特表 2024-511518 ピラゾロピリミジノン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-13

(54)【発明の名称】ピラゾロピリミジノン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240306BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 5/24 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20240306BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 142

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P5/00

A61P5/38

A61P5/24

A61P15/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023559737

(86)(22)【出願日】2022-03-25

(85)【翻訳文提出日】2023-11-22

(86)【国際出願番号】 US2022021890

(87)【国際公開番号】W WO2022204481

(87)【国際公開日】2022-09-29

(31)【優先権主張番号】63/166,739

(32)【優先日】2021-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】523367543

【氏名又は名称】オルファゲン ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ラヘジャ，ネイル

(72)【発明者】

【氏名】クロウ，ポール

(72)【発明者】

【氏名】タオ，ハイヤン

(72)【発明者】

【氏名】サッチャー，スコット

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH01

4C050HH02

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC08

(57)【要約】

本明細書には、ピラゾロピリミジノン化合物、および当該化合物を含む医薬組成物が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘは、結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキレンであり、
Ｒ^１は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_３－８シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_３－８シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、
各Ｒ^４と各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、前記Ｃ_２－６アルケニル、前記Ｃ_２－６アルキニル、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、前記Ｃ_２－６アルケニル、前記Ｃ_２－６アルキニル、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、前記Ｃ_２－６アルケニル、前記Ｃ_２－６アルキニル、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、前記Ｃ_２－６アルケニル、前記Ｃ_２－６アルキニル、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、前記Ｃ_２－６アルケニル、前記Ｃ_２－６アルキニル、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、前記Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ_６－１０アリール、および前記Ｃ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

前記Ｒ^１が、Ｃ_６－１０アリールおよびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_６－１０アリールおよび前記Ｃ_１－９ヘテロアリールが、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

前記Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

前記Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

前記Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項6】

前記Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項7】

前記Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたピリジルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項8】

前記Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項9】

前記Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項10】

前記Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_３－８シクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項11】

前記Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

前記Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項13】

前記Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項14】

前記Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項15】

前記Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項16】

前記Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項17】

前記Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項18】

前記Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６ －Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項19】

前記Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項20】

前記Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項21】

前記Ｒ^６が、それぞれ独立して、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項22】

前記Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項23】

前記Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項24】

前記Ｒ^３が水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項25】

前記Ｘが結合である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項26】

前記ＸがＣ_１－Ｃ_６アルキレンである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項27】

【化2】

【化3】

【化4】

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項28】

薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤と、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物。

【請求項29】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物の癌を処置する方法。

【請求項30】

前記癌が、副腎皮質癌、卵巣癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、ホルモン依存性前立腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈ ａｄｅｎｏｍａｓ）、および性索間質腫瘍から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記癌が副腎皮質癌である、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物の内分泌疾患を処置する方法。

【請求項33】

前記内分泌疾患が、内因性のクッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、および多嚢胞性卵巣症候群から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、前記哺乳動物の子宮内膜症を処置する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年３月２６日出願の米国仮特許出願第６３／１６６，７３９号に基づく利益を主張し、当該仮特許出願はその全体を参照することにより本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ステロイド産生因子１（ＳＦ－１、ＮＲ５Ａ１）は、ステロイド産生組織の発達と機能に関与する遺伝子の転写調節因子である。ＳＦ－１モジュレータは、ＳＦ－１依存型組織の成長と機能を調節する、新規な治療用化合物のための機会を提供する。

【発明の概要】

【0003】

本開示は、例えば、ピラゾロピリミジン化合物、癌の処置における当該化合物の薬剤としての使用、当該化合物の調製プロセス、および、少なくとも１つの有効成分として本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、癌、内分泌疾患、および子宮内膜症の処置用の薬剤としての、および／または当該薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。

【0004】

一態様は、式（Ｉ）：

【0005】

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘは、結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキレンであり、
Ｒ^１は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、
各Ｒ^４と各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0006】

別の実施形態は、Ｒ^１が、Ｃ_６－１０アリールおよびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_６－１０アリールおよびＣ_１－９ヘテロアリールが、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_３－８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^６が、それぞれ独立して、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^３が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｘが結合である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、ＸがＣ_１－Ｃ_６アルキレンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0007】

別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。

【0008】

別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする哺乳動物の癌を処置する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする哺乳動物の癌を処置する方法であって、癌が、副腎皮質癌、卵巣癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、ホルモン依存性前立腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈ ａｄｅｎｏｍａｓ）、および性索間質腫瘍から選択される、方法である。別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする哺乳動物の癌を処置する方法であって、癌が副腎皮質癌である、方法である。

【0009】

別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、内分泌疾患の処置を必要とする哺乳動物の内分泌疾患を処置する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、内分泌疾患の処置を必要とする哺乳動物の内分泌疾患を処置する方法であって、内分泌疾患が、内因性のクッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、および多嚢胞性卵巣症候群から選択される、方法である。

【0010】

別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、子宮内膜症の処置を必要とする哺乳動物の子宮内膜症を処置する方法である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

ステロイド産生因子１（ＳＦ－１、ＮＲ５Ａ１）は、ステロイド産生組織の発達と機能に関与する遺伝子の転写調節因子である。出生後、ＳＦ－１は、副腎皮質および性腺中に、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞中に、視床下部の腹内側核（ＶＭＨ）中に、ならびに脾臓血管中に発現される。

【0012】

マウス中のＳＦ－１遺伝子の欠失が標的とされると、重度の副腎不全が原因で、副腎および生殖腺の発育不全、ならびに出生後の致死がもたらされる。ヒトにおいて、ＳＦ－１中での部分的な機能損失変異は、性的発育障害、および重度の副腎不全に関連付けられる。

【0013】

ＳＦ－１は、ＳｔＡＲ、Ｃｙｐ１１ａ１、Ｃｙｐ１７、ＣＹＰ２１、Ｃｙｐ１１ｂ１、Ｃｙｐ１１ｂ２、および３β－Ｈｓｄを含むステロイド産生遺伝子の転写を調節することによって、ステロイドホルモンの合に重要な役割を果たす。ＳＦ－１の転写活性は、副腎皮質中でメラノコルチン２受容体（ＭＣ２Ｒ）に副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を結合させることによって刺激され得る。

【0014】

ＳＦ－１タンパク質は、Ｎ末端ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、Ｃ末端ＡＦ－２活性化ドメイン、および介在するヒンジ領域で構成された、モジュール式ドメイン構造を有する。ＳＦ－１はまた、特異的なＤＮＡ認識モチーフへの結合を媒介する、ＤＢＤの３０アミノ酸伸長部も含有する。大半の他の核受容体転写調節因子と異なり、ＳＦ－１は、モノマーとしてそのＤＮＡ認識モチーフと相互作用する。ＳＦ－１の活性は、ＳＦ－１ ＬＢＤの内の大型の疎水性ポケットに結合する、ホスホイノシチドおよび他のリン脂質によって調節される。

【0015】

ＳＦ－１は、正常な子宮内膜と比較して少なくとも１０００倍のｍＲＮＡレベル、および約５倍のタンパク質レベルで、異所性の子宮内膜病変において高度に発現される。さらにＳＦ－１発現は、子宮内膜嚢胞組織中でのアロマターゼ発現と密に相関しており、ＳＦ－１がイントラクリンエストロゲン生合成の重要な調節因子であることが示唆される。

【0016】

ゲノム試験、臨床試験、および病理学試験では、ＳＦ－１は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）の病因における重要な転写調節因子として結び付けられている。より高レベルの腫瘍ＳＦ－１発現は、成人ＡＣＣで死亡リスクが高いことに相関されている。小児ＡＣＣでは、ＳＦ－１は症例の約９０％において、タンパク質および／または染色体レベルで過剰発現される。ＳＦ－１はまた、性索間質腫瘍（例えば、セルトリ細胞腫瘍）中で高度に発現され、卵巣漿液状性癌、頭頸部癌、および広くは子宮内膜症の部分集合において異所的に発現される

【0017】

出生後にＶＭＨ中のＳＦ－１が欠失すると、熱産生の障害、および鈍的なレプチンシグナル伝達が原因で、高脂肪食誘導型の肥満症が生じ、ＳＦ－１はエネルギー代謝の重要な調節因子であることが示唆される。

【0018】

加えて、ＳＦ－１アンタゴニストは、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の放出を遮断するか、または、コルチゾールや副腎アンドロゲンを含む副腎ステロイドの産生を抑制し得る。起こり得る適応症には、内分泌腺の機能障害の疾患の中でも、ホルモン依存性前立腺癌、内因性のクッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。

【0019】

ＳＦ－１アンタゴニストは、新たな治療用化合物に対する有望な手段であり得る。

【0020】

本明細書、および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に指定されない限り、複数形を含む。このため、例えば「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、このような薬剤を複数含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）、および当業者に公知のその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の、組合せならびに下位の組合せが、すべて包含されるように意図される。数または数の範囲について言及するとき、「約」という用語は、言及される数または数の範囲が実験変動の範囲内の（または統計的実験誤差内の）近似値であることを意味するので、数または数の範囲は、明示された数または数の範囲の１％～１５％の間で変動する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載のいずれかの合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」か、またはこの特徴「から実質的になる」場合があることを除外しないように意図される。

【0021】

定義
本明細書、および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、次の用語は、反対の意味として指定されない限り、以下に示す意味を有する。

【0022】

本明細書中で使用されるとき、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含む。Ｃ_１－Ｃ_ｘは、この語が指定する（任意選択の置換基を除く）部分を構成する、炭素原子の数を指す。

【0023】

「アミノ」は、－ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0024】

「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。

【0025】

「ニトロ」は、－ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0026】

「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。

【0027】

「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。

【0028】

「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。

【0029】

「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。

【0030】

「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。

【0031】

「アルキル」または「アルキレン」は、１～１８個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル）など、炭素原子および水素原子のみからなり不飽和を伴わない、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。ある実施形態では、アルキルは３～１８個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_１８アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～１５個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_１５アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～１２個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_１２アルキル）を含む。ある実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～６個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_６アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子（例えばＣ_１－Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子（例えばＣ_５－Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子（例えばＣ_５－Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは２～５個の炭素原子（例えばＣ_２－Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（ｉｓｏ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、および１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残部に結合される。本明細書中で別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうち、１つまたは複数により任意選択で置換され、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｆは、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0032】

「アルコキシ」は、アルキルが上記で定義されるようなアルキル鎖である、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。

【0033】

「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有し、かつ２～１８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは３～１８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは３～１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは６～１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは６～１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは８～１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合により分子の残部に結合され、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロパ－１－エニル（すなわちアリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書中で別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうち、１つまたは複数により任意選択で置換され、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｆは、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0034】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有し、かつ２～１８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは３～１８個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは３～１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは６～１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは６～１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは８～１０個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合により分子の残部に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書中で別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｆ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）のうち、１つまたは複数により任意選択で置換され、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｆは、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0035】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより単環式または多環式の芳香族炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、６～１８個の炭素原子からなる炭素とのみを含有しており、環系中の複数の環のうち少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従い環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。アリール基が誘導される環系として、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、ナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で別段の定めのない限り、「アリール」という用語、または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中のものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される、アリールラジカルを含むことを意味し、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

【0036】

「アルコキシ」は、アリールが上記で定義されるとおりである、式－Ｏ－アリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。

【0037】

「アラルキル」は、Ｒ^ｃが、例えばメチレンやエチレンなどの上記で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｒ^ｃ－アリールのラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。

【0038】

「アラルキルオキシ」は、アラルキルが上記で定義されるとおりである、式－Ｏ－アラルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。

【0039】

「アラルケニル」は、Ｒ^ｄが上記で定義されるようなアルケニレン鎖である、式－Ｒ^ｄ－アリールのラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上述されるように任意選択で置換される。

【0040】

「アラルキニル」は、Ｒ^ｅが上記で定義されるようなアルキニレン鎖である、式－Ｒ^ｅ－アリールのラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択で置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上述されるように任意選択で置換される。

【0041】

「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合または架橋環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式ラジカルを指す。特定の実施形態では、シクロアルキルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残部に結合する。シクロアルキルは、飽和されるか（すなわち、１つのＣ－Ｃ結合のみを含有）、または部分的に不飽和である（すなわち、１つもしくは複数の二重結合または三重結合を含有）。単環式シクロアルキルの例として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。ある実施形態では、シクロアルキルは３～８個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３～７個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３～６個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３～５個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３～４個の炭素原子（例えばＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例として、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で別段の定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される、シクロアルキルラジカルを含むことを意味し、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

【0042】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0043】

「ハロアルキル」は、上記で定義されるように１つまたは複数のハロラジカルによって置換される、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。

【0044】

「ハロアルコキシ」は、上記で定義されるように１つまたは複数のハロラジカルによって置換される、上記で定義されるアルコキシラジカルを指す。

【0045】

「フルオロアルキル」は、上記で定義される１つまたは複数のフルオロラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどにより置換される、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義されるように任意選択で置換される。

【0046】

「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、安定した３～１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書中で特に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、任意選択で縮合環系、スピロ環系、または架橋環系を含む。ヘテロシクロアルキル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環のいずれかの原子により分子の残部に結合する。かかるヘテロシクロアルキルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される、上記で定義されるヘテロシクロアルキルを含むことを意味し、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

【0047】

「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む、３～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環のうち少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわちヒュッケル理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環のいずれかの原子を介して分子の残部に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される、上記で定義されるヘテロアリールを含むことを意味し、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。

【0048】

「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。

【0049】

「Ｃ－ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。

【0050】

「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが上記で定義されるとおりである、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。

【0051】

「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒ^ｃが上記で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールのラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。

【0052】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、Ｒ^ｃが上記で定義されるようなアルキレン鎖である、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択で結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義されるように任意選択で置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されるように任意選択で置換される。

【0053】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は１つまたは複数の不斉中心を包含するので、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態はすべて、本開示により企図されていることが意図される。本明細書に記載の化合物がアルケン二重結合を含有する場合、および別段の定めのない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図される。同様に、考えられ得るすべての異性体に加え、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった中心環周囲の構造異性体を指す。

【0054】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。ある実施形態では、本明細書で提示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡の一部の例として、

【0055】

【化2】

が挙げられる。

【0056】

「任意選択の」または「任意選択で」は、後述された事象または状況が生じるか、または生じない場合があること、その記述が、当該事象または状況が生じる例と、生じない例とを含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されるか、または置換されないこと、その記述が、置換されたアリールラジカルと、置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0057】

「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。

【0058】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生体効果および特性を保持する塩を指し、生体上またはその他の点で不要なものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、芳香酸、脂肪族および芳香属のスルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。ゆえに、例示的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．らによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を産生するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることによって、調製される。

【0059】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生体効果および特性を保持する塩を表し、この塩は、生体上またはその他の点で不要なものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属もしくは有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として、第１級、第２級、および第３級のアミン、自然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。上述のＢｅｒｇｅらを参照されたい。

【0060】

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、次の哺乳動物分類のいずれかの員：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、他の類人猿、およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭用動物；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。

【0061】

本明細書中で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「緩和すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「軽快させること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書中で互換的に使用される。これらの用語は、治療利益および／または予防利益を含むがこれに限定されない、有益または所望の結果を得るための手法を指す。「治療利益」は、処置対象である根底にある疾患の根絶または軽快を意味する。さらに治療利益は、根底にある疾患を患者が依然として患っているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、根底にある疾患に関連する生理的症状のうち１つもしくは複数の根絶または軽減によって達成される。予防利益では、組成物は、特定の疾患が診断されていなくても、この疾患を進行させる危険に瀕している患者、または当該疾患の生理的症状のうち１つもしくは複数を報告する患者に投与される。

【0062】

化合物
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＳＦ－１モジュレータである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＳＦ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこれら化合物を含む組成物は、癌の処置に有用なＳＦ－１アンタゴニストである。

【0063】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：

【0064】

【化3】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘは、結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキレンであり、
Ｒ^１は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換され、
Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_３－８シクロアルキルであり、
各Ｒ^４と各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_１－９ヘテロアリール、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^９は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換され、
Ｒ^１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ^１３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、およびＣ_１－９ヘテロアリールから選択される、１、２、または３つの基で任意選択で置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0065】

別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４がＣ_１－６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^４が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0066】

別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0067】

別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１または２つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、および－ＯＲ^６から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４がＣ_１－６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^４が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｃ_１－９ヘテロアリールはピリジルである。

【0068】

別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のＣ_１－９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のピリジルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0069】

別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換された－ＣＨ_２Ｃ_６－１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたベンジルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のベンジルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0070】

別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0071】

別の実施形態は、Ｒ^１が、１、２、または３つのＲ^４で任意選択で置換されたＣ_３－８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^１が、非置換のＣ_３－８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0072】

別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_３－８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１または２つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ^６、および、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される１つの基で任意選択で置換されたＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で任意選択で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１、２、または３つのハロゲンで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１つのヒドロキシで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、非置換のＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、非置換のシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0073】

別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_６－１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^４で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１または２つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ^６、および、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される１つの基で任意選択で置換されたＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１、２、または３つのハロゲンで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１つのヒドロキシで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、非置換のＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたフェニルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、非置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0074】

別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、３、４、または５つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１または２つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、ハロゲン、－ＯＲ^６、および、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される１つの基で任意選択で置換されたＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１、２、または３つのハロゲンで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１つのヒドロキシで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、非置換のＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、非置換のＣ_２－９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ_２－９ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロピラニルである。

【0075】

別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１、２、または３つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１または２つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される１つの基で任意選択で置換される、ハロゲン、－ＯＲ^６ およびＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で任意選択で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、ハロゲン、－ＯＲ^６、ならびに、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_２－９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、水素、ならびに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１、２、または３つの基で任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１、２、または３つのハロゲンで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、１つのヒドロキシで置換されるＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が－ＯＲ^６であり、Ｒ^６が、非置換のＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、および－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）から選択される１つの基で任意選択で置換される、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、１つのＲ^５で置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０で置換されるＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^２が、非置換のＣ_１－９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0076】

別の実施形態は、Ｒ^１０が、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６ハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0077】

別の実施形態は、Ｒ^３が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｒ^３が、非置換のＣ_３－８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0078】

別の実施形態は、Ｘが結合である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、ＸがＣ_１－Ｃ_６アルキレンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｘが－Ｃ（ＣＨ_３）_２－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｘが－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、Ｘが－ＣＨ_２－アルキレンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0079】

本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上述の特定の実施形態のうち１つまたは複数の組合せを含む。

【0080】

いくつかの実施形態は、

【0081】

【化4】

【0082】

【化5】

【0083】

【化6】

から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0084】

化合物の調製
本明細書に記載の反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技法に従い、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から始めて作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ベルギー、ヘール）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（英国ミルトンパーク）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（イリノイ州リバティビル）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国ランカシャー）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウェストチェスター）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ニューヨーク州ハーパーグ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国ランカシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州コロンビア）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ユタ州オレム）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（ドイツ、ハノーバー）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（サウスカロライナ州マウントプレザント）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフォルニア州ガルデナ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（中国上海）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックビル）、およびＷｕＸｉ（中国上海）を含む、標準の商用供給源から得られる。

【0085】

本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、またはこの調製を記載する論文への参照を提供する、好適な参考図書および論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒらによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅによる「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔによる「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、またはこの調製を記載する論文への参照を提供する、別の好適な参考図書および論文として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．による「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．による「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．による「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．による「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編集者）による「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．による「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．による「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．による「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。

【0086】

特定の反応物および類似の反応物は、大半の公立図書館や大学図書館のほか、オンラインデータベースを通じて利用可能である、米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅにより調製される公知の化学製品の指標によっても識別される（ワシントンＤＣの米国化学学会）。公知ではあるがカタログ内で市販されていない化学物質は、特別な化学物質合成施設により任意選択で調製され、そこでは標準の化学物質供給施設の多く（例えば上記に列記したもの）が特別な化学合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬塩の調製と選択に関する参照は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。

【0087】

本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を有する。本明細書で提示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体のほか、それらの対応する混合物もすべて含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式に、起こり得る互変異性体すべてを含む。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの対応する混合物もすべて含む。本明細書で提供される化合物と方法の、さらなる実施形態では、単一の分取工程、配合、または相互転換により得られる、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分解によって、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることで一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、かつ光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など）を有しており、これらの相違点を活用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、可溶性の差異に基づき分離／分解技法によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、後に、ラセミ化をもたらさないあらゆる実用的な手段によって分割剤とともに回復される。

【0088】

標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、かかる同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、かかる同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、この化合物は、本明細書で列挙されるものと同一ではあるが、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられている。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、および塩化物の同位体が挙げられ、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどである。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質の組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体、すなわち^３Ｈ、および炭素１４同位体、すなわち^１４Ｃは、それらの調製の容易さと検出可能性において特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの重同位元素での置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期向上や必要投与量の減少がもたらされる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、あらゆる好適な方法により調製される。

【0089】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段によって標識される。

【0090】

薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、かかる薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、かかる薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、そのため、いくつかの無機塩基または有機塩基のいずれか、ならびに無機塩基および有機塩基と反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離および精製の間に、または、精製された化合物を遊離形態で好適な酸もしくは塩基と別々に反応させて、形成された塩を単離することによって、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。

【0092】

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態は、かかる溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法である。さらに本明細書には、かかる溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法が記載される。

【0093】

溶媒和物は、溶媒を化学量論量または非化学量論量のいずれかで含有しており、いくつかの実施形態では、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水のときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いた、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、任意選択で不溶媒和形態のほか、溶媒和形態でも存在する。概して、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的において、不溶媒和形態と等価であると考慮される。

【0094】

医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるように、選択した投与経路および標準薬務に基づき選択される、薬学的に好適または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に好適（もしくは許容可能）な賦形剤、生理的に好適（もしくは許容可能）な賦形剤、または生理的に好適（もしくは許容可能）な担体とも称される）と組み合わされる。

【0095】

したがって、本明細書には、本明細書に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくはＮ－オキシドを、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体とともに含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であるとともに組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害でない場合に、許容可能または好適である。

【0096】

一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物を提供する。

【0097】

別の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩とから本質的になる医薬組成物を提供する。

【0098】

特定の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、例えば合成方法の工程のうち１つまたは複数において生じる汚染中間体や副産物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、実質的に純粋である。

【0099】

特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、もしくは静脈内）、経膣、経眼、またはエアロゾル投与のために製剤化されるが、あらゆる所与の事例で最も好適な投与形態は、処置される疾病の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に左右される。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化され、かつ／または経口もしくは皮下投与のために製剤化される。

【0100】

例示的な医薬組成物は、外部投与、経腸投与、または非経口投与に好適である有機もしくは無機の担体または賦形剤との混合物中に、本開示の化合物のうち１つまたは複数を有効成分として含む医薬調製物の形態で、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および他のあらゆる使用に好適な形態のために、通常は無毒である薬学的に許容可能な担体と配合される。活性物体の化合物は、疾患の経過または状態に対して所望の効果を生むのに十分な量で医薬組成物に含まれる。

【0101】

錠剤などの固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、主要な有効成分は、本開示の化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体の事前製剤化組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、またはガムなど従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合される。これらの事前製剤化組成物を均質と称する場合、有効成分は、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形へと容易に細分されるように、組成物の全体にわたって均一に分散されることが意図される。

【0102】

経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムやリン酸カルシウムなど１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、ならびに／または、（１）デンプン、セルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えばドクセートナトリウム、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールなどの保湿剤、（８）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、および（１０）着色剤のうちいずれかと、混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝化剤を含む。いくつかの実施形態では、同様の種類の固体組成物も、ラクトースや乳糖などの賦形剤のほか、高分子量のポリエチレングリコールを用いて、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中で充填剤として利用される。

【0103】

いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルローズ）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を用いて調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を好適な機械で成型することによって作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒などの他の固体剤形は、の投薬形式は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルとともに収められるか（ｓｃｏｒｅｄ）、または調製される。

【0104】

吸入または吸込み用の組成物は、薬学的に許容可能な水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、液体剤形は、対象組成物に加えて、例えば水や他の溶媒などの不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（任意選択で綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤、およびそれらの混合物を含有する。

【0105】

いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなどの懸濁化剤、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、およびそれらの混合物を含有する。

【0106】

いくつかの実施形態では、直腸投与または経膣投与用の製剤は坐薬として提示され、対象組成物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、もしくはサリチレートを含む１つもしくは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔で溶解して活性薬剤を放つことになる。

【0107】

対象組成物の経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、有効成分は、滅菌条件下、薬学的に許容可能な担体、および所望に応じていずれかの防腐剤、緩衝液、または推進薬と混合される。

【0108】

いくつかの実施形態では、軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有する。

【0109】

いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。いくつかの実施形態では、スプレーは、付加的にクロロフルオロヒドロカーボン、およびブタンやプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素といった、通例の推進薬を含有する。

【0110】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、経眼投与用の点眼薬として製剤化される。

【0111】

本明細書に開示される組成物および化合物は、代替的にエアロゾルによって投与される。この投与は、化合物を含有するエアゾール水溶液、リポソーム調製、または固形微粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性（例えばフルオロカーボン推進薬）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、薬剤が剪断に供されて、対象組成物に含まれる化合物の分解が生じるのを最小限に抑えることから、超音波ネブライザ（ｓｏｎｉｃ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）が使用される。通常、エアロゾル水溶液は、対象組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤とともに製剤化することによって作製される。担体と安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、概して等張液から調製される。

【0112】

非経口投与に好適な医薬組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容可能な滅菌の等張性の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、いくつかの実施形態では抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、もしくは増粘剤を含有する、使用直前に滅菌注射可能な溶液もしくは分散液に再構成される滅菌粉末と組み合わせて、対象組成物を含む。

【0113】

医薬組成物に利用される好適な水性担体および非水性担体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散の場合に要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持される。

【0114】

また、本開示の化合物、経腸材料、およびその薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、経腸医薬製剤が企図される。経腸材料は、胃の酸性環境では実質的に溶解しないが、特定のｐＨの腸液では顕著に溶解する、ポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間にある胃腸管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。したがって、経腸材料は、例えばｐＨが約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０になるまで溶解しない。例示的な経腸材料には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、フタル酸ポリビニルアセテート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、アクリル酸メチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸との共重合体、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸との共重合体（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、ゼイン、セラック、およびコーパル・コロフォリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の経腸分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの可溶性は、公知であるか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に判定可能である。

【0115】

本明細書に記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち疾患の段階、全体的な健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。

【0116】

医薬組成物は、処置（または予防）対象である疾患に適切な形で投与される。適切な用量、ならびに適切な投与期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子により決定されることになる。一般に、適切な用量および処置レジメンは、より頻度の高い完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度低下などの、治療利益および／または予防利益（例えば臨床アウトカムの改善）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は、概して実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。

【0117】

方法
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、癌が、副腎皮質癌、卵巣癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、ホルモン依存性前立腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫、および性索間質腫瘍から選択される、方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、子宮内膜症の処置を必要とする患者の子宮内膜症を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、卵巣癌の処置を必要とする患者の卵巣癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、頭頸部癌の処置を必要とする患者の頭頸部癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、子宮内膜癌の処置を必要とする患者の子宮内膜癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、ホルモン依存性前立腺癌の処置を必要とする患者のホルモン依存性前立腺癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置を必要とする患者の非小細胞肺癌を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、黒色腫の処置を必要とする患者の黒色腫を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫の処置を必要とする患者の下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、性索間質腫瘍の処置を必要とする患者の性索間質腫瘍を処置する方法である。いくつかの実施形態では、性索間質腫瘍は、ライディッヒ細胞腫瘍である。

【0118】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、内分泌疾患の処置を必要とする哺乳動物の内分泌疾患を処置する方法である。別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む、内分泌疾患の処置を必要とする哺乳動物の内分泌疾患を処置する方法であって、内分泌疾患が、内因性のクッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、および多嚢胞性卵巣症候群から選択される、方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、内因性のクッシング症候群の処置を必要とする患者の内因性のクッシング症候群を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、先天性副腎皮質過形成の処置を必要とする患者の先天性副腎皮質過形成を処置する方法である。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、多嚢胞性卵巣症候群の処置を必要とする患者の多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法である。

【0119】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で患者に投与する工程を含む、子宮内膜腫または子宮内膜症の処置を必要とする患者の子宮内膜腫または子宮内膜症を処置する方法である。

【0120】

特定の実施形態では、前述の方法のうち１つまたは複数に利用される本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物など、本明細書に記載される総括的、部分的に総括的、または特定の化合物のうち１つである。

【0121】

本開示の化合物は、最適な医薬品有効性をもたらす投与量で、このような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に投与される。あらゆる特定の用途での使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物以外にも、投与経路、処置される疾病の性質、患者の年齢や状態、患者が同時に従う薬物治療または特別食、および他の因子によっても、患者間で変動し、適切な投与量は、最終的に主治医の判断による。臨床症状、および上述の疾患の処置において、本明細書に開示される企図された化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位投与製剤中で、経口投与、皮下投与、局所投与、非経口投与、吸入スプレー投与、または直腸投与される。非経口的投与には、静脈内、皮下、もしくは筋肉内への注射または注入の技法が挙げられる。

【0122】

次の実施例は、種々の実施形態の単なる例示として提供されるものであり、本発明をいかなる形でも制限するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0123】

略語のリスト
上記で使用されるように、かつ本発明の記載の全体にわたり、以下の略語は、別段の定めのない限り次の意味を有することが理解される。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
ＤＣＣ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＦ フッ化水素酸
ＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＭＴｒ ４－メトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ ４－メトキシトリチルクロリド
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＢＨＰ ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート

【0124】

化学合成
別段の注記のない限り、試薬と溶媒は、商用の供給業者から受け取ったまま使用した。無水溶媒、および炉乾燥したガラス容器は、湿気および／または酸素に対して敏感な合成変形において使用した。収量は最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されなかった。別段の注記のない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルはｐｐｍ（δ）で提供し、結合定数（Ｊ）はヘルツで報告する。陽子スペクトルにおいて、溶媒ピークは参照ピークとして使用した。

【0125】

実施例１：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）の合成

【0126】

【化7】

【0127】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１）（５０ｇ、２９２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８０．６ｇ、５８４．４ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（２０．０ｍＬ、３２１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムにより精製することで、メチル１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２）（１５．０ｇ、２７％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２）（２×７．５ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加し、反応混合物を水素（バルーン圧）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、メチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３）（１２．２ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．００（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５６．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

メチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３）（１２．２ｇ、７８．７０ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１２２ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２．５ｍＬ、３９３．５０ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（４）（９．８０ｇ、９４．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、沈殿した固形物を濾別した。固形化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５）（１０．０ｇ、８４％）をオフホワイト固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），δ ４．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４）（１０．０ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（１５．４１ｇ、８６．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、沈殿した固形物を濾別した。固形物を真空下で乾燥させることで、３－ブロモ－１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５）（１１．０ｇ、７２％）をオフホワイト固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），δ ４．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２９．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0131】

３－ブロモ－１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５）（１１．０ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．２５ｇ、９６．０６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６）（８．２４ｍＬ、５７．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌで２回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗製物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（７）（１２．０ｇ、７２％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（７）（５．０ｇ、１４．６１９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）中の脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．２４ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および４－（トリフルオロメチル）アニリン（８）（２．３５ｇ、１４．６１９ｍｍｏｌ）を圧力容器中、室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、反応混合物を５時間かけて１００℃に加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（９）（４．８ｇ、７７％）を茶色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（９）（４．８ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させることで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（４．８ｇ）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

実施例２：Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（１１）の合成

【0135】

【化8】

【0136】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで、３－フルオロ－４－メトキシアニリン（１２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物をジエチルエーテルで洗浄することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（１１）（１０６ｍｇ、２６％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。

【0137】

実施例３：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フェニル）アセトアミド（１２）の合成

【0138】

【化9】

【0139】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）アニリン（２）（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フェニル）アセトアミド（１２）（１１０ｍｇ、２３％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６３．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）。

【0140】

実施例４：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（１３）の合成

【0141】

【化10】

【0142】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（１３）（１２０ｍｇ、３２％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ）３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）。

【0143】

実施例５：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アセトアミド（１４）の合成

【0144】

【化11】

【0145】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（１１２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物をジエチルエーテルで洗浄することで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アセトアミド（１４）（１３０ｍｇ、３４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ）３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）。

【0146】

実施例６：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（１５）の合成

【0147】

【化12】

【0148】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－アミン（１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（１５）（６０ｍｇ、２９％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，８Ｈ）。

【0149】

実施例７：（Ｒ）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アセトアミド（１６）の合成

【0150】

【化13】

【0151】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。（Ｒ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を蒸発させ、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、（Ｒ）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アセトアミド（１６）（４５ｍｇ、１７％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0152】

実施例８：（Ｓ）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アセトアミド（１７）の合成

【0153】

【化14】

【0154】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。（Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、（Ｓ）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）アセトアミド（１７）（１１０ｍｇ、４２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0155】

実施例９：Ｎ－（２－メチル－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（１８）の合成

【0156】

【化15】

【0157】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－メチル－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）アニリン（３７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（２－メチル－４－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（１８）（９７ｍｇ、１２％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７７．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）。

【0158】

実施例１０：２－メチル－２－（４－（２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド）フェニル）プロパン酸（１９）の合成

【0159】

【化16】

【0160】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパン酸（１７５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－メチル－２－（４－（２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド）フェニル）プロパン酸（１９）（９０ｍｇ、２０％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．４０－１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。

【0161】

実施例１１：Ｎ－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２０）の合成

【0162】

【化17】

【0163】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで１－（４－アミノフェノキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（１７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物をジエチルエーテルで洗浄することで、Ｎ－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２０）（１６０ｍｇ、３６％）を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。

【0164】

実施例１２：２－メチル－２－（４－（２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド（２１）の合成

【0165】

【化18】

【0166】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパンアミド（１９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－メチル－２－（４－（２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド）フェニル）プロパンアミド（２１）（７５ｍｇ、１７％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。

【0167】

実施例１３：Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２２）およびＮ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２３）の合成

【0168】

【化19】

【0169】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）プロパン－２－オール（１４２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾別し、乾燥させることで、Ｎ－（（トランス）－４－（２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（４－オキソ－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド（２２および２３）（３２０ｍｇ）をオフホワイト固形物として得た。エナンチオマーのキラルＳＦＣ分離により、（２２）（６４ｍｇ、９％）と（２３）（６３ｍｇ、９％）を得た。
２２ピーク－１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２３ピーク－２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６０。

【0170】

実施例１４：Ｎ－（（トランス）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２４）の合成

【0171】

【化20】

【0172】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで１－（（（トランス）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（（トランス）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２４）（７５ｍｇ、２５％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0173】

実施例１５：（Ｒ）－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２５）および（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２６）の合成

【0174】

【化21】

【0175】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（４－アミノフェノキシ）プロパン－１－オール（１８５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＳＦＣにより精製することで、（Ｒ）－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２５）（８５ｍｇ、２２％）＆（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２６）（７７ｍｇ、２０％）をオフホワイト固形物として得た。
２５ピーク－１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２６ピーク－２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0176】

実施例１６：Ｎ－（（トランス）－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２７）の合成

【0177】

【化22】

【0178】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（（トランス）－４－アミノシクロヘキシル）－２－メチルプロパン－１－オール（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（（トランス）－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２７）（１１０ｍｇ、２８％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．４０［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｓ，６Ｈ）。

【0179】

実施例１７：Ｎ－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２８）

【0180】

【化23】

【0181】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで（トランス）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（９３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（２８）（９５ｍｇ、３０％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，４Ｈ）。

【0182】

実施例１８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（３２）

【0183】

【化24】

【0184】

トランス－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＫ_２ＣＯ_３（１８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（８．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固形物をｎ－ペンタンで洗浄することで、トランス－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（２９）（８ｇ、８２％）を白色固形物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３８－７．２４（ｍ，８Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９０（ｍ，２Ｈ）。

【0185】

トランス－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（２９）（２ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．２５８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物の温度を４５℃に加温し、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。再び２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。次いで反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いて水で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗製化合物を得て、これを、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを溶剤として用いて１００～２００のシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、トランス－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３０）（１．８ｇ、８６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３８－７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，２Ｈ）。

【0186】

トランス－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３０）（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６ｇ）を添加し、反応混合物を水素化（５０ＰＳＩ）雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を濃縮することで、トランス－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサンアミン（３１）（３５０ｍｇ、８１％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６６．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（４．８ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．２３ｍＬ、３９．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．７４ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．６４ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３１）（２．１６ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗製物を得て、これを、ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃを溶剤として用いて１００～２００のシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（３２）（３．５ｇ、５７％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３２（ｍ，２Ｈ）。

【0188】

実施例１９：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（３６）の合成

【0189】

【化25】

【0190】

（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（５ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９．２ｇ、１３９．０７ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（１７ｇ、９９．３３ｍｍｏｌ）を氷温で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで撹拌し、濾過することで、（１ｓ，４ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３３）（７ｇ、７２．１６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

（１ｓ，４ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３３）（４．４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（５６６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に加温し、次いで２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（９．２９ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３４）（３．２ｇ、６２％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６．７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３４）（２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を添加し、反応混合物を水素（７０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３５）（０．４５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６６．１２［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0193】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３５）（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラム、続いて分取ＳＦＣにより精製することで、Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（３６）（５１ｍｇ、１２％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，６Ｈ）。

【0194】

実施例２０：２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（３９）の合成

【0195】

【化26】

【0196】

（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（２９）（２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯ^ｔＢｕ（４．０ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）、続いて４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．０ｍＬ、４０．６７ｍｍｏｌ）を氷温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３７）（７５０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４．５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

メチル（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３７）（７５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、反応混合物を水素（７０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、（１ｒ，４ｒ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３８）（３９０ｍｇ、粗製）を得た。

【0198】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで（１ｒ，４ｒ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３８）（４０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、残渣をシリカカラム（６０～１２０メッシュ）に通し、続いてＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（３９）（４０ｍｇ、５％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６３．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，６Ｈ）。

【0199】

実施例２１：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミドおよびＮ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（４３および４４）の合成

【0200】

【化27】

【0201】

（トランス）－３－アミノシクロヘキサン－１－オールヒドロクロリド（６ｇ、５２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３０．２８ｇ、２１９．１３ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（２６．７６ｇ、１５６．５２ｍｍｏｌ）を氷温で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製物を得た。こうして得られた茶色の粗製物を石油エーテルで撹拌し、濾過することで、（トランス）－３－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（４０）（６．５ｇ、４２％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．４３［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0202】

（トランス）－３－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（４０）（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（５１５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に加温し、次いで２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（８．４４ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、ガム状の材料としてＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４１）（３ｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６．２８［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0203】

Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４１）（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を添加し、反応混合物を水素（７０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４２）（０．４５０ｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６６．０８［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0204】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６２１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４２）（１７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を蒸発させ、残渣をシリカカラム（６０～１２０メッシュ）に通し、続いて分取ＳＦＣにより精製することで、未知の絶対立体化学を有するＮ－（（１，３）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミドのトランス異性体である、オフホワイト固形物の（４３）（１０５ｍｇ、１９％の収率）と（４４）（１２５ｍｇ、２２％の収率）を得た。
化合物４３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，１Ｈ）。
化合物４４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，１Ｈ）。

【0205】

実施例２２：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミドおよびＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（４８および４９）の合成

【0206】

【化28】

【0207】

（シス）－３－アミノシクロヘキサン－１－オールヒドロクロリド（６ｇ、５２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３０．２８ｇ、２１９．１３ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（２６．７６ｇ、１５６．５２ｍｍｏｌ）を氷温で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製物を得た。こうして得られた茶色の粗製物を石油エーテルで撹拌し、濾過することで、（シス）－３－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（４５）（６．５ｇ、４２％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．４３［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0208】

３－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（４５）（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（５１５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に加温し、次いで２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（８．４４ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、ガム状の材料としてＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４６）（３ｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６．２８［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0209】

Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４６）（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を添加し、反応混合物を水素（７０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４７）（０．４５０ｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６６．０８［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0210】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（１０）（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６２１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４７）（１７９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を蒸発させ、残渣をシリカカラム（６０～１２０メッシュ）に通し、続いてＳＦＣにより精製することで、未知の絶対立体化学を有するＮ－（（１，３）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミドのシス異性体である、オフホワイト固形物の（４８）（１５ｍｇ、３％の収率）、およびオフホワイト固形物の（４９）（２ｍｇ、１％の収率）を得た。
化合物４８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
化合物４９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，４Ｈ）。

【0211】

実施例２３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（５２）の合成

【0212】

【化29】

【0213】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（７）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（１６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（５０）（２００ｍｇ、３２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（５０）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させることで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（５１）（１５０ｍｇ、９０％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（５１）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を蒸発させ、残渣を分取ＳＦＣにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（５２）（４０ｍｇ、１０％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0216】

実施例２４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（５５）の合成

【0217】

【化30】

【0218】

２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（５３）（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３５）（８２７ｍｇ、５．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄することで、Ｎ２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（５４）（１．０ｇ、５５％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ）。

【0219】

Ｎ２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（５４）（４００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１４９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８９８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物をアルゴンで１５分間脱気し、その後Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（８４，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（５５）（９０ｍｇ、１９％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ）。

【0220】

実施例２５：Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６４）の合成

【0221】

【化31】

【0222】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１）（１０ｇ、５８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素（５０ＰＳＩ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、メチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５６）（８ｇ、９７％の収率）を茶色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。

【0223】

メチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５６）（８ｇ、５６．７３ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８．１５ｍＬ、２８３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（ｆｏｒｍａｍｉｄｉｎｅ ａｅｔａｔｅ）（６．４９ｇ、６２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、沈殿した固形物を濾別した。固形化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５７）（７．１ｇ、９２％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。

【0224】

メチル１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５７）（５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（１０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、沈殿した固形物を濾別した。固形物を真空下で乾燥させることで、３－ブロモ－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５８）（５．５ｇ、６４％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６．９７［Ｍ＋２］^＋。

【0225】

３－ブロモ－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５８）（３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐＴＳＡ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＨＰ（６．０５ｇ、７０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５９）（２．６ｇ、６１％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ）。

【0226】

３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５９）（２．６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６０）（２．８３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃを溶剤として用いて１００～２００のシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（３－ブロモ－７－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６１）（１．５ｇ、３０％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，３Ｈ）。

【0227】

２－（３－ブロモ－７－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６１）（２００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）中の脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０１ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、混合物をマイクロウェーブ中、１．５時間かけて１３０℃で加温した反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（７－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６２）（５０ｍｇ、２４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0228】

Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（７－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６２）（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６３）（１２ｍｇ、３１％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0229】

Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６３）（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６４）（１０ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0230】

実施例２６：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６５）の合成

【0231】

【化32】

【0232】

２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（５４）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１１１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６７３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗製物を得て、これをＳＦＣにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６５）（１００ｍｇ、２８％の収率）を薄茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ）。

【0233】

実施例２７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６８）の合成

【0234】

【化33】

【0235】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（７）（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（６６）（６００ｍｇ、７０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（６６）（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させることで、２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（６７）（５００ｍｇ、９０％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（６７）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（１８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－７－オキソ－３－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（６８）（１２０ｍｇ、２７％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0238】

実施例２８：Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（７－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（７０）の合成

【0239】

【化34】

【0240】

３－ブロモ－１－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５）（２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６０）（２．８３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６９）（２．９１ｇ、８１％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0241】

２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６９）（３４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８１２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、および４－イソプロポキシアニリン（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を再び１５分間脱気し、混合物を１００℃で１６時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（３－（（４－イソプロポキシフェニル）アミノ）－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（７０）（３０ｍｇ、８％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８１．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

【0242】

実施例２９：２－（３－（（４－クロロフェニル）アミノ）－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７１）の合成

【0243】

【化35】

【0244】

２－（３－ブロモ－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６９）（３４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、および４－クロロアニリン（１６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を再び１５分間脱気し、混合物を１００℃で１６時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（３－（（４－クロロフェニル）アミノ）－１－メチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７１）（５０ｍｇ、１３％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２６［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0245】

実施例３０：２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７７）の合成

【0246】

【化36】

【0247】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１）（５．０ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．０７ｇ、８７．６６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化エチル（２．５８ｍＬ、３２．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、メチル１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７２）（１．７ｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２００．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0248】

メチル１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７２）（１．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素（５０ＰＳＩ）雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、メチル４－アミノ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７３）（１．５ｇ、９８％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．０２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0249】

エチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７３）（１．８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．２ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（１．２１ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、沈殿した固形物を濾別した。固形化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１－エチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７４）（１．２ｇ、６９％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６５．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0250】

エチル１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７４）（１．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．８６ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、沈殿した固形物を濾別した。固形物を真空下で乾燥させることで、３－ブロモ－１－エチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５）（１．０ｇ、５６％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４３．０８［Ｍ＋２］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0251】

３－ブロモ－１－エチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５）（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８５４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６０）（５３７．９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１００～２００のシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７６）（４００ｍｇ、４６％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0252】

２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７６）（３３０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７０．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１８８ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、混合物をマイクロウェーブ中、１００℃で３時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製することで、２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（７７）（１０３ｍｇ、２６％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0253】

実施例３１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（８０）の合成

【0254】

【化37】

【0255】

３－ブロモ－１－エチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５）（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（７８）（６４２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５０９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈することで固形物を得て、これを濾過し、水で洗浄することで、２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（７９）（３００ｍｇ、２７％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８．４８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．２０（ｓ，７Ｈ）。

【0256】

２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（７９）（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に、４－（トリフルオロメチル）アニリン（２１６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗製物を得て、これをシリカカラムにより精製することで、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（８０）（１２０ｍｇ、２０％の収率）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２９．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｓ，７Ｈ）。

【0257】

実施例３２：２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（８４）の合成

【0258】

【化38】

【0259】

３－ブロモ－１－エチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５）（１．９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１．４ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ（１００～２００）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８１）（２．３ｇ、８２％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0260】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－１－エチル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８１）（２．３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．２ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、混合物を密封管の中、１００℃で３時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８２）（１．８ｇ、６４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0261】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８２）（１．８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させることで、２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（８３）（１．１ｇ、７．３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0262】

２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（８３）（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）プロパン－２－オール（１４７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製によって、２－（１－エチル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）アセトアミド（８４）（３９ｍｇ、１０％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0263】

実施例３３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（９２）の合成

【0264】

【化39】

【0265】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１）（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６．１ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２．７ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、メチル４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８５）（４ｇ、３２％の収率）を無色の液体として得て、さらに溶出によって、別の異性体メチル４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８５ａ）（５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。

【0266】

メチル４－ニトロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８５）（３．３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、反応混合物を水素（５０ＰＳＩ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、メチル４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８６）（２．３ｇ、８２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

【0267】

メチル４－アミノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８６）（２．３ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５１．５６ｍｍｏｌ）とホルムアミジンアセテート（２．１ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、沈殿した固形物を濾別した。固形化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８７）（２ｇ、８９％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１８．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0268】

１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８７）（１．６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（６．５ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、沈殿した固形物を濾別した。固形物を真空下で乾燥させることで、３－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８８）（１．０ｇ、４６％の収率）をオフホワイト固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７．０４［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0269】

３－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８８）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．７ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ（１００～２００）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８９）（６００ｍｇ、４３％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；４１１．２０。

【0270】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（８９）（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９５１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および４－（トリフルオロメチル）アニリン（１５７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、混合物を密封管の中、１００℃で３時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（９０）（２５０ｍｇ、５２％の収率）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋；４９２．２７。

【0271】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセテート（９０）（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させることで、２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（９１）（２００ｍｇ、９０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。

【0272】

２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）酢酸（９１）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メトキシ）プロパン－２－オール（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製によって、Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（７－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（９２）（５０ｍｇ、１８％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０５．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0273】

実施例３４：Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－イソプロピル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（９８）の合成

【0274】

【化40】

【0275】

メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１）（５ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．０４ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）、続いて２－ヨードプロパン（５．４６ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、メチル１－イソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９３）（２．０ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１３．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0276】

メチル１－イソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９３）（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素（５０ＰＳＩ）雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、メチル４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９４）（１．４ｇ、８１％の収率）を茶色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0277】

メチル４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９４）（１．４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（８７４．９ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、沈殿した固形物を濾別した。固形化合物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、１－イソプロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９５）（１．０ｇ、７３％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

１－イソプロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９５）（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．１９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に降温し、冷水でクエンチし、沈殿した固形物を濾別した。固形物を真空下で乾燥させることで、３－ブロモ－１－イソプロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９６）（７００ｍｇ、４９％）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0279】

３－ブロモ－１－イソプロピル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９６）（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８０３．１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、続いて２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（６０）（４２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１００～２００のシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（３－ブロモ－１－イソプロピル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（９７）（３５０ｍｇ、４１％の収率）をオフホワイト固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0280】

２－（３－ブロモ－１－イソプロピル－７－オキソ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（９７）（３３０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）脱気（アルゴン）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１８１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を再び１５分間脱気し、反応混合物をマイクロウェーブ中、１００℃で３時間加温した。反応混合物を室温に降温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－イソプロピル－７－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）アセトアミド（９８）（７４ｍｇ、１９％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0281】

実施例３５：ＳＦ－１ Ｌｕｃアッセイ
ベクター構築：ｐＦＡ－ＣＭＶベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）によってコードされた酵母菌転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を有するフレーム中で、いずれかのヒトＳＦ－１（ａａ１９８－４６２）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をコードするポリメラーゼ連鎖反応フラグメントをクローニングすることによって、ｐＧａｌ４ＤＢＤ＿ＳＦ－１ＬＢＤを生成した。ＳＦ－１（ａａ１９８－４６２）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが発現させた配列タグクローン（カリフォルニア州サンディエゴ）から増幅させた。プライマーＧＡＴＣＧＧＡＴＣＣＣＣＧＧＡＧＣＣＴＴＡＴＧＣＣＡＧＣＣＣ（フォワード）およびＧＡＴＣＴＣＴＡＧＡＴＣＡＡＧＴＣＴＧＣＴＴＧＧＣＴＴＧＣＡＧＣＡＴＴＴＣＧＡＴＧＡＧ（リバース）によって導入されたＢａｍＨＩおよびＸｂａＩの部位を、アンプリコンをｐＦＡ－ＣＭＶにサブクローニングするために使用した。

【0282】

細胞培養および一過性トランスフェクションの条件：Ｋ１サブタイプ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ヴァージニア州マナッサス）のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、Ｔ－１７５フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州アクトン）の中、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％相対湿度で、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カリフォルニア州ウエストサクラメント）および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補足させたＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｇｉｂｃｏ、カリフォルニア州カールスバード）において成長させた。細胞を１：１０から１：２０まで分割することによって、細胞を慣例的に培養した。トランスフェクションの前日、細胞をＰＢＳですすぎ、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ）でトリプシン処理し、次いで６×１０^６個のＣＨＯ－Ｋ１細胞を、上述のように補足された２０ｍＬのＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地を包含するＴ－１７５フラスコ中に蒔いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、および９５％相対湿度（ＲＨ）で、一晩インキュベートした。翌日、製造業者のプロトコル（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、ウィスコンシン州マディソン）に従い、５４μＬのＴｒａｎｓＩＴ－ＣＨＯ試薬および９μＬのＴｒａｎｓＩＴ－ＣＨＯ Ｍｏｊｏ試薬を含有する１．２ｍＬのＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地中、９μｇのｐＧ５ｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）および８．７５μｇの空ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と組み合わせた、２５０ｎｇのｐＧａｌ４ＤＢＤ＿ＳＦ－１ＬＢＤプラスミドまたは１２５ｎｇのｐＧａｌ４ＤＢＤ＿ＲＯＲＡＬＢＤのいずれかを用いて、ＣＨＯ－Ｋ１細胞を一過的に同時トランスフェクトした。次いで、トランスフェクトされた細胞を包含するフラスコを、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％相対湿度で、インキュベータの中に戻した。トランスフェクションの４時間後、補足されたＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地中、１．６×１０^５個の細胞／ｍｌの濃度で、細胞をトリプシン処理し、懸濁した。

【0283】

アッセイ：収集した細胞を培養培地に再懸濁し、８，０００個の細胞／５０μＬ／ウェルで３８４ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州アクトン）に播種した。３８４プレートを室温で１時間インキュベートし、次いでさらに３７℃、５％ＣＯ_２で３時間インキュベートした。被験物質溶液を３８４プレートに添加し、３７℃、６％ＣＯ_２で４０時間インキュベートした。

【0284】

細胞生存率は、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎを用いた蛍光方法によって試験した。被験物質溶液でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞をインキュベートした後、２０μｍｏｌ／Ｌ Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ溶液１０μＬを、３８４ウェルのプレートに添加した。次いで、蛍光を直ちに６１５ｎｍで測定し、励起波長は５７０ｎｍであった（読出し０時間）。３７℃、６％ＣＯ_２で２時間インキュベートした後、蛍光を６１５ｎｍで測定し、励起波長は再び５７０ｎｍであった（読出し２時間）。蛍光数（２時間－０時間）は、読出し２時間から読出し０時間を控除することによって算出した。

【0285】

ＳＦ－１転写活性の測定：ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ Ｐｌｕｓ ＨＴＳ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、ＳＦ－１転写活性を細胞内Ｌｕｃ活性として検出した。細胞生存率の測定後、３８４ウェルのプレート中の培養培地を完全に除去した。次いで、Ｌｕｃ基質溶液３０μＬを各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、各ウェルのルミネセンスをマイクロプレートリーダによって測定した。

【0286】

細胞生存率（％）の算出：細胞生存率（％）を、次の方程式により算出した：
方程式：細胞生存率（％）＝（Ａ／Ｂ）×１００
Ａ：被験物質群における平均の蛍光数（２時間－０時間）
Ｂ：ビヒクル群における平均の蛍光数（２時間－０時間）

【0287】

ＳＦ－１転写活性（対照の％）の算出：転写活性に関する対照の％を、次の方程式により算出した：
方程式：対照の％＝Ａ／Ｂ×１００
Ａ：ＧＡＬ４－ＳＦ－１プラスミドでトランスフェクトされる、被験物質で処置したＣＨＯ細胞のルミネセンス数
Ｂ：ＧＡＬ４－ＳＦ－１プラスミドでトランスフェクトされる、ビヒクルで処置したＣＨＯ細胞のルミネセンス数

【0288】

ＥＣ５０の算出：半数最大効果濃度（ＥＣ５０）を、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．（ＣＤＤ）の埋設ソフトウェアによって算出した。化合物の効力を表１に示す：

【0289】

【表1】

【0290】

実施例３６：ＳＦ－１アンタゴニストに対するＲ２Ｃ増殖アッセイ
ＳＦ－１は、成人ライディッヒ細胞中での前駆細胞の形成と生存を調節する。ＳＦ－１＋ラットライディッヒ腫瘍細胞株であるＲ２Ｃを用いた、ＳＦ－１アンタゴニストの抗増殖作用を調べた。細胞定着後に蛍光的にタグ付けされ得るヌクレオシドアナログであるＥｄＵのＤＮＡ組込みを検出することによって、細胞増殖を測定した。

【0291】

方法
ラットライディッヒ腫瘍細胞株Ｒ２Ｃ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－９７（商標））の増殖を、細胞定着後に蛍光的にタグ付けされ得る、ＤＮＡ合成中に組み込まれるヌクレオシドアナログである５－エチニル－２’－デオキシウリジン（ＥｄＵ）を用いて評価した。タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドを、本アッセイの陽性対照として使用した。

【0292】

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）提供のプロトコルに従い、Ｒ２Ｃ細胞を維持する。アッセイに際して、培養培地（２％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補足させたＦ１２培地）により、Ｒ２Ｃ細胞を１００万個の細胞／ｍＬに希釈し、細胞懸濁液５０ｕＬを、３８４ウェルの底が透明なプレートの各ウェルに蒔いた。湿気のある３７℃、６％ＣＯ_２の雰囲気下、アッセイプレートを２４時間インキュベートした。次いで、連続希釈されたＳＦ－１アンタゴニスト、シクロヘキシミド、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を、Ｒ２Ｃ細胞に適用し、湿気のある３７℃、６％ＣＯ_２の雰囲気下で２日間インキュベートした。ＥｄＵ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を５μＭの最終濃度で細胞に添加して、さらに１６時間インキュベートし、その後、細胞を１０％ホルマリンで固定した。

【0293】

次いで、室温で１時間、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００／ＰＢＳ溶液で細胞を洗浄し、透過処理した。アジドとアルキンとの間で銅（Ｉ）触媒クリック反応を用いて、６－ＦＡＭアジド（Ｌｕｍｉｐｒｏｂｅ）でＥｄＵを標識することによって、ＥｄＵの導入を検出した。反応混合物は、ＰＢＳ緩衝液に溶解した、５ｍＭアスコルビン酸、１ｍＭ ＣｕＳＯ４、１μＭ ６－ＦＡＭアジドからなる。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて、蛍光シグナルを検出した。データの正規化では、ＤＭＳＯウェルの平均蛍光を１００％として定め、１０μＭシクロヘキシミドウェルの平均蛍光を０％として定めた。曲線当てはめ、およびＥＣ_５０の決定は、可変勾配のシグモイド用量応答分析を用いて行った。

【0294】

様々な培地および試薬の調製
Ｒ２Ｃ培地の調製

【0295】

調製方法：ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）９２ｍＬ、ウシ胎仔血清１５．５ｍＬ、およびペニシリン（１０，０００単位／ｍＬ）ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液６．１ｍＬを、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５００ｍＬに添加することにより、培養培地を調製した。培地を冷蔵庫（４℃に設定）に保管し、調製の１か月以内に使用した。

【0296】

Ｒ２Ｃ播種培地（ｐｌａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）の調製

【0297】

調製方法：ウシ胎仔血清１０ｍＬ、およびペニシリン（１０，０００単位／ｍＬ）ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液５．１ｍＬを、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地５００ｍＬに添加することにより、培養培地を調製した。培地を冷蔵庫（４℃に設定）に保管し、調製の１か月以内に使用した。

【0298】

Ｒ２Ｃ娘プレート培地の調製

【0299】

調製方法：ウシ胎仔血清５０ｍＬ、およびペニシリン（１０，０００単位／ｍＬ）ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液５．５ｍＬを、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地５００ｍＬに添加することにより、培養培地を調製した。培地を冷蔵庫（４℃に設定）に保管し、調製の１か月以内に使用した。

【0300】

シクロヘキシミド（陽性対照）溶液の調製

【0301】

調製方法：シクロヘキシミドをＤＭＳＯに溶解し、５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度とした。５ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を２０倍希釈してＲ２Ｃ娘プレート培地に入れることで、娘プレートを得た。次いで、娘プレートをアッセイプレートに添加し、最終試験条件を得た。

【0302】

被験物質溶液の調製

【0303】

調製方法：被験物質をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度とした。１０ｍｍｏｌ／ＬをさらにＤＭＳＯ中で希釈し、２５６μｍｏｌ／Ｌの濃度とした。１０ｍｍｏｌ／Ｌおよび／または２５６μｍｏｌ／Ｌの溶液を、２．５倍に希釈してビヒクルに入れ、１０点希釈を得た。これらの溶液を２０倍希釈してＲ２Ｃ娘プレート培地に入れることで、連続希釈された被験物質の娘プレートを得た。次いで、娘プレートをアッセイプレートに添加し、最終試験条件を得た。

【0304】

ＥｄＵ播種溶液の調製

【0305】

調製方法：ＥｄＵをＤＭＳＯに溶解して、濃度３０ｍｍｏｌ／ＬのＥｄＵストック溶液を得た。３０ｍｍｏｌ／ＬのＥｄＵストック溶液を冷凍装置（－２０℃に設定）に保管した。使用時に、２５μＬの３０ｍＭ ＥｄＵストック溶液を２５ｍＬのＲ２Ｃ播種培地に添加することで、ＥｄＵ播種溶液を得た。

【0306】

６－ＦＡＭアジド溶液の調製

【0307】

調製方法：６－ＦＡＭアジドをＤＭＳＯに溶解し、３０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度とした。３０ｍｍｏｌ／Ｌのストック溶液をさらに１ｍｍｏｌ／Ｌに希釈して、希釈標準液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。

【0308】

２５ｍＬの２倍マウント混合溶液（ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｍｉｘ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の調製

【0309】

調製方法：アスコルビン酸をＰＢＳに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。硫化銅（ＩＩ）を水に溶解して、０．２ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。１：２４．４ｍＬのＰＢＳ、２：０．２５ｍＬの１Ｍアスコルビン酸溶液、３：０．２５ｍＬの０．２Ｍ ＣｕＳＯ_４溶液、４：０．０５ｍＬの１ｍＭ ６－ＦＡＭアジドＤＭＳＯ溶液を添加することによって、２５ｍＬの２倍マウント混合溶液を調製した。この２倍マウント混合溶液は、調製時に使用した。

【0310】

Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８染色溶液

【0311】

調製方法：アスコルビン酸をＰＢＳに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。硫化銅（ＩＩ）を水に溶解して、０．２ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。１：２４．４ｍＬのＰＢＳ、２：０．２５ｍＬの１Ｍアスコルビン酸溶液、３：０．２５ｍＬの０．２Ｍ ＣｕＳＯ_４溶液、４：０．０５ｍＬの１ｍＭ ６－ＦＡＭアジドＤＭＳＯ溶液を添加することによって、２５ｍＬの２倍マウント混合溶液を調製した。この２倍マウント混合溶液は、調製時に使用した。

【0312】

試験手順

【0313】

被験物質によるＲ２Ｃ細胞のインキュベーション

【0314】

Ｒ２Ｃ細胞を、Ｒ２Ｃ培養培地中で慣例的に培養した。ＳＦ－１アンタゴニスト阻害活性を分析するために、Ｒ２Ｃ細胞をＲ２Ｃ播種培地に再懸濁し、２０，０００個の細胞／５０μＬ／ウェルで、３８４ウェルの底が透明な黒色プレートに播種した。３８４プレートを３７℃、６％ＣＯ_２で２４時間インキュベートすることで、アッセイプレートへの細胞付着を可能とした。次いで、連続希釈された被験物質溶液、シクロヘキシミド陽性対照溶液、またはビヒクル溶液を、３８４プレートに添加し、３７℃、６％ＣＯ_２で２日間インキュベートした。次いで、１０μＬのＥｄＵ播種溶液を、アッセイプレートの各ウェルに分注し、３７℃、６％ＣＯ_２で２日間インキュベートした。

【0315】

Ｒ２Ｃ細胞増殖の測定

【0316】

蛍光標識されたＥｄＵを検出することにより、Ｒ２Ｃ増殖を測定した。６０μＬの１０％ホルマリンを各ウェルに分注することによってＲ２Ｃアッセイプレートを固定し、オービタルシェーカ上、室温で１時間、プレートをインキュベートした。プレートを８０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、オービタルシェーカ上、室温で１時間、１００μＬのＰＢＳ－０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００により処理することによって、細胞を透過処理した。プレートを８０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、最後の洗浄後、２５μＬのＰＢＳを各ウェルに分注した。次いで、２５μＬの２倍マウント混合溶液を、固定された細胞の各ウェルに添加し、オービタルシェーカ上、暗所の中、プレートを室温で３０分間インキュベートした。細胞を８０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、最後の洗浄後、２５μＬのＰＢＳを各ウェルに分注した。次いで、２５μＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８染色溶液を、固定された細胞の各ウェルに添加し、オービタルシェーカ上、暗所の中、プレートを室温で３０分間インキュベートした。細胞を８０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、最後の洗浄後、５０μＬのＰＢＳを各ウェルに分注した。アッセイプレートをアルミホイルで密封し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダを用いて蛍光を測定した。

【0317】

Ｒ２Ｃ増殖活性（対照の％）の算出

【0318】

増殖活性に関する対照の％を、次の方程式により算出した：
方程式：対照の％＝１００×（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）
Ａ：被験物質で処理したＲ２Ｃ細胞の蛍光数
Ｂ：ビヒクルで処理したＲ２Ｃ細胞の蛍光数
Ｃ：１０μＭのシクロヘキシミドで処理したＲ２Ｃ細胞の蛍光数

【0319】

ＥＣ５０の算出：半数最大効果濃度（ＥＣ５０）を、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．（ＣＤＤ）の埋設ソフトウェアによって算出した。化合物の効力を表２に示す：

【0320】

【表2】

【国際調査報告】