９５％、さらに好ましくは、少なくとも９８％は、前記結晶形態で存在している。
【0017】
別の態様において、本開示は、ＣＹＰ１１Ａ１を阻害することが望ましい疾患を治療する方法、特に、前立腺がん及び乳がんなどのホルモンにより調節されるがん（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者に治療有効量の化合物（Ｉ）の上記固体形態のいずれかを投与することを含む。
【0018】
さらに別の態様において、本開示は、化合物（Ｉ）の上記固体形態のいずれかを１以上の賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
本開示は、結晶形態にある２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）を提供する。
【0021】
化合物（Ｉ）の結晶形態１－結晶形態５は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0022】
従って、一態様において、本開示は、約４．５、８．８、９．０、１５．９、１７．６及び２０．５の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態１を提供する。
【0023】
別の態様において、本開示は、約４．６、７．２、９．１、１４．８、１６．６及び１７．３の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態２を提供する。
【0024】
別の態様において、本開示は、約９．２、１２．７、１４．８、１６．３、１７．０及び２１．３の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態３を提供する。
【0025】
別の態様において、本開示は、約６．３、１５．７、１６．５、１９．６、２０．８及び２１．５の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態４を提供する。
【0026】
別の態様において、本開示は、約９．４、１０．０、１０．５、１１．６、１３．５、１５．２、１６．５及び２０．０の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態５を提供する。
【0027】
さらに別の態様において、本開示は、約４．５、８．８、９．０、１５．９、１７．６、１９．６、１９．７、２０．５及び２１．３の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態１を提供する。さらに別の態様において、結晶形態１は、さらに、図１に示されているＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0028】
さらに別の態様において、本開示は、約４．６、７．２、９．１、１０．７、１１．１、１２．１、１３．７、１４．８、１６．６、１７．０、１７．３、１７．８、１８．３、２１．７及び２２．３の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態２を提供する。さらに別の態様において、結晶形態２は、さらに、図２に示されているＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、前記結晶形態２は、二水和物の形態にある。
【0029】
さらに別の態様において、本開示は、約５．０、８．２、９．２、１０．１、１０．８、１２．７、１４．８、１５．６、１６．３、１７．０、１７．２、１８．５、１８．９、１９．３、２０．２、２１．３及び２１．７の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態３を提供する。さらに別の態様において、結晶形態３は、さらに、図３に示されているＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0030】
さらに別の態様において、本開示は、約６．３、１５．７、１６．５、１７．１、１７．８、１８．２、１８．７、１９．１、１９．６、２０．８、２１．３、２１．５、２２．２、２２．９及び２７．７の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態４を提供する。さらに別の態様において、結晶形態４は、さらに、図４に示されているＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0031】
さらに別の態様において、本開示は、約９．４、１０．０、１０．５、１１．６、１３．５、１４．６、１５．２、１６．５、１６．９、１８．１、１８．８、２０．０、２２．３及び２３．３の回折角度２θで特徴的なピークが見られるＸ線粉末回折パターンを有する化合物（Ｉ）の結晶形態５を提供する。別の態様において、前記結晶形態５は、可変水和物の形態にある。
【0032】
用語「可変水和物（ｖａｒｉａｂｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ）」は、本明細書中で使用されている場合、結晶格子を破壊することなくさまざまな数の水分子を組み込むことができる結晶形態を示している。従って、そのような結晶形態は、その格子構造内に化学量論的量又は非化学量論的量の水分子を組み込むことができる。一般に、化合物（Ｉ）の結晶形態５は、化合物（Ｉ）の１分子当たり、最大で約１分子の水を含有し得る。特に、化合物（Ｉ）の結晶形態５は、化合物（Ｉ）の１分子当たり、約０．３分子～約０．６分子の水を含んでいる。
【0033】
化合物（Ｉ）の１分子当たり、約０．３～０．６分子、約０．３分子及び約０．６分子の水の含水量を有する結晶形態５のＸ線粉末回折パターンが、それぞれ、図５、図６及び図７に示されている。従って、一態様において、結晶形態５は、図５、図６及び図７のいずれか１つに示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。図５、図６及び図７の間のピーク位置の小さな変動は、可変水和物結晶形態５の結晶構造に組み込まれた可変の非化学量論的な水分含量に関連する。
【0034】
上記ＸＲＰＤのピーク位置は、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して測定したときの値を示している。本明細書中で言及されているＸ線粉末回折パターンのピーク位置がさまざまな要因（例えば、温度、サンプルの取り扱い及び使用される機器など）に応じて±０．２度の回折角度２θの変動を受け得ることは、当業者には認識される。
【0035】
非晶質化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（Ｉ）を適切な容器の中で粉砕し、続いて、溶融が起こるまで加熱することによって、適切に調製することができる。次いで、その溶融物を、例えば液体窒素を使用して、急速に冷却することで、ガラス状の非晶質物質が得られる。
【0036】
化合物（Ｉ）の結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）をジクロロメタンに溶解させ、続いて、ジエチルエーテルなどのアンチソルベントを添加し、結晶質生成物を単離することによって、適切に調製することができる。特に、結晶形態１は、化合物（Ｉ）をジクロロメタンに溶解させ、撹拌下でジエチルエーテルを添加し、続いて、その混合物を、好ましくは低温（例えば、０～１０℃、例えば、約５℃）で熟成させることによって、調製することができる。ジエチルエーテルとジクロロメタンの比は、体積基準で、例えば、約３：１～約５：１、例えば、約４：１であり得る。熟成は、典型的には、数時間、例えば、少なくとも３時間、例えば、約２４時間、継続される。結晶形態１は、例えば、濾過し、減圧下で乾燥させることによって、回収することができる。
【0037】
化合物（Ｉ）の結晶形態２は、例えば、化合物（Ｉ）を水と共溶媒（例えば、２－プロパノール、アセトン、エタノール、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）の混合物に溶解させ、続いて、その溶液を、例えば０～１０℃まで、冷却することによって、適切に調製することができる。その冷却された混合物は、好ましくは、典型的には数時間、例えば、少なくとも３時間、例えば、約２４時間、低温（例えば、０～１０℃）で熟成させる。水と共溶媒の適切な比は、体積基準で、一般に、約１：２～約２：１、例えば、約１：１である。結晶形態２は、例えば濾過することによって、回収することが可能であり、又は、該溶媒を、例えば室温で、蒸発させて、結晶形態２を得ることが可能であり、ここで、該結晶形態２は、典型的には、針状結晶として結晶化する。
【0038】
あるいは、結晶形態２は、凍結乾燥によって調製することができる。化合物（Ｉ）を、最初に、水と共溶媒（例えば、エタノール、メタノール又は２－プロパノール）の混合物などの適切な溶媒に溶解させることができる。水と共溶媒の適切な比は、体積基準で、一般に、約１：２～約２：１、例えば、約１：１である。その後、その溶液を、例えば約－２０℃～約－４０℃の温度で、凍結させ、続いて、減圧下でこの凍結温度で溶媒を除去する。次いで、得られた結晶形態２を回収することができる。
【0039】
あるいは、結晶形態２は、高速蒸発によって調製することができる。例えば、化合物（Ｉ）の濃厚水溶液（例えば、０．７９５ｍｇ／ｍＬ）を、減圧下及び高温で、例えば、１００～２００ミリバール下及び５０～７０℃で、蒸発させる。次いで、得られた結晶形態２を回収することができる。
【0040】
化合物（Ｉ）の結晶形態３は、例えば、加熱しながら（例えば、６０～８０℃に加熱しながら）化合物（Ｉ）をエタノールに溶解させることにより、適切に調製することができる。次いで、その溶液を、２～１０時間かけて、例えば、３時間かけて、室温まで冷却する。結晶形態３は、例えば濾過によって、回収することが可能であり、そして、真空下、高温で、例えば４０～６０℃で、乾燥させることができる。結晶形態３は、典型的には、針状結晶として結晶化する。
【0041】
あるいは、結晶形態３は、化合物（Ｉ）を酢酸エチルと混合させ、続いて、例えば６０～８０℃まで、加熱することによって、調製することができる。次いで、透明な溶液が得られるまで、アセトニトリルを添加する。得られた溶液を、２～１０時間かけて、例えば、３時間かけて、室温まで冷却する。結晶形態３は、例えば濾過によって、回収することが可能であり、そして、真空下、高温で、例えば４０～６０℃で、乾燥させることができる。
【0042】
化合物（Ｉ）の結晶形態４は、例えば、化合物（Ｉ）をエタノールと水の混合物に溶解させ、続いて、その溶媒を蒸発させることによって、適切に調製することができる。エタノール：水の比は、適切には、約９０：１０～約９８：２、例えば、約９６：４である。溶媒中の化合物（Ｉ）の濃度は、適切には、約５～１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約７．５ｍｇ／ｍＬである。溶媒の蒸発は、例えば、大気圧下で沸騰させることによって、実施することができる。次いで、得られた結晶形態４を回収することができる。
【0043】
化合物（Ｉ）の結晶形態５は、例えば、加熱しながら（例えば、約５０～７℃に加熱しながら）、化合物（Ｉ）をアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はニトロメタンに完全に溶解させることによって、適切に調製することができる。次いで、その溶液を、数時間、例えば２時間、冷却し、続いて、低温（例えば、０～１０℃）で、少なくとも３時間、例えば、約２４時間、熟成させる。熟成後、溶媒を、例えば室温で、蒸発させ、続いて、真空下、高温で、例えば、約４０℃で、溶媒を完全に除去する。次いで、化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．６分子の水を含有する結晶形態５を回収することができる。結晶形態５は、典型的には、加工性と濾過性に優れた角柱状の嵩高い結晶として結晶化する。
【0044】
あるいは、結晶形態５は、化合物（Ｉ）をメタノール、アセトニトリル、酢酸エチル又はテトラヒドロフランに溶解させ、続いて、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン又はヘプタンなどのアンチソルベントを添加することによって、調製することができる。溶媒：アンチソルベントの比は、体積基準で、適切には、約１：３～約１：５、例えば、約１：４である。次いで、その混合物を、低温で、例えば、０～１０℃で、例えば、約５℃で、数時間、例えば、少なくとも３時間、例えば、約２４時間、適切に熟成させる。該固体物質は、例えば濾過によって、回収することが可能であり、そして、乾燥させて、化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．６分子の水を含有する結晶形態５を得ることができる。
【0045】
あるいは、結晶形態５は、最初に化合物（Ｉ）を適切な溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、アセトニトリル又はニトロメタン）に高温（例えば、約４０～６０℃）で完全に溶解させることによるアンチソルベント蒸気拡散法（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｖａｐｏｕｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって、調製することができる。次いで、その溶液を、蓋の無い容器内で、ペンタン又はジエチルエーテルなどの適切なアンチソルベントを含んでいる容器に移す。その蓋の無い容器は、室温又は低温（例えば、０～１０℃）で、結晶化が起こるのに充分な期間（例えば、２週間）、蓋を閉めた容器内に保持する。得られた固体物質を、例えば濾過により、回収し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．３分子の水を有する結晶形態５を得ることができる。
【0046】
あるいは、結晶形態５は、蓋のない容器の中の非晶質化合物（Ｉ）をメタノール、酢酸エチル又はアセトンなどの適切な溶媒を含んでいる容器内に分配することによる、蒸気拡散法によって、調製することができる。その蓋の無い容器は、低温（例えば、０～１０℃）で、結晶化が起こるのに充分な期間（例えば、１週間）、蓋を閉めた容器内に保持する。得られた固体物質を、例えば濾過により、回収し、乾燥させて、化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．６分子の水を有する結晶形態５を得ることができる。
【0047】
最後に、結晶形態５は、溶融スルホランの中で、炭酸セシウムの存在下、反応が完了するまで加熱（例えば、７５℃で加熱）しながら、５－ヒドロキシ－２－（イソインドール－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オンを（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネートを反応させることによって、調製することができる。次いで、その混合物を、例えば約５５℃に、冷却し、その後、アセトンを添加し、続いて水を添加する。次いで、得られた混合物を数時間（例えば、３時間）かけて、例えば約０～１０℃に、冷却し、続いて、撹拌する。その固体物質は、例えば濾過によって、回収し、洗浄し、真空下約４０℃で乾燥させて、化合物（Ｉ）の１分子当たり０．３～０．６分子の水を有する結晶形態５を得ることができる。
【0048】
化合物（Ｉ）の上記固体形態は、当技術分野で知られている賦形剤と一緒に、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は懸濁液剤などの医薬投与形態に製剤することができる。
【0049】
本発明について、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【0050】
分析方法
【0051】
ＸＲＰＤ測定は、Ｘ線源としての銅充填Ｘ線管（４０ｋＶｘ４０ｍＡ）、ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）、固定０．６ｍｍ 発散スリット、０．０１２５ｍｍ Ｎｉフィルター及び２．５°一次ソーラースリット、及び、２．５°二次ソーラースリットを備えたＬｙｎｘＥｙｅ １次元検出器を使用し、Ｘ線粉末回折計「Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ」を室温で用いて実施した。データ収集は、３～３３°２θの範囲内において、０．３°／秒のスキャン速度で０．０２°ステップで実施した。
【0052】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２３ｅ 熱量計上で、窒素流（８０ｍＬ／分）下、１０℃／分の一定加熱速度で、穴あきＡｌパン内で、実施した。
【0053】
単結晶回折データは、操作ミラー単色ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）又はＭｏＫα放射モード（λ＝０．７１０７Å）を使用して、Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ二波長回折計で収集した。Ｘ線データ収集をモニターし、そして、全てのデータは、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して、ローレンツ効果、偏光効果及び吸収効果について補正した。結晶構造の解析と精密化には、Ｏｌｅｘ２プログラムを使用し、構造解析には、ＳＨＥＬＸＳ９７を使用し、及び、Ｆ２での全行列最小二乗精密化（ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ ｌｅａｓｔ－ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）には、ＳＨＥＬＸＬを使用した。
【0054】
水分の測定は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ （ＫＦ）に従って、電量滴定装置（ＳＩ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ製のＴｉｔｒｏＬｉｎｅ（登録商標） ７５００ ＫＦトレース）を、典型的な動作範囲１ｐｐｍ～５％水で使用して、実施した。
【0055】
実施例１． 非晶質化合物（Ｉ）の調製
【0056】
約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の形態５を、セラミック製るつぼ（ガラス製撹拌棒付き）の中で穏やかに粉砕し、続いて、融解が観察されるまで、ガラス製撹拌棒で撹拌しながら１３５～１３７℃で５分間加熱した。次いで、その溶融物を含んでいるつぼを液体Ｎ２中で２分間急速冷却して（ｃｒａｓｈ－ｃｏｏｌｅｄ）、ガラス状物質が得られた。そのガラス状物質を粉砕し、ＸＲＰＤで分析した。この手順により、化合物（Ｉ）の非晶質形態が生成された。
【0057】
実施例２． アンチソルベントの添加による化合物（Ｉ）の結晶形態１の調製
【0058】
１０ｍｇの非晶質化合物（Ｉ）を、室温で、３８０μＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）の中に分配した。その混合物を、室温で１０～２０秒間、完全に溶解するまで撹拌した（６００～１０００ｒｐｍ）。その後、一定の磁気撹拌（６００～１０００ｒｐｍ）下、室温で、１．５ｍＬのジエチルエーテルを４段階で加えた。添加間の撹拌時間は、１５分間であった。そのバイアルを５℃で２４時間熟成させた後、沈澱した固体をデカンテーションによって分離した。得られた固体を室温で風乾し、ＸＲＰＤで分析した。この手順により、粉末形態の化合物（Ｉ）結晶形態１が得られた。結晶形態１のＸＲＰＤパターンは、図１に示されており、及び、主なピークを表１に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１３４℃の融解温度（開始）を示している（図９）。
【0059】
テーブル１． 結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0060】
【表1】
【0061】
実施例３ａ． 冷却及び蒸発結晶化による化合物（Ｉ）の結晶形態２の調製
【0062】
化合物（Ｉ）結晶形態３の約３０ｍｇのサンプルを秤量し、４ｍＬ容のガラス製バイアルに入れた。表２中で定義されているさまざまな溶媒を室温で段階的に添加し、得られた溶液／懸濁液を、透明な溶液が得られるまで６０℃で１０分間加熱した。全ての溶液を、６０℃でさらに２０分間保持し、続いて、２時間以内に７℃に冷却し、さらに、５℃で２４時間熟成させた。冷却プログラムの後、蓋が開いているバイアルの中で室温で溶媒を蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。試験した各溶媒は、化合物（Ｉ）の結晶形態２を無色の針状物として生成した。結晶形態２のＸＲＰＤパターンは、図２に示されており、及び、主なピークは、表３に示されている。ＤＳＣ分析は、約６８℃、８１℃、１３４℃及び１４５℃の融解温度（開始）を示している（図１０）。
【0063】
テーブル２．
【0064】
【表2】
【0065】
テーブル３． 結晶形態２のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0066】
【表3】
【0067】
実施例３ｂ． 凍結乾燥による化合物（Ｉ）の結晶形態２の調製
【0068】
化合物（Ｉ）結晶形態３の１４～１７ｍｇのサンプルを、１０～１５ｍＬの表４において定義されているさまざまな溶媒に溶解させた。その溶液を凍結させ、続いて、溶媒を、－３３℃、０．２ｍｂａｒで２４時間除去した。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。試験した各溶媒は、化合物（Ｉ）の結晶形態２を無色の針状物として生成した。
【0069】
テーブル４．
【0070】
【表4】
【0071】
実施例３ｃ． 急速蒸発による化合物（Ｉ）の結晶形態２の調製
【0072】
１５ｍｇの化合物（Ｉ）結晶形態３を水に溶解させて０．８ｍｇ／ｍＬの濃度とすることによって、濃厚溶液を調製した。その溶媒を、１５０ｍｂａｒ及び５８℃で２４時間蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。この手順により、化合物（Ｉ）の結晶形態２が生成された。
【0073】
実施例３ｄ． 結晶形態２の単結晶Ｘ線回折データ
【0074】
化合物（Ｉ）の結晶形態２の単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折データから決定され、以下に要約されている：Ｔ＝２９３（２）Ｋ、放射波長 ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）、結晶サイズ ０．０６×０．０６×０．３ｍｍ３、構造式 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ，２（Ｈ２Ｏ）：
【0075】
【表5】
【0076】
実施例４ａ． 化合物（Ｉ）の結晶形態３の調製
【0077】
容器に、窒素下、５ｇの化合物（Ｉ）を加え、続いて、エタノール（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を７５℃に加熱した。得られた透明な溶液を約３時間かけて室温まで冷却した。生成物を、濾過により収集し、冷却したエタノールで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、無色の針状物（４．３ｇ）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析した。この手順により、化合物（Ｉ）の結晶形態３が生成された。結晶形態３のＸＲＰＤパターンは、図３に示されており、及び、主なピークは、表５に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１４８℃の融解温度（開始）を示している（図１１）。結晶形態３の走査型電子顕微鏡画像（倍率１００倍、バー２００μｍ）は、図１６に示されている。
【0078】
テーブル５． 結晶形態３のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0079】
【表6】
【0080】
実施例４ｂ． 化合物（Ｉ）の結晶形態３を調製するための代替え方法
【0081】
容器に、窒素下、５ｇの化合物（Ｉ）を加え、続いて、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を７５℃に加熱した。透明な溶液が得られるまで、アセトニトリルを添加した（１０ｍＬ）。得られた透明な溶液を約３時間かけて室温まで冷却した。生成物を濾過により収集し、冷却したエタノールで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、生成物が無色の針状物（３．９ｇ）として得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析した。この手順により、化合物（Ｉ）の結晶形態３が生成された。
【0082】
実施例４ｃ． 結晶形態３の単結晶Ｘ線回折データ
【0083】
化合物（Ｉ）の結晶形態３の単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折データから決定され、以下に要約されている：Ｔ＝２９３（２）Ｋ、放射波長 ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）、構造式 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ：
【0084】
【表7】
【0085】
実施例５． 急速蒸発による化合物（Ｉ）の結晶形態４の調製
【0086】
２０ｍｇの化合物（Ｉ）結晶形態３をＥｔＯＨ／水（９６：４）体積比に溶解させて７．５ｍｇ／ｍＬの濃度とすることによって、濃厚溶液を調製した。その溶媒を、大気圧下、８０℃で沸騰させることにより蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。この手順により、粉末状形態にある化合物（Ｉ）結晶形態４が得られた。結晶形態４のＸＲＰＤパターンは、図４に示されており、及び、主なピークは、表６に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１４４℃の融解温度（開始）を示している（図１２）。
【0087】
テーブル６． 結晶形態４のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0088】
【表8】
【0089】
実施例６ａ． 化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．３－０．６）の調製
【0090】
容器に、窒素下、溶融スルホラン（２５０ｍＬ）を加え、続いて、５－ヒドロキシ－２－（イソインドール－２－イルメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（５０ｇ）、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（６４．１ｇ）及び炭酸セシウム（８０ｇ）を添加した。その混合物を約７５℃に加熱し、４時間保持した。その混合物を５５℃まで冷却し、その後、Ｔ＞５０℃を維持しながら、アセトン（１２５ｍＬ）を添加し、続いて、水（２５０ｍＬ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌した。得られた混合物を３時間かけて５℃まで冷却し、２時間撹拌した後、濾過した。その生成物を、水（５０ｍＬ）及びイソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、真空下４０℃で乾燥させて、６６．９ｇの生成物が良好な加工性及び濾過性を有する角柱状の嵩高い結晶としてを得られた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。この手順により、化合物（Ｉ）の結晶形態５が生成された。電量滴定装置を用いたカールフィッシャー分析により、結晶格子中の化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．３～約０．６分子の水の含水量が示された。結晶形態５（含水量 ０．３～０．６）のＸＲＰＤパターンは、図５に示されており、及び、主なピークは、表７に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１３６℃の融解温度（開始）を示している（図１３）。結晶形態５（含水量 ０．３～０．６）の走査型電子顕微鏡画像（倍率１００倍、バー２００μｍ）は、図１６に示されている。
【0091】
テーブル７． 結晶形態５（含水量 ０．３－０．６）のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0092】
【表9】
【0093】
実施例６ｂ． アンチソルベント蒸気拡散による化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．３）の調製
【0094】
２０ｍｇの化合物（Ｉ）を、４００～３０００μＬの表８において定義されているさまざまな溶媒の中に分配した。その混合物を室温（ＲＴ）で１０～１５秒間撹拌し（６００～１０００ｒｐｍ）、必要に応じて最大で１０分間、５０℃で加熱して、完全に溶解させた。その透明な濃厚溶液を含んでいる４ｍＬ容バイアルを、２～１０ｍＬの表３において定義されているアンチソルベントを含んでいる２０ｍＬ容容器に、蓋を開けた状態で挿入した。その後、２０ｍＬ容容器の蓋を閉め、５℃又は室温で２週間保持した。次いで、その２０ｍＬ容容器の蓋を開け、４ｍＬ容バイアルを回収し、その中に得られた固体をデカントし、室温で風乾し、ＸＲＰＤで分析した。試験した溶媒／アンチソルベントの各組み合わせにより、結晶形態５が良好な加工性と濾過性を備えた角柱状の嵩高い結晶として生成された。カールフィッシャー分析によって、結晶格子中の化合物（Ｉ）の１分子当たり約０．３分子の水の含水量が示された。結晶形態５（含水量 ０．３）のＸＲＰＤパターンは、図６に示されており、及び、主なピークは、表９に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１３９℃の融解温度（開始）を示している（図１４）。
【0095】
テーブル８．
【0096】
【表10】
【0097】
テーブル９． 結晶形態５（含水量 ０．３）のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0098】
【表11】
【0099】
実施例６ｃ． 結晶形態５（含水量 ０．３）の単結晶Ｘ線回折データ
【0100】
化合物（Ｉ）の結晶形態５の単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折データから決定され、以下に要約されている：Ｔ＝２９３（２）Ｋ、放射波長 ＭｏＫα（λ＝０．７１０７Å）、構造式 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ、０．２９（Ｏ）：
【0101】
【表12】
【0102】
実施例６ｄ． アンチソルベントの添加による化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．６）の調製
【0103】
非晶質化合物（Ｉ）の１０ｍｇのサンプルを、表１０において定義されているさまざま溶媒の中に室温で分配した。その混合物を、完全に溶解するまで、室温で１０～２０秒間撹拌した（６００～１０００ｒｐｍ）。その後、表４において定義されているさまざまなアンチソルベントを、一定の磁気撹拌下（６００～１０００ｒｐｍ）、室温で４段階で添加した。添加間の撹拌時間は１５分間であった。そのバイアルを、５℃で２４時間熟成させ、続いて、沈澱した固体をデカンテーションによって分離した。沈澱のない実験では、溶媒を蓋が開けられているバイアルの中で室温で蒸発させるか、又は、真空乾燥させた（２００ｍｂａｒ、４０℃）。得られた固体を室温で風乾し、ＸＲＰＤで分析した。試験した溶媒／アンチソルベントの各組み合わせにより、結晶形態５が、良好な加工性と濾過性を備えた角柱状の嵩高い結晶として生成された。カールフィッシャー分析により、結晶格子中の化合物（Ｉ）の１分子当たり、約０．６分子の水の含水量が示された。結晶形態５（含水量 ０．６）のＸＲＰＤパターンは、図７に示されており、及び、主なピークは、表１１に記載されている。ＤＳＣ分析は、約１３３℃の融解温度（開始）を示している（図１５）。
【0104】
テーブル１０．
【0105】
【表13】
【0106】
テーブル１１． 結晶形態５（含水量 ０．６）のＸ線粉末反射（最大で３３°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0107】
【表14】
【0108】
実施例６ｅ． 冷却及び蒸発結晶化による化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．６）の調製
【0109】
非晶質化合物（Ｉ）の１０ｍｇのサンプルを、表１２において定義されるさまざまな溶媒の中に室温（ＲＴ）で分配した。その混合物を室温で撹拌（６００～１０００ｒｐｍ）し、続いて、６０℃で３０分間加熱して完全に溶解させた。次いで、その溶液を室温で２時間冷却し、続いて、５℃で２４時間熟成させた。熟成期間の後、溶媒を、蓋が開けられているバイアルの中で室温で６～７時間蒸発させ、続いて、溶媒を、真空下（４０℃、２００ｍｂａｒ）、２４時間完全に除去した。試験した各溶媒は、化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．６）を生成した。
【0110】
テーブル１２．
【0111】
【表15】
【0112】
実施例６ｆ． 蒸気拡散による化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．６）の調製
【0113】
非晶質化合物（Ｉ）の１０ｍｇのサンプルを４ｍＬ容バイアルの中に分配し、次いで、これを、２ｍＬの溶媒を含んでいる２０ｍＬ容の蓋が開けられている容器に挿入した。試験した溶媒は、メタノール、酢酸エチル及びアセトンであった。その後、その２０ｍＬ容容器の蓋を閉じ、５℃で１週間保持した。次いで、２０ｍＬ容容器の蓋を開け、４ｍＬ容バイアルを回収し、その中に得られた固体をデカントし、室温で風乾し、ＸＲＰＤで分析した。試験した各溶媒は、化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．６）を生成した。
【0114】
実施例７． 化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．３－０．６）を用いたスラリー実験
【0115】
化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．３－０．６）の２０ｍｇのサンプルを、磁気撹拌下（６００？１０００ｒｐｍ）、室温（ＲＴ）又は４０℃で、３００μＬの表１３において定義されているさまざまな溶媒の中に分配した。得られた懸濁液を、それぞれの温度で１週間熟成させた。熟成期間の後、サンプルを回収し、室温で風乾し、ＸＲＰＤで分析した。熟成後、該サンプルは、化合物（Ｉ）の結晶形態５（含水量 ０．３）で構成されていた。従って、形態５は、水分活性が低い条件でも安定であった。
【0116】
テーブル１３．
【0117】
【表16】
【0118】
実施例８． 結晶形態４の結晶形態３への変換
【0119】
化合物（Ｉ）の結晶形態４を、蓋を閉めた容器の中で室温で保存した。２週間後、その固体物質をＸＲＰＤで再分析して、結晶形態４と結晶形態３の混合物が含まれていることが分かった。このことは、形態４から形態３への変換を示している。
【0120】
実施例９． 結晶形態３から結晶形態２への変換
【0121】
２５～３０ｍｇの化合物（Ｉ）結晶形態３を、Ｒｅｔｓｃｈボールミルを使用して、８０μＬの水と一緒に摩砕した。水の添加は２段階で実施し、総摩砕時間は１．５時間であり、及び、ν＝３０Ｈｚであった。摩砕時間の経過後、固体サンプルを収集し、ＸＲＰＤで分析して、結晶形態２が含まれていることが分かった。このことは、形態３から形態２への変換を示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【国際調査報告】