特表 2024-511369 新規のペプチドコンジュゲート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-13

(54)【発明の名称】新規のペプチドコンジュゲート

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/64 20170101AFI20240306BHJP

   C07K 4/00 20060101ALI20240306BHJP

   C07K 7/06 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 23/02 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/245 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240306BHJP

   C12N 15/113 20100101ALN20240306BHJP

【ＦＩ】

A61K47/64

C07K4/00 ZNA

C07K7/06

A61K45/00

A61P23/02

A61K31/245

A61K9/08

A61P43/00 121

A61P29/00

A61P25/04

A61P17/02

A61P1/02

A61P11/04

A61P1/00

C12N15/113 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557053

(86)(22)【出願日】2022-03-17

(85)【翻訳文提出日】2023-09-15

(86)【国際出願番号】 CN2022081408

(87)【国際公開番号】W WO2022194238

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/081361

(32)【優先日】2021-03-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522216754

【氏名又は名称】エンリティザ（シャンハイ）ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所

(72)【発明者】

【氏名】グ，ミン

(72)【発明者】

【氏名】ソン，マオチャン

(72)【発明者】

【氏名】サミュエルソン，ベングト インゲマール

(72)【発明者】

【氏名】ジャンソン，ジャン－クリスター

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA95

4C076BB11

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB31

4C076CC01

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF31

4C076FF68

4C084AA17

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA56

4C084MA63

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA10

4C084NA13

4C084ZA031

4C084ZA032

4C084ZA081

4C084ZA082

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA671

4C084ZA672

4C084ZA891

4C084ZA892

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZC751

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA38

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA76

4C206MA83

4C206MA85

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA10

4C206NA13

4C206ZA03

4C206ZA08

4C206ZA66

4C206ZA67

4C206ZA89

4C206ZB11

4C206ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA15

4H045BA16

4H045BA72

4H045CA50

4H045EA20

4H045FA20

(57)【要約】

麻酔化合物と以下のアミノ酸配列のペプチド成分との間に形成されるコンジュゲートであって、
Ｗ－Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｙ
式中、
Ｗ、Ｘ^１、Ｕ、Ｘ^２、及びＹが、本明細書で定義される通りである、コンジュゲート、並びに当該コンジュゲートの位置異性体、立体異性体、及び薬学的に又は外見上許容される塩が提供され、これらのコンジュゲートは、炎症を特徴とする状態及び／又は疼痛の治療に有用である。好ましい麻酔薬は、プロカインなどの局所麻酔薬である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

麻酔化合物と以下のアミノ酸配列のペプチド成分との間に形成されるコンジュゲート化合物であって、
Ｗ－Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｙ（配列番号３）
式中、
Ｗが、存在しないか、又は１、２、若しくは３アミノ酸配列を表し、アミノ酸は、存在する場合、３，４－ジヒドロ桂皮酸（ＨＣＡ）残基がペプチド配列のＮ末端に位置することを条件として、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、ＤＯＰＡ、及び前記ＨＣＡ残基の群のうちの１つ以上から選択され、
Ｘ^１が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表し、
Ｕが、Ｔｙｒ、ＤＯＰＡ、又は単結合を表し、
Ｘ^２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表し、
Ｙが、１～５アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、コンジュゲート化合物、
並びに前記コンジュゲートの位置異性体、立体異性体、及び薬学的に又は外見上許容される塩。

【請求項2】

前記麻酔薬が、局所麻酔薬であり、アミノ酸配列番号３の前記ペプチド成分中の遊離カルボン酸部分とアミド結合を形成する遊離アミノ基をその化学構造に含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記局所麻酔薬が、テトラカイン、アンブカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、ジメトカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、プロパンテリン、プロポキシカイン、リソカイン、及びプロカインの群から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記ペプチド成分中で、Ｗが、１又は２アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、ＤＯＰＡ、及びＨＣＡ残基の群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｗが、ＨＣＡ、ＨＣＡ－Ａｌａ－、Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、ＤＯＰＡ、又はＤＯＰＡ－Ａｌａ－を表す、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

前記ペプチド成分中で、Ｙが、３、４、又は５アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが、－Ｐｒｏ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－、及び－Ｔｈｒ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－の群から選択される４アミノ酸配列を表し、Ｙ^１及びＹ^２が各々、独立して、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群から選択される、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｙによって定義される前記アミノ酸配列が、－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、
－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ－、及び－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－の群から選択される、請求項６又は７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｙが、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－及び－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－の群から選択される５アミノ酸配列を表す、請求項６に記載の化合物。

【請求項10】

前記コンジュゲートが、以下のアミノ酸配列のペプチド化合物を含み、
Ｋ－Ｗ^１－Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｙ^１－Ｉ－Ｊ（配列番号６３）
式中、Ｋが、任意選択的なＮ末端ＨＣＡ基を表し、
Ｗ^１が、存在しないか、又は１若しくは２アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、及びＤＯＰＡの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表し、
Ｙ^１が、単一結合又は１～３（例えば、１若しくは２）アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表し、
Ｉが、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、又はＴｙｒを表し、
Ｊが、Ｌｙｓを表すか、又は存在せず、
Ｘ^１、Ｕ、及びＸ^２が、請求項１に定義される通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

前記ペプチド成分中で、Ｗ^１が、Ａｌａ若しくはＳｅｒを表すか、又は存在しない、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

前記ペプチド成分中で、Ｘ^２が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表す、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

前記ペプチド成分中で、Ｋが存在しない場合、Ｗ^１が、Ａｌａを表すか、又は存在せず、Ｊが、Ｌｙｓを表し、次いで、Ｉが、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、又はＴｈｒを表す、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記ペプチド成分中で、Ｙ^１が、１、２、又は３アミノ酸配列であって、前記アミノ酸が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群から選択される、アミノ酸配列を表す、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

前記ペプチド成分中で、Ｊが、Ｌｙｓを表すか、又は存在しない、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

前記ペプチド成分中で、Ｉが、ＤＯＰＡ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ又はＨｙｐを表す、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｉが、ＤＯＰＡ若しくはＴｙｒ、より好ましくはＰｒｏ、又は特にＨｙｐを表す、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記ペプチド成分中で、Ｙ^１によって定義される前記配列内の前記アミノ酸が、Ｐｒｏ、ＤＯＰＡ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、及びＴｙｒから選択される、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

前記ペプチド成分中で、Ｙ^１によって定義される前記アミノ酸配列において、前記アミノ酸ＤＯＰＡ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、又はＴｙｒが、Ｉに結合されている、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

前記ペプチド成分中で、Ｙ^１によって定義される前記アミノ酸配列において、前記アミノ酸Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はＴｈｒが、Ｘ^２に結合されている、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

前記ペプチド成分中で、Ｙ^１によって定義される前記アミノ酸配列が、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－、－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－、又は－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－である、請求項１０～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

前記ペプチド成分中で、Ｋが存在しない、請求項１０～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｗ^１が、存在せず、Ｙ^１が、単結合を表し、Ｊが、Ｌｙｓを表す、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

前記ペプチド成分中で、Ｕが、Ｔｙｒ又はＤＯＰＡを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

前記ペプチド成分中で、Ｘ^１が、Ｈｙｐ又はＰｒｏを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

前記ペプチド成分中で、Ｘ^２が、ｄｉＨｙｐ又はＨｙｐを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１６）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号１７）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号１８）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号１９）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号２０）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２１）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号２２）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２３）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２４）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２５）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号２６）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号２７）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２８）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２９）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３０）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号３１）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号３２）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号３３）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号３４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号３６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号３７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号３８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号４０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号４１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号４２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号４３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号４４）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号４５）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号４６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号５０）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５１）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号５２）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５３）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号５４）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５５）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５６）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５７）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５８）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号５９）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６０）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６１）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６２）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６５）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６７）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号６８）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７５）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号７６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号７７）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号７８）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号７９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号８０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８１）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８６）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号８７）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号８８）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号８９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号９１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９４）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号９５）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号９６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号９７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ（配列番号９８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号９９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号１００）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号１０１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０９）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１１）、又は
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１１２）である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１１）、又は
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１１２）である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

前記ペプチド成分が、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６５）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６７）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号６８）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７２）、又は
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７３）である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項30】

ヒト又は動物医学で使用するための先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

医薬品として使用するための請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と、を含む、医薬製剤。

【請求項33】

局所投与による、及び／又は注射による局所送達のために好適であり、適合され、並びに／若しくは包装及び提示されている、請求項３２に記載の医薬製剤。

【請求項34】

注射による全身送達のために好適であり、適合され、並びに／又は包装及び提示されている、請求項３２に記載の医薬製剤。

【請求項35】

更なる薬学的に活性な成分を更に含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項36】

パーツのキットであって、成分：
（Ａ）請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項３２～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤と、
（Ｂ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した更なる薬学的に活性な成分を含む、医薬製剤と、
を含み、前記成分（Ａ）及び（Ｂ）が各々、他方と併せて投与するために好適である形態で提供されている、パーツのキット。

【請求項37】

前記薬学的に活性な成分が、抗炎症剤である、請求項３５に記載の医薬製剤、又は請求項３４に記載のパーツのキット。

【請求項38】

炎症、炎症性障害、及び／若しくは炎症を特徴とする障害の治療に、並びに／又は疼痛の治療に使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３２～３５若しくは３７のいずれか一項に記載の製剤、又は請求項３６若しくは３７に記載のパーツのキット。

【請求項39】

炎症、炎症性障害、及び／若しくは炎症を特徴とする障害の治療に、並びに／又は疼痛の治療に使用するための薬剤を製造するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３２～３５若しくは３７のいずれか一項に記載の製剤、又は請求項３６若しくは３７に記載のパーツのキット。

【請求項40】

炎症、炎症性障害、及び／若しくは炎症を特徴とする障害の治療、並びに／又は疼痛の治療の方法であって、そのような治療を必要とする患者への請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、請求項３２～３５若しくは３７のいずれか一項に記載の製剤、又は請求項３６若しくは３７に記載のパーツのキットの投与を含む、方法。

【請求項41】

炎症を特徴とする前記障害が、創傷若しくは熱傷であるか、又はそれをもたらす、請求項３８に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、請求項３９に記載の使用、又は請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

治療が、疼痛を緩和し、及び／又は麻酔をもたらす、請求項３８に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、請求項３９に記載の使用、又は請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記治療が、外科的手技若しくは診断的手技の前、間、及び／又は後に、局所ベースでの注射によって、又は他の形態の局所適用及び／若しくは局所的適用によって達成される、経皮的投与、皮内投与、経粘膜投与、皮下投与、及び／若しくは粘膜内投与による、浸潤による、腕神経叢ブロックによる、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）（ｅｘｔｒａｄｕｒａｌ）ブロックによる、脊椎麻酔（くも膜下ブロック）による、並びに／又はイオン導入法による、急性疼痛の治療である、請求項４２に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、使用、又は方法。

【請求項44】

前記外科的手技及び診断的手技が、外科的介入、診断的介入、歯科手技、皮膚手術、メラニン色素沈着を治療するためのレーザー手術、美容手技、末梢血管手技、足病治療、粘膜表面の手術、眼科手術、耳鼻咽喉科手術、肩及び／又は腕の手術、人体内の関節の手術、１つ以上の内部器官の手術、体液の排出、医療機器の挿入、静脈穿刺、静脈内カニューレ挿入、骨関節手術、脊椎手技、婦人科手技、泌尿器手技、胃腸内視鏡検査、結腸鏡検査、気管支鏡検査、挿管、並びに産科手技及び／又は出産における介入からなる群のうちの１つ以上を含む、請求項４３に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、使用、又は方法。

【請求項45】

疼痛緩和が、疾患及び／又は状態の治療の一部である、請求項４２に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、使用、又は方法。

【請求項46】

前記疾患又は状態が、口内炎、口腔粘膜炎、口腔灼熱症候群、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、歯周炎、歯痛、喉の感染症、咽頭炎、潰瘍性口内炎、アフタ性潰瘍、粘膜の任意の断裂、直腸炎、及び大腸炎から選択される、請求項４５に記載の使用のための化合物、製剤、若しくはパーツのキット、使用、又は方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のペプチドコンジュゲート化合物、ヒト医学におけるそのようなコンジュゲートの使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、例えば、炎症及び／又は疼痛の治療におけるそれらのコンジュゲート及び組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

炎症は、典型的には、例えば、微生物、ある特定の抗原、損傷した細胞、又は物理的因子及び／若しくは化学的因子の侵入に対する限局性組織応答として特徴付けられる。炎症反応は、通常、有害な物質及び損傷した組織の両方を破壊、希釈、又は隔離するとともに、組織治癒を開始する役割を果たす、保護機構である。

【0003】

炎症は、身体的外傷、感染症、いくつかの慢性疾患（例えば、乾癬及び関節リウマチなどの自己免疫疾患）及び／若しくは（例えば、アレルギー反応の一部として）外部刺激に対する化学的反応並びに／又は生理学的反応に起因し得る。炎症性メディエーターが血流及び局所血管の拡張を増加させ、発赤及び熱、しばしば限局性腫脹をもたらす液体の滲出、炎症領域内への白血球移動、及び疼痛をもたらす、複雑な一連の事象が関与し得る。

【0004】

多くの状態／障害は、異常な組織損傷性炎症を特徴とし、及び／又はそれによって引き起こされる。そのような状態は、典型的には、宿主にとって有益であるよりも有害である効果をもたらす、免疫防御機構の活性化を特徴とし、一般的に、様々な程度の組織発赤若しくは充血、腫脹、高熱、疼痛、かゆみ、細胞死、組織破壊、細胞増殖及び／又は機能の損失と関連する。例としては、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、糸球体腎炎、及び移植片拒絶反応が挙げられる。

【0005】

典型的には、複雑な一連の事象は、局所血管の拡張を通した血流の増加などの炎症性変化をもたらし、発赤及び熱、白血球及び血漿の溢出をもたらし、しばしば、限局性腫脹、感覚神経の活性化（いくつかの組織では疼痛をもたらす）及び機能の損失をもたらす。これらの炎症性変化は、血管作用性アミン、サイトカイン、補体因子及び反応性酸素種などの炎症性メディエーターとともに、好中球、単球、マクロファージ及びリンパ球のような細胞を伴う細胞事象及び生化学的事象の連鎖によって誘起される。

【0006】

とりわけ、炎症は、創傷治癒プロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、創傷及び熱傷は、炎症が関連する状態として分類することができる。当技術分野における従来の考え方は、抗炎症薬が創傷治癒の進行に有害であるため、開放創に直接適用されるべきではないというものである。

【0007】

線維症は、炎症又は損傷組織の中及び周囲の線維性結合組織（コラーゲン及びフィブロネクチンなどの細胞外基質（ＥＣＭ）の成分）の過剰な蓄積によって定義される。コラーゲン沈着は、典型的には、創傷治癒の可逆的部分であるが、組織損傷が重度である場合、又は創傷治癒反応自体が調節不全になる場合、しばしば、漸進的に不可逆的な線維化反応に進化し得る。更に、線維形成は、多くの慢性炎症性疾患、並びに末期肝疾患、腎疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び心不全における罹患率及び死亡率の主要な原因であることが知られている。これはまた、強皮症、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨髄線維症、及び全身性エリテマトーデスなどの多くの慢性自己免疫疾患の病理学的特徴である。線維症はまた、多くの進行性ミオパシー、転移及び移植片拒絶の病因に影響を及ぼし得る。

【0008】

炎症によって引き起こされるか、及び／又は炎症に関連するかどうかにかかわらず、疼痛制御は、多くの異なる疾患及び医学的状態の治療において最も重要である。適切な疼痛緩和は、患者に著しい生理学的利益及び心理学的利益を与える。効果的な疼痛緩和は、医療／外科／外来施設からの早期退院を伴う、よりスムーズでより快適な回復（例えば、気分、睡眠、生活の質など）を意味するだけでなく、急性疼痛状態が慢性疼痛症候群に進行する可能性も低減し得る。

【0009】

イガイ足糸タンパク質（ｍｅｆｐ）としても知られているムール貝接着タンパク質（ＭＡＰ）は、Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ、Ｍｙｔｉｌｕｓ ｃｏｒｕｓｃｕｓ、Ｐｅｒｎａ ｖｉｒｉｄｉｓなどの海洋貝類種によって分泌されるタンパク質である。コラーゲンｐｒｅ－ＣＯＬ－Ｐ、ｐｒｅ－ＣＯＬ－Ｄ、及びｐｒｅ－ＣＯＬ－ＮＧ、ムール貝足糸基質タンパク質ＰＴＭＰ（近位糸基質タンパク質）及びＤＴＭＰ（遠位糸基質タンパク質）、並びにｍｆｐタンパク質ｍｆｐ－２（「ｍｅｆｐ－２」と呼ばれることもあり、以降で互換的に使用される）、ｍｆｐ－３／ｍｅｆｐ－３、ｍｆｐ－４／ｍｅｆｐ－４、ｍｆｐ－５／ｍｅｆｐ－５、ｍｆｐ－６／ｍｅｆｐ－６、最も好ましくは、ｍｆｐ－１／ｍｅｆｐ－１を含む、１１種の識別された別個の接着タンパク質サブタイプが、ムール貝に由来している。（例えば、非特許文献１、及び非特許文献２を参照されたい）。

【0010】

ｍｅｆｐ－１のかなりの部分は、デカペプチドの７０～９０個のタンデム反復からなる：Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１、Ｗａｉｔｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，１９８７，７，９－１４）。このデカペプチド配列は、天然に存在するＭＡＰの低分子量誘導体として単離され得るか、又は例えば、非特許文献３によって記載されているように合成され得る。また、非特許文献４も参照されたい。

【0011】

デカペプチドの類似体、とりわけ、Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２）も開示されている。例えば、特許文献１及び特許文献２を参照されたい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】ＵＳ５，６１６，３１１

【特許文献2】ＷＯ９６／３９１２８

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３２，５６０－５６８

【非特許文献2】Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｈｕｉ Ａｇｒ．Ｓｃｉ．，２０１１，３９，１９８６０－１９８６２

【非特許文献3】Ｙａｍａｍｏｔｏ ｉｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１９８７，１，６１３－６１８

【非特許文献4】Ｄａｌｓｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，４２５３－４２５８

【非特許文献5】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）

【非特許文献6】Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１４）

【0014】

麻酔薬（局所及び全身の両方）は、急性及び慢性疼痛を治療するために頻繁に採用される。そのような疼痛は、障害（炎症を特徴とするか、若しくは炎症に関連するか、又は別様である）、創傷、又は熱傷に関連し得る。麻酔薬はまた、人体に実行される外科的介入及び／又は診断的介入の前、間、及び後に、定期的に採用される。

【0015】

局所麻酔薬は、内部から（開放状態で）高速ナトリウムチャネルに結合することによって作用するため、意識不明を引き起こすことなく神経インパルスの伝達を防止する。それらは、エステルベース又はアミドベースのいずれかであり得る。全身麻酔薬は、鎮静を引き起こす傾向があり、したがって、多数の機構のうちの１つ以上によって作用し得る。

【0016】

炎症、それによって特徴付けられる状態の治療、及び／又は疼痛の治療に使用され得る、新規及び／又は改良された薬剤の明確な必要性が存在する。

【発明の概要】

【0017】

本発明の第１の態様によれば、麻酔化合物と、好ましくは以下のアミノ酸配列から選択されるペプチド成分との間に形成されるコンジュゲート化合物であって、
Ｗ－Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｙ（配列番号３）
式中、
Ｗが、存在しない（その場合、Ｌｙｓは、Ｎ末端アミノ酸である）か、又は１、２、若しくは３アミノ酸配列を表し、アミノ酸は、存在する場合、３，４－ジヒドロ桂皮酸（ＨＣＡ）残基がペプチド配列のＮ末端に位置することを条件として、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、ＤＯＰＡ、及びＨＣＡ残基の群のうちの１つ以上から選択され、
Ｘ^１が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表し、
Ｕが、Ｔｙｒ、ＤＯＰＡ、又は単結合（すなわち、存在しない）を表し、
Ｘ^２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表し、
Ｙが、１～５（例えば、１～４）アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、コンジュゲート化合物、
並びに当該コンジュゲートの位置異性体、立体異性体、及び薬学的に又は及び／若しくは外見上許容される塩が提供され、当該コンジュゲート化合物、位置異性体、立体異性体、及び塩は、以降で「本発明のコンジュゲート」と総称される。

【0018】

「麻酔化合物」は、以降に記載されるものを含む、多数の理由による重度の疼痛を回避する目的で局所レベル及び／又は全身レベルで麻酔を誘発することが可能である任意の化合物を含む。したがって、麻酔化合物は、局所作用性（局所麻酔薬）又は全身作用性（全身麻酔薬）であり得る。

【0019】

全身麻酔薬は、典型的には、疼痛の発生の前に（例えば、外科的介入又は他の介入の前に）投与され、意識の低下（意識不明など）及び／又は鎮静を提供することが可能である任意の作用物質を含み得る。したがって、全身麻酔薬には、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、キセノンなどの吸入ガス、アモバルビタール、メトヘキシタール、チアミルアル、及びチオペンタールなどのバルビツール酸塩、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、エトミデート、ケタミン、及びプロポフォールなどのベンゾジアゼピン、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、及びスフェンタニルなどの短時間作用型オピオイドが含まれる。

【0020】

しかしながら、本発明のコンジュゲートの麻酔成分は、局所麻酔薬を含むことが好ましい。

【0021】

「局所麻酔薬」という用語は、意識を消失することなく身体の具体的な場所で疼痛の感覚の欠如を引き起こし、ナトリウムチャネルに結合することが可能であり、及び／又は神経インパルスの伝達を防止することが可能である、任意の活性医薬化合物を含む。そのような場所は、非常に限局性である（例えば、除去される必要がある歯の場合、口腔内に）か、又は縫合を必要とする創傷の周囲にあり得るか、又は腕、脚、若しくは産科などの身体のより広い領域に使用される限局性麻酔薬であり得る。

【0022】

局所麻酔薬は、アミロカイン、アンブカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロドン、ジメトカイン、ユーカイン、エチドカイン、ヘキシルカイン、フォモカイン、フォトカイン、ヒドロキシプロカイン、イソブカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ニトラカイン、オルトカイン、オキセタカイン（オキセタザイン）、オキシブプロカイン、パラエトキシカイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモカイン、プリロカイン、プリマカイン、プロカイン、プロカインアミド、プロパンテリン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、キニソカイン、リソカイン、ロピバカイン、トリメカイン、テトラカイン、トリカイン及びトロパコカインの群から選択され得る。

【0023】

好ましい局所麻酔薬には、１つ以上の遊離アミノ基を含有するものが含まれ、したがって、アンブカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、ジメトカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、プロパンテリン、プロポキシカイン、リソカイン、及び特にプロカインの群から選択され得る。

【0024】

他の好ましい局所麻酔薬には、テトラカイン、ジメトカイン、ベンゾカイン、オルトカイン、ブタカイン、アンブカイン、クロロプロカイン、メタブトキシカイン、プロパンテリン、リソカイン、プロポキシカイン、及びプロカインの群から選択され得るものが含まれる。

【0025】

言及され得るペプチド成分には、
Ｗが、１又は２アミノ酸配列であって、アミノ酸が、ＨＣＡ、より好ましくは、Ｌｙｓ、Ａｌａ、及びＤＯＰＡの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表し、
Ｕが、Ｔｙｒ又はＤＯＰＡを表し、
Ｙが、１～５（例えば、１～４）アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、ペプチド成分が含まれる。

【0026】

本発明の好ましいコンジュゲートには、
Ｘ^１が、Ｈｙｐ、又はより好ましくはＰｒｏを表し、
Ｘ^２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、又はより好ましくはＨｙｐを表し、
Ｗが、ＨＣＡ、ＨＣＡ－Ａｌａ－、好ましくはＡｌａ若しくはＬｙｓ－Ａｌａ、又はより好ましくはＤＯＰＡ若しくはＤＯＰＡ－Ａｌａ－を表し、及び／又は
Ｙが、５、好ましくは３、又はより好ましくは４アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表す、コンジュゲートが含まれる。

【0027】

より好ましくは、本発明のコンジュゲートには、Ｙが、－Ｐｒｏ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－、又はより好ましくは、
－Ｈｙｐ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－及び－Ｔｈｒ－Ｙ^１－Ｙ^２－Ｌｙｓ－の群から選択される４アミノ酸配列を表し、Ｙ^１及びＹ^２が各々、独立して、Ｐｒｏ、又はより好ましくは、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群から選択される、コンジュゲートが含まれる。

【0028】

式中、Ｙは、４アミノ酸配列を表し、本発明の好ましいコンジュゲートには、Ｙによって定義されるアミノ酸配列が、
－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－、
－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、
－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、
－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、及びより好ましくは、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、
－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、並びに
－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－の群から選択される、コンジュゲートが含まれる。

【0029】

式中、Ｙは、５アミノ酸配列を表し、本発明の好ましいコンジュゲートには、Ｙによって定義されるアミノ酸配列が、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－及び－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－の群から選択される、コンジュゲートが含まれる。

【0030】

Ｙが２アミノ酸配列を表すとき、本発明の好ましいコンジュゲートには、Ｙによって定義されるアミノ酸配列が、
－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－、及び－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－の群から選択される、コンジュゲートが含まれる。

【0031】

言及され得る本発明の他の好ましいコンジュゲートには、Ｙによって定義されるアミノ酸配列が、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、
－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－、より好ましくは、－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ－及び－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－の群から選択される、コンジュゲートが含まれる。

【0032】

言及され得る本発明のコンジュゲートには、
Ｘ^１が、Ｐｒｏを表し、
Ｕが、Ｔｙｒを表し、及び／又は
Ｗが、Ａｌａを表す、コンジュゲートが含まれ、この点に関して、言及され得る本発明のコンジュゲートには、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１５）、及び
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号１６）のコンジュゲートが含まれる。

【0033】

言及され得る本発明のコンジュゲートには、
Ｕが、Ｔｙｒを表し、
Ｘ^２が、Ｈｙｐを表し、及び／又は
Ｗが、Ｌｙｓ－Ａｌａ－を表す、コンジュゲートが含まれ、この点に関して、言及され得る本発明のコンジュゲートには、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号１７）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号１８）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号１９）、及び
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号２０）のコンジュゲートが含まれる。

【0034】

言及され得る本発明の更なるコンジュゲートには、
Ｘ^１が、Ｐｒｏを表し、
Ｕが、Ｔｙｒを表し、
Ｘ^２が、Ｈｙｐを表し、及び／又は
Ｗが、ＨＣＡ、ＨＣＡ－Ａｌａ－、又はより好ましくはＤＯＰＡ若しくはＤＯＰＡ－Ａｌａ－を表す、コンジュゲートが含まれ、この点に関して、言及され得る本発明のコンジュゲートには、アミノ酸配列：
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２１）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号２２）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２３）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２４）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２５）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号２６）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号２７）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２８）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号２９）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３０）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号３１）、及び
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号３２）のコンジュゲートが含まれる。

【0035】

言及され得る本発明の他のコンジュゲートには、
Ｕが、ＤＯＰＡを表し、及び／又は
Ｗが、Ａｌａ又はＬｙｓ－Ａｌａ－を表す、コンジュゲートが含まれ、この点に関して、言及され得る本発明のコンジュゲートには、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号３３）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号３４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号３６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号３７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号３８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号３９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号４０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号４１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号４２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号４３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号４４）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号４５）、
Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号４６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号４９）、及び
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ＤＯＰＡ（配列番号５０）のコンジュゲートが含まれる。

【0036】

言及され得る本発明の更なるコンジュゲートには、
Ｘ^１が、Ｐｒｏを表し、
Ｕが、ＤＯＰＡを表し、
Ｘ^２が、Ｈｙｐを表し、及び／又は
Ｗが、ＨＣＡ、ＨＣＡ－Ａｌａ－、又はより好ましくはＤＯＰＡ若しくはＤＯＰＡ－Ａｌａ－を表す、コンジュゲートが含まれ、この点に関して、言及され得る本発明のコンジュゲートには、アミノ酸配列：
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５１）、
ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号５２）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５３）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号５４）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５５）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５６）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号５７）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号５８）、
ＨＣＡ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（配列番号５９）、
ＤＯＰＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６０）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６１）、及び
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６２）のコンジュゲートが含まれる。

【0037】

言及され得る本発明のコンジュゲートに含まれ得るペプチド成分は、アミノ酸配列：
Ｋ－Ｗ^１－Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｙ^１－Ｉ－Ｊ（配列番号６３）
のペプチド成分を含み、式中、Ｋは、任意選択的なＮ末端ＨＣＡ基を表し、
Ｗ^１は、存在しない場合がある（その場合、ＬｙｓはＮ末端アミノ酸である）か、又はＷ^１は、１若しくは２アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ及びＤＯＰＡの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表し、
Ｙ^１は、単一結合又は１～３（例えば、１若しくは２）アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群のうちの１つ以上から選択される、アミノ酸配列を表し、
Ｉは、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、又はＴｙｒを表し、
Ｊは、Ｌｙｓを表すか、又は存在せず（その場合、ＩはＣ末端アミノ酸を表す）、
Ｘ^１、Ｕ、及びＸ^２は、本明細書で以前に定義された通りである。

【0038】

本発明のコンジュゲートが配列番号６３のペプチド成分を含むとき、言及され得るペプチド成分には、
Ｗ^１が、Ａｌａ若しくはＳｅｒを表すか、又は存在せず（その場合、ＬｙｓはＮ末端アミノ酸である）、
Ｘ^２が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、又はｄｉＨｙｐを表し、及び／又は
Ｋが存在しない場合、Ｗ^１が、Ａｌａを表すか、又は存在せず、Ｊが、Ｌｙｓを表し、次いで、Ｉが、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｄｉＨｙｐ、又はＴｈｒを表す（すなわち、Ｉが、ＤＯＰＡ又はＴｙｒを表さない）、ペプチド成分が含まれる。

【0039】

配列番号６３のペプチド成分を含む、本発明の好ましいコンジュゲートには、
Ｕが、ＤＯＰＡ、又はより好ましくはＴｙｒを表し、
Ｘ^１が、Ｈｙｐ、又はより好ましくはＰｒｏを表し、
Ｘ^２が、ｄｉＨｙｐ、又はより好ましくはＨｙｐを表し、及び／又は
Ｙ^１が、３、１、又は好ましくは２アミノ酸配列であって、アミノ酸が、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｈｒ、ＤＯＰＡ、及びＴｙｒの群から選択される、アミノ酸配列を表す、コンジュゲートが含まれる。

【0040】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分には、Ｗ^１がＳｅｒを表すものが含まれる。

【0041】

しかしながら、配列番号６３のより好ましいペプチド成分には、Ｗ^１が存在しないか、又はより好ましくは、Ｗ^１がＡｌａを表すものが含まれる。

【0042】

配列番号６３の好ましいペプチド成分には、ＪがＬｙｓを表すものも含まれる。

【0043】

より好ましくは、配列番号６３のペプチド成分には、Ｉが、ＤＯＰＡ若しくはＴｙｒ、より好ましくはＰｒｏ、又は特にＨｙｐを表すものも含まれる。

【0044】

配列番号６３の好ましいペプチド成分には、ＪがＬｙｓを表す場合、Ｉが、ＤＯＰＡ若しくはＴｙｒ、より好ましくはＰｒｏ、又は特にＨｙｐを表すものも含まれる。

【0045】

配列番号６３の好ましいペプチド成分には、Ｊが存在しないものも含まれる。

【0046】

配列番号６３の好ましいペプチド成分には、Ｊが存在しない場合、Ｉが、ＤＯＰＡ若しくはＴｙｒ、より好ましくはＰｒｏ、又は特にＨｙｐを表すものも含まれる。

【0047】

配列番号６３の更なる好ましいペプチド成分としては、Ｙ^１によって定義される配列内のアミノ酸が、Ｐｒｏ、好ましくはＤＯＰＡ、より好ましくはＨｙｐ、Ｔｈｒ及びＴｙｒから選択されるものが含まれる。

【0048】

配列番号６３の特に好ましいペプチド成分には、Ｙ^１によって定義される配列において、
アミノ酸ＤＯＰＡ、好ましくはＴｈｒ若しくはＬｙｓ、又はより好ましくはＴｙｒが、Ｉに結合され、及び／又は
アミノ酸Ｐｒｏ、又はより好ましくはＨｙｐ若しくはＴｈｒが、Ｘ^２に結合されている、ペプチド成分が含まれる。

【0049】

上記の配列番号６３のペプチド成分中のＹ^１の好ましい値には、３員アミノ酸配列である場合、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、又はより好ましくは、－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－、
－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ若しくは－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－、及び２員アミノ酸配列である場合、
－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－、又はより好ましくは、－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－、－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－、若しくはより好ましくは－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－が含まれる。

【0050】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の特定のコンジュゲートには、Ｋが存在しないものが含まれる。

【0051】

この点に関して、配列番号６３のペプチド成分には、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６５）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６７）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号６８）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７１）を含むものが含まれる。

【0052】

配列番号６３のペプチド成分を含む本発明のより好ましいコンジュゲートには、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７３）を含むもの、より好ましくは、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７４）を含むもの、
特に、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７５）を含むものが含まれる。

【0053】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の更なるコンジュゲートには、Ｊが存在しないもの、例えば、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号７６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号７７）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号７８）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号７９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号８０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８１）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号８５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号８６）を含むもの、
特に、アミノ酸配列：
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ（配列番号８７）を含むものが含まれる。

【0054】

配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の更なるコンジュゲートには、ＫがＮ末端ＨＣＡ基であるものが含まれ、アミノ酸配列：
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号８８）を含むもの、より好ましくは、アミノ酸配列：
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号８９）によって定義されるものが含まれる。

【0055】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の更なる好ましいコンジュゲートには、Ｗ^１がＡｌａであり、ＪがＬｙｓであるもの、例えば、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９０）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（配列番号９１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９３）を含むもの、
特に、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号９４）によって定義されるものが含まれる。

【0056】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の更なる好ましいコンジュゲートには、Ｊが存在しないもの、例えば、アミノ酸配列：
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ（配列番号９５）、
ＨＣＡ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号９６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号９７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｐｒｏ（配列番号９８）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ（配列番号９９）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号１００）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ（配列番号１０１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０４）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０５）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０６）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０７）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０８）、及び
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ－Ｓｅｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０９）を含むものが含まれる。

【0057】

言及され得る配列番号６３のペプチド成分を含む本発明の他のコンジュゲートには、Ｋ及びＷ^１が両方とも存在せず、Ｙ^１が単一結合を表すものが含まれる。

【0058】

Ｋ及びＷ^１が両方とも存在せず、Ｙ^１が単結合を表す、配列番号６３のペプチド成分を含む本発明のより好ましいコンジュゲートには、特に、ＪがＬｙｓを表すものが含まれる。そのようなペプチド成分は、必然的に、以下のアミノ酸配列のヘプタペプチド成分であり、
Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｉ－Ｌｙｓ（配列番号１１０）
式中、Ｘ^１、Ｕ、Ｘ^２、及びＩは、本明細書で以前に定義された通りである。

【0059】

配列番号１１０のペプチド成分を含む本発明の好ましいコンジュゲートには、
Ｘ^１が、Ｈｙｐ、又はより好ましくはＰｒｏを表し、
Ｕが、ＤＯＰＡ、又はより好ましくはＴｙｒを表し、
Ｘ^２が、Ｐｒｏ、又はより好ましくはＨｙｐを表し、
Ｉが、Ｈｙｐ、又はより好ましくはＤＯＰＡ若しくはＴｙｒを表す、コンジュゲートが含まれる。

【0060】

この点に関して、配列番号１１０のペプチド成分を含む本発明の好ましいコンジュゲートには、アミノ酸配列：
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１１）、及び
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１１２）を含むものが含まれる。

【0061】

特に好ましいペプチド配列には、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ｈｙｐ（配列番号１０４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１１１）、及び
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号１１２）を含むものが含まれる。

【0062】

より特に好ましいペプチド配列には、アミノ酸配列：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号１３）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６４）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６５）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６６）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号６７）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ（配列番号６８）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（配列番号６９）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７０）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７１）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７２）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ（配列番号７３）を含むものが含まれる。

【0063】

更に、配列番号１１０のアミノ酸配列のヘプタペプチド化合物は、それ自体が新規であり得、したがって、本発明のコンジュゲートの形態であるか否かにかかわらず、それ自体がヒト及び動物用薬剤として有用であり得ることに留意されたい。

【0064】

そのような化合物はまた、以降で言及される適応症のうちのいずれか１つ、以降で言及される医薬製剤のうちのいずれか１つの形態、及び／又は以降で言及されるパーツの組み合わせ／キットのうちのいずれか１つを含む、医薬品として（及び／又は獣医学において）示される。それらはまた、化粧品として、及び／又は医療機器の一部として使用されてもよい。

【0065】

本発明の更なる態様によれば、以下のアミノ酸配列のペプチドであって、
Ｌｙｓ－Ｘ^１－Ｓｅｒ－Ｕ－Ｘ^２－Ｉ－Ｌｙｓ（配列番号１１０）
式中、Ｘ^１、Ｕ、Ｘ^２、及びＩが、本明細書で以前に定義された通りである、ペプチド、
又はその位置異性体、立体異性体、又は薬学的に若しくは及び／若しくは外見上許容される塩（本明細書で以前に定義された）が提供される。

【0066】

当業者は、コンジュゲートが、化合物を異なる化合物に静電的に結合する、及び／又は共有結合することによって形成される化合物であることを理解するであろう。

【0067】

「静電架橋」という用語は、その性質による、又は静電相互作用（「自己集合」とも称される）による、無秩序な分子の秩序状態への会合を含むことが当業者によって理解され、これは、両親媒性ペプチド分子で観察されるゲル化の主要な機構である（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．２０１５，１１，０１４１０３）。

【0068】

この場合、本発明のコンジュゲートは、好ましくは、１つ以上の局所麻酔薬を上記で定義されるペプチド成分のうちの１つ以上に共有結合することによって形成される。

【0069】

この点に関して、本発明のコンジュゲートは、１つ以上の局所麻酔分子を含み得る。

【0070】

本発明のコンジュゲートは、本明細書で以前に定義されたペプチド成分の（例えば、Ｃ末端に）存在するカルボン酸（すなわち、－ＣＯ_２Ｈ）部分と、局所麻酔分子に存在するアミン（すなわち、－ＮＨ_２）基との間の反応によって形成される、少なくとも１つの共有結合（例えば、アミド結合）を特徴とし得る。例えば、アミド結合は、（適宜）配列番号３又は６３のペプチド成分中の基Ｙ、Ｙ^１、Ｉ、又はＪにおけるＣ末端アミノ酸のカルボン酸基と、局所麻酔薬のアミン基との間に形成され得る。

【0071】

本明細書で使用される場合、Ｐｒｏは、プロリンを表し、Ａｌａは、アラニンを表し、Ｓｅｒは、セリンを表し、Ｔｙｒは、チロシンを表し、Ｈｙｐは、ヒドロキシプロリン（３－ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）及び４－ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）を含む）を表し、ｄｉＨｙｐは、ジヒドロキシプロリン（３，４－ジヒドロキシプロリン（３，４ｄｉＨｙｐ）、３，５－ジヒドロキシプロリン（３，５ｄｉＨｙｐ）及び４，５－ジヒドロキシプロリン（４，５ｄｉＨｙｐ）を含む）を表し、Ｔｈｒは、スレオニンを表し、Ｌｙｓは、リジンを表し、Ａｌａは、アラニンを表し、ＤＯＰＡは、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンを表す。３，４－ジヒドロ桂皮酸（ＨＣＡ）残基は、本質的にＤＯＰＡ残基であるが、Ｎ末端アミノ酸（Ｌｙｓ又はＡｌａのいずれか）に付着しているカルボン酸と比較して２－又はα－炭素位置に－ＮＨ_２基を含まない。

【0072】

本発明のコンジュゲートには、塩の形態又は別様であるかどうかにかかわらず、ペプチドのアミノ酸内の位置異性体（例えば、ｄｉＨｙｐ、Ｈｙｐ、及びＴｙｒ部分）、並びにそのような位置異性体の混合物が含まれる。例えば、Ｔｙｒの定義には、チロシン（４－ヒドロキシフェニルアラニン）だけでなく、２－及び３－ヒドロキシフェニルアラニンも含まれる。Ｈｙｐの定義には、４－ヒドロキシプロリン（４Ｈｙｐ）、３－ヒドロキシプロリン（３Ｈｙｐ）、及び５－ヒドロキシプロリン（５Ｈｙｐ）が含まれる。Ｈｙｐ残基が４－ヒドロキシプロリンであることが、より好ましい。同様に、ｄｉＨｙｐの定義には、３，４－ジヒドロキシプロリン（３，４ｄｉＨｙｐ）、３，５－ジヒドロキシプロリン（３，５ｄｉＨｙｐ）、及び４，５－ジヒドロキシプロリン（４，５ｄｉＨｙｐ）が含まれる。ｄｉＨｙｐ残基が３，４－ジヒドロキシプロリン（３，４ｄｉＨｙｐ）であることが、より好ましい。

【0073】

また、（独占的ではないが通常はＬ－立体配置である）本発明のコンジュゲート中のアミノ酸の標準的な中心炭素原子に加えて、配列内のある特定のアミノ酸は、更なるキラル炭素原子を含む。全てのそのような立体異性体及びその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の範囲内に含まれる。関連して、Ｈｙｐの定義には、トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、シス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、トランス－３－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、シス－３－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、トランス－５－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、及びシス－５－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンが含まれるが、本発明のコンジュゲートで採用されるＨｙｐは、４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンであることが好ましい。同様に、対応する定義は、２つのヒドロキシ基がまた、互いに対してシス又はトランスであり得る、ｄｉＨｙｐに適用され得る。いずれの場合も、本発明のコンジュゲートの一部を形成し得る、本明細書で以前に定義されたペプチド成分の個々のエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれる。

【0074】

本発明のコンジュゲートは、塩の形態であり得る。言及され得る塩には、薬学的に許容される及び／又は外見上許容される酸付加塩並びに塩基付加塩などの薬学的に許容される及び／又は外見上許容される塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、任意選択的に、溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中で、本発明のコンジュゲートと１つ以上の当量の適切な酸又は塩基との反応によって、続いて、標準的な技法を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥によって、又は濾過によって）当該溶媒又は当該媒質を除去することによって、形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明のコンジュゲートの対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

【0075】

好ましい塩としては、例えば、酢酸塩、塩酸塩、重硫酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、又はナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。最も好ましくは、本発明のコンジュゲートは、酢酸塩の形態であり得る。

【0076】

本発明のコンジュゲートは、従来の技法によって、例えば、以降で記載されるように、例えば、標準的なカップリング試薬及び溶媒を使用した標準的なアミノ酸カップリング技法によって、調製され得る。本発明のコンジュゲートは、適切な試薬及び反応条件を使用して、利用可能な出発物質から合成され得る。この点に関して、当業者は、とりわけ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。採用され得る更なる参考文献としては、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ ａｎｄ Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ”ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９６、及び“Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ９－１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が挙げられる。

【0077】

本発明のコンジュゲートは、その反応混合物から単離され、必要である場合、当業者に公知である従来の技法を使用して精製され得る。したがって、本明細書に記載される本発明のコンジュゲートの調製のためのプロセスは、最終ステップとして、本発明のコンジュゲートの単離及び任意選択的に精製を含み得る。

【0078】

また、上記及び以降に記載されるプロセスでは、中間化合物の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者によって理解されるであろう。官能基の保護及び脱保護は、反応の前又は後に行われ得る。

【0079】

保護基は、当業者に周知であり、以降に記載される技法に従って適用及び除去され得る。例えば、本明細書に記載される保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学物質の種類は、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための配列を決定付けるであろう。保護基の使用は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４）に完全に記載されている。

【0080】

本発明のコンジュゲートは、ヒト及び動物医学として有用である。したがって、それらは、医薬品として（及び／又は獣医学で）と示されるが、化粧品として、及び／又は医療機器の一部として使用されてもよい。

【0081】

本発明のコンジュゲートはまた、薬理学的活性を保有し得、したがって、本発明のコンジュゲートのある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護される」）誘導体が存在し得るか、又は調製され得、これは、そのような活性を保有しない場合があるが、投与され、その後、代謝されるか、又は化学的に変換されて、本発明のコンジュゲートを形成し得る。したがって、そのような化合物（ある薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性が、化合物が代謝／変換される活性コンジュゲートの活性よりも明らかに低いことを条件とする）は、本発明のコンジュゲートの「プロドラッグ」として記載され得る。

【0082】

本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、投与後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明のコンジュゲートを形成する化合物を含むであろう。本発明のコンジュゲートの全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。

【0083】

本発明のコンジュゲートが薬理学的活性を保有するとき、それらは、炎症及び／又は疼痛の治療において特に有用である。

【0084】

「炎症の治療」という用語は、原因に関係なく、身体の任意の器官（軟組織、関節、神経、血管系、内部器官、粘膜表面、及び皮膚を含む）における炎症の治療を含み、また、全てのそのような炎症性障害若しくは状態、及び／又は（例えば、症状として）炎症を特徴とする障害若しくは状態を含む。

【0085】

炎症性障害及び／又は状態は、宿主にとって有益であるよりも有害である効果をもたらす、免疫防御機構の活性化を特徴とする（典型的にはそうである）。そのような状態は、一般的に、様々な程度の組織発赤又は充血、腫脹、浮腫、高熱、疼痛（うずく痛みを含む）、体液の滲出、かゆみ（掻痒症）、細胞死及び組織破壊、細胞増殖、並びに／又は機能の損失に関連する。

【0086】

言及され得る炎症状態には、動脈炎、糖尿病、メタボリック症候群、酒さ、喘息及びアレルギー、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、変形性関節症、膵炎、前立腺炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、腱炎、滑液包炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、蕁麻疹、血管炎、肥満細胞症、糖尿病性血管合併症、片頭痛、アテローム性動脈硬化症、及び関連する心血管障害が含まれる。

【0087】

言及され得る炎症を特徴とする病状は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。言及され得る炎症を特徴とする更なる病状は、クローン病、特に、潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患である。言及され得る炎症を特徴とする他の病状は、子宮頸炎、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）（例えば、放射線膣炎）及び膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ）などの婦人科疾患である。胃の潰瘍形成（例えば、胃炎、胃潰瘍、胃がん、及び他の胃粘膜疾患）、並びに胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、及び胃炎、がん及び感染症（例えば、風邪又はインフルエンザなどのウイルス感染症）に関連する炎症などの胃腸管に影響を及ぼす疾患。

【0088】

更に特に言及され得る炎症状態には、皮膚又は粘膜の炎症（口腔、鼻、眼、膣、子宮頸部及び／又は肛門直腸粘膜、より具体的には、口腔又は鼻粘膜を含む）、例えば、感染症（ウイルス及び／又は細菌感染症など）、又はアレルギー／アトピー状態（鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、咽頭炎、歯周炎、歯肉炎、眼球乾燥症、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎）、皮膚炎、蕁麻疹（じんましん）及び食物アレルギーなど）に起因する炎症、並びにヘルペス、薬疹、多型光線疹、日焼け、皮膚がんの初期兆候（紅斑様皮膚病変）、病理学的脱毛（皮膚移植後を含む）、化学療法による発疹、乾癬、多形性紅斑、毛嚢炎、湿疹、及び外耳炎などの他の炎症状態が含まれる。言及され得る病状は、多型光線疹である。

【0089】

より具体的には、本発明のコンジュゲートは、炎症を特徴とする、及び／又は炎症が関連する、ある特定の状態を治療するために使用され得る。そのような状態には、創傷（擦り傷（引っ掻き傷）、切開（手術切開を含む）、裂傷、穿刺、剥離、打撲傷及び瘢痕化を含む）、及び熱傷（皮膚移植などの熱傷後の手術に起因する炎症を含む）、並びに痔などの他の状態が含まれ得る。創傷は、急性若しくは慢性であり得、及び／又は本明細書で定義される１つ以上の炎症性障害に起因し得る。

【0090】

皮膚若しくは粘膜の創傷は、膜表面への内部若しくは外部の物理的損傷から生じ得るか、又は基礎となる生理学的障害によって引き起こされ得る（すなわち、その症状であり得る）。

【0091】

身体的（例えば、「開放」）創傷は、鋭利な物体（切り傷、切開、穿刺）又は鈍的物体／機械力（裂傷、擦り傷、剥離）、身体的打撃（打撲傷）、熱又は化学物質（熱傷及び水疱）、紫外線（日焼け）、寒さ（霜焼け又は凍傷）によって引き起こされ得る。創傷は、表面的（表皮及び／又は真皮への損傷のみ）であり得るか、又は全厚創傷（表皮及び／又は真皮の下方の損傷）であり得る。重篤な場合では、筋肉、骨、関節、及び更には内部器官などの皮下組織及び／又は粘膜下組織が損傷され得る。

【0092】

本発明のコンジュゲートはまた、炎症及び／又は創傷治癒に起因する場合もそうではない場合もある、メラニン色素沈着の産生の抑制に有用であり得る。本発明のコンジュゲートはまた、肝斑、そばかす、黒色症、頬部発疹及び他の色素沈着、黒色腫を伴う皮膚がん、並びに日光への暴露又はにきびのような皮膚疾患によって引き起こされる色素沈着などのメラニン色素沈着に関連する障害の抑制にも有用であり得る。

【0093】

創傷はまた、（例えば、炎症性）疾患又は障害の結果として生じ得る。そのような創傷は、「慢性創傷」という用語であり得、皮膚及び粘膜の水疱形成及び／又は潰瘍を含み得る。これらは、しばしば長く持続し、治療することが困難である、一般的な状態である。皮膚組織は、しばしば、損傷され、除去され、液化され、感染し、及び／又は壊死し得る。潰瘍は、特に、感染し、治癒することが難しく、治療することが効果である場合、健康への二次的結果につながり得る。それらはまた、患者に重大な心理的ストレス及び経済的損失を引き起こし、全般的幸福及び生活の質の両方に影響を及ぼし得る。

【0094】

代替として、本発明のコンジュゲートが特定の有用性を見出す炎症性皮膚状態又は疾患には、例えば、乾癬、にきび、湿疹、及び皮膚炎、特に、アレルギー性／アトピー性皮膚炎、並びに鼻炎、特に、アレルギー性鼻炎、痔、慢性閉塞性肺疾患、及び潰瘍性大腸炎を特徴とする粘膜炎症の治療が含まれる。

【0095】

乾癬は、再発する傾向がある、慢性の炎症性皮膚疾患である（一部の患者は生涯にわたって決して治癒しない）。乾癬の臨床兆候は、主に、紅斑及び鱗屑を含む。これは、全身に起こり得るが、より一般的に頭皮及び四肢で観察される。

【0096】

にきびは、濾胞性（毛嚢脂腺単位）の慢性炎症性皮膚疾患であり、その発生は、顔面上の多形性皮膚病変を特徴とする、若い頃に起こる傾向がある、皮脂分泌過多、毛嚢脂腺管の閉塞（閉鎖及び開放面皰を含む）、細菌感染症及び炎症反応のような主な要因に密接に関連する。したがって、にきびという用語には、通常のにきび及びにきび酒さ（すなわち、赤鼻）が含まれる。

【0097】

湿疹は、様々な内部及び外部要因によって引き起こされる、強いかゆみを伴う皮膚炎症反応である。これは、急性期、亜急性期、慢性期の３つの段階を有する。急性期では、滲出液の産生の傾向がある一方で、慢性期は、浸潤及び肥大を含む。皮膚病変は、しばしば、かゆみがあり、容易に再発する。

【0098】

皮膚炎は、粗さ、発赤、かゆみ、湿疹、及び乾燥を特徴とする一般的な皮膚疾患である。皮膚炎によって引き起こされる小さい塊、難治性潰瘍、及びしみは、迅速に治療されない場合、基底細胞がん、扁平上皮がん、及び悪性黒色腫に発展し得る。皮膚炎は、物質（接触性皮膚炎）又はアレルギー（アレルギー／アトピー性皮膚炎）を含む、様々な内部及び外部感染性又は非感染性要因によって引き起こされ得る。また、脂漏性皮膚炎（脂漏性湿疹）及びあらゆる形態のステロイド依存性皮膚炎（光感受性脂漏性皮膚炎、口囲皮膚炎、酒さ様皮膚炎、ステロイド酒さ、ステロイド誘発性酒さ、酒さ、酒さに似たステロイド皮膚炎、局所的コルチコステロイド誘発性酒さ様皮膚炎、より具体的には、局所的コルチコステロイドを用いた長期治療（その制御されていない使用、乱用、又は誤用を含む）後の顔面領域内のフラッシング、紅斑、毛細血管拡張症、萎縮、丘疹、及び／又は膿疱を特徴とする、顔面コルチコステロイド常習性皮膚炎（ＦＣＡＤ）又は顔面コルチコステロイド依存性皮膚炎（ＦＣＤＤ）を含む）も含まれる。例えば、Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１５，４２，６９７－７０２、及びＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，３５，６１８－６２１を参照されたい）。

【0099】

鼻炎は、鼻の内側の粘膜の刺激及び炎症である。鼻炎の一般的な症状には、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、及び後鼻漏が含まれる。鼻炎の最も一般的な種類は、花粉、埃、かび、又はある特定の動物に由来する皮膚の薄片などのアレルゲンによって引き起こされる、アレルギー性鼻炎である。驚くべきことに、本発明のコンジュゲートで治療されたアレルギー性鼻炎の患者は、本発明のコンジュゲートが経鼻的に（すなわち、鼻粘膜に）投与されたときでさえも、眼のかゆみの軽減を経験したことが見出されている。

【0100】

痔は、直腸及び肛門の内側又は周囲で見出される痔核血管の炎症によって引き起こされる腫脹である。症状には、便の通過後の出血（すなわち、創傷）、痔の脱出、粘液分泌、並びに肛門の領域内のかゆみ、痛み、発赤、及び腫脹が含まれる。痔は、例えば、便秘又は下痢の結果として、腹部内の圧力の増加の結果であると考えられる。

【0101】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫（肺胞の損傷）及び慢性気管支炎（気道の長期炎症）を含む、呼吸困難を引き起こす肺状態群の名称である。ＣＯＰＤは、肺が炎症を起こし、損傷され、狭窄化するときに起こる。肺への損傷は、通常、不可逆的であり、肺の中及び外への空気の流れの低下をもたらす。ＣＯＰＤの症状には、息切れ、喀痰を伴う咳、頻繁な胸部感染症、及び持続的な喘鳴が含まれる。この疾患の最も一般的な原因は喫煙であるが、他のリスク要因には、高レベルの大気汚染、並びに埃、化学物質、及び煙への職業性暴露が含まれる。

【0102】

本発明のコンジュゲートは、本明細書で一般的かつ具体的に言及されるものを含む様々な状態によって引き起こされる、紅斑、発赤及び腫脹、浮腫、水疱、並びに水疱性類天疱瘡を軽減することに良い影響を及ぼし得、皮下組織液の滲出を阻害し、そのような炎症状態によって引き起こされるかゆみ及び疼痛を抑制し得る。

【0103】

言及され得る他の炎症状態には、以下が含まれる：
（ａ）口腔粘膜炎、アフタ性潰瘍、中耳炎、喉頭炎、気管炎、食道炎、胃炎、腸炎及び全腸炎（細菌性赤痢、慢性アメーバ赤痢、住血吸虫症、非特異的潰瘍性大腸炎、及び限局性腸炎を含む）、子宮頸炎及び子宮頸内膜炎、子宮内膜炎、吸入損傷によって引き起こされる炎症、及び同等物などの粘膜炎症、並びに口腔、鼻咽頭、耳、喉、気管、胃腸管、子宮頸部などにおける粘膜表面などの粘膜表面に影響を及ぼす、がん及び感染症（例えば、風邪又はインフルエンザなどのウイルス感染症）に関連する粘膜炎症。

【0104】

（ｂ）例えば、骨折、骨及び関節の化膿性感染、リウマチ性骨疾患によって引き起こされる炎症、並びに化膿性骨髄炎（急性、慢性、限局性、硬化性、外傷後）、化膿性関節炎、骨腫瘍（骨腫、類骨骨腫、軟骨腫）、骨嚢胞、骨巨細胞腫、原発性骨肉腫（骨肉腫、軟骨肉腫、骨線維肉腫、ユーイング肉腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、脊索腫）、転移性骨腫瘍、骨の腫瘍様病変（骨嚢胞、動脈瘤性骨嚢胞、好酸球性肉芽腫、線維性骨異形成）、及びリウマチ性関節症に関連する整形外科的炎症。

【0105】

（ｃ）末梢多発性神経炎、顔面神経炎、末梢神経炎、皮下神経炎、尺骨神経炎、肋間神経炎などの神経炎症。

【0106】

（ｄ）筋炎、靭帯炎、腱炎、脂肪織炎、被膜炎、リンパ節炎、腺房炎（ｂｕｂｏｎａｄｅｎｔｉｔｉｓ）、扁桃炎、滑膜炎、筋膜炎、並びに筋肉、靭帯、筋膜、腱、滑膜、脂肪、関節包、及びリンパ組織の損傷、挫傷、又は裂傷によって引き起こされる軟組織炎症などの皮下軟組織炎症及び粘膜下軟組織炎症。

【0107】

（ｅ）アレルギー性白血球破砕性血管炎、アレルギー性皮膚血管炎、結節性多発動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、リンパ球性血管炎、血液組成の異常を伴う血管炎、及びリウマチ性血管炎などの血管炎症、並びにアレルギー性白血球破砕性血管炎、結節性多発動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、リンパ球性血管炎、血液組成の異常を伴う血管炎、及びリウマチ性血管炎によって引き起こされる血管がんに関連する血管炎症。

【0108】

（ｆ）心膜炎、心筋炎、心内膜炎、肺炎、肝炎、脾臓炎、腎炎、膵炎、膀胱炎、卵巣炎、前立腺炎、並びに胃潰瘍の治療を含むがこれらに限定されない、心臓、胃、腸、肺、肝臓、脾臓、腎臓、膵臓、膀胱、卵巣、及び前立腺などの内部器官の炎症。

【0109】

（ｇ）結膜炎、角膜炎（例えば、表層角膜炎、貨幣状角膜炎、間質性角膜炎、円板状角膜炎、神経栄養性角膜炎、粘膜斑角膜炎、単純ヘルペス性角膜炎、帯状疱疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、アカントアメーバ角膜炎、オンコセルカ角膜炎、点状表層角膜炎、潰瘍性角膜炎、露出性角膜炎、光線角膜炎、及びコンタクトレンズ急性充血目）、視神経炎などの眼及び周辺領域の炎症。

【0110】

（ｈ）歯周炎、歯肉炎、歯性潰瘍などの歯茎及び口腔の炎症。

【0111】

（ｉ）リウマチ性血管炎、関節リウマチ、リウマチ性骨疾患、強直性脊椎炎、滑液包炎、クローン病、痛風、感染性関節炎、若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、腱炎などのリウマチに関連する炎症。

【0112】

本発明のコンジュゲートは、特に、炎症及び／又は創傷に関連する疼痛（うずく痛みを含む）を緩和するために使用され得る。

【0113】

特に、本発明のコンジュゲートは、処置痛及び／又は非処置痛を緩和するために使用され得る。当業者は、「処置痛」（すなわち、手術痛）という用語が、医療の目的で行われる医学的調査及び治療に関連する急性疼痛を指すことを理解するであろう。「非処置」という用語は、炎症及び／又は創傷に関連する一般的な疼痛（例えば、歯性潰瘍、熱傷及び／又は瘢痕に関連する疼痛）を指し、特定の医学的介入の結果ではない。

【0114】

本発明のコンジュゲートは、創傷自体及び治癒プロセスに関連する炎症、疼痛（うずく痛みを含む）及び／又は掻痒症（かゆみ）を治療するためだけでなく、創傷からの体液の滲出、感染症のリスクを予防するため、並びに瘢痕化及びメラニン色素沈着などの炎症及び／又は創傷治癒プロセスに起因する生理学的反応の予防にも使用され得る。

【0115】

瘢痕化は、炎症及び／又は創傷治癒の結果であり、そのような炎症／治癒の結果である線維組織の形成の一般的な用語である。

【0116】

したがって、本発明のコンジュゲートは、身体の任意の器官、例えば、軟部組織、関節、神経、血管系、内部器官、皮膚及び粘膜表面（例えば、口腔、咽頭、及び咽頭粘膜）における疼痛の治療又は緩和に有用である。

【0117】

本発明のコンジュゲートはまた、急性疼痛（外科的手技、診断的手技の前、間、及び／若しくは後、並びに／又は外傷後）、及び／又は慢性疼痛（手術後又は外傷後疼痛を含む）の治療では、身体の任意の領域において、及び／又はその中で、例えば、局所的投与、経皮的投与、皮内投与、経粘膜投与、皮下投与、及び／又は粘膜内投与によって、浸潤によって、腕神経叢ブロックによって、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）（ｅｘｔｒａｄｕｒａｌ）ブロックによって、脊椎麻酔（くも膜下ブロック）によって、及び／又はイオン導入法によって、疼痛緩和及び／又は麻酔を提供するために使用され得、これらのありとあらゆるものは、外科的若しくは診断的手技の前、間、及び／又は後に、とりわけ、局所ベースでの本発明のコンジュゲートの注射によって、並びに／又は本発明のコンジュゲートの他の形態の局所適用及び／若しくは局所的適用によって達成され得る。

【0118】

外科的手技及び診断的手技は、一般の手術又は他の外科的介入及び／若しくは診断的介入、例えば、歯科手技（修復若しくは美容手術、詰め物、クラウン、歯根管治療又は摘出を含む）、メラニン色素沈着を治療するためのレーザー手術、並びに例えば、ヒアルロン酸、コラーゲン、及び／又は他の美容材料の真皮若しくは表皮内への注射などの他の美容手技を含む、皮膚手術、末梢血管手術、足病治療（皮膚、爪剥離、爪切除術、腱膜瘤切除、及び槌状足指症修復）、眼科手術（例えば、白内障除去）及び耳鼻咽喉手術（例えば、頭頸部手術を含む）を含む、鼻、直腸、結腸、口腔、及び眼球粘膜などの粘膜表面の手術、肩及び／又は腕の手術、人体内の任意の関節の手術、心臓、肺、及び／又は腹部を含む、内部器官の手術（ヘルニア修復を含む）、体液（例えば、腹水又は血腫）の排出、ペースメーカー、カテーテル、埋込型除細動器、薬物インプラント、及び避妊具（ＩＵＤ）を含む、医療機器の挿入、静脈穿刺及び静脈内カニューレ挿入、骨関節手術（例えば、骨盤、腰、及び脚の手術）、脊髄手技（手術及び腰椎穿刺）、婦人科及び泌尿器科手技（塗抹標本検査及び膀胱鏡検査を含む）、胃腸内視鏡検査及び大腸内視鏡検査、気管支鏡検査、挿管、並びに／又は産科及び／若しくは出産における介入を含むと理解されるであろう。

【0119】

本発明のコンジュゲートは、口内炎、口腔粘膜炎（がん治療の一般的かつしばしば消耗性の合併症）、口腔灼熱症候群若しくは舌痛、シェーグレン症候群、口腔乾燥症（唾液の不足による口内乾燥の自覚症状）、歯周炎（歯周組織に影響を及ぼす任意の炎症性疾患）、歯痛（ｔｏｏｔｈａｃｈｅ）（ｏｄｏｎｔａｌｇｉａ又はｏｄｏｎｔａｌｇｙ）、喉の感染症及び／又は咽頭炎、粘膜の任意の断裂を含む、潰瘍性口内炎及び／又はアフタ性潰瘍などの痛みを伴う疾患及び／又は状態、並びに直腸（直腸炎）及び結腸（例えば、結腸炎）の痛みを伴う疾患の治療に使用され得る。

【0120】

疼痛緩和の評価は、ＶＡＳスコアの使用によって決定され得る。ＶＡＳスコアは、０～１０のスケールであり、０は、疼痛がなく、１０は、考えられる最悪の疼痛である。疼痛緩和の必要性は、非常に主観的であるが、一般的に、少なくとも６、例えば、８などの少なくとも４～５である疼痛に関するＶＡＳスコアを有する個人によって現れ得る。

【0121】

本発明の更なる態様では、治療は、本発明のコンジュゲートの有効用量を含む組成物の投与から約１０分以内に、本明細書のＶＡＳスコアに従って測定されるスコアの減少に対応する、少なくとも約２５％などの少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約３０％の症状の重症度の減少をもたらし得る。そのような投与の約３０分後に、スコアは、好ましくは、そのような投与後に、少なくとも約３０％などの少なくとも約２０％、例えば、約４０％～約６０％、より好ましくは少なくとも約４０％、更により好ましくは少なくとも約５０％、更に一層好ましくは少なくとも約６０％減少し得る。そのような投与の約１時間以内に、ＶＡＳスコアは、好ましくは、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、更に一層好ましくは少なくとも約５５％、更により好ましくは少なくとも約６０％、更に一層好ましくは少なくとも約６５％、最も好ましくは少なくとも約７０％の減少をもたらし得る。

【0122】

加えて、本発明のコンジュゲートはまた、口の中の酸味、逆流、胸焼け、嚥下時の疼痛、及び／又は喉の痛み、唾液分泌の増加（溜飲）、吐き気、胸痛、並びに咳を特徴とし得る、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの消化器系の特定のある特定の具体的な疾患の治療に使用され得る。ＧＥＲＤは、逆流性食道炎（すなわち、胃及び食道の接合部又はその周辺で潰瘍形成を引き起こし得る食道上皮の炎症）、食道狭窄（すなわち、逆流誘発性炎症によって引き起こされる食道の持続的狭窄化）、バレット食道（すなわち、腸上皮化生（すなわち、遠位食道の扁平上皮から腸円柱上皮への上皮細胞の変化）及び／又は食道腺がん（がんの一形態））を含む、食道の損傷を引き起こし得る。

【0123】

本発明のコンジュゲートはまた、肺嚢胞性線維症、通常の間質性肺炎、アレルギー性肺炎、石綿症、肺気腫、肺性心疾患、肺塞栓症などの呼吸器系のある特定の具体的な疾患の治療に使用され得る。特発性肺線維症（ＩＰＦ）において言及され得る具体的な病状。

【0124】

ＩＰＦは、肺胞上皮損傷、肺線維芽細胞の大規模な増殖、細胞外基質の過剰な堆積を含む、病理学的特徴を有するびまん性かつ致命的肺間質疾患であり、最終的に、不可逆的な肺組織損傷につながる。疾患の後期段階では、ＩＰＦを有する対象は、呼吸不全及び死亡を経験する。本発明のコンジュゲートは、ＩＰＦの治療及び／又は疾患に関連する症状の緩和に有用性を見出し得ることが見出されている。

【0125】

本発明のコンジュゲートは、以下の肺及び／又は線維性状態（本明細書で言及されるか否かにかかわらず）：肺線維症、腎線維症、肝線維症、珪肺症、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管気管支炎、気管支喘息、喘息状態、気管支拡張症、上気道感染症（風邪及びインフルエンザを含む）、アレルギー性気道炎症、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、マイコプラズマ肺炎、リケッチア、放射線肺炎、肺炎球菌性（ブドウ球菌性、連鎖球菌性、及びグラム陰性桿菌性を含む）肺炎、肺カンジア症（アスペルギルス症、ムコール菌症、ヒストプラスマ症、アクチノミセス症、及びノカルジア症を含む）、肺真菌症、クリプトコッカス症、肺膿瘍、アナフィラキシー性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、肺好酸球増多症（レフラー症候群及び好酸球増多症を含む）、閉塞性肺気腫、肺浮腫、肺結核、呼吸性アルカローシス／アシドーシス、急性肺損傷、間質性肺疾患、膿胸、肺線維腫、及び肺性心の治療に特に有用である。

【0126】

本発明のコンジュゲートが有用性を見出す、特定の粘膜障害及び疾患には、例えば、下痢、痔、膿瘍、瘻、亀裂、肛門のかゆみ、肛門洞炎、いぼ及び直腸脱出などの肛門直腸疾患、クローン病、特に、潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患、子宮頸炎、膣炎、骨盤痛及び障害などの婦人科疾患、並びに歯周炎などの歯科疾患が含まれる。

【0127】

本発明のコンジュゲートは、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）産生を増加させ、脂質酸化を低減することによって、抗酸化効果を更に保有し得る。したがって、本発明のコンジュゲートは、抗酸化特性を有するとみなされ得る。

【0128】

本発明のコンジュゲートはまた、例えば、対象の体温を低減し、発熱の低減をもたらすことによって、発熱の治療を可能にし、及び／又はその症状を緩和する解熱特性を保有し得る。したがって、本発明のコンジュゲート及びそれらを含む製剤は、解熱剤とみなされ得る。

【0129】

本発明の更なる態様によれば、炎症、炎症性障害、及び／若しくは（例えば、症状として）炎症を特徴とする障害／状態の治療の方法、並びに／又は疼痛の治療の方法が提供され、当該疼痛は、前述のうちのいずれかに関連する場合もそうではない場合もあり、当該方法は、そのような治療を必要とする患者への本発明のコンジュゲート又はその塩の投与を含む。

【0130】

誤解を避けるために、本発明の文脈では、「治療」、「治療法」、及び「治療方法」という用語は、治療を必要とする患者の療法的又は緩和的治療、並びに炎症及び／又は炎症性障害の影響を受けやすい患者の予防的治療及び／又は診断を含む。

【0131】

本発明のコンジュゲートは、疼痛及び／又は炎症などの任意のウイルス感染症又は疾患の任意の症状の治療とは対照的に、宿主内のウイルスの複製を妨げることによる、ウイルス感染症又はウイルス性疾患の治療である、ウイルス感染症の治療をそれ自体が可能にし得る、抗ウイルス特性を更に保有し得る。そのような抗ウイルス特性はまた、そのような感染症又は疾患の発症の予防、（例えば、更なる）ウイルス感染症からの宿主内の細胞の保護、（単一の宿主内、又は１つの宿主から新たな宿主への）ウイルス感染症若しくは疾患のまん延の予防若しくは阻止、又は宿主内の潜伏後のウイルスの再活性化の予防を可能にし得る。

【0132】

本発明の更なる態様によれば、ウイルス感染症の治療の方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする患者への本発明のコンジュゲート又はその塩の投与を含む。

【0133】

言及され得るウイルス感染症には、以下のファミリーの中のウイルス：ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、アデノウイルス）、ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトパピローマウイルス）、ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス）、ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ（例えば、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型）、ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ（例えば、天然痘）、ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、パルボウイルスＢ１９）、ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトアストロウイルス）、ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ノルノロウイルス、ノーウォークウイルス）、ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、リノウイルス）、ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを含む、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイル、ダニ媒介性脳炎ウイルス）、ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、風疹ウイルス）、ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ラッサ熱ウイルス）、ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ハンターンウイルス）、ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラブンウイルス）、ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、インフルエンザＡウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２ウイルス）、インフルエンザＢウイルス、又はインフルエンザＣウイルスを含む、インフルエンザウイルス）、ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）、ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、狂犬病ウイルス）、ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ロタウイルス、オルビウイルス、又はコルティウイルス、バンナウイルス）、並びにＤ型肝炎ウイルスなどのファミリーに割り当てられていないウイルスによって引き起こされるものが含まれる。

【0134】

より具体的に言及され得るウイルスには、単純ヘルペス１型及び単純ヘルペス２型ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、並びにパラインフルエンザウイルスが含まれる。

【0135】

本発明のコンジュゲートは、疼痛及び／又は炎症などの任意のウイルス感染症又は疾患の任意の症状の治療とは対照的に、宿主における細菌の成長又は増殖を妨げることによる、細菌感染症又は細菌性疾患の治療である、細菌感染症の治療をそれ自体が可能にし得る、抗菌及び／又は静菌特性を更に保有し得る。したがって、本発明のコンジュゲートは、殺菌剤及び／又は好ましくは静菌剤とみなされ得る。

【0136】

そのような抗菌特性はまた、そのような感染症又は疾患の発症の予防、（例えば、更なる）細菌感染症からの宿主内の細胞の保護、（単一の宿主内、又は１つの宿主から新たな宿主への）細菌感染症若しくは疾患のまん延の予防若しくは阻止、又は宿主内の潜伏後の細菌の再活性化の予防を可能にし得る。

【0137】

本発明の更なる態様によれば、細菌感染症の治療の方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする患者への本発明のコンジュゲート又はその塩の投与を含む。

【0138】

本明細書に開示されるように、本発明のコンジュゲートは、疼痛及び／又は炎症などの任意のがんの任意の症状の治療とは対照的に、がんを妨げることによるがんの治療である、がんの治療をそれ自体が可能にし得る、抗がん特性を更に保有し得る。そのような抗がん特性はまた、例えば、炎症を治療し、それによって、そのような発症を予防することによる、そのような疾患の発症の予防も含み得る。

【0139】

本発明の別の態様によれば、がんの治療の方法が提供され、当該方法は、そのような治療を必要とする患者への本発明のコンジュゲート又はその塩の投与を含む。

【0140】

言及され得る特定のがんには、口腔粘膜炎、鼻炎、中耳炎、結膜炎、咽頭炎、喉頭炎、気管炎、食道炎、胃炎、全腸炎、子宮頸炎、子宮内膜炎、紅斑様皮膚病変、及び同等物などによって引き起こされる、口腔がん、鼻咽頭がん、中耳がん、結膜がん、咽喉がん、気管がん、食道がん、胃がん、腸がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、皮膚がん、及び同等物が含まれる。言及され得る特定の皮膚がんは、基底細胞がんである。

【0141】

「患者」には、爬虫類、鳥類、好ましくは哺乳類（特にヒト）患者が含まれる。

【0142】

本発明によれば、局所麻酔薬を含む本発明のコンジュゲートは、好ましくは、局所的に投与されるが、全身麻酔薬を含む本発明のコンジュゲートはまた、薬学的に許容される剤形のコンジュゲートを含む医薬調製物の形態で、全身的に、例えば、経口的に、静脈内に、又は動脈内に（血管内及び他の血管周囲機器／剤形（例えば、ステント）によるものを含む）、筋肉内に、皮膚に、皮下に、経粘膜的に（例えば、舌下に、又は頬側に）、粘膜内に、直腸に、膣内に、皮内に、経皮的に、鼻に、肺に（例えば、気管に、又は気管支に）、好ましくは局所的に、又は任意の他の非経口経路によって、投与され得る。

【0143】

吸入による（例えば、鼻への）投与は、治療される状態が鼻炎又は気道のウイルス感染症（例えば、風邪及びインフルエンザなどの上気道感染症）に起因する炎症であるときに、特に有用である。

【0144】

肺投与は、治療される状態がＣＯＰＤ又はＩＰＦであるときに、特に有用である。投与の局所的形態は、本発明のコンジュゲートを含むスプレーを作成することによって、例えば、粉末エアロゾルを使用することによって、又はネブライザーなどの適切な噴霧技法若しくは装置を使用する水性ミストによって、強化され得る。

【0145】

肛門直腸投与は、注射される泡の溶液又は坐剤などの適切な送達手段を使用して、治療される状態が痔核又は潰瘍性大腸炎であるときに、特に有用である。

【0146】

下部消化管への投与もまた、当業者に公知である標準的な遅延放出又は持続放出コーティング技法を用いた、非経口、特に、経口送達によって達成され得る。特に、上部又は下部腸の明確に異なる部分が標的とされ得る。例えば、結腸投与もまた、最初に経口的又は非経口的に投与される結腸標的薬物送達手段によって達成することができる。

【0147】

本発明のコンジュゲート、特に、全身麻酔薬を含むものは、代替として、直接全身非経口投与によって投与され得る。そのような投与は、患者の１つ以上の内部器官の炎症性及び／若しくは線維性の障害又は状態の治療の方法に有用であり得る。

【0148】

言及され得る内部器官には、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、膀胱、血管系、卵巣、前立腺、好ましくは心臓及び腎臓、より好ましくは肺が含まれる。

【0149】

言及され得る内部器官の線維化状態には、炎症又は損傷組織の中及び周囲の（上記に記載されるような）線維性結合組織の過剰な蓄積を特徴とする急性及び／又は重度内部線維化状態が含まれる。したがって、本発明の製剤は、（上記に記載されるような）線維形成並びにそれに関連し得る罹患率及び死亡率の治療又は予防に有用であり得る。したがって、本発明の製剤で治療され得る内部器官の（例えば、急性及び／又は重度）線維化状態には、肝臓、腎臓、肺、心臓及び血管系を含む心臓血管系、膵臓、脾臓、中枢神経系（神経線維化）、骨髄線維化、眼、膣、子宮頸部などの線維化が含まれる。

【0150】

内部器官の炎症状態には、重度（すなわち、集中的な医学的治療を必要とするもの）であり、検出可能な炎症を特徴とし得る、ある種の炎症成分が明らかであり、更に罹患率が明らかになり（又は予期され）、及び／若しくは生命を脅かす任意の状態が含まれるか、又はそのような状態に発展し得る。

【0151】

言及され得る炎症状態には、１つ以上の内部器官（本明細書で以前に言及された器官のうちのいずれかを含む）における急性内部損傷などの（例えば、症状として）炎症を特徴とする内部器官の１つ以上の急性障害又は状態（すなわち、即時の医学的介入を必要とするか、又はそれを必要とする状態に発展し得る１つ以上の状態）が含まれる。そのような急性炎症性障害を治療することによって、本発明の製剤は、そのような状態に関連する症状（急性又は慢性）の発症を予防又は阻止し得、また、そのような状態に関連する罹患率及び／又は死亡率の進行も阻止し得る。

【0152】

したがって、言及され得る急性炎症状態には、腹膜炎、膵炎、大腸炎、直腸炎、胃炎、十二指腸炎、咽頭炎、ＧＥＲＤ、歯周炎、及び口内炎などの状態が含まれる。言及され得る特定の急性炎症状態には、急性肺損傷、吸入損傷（熱傷など）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、並びに多臓器炎症、損傷及び／又は不全などの１つ以上の内部器官（本明細書で以前に言及されたもののうちのいずれかを含む）への急性損傷が含まれる。

【0153】

そのような状態は、内部若しくは外部の外傷（例えば、損傷又は熱傷）によって、又は例えば、ウイルス、細菌、若しくは真菌による感染症によって引き起こされ得る。

【0154】

例えば、直腸炎（好酸球性、淋菌性及び／又は潰瘍性直腸炎を含む）は、炎症性腸疾患、感染症、放射線（例えば、がんに対する）、抗生物質などの薬物、手術、又は食物不耐性などのアレルギー状態によって引き起こされ得る。

【0155】

例えば、多臓器炎症、損傷、及び／又は不全は、外傷性及び／又は広範囲の外部熱傷を含む、広範囲及び／又は外傷性の外部損傷に起因し得る。外傷性の外部熱傷は、第２度、より具体的には、第３度熱傷及び第４度熱傷を含むと理解されるであろう。広範囲の外部熱傷は、患者の身体面積の少なくとも約２０％を含む、少なくとも約１５％などの少なくとも約１０％に影響を及ぼす熱傷を含むと理解されるであろう。外部（及び内部）熱傷は、熱、化学物質、及び同等物への暴露に起因し得る。

【0156】

急性炎症及び／又は線維化状態はまた、ウイルス、細菌、又は真菌感染症によって引き起こされ得る、敗血症又は敗血性ショックに起因し得る。更に、急性肺損傷、ＡＲＤＳ、特にＳＡＲＳは、新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含む、コロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされ得る。

【0157】

したがって、加えて、前述の（例えば、急性）炎症状態のうちの１つ以上は、ある形態の内部組織損傷及び／又は関連する内部組織の機能不全をもたらし得る（場合によっては実際にそうなる可能性が高い）。したがって、関連する組織には、呼吸上皮などの（例えば、粘膜）組織が含まれる。そのような組織損傷はまた、本明細書で以前に言及された線維化状態のうちの１つ以上も生じさせ得る。例えば、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（コロナウイルス疾患２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされるＳＡＲＳ疾患は、多くの場合、炎症を含む多数の要因のうちの１つ以上から生じる、線維化を引き起こすことが知られている。

【0158】

この点に関して、本発明のコンジュゲート及びその塩は、関連する炎症性状態及び／又は線維性状態がしばしば、１つ以上の併存疾患を特徴とすることに基づいて、そのような状態の治療に特定の有用性を見出す。「併存疾患を特徴とする」状態によって、問題になっている主な状態が、本明細書で以前に言及されたものを同時に（好ましくは実際に）含む、１つ以上の更なる医学的状態をもたらし（又はそれに起因し）、当該状態は、ある方法で互いに相互作用及び／又は重複し得る。

【0159】

しかしながら、特に、本発明のコンジュゲート／その塩が直接かつ非経口的に投与されるとき、それらは、静脈内に、動脈内に、血管内に、血管周囲に、筋肉内に、皮膚に、及び／又は皮下に、例えば、直接注射によって、又は任意の他の非経口経路によって、薬学的に許容される剤形の形態の本発明のコンジュゲート又はその塩の形態で投与され得る。

【0160】

したがって、注射（局所（例えば、皮内に、粘膜内に、若しくは皮下に）又は全身のいずれか）で使用するための薬学的に許容される製剤は、直接非経口投与の意図された経路及び標準的な薬学的実践を適切に考慮して選択され得る、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した本発明のコンジュゲートを含み得る。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有し得ない。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明のコンジュゲートの即時の放出又は改変された放出を付与し得る。

【0161】

したがって、（全身投与、又は局所投与、例えば、皮内投与、粘膜内投与、皮下投与及び／若しくは筋肉内投与、又は別様のいずれかのための）注射用製剤は、懸濁液及び／又はより好ましくは溶液（例えば、（任意選択的に）生理食塩水含有製剤（例えば、溶液）、リン酸塩水含有製剤（例えば、溶液）、酢酸塩含有製剤（例えば、溶液）若しくはホウ酸塩含有製剤（例えば、溶液）などの緩衝水性製剤（例えば、溶液）、又は使用（例えば、注射）前に水性ビヒクルなどのビヒクルと再構成され得る凍結乾燥粉末）などの水性製剤の形態であり得る。

【0162】

注射用製剤には、溶媒（例えば、水）、共溶媒、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、増粘剤、キレート剤、酸化防止剤、還元剤、抗菌防腐剤、増量剤、及び／又は保護剤などの当業者に公知である他の好適な賦形剤が含まれ得る。

【0163】

注射用製剤は、好ましくは、標準的な技法によって、本明細書に記載される緩衝液及び／若しくはｐＨ調整剤を使用して、生理学的に許容されるｐＨ値（例えば、約４．５～約９．５、例えば、約６．５～約８．５などの約６～約９）に緩衝され、並びに／又は張性調整剤（塩化ナトリウムなど）を更に含み得る。

【0164】

上記にもかかわらず、本発明のコンジュゲートの好ましい送達様式には、皮膚及び／若しくは適切な粘膜表面への適用のために好適である適切な（例えば、薬学的及び局所的に許容される）ビヒクル、並びに／又は市販の製剤で、炎症の部位（例えば、口腔及び／若しくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域並びに／又は結腸を含む粘膜、又はより好ましくは皮膚）に局所的に送達することが含まれるが、また、経口送達、静脈内送達、皮膚送達若しくは皮下送達、経鼻送達、筋肉内送達、腹腔内送達、又は肺送達も含まれ得る。

【0165】

注射による投与は、本発明のコンジュゲートを、懸濁液の溶液の形態で、例えば、真皮（例えば、皮内注射又は皮下注射）、粘膜（例えば、粘膜内注射）、関節腔、又は眼内に投与するために特に有用である。

【0166】

皮内注射、皮下注射、及び／又は粘膜内注射による投与は、本発明のコンジュゲートを、溶液又は懸濁液（例えば、皮膚充填剤）の形態で、真皮又は粘膜内に投与するために特に有用である。

【0167】

注射による投与は、例えば、鼻腔の手術部位、肛門瘻、歯肉と歯根又は洞との間の空間を充填するために特に有用である。これは、支持及び／又は潤滑を成形するために特に有用である。

【0168】

本発明のコンジュゲートは、一般的に、意図された投与経路（例えば、関連する粘膜（肺を含む）又は好ましくは皮膚への局所）及び標準的な薬学的又は他の（例えば、美容）実践を適切に考慮して選択され得る、（例えば、薬学的に許容される）アジュバント、希釈剤、又は担体と混合した、例えば、１つ以上の医薬製剤の形態で投与されるであろう。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有し得ない。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明のコンジュゲートの即時の放出又は改変された放出を付与し得る。

【0169】

好適な医薬製剤は、市販されているか、又は別様に文献、例えば、非特許文献５、及び非特許文献６、及びその中で参照される文書に記載されている技法に従って調製され得、それらの文書の全てにおける関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。別様に、本発明のコンジュゲートを含む好適な製剤の調製は、日常的な技法を使用して当業者によって非発明的に達成され得る。

【0170】

本発明のコンジュゲートは、エマルション、懸濁液及び／若しくは溶液（例えば、（任意選択的に）生理食塩水含有製剤（例えば、溶液）、リン酸塩含有製剤（例えば、溶液）、酢酸塩含有製剤（例えば、溶液）、若しくはホウ酸塩含有製剤（例えば、溶液）などの緩衝水性製剤（例えば、溶液））、又は凍結乾燥粉末の形態であり得る。

【0171】

本発明のコンジュゲートは、更に、及び／又は代替として、適切な賦形剤と組み合わせられて、以下を調製し得る：
・ゲル製剤（好適なゲル基質材料には、セルロース誘導体、カルボマー及びアルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ジェランガム、デンプン、キサンタンガム、カチオン性グアーガム、寒天、非セルロース多糖類、グルコースなどの糖類、グリセリン、プロパンジオール、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及び特にヒアルロン酸が含まれる）、
・ローション（好適な基質材料には、セルロース誘導体、グリセリン、非セルロース多糖類、異なる分子量のポリエチレングリコール、及びプロパンジオールが含まれる）、
・ペースト又は軟膏（好適なペースト基質材料には、グリセリン、ワセリン、パラフィン、異なる分子量のポリエチレングリコールなどが含まれる）、
・クリーム又はフォーム（適切な賦形剤（発泡剤など）には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、異なる分子量のポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールポリオキシエチレンエーテルスルホン酸ナトリウム、トウモロコシグルテン粉末、及びアクリルアミドが含まれる）、
・粉末エアロゾル（好適な賦形剤には、マンニトール、グリシン、デキストリン、デキストロース、スクロース、ラクトース、ソルビトール、及びポリソルベート、例えば、乾燥粉末吸入剤が含まれる）、
・液体、例えば、経口使用又は吸入用の水（エアロゾル）スプレー（好適な賦形剤には、ヒアルロン酸などの粘度調整剤、グルコース及びラクトースなどの糖、乳化剤、緩衝剤、アルコール、水、防腐剤、甘味料、香料などが含まれる）、及び／又は
・注射可能な溶液又は懸濁液（水性又は別様であり得、好適な賦形剤には、溶媒及び共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、増粘剤、キレート剤、酸化防止剤、還元剤、抗菌防腐剤、緩衝剤並びに／又はｐＨ調整剤、増量剤、保護剤及び張力調整剤が含まれる）、特に、言及され得る特定の注射可能な溶液又は懸濁液には、本発明のコンジュゲートがヒアルロン酸と組み合わせられる場合、皮膚充填剤（すなわち、注射可能な充填剤又は軟組織充填剤）が含まれる。

【0172】

グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トレハロース、グリセロール、ワセリン、パラフィン油、シリコーン油、ヒアルロン酸、及びその塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、オクタン酸／カプリン酸トリグリセリド、並びに同等物などの保湿剤、並びに／又はビタミン及びグルタチオンなどの酸化防止剤、並びに／又は酸、塩基、及びｐＨ緩衝剤などのｐＨ調整剤もまた、適宜、そのような製剤に含まれ得る。更に、ヘキサデカノール（セチルアルコール）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ソルビタンエステル（例えば、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなど）、モノアシルグリセリド（例えば、モノステアリン酸グリセリル）、ポリエトキシル化アルコール、ポリビニルアルコール、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、エトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ラウリルジメチルアミンオキシド、胆汁塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、脂質（例えば、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール、プレノール、糖脂質、ポリケチド）、リン脂質、Ｎ，Ｎ－ジメチルドデシルアミン－Ｎ－オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポロクサマー、レシチン、ステロール（例えば、コレステロール）、糖エステル、ポリソルベート、及び同等物などの界面活性剤／乳化剤、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリン、及び同等物などの防腐剤、並びにアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマーなどの増粘剤が含まれ得る。特に、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ヘキサデカノール、ステアリン酸ソルビタン、セチルアルコール、オクタン酸／カプリン酸グリセリドなどが、特にクリーム製剤に含まれ得る。

【0173】

本発明のコンジュゲート、及びそれらを含む（例えば、医薬）製剤（例えば、上記に記載される水溶液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、フォーム、ペースト、及び／又は乾燥粉末）は、適切な基質材料と更に組み合わせられて、皮膚又は粘膜表面などの生物学的表面上に適用するための包帯又は治療用パッチを調製し得る。したがって、そのような製剤は、ガーゼ、不織布、又は絹紙などの基質材料を含浸するために採用され得る。治療用パッチは、代替的に、例えば、バンドエイド、フェイシャルマスク、アイマスク、ハンドマスク、フットマスクなどであり得る。

【0174】

ワセリンは、そのような包帯を創傷に適用する際に使用するために採用され得るが、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）に基づく軟膏が基質材料と組み合わせられて、ワセリンを使用する必要がない包帯を調製し得ることも見出されている。

【0175】

本発明のコンジュゲートはまた、固体支持体（鼻用包帯（例えば、鼻出血を止めるため）、皮膚足場（例えば、創傷治癒における）、又は人工骨（例えば、骨移植（ｇｒａｆｔｉｎｇ／ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）の場合））と組み合わせて使用され得る。

【0176】

本発明のコンジュゲートは、懸濁液、乾燥粉末、又は溶液による吸引のために投与され得る。好適な吸入デバイスには、手動型又は呼吸作動型であり、標準的なスペーサデバイスの有無にかかわらず採用され得る、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）、単回投与、複数回投与、及び電動式であり得る、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、並びに細かな霧状のエアロゾル薬物が、例えば、ｐＭＤＩを使用して送達されるスプレーよりも遅い速度で送達される、ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）又はネブライザーが含まれる。

【0177】

ｐＭＤＩでは、本発明のコンジュゲートは、推進剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトールなどの賦形剤とともに、ＨＦＡ）中に分布する微粉末化された粒子の加圧懸濁液として、又はエタノール溶液として投与されて、各作動で約２０～約１００μＬの間の１つ以上の計量された用量を送達し得る。作動は、ばねによって駆動される流動誘起型システムを伴って、手動（例えば、押すこと）で、又は吸入（呼吸作動）によってもたらされ得る。

【0178】

ＤＰＩでは、本発明のコンジュゲートは、デバイスに事前装填されるか、又は手動で装填され得る、カプセルの内側の（約１～約５μｍのサイズの）微粉末化された薬物粒子の形態で、単独で、又はより大きな粒径の不活性賦形剤（例えば、マンニトール）とブレンドされて投与され得る。ＤＰＩからの吸入は、薬剤粒子を脱凝集させ、気道内にそれらを分散させ得る。

【0179】

ＳＭＩでは、本発明のコンジュゲートは、デバイス内に装填されるカートリッジの内側で溶液として貯蔵され得る。ばねは、ボタンが押されると用量が放出され、薬物溶液のジェット流を放出するように、用量をマイクロポンプ内に放出し得る。

【0180】

様々なネブライザーもまた、エアロゾル化された溶液の細かな霧の形態で本発明のコンジュゲートを投与するために使用され得る。ネブライザーは、呼吸強化型ジェットネブライザー（圧縮機の助けを借りて、空気流がジェットを通して移動し、薬物溶液をエアロゾル化させる）、呼吸作動型ジェットネブライザー（患者が吸入した後、圧縮機の助けを借りて、空気流が管を通して移動し、薬物溶液をエアロゾル化させる）、超音波ネブライザー（圧電結晶が振動し、加熱によってエアロゾル化を引き起こし、噴霧化を引き起こす）、振動メッシュネブライザー（圧電結晶がメッシュプレートを振動させ、エアロゾル化を引き起こして、噴霧化中に溶液の温度を著しく変化させることなく非常に細かな液滴を生じる）を含み得る。

【0181】

本発明の更なる態様によれば、本明細書で定義される医薬組成物／製剤の調製のためのプロセスが提供され、当該プロセスは、本明細書で以前に定義された本発明のコンジュゲートを、本明細書で以前に定義された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させることを含む。

【0182】

本発明のコンジュゲートはまた、血小板型成長因子（血小板由来成長因子、ＰＤＧＦを含む）、骨肉腫由来成長因子（ＯＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦα及びＴＧＦβ）、線維芽細胞成長因子（αＦＧＦ、βＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インターロイキン型成長因子（ＩＬ－１、ＩＬ－１、ＩＬ－３）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、及びコロニー刺激因子（ＣＳＦ）から選択される１つ以上の成長因子と治療において組み合わせられ得る。

【0183】

本発明の更なる態様によれば、本発明のコンジュゲートと、アジュバント、希釈剤、又は担体などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、（例えば、医薬）組成物が提供される。局所麻酔薬を含む本発明のコンジュゲートを含む、好ましい製剤は、例えば、粘膜（口腔及び／若しくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域並びに／又は結腸を含む）、又はより好ましくは皮膚に局所的に適用するために好適であり、したがって、局所的に、皮膚内に、皮下に、及び／若しくは粘膜内に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含む。

【0184】

したがって、（例えば、口腔及び／若しくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域並びに／又は結腸を含む粘膜へ、又は皮膚への）局所投与のために好適であり、適合され、並びに／又は包装及び提示される本発明のコンジュゲートを含む医薬組成物、並びに炎症、炎症性障害、及び／又は（例えば、症状として）炎症を特徴とする状態を含む疾患の治療におけるそのような製剤の使用、（例えば、口腔及び／若しくは鼻粘膜、肺、肛門直腸領域並びに／又は結腸を含む粘膜へ、又は好ましくは皮膚への）その製剤の直接局所投与による、並びに／又は皮内注射、皮下注射、及び／若しくは粘膜内注射による、疼痛（炎症に関連するか、又は別様であるかのいずれか）の治療におけるそのような製剤の使用が更に提供される。

【0185】

誤解を避けるために、本発明のコンジュゲートを含む局所製剤は、本明細書で以前に言及、定義、又は記載されたように、炎症の治療を含む本明細書に記載されるありとあらゆる状態に、ありとあらゆる炎症性障害の治療に、並びに／又は炎症を特徴とするありとあらゆる状態及び／若しくは疼痛の治療に使用され得る。同様に、言及され得る本発明のコンジュゲートを含む局所製剤には、本明細書に言及、定義、又は記載されるもののうちのありとあらゆるものが含まれる。本明細書の関連する開示のうちのありとあらゆるものは、本発明のこの態様と併せて参照により本明細書に組み込まれる。

【0186】

本発明のコンジュゲートを含む局所（例えば、液体又は（例えば、水）溶液ベースの）組成物は、創傷回復に特に有用であり得、創傷自体及び創傷治癒プロセスに関連する疼痛（うずく痛みを含む）、特に、掻痒症／かゆみを緩和し得る。本発明のコンジュゲートを含むそのような局所製剤は、特に、急性炎症段階の間、例えば、熱傷又は創傷が引き起こされた後の最初の４８時間の間の創傷からの体液の滲出の予防及び／又は抑制に特に有用であり得る。これは、感染症のリスク及び他の生理学的反応を予防する。本発明のコンジュゲートを含むそのような局所製剤は、創傷に関連するか、又は別様であるかかかわらず、瘢痕化及びメラニン色素沈着（上記参照）の予防及び／又は抑制に特に有用であり得る。

【0187】

本発明のコンジュゲートを含む注射可能な（例えば、液体又は（例えば、水）溶液ベースの）組成物は、局所炎症の治療並びに／又は疼痛、例えば、軟組織、関節、神経、血管系、内部器官、皮膚及び粘膜表面を含む身体の任意の器官に関連する疼痛の緩和、並びに本明細書で以前に記載された身体の任意の領域内の（外科的手技若しくは診断的手技又は外傷の間又は後の）急性疼痛及び／又慢性疼痛（外傷後疼痛を含む）を治療するための局所麻酔薬の提供に特に有用であり得る。

【0188】

本発明のコンジュゲートの投与は、連続的又は断続的であり得る。投与様式はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得るが、炎症の療法的治療の場合、状態の重症度にも依存する。

【0189】

治療される疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、本発明のコンジュゲートは、様々な治療的有効用量で、それを必要とする患者に投与され得る。

【0190】

同様に、製剤中の本発明のコンジュゲートの量は、治療される状態の重症度及び患者に依存するであろうが、当業者によって決定され得る。

【0191】

いずれの場合も、医師又は他の当業者は、状態の重症度及び投与経路に応じて、個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。本明細書で言及される投与量は、平均的な場合の例示であり、当然ながら、より高い又はより低い投与量範囲が相応である個々の事例が存在し得、そのような事例は、本発明の範囲内である。

【0192】

用量は、１日１回～４回（例えば、３回）投与され得る。

【0193】

水溶液製品中の本発明のコンジュゲートの適切な濃度は、遊離（非塩）コンジュゲートとして計算される全ての場合において、約０．０１（例えば、約０．１）～約１５．０ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0194】

本発明のコンジュゲートの適切な局所用量は、遊離（非塩）コンジュゲートとして計算される全ての場合において、５μｇ／治療領域ｃｍ^２などの約１～約１０μｇ／治療領域ｃｍ^２を含む、約０．１（例えば、約０．５）～約２０μｇ／治療領域ｃｍ^２などの約０．０５～約５０μｇ／治療領域ｃｍ^２の範囲である。

【0195】

吸入のための本発明のコンジュゲートの適切な用量は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、又は１μｇ～約１００ｍｇの範囲である。言及され得る経鼻投与のための特定の用量には、約１０μｇ～約１ｍｇ、特に、約０．１ｍｇ（すなわち、約１００μｇ）の用量が含まれる。本発明のコンジュゲートの１日当たり約０．１ｍｇの鼻腔投与は、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）及び／又は鼻副鼻腔炎手術に関連する状態などの鼻腔及び粘膜の炎症に関連する状態の治療に特に有効であることが見出されている。

【0196】

（例えば、吸入による）肺投与のための本発明のコンジュゲートの適切な用量は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、又は１μｇ～約１００ｍｇの範囲である。言及され得る肺投与のための特定の用量には、（例えば、ＣＯＰＤ又はＩＰＦを治療する際に使用するために）約１０μｇ～約１０ｍｇ、特に、約０．６ｍｇ（すなわち、６０μｇ）～６ｍｇの用量が含まれる。

【0197】

本発明のコンジュゲートを含む製剤のｐＨ値は、約１．０～約９．０（例えば、約３．０～約８．０）の範囲であることが好ましい。

【0198】

いずれの場合も、本発明の文脈では、哺乳動物、特に、ヒトに投与される用量は、（本明細書で以前に記載されたように）合理的な時間枠にわたって哺乳動物において治療反応をもたらすために十分となるべきである。当業者は、正確な用量及び組成物並びに最も適切な送達レジメンの選択が、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療されている状態の性質及び重症度、並びにレシピエントの身体的状態及び精神的鋭敏性、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別及び応答、並びに疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響を受けることを認識するであろう。

【0199】

本発明のコンジュゲートは、ヒト及び動物医学において有用である。この点に関して、上記に記載されるように、それ自体が適切な程度の関連する薬理学的（又は生物学的）活性を保有する本発明のコンジュゲートは、ヒト及び／又は動物用薬剤として使用され得る。

【0200】

本発明のコンジュゲートは、特に、哺乳動物、特に、ヒト対象（患者）を含む、生体対象において（特定の病状又は状態に対する治療又は予防能力のいずれかにおける）ある種の生理学的効果を生じることが可能な任意の作用物質又は薬物を含む、多数の既知の薬学的に活性な成分と組み合わせられ得る。これは、本発明のコンジュゲートが、
・併用療法における別個の薬学的に活性な成分自体として、
・医療機器として、若しくはその一部として、
・薬物・医療機器の組み合わせとして、若しくはその一部として、又は更には、
・薬学的に許容される賦形剤として採用されるかどうかにかかわらず、当てはまる。

【0201】

そのような患者はまた、本明細書に記載される状態のうちの１つ以上を治療するために、そのような他の既知の薬学的に活性な成分のうちの１つ以上の投与に基づく治療法を受けている場合があり（及び／又は既に受けている場合があり）、それにより、本発明のコンジュゲートを用いた治療の前に、それに加えて、及び／又はその後に、本明細書で言及される活性成分のうちの１つ以上の処方用量を受けることを意味する。

【0202】

本発明のコンジュゲートと同時投与され得る薬学的に活性な作用物質には、特に、哺乳動物、特に、ヒト対象（患者）を含む、生体対象において（特定の病状又は状態に対する治療又は予防能力のいずれかにおける）ある種の生理学的効果を生じることが可能である任意の作用物質又は薬物が含まれる。

【0203】

薬学的に活性な作用物質は、例えば、抗炎症剤、炎症促進剤、抗生物質、抗菌剤及び／又は抗原虫剤、抗ウイルス剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、麻酔薬、鎮静剤、筋弛緩剤、並びに創傷回復薬（例えば、成長因子）から選択され得る。

【0204】

使用され得る抗炎症薬の非限定的な例としては、リウマチ性疾患及び／又は関節炎（例えば、カタフラム、ベタメタゾン、ナプロキセン、シクロスポリン、コンドロイチン、セレコキシブ、エトドラク、メクロフェナメート、サルサラート、メチルプレドニゾロン、及びピロキシカム）、変形性関節症（例えば、スリンダク、メロキシカム、フェノプロフェン、エトリコキシブ、及びナブメトン）、炎症及びその症状、例えば、発熱、疼痛、かゆみ及び／又は腫脹（メフェナム酸、インドメタシン、アスピリン、ケトロラク、フルオロメトロン、ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、ブロメナック、酢酸プレドニゾロン、インドメタシン、及びイブプロフェンなど）、アレルギー及びその症状（例えば、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、ナファゾリン、アンタゾリン、プレドニゾロン、ロドキサミド、ペミロラスト、オキシメタゾリン、ケトチフェン、ナファゾリン、フマル酸エメスチン、オロパタジン、アゼラスチン、トラニラスト、レボカバスチン、コルチゾン、エフェドリン、セチリジン、レボセチリジン、プソイドフェドフェドリン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、ロラタジン、及びアレクシス）、喘息及び／又はＣＯＰＤを含む呼吸器疾患（ブデソニド、シクレソニド、ネドクロミル、デキサメタゾン、アンブロキソール、及びプランルカストなど）、皮膚疾患（モメタゾン、トリアムシノロン、デソニド、スルファセタミド、タクロリムス、アラントイン、及びトリアムシノロンなど）、肥満細胞症（クロモリンなど）、痛風（ジクロフェナク及びフェブキソスタット）、結膜炎（ヒドロベンゾール、プラノプロフェン、及び硫酸亜鉛など）、眼疾患（デキストラン７０、チロキシン／リオチロニン、及び眼球抽出物など）の治療で使用されるもの、前述のうちのいずれかの既知若しくは市販の薬学的に許容される塩、並びに前述の化合物及び／又は塩のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

【0205】

本発明のコンジュゲートとともに使用され得る抗炎症薬には、硫酸アトロピン、スコポラミン、及びグリコピロレートなどの抗コリン剤、並びにリポキシン、レゾルビン、及びプロテクチンなどの内因性（及び／又は外因性）脂質ベースの炎症収束作用のある抗炎症分子又はメディエーターが含まれる。言及され得る炎症促進剤には、プロスタグランジン（例えば、ラタノプロスト、プロスタグランジンＥ１、及びプロスタグランジンＥ２）、並びにロイコトリエン（例えば、ロイコトリエンＢ４）が含まれる。

【0206】

本発明のコンジュゲートは、代替として、オピオイドなどの本明細書で以前に記載された麻酔薬又は鎮静剤のうちの１つ以上とともに投与され得る。しかしながら、以下のオピオイドは、より長い作用の開始及び持続時間を有し、術後の疼痛緩和に頻繁に使用される：ブプレノルフィン、ブトルファノール、ジアモルフィン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、ペチジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、及びペンタゾシン。

【0207】

加えて、患者を無意識にしないか、又は疼痛を緩和しない筋弛緩剤が、例えば、少なくとも部分的な麻痺によって挿管又は手術を容易にするために、患者が無意識にされた後に本発明のコンジュゲートと併せて使用され得る。この点に関して適切な作用物質には、スクシニルコリン及びデカメトニウムなどの脱分極性筋弛緩剤、ミバクリウム、ラパクロニウムなどの短時間作用型非脱分極性筋弛緩剤、アトラクリウム、シサトラクリウム、ロクロニウム、及びベクロニウムなどの中間時間作用型非脱分極性筋弛緩剤、並びにアルクロニウム、ドキサクリウム、ガラミン、メトクリン、パンクロニウム、ピペクロニウム、及びツボクラリンなどの長時間作用型非脱分極性筋弛緩剤が含まれる。

【0208】

使用され得る抗菌薬の非限定的な例としては、クロラムフェニコール、オフロキサシン、レボフロキサシン、トブラマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、リンコマイシン、フルコナゾール、エノキサシン、フラゾリドン、ニトロフラゾン、リファンピシン、ミクロノマイシン、ゲンタマイシン、セチルピリジニウム、ネオマイシン、ロキシトロマイシン、スルファジアジン銀、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、マフェニド、スルファメトキサゾール、パラセタモール、クロラムフェニコール、プソイドエフェドリン、ムピロシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クロブラン酸、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セファレキシン、モキシフロキサシン、前述のうちのいずれかの既知若しくは市販の薬学的に許容される塩、並びに前述の化合物及び／又は塩のうちのいずれかの組み合わせも挙げられる。

【0209】

使用され得る抗ウイルス薬の非限定的な例としては、トブラマイシンリバビリン、アシクロビル、モロキシジン、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン、ビダラビン、エンテカビル、テルビブジン、ホスカルネット、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、テラプレビル、ボセプレビル、シメプレビル、アスナプレビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ｒｓｖ－ｉｇｉｖ、パリビズマブ、ドコサノール、エンフュービルタイド、マラビロク、ｖｚｉｇ、ｖａｒｉｚｉｇ、アシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデフォビルジピボキシル、ホミビルセン、ポドフィロックス、イミキモド、シネカテキン、インターフェロン－α ２ｂ（組換え、ヒト）、前述のうちのいずれかの既知若しくは市販の薬学的に許容される塩、並びに前述の化合物及び／又は塩のうちのいずれかの組み合わせも挙げられる。

【0210】

使用され得る創傷回復薬の非限定的な例としては、塩基性線維芽細胞成長因子（組換え、ヒト；組換え、ウシ）、上皮成長因子（組換え、ヒト；酵母）、ｒｈＥＦＧ（Ｉ）、酸性線維芽細胞増成長因子（組換え、ヒト）、顆粒球マクロファージ刺激因子（組換え、ヒト）、スルファジアジン銀、スルファジアジン亜鉛、フシジン酸、バシトラシン、クロルヘキシジン、硝酸銀、トリエタノールアミン、エタクリジン、レチノイド、子ウシ血液脱タンパク質抽出物、カラギーナン、アミオチド、及び前述のうちのいずれかの既知若しくは市販の薬学的に許容される塩、並びに前述の化合物及び／又は塩のうちのいずれかの組み合わせも挙げられる。

【0211】

そのような薬学的に活性な成分には、本発明のコンジュゲートとともに、例えば、皮膚又は粘膜表面に、局所的に投与され得るものが含まれる。この点に関して、上記のリストからの好ましい活性成分としては、シクロスポリン、コンドロイチン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ブロムフェナク、酢酸プレドニゾロン、インドメタシン、オキシメタゾリン、ケトチフェン、ナファゾリン、フマル酸エメスチン、オロパタジン、アゼラスチン、トラニラスト、レボカバスチン、コルチゾン、エフェドリン、セチリジン、プソイドエフェドリン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、ロラタジン、アレクシス、デキサメタゾン、アンブロキソール）、スルファセタミド、タクロリムス、アラントイン、トリアムシノロン、クロモリン、ネドクロミル、ジクロフェナク、ヒドロベンゾール、プラノプロフェン、硫酸亜鉛、デキストラン７０、チロキシン／リオチロニン、眼球抽出物、クロラムフェニコール、オフロキサシン、レボフロキサシン、トブラマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、リンコマイシン、フルコナゾール、エノキサシン、フラゾリドン、ニトロフラゾン、リファンピシン、ミクロノマイシン、ゲンタマイシン、セチルピリジニウム、ネオマイシン、ロキシスロマイシン、スルファジアジン銀、クラリスロマイシン、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、トブラマイシンリバビリン、アシクロビル、モロキシジン、ホスカルネット、ガンシクロビル、インターフェロン－α ２ｂ（組換え、ヒト）、アルチケイン、デキストロプロポキシフェン、セボフルラン、コフェニルカイン、リドカイン、プリロカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、ジブカイン、ジクロニン、テトラカイン、ブピバカイン、塩基性線維芽細胞増殖因子（組換え、ヒト；組換え、ウシ）、上皮成長因子（組換え、ヒト；酵母）、ｒｈＥＦＧ（Ｉ）、酸性線維芽細胞成長因子（組換え、ヒト）、顆粒球マクロファージ刺激因子（組換え、ヒト）、スルファジアジン銀、スルファジアジン亜鉛、フシジン酸、バシトラシン、クロルヘキシジン、硝酸銀、トリエタノールアミン、エタクリジン、レチノイド、子ウシ血液脱タンパク質抽出物、カラギーナン、アミオタイド、及び前述のうちのいずれかの既知若しくは市販の薬学的に許容される塩、並びに前述の化合物及び／又は塩のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。

【0212】

本発明のコンジュゲートと同時投与され得る他の薬学的に活性な成分には、本明細書で以前に言及された胃腸障害のうちの１つ以上を治療するために投与され得るものが含まれる。

【0213】

胃腸薬の非限定的な例としては、オキサラジン（オルサラジン）、スルファサラジン、ドンペリドン、エリスロマイシン、ベルベリン、デキサメタゾン、セフロキシムアキセチル、レボフロキサシン、メサラジン、ベラドンナ、スルホベンジジン、アザチオプリン、スルファサラジン、生きた桿菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、ｃｅｒｅｕｓ）、プロバイオティクス（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍなど）テガフール、ニフラテル、アモキシシリン、アンピシリン、ナイスタチン、アリシン、セファドロキシル、ジクロニン、カルモフール、フルオロウラシル、モサプリド、カルボスルファンナトリウム、トロンビン、パントプラゾール、シメチジン、シサプリド、エチレンジアミンジアセタミン、ニムスチン、ファモチジン、硫酸バリウム、アミノカプロン酸、酢酸ロキサチジン、ビンクリスチン、アザセトロン、レンチナン、例えば、マグネシウム塩と組み合わせたビスマス塩（例えば、アルミン酸塩、クエン酸カリウム）、三ケイ酸マグネシウム、重炭酸塩、ビタミンＵ、水酸化アルミニウム、ベラドンナ抽出物、ファモチジン及び炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ハイドロタルサイト、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、デクスランソプラゾール又はエソメプラゾール）、グリシン、トリプシン、アラントイン水酸化アルミニウム、Ｌ－グルタミングアレン酸ナトリウム、リバンペット、ロツンジン、キキシパイト、ラフチジン、胸腺タンパク質、ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｓ、マレイン酸イルソグラジン、ニザチジン、Ｌ－グルタミン及びアズレンスルホン酸ナトリウム（グアレン酸ナトリウム）、ラニチジン、クエン酸ビスマス、ラクトバシリン、ビサコルジン、ジメチルシロキサン、生きたｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、塩酸ロペラミド、ジバゾール、セクニダゾール、亜鉛アセフェート、モンモリロナイト、テガフール／ギメラシル／オテラシル、ファモチジン、オテラシル、ドキシフルリジン、カペシタビン、及び前述のうちのいずれかの既知又は市販の薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0214】

本発明のコンジュゲートと組み合わせて使用するために言及され得る薬学的に活性な成分には、炎症及び／又は炎症障害の治療に有用である活性成分（他の抗炎症剤）が含まれる。

【0215】

炎症の治療において本発明のコンジュゲートと組み合わせて使用され得る抗炎症剤には、本明細書で以前に記載されたものを含む、炎症及び／又はその症状のうちの１つとして炎症を特徴とする疾患の治療に有用である治療剤が含まれる。治療される状態に応じて、そのような抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アミノサリチル酸塩（例えば、５－アミノサリチル酸（メサラジン））、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカスト）、コルチコステロイド、鎮痛剤、及び例えば、以降に記載されるトリプシンなどのある特定の酵素が含まれる。本発明のコンジュゲートはまた、ロイコトリエン（例えば、システイニルロイコトリエン、及びロイコトリエンＢ４）と組み合わせられ得る。

【0216】

本発明のコンジュゲートと組み合わせられ得る他の好ましい作用物質には、ＬＴＢ４（創傷及び熱傷を治療するため）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）又はモンテルカスト（一般的に炎症を治療するため）、及びトリプシン（例えば、ウイルス感染症に関連する粘膜の炎症を治療するため）が含まれる。

【0217】

本発明のコンジュゲートはまた、投与されると副作用として炎症を生じさせることが知られている、他の治療剤と組み合わせられ得る。

【0218】

本発明のコンジュゲートはまた、幹細胞（例えば、全能性（全能）、多能性（胚性若しくは人工多能性幹細胞など）、多分化能（間葉系幹細胞など）、少能性（造血幹細胞など）、又は単能性（筋肉幹細胞など））と組み合わせられ得る。

【0219】

他の既知の薬学的に活性な成分もまた、多数の方法で本発明のコンジュゲートと組み合わせて投与され得る。

【0220】

例えば、本発明のコンジュゲートは、同じ（例えば、医薬）製剤中でともに投与するために、又は異なる（例えば、医薬）製剤中で別個に（同時に若しくは連続的に）投与するために、薬学的に活性な成分（又は「治療剤」）と（又は他の薬学的に活性な成分と）「組み合わせられ」得る。

【0221】

したがって、そのような併用製品は、治療剤と（又は他の治療剤と）併せた本発明のコンジュゲートの投与を提供し、したがって、それらの製剤のうちの少なくとも一方が本発明のコンジュゲートを含み、少なくとも一方が治療剤（若しくは他の治療剤）を含む、別個の製剤として提示され得るか、又は複合調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明のコンジュゲート及び治療剤（又は他の治療剤）を含む単一の製剤として提示される）かのいずれかである。

【0222】

したがって、以下が更に提供される：
（１）本発明のコンジュゲートと、別の薬学的に活性な成分と、任意選択的に、薬学的に許容される不活性賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、又は担体）と、を含む、（例えば、医薬）製剤であって、以降で「複合調製物」と称される、製剤、並びに、

【0223】

（２）パーツのキットであって、成分：
（Ａ）任意選択的に、薬学的に許容される不活性賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、又は担体）と混合した（例えば、医薬）製剤の形態の本発明のコンジュゲートと、
（Ｂ）任意選択的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した（例えば、医薬）製剤の形態の別の薬学的に活性な成分と、
を含み、当該成分（Ａ）及び（Ｂ）が各々、他方と併せて投与するために好適である形態で提供されている、パーツのキット。

【0224】

本発明の更なる態様では、本明細書で以前に定義された複合調製物（１）の調製のためのプロセスが提供され、当該プロセスは、本発明のコンジュゲート、他の薬学的に活性な成分、及び少なくとも１つの（例えば、薬学的に許容される）賦形剤を会合させることを含む。

【0225】

本発明の更なる態様では、本明細書で以前に定義されたパーツのキット（２）の調製のためのプロセスが提供され、当該プロセスは、成分（Ａ）及び（Ｂ）を会合させることを含む。本明細書で使用される場合、会合させることへの言及は、２つの成分が互いと併せて投与するために好適にされることを意味するであろう。

【0226】

したがって、本明細書で以前に定義されたパーツのキットの調製のためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「会合させる」ことによって、パーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）併用療法において互いと併せて使用するために後に一緒にされる、別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されるか、又は、
（ｉｉ）併用療法において互いと併せて使用するために「併用パック」の別個の成分としてともに包装及び提示され得ることが含まれる。

【0227】

したがって、
（Ｉ）本明細書で定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの一方を、
（ＩＩ）２つの成分のうちの他方と併せてその構成要素を使用するための指示とともに含む、パーツのキットが更に提供される。

【0228】

上記に記載されるパーツのキットに関して、本発明のコンジュゲートは、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、又は担体）と混合した（例えば、医薬）製剤の形態で提供され得るが、本発明の化合物が、医療機器として、又は賦形剤としての機能を主に果たすことを目的として提供される場合、そのような追加の薬学的に許容される賦形剤とともに提供されない場合がある。いずれの場合も、パーツのキットの（他の）薬学的に活性な成分は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した医薬製剤の形態で提供されることが好ましい。

【0229】

本明細書に記載されるパーツのキットは、反復投薬を提供するために、１つより多くの適切な量／用量の本発明のコンジュゲート（例えば、それを含む製剤）、及び／又は１つより多くの適切な量／用量の他の薬学的に活性な成分（例えば、それを含む製剤）を含み得る。前述のいずれかを含む１つより多くの製剤、又は前述のいずれかの量／用量が存在する場合、そのようなものは、化合物、化学組成物、及び／若しくは物理的形態のいずれかの用量に関して同じであり得るか、又は異なり得る。

【0230】

本明細書に記載されるパーツのキットに関して、「と併せた投与」によって、それぞれの成分が、関連する状態の治療の過程にわたって連続的に、別個に、及び／又は同時に投与されることが含まれる。

【0231】

したがって、本発明による併用製品に関して、「と併せた投与」という用語は、併用製品の２つの成分（本発明のコンジュゲート及び他の薬学的に活性な成分）が、ともに投与されるか、又は関連する状態の治療の過程にわたって、本発明のコンジュゲート若しくは他の作用物質（例えば、それを含む製剤）のいずれかが、治療の同じ過程にわたって、他の成分がない場合に単独で（任意選択的に繰り返し）投与される場合よりも優れている、患者にとって有益な効果を可能にするために、十分に近い時間で（任意選択的に繰り返し）投与されるかのいずれかを含む。組み合わせが、特定の状態に関して、かつその治療の過程にわたって、より優れた有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療又は予防される状態に依存するであろうが、当業者によって日常的に達成され得る。

【0232】

更に、本発明によるパーツのキットの文脈では、「と併せた」という用語は、２つの成分のうちの一方又は他方が、他方の成分の投与の前に、後に、及び／又はそれと同時に（任意選択的に繰り返し）投与され得ることを含む。この文脈で使用されるとき、「同時に投与される」及び「と同時に投与される」という用語は、本発明の関連するコンジュゲート及び他の活性医薬成分の個々の量／用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

【0233】

治療される疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、本発明のコンジュゲートは、様々な治療的有効用量で、それを必要とする患者に投与され得る。

【0234】

上記に記載される複合調製物及びパーツのキットに関して、他の薬学的に活性な成分は、抗炎症（及び／若しくは疼痛緩和）剤、又は本明細書で以前に記載されたように副作用として炎症を生じさせることが知られている作用物質であることが好ましい。

【0235】

例えば、本発明のコンジュゲート及び／又は薬学的に活性な成分の濃度並びに／若しくは用量などの量、分子量、又はｐＨとの関連で、「約」という単語が本明細書で使用される場合はいつでも、そのような変数は、近似的であり、したがって、本明細書で指定される数から±１０％、例えば、±５％、好ましくは、±２％（例えば、±１％）変動し得ることが理解されるであろう。この点に関して、「約１０％」という用語は、例えば、数１０について±１０％、すなわち、９％～１１％を意味する。

【0236】

本明細書に記載されるコンジュゲート、使用、及び方法はまた、本明細書で以前に言及された状態の治療において、炎症、炎症性障害、若しくは症状（創傷を含む）として炎症を特徴とする障害の治療に使用するためであるか、又は別様であるかどうかにかかわらず、先行技術で公知である同様の化合物又は方法（治療）よりも、医師及び／若しくは患者にとって便宜的であり、有効であり、毒性が低く、広範囲の活性を有し、強力であり、少ない副作用を生じ得るという、又はそれ／それらが同様のものと比べて他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点も有し得る。

【0237】

本発明は、以下の実施例によって例証されるが、決して限定されない。

【実施例】

【0238】

実施例１
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号１２を組み込む）
Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＣＴＣ樹脂（７．３５ｇ、Ｒ２０１００５、ＵＳＵＮ Ｐｈａｒｍａ、Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）を、ガラス反応カラム内に装填した。

【0239】

塩化メチレン（ＤＣＭ、２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｊｉｎｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）をカラムに添加し、樹脂を約３０分間浸漬させた。次いで、ＤＣＭを真空濾過によって除去した。

【0240】

樹脂を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ Ｌｔｄ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）で３回洗浄した。

【0241】

ＤＭＦ（２００ｍＬ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｓｈｉｔａｉｆｅｎｇ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）中の２０％ピペリジン溶液を脱保護溶液として添加し、２０分間反応させた。次いで、溶液を真空濾過によって除去し、カラム内の樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。

【0242】

Ｆｍｏｃ－４－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ（４．１４ｇ、３６９０１、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、２．８９ｇ、００７０５、ＧＬ ＢｉｏｃｈｅｍＳｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を樹脂に添加した。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を反応カラムに添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．３３ｇ、Ｓｕｚｈｏｕ Ｈｉｇｈｆｉｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ、Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）を添加した。３０分間の反応後に樹脂の一部を用いてカイザーテストを実行し、溶液の黄色及び無色のゲルは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空濾過によって除去した。

【0243】

上記のカップリングステップを繰り返して、以下の残りのアミノ酸を同じ量（モル単位）でカップリングした：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－４－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、及びＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ。

【0244】

Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを樹脂上でカップリングした後、樹脂を、以下の溶媒、ＤＭＦ（毎回２００ｍＬ）、ＤＣＭ（毎回２００ｍＬ）、及びメタノール（毎回２００ｍＬ）で各々３回洗浄した。次いで、樹脂を真空によって約２時間乾燥させた。

【0245】

ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）からなる、１２０．０ｍＬ（すなわち、１グラムの乾燥樹脂当たり１０ｍＬ）の溶解物を添加して、樹脂結合ペプチド含有化合物を浸漬した。切断後の約２時間後、固体支持体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で収集した。次いで、濾液を減圧下で回転蒸留によって濃縮した。

【0246】

全ての溶媒を除去した後、プロカイン（０．７１ｇ、Ｐ８３１４９７、Ｍａｃｋｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を添加し、続いて、ピリジン（１００ｍＬ）をフラスコに添加して固体を溶解させ、次いで、オキシ塩化リン（０．３１ｍＬ、１０１０７Ａ、Ａｄａｍａｓ－ｂｅｔａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を反応溶液に添加した。

【0247】

３時間後、反応が完了した。１２００ｍＬ（すなわち、１ｍＬの最終溶液当たり１０ｍＬ）の飽和クエン酸（Ａｌａｄｄｉｎ、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）水溶液を添加することによって、最終溶液の沈殿を実行し、堆積物を濾過によって収集した。

【0248】

次いで、堆積物を、ペプチド含有固体を溶解させた、９５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％の水、及び２．５％のトリイソプロピルシラン（Ｔｉｓ）からなる１２０ｍＬ（すなわち、１グラムの固体当たり１０ｍＬ）の溶解物に添加した。側鎖を切断中に脱保護した。約２時間後、溶液を１２００ｍＬ（すなわち、１ｍｌの濾液当たり１０ｍＬ）のジエチルエーテルで沈殿させ、堆積物を濾過によって収集した。堆積物を真空下で約２時間乾燥させ、４．１５ｇの粗表題化合物を生じさせた。

【0249】

粗生成物を、最初に純水中の１ｍｇ／ｍＬの試料として分析し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０５０システム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して検出した。分析カラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＳＢ－Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムであり、検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ、溶媒Ａ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水中の０．１％ＴＦＡであり、５０分で５％～９０％溶媒Ａ濃度の線形勾配、流速１．０ｍＬ／分、試料体積：１０μＬを含んだ。

【0250】

分析は、期待分子量で１２．５０５分において溶出された標的ピークを示した（ＭＳ：ｍ／ｚ １４０１．６）。純度は６５．５６４％であった。

【0251】

ＭＳ：ｍ／ｚ １４０１．６

【0252】

次いで、４．１ｇの粗生成物を５０ｍＬの純水に溶解させ、Ｈａｎｂｏｎ ＮＰ７０１０Ｃ半調製機器（Ｈａｎｂｏｎ Ｓｃｉ．＆Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）を使用して精製した。調製カラムモデルは、Ｄｕｂｈｅ－Ｃ１８モデル（Ｈａｎｂｏｎ Ｓｃｉ．＆Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）（５０×２５０ｍｍ、１００Åカラム、検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ）であった。溶出のための適切な勾配をＬＣＭＳ検出ステップから計算した（溶媒Ａ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水中の０．１％ＴＦＡ、３０分にわたる５％～２０％溶媒Ａ濃度の線形勾配、流速６０．０ｍＬ／分を含む）。画分を収集し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＨＰＬＣシステム（２５分にわたる５％～３０％溶媒Ａ濃度の線形勾配を除く、上記のカラム）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して分析した。

【0253】

次いで、９８％の純度を有する画分を、アニオン交換ステップのためにともに混合した。これは、Ｈａｎｂｏｎ ＮＰ７０１０Ｃ半調製機器（調製カラムモデル：Ｄｕｂｈｅ－Ｃ１８モデル（上記）を使用して達成した。画分を、純水で１回希釈し、カラムに直接充填し、その後、カラムを、純水中の３．２％の酢酸アンモニウムで約２０分間洗浄し、続いて、純水で６０ｍＬ／分の流量において更に２０分間洗浄し、次いで、以下の勾配で溶出した（溶媒Ａ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＨＡｃ、溶媒Ｂ：水中の０．１％ＨＡｃ、３０分にわたる５％～２０％溶媒Ａ濃度の線形勾配、流速６０．０ｍＬ／分を含む）。画分を収集し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＨＰＬＣシステム（上記のカラム及び条件）を使用して分析した。９８％の純度を有する画分を混合し、凍結乾燥させて、２．０９ｇの精製された表題化合物を得た。

【0254】

実施例２
更なるコンジュゲートＩの合成
以下のコンジュゲートは、上記の実施例１に記載されるものと本質的に同じ手順を使用して、すなわち、適切なペプチド成分を適切な局所麻酔薬と組み込むことによって合成される。ここで使用されるペプチド成分は、配列番号１２のものである：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ブタカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－アンブカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－クロロプロカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－メタブトキシカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロパンテリン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロポキシカイン。

【0255】

実施例３
更なるコンジュゲートＩＩの合成
以下のコンジュゲートは、上記の実施例１に記載されるものと本質的に同じ手順を使用して、すなわち、適切なペプチド成分を適切な局所麻酔薬と組み込むことによって合成される。ここで使用されるペプチド成分は、配列番号１、２、１３、及び６４～７３のものである：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号７３を組み込む）。

【0256】

実施例４
更なるコンジュゲートＩＩＩの合成
以下のコンジュゲートは、上記の実施例１に記載されるものと本質的に同じ手順を使用して、すなわち、適切なペプチド成分を適切な局所麻酔薬と組み込むことによって合成される。ここで使用されるペプチド成分は、配列番号１、２、１３、及び６４～７３のものである：
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号７３を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ジメトカイン（配列番号７３を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号７３を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－オルトカイン（配列番号７３を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号１３を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６４を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６５を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６６を組み込む）、
Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６７を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６８を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号６９を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号７０を組み込む）、
Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号７１を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号７２を組み込む）、
Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－リソカイン（配列番号７３を組み込む）。

【0257】

実施例５
マウスにおけるテールフリック疼痛閾値に対する鎮痛効果
ＹＬＳ－１２Ａテールフリッキング機器（Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎａ）が、本実験で使用される。

【0258】

正式な群化の前に、光熱放射線によって誘発される穿刺痛に対して過敏及び極めて非感受性であるマウス（２６Ｗの穿刺電力を用いて、３秒未満及び１２秒を超える疼痛閾値を有するマウス）を除外する。群化及び投与条件が表３に示される。

【表1】

【0259】

化合物Ｃ：Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号１を組み込む）。
化合物Ｄ：Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－プロカイン（配列番号２を組み込む）。
化合物Ｅ：Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号２を組み込む）。
化合物Ｆ：Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｈｙｐ－Ｌｙｓ－テトラカイン（配列番号１３を組み込む）。
化合物Ｇ：Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－ＤＯＰＡ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６８を組み込む）：
化合物Ｈ：Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｈｙｐ－Ｈｙｐ－Ｔｈｒ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－ベンゾカイン（配列番号６９を組み込む）。

【0260】

全ての上記の化合物は、実施例１に記載されるものと本質的に同じ手順を使用して合成される。試験物品は、適切な量の化合物又はプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン粉末を生理食塩水中に溶解させることによって調製される。濃度が表３に示される。

【0261】

テールフリッカーの実験電力は、２６Ｗに設定され、最大軽度穿刺時間は、１６秒に設定される。マウスにおけるテールフリック反応の潜時は、疼痛閾値として使用される。投与前に、各マウスは、疼痛閾値を３回測定し、３回の平均値が、ベースラインとして使用される。各群の疼痛閾値は、投与から４０分後に測定され、テールフリック疼痛閾値の増加した閾値が計算される。

【0262】

結果は、コンジュゲート化合物が、マウスにおける疼痛閾値に対してより強い鎮痛効果を有することを示す。

【0263】

実施例６
歯科治療
実施例１の表題化合物の１ｍｇ／ｍＬ溶液を生理食塩水中で調製した。

【0264】

結果として得られた溶液を、標準的なスプレー装置を使用して患者の歯科潰瘍に噴射した。疼痛緩和が１分内に生じた。疼痛緩和の持続時間は、約３時間であった。

【配列表】

2024511369000001.app

【国際調査報告】