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特表2024-511297４Ｈ－ピラン－４オンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬の新規塩形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-13
(54)【発明の名称】４Ｈ－ピラン－４オンの構造を有するＣＹＰ１１Ａ１阻害薬の新規塩形態
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20240306BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240306BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240306BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240306BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240306BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240306BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240306BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240306BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240306BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61K31/454
A61P13/08
A61P15/00
A61P35/00
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/48
A61K47/04
A61K47/20
A61K47/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553469
(86)(22)【出願日】2022-02-28
(85)【翻訳文提出日】2023-10-25
(86)【国際出願番号】 FI2022050130
(87)【国際公開番号】W WO2022184978
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】20215217
(32)【優先日】2021-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523332172
【氏名又は名称】オリオン・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】カルジャライネン，オスカリ
(72)【発明者】
【氏名】メケレ，ミッコ
(72)【発明者】
【氏名】ポップ，ミハエラ
(72)【発明者】
【氏名】ルンマッコ，ペテリ
(72)【発明者】
【氏名】シェフチェンコ，アンナ
(72)【発明者】
【氏名】シネルボ，カイ
(72)【発明者】
【氏名】ティアイネン，エイジャ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB08
4C063CC78
4C063DD08
4C063EE01
4C076AA29
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC17
4C076CC27
4C076DD22
4C076DD42
4C076DD57
4C076FF36
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA36
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA03
4C086NA05
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、医薬組成物の製造において使用するのに特に適している、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の新規塩、特に、結晶質塩に関する。さらに、本発明は、そのような新規塩を含んでいる医薬組成物にも関する。化合物（Ｉ）は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌の治療において有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の・ ｐ－トルエンスルホン酸、
・ ２－ナフタレンスルホン酸、
・ １，５－ナフタレンジスルホン酸、
・ 臭化水素酸、
・ 硝酸、
・ ベンゼンスルホン酸、
・ 塩酸、
・ マレイン酸、
・ １，２－エタンジスルホン酸、
・ シュウ酸、
・ エタンスルホン酸、
・ 硫酸、及び、
・ メタンスルホン酸
からなる群から選択される酸との塩。
【請求項2】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の・ ｐ－トルエンスルホン酸、
・ ２－ナフタレンスルホン酸、
・ １，５－ナフタレンジスルホン酸、及び、
・ 臭化水素酸．
からなる群から選択される酸との塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項3】
結晶質である、請求項１又は２に記載の塩。
【請求項4】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項２又は３に記載の塩。
【請求項5】
４．４、１５．２、１８．４、１９．１、２０．８及び２２．４の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態１の塩である、請求項４に記載の塩。
【請求項6】
前記結晶形態１が、４．４、８．８、１１．４、１５．２、１６．５、１７．１、１８．４、１９．１、２０．８及び２２．４の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の塩。
【請求項7】
前記結晶形態１が、Ｔ＝２９３（２）Ｋにおいて、以下の単位格子パラメータ：【表1】
【請求項8】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶質２－ナフタレンスルホン酸塩である、請求項２又は３に記載の塩。
【請求項9】
４．３、８．７、１３．０、１８．８及び２７．１の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態１の塩である、請求項８に記載の塩。．
【請求項10】
前記結晶形態１が、４．３、８．７、１３．０、１８．８、２１．７、２７．１及び３５．８の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の塩。
【請求項11】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶質１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項２又は３に記載の塩。
【請求項12】
１０．６、１７．６、２０．２、２０．４、２２．８及び２４．８の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態１の塩である、請求項１１に記載の塩。
【請求項13】
前記結晶形態１が、５．９、９．２、１０．６、１５．５、１７．１、１７．６、２０．２、２０．４、２２．８及び２４．８の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の塩。
【請求項14】
２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の結晶質臭化水素酸塩である、請求項２又は３に記載の塩。
【請求項15】
５．３、１０．５、１３．６、１８．３、２１．４及び２６．９の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態１の塩である、請求項１４に記載の塩。
【請求項16】
前記結晶形態１が、約５．３、１０．５、１３．６、１６．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．６及び２６．９の回折角度２θ（±０．２）のピークによって特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１５に記載の塩。
【請求項17】
請求項４～７のいずれかに記載の結晶質塩を調製する方法であって、化合物（Ｉ）とｐ－トルエンスルホン酸をアセトニトリルと水の混合物に溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項18】
請求項８～１０のいずれかに記載の結晶質塩を調製する方法であって、化合物（Ｉ）と２－ナフタレンスルホン酸をエタノール又はエタノールと水の混合物に溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項19】
請求項１１～１３のいずれかに記載の結晶質塩を調製する方法であって、化合物（Ｉ）と１，５－ナフタレンジスルホン酸をエタノール又はエタノールと水の混合物又はアセトニトリル及び水の混合物に溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項20】
請求項１４～１６のいずれかに記載の結晶質塩を調製する方法であって、化合物（Ｉ）と臭化水素酸をエタノール又は水とエタノール若しくはイソプロパノールの混合物に溶解させ、その混合物を冷却し、及び、結晶質生成物を単離することを含む、前記方法。
【請求項21】
医薬組成物であって、１種類以上の賦形剤と一緒に活性成分として請求項１～１６のいずれか１項に記載の塩を含んでいる、前記医薬組成物。
【請求項22】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤又は懸濁液剤の形態にある、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
錠剤又はカプセル剤の形態にある、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
錠剤の形態にある、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌の治療において使用するための、請求項１～１６のいずれかに記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の新規塩及びその調製に関する。さらに、本発明は、そのような新規塩を含んでいる医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【0002】
式（Ｉ）で表される化合物２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン及びその誘導体は、ＷＯ２０１８／１１５５９１に開示されている。式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＹＰ１１Ａ１酵素の選択的阻害薬であり、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）の治療において有用である。
【0003】
【化1】
【0004】
典型的には、固形投与形態の効率的な開発を可能にするために、当該活性成分の形態は、満足のいく溶解性に加えて、結晶化度、多形の欠如、高い融点、固体状態の安定性、圧縮性及び吸湿性の欠如などの望ましい特性のバランスを有することが求められる。例えば、必要な生物学的利用能を有する活性成分の形態は、医薬組成物の製造中又は保存中に分解したり又は異なる特性を有する異なる形態に変換したりしないように、充分な安定性も有することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０１８／１１５５９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、癌などの疾患の治療に適した市場性のある医薬品の大規模製造を可能にする特性及び安定性を有する化合物（Ｉ）の１以上の形態が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
化合物（Ｉ）は、錠剤又はカプセル剤などの医薬品の大規模製造において使用するのを可能にする必要な特性（これは、安定性及び加工性を包含する）を有する１以上の結晶質塩の形態で存在することが可能であることが見出された。
【0008】
一態様において、本開示は、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、臭化水素酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、マレイン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、エタンスルホン酸、硫酸及びメタンスルホン酸との塩を提供する。
【0009】
別の態様において、本開示は、結晶形態にある上記塩を提供する。
【0010】
特に、本開示は、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩及び臭化水素酸塩を提供する。これらの塩は、結晶質であり、そして、錠剤などの医薬投与形態において、特に高い融点、多形の欠如、加熱中の重量減少の少なさ及び優れた固体状態安定性を示す。
【0011】
別の態様において、本開示は、ＣＹＰ１１Ａ１を阻害することが望ましい疾患を治療する方法、特に、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする対象者にに治療有効量の化合物（Ｉ）の上記塩のいずれか又はその結晶形態を投与することを含む。
【0012】
さらに別の態様において、本開示は、化合物（Ｉ）の上記塩のいずれか又はその結晶を１以上の賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、特に、錠剤又はカプセル剤の形態にある医薬組成物を提供する。さらに別の態様において、本開示は、前立腺癌及び乳癌などのホルモンにより調節される癌（ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）の治療において使用するための、そのような組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
用語「可変水和物（ｖａｒｉａｂｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ）」は、本明細書中で使用されている場合、結晶格子を破壊することなくさまざまな数の水分子を組み込むことができる結晶形態を示している。従って、そのような結晶形態は、その格子構造内に化学量論的量又は非化学量論的量の水分子を組み込むことができる。
【0015】
ｐ－トルエンスルホン酸との塩
【0016】
一態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0017】
ｐ－トルエンスルホン酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物を、例えば等モル量で、適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約１０：１の比率にある混合物）、又は、エタノールと水とアセトニトリルの混合物（ここで、当該溶媒の体積あたり、エタノールの量は、適切には、約５０～６０％であり、水の量は、約３０～４０％であり、及び、アセトニトリルの量は、約１０～１５％である）などがある。必要に応じて、その混合物に、活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば、約５０～８０℃の温度に、適切には、約７０～８０℃に、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、その混合物を、その後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば約２～５時間かけてゆっくりと、例えば約０℃まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0018】
化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。ｐ－トルエンスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0019】
化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0020】
従って、一態様において、本開示は、約４．４、１５．２、１８．４、１９．１、２０．８及び２２．４の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0021】
さらに別の態様において、本開示は、約４．４、８．８、１１．４、１５．２、１６．５、１７．１、１８．４、１９．１、２０．８及び２２．４の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0022】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸との塩の結晶形態１は、さらに、図１に示されているＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、前記結晶形態１は、可変水和物の形態にある。従って、図１に示されているピーク位置には小さな変動が存在し得るが、これは、可変水和物の結晶構造中に埋め込まれた可変の非化学量論的な水分含有量に関連している。
【0023】
２－ナフタレンスルホン酸との塩
【0024】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0025】
２－ナフタレンスルホン酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）と２－ナフタレンスルホン酸を、例えば等モル量で、エタノールなどの適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に、活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、その混合物を、その後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば約室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。必要に応じて、その生成物を、例えば還流温度でエタノールと水の混合物（例えば、３０：７の比率の混合物）に適切に溶解させ、続いて、例えば室温まで冷却することによって、該生成物を再結晶化させることができる。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0026】
化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。２－ナフタレンスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0027】
化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0028】
従って、一態様において、本開示は、約４．３、８．７、１３．０、１８．８及び２７．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0029】
さらに別の態様において、本開示は、約４．３、８．７、１３．０、１８．８、２１．７、２７．１及び３５．８の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0030】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸との塩の結晶形態１は、図３に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0031】
１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩
【0032】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0033】
１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）と１，５－ナフタレンジスルホン酸を、例えば等モル量で、適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、エタノールと水の混合物、又は、アセトニトリルと水の混合物などがある。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、その混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0034】
化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0035】
化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0036】
従って、一態様において、本開示は、約１０．６、１７．６、２０．２、２０．４、２２．８及び２４．８の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0037】
さらに別の態様において、本開示は、約５．９、９．２、１０．６、１５．５、１７．１、１７．６、２０．２、２０．４、２２．８及び２４．８の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0038】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸との塩の結晶形態１は、図５に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0039】
臭化水素酸との塩
【0040】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の臭化水素酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0041】
臭化水素酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）と臭化水素酸（例えば、エタノール中の発煙臭化水素酸）を適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、又は、水とエタノール若しくはイソプロパノールとの混合物などがある。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0042】
化合物（Ｉ）の臭化水素酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。臭化水素酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0043】
化合物（Ｉ）の臭化水素酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0044】
従って、一態様において、本開示は、約５．３、１０．５、１３．６、１８．３、２１．４及び２６．９の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0045】
さらに別の態様において、本開示は、約５．３、１０．５、１３．６、１６．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．６及び２６．９の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0046】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の臭化水素酸との塩の結晶形態１は、図７に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0047】
硝酸との塩
【0048】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の硝酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0049】
硝酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）と硝酸を適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、又は、水とエタノール、メタノール若しくはイソプロパノールの混合物などがある。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0050】
化合物（Ｉ）の硝酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。硝酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0051】
化合物（Ｉ）の硝酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0052】
従って、一態様において、本開示は、約１０．７、１７．３、１７．９、２０．３、２０．８及び２２．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硝酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0053】
さらに別の態様において、本開示は、約１０．７、１７．３、１７．６、１７．９、１８．４、２０．３、２０．８、２１．４、２２．１及び２２．７の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硝酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0054】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の硝酸との塩の結晶形態１は、図９に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0055】
ベンゼンスルホン酸との塩
【0056】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0057】
ベンゼンスルホン酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）とベンゼンスルホン酸を適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、２－プロパノール、又は、エタノールと水の混合物などがある。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0058】
化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。ベンゼンスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0059】
化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩の結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0060】
従って、一態様において、本開示は、約４．６、９．１、１３．７及び１９．７の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0061】
さらに別の態様において、本開示は、約４．６、９．１、１３．７、１５．５、１９．７、２２．９、２４．０及び２７．５の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0062】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸との塩の結晶形態１は、図１１に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0063】
塩酸との塩
【0064】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の塩酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0065】
塩酸との塩は、３種類の結晶形態で存在することが分かっており、ここでは、結晶形態１、結晶形態２及び結晶形態３と称する。これらの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0066】
塩酸塩結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）と塩酸（例えば、ジエチルエーテル中の塩酸）を２－プロパノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱する。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、塩酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0067】
従って、一態様において、本開示は、約４．７、９．３、１３．９、１６．０、１６．６及び１７．８の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0068】
さらに別の態様において、本開示は、約４．７、９．３、１３．９、１６．０、１６．６、１７．８、２１．１、２２．２、２３．３、２４．７及び２６．８の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0069】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態１は、図１３に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0070】
塩酸塩結晶形態２は、例えば、最初に化合物（Ｉ）と塩酸（例えば、シクロペンチルメチルエーテル又はジエチルエーテルの中の塩酸）をエタノール又は２－プロパノールなどの適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した塩を、例えば濾過によって単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。次いで、その生成物を、適切な溶媒（例えば、２－プロパノールと水の混合物、例えば、約５：４の比率の混合物）に溶解させることによって、再結晶させる。その混合物は、固体が溶解するまで、例えば還流温度まで、適切に加熱される。得られた溶液を撹拌し、例えば氷浴中で、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、塩酸塩の結晶形態２を得ることができる。
【0071】
従って、一態様において、本開示は、約４．９、７．３、９．７及び１４．５の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0072】
さらに別の態様において、本開示は、約４．９、７．３、９．７、１４．５、１６．９及び２４．３の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0073】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態２は、図１４に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0074】
塩酸塩結晶形態３は、例えば、最初に化合物（Ｉ）と塩酸（例えば、水中の塩酸）をエタノールなどの適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。次いで、その生成物を適切な溶媒（例えば、エタノールと水の混合物、例えば、約５：１の比率の混合物）に溶解させることによって再結晶させる。その混合物は、固体が溶解するまで、例えば還流温度まで、適切に加熱される。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、塩酸塩の結晶形態３を得ることができる。
【0075】
従って、一態様において、本開示は、約１５．８、１９．１、２１．０、２２．５、２９．８及び３２．５の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態３を提供する。
【0076】
さらに別の態様において、本開示は、約１５．８、１９．１、２０．２、２１．０、２２．５、２３．９、２９．８、３２．５及び３４．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態３を提供する。
【0077】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の塩酸との塩の結晶形態３は、図１５に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0078】
マレイン酸との塩
【0079】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のマレイン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0080】
マレイン酸との塩は、３種類の結晶形態で存在することが分かっており、ここでは、結晶形態１、結晶形態２及び結晶形態３と称する。これらの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0081】
マレイン酸塩結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）とマレイン酸を２－プロパノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、マレイン酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0082】
従って、一態様において、本開示は、約５．５、１０．９、１３．７、１６．４、２１．３及び２１．９の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0083】
さらに別の態様において、本開示は、約５．５、１０．９、１１．２、１３．７、１６．４、１７．７、１８．８、１９．６、２１．３及び２１．９の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0084】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態１は、１７図に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0085】
マレイン酸塩結晶形態２は、例えば、化合物（Ｉ）とマレイン酸をエタノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、マレイン酸塩の結晶形態２を得ることができる。
【0086】
従って、一態様において、本開示は、約７．４、１０．７、１３．４、１４．９及び２２．４の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0087】
さらに別の態様において、本開示は、約７．４、１０．７、１３．４、１４．９、１８．３、１９．４及び２２．４の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0088】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態２は、図１８に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0089】
マレイン酸塩結晶形態３は、例えば、最初に化合物（Ｉ）とマレイン酸をエタノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。次いで、その生成物を、適切な溶媒（例えば、エタノールと水の混合物、例えば、約３３：５の比率の混合物）に溶解させることによって再結晶させる。その混合物は、固体が溶解するまで、例えば還流温度まで、適切に加熱される。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、マレイン酸塩の結晶形態３を得ることができる。
【0090】
従って、一態様において、本開示は、約５．９、１１．４、１４．５、１６．２、２３．０及び２３．７の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態３を提供する。
【0091】
さらに別の態様において、本開示は、約５．９、１１．４、１１．８、１４．５、１６．２、１７．７、２２．７、２３．０、２３．７及び２８．５の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態３を提供する。
【0092】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のマレイン酸との塩の結晶形態３は、図１９に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0093】
１，２－エタンジスルホン酸との塩
【0094】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0095】
１，２－エタンジスルホン酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）と１，２－エタンジスルホン酸を適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。適切な溶媒としては、例えば、エタノール、又は、水とエタノール、メタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリルの混合物などがある。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、加熱することができる。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させることができる。
【0096】
化合物（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。１，２－エタンジスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0097】
従って、一態様において、本開示は、約７．９、９．１、１０．７、１４．９、１６．８及び２３．７の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0098】
さらに別の態様において、本開示は、約７．９、９．１、１０．７、１４．９、１５．２、１６．８、２０．５及び２３．７の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0099】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸との塩の結晶形態１は、図２１に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0100】
シュウ酸との塩
【0101】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のシュウ酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0102】
シュウ酸との塩は、２種類の結晶形態で存在することが分かっており、ここでは、結晶形態１及び結晶形態２と称する。これらの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0103】
シュウ酸塩結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）とシュウ酸をエタノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、シュウ酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0104】
従って、一態様において、本開示は、約６．１、１１．７、１７．０、１８．７、１９．３及び２５．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0105】
さらに別の態様において、本開示は、約６．１、６．６、１１．７、１３．２、１７．０、１８．７、１９．３、２２．２及び２５．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0106】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態１は、図２３に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0107】
シュウ酸塩結晶形態２は、例えば、化合物（Ｉ）とシュウ酸をアセトニトリルに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、ゆっくり冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、シュウ酸塩の結晶形態２を得ることができる。
【0108】
従って、一態様において、本開示は、約４．２、５．４、６．４、１１．１及び１５．３の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0109】
さらに別の態様において、本開示は、約４．２、５．４、６．４、１１．１、１５．３、１９．５、１８．９、２０．２及び２２．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0110】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のシュウ酸との塩の結晶形態２は、図２５に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0111】
エタンスルホン酸との塩
【0112】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のエタンスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0113】
エタンスルホン酸塩結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）とエタンスルホン酸をエタノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、エタンスルホン酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0114】
化合物（Ｉ）のエタンスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。エタンスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0115】
従って、一態様において、本開示は、約１０．４、１２．３、１５．６、１８．７及び２８．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のエタンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0116】
さらに別の態様において、本開示は、約５．２、１０．４、１２．３、１５．６、１８．７、２１．４、２６．０、２６．９及び２８．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のエタンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0117】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のエタンスルホン酸との塩の結晶形態１は、図２６に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0118】
硫酸との塩
【0119】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）の硫酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0120】
硫酸との塩は、２種類の結晶形態で存在することが分かっており、ここでは、結晶形態１及び結晶形態２と称する。これらの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究によって特徴付けられている。
【0121】
硫酸塩結晶形態１は、例えば、化合物（Ｉ）と硫酸（例えば、エタノール中の硫酸）をアセトニトリルの混合物又はアセトニトリルと水の混合物（例えば、２５：２の比率の混合物）に溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、硫酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0122】
従って、一態様において、本開示は、約５．５、１１．１、１７．５、２０．８及び２２．１の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0123】
さらに別の態様において、本開示は、約５．５、１１．１、１７．５、１７．８、２０．８、２１．３、２２．１及び２３．４の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0124】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態１は、図２７に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0125】
硫酸塩結晶形態２は、例えば、化合物（Ｉ）と硫酸（例えば、エタノール中の硫酸）をエタノールに溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、洗浄し、及び、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、硫酸塩の結晶形態２を得ることができる。
【0126】
従って、一態様において、本開示は、約５．１、１５．９、１９．１、２０．７及び２３．３の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0127】
さらに別の態様において、本開示は、約５．１、１５．９、１９．１、２０．７、２３．３、２４．５及び２６．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態２を提供する。
【0128】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の硫酸との塩の結晶形態２は、図２８に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0129】
メタンスルホン酸との塩
【0130】
別の態様において、本開示は、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）のメタンスルホン酸との塩、特に、結晶形態にある塩を提供する。
【0131】
メタンスルホン酸塩結晶形態１は、例えば、最初に化合物（Ｉ）とメタンスルホン酸（例えば、エタノール中のメタンスルホン酸）をエタノールなどの適切な溶媒に溶解させることによって、調製することができる。必要に応じて、その混合物に活性炭及び／又はアミン官能基化シリカを添加することができる。該混合物は、例えば還流温度まで、適切に加熱される。木炭及び／又はシリカが使用される場合、該混合物をその後濾過する。得られた溶液の溶媒は、真空中で除去することができる。次いで、残った生成物は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルと水の混合物、例えば、約１２５：６の比率の混合物）に溶解させることによって再結晶させることができる。該混合物は、固体が溶解するまで、例えば還流温度まで、適切に加熱される。得られた溶液を撹拌し、例えば室温まで、冷却する。次いで、沈澱した結晶質塩を、例えば濾過によって、単離し、減圧下（例えば、真空下）、約４０～６０℃で、例えば約１０～２０時間、乾燥させて、メタンスルホン酸塩の結晶形態１を得ることができる。
【0132】
化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸との塩は、単結晶形態で沈澱するようであり、ここでは、結晶形態１と称する。メタンスルホン酸塩については、他の結晶形態は見いだされていない。
【0133】
従って、一態様において、本開示は、約５．２、１０．３、１９．３及び２４．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0134】
さらに別の態様において、本開示は、約５．２、１０．３、１７．２、１８．１、１９．３及び２４．２の回折角度２θのピークを含んでいるＸ線粉末回折パターンを有する、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸との塩の結晶形態１を提供する。
【0135】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸との塩の結晶形態１は、図３０に示されているＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられる。
【0136】
上記ＸＲＰＤのピーク位置は、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して測定したときの値を示している。本明細書で言及されているＸ線粉末回折パターンのピーク位置がさまざまな要因（例えば、温度、サンプルの取り扱い及び使用される機器など）に応じて±０．２度２θの変動を受け得ることは、当業者には認識される。
【0137】
化合物（Ｉ）の上記結晶質塩は、当技術分野で知られている賦形剤と一緒に、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤又は懸濁液剤などの医薬投与形態に製剤することができる。
【0138】
従って、一態様において、本開示は、化合物（Ｉ）の上記塩又はその結晶形態のいずれかを１種類以上の賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、特に、錠剤又はカプセル剤の形態にある医薬組成物を提供する。
【0139】
別の態様において、本開示は、上記で開示した化合物（Ｉ）の塩の実質的に純粋な結晶形態を提供し、ここで、化合物（Ｉ）の該塩の重量当たり、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９８％は、前記結晶形態で存在している。
【0140】
本発明について、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【0141】
分析方法
【0142】
ＸＲＰＤ測定は、Ｘ線源としての銅充填Ｘ線管（４５ｋＶｘ４０ｍＡ）、ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）、固定１°散乱線除去スリット、照射長１０ｍｍのプログラム可能な発散スリット及びリアルタイムマルチストリップ検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを使用し、Ｘ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを室温で用いて実施した。データ収集は、３～４０°２θの範囲内において、０．１°／ｓの走査速度で、０．０１７°ステップで実施した。
【0143】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上で、窒素流（５０ｍＬ／分）下、１０℃／分の一定加熱速度で、高圧サンプルパン内で、実施した。
【0144】
融点は、オープンチャンバー内で、１０℃／分の加熱速度で、ホットステージ顕微鏡検査中に相変化を観察することによって決定した。
【0145】
加熱中の当該塩の重量減少は、ＴＧＡ装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で収集された熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって決定した。加熱速度１０℃／分、２５～３００℃、オープンパン。
【0146】
単結晶回折データは、操作ミラー単色ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）又はＭｏＫα放射モード（λ＝０．７１０７Å）を使用して、Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ二波長回折計で収集した。Ｘ線データ収集をモニターし、そして、全てのデータは、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して、ローレンツ効果、偏光効果及び吸収効果について補正した。結晶構造の解析と精密化には、Ｏｌｅｘ２プログラムを使用し、構造解析には、ＳＨＥＬＸＳ９７を使用し、及び、Ｆ２での全行列最小二乗精密化（ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ ｌｅａｓｔ－ｓｑｕａｒｅｓ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）には、ＳＨＥＬＸＬを使用した。
【0147】
実施例１． ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶形態１
【0148】
反応器に、窒素下、エタノール（１１７ｍＬ）、水（７４ｍＬ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２０ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９．５ｇ）、活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ ｕｌｔｒａ、２ｇ）及びアミン官能基化シリカ（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ Ｔｒｉａｍｉｎｅ、１ｇ）を添加した。その混合物を約７５℃まで加熱し、１時間撹拌した。その混合物をデプスフィルターを通して濾過して、新たな反応器に入れた。その濾過ケーキを予め加熱しておいたＭｅＣＮ／水（１：１）混合物（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液の温度を５５±５℃に調節し、種結晶を加えた。その混合物を約３０分間撹拌し、３時間かけて０±５℃まで冷却した。その塊を１時間撹拌した後、濾過した。その生成物を無水エタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４０－６０℃で乾燥させて、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩の純白色の板状結晶２３．９ｇ（８４．７％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった（表１）。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図１に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.77 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 4 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.90 - 11.59 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.77 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 4 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.90 - 11.59 (m, 1 H).
【0149】
表１． ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0150】
【表1】
【0151】
実施例２． ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶形態１（代替え法）
【0152】
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（３．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を３３ｍＬのアセトニトリル：水（１０：１）に溶解させた溶液に添加した。そのスラリーを全ての固体が溶解するまで環流温度で撹拌した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却し、続いて、氷浴中で撹拌した。その沈澱した固体を濾過し、アセトニトリルで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（１．５ｇ、６６％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった（表１）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.77 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 4 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.90 - 11.59 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.77 (m, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 4 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.90 - 11.59 (m, 1 H).
【0153】
実施例３． ２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形態１
【0154】
５ｍＬのエタノールの中の２－ナフタレンスルホン酸（１．７４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２．４５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させた。次いで、その生成物を６０ｍＬのエタノール：水（３０：７）に環流温度で溶解させた。その混合物を室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過によって単離し、エタノール：水（３０：７）で洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の２－ナフタレンスルホン酸塩（４．２４ｇ、１１６％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった（表２）。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図３に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図４に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 - 1.38 (m, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.73 (td, 2.11 Hz, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.74 (d, 2 H), 4.58 - 4.86 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.86 - 11.70 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 - 1.38 (m, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.73 (td, 2.11 Hz, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.74 (d, 2 H), 4.58 - 4.86 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.86 - 11.70 (m, 1 H).
【0155】
表２． ２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0156】
【表2】
【0157】
実施例４． １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形態１
【0158】
５ｍＬのエタノールの中の１，５－ナフタレンジスルホン酸（０．７２３ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の１，５－ナフタレンジスルホン酸塩（２．１３ｇ、７９％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった（表３）。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図５に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図６に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.84 - 2.88 (m, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 4.55 - 4.75 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.70 - 8.96 (m, 1 H), 10.88 - 11.54 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 3 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.84 - 2.88 (m, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 4.55 - 4.75 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.70 - 8.96 (m, 1 H), 10.88 - 11.54 (m, 1 H).
【0159】
表３． １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0160】
【表3】
【0161】
実施例５． 臭化水素酸塩結晶形態１
【0162】
５ｍＬのエタノールの中の発煙臭化水素酸（０．６９０ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（２．２ｇ、９３％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった（表４）。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図７に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図８に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31 (br s, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 3 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.62 (br dd, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.26 - 7.48 (m, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.87 - 11.59 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31 (br s, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 3 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.62 (br dd, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 7.26 - 7.48 (m, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.87 - 11.59 (m, 1 H).
【0163】
表４． 臭化水素酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0164】
【表4】
【0165】
実施例６． 硝酸塩結晶形態１
【0166】
５ｍＬのエタノールの中の硝酸（０．１９８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の硝酸塩（１．８５ｇ、８０％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図９に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図１０に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 4.46 - 4.70 (m, 4 H), 6.49 - 6.70 (m, 1 H), 7.38 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.86 - 11.57 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 4.46 - 4.70 (m, 4 H), 6.49 - 6.70 (m, 1 H), 7.38 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.86 - 11.57 (m, 1 H).
【0167】
表５． 硝酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0168】
【表5】
【0169】
実施例７． ベンゼンスルホン酸塩結晶形態１
【0170】
０．２ｍＬの２－プロパノールの中のベンゼンスルホン酸（０．０４０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬの２－プロパノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、２－プロパノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩（０．０９０ｇ、６５％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図１１に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図１２に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.68 - 1.95 (m, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 3 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 4.57 - 4.81 (m, 4 H), 6.49 - 6.73 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 7 H), 7.48 - 7.63 (m, 2 H), 8.08 - 8.33 (m, 1 H), 11.02 - 11.51 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 - 1.38 (m, 2 H), 1.68 - 1.95 (m, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 3 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 2 H), 4.57 - 4.81 (m, 4 H), 6.49 - 6.73 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 7 H), 7.48 - 7.63 (m, 2 H), 8.08 - 8.33 (m, 1 H), 11.02 - 11.51 (m, 1 H).
【0171】
表６． ベンゼンスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0172】
【表6】
【0173】
実施例８． 塩酸塩結晶形態１
【0174】
塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．３５８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの２－プロパノールに溶解させた溶液に８０℃で添加し、続いて、加熱した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の塩酸塩（０．１４ｇ、８７％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図１３に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
【0175】
表７． 塩酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0176】
【表7】
【0177】
実施例９． 塩酸塩結晶形態２
【0178】
塩酸（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、０．２１９ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．２２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させた。次いで、その製品の再結晶は、該固体を０．９ｍＬの２－プロパノール：水（５：４）に過熱下で溶解させ、続いて、氷浴中で冷却することによって実施した。得られた沈澱物を濾過によって単離し、イソプロパノールで洗浄し、及び、上記のようにして乾燥させて、化合物（Ｉ）の塩酸塩（０．１１ｇ、４６％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態２であることが分かった。形態２のＸ線粉末回折パターンは、図１４に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
【0179】
表８． 塩酸塩結晶形態２のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0180】
【表8】
【0181】
実施例１０． 塩酸塩結晶形態３
【0182】
塩酸（６Ｍ、１．３７４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（３．０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、５分間環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させた。次いで、この生成物を、３５ｍＬのＥｔＯＨ：水（５：１）に環流温度で１０分間撹拌しながら、溶解させた。その混合物を冷却した。得られた固体を濾過によって単離し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の塩酸塩（２．０ｇ、６１％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態３であることが分かった。形態３のＸ線粉末回折パターンは、図１５に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図１６に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 4.58 - 4.81 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H), 11.37 - 13.72 (m, 1 H).
【0183】
表９． 塩酸塩結晶形態３のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0184】
【表9】
【0185】
実施例１１． マレイン酸塩結晶形態１
【0186】
マレイン酸（０．０１４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．０５０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を２．５ｍＬの２－プロパノールの中で８０℃で加熱した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、２－プロパノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（０．０４９ｇ、７７％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図１７に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
【0187】
表１０． マレイン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0188】
【表10】
【0189】
実施例１２． マレイン酸塩結晶形態２
【0190】
マレイン酸（０．１３９ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（０．６１ｇ、９５％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態２であることが分かった。形態２のＸ線粉末回折パターンは、図１８に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
【0191】
表１１． マレイン酸塩結晶形態２のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0192】
【表11】
【0193】
実施例１３． マレイン酸塩結晶形態３
【0194】
１５ｍＬのエタノールの中のマレイン酸（０．８３２ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（３ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させた。この生成物を３６ｍＬのＥｔＯＨ：水（３３：５）の中で全ての固体が溶解するまで環流温度で撹拌した。その混合物を冷却した。得られた固体を濾過によって単離し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（２．４８ｇ、６５％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態３であることが分かった。形態３のＸ線粉末回折パターンは、図１９に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２０に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.10 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 4 H), 6.18 (s, 2 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H).
【0195】
表１２． マレイン酸塩結晶形態３のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0196】
【表12】
【0197】
実施例１４． １，２－エタンジスルホン酸塩結晶形態１
【0198】
５ｍＬのエタノールの中の１，２－エタンジスルホン酸（０．３８９ｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の１，２－エタンジスルホン酸塩（２．０７ｇ、１０４％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図２１に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２２に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.85 (br d, 3 H), 2.63 (s, 2 H), 2.73 (td, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.59 - 4.86 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.18 - 7.49 (m, 4 H), 8.26 (s, 1 H), 10.90 - 11.63 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.85 (br d, 3 H), 2.63 (s, 2 H), 2.73 (td, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.59 - 4.86 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.18 - 7.49 (m, 4 H), 8.26 (s, 1 H), 10.90 - 11.63 (m, 1 H).
【0199】
表１３． １，２－エタンジスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0200】
【表13】
【0201】
実施例１５． シュウ酸塩結晶形態１
【0202】
シュウ酸（０．０２２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１ｍＬ）の中で全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩（０．０６３ｇ、５２％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図２３に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２４に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.89 - 3.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 4 H), 6.35 - 6.50 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 4 H), 8.02 - 8.24 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.89 - 3.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 4 H), 6.35 - 6.50 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 4 H), 8.02 - 8.24 (m, 1 H).
【0203】
表１４． シュウ酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0204】
【表14】
【0205】
実施例１６． シュウ酸塩結晶形態２
【0206】
シュウ酸（０．０２２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、アセトニトリルで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）のシュウ酸塩（０．０８７ｇ、７２％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態２であることが分かった。形態２のＸ線粉末回折パターンは、図２５に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.89 - 3.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 4 H), 6.35 - 6.50 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 4 H), 8.02 - 8.24 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.89 - 3.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 4 H), 6.35 - 6.50 (m, 1 H), 7.08 - 7.34 (m, 4 H), 8.02 - 8.24 (m, 1 H).
【0207】
表１５． シュウ酸塩結晶形態２のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0208】
【表15】
【0209】
実施例１７． エタンスルホン酸塩結晶形態１
【0210】
５ｍＬのエタノールの中のエタンスルホン酸（０．５８５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加した。その溶媒を減圧下で除去し、続いて、９６％エタノールの中で再結晶させて、化合物（Ｉ）のエタンスルホン酸塩（１．３１ｇ、３４％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図２６に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3 H), 1.23 - 1.38 (m, 2 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 2 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.54 - 3.61 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 4.59 - 4.83 (m, 4 H), 6.55 - 6.73 (m, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H), 11.00 - 11.64 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3 H), 1.23 - 1.38 (m, 2 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 2 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.54 - 3.61 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 4.59 - 4.83 (m, 4 H), 6.55 - 6.73 (m, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H), 11.00 - 11.64 (m, 1 H).
【0211】
表１６． エタンスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0212】
【表16】
【0213】
実施例１８． 硫酸塩結晶形態１
【0214】
０．２ｍＬのエタノールの中の硫酸（０．０２３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、アセトニトリルで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の硫酸塩（０．０７０ｇ、５７％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図２７に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.86 (br s, 3 H), 2.73 (br d, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.70 - 11.78 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.86 (br s, 3 H), 2.73 (br d, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.70 - 11.78 (m, 1 H).
【0215】
表１７． 硫酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0216】
【表17】
【0217】
実施例１９． 硫酸塩結晶形態２
【0218】
０．２ｍＬのエタノールの中の硫酸（０．０２８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（０．１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加し、全ての固体が溶解するまで環流した。その混合物を撹拌し、室温まで冷却した。その沈澱した固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、及び、減圧下、４０℃で１６時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の硫酸塩（０．０１６ｇ、１３％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態２であることが分かった。形態２のＸ線粉末回折パターンは、図２８に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２９に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.86 (br s, 3 H), 2.73 (br d, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.70 - 11.78 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.86 (br s, 3 H), 2.73 (br d, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.59 (br d, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 4.60 - 4.80 (m, 4 H), 6.65 (s, 1 H), 7.39 (br d, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 10.70 - 11.78 (m, 1 H).
【0219】
表１８． 硫酸塩結晶形態２のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0220】
【表18】
【0221】
実施例２０． メタンスルホン酸塩結晶形態１
【0222】
５ｍＬのエタノールの中のメタンスルホン酸（０．９１９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を、２－（イソインドリン－２－イルメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（Ｉ）（４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に環流温度で添加した。その溶媒を減圧下で除去し、続いて、再結晶させて（ＡＣＮ：水 １２５：６、２６．２ｍＬ）、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩（３．０１ｇ、６１％）が得られた。その生成物をＸＲＰＤで分析して、結晶形態１であることが分かった。形態１のＸ線粉末回折パターンは、図３０に示されており、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図３１に示されている。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.25 - 1.36 (m, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.67 - 2.78 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 4.60 - 4.84 (m, 4 H), 6.55 - 6.72 (m, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 4 H), 8.14 - 8.28 (m, 1 H), 10.57 - 11.62 (m, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.25 - 1.36 (m, 2 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.67 - 2.78 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 4.60 - 4.84 (m, 4 H), 6.55 - 6.72 (m, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 4 H), 8.14 - 8.28 (m, 1 H), 10.57 - 11.62 (m, 1 H).
【0223】
表１９． メタンスルホン酸塩結晶形態１のＸ線粉末反射（最大で４０°２θまで）及び強度（正規化）。値２θ［°］は、回折角（度）を表し、及び、値ｄ［Å］は、格子面間の指定された距離（Å）を表す。
【0224】
【表19】
【0225】
実施例２１． ｐ－トルエンスルホン酸塩の単結晶Ｘ線回折データ
【0226】
化合物（Ｉ）の結晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩の単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折データから決定し、以下に要約されている：Ｔ＝２９３（２）Ｋ、放射波長ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）、結晶サイズ０．３×０．３×０．０５ｍｍ３、構造式Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ８Ｓ２。当該結晶形態は可変水和物であることが確認されたので、水が含まれている場合、最大約４％の単位格子体積の膨張が見られる。
【0227】
【表20】
【0228】
実施例２２． 化合物（Ｉ）の塩の融点
【0229】
化合物（Ｉ）の各塩の融点は、オープンチャンバー内でのホットステージ顕微鏡検査中に相変化を観察することによって決定した。加熱速度１０℃／分。結果は、表２０に示されている。融点が高い結晶質固体は、再結晶による精製が容易で、保存時に安定である傾向がある。
【0230】
【表21】
【0231】
実施例２３． 加熱中の化合物（Ｉ）の塩の重量減少
【0232】
加熱中の化合物（Ｉ）の各塩の重量減少は、ＴＧＡ装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で収集した熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって決定した。加熱速度１０℃／分、２５～３００℃、オープンパン。結果は、表２１に示されている。
【0233】
【表22】
【0234】
実施例２４． 当該塩の化学的安定性
【0235】
化合物（Ｉ）のさまざまな塩の分解速度は、サンプルをさまざまな異なる温度及び相対湿度条件下で保存した加速安定性研究からの保存寿命を決定する分解生成物２－［（５－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（分解生成物Ａ）の量を測定することによって決定した。各サンプルは、一定量の試験塩を慣習的な賦形剤と一緒に含んでいる圧縮錠剤で構成された。５年後の分解生成物Ａの予測される増加（Δ％）は、以下のパラメータを使用して、ＡＳＡＰｐｒｉｍｅ（登録商標）ソフトウェアで計算した。
【0236】
ボトルの容積及び材料： １００ｍＬ（ＨＤＰＥ ＨＩＳ）；
【0237】
乾燥剤： シリカ（１ｇ）；
【0238】
錠剤数： ６０；
【0239】
条件： ２５℃／６０％ＲＨ。
【0240】
化合物（Ｉ）の試験された各塩についての５年後の分解生成物Ａの予測される増加（Δ％）が、表２２に示されている。
【0241】
【表23】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【国際調査報告】