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特表2024-511617新規なインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
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  • 特表-新規なインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 図1
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-14
(54)【発明の名称】新規なインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/12 20060101AFI20240307BHJP
   C07D 405/12 20060101ALI20240307BHJP
   C07D 417/12 20060101ALI20240307BHJP
   C07D 513/04 20060101ALI20240307BHJP
   C07D 413/12 20060101ALI20240307BHJP
   C07D 498/04 20060101ALI20240307BHJP
   A61K 31/517 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 31/12 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 13/08 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240307BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20240307BHJP
   A61K 31/4709 20060101ALI20240307BHJP
   A61K 31/4353 20060101ALI20240307BHJP
   A61K 31/4725 20060101ALI20240307BHJP
   A61K 31/502 20060101ALI20240307BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
C07D405/12
C07D417/12
C07D513/04 301
C07D413/12
C07D498/04 101
A61K31/517
A61P43/00 111
A61P31/12
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/00
A61P35/00
A61P1/18
A61P13/08
A61P25/00
A61P25/24
A61K31/4709
A61K31/4353
A61K31/4725
A61K31/502
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558360
(86)(22)【出願日】2022-03-22
(85)【翻訳文提出日】2023-10-18
(86)【国際出願番号】 KR2022003945
(87)【国際公開番号】W WO2022203332
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】10-2021-0037824
(32)【優先日】2021-03-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500309919
【氏名又は名称】ユーハン・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】イ，ギュジン
(72)【発明者】
【氏名】イ，ウィチョル
(72)【発明者】
【氏名】パク，ソル
(72)【発明者】
【氏名】イ，ドンフン
(72)【発明者】
【氏名】キム，スファ
(72)【発明者】
【氏名】パク，ジョンスク
(72)【発明者】
【氏名】カン，ホウン
(72)【発明者】
【氏名】ユン，ヒョンシク
【テーマコード（参考）】
4C063
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC15
4C063CC31
4C063CC52
4C063CC62
4C063CC79
4C063DD14
4C063EE01
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072CC16
4C072EE03
4C072EE13
4C072FF07
4C072GG08
4C072HH07
4C072JJ03
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC28
4C086BC30
4C086BC41
4C086BC46
4C086BC70
4C086BC82
4C086CB22
4C086CB27
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA16
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA28
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、及びその使用を提供する。前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して優れた阻害活性を有するだけでなく、経口投与により顕著に高い生体内曝露量を示す。したがって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＩＤＯに関連する様々な疾患の予防または治療に有用に適用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化1】
式中、
Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ａは、キナゾリニル、2H-クロメン-2-オン-イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキノリニル、およびフタラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項2】
Ｒが、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているキナゾリニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ａが、１個または２個のハロゲンで置換されている2H-クロメン-2-オン-イル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ａが、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているベンゾチアゾリル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ａが、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいチアゾロピリジニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ａが、ハロゲンで置換されていてもよいオキサゾロピリジニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ａが、ハロゲンで置換されているイソキノリニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
Ａが、ハロゲンで置換されているフタラジニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((S)-1-シクロプロピル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
4,6-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
4-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン；
4-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)フタラジン-1-アミン；
2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-(2-フルオロエトキシ)-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6,7-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン；及び
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
7-ブロモ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
4-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；及び
6,7-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
化学式２の化合物またはその塩を化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程；および任意選択で、前記化学式１の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換する工程を含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化2】
【化3】
＜化学式３＞
Ｘ-Ａ
式中、ＲおよびＡは、請求項１で定義したものと同じであり、Ｘは、ハロゲンである。
【請求項14】
化学式２の化合物またはその塩：
【化4】
式中、Ｒは、請求項１で定義したものと同じである。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項16】
ウイルス感染症；関節リウマチ；黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、および脳癌からなる群から選択される癌；またはうつ病を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項17】
哺乳動物においてインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対する阻害活性を有する新規化合物、すなわち、シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
がんの急速な増殖は、免疫系による攻撃を回避することに起因する。トリプトファンが癌免疫回避に重要な役割を果たしていることが報告されている（Opitz, C.A. et al. Nature 478, 197-203 (2011)）。特に、がん細胞と免疫細胞の間の複雑な相互作用は、初期がん細胞の生存と死を決定する重要な要素の１つである。がん細胞が免疫細胞の攻撃を回避するために使用する経路は、免疫抑制経路に関連している。近年、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）によるトリプトファンの分解過程および生成されるキヌレニンの役割が注目されている。
【0003】
トリプトファンは、細胞の増殖と生存に必須のアミノ酸である。インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼ（慣用的に「ＩＤＯ－１」と呼ばれる）は、トリプトファンからＮ-ホルミル-キヌレニンへの分解の最初の律速段階を触媒する細胞内ヘム含有酵素である。ＩＤＯは、Ｌ-トリプトファンの代謝に作用して、Ｎ-ホルミル-キヌレニンに分解し、その後さまざまな段階で代謝されてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を生成する。キヌレニンなどのＮ-ホルミル-キヌレニンから生成されるトリプトファン異化産物は、Ｔ細胞に対して細胞毒性があることが知られている。したがって、ＩＤＯはトリプトファンを枯渇させ、キヌレニンを生成することによって、さまざまなメカニズムを通じて、Ｔ細胞を含む免疫細胞の活性を阻害する(Mellor、A. L. & Munn、D. H. Nature Rev. Immunol. 8、74-80 (2008)、Fallarino、F.、Gizzi、S.、Mosci、P.、Gronmann、U. & Puccetti、P. Curr. Drug Metab. 8、209-216 (2007))。ＩＤＯは、樹状細胞および制御性Ｂ細胞（およびがん細胞）にも分布しており、これらの細胞に作用して、がん細胞を認識して攻撃する免疫系の能力を抑制する。したがって、ＩＤＯの過剰発現は、腫瘍微小環境の抵抗力の増加につながり、その結果、癌組織が増殖する。
【0004】
ＩＤＯの発現上昇が癌患者の予後不良につながることが報告されている(Uyttenhove、C. et al. Nature Med. 9、1269-1274 (2003))。ＩＤＯ遺伝子ノックアウトマウスを用いた試験により、ＩＤＯが免疫寛容および炎症性発癌において重要な役割を果たしていることが確認されている(Muller、A. J.、Mandik-Nayak、L. & Prendergast、G. C. Immunotherapy 2、293-297 (2010) Muller、A. J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105、17073-17078 (2008))。特に、補助治療薬としてＩＤＯ阻害剤を使用すると、免疫化学療法、放射線療法、抗がんワクチンの効果が改善されることが報告されている(Muller、A. J.、DuHadaway、J. B.、Donover、P. S.、Sutanto-Ward、E. & Prendergast、G. C. Nature Med. 11、312-319 (2005))。さらに、固形の消化管間質腫瘍に対する抗がん剤イマチニブ（グリベック）の強力な効果は、ＩＤＯの阻害に由来することが報告されている(Balachandran、V. P. et al. Nature Med. 17、1094-1100 (2011))。
【0005】
したがって、ＩＤＯ阻害剤は、がんの転移と増殖を効果的に阻害することができる。また、ＩＤＯ阻害剤は、ウイルス感染症、および関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療と予防にも有効に応用できる。さらに、ＩＤＯ阻害剤は、妊娠、悪性腫瘍、またはウイルス誘発性のＴ細胞抑制中に、Ｔ細胞を活性化するために使用できる。作用機序は十分に解明されていないが、ＩＤＯ阻害剤は、精神神経疾患やうつ病などの症状を持つ患者の治療にも応用できると期待されている。例えば、国際公開第ＷＯ２０１６／０７３７７０号パンフレット、国際公開第ＷＯ２０１８／０３９５１２号パンフレット等には、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対する阻害活性を有する化合物及びそれを含む医薬組成物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明者らは、シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対して優れた阻害活性を有するだけでなく、経口投与により顕著に高い生体内曝露量を示すことを見出した。したがって、前記誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＩＤＯに関連する様々な疾患、例えば、癌などの増殖性疾患、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患を予防または治療するために有用に適用することができる。
【0007】
したがって、本発明は、前記シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、及びその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の一様態によって、シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【0009】
本発明の別の様態によって、前記シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
【0010】
本発明のさらに別の態様によって、前記シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、医薬組成物が提供される。
【0011】
本発明のさらに別の態様によって、前記シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療方法が提供される。
【0012】
本発明のさらに別の態様によって、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための薬剤の製造のための、前記シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【発明の効果】
【0013】
本発明により、シクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対して優れた阻害活性を有するだけでなく、経口投与により顕著に高い生体内曝露量を示すことが見出された。したがって、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに関連する様々な疾患、例えば、癌などの増殖性疾患、ウイルス感染症および／または自己免疫疾患を予防または治療するために有用に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】本発明の化合物および対照物質（ＢＭＳ－９８６２０５）をラットに経口投与して得られた血中濃度プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明は、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対して優れた阻害活性を有する化合物またはその塩、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化1】
式中、
Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり、
Ａは、キナゾリニル、２Ｈ-クロメン-２-オン-イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキノリニル、およびフタラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【0016】
本発明の一実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、またはシクロプロピルであってもよい。
【0017】
本発明の別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のキナゾリニル基であってもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているキナゾリニル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ａの構造を有してもよい。
【化2】
式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ１３は、水素またはハロゲンであってよい。一実施形態で、Ｒ１３は、水素、Ｃｌ、またはＦであってもよい。
【0018】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換の２Ｈ-クロメン-２-オン-イル基であってもよく、好ましくは、１個または２個のハロゲンで置換されている２Ｈ-クロメン-２-オン-イル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｂの構造を有してもよい。
【化3】
式中、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0019】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のベンゾチアゾリル基であってもよく、好ましくは、ハロゲンおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているベンゾチアゾリル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｃの構造を有してもよい。
【化4】
式中、Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0020】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のチアゾロピリジニル基であってもよく、好ましくは、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいチアゾロピリジニル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｄ-１または１ｄ-２の構造を有してもよい。
【化5】
【化6】
式中、Ｒ４１およびＲ４２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0021】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のベンゾオキサゾリル基であってもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｅの構造を有してもよい。
【化7】
式中、Ｒ５１およびＲ５２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0022】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のオキサゾロピリジニル基であってもよく、好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいオキサゾロピリジニル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｆ-１または１ｆ-２の構造を有してもよい。
【化8】
【化9】
式中、Ｒ６１およびＲ６２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0023】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のイソキノリニル基であってもよく、好ましくは、ハロゲンで置換されているイソキノリニル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｇの構造を有してもよい。
【化10】
式中、Ｒ７１およびＲ７２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0024】
本発明のさらに別の実施形態において、Ａは、置換または非置換のフタラジニル基であってもよく、好ましくは、ハロゲンで置換されているフタラジニル基であってもよい。例えば、Ａは、下記化学式１ｈの構造を有してもよい。
【化11】
式中、Ｒ８１およびＲ８２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノからなる群から選択される。
【0025】
本明細書において、ヘテロアリールが２個のハロゲンで置換されている場合、それらのハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリールが２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されている場合、それらのＣ１～Ｃ６アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリールが２個のＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている場合、それらのＣ１～Ｃ６アルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリールが２個のハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されている場合、それらのハロゲノ-Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。
【0026】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましい化合物は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む：
4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-クロロ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((S)-1-シクロプロピル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
4,6-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
4-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン；
4-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン；
5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)フタラジン-1-アミン；
2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-(2-フルオロエトキシ)-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6,7-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル；
7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン；
2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン；および
2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン。
【0027】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、より好ましい化合物は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む：
7-ブロモ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン；
7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
4-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；
6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン；および
6,7-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン。
【0028】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、特に好ましい化合物は、6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0029】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉原子を含む置換基を有することもあり、シクロヘキシルを介した幾何異性体が存在することもある。すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、シス-またはトランス-幾何異性体の形態であってもよく、（Ｒ）-または（Ｓ）-光学異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物（ＲＳ）の形態であってもよい。したがって、特に明記しない限り、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、シス-またはトランス-幾何異性体、（Ｒ）-または（Ｓ）-光学異性体、およびラセミ混合物（ＲＳ）を含む。
【0030】
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記塩は、通常の酸付加塩の形態であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸に由来する塩を含む。さらに、前記塩は、通常の金属塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムなどの金属に由来する塩を含む。酸付加塩または金属塩は、通常の方法に従って製造することができる。
【0031】
本発明は、その範囲内に、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を含む。
【0032】
例えば、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学式２の化合物またはその塩を化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得る工程；および任意選択で、前記化学式１の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換する工程を含む、製造方法によって製造することができる：
【化12】
＜化学式３＞
Ｘ-Ａ
式中、ＲおよびＡは、前記で定義されているものと同一であり、Ｘは、ハロゲンである。
【0033】
前記化学式３の化合物は、市販されている。化学式２の化合物またはその塩（例えば、塩酸塩）と化学式３の化合物とのカップリング反応は、塩基および溶媒の存在下で実施してもよい。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、溶媒としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、１,４-ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、又はイソプロピルアルコール等の有機溶媒が挙げられる。また、前記反応は、室温～１００℃で実施してもよい。
【0034】
化学式２の化合物またはその塩は、新規な化合物であり、本発明によるシクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）の製造における中間体として有用に使用され得る。したがって、本発明は、その範囲内に、化学式２の化合物またはその塩を含む。化学式２の化合物の塩としては、塩酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
【0035】
例えば、化学式２ａ（Ｒ＝メチル）の化合物は、以下の反応式１に従って製造してもよい。
【化13】
【0036】
化学式５の化合物は、化学式４の化合物（市販されている）と4-クロロ-6-フルオロキノリンとのスズキ反応を通じて製造してもよい。前記反応は、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)などのパラジウム触媒を使用して実施してもよい。また、前記反応は、パラジウム触媒に加えて、リガンド及び塩基の存在下で行ってもよい。前記リガンドとしては、(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、トリ(o-トリル)ホスフィン(P(o-Tol)3)などが挙げられる。前記塩基としては、炭酸セシウム(Cs2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸カリウム(K2CO3)、フッ化カリウム(KF)、フッ化セシウム(CsF)、水酸化ナトリウム(NaOH)、リン酸カリウム(K3PO4)、ナトリウムtert-ブトキシド(tert-BuONa)、カリウムtert-ブトキシド(tert-BuOK)等の無機塩基が挙げられる。前記反応は、ベンゼンもしくはトルエンなどの非極性有機溶媒中で、または1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,2-ジメトキシエタン、もしくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で、５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１１０℃で行ってもよい。反応時間を含む他の反応条件は、スズキ反応の公知の方法に従って決定してもよい(Barbara Czako and Laszlo Kurti、STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS、2005)。
【0037】
化学式５の化合物の還元は、酢酸エチルまたはメタノールなどの有機溶媒中でパラジウム／炭素を使用して実施してもよい。前記還元は、通常、水素を用いて室温で行ってもよい。
【0038】
化学式６の化合物の還元は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用して実施してもよい。前記還元は、通常、-７８℃～室温で行ってもよい。
【0039】
化学式７の化合物の酸化は、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中で酸化剤を使用して実施してもよい。前記酸化は、通常０℃～室温で行ってもよい。
【0040】
化学式９の化合物は、化学式８の化合物を(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドと縮合させることによって製造してもよい。前記縮合は、酢酸エチル、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、チタン(IV)イソプロポキシド又はチタン(IV)エポキシドなどのルイス酸触媒の存在下で行ってもよい。前記反応は、-７８℃～室温で行ってもよい。
【0041】
化学式１０の化合物は、化学式９の化合物をアルキルグリニャール試薬と反応させることによって製造してもよい。また、化学式１０の化合物の脱保護により、化学式２ａの化合物またはその塩（例えば、塩酸塩）が得られ得る。前記脱保護は、公知の方法(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts、Protective groups in organic synthesis、3rd Ed.、1999)に従って行ってもよい。例えば、前記脱保護は、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、または酢酸エチルなどの有機溶媒中で、室温でトリフルオロ酢酸溶液または塩酸溶液を使用して実施してもよい。
【0042】
本発明によるシクロヘキシル-（アルキル置換またはシクロアルキル置換）エチレン-アミノ-ヘテロアリール部分を有する誘導体またはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩）は、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対して優れた阻害活性を有する。また、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与すると顕著に高い生体内曝露量を示す。本発明者らは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下ＭＣ３８結腸直腸癌モデルにおけるバイオマーカーの変化および薬物動態に関する研究を実施した。１日間経口投与した場合、本発明の化合物を投与した群は、ビヒクル群および陽性対照群（ＢＭＳ-９８６２０５、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）と比較して、血漿中および腫瘍組織中のキヌレニンレベルにおいて有意な減少を示した。３日間経口投与した場合、本発明の化合物を投与した群は、血漿中および腫瘍組織中のキヌレニンレベルにおいて顕著な減少を示した。特に、本発明の特定の化合物を３日間投与した群では、血漿中および腫瘍組織中のキヌレニンレベルがほぼ完全に減少した。したがって、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＩＤＯに関連する様々な疾患の予防または治療に有用に適用することができる。
【0043】
したがって、本発明は、その範囲内に、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、インドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための医薬組成物を含む。一実施形態で、本発明は、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ウイルス感染症；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）；癌（例えば、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、脳癌）；又は神経精神疾患（例えば、うつ病）などのようなＩＤＯに関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
【0044】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で通常使用される、希釈剤、崩壊剤、甘味料、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容される担体を含んでもよい。前記医薬組成物は、通常の方法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、もしくはシロップ剤などの経口剤形；または、外用液剤、外用懸濁剤、外用乳剤、ゲル剤（例えば、軟膏）、吸入剤、噴霧剤、注射剤などの非経口剤形に製剤化することができる。前記剤形としては、種々の剤形、例えば単回投与用または複数回投与用の剤形が挙げられる。
【0045】
本発明の医薬組成物は、例えば、希釈剤（例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤を含んでもよい。必要に応じて、前記組成物は、甘味料および／または香味剤をさらに含む。
【0046】
本発明の組成物は、経口で投与してもよく、吸入、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所表面などの投与経路を含む、非経口で投与してもよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの様々な形態に製剤化することができる。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用できる。経口投与用の水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合することができる。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤を使用できる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内への投与の場合、通常、活性成分の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適切に調節して緩衝化する必要がある。静脈内投与の場合は、製剤を等張化するために、溶質の総濃度を調整する必要がある。本発明の組成物は、７．４のｐＨ値を有する生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態とすることができる。この溶液は、局所ボーラス注射（local bolus injection）により患者の筋肉内の血流に導入することができる。
【0047】
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、対象患者に１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の治療有効量で、単回投与または複数回投与することができる。もちろん、前記の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状、または化合物の活性に応じて変更され得る。
【0048】
本発明は、その範囲内で、哺乳動物においてインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための方法であって、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を含む。一実施形態で、本発明は、ウイルス感染症；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）；癌（例えば、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、脳癌）；又は神経精神疾患（例えば、うつ病）などのようなインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【0049】
本発明はまた、哺乳動物においてインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一実施形態で、本発明は、ウイルス感染症；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）；癌（例えば、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、脳癌）；又は神経精神疾患（例えば、うつ病）などのようなインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに関連する疾患を予防または治療するための薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【実施例】
【0050】
下記実施例及び試験例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0051】
以下の実施例で製造した化合物の分析は、以下のように行った：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を使用して行い、化学シフトはｐｐｍの単位で分析した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、７０～２３０ｍｅｓｈ）を使用して行った（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３、１９７８）。各出発物質は、公知の化合物であり、これらは文献に従って合成するか、または例えばＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に購入した。
【0052】
製造例１：(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩
【化14】
【0053】
工程１：エチル 2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート
【化15】
エチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート(５．８３ｇ)、4-クロロ-6-フルオロキノリン(３．００ｇ)、および炭酸ナトリウム(５．３５ｇ)を、1,4-ジオキサン(３０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(６７５ｍｇ)を、前記溶液に加えた後、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルを加えた。前記混合物を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４．４０ｇを白色固体として得た。(収率：８２．４％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.10 (t、1H)、7.61 (d、1H)、7.51 (t、1H)、7.18 (d、1H)、5.81 (s、1H)、4.18 (q、2H)、2.51-2.28 (m、7H)、2.02 (m、2H)、1.58 (m、1H)、1.28 (t、3H)
【0054】
工程２：エチル 2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート
【化16】
工程１で調製したエチル 2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート(４．４０ｇ)、１０％Pd/C(４４０ｍｇ)、および酢酸(０．１６ｍｌ)のメタノール(３０ｍｌ)溶液を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を乾燥した後、濾過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４．１７ｇを白色固体として得た。(収率：９４．２％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (s、1H)、8.11 (t、1H)、7.65 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.30 (d、1H)、4.16 (q、2H)、3.21-3.06 (m、1H)、2.49 (s、1H)、2.30 (d、1H)、2.04-1.72 (m、7H)、1.62 (q、1H)、1.37-1.24 (m、4H)
【0055】
工程３：2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール
【化17】
工程２で調製したエチル 2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート(２．２７ｇ)のテトラヒドロフラン(２４ｍｌ)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、水素化アルミニウムリチウム(３５５ｍｇ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。ＴＬＣで確認された２つの立体異性体を回収した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１．５３ｇを白色固体として得た。(収率：７３．２％)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (d、1H)、8.06 (t、1H)、7.89 (d、1H)、7.62 (t、1H)、7.35 (d、1H)、4.63(t、1/2 H)、4.39 (t、1/2 H)、3.47 (q、2H)、3.20 (t、1/2 H)、3.12 (t、1/2 H)、1.87-1.72 (m、4H)、1.50-1.36 (m、4H)、1.21-1.14 (q、2H)
【0056】
工程４：2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド
【化18】
工程３で調製した2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール(１５．１４ｇ)のジクロロメタン(１８５ｍｌ)溶液を０℃で３０分間撹拌した後、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化剤(３５．２ｇ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。ＴＬＣで確認された２つの立体異性体のうち下側の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物８．７２ｇを白色固体として得た。(収率：５７．９％)
1H-NMR (CDCl3) δ 9.82 (s、1H)、8.81 (d、1H)、8.12 (t、1H)、7.64 (d、1H)、7.48 (t、1H)、7.31 (d、1H)、3.22 (t、1H)、2.61 (s、3H)、1.93-1.67 (m、8H)
【0057】
工程５：(S)-N-(2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化19】
工程４で調製した2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(４．５０ｇ)と(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(４．０２ｇ)のジクロロメタン(５５ｍｌ)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、チタン(IV)イソプロポキシド(９．８２ｍｌ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５．２２ｇを白色固体として得た。(収率：８４．０％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1H、d)、8.14-8.10 (m、2H)、7.64 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.33 (d、1H)、3.22 (t、1H)、2.72 (t、2H)、2.04 (s、1H)、1.95-1.68 (m、8H)、1.21 (s、9H)
【0058】
工程６：(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩
【化20】
工程５で調製した(S)-N-(2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(２．５４ｇ)のジクロロメタン(２３ｍｌ)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(３．０Ｍ、４．６ｍｌ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチル(２５ｍｌ)に溶解した後、塩酸の1,4-ジオキサン溶液(４Ｎ、２ｍｌ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。得られた固体を減圧濾過した後、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物１．６７ｇを白色固体として得た。(収率：８６．０％)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.23 (d、1H)、8.56 (t、1H)、8.42 (d、1H)、8.27 (s、2H)、8.08 (t、2H)、3.63 (s、1H)、3.19 (s、1H)、2.11 (m、11H)、1.26 (d、3H)
【0059】
製造例２：(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-アミン塩酸塩
【化21】
メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液の代わりにエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(２．０Ｍ、１．３ｍｌ)を使用して、製造例１と同様の手順に従って、標題化合物２７６ｍｇを白色固体として製造した。(収率：８６．０％)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (d、1H)、8.57 (q、1H)、8.40 (d、1H)、8.26 (s、2H)、8.08 (q、2H)、3.61 (s、1H)、3.01 (s、1H)、2.00-1.62 (m、13H)、0.95 (t、3H)
【0060】
製造例３：(S)-1-シクロプロピル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-アミン塩酸塩
【化22】
メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液の代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(１．０Ｍ、１．３ｍｌ)を使用して、製造例１と同様の手順に従って、標題化合物２９８ｍｇを白色固体として製造した。(収率：７１．４％)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (d、1H)、8.58 (q、1H)、8.43 (d、1H)、8.30 (s、2H)、8.09 (t、2H)、3.64 (s、1H)、2.43 (s、1H)、2.17 (s、2H)、1.99-1.68 (m、9H)、0.94 (s、1H)、0.63-0.37 (m、4H)
【0061】
製造例４：(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩
【0062】
工程１：2-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド
【化23】
製造例１の工程３で製造した2-(4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール(１５．１４ｇ)のジクロロメタン(１８５ｍｌ)溶液を０℃で３０分間撹拌した後、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ酸化剤(３５．２ｇ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣でＴＬＣで確認された２つの立体異性体のうち上側の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、ｖ／ｖ）で精製して、標記化合物５．４８ｇを白色固体として得た。(収率：３６．５％)
1H-NMR (CDCl3) δ 9.84 (s、1H)、8.83 (d、1H)、8.12 (dd、1H)、7.67 (dd、1H)、7.49 (dd、1H)、7.30 (d、1H)、3.19-3.13 (dt、1H)、2.46 (dd、2H)、2.11-2.00 (m、5H)、1.71-1.61 (m、2H)、1.41-1.31 (m、2H)
【0063】
工程２：(S)-N-(2-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化24】
工程１で製造した2-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(３．００ｇ)と(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(１．６１ｇ)のテトラヒドロフラン(４０ｍｌ)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、チタン(IV)イソプロポキシド(６．５５ｍｌ)を徐々に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４．１ｇを白色固体として得た。(収率：９９．０％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.82(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.48(dd、1H)、7.30(d、1H)、3.20-3.14(dt、1H)、2.56(dd、2H)、2.08-2.02(m、4H)、1.96-1.91(m、1H)、1.67-1.58(m、2H)、1.43-1.33(m、2H)、1.22(s、9H)
【0064】
工程３：(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩
【化25】
(S)-N-(2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの代わりに工程２で製造した(S)-N-(2-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(３．２ｇ)を使用して、製造例１の工程６と同様の手順に従って、標題化合物１．９ｇを白色固体として製造した。(収率：６８．９％)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (d、1H)、8.47 (q、1H)、8.34 (d、1H)、8.17 (s、2H)、8.00 (t、1H)、7.84 (d、1H)、3.54 (t、1H)、3.28 (s、1H)、1.95-1.84 (m、4H)、1.66-1.26 (m、7H)、1.24 (d、3H)
【0065】
実施例１：4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(３０ｍｇ)、4-クロロキナゾリン-7-カルボニトリル(１９ｍｇ)、およびトリエチルアミン(２３．３μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１２．２ｍｇを白色固体として得た。(収率：３３．２％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.71 (s、1H)、8.17 (s、1H)、8.12 (t、1H)、7.86 (d、1H)、7.67-7.60 (m、2H)、7.47 (t、1H)、7.31 (d、1H)、5.82 (d、1H)、4.67-4.64 (m、1H)、3.22 (s、1H)、2.03 (s、1H)、1.92-1.73 (m、10H)、1.39 (d、3H)
【0066】
実施例２：7-ブロモ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(１２０ｍｇ)、7-ブロモ-4-クロロキナゾリン(１１７．６ｍｇ)、およびトリエチルアミン(１５５．４μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１１３．０ｍｇを白色固体として得た。(収率：６１．６％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.63 (s、1H)、8.11 (t、1H)、8.01 (s、1H)、7.65 (d、1H)、7.57 (dd、2H)、7.46 (t、1H)、7.31 (s、1H)、5.60 (d、1H)、4.66-4.61 (m、1H)、3.20 (s、1H)、2.03 (s、1H)、1.89-1.71 (m、10H)、1.37 (d、3H)
【0067】
実施例３：7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(５７．５ｍｇ)、4,7-ジクロロキナゾリン(５０ｍｇ)、およびトリエチルアミン(２３．３μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５２．２ｍｇを白色固体として得た。(収率：４６．３％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.64 (s、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.67-7.63 (m、2H)、7.48-7.42 (m、2H)、7.31 (s、1H)、5.43 (m、1H)、4.64-4.62 (m、1H)、3.21 (m、1H) 1.86-1.44 (m、11H)、1.38 (d、3H)
【0068】
実施例４：7-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(１３０ｍｇ)、4,7-ジクロロキナゾリン(１８０．７ｍｇ)、およびトリエチルアミン(１９０μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４５．２ｍｇを白色固体として得た。(収率：３４．８％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (d、1H)、8.65 (s、1H)、8.12-8.08 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.66-7.63 (m、2H)、7.48-7.42 (m、2H)、7.24 (d、1H)、5.44 (m、1H)、4.72 (m、1H)、3.18-3.12 (m、1H)、2.11 (d、1H)、2.05-2.00 (m、3H)、1.70-1.53 (m、7H)、1.38 (d、3H)
【0069】
実施例５：7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(３０ｍｇ)、7-ブロモ-4-クロロ-2H-クロメン-2-オン(２５．９ｍｇ)、およびトリエチルアミン(４０．０μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物２３．２ｍｇを白色固体として得た。(収率：４３．８％)
1H-NMR (CDCl3) δ：8.78 (d、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、7.65 (dd、1H)、7.50-7.41 (m、4H)、7.27 (s、1H)、5.35 (s、1H)、5.15 (d、1H)、3.78-3.72 (m、1H)、3.18-3.10 (m、1H)、2.10-1.89 (m、H)、1.86-1.44 (m、5H)、1.40-1.18 (m、9H)
【0070】
実施例６：7-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(３０ｍｇ)、4,7-ジクロロ-2H-クロメン-2-オン(４５．１ｍｇ)、およびトリエチルアミン(４０．０μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１１．０ｍｇを白色固体として得た。(収率：２２．６％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.66-7.63 (d、1H)、7.50-7.40 (m、2H)、7.35 (s、1H)、7.26-7.24 (m、2H)、5.35 (s、1H)、4.96 (d、1H)、3.82-3.78 (m、1H)、3.18-3.12 (m、1H)、2.08-2.04 (m、4H)、1.75 (m、1H)、1.63-1.56 (m、4H)、1.38 (d、3H)
【0071】
実施例７：6-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(８０．８ｍｇ)、6-ブロモ-4-クロロ-2H-クロメン-2-オン(５０ｍｇ)、およびトリエチルアミン(２３．３μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５４．３ｍｇを白色固体として得た。(収率：５５．３％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (d、1H)、8.26 (t、1H)、7.71-7.60 (m、3H)、7.52 (t、1H)、7.34 (d、1H)、7.23 (t、1H)、5.38 (s、1H)、5.04 (d、1H)、3.83-3.78 (m、1H)、3.19 (t、1H)、2.12-1.98 (m、4H)、1.77 (t、1H)、1.64-1.55 (m、4H)、1.38-1.22 (m、5H)
【0072】
実施例８：7-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(３０ｍｇ)、4,7-ジクロロ-2H-クロメン-2-オン(４５．１ｍｇ)、およびトリエチルアミン(４０．０μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５．５ｍｇを白色固体として得た。(収率：１１．３％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、7.66-7.63 (d、1H)、7.50-7.45 (m、1H)、7.39-7.31 (m、3H)、7.26-7.24 (m、1H)、5.35 (s、1H)、4.88 (d、1H)、3.74-3.70 (m、1H)、3.23-3.20 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、10H)、1.36 (d、3H)
【0073】
実施例９：7-ブロモ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(３０ｍｇ)、7-ブロモ-4-クロロ-2H-クロメン-2-オン(２５．９ｍｇ)、およびトリエチルアミン(４０．０μｌ)のエタノール(１．０ｍｌ)溶液を９０℃で４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１９．５ｍｇを白色固体として得た。(収率：３６．０％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8,13-8.10 (dd、1H)、7.64 (dd、1H)、7.50-7.44 (m、2H)、7.38 (s、2H)、7.31 (d、1H)、5.35 (s、1H)、5.10 (d、1H)、3.74-3.68 (m、1H)、3.22-3.20 (m、1H)、2.07-1.97 (m、1H)、1.92-1.65 (m、10H)、1.35 (d、3H)、1.25 (s、2H)
【0074】
実施例１０：7-クロロ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
実施例６で製造した7-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン塩酸塩(１００ｍｇ)をメタノール(１．０ｍｌ)とアセトニトリル(１．０ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ(８３．４ｍｇ)を徐々に加えた。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５．２ｍｇを白色固体として得た。(収率：８４．０％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.11 (t、1H)、7.05 (t、1H)、7.47-7.26 (m、5H)、4.35 (d、2H)、3.74 (m、1H)、3.20-3.09 (m、1H)、2.11-1.96 (m、4H)、1.88-1.82 (m、1H)、1.75-1.49 (m、4H)、1.46-1.32 (m、5H)
【0075】
実施例１１：7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
実施例９で製造した7-ブロモ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン(６８ｍｇ)をメタノール(１．０ｍｌ)とアセトニトリル(１．０ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ(７７．７ｍｇ)を徐々に加えた。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物６１．０ｍｇを白色固体として得た。(収率：８６．４％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.11 (t、1H)、7.65 (d、1H)、7.51-7.26 (m、4H)、6.98 (s、1H)、4.48 (d、1H)、4.26-4.22 (m、1H)、3.27-3.16 (m、1H)、2.27 (s、1H)、2.05 (s、2H)、1.91-1.64 (m、8H)、1.38 (d、3H)
【0076】
実施例１２：7-ブロモ-3-フルオロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン
実施例５で製造した7-ブロモ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)-2H-クロメン-2-オン(１００ｍｇ)をメタノール(１．０ｍｌ)とアセトニトリル(１．０ｍｌ)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ(８３．４ｍｇ)を徐々に加えた。反応混合物を-１０℃で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１６．０ｍｇを白色固体として得た。(収率：５８．９％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.65 (d、1H)、7.52 (s、1H)、7.49-7.44 (m、2H)、7.36 (d、2H)、4.42-4.33 (m、2H)、3.15 (t、1H)、2.04-1.99 (m、4H)、1.72-1.51 (m、7H)、1.36 (d、3H)
【0077】
実施例１３：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例1で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩(１５０ｍｇ)および2,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾール(２２ｍｇ)をN-メチル-2-ピロリドン(１．０ｍｌ)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(５５μｌ)を徐々に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１８０℃、１２００Ｗ）内で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１０．７ｍｇを白色固体として得た。(収率：２２．５％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (d、1H)、8.13-8.10(m、1H)、7.64(d、1H)、7.54 (s、1H)、7.48-7.39(m、2H)、7.28-7.23(m、2H)、5.48(m、1H)、3.84(m、1H)、3.12(m、1H)、2.04(s、2H)、1.80-1.49(m、8H)、1.36(d、3H)
【0078】
実施例１４：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
2,6-ジクロロ-1,3-ベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(２１ｍｇ)を使用して、実施例１３と同様の手順に従って、標題化合物５．２ｍｇを製造した。(収率：１１．０％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.65 (d、1H)、7.48-7.41 (m、2H)、7.30 (d、1H)、7.13 (s、1H)、6.88 (d、1H)、5.04 (m、1H)、3.82-3.78 (m、4H)、3.21-3.19 (m、1H)、2.08-2.04 (m、1H)、1.81-1.51 (m、10H)、1.38 (d、3H)
【0079】
実施例１５：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例２で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-アミン塩酸塩(３５．５ｍｇ)および2-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(３０ｍｇ)をN-メチル-2-ピロリドン(１．０ｍｌ)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(７８．５μｌ)を徐々に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１８０℃、１２００Ｗ）内で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物２２ｍｇを白色固体として得た。(収率：３１．６％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (d、1H)、8.10 (t、1H)、7.65 (d、1H)、7.45 (t、1H)、7.39 (d、1H)、7.30-7.23 (m、1H)、7.12 (s、1H)、6.88 (d、1H)、5.21 (s、1H)、3.81 (s、3H)、3.61 (d、1H)、3.20-3.08 (m、1H)、2.04 (s、1H)、1.85-1.53 (m、10H)、1.34-1.24 (m、2H)、1.01 (t、3H)
【0080】
実施例１６：N-((S)-1-シクロプロピル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例３で製造した(S)-1-シクロプロピル-2-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-アミン塩酸塩(３６．７ｍｇ)および2-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(３０ｍｇ)をN-メチル-2-ピロリドン(１．０ｍｌ)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(７８．５μｌ)を徐々に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１８０℃、１２００Ｗ）内で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物２７．３ｍｇを白色固体として得た。(収率：３８．２％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (d、1H)、8.10 (t、1H)、7.65 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.40 (d、1H)、7.39-7.23 (m、1H)、7.12 (s、1H)、6.88 (d、1H)、5.19 (s、1H)、3.81 (s、3H)、3.33-3.09 (m、2H)、2.04-1.53 (m、10H)、0.97 (t、1H)、0.61-0.34 (m、4H)
【0081】
実施例１７：4,6-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（３４ｍｇ）、2-クロロ-4,6-ジフルオロベンゾチアゾール(２１．３ｍｇ)、およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（４３ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１００℃、６００Ｗ）内で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物２５ｍｇを白色固体として得た。(収率：５２．４％)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (s、1H)、8.12 (t、1H)、7.64 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.27 (d、1H)、7.11 (d、1H)、6.83 (t、1H)、5.81 (d、1H)、3.85-3.72 (m、1H)、3.25-3.10 (m、1H)、2.05 (s、2H)、1.86-1.58 (m、9H)、1.36 (d、3H)
【0082】
実施例１８：7-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
2-クロロ-4,6-ジフルオロベンゾチアゾールの代わりに2,7-ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２１．３ｍｇ）を使用して、実施例１７と同様の手順に従って、標題化合物１８．４ｍｇを製造した。（収率：３８．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (s、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、7.64 (d、1H)、7.45 (t、1H)、7.39 (d、1H)、7.28-7.21 (m、2H)、7.06 (d、1H)、5.72 (s、1H)、3.84-3.83 (m、1H)、3.18 (t、1H)、2.04 (s、2H)、1.80-1.66 (m、9H)、1.38 (d、3H)
【0083】
実施例１９：6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（２０ｍｇ）、2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール（２３ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（４８ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１００℃、６００Ｗ）内で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物２．３ｍｇを得た。（収率：７．１％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.13-8.10(m、1H)、7.65(d、1H)、7.47 (t、1H)、7.43(d、1H)、7.31(d、1H)、7.13(s、1H)、6.88(d、1H)、5.00(m、1H)、4.03(q、2H)、3.83(m、1H)、3.21(m、1H)、2.04(br、1H)、1.81-1.63(m、9H)、1.41(t、3H)、1.36(d、3H)
【0084】
実施例２０：6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例２で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-アミン塩酸塩（３０ｍｇ）、2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール（１８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、６００Ｗ）内で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物７．８ｍｇを白色固体として得た。（収率：１８．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (d、1H)、8.12-8.09 (m、1H)、7.65 (d、1H)、7.46-7.38 (m、2H)、7.28 (d、1H)、7.12 (s、1H)、6.88 (d、1H)、5.18 (m、1H)、4.03 (d、2H)、3.59 (s、1H)、3.20 (s、1H)、2.04 (s、1H)、1.81-1.56 (m、12H)、1.41 (t、3H)、1.02 (t、3H)
【0085】
実施例２１：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾールの代わりに2-クロロチアゾロ［４,５-ｂ］ピリジン（１８ｍｇ）を使用して、実施例１９と同様の手順に従って、標題化合物１９．２ｍｇを製造した。（収率：４３．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (d、1H)、8.55 (s、1H)、8.12-8.08 (m、1H)、7.84 (d、1H)、7.63 (d、1H)、7.47-7.43 (m、1H)、7.23 (d、1H)、6.95 (t、1H)、6.65 (s、1H)、3.95 (s、1H)、3.22 (s、1H)、2.04-1.94 (m、2H)、1.78-1.41 (m、9H)、1.41 (d、3H)
【0086】
実施例２２：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン
2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-5-メトキシ-チアゾロ［５,４-ｂ］ピリジン（２１．１ｍｇ）を使用して、実施例１９と同様の手順に従って、標題化合物１１．６ｍｇを製造した。（収率：１８．４％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、7.66-7.64 (m、2H)、7.46-7.44 (m、1H)、7.31 (d、1H)、6.68 (d、1H)、5.08 (m、1H)、3.93(s、3H)、3.89 (m、1H)、3.22 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、10H)、1.36 (d、3H)
【0087】
実施例２３：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾールの代わりに2,6-ジクロロチアゾロ［４,５-ｂ］ピリジン（１８ｍｇ）を使用して、実施例１９と同様の手順に従って、標題化合物２ｍｇを製造した。（収率：６．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.41-8.30 (bs、1H)、8.12-8.09 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.65 (d、1H)、7.49-7.60 (m、1H)、7.29 (d、1H)、6.32 (bs、1H)、3.97 (m、1H)、3.76 (m、1H)、3.20-3.15 (m、1H)、2.05-1.26 (m、13H)
【0088】
実施例２４：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（１００ｍｇ）および２-クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（７１ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、１,８-ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ-７-エン（７１ｍｇ）を徐々に加えた。反応混合物をマイクロ波反応器（１８０℃、１２００Ｗ）内で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１２．１ｍｇを得た。（収率：８．２％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (d、1H)、8.12-8.08 (m、1H)、7.66-7.63 (m、1H)、7.47 (t、1H)、7.43 (d、1H)、7.37 (d、1H)、7.26-7.23 (m、2H)、7.16 (t、1H)、7.03 (t、1H)、5.00 (d、1H)、4.14-4.09 (m、1H)、3.12 (t、1H)、2.13-1.95 (m、4H)、1.81 (s、1H)、1.66-1.50 (m、4H)、1.38-1.24 (m、5H)
【0089】
実施例２５：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（２２ｍｇ）および2,6-ジクロロベンゾオキサゾール（１５ｍｇ）を1,4-ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１４．７mgを得た。（収率：４３．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、7.67-7.64 (d、1H)、7.49-7.44 (m、1H)、7.31 (d、1H)、7.26-7.24 (m、1H)、7.15 (d、1H)、4.92 (d、1H)、4.06-4.02 (m、1H)、3.21-3.19 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、11H)、1.36 (d、3H)
【0090】
実施例２６：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）、2-クロロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール塩酸塩（５０ｍｇ）、および炭酸カリウム（４３ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（４０μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物８．３ｍｇを得た。（収率：１２．４％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.65 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.31 (d、1H)、7.25 (d、1H)、6.86 (s、1H) 6.76 (d、1H)、4.74 (bs、1H)、4.11 (t、1H)、3.81 (s、3H)、3.21 (s、1H)、2.04 (s、1H)、1.81-1.70 (m、10H)、1.36 (d、3H)
【0091】
実施例２７：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
製造例２で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)ブタン-2-アミン塩酸塩（７０ｍｇ）、2,6-ジクロロベンゾオキサゾール（３２ｍｇ）、および炭酸カリウム（５７ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（３０μL）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４２ｍｇを得た。（収率：４４．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.64 (d、1H)、7.45 (t、1H)、7.26-7.21 (m、3H)、7.14 (d、1H)、5.60 (s、1H)、3.88 (s、1H)、3.19 (s、1H)、2.04 (s、1H)、1.82-1.61 (m、12H)、1.01 (t、3H)
【0092】
実施例２８：4-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（３０ｍｇ）および2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（１６ｍｇ）を1,4-ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物９．７ｍｇを得た。（収率：２３．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.13-8.09 (m、1H)、7.64 (d、1H)、7.49-7.44 (m、1H)、7.31 (d、1H)、7.26-7.24 (m、1H)、7.06 (d、1H)、6.99-6.91 (m、2H)、5.42-5.30 (bs、1H)、4.13-4.08 (m、1H)、3.21-3.19 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、11H)、1.36 (d、3H)
【0093】
実施例２９：6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾールの代わりに2-クロロ-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（１６ｍｇ）を使用して、実施例２８と同様の手順に従って、標題化合物３．９ｍｇを製造した。（収率：９．５％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、7.64 (d、1H)、7.49-7.47 (m、1H)、7.31 (d、1H)、7.26-7.24 (m、1H)、7.01 (d、1H)、6.93-6.88 (m、1H)、4.74 (m、1H)、4.05-4.01 (m、1H)、3.21-3.19 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、11H)、1.36 (d、3H)
【0094】
実施例３０：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）、2-クロロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン（２４ｍｇ）および炭酸カリウム（４３ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（４０μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４０．１ｍｇを得た。（収率：６４．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、7.94 (d、1H)、7.65 (d、1H)、7.57 (d、1H)、7.46 (t、1H)、7.29 (d、1H)、7.13 (t、1H)、5.80 (d、1H)、4.15-4.07 (m、1H)、3.21-3.19 (m、1H)、2.05 (s、1H)、1.82-1.70 (m、10H)、1.40 (d、3H)
【0095】
実施例３１：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）、2,6-ジクロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン（３０ｍｇ）、および炭酸カリウム（４２ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（２１μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１６ｍｇを得た。（収率：２３．５％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.20 (s、1H)、8.14-8.10 (m、1H)、7.64 (d、1H)、7.48-7.46 (m、1H)、7.31 (d、1H)、7.26 (s、1H)、6.15 (m、1H)、4.12 (m、1H)、3.21 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.88-1.64 (m、11H)、1.41 (d、3H)
【0096】
実施例３２：N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
2,6-ジクロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの代わりに2-クロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン（２４ｍｇ）を使用して、実施例３１と同様の手順に従って、標題化合物９．２ｍｇを製造した。（収率：１４．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (d、1H)、8.23 (d、1H)、8.16-8.12 (m、1H)、7.65 (d、1H)、7.49-7.42 (m、2H)、7.34 (d、1H)、6.94-6.91 (m、1H)、5,72 (m、1H)、4.13 (m、1H)、3.24-3.21 (m、1H)、2.04-2.00 (m、1H)、1.98-1.75 (m、11H)、1.40 (d、3H)
【0097】
実施例３３：6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（２０ｍｇ）および1-クロロ-6-フルオロ-イソキノリン（１３ｍｇ）1,4-ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：５．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.82(d、1H)、8.20(dd、1H)、8.03(dd、1H)、7.87(d、1H)、7.66(dd、1H)、7.52(td、1H)、7.41(d、1H)、7.32(m、2H)、6.92(d、1H)、4.51(m、1H)、3.23(m、1H)、2.07(br、1H)、1.95-1.76(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(m、2H)
【0098】
実施例３４：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)イソキノリン-1-アミン
1-クロロ-6-フルオロ-イソキノリンの代わりに1,6-ジクロロイソキノリン（１４ｍｇ）を使用して、実施例３３と同様の手順に従って、標題化合物１．４ｍｇを製造した。（収率：５．１％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.84(d、1H)、8.19(dd、1H)、7.98(dd、1H)、7.74(d、1H)、7.68(m、2H)、7.52(td、1H)、7.48(dd、1H)、7.41(d、1H)、6.87(d、1H)、4.51(m、1H)、3.22(m、1H)、2.07(br、1H)、1.95-1.76(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(m、2H)
【0099】
実施例３５：4-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）および2,4-ジクロロベンゾチアゾール（３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を封管に入れた後、トリエチルアミン（１１０μL）を徐々に加えた。封管を密封した後、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１５ｍｇを得た。（収率：２１．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.66(dd、1H)、7.50-7.46(m、2H)、7.34-7.30(m、2H)、7.03-6.99(m、1H)、5.47(br、1H)、3.71(br、1H)、3.26-3.20(m、1H)、2.05(br、1H)、1.84-1.61(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0100】
実施例３６：5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-5-フルオロベンゾオキサゾール（２９ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物３１ｍｇを黄色液体として製造した。（収率：４７．５％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.11(dd、1H)、7.66(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.33(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.06(d、1H)、6.74(td、1H)、4.84(br、1H)、4.06(m、1H)、3.25-3.19(m、1H)、2.07(br、1H)、1.89-1.61(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0101】
実施例３７：7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-7-フルオロベンゾオキサゾール（２９ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物２６ｍｇを黄色液体として製造した。（収率：３９．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.66(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.33(dd、1H)、7.16-7.07(m、2H)、6.83(m、1H)、5.02(br、1H)、4.06(m、1H)、3.23-3.20(m、1H)、2.07(br、1H)、1.89-1.61(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0102】
実施例３８：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2,4-ジクロロキナゾリン（３４ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物４３ｍｇを製造した。（収率：６２．４％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.80-7.65(m、4H)、7.47(td、1H)、7.38(dd、1H)、5.73(m、1H)、4.60(m、1H)、3.25-3.19(m、1H)、1.98-1.61(m、9H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0103】
実施例３９：6-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)フタラジン-1-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）、1,6-ジクロロフタラジン（３４mg）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を封管に入れた後、炭酸カリウム（４３ｍｇ）を加えた。封管を密封した後、反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物５．１ｍｇ黄色液体として得た。（収率：７．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.85(br、1H)、8.81(d、1H)、8.12(br、1H)、7.89(d、1H)、7.73(br、2H)、7.66(d、1H)、7.47(td、1H)、7.36(br、1H)、4.87(br、1H)、4.73(br、1H)、3.23-3.19(br、1H)、2.07(br、1H)、1.98-1.61(m、8H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0104】
実施例４０：2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2,4,7-トリクロロキナゾリン（４０ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物３７ｍｇを製造した。（収率：４９．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.68-7.62(m、2H)、7.47(td、1H)、7.42-7.36(m、2H)、5.71((br、1H)、4.58(m、1H)、3.23-3.19(m、1H)、1.98-1.61(m、9H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0105】
実施例４１：2,7-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）および2,4,7-トリクロロキナゾリン（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を封管に入れた後、トリエチルアミン（１１０μL）を加えた。封管を密封した後、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物４０ｍｇを白色固体として得た。（収率：５４．１％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.68-7.62(m、2H)、7.47(td、1H)、7.42-7.36(m、2H)、5.58(br、1H)、4.72(m、1H)、3.23-3.19(m、1H)、2.20(br、1H)、2.06-1.98(m、2H)、1.68-1.52(m、6H)、1.38(d、3H)、1.26(d、2H)
【0106】
実施例４２：7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール（３４ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物３９ｍｇを白色固体として製造した。（収率：５６．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(d、1H)、8.11(dd、1H)、7.66(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.30(d、1H)、7.02(d、1H)、6.80(t、1H)、5.26(br、1H)、4.02(m、1H)、3.89(s、3H)、3.20(m、1H)、1.81-1.74(m、8H)、1.36(d、3H)、1.26(d、2H)
【0107】
実施例４３：6-クロロ-5-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2,6-ジクロロ-5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（３５ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物３５ｍｇを白色固体として製造した。（収率：５１．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.48(td、1H)、7.30-7.26(m、2H)、7.11(d、1H)、5.43(br、1H)、4.03(m、1H)、3.21(m、1H)、1.81-1.74(m、9H)、1.36(d、3H)、1.26(d、2H)
【0108】
実施例４４：6-エトキシ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール（３４ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物４．６ｍｇを製造した。（収率：６．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.32(d、1H)、7.27-7.22(m、1H)、6.87(s、1H)、6.77(dd、1H)、4.05-4.00(m、3H)、3.22(m、1H)、2.08(br、1H)、1.83-1.65(m、8H)、1.42(t、3H)、1.38(d、3H)
【0109】
実施例４５：6-(2-フルオロエトキシ)-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール（３７ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物３６．６ｍｇを製造した。（収率：５０．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.32(d、1H)、7.27-7.23(m、1H)、6.91(s、1H)、6.77(d、1H)、5.06(br、1H)、4.81(d、1H)、4.69(d、1H)、4.24(d、1H)、4.17(d、1H)、4.05-4.00(m、1H)、3.21(m、1H)、2.08(br、1H)、1.83-1.65(m、10H)、1.37(d、3H)
【0110】
実施例４６：6,7-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2,6,7-トリクロロ-1,3-ベンゾオキサゾール（３８ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物５．１ｍｇを製造した。（収率：７．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.48(td、1H)、7.32(d、1H)、7.27-7.23(m、1H)、7.17(d、1H)、4.95(br、1H)、4.06(m、1H)、3.24(m、1H)、2.08(br、1H)、1.83-1.65(m、10H)、1.37(d、3H)
【0111】
実施例４７：6,7-ジフルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
2,4-ジクロロベンゾチアゾールの代わりに2-クロロ-6,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール（３３ｍｇ）を使用して、実施例３５と同様の手順に従って、標題化合物５１．５ｍｇを製造した。（収率：７５．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.48(td、1H)、7.32(d、1H)、7.02-6.94(m、2H)、5.38(d、1H)、4.04(m、1H)、3.21(m、1H)、2.08(br、1H)、1.81-1.71(m、10H)、1.38(d、3H)
【0112】
実施例４８：2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例４で製造した(R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（３０ｍｇ）および2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリン（３０ｍｇ）を1,4-ジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を封管に入れた後、トリエチルアミン（４５μL）を加えた。封管を密封した後、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物１２ｍｇを得た。（収率：２７．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.78(dd、1H)、7.66(dd、1H)、7.51-7.46(m、2H)、7.36(d、1H)、7.25(m、1H)、5.62(d、1H)、4.70(m、1H)、3.18(m、1H)、2.22(br、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(br、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0113】
実施例４９：2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4,6-トリクロロキナゾリン（３３ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物１２ｍｇを製造した。（収率：２５．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.73-7.65(m、4H)、7.48(td、1H)、7.25(m、1H)、5.69(d、1H)、4.70(m、1H)、3.18(m、1H)、2.19(br、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(br、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0114】
実施例５０：2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン（３０ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物１０．３ｍｇを製造した。（収率：２３．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.67(dd、1H)、7.51-7.39(m、4H)、7.25(m、1H)、5.75(d、1H)、4.75(m、1H)、3.15(m、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0115】
実施例５１：2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4,8-トリクロロキナゾリン（３３ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物１２．１ｍｇを製造した。（収率：２６．９％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.13(dd、1H)、7.84(d、1H)、7.67-7.63(m、2H)、7.45(m、1H)、7.37(td、1H)、7.25(m、1H)、5.77(d、1H)、4.75(m、1H)、3.15(m、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0116】
実施例５２：2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-メトキシキナゾリン（３２ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物９．６ｍｇを製造した。（収率：２１．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.11(dd、1H)、7.67(dd、1H)、7.47(td、1H)、7.39(td、1H)、7.25(m、2H)、7.13(d、1H)、5.63(d、1H)、4.72(m、1H)、4.02(s、3H)、3.15(m、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0117】
実施例５３：2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン（４０ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物１０．８ｍｇを製造した。（収率：２１．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.11(dd、1H)、7.69-7.65(m、3H)、7.49-7.43(m、2H)、7.25(m、1H)、5.74(d、1H)、4.70(m、1H)、3.18(m、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0118】
実施例５４：2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-フルオロキナゾリン（３０ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物６．９ｍｇを製造した。（収率：１５．９％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(dd、1H)、7.73-7.64(m、2H)、7.47-7.40(m、2H)、7.25(m、1H)、7.23(t、1H)、5.61(d、1H)、4.72(m、1H)、3.18(td、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0119】
実施例５５：2-クロロ-4-(((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロキナゾリン-7-カルボニトリル（３２ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物４．６ｍｇを製造した。（収率：１０．４％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(d、1H)、8.09(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67-7.62(m、2H)、7.46(m、1H)、7.25(m、1H)、5.81(d、1H)、4.72(m、1H)、3.17(td、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、1H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)、1.35(m、1H)
【0120】
実施例５６：7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに7-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン（３９ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物８．０ｍｇを製造した。（収率：１６．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(t、1H)、7.95(s、1H)、7.66(d、1H)、7.55(m、2H)、7.46(t、1H)、7.25(m、1H)、5.68(d、1H)、4.72(m、1H)、3.16(td、1H)、2.19(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.38(d、3H)
【0121】
実施例５７：2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-メチルキナゾリン（３０ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物７．１ｍｇを製造した。（収率：１６．５％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(t、1H)、7.67(d、1H)、7.58(m、2H)、7.46(t、1H)、7.30-7.24(m、2H)、5.56(d、1H)、4.73(m、1H)、3.16(td、1H)、2.51(s、3H)、2.22(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.36(d、3H)
【0122】
実施例５８：2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン（３８ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物７．７ｍｇを製造した。（収率：１６．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.79(d、1H)、8.12(t、1H)、8.07(s、1H)、7.84(d、1H)、7.65(t、2H)、7.46(t、1H)、7.27-7.24(m、1H)、5.82(d、1H)、4.73(m、1H)、3.16(td、1H)、2.22(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.36(d、3H)
【0123】
実施例５９：2-クロロ-N-((R)-1-((トランス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-メトキシキナゾリン（３２ｍｇ）を使用して、実施例４８と同様の手順に従って、標題化合物９．７ｍｇを製造した。（収率：２１．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(d、1H)、8.11(t、1H)、7.68(d、1H)、7.65(d、1H)、7.46(td、1H)、7.27-7.24(m、1H)、7.13(s、1H)、7.05(d、1H)、5.48(d、1H)、4.70(m、1H)、3.92(s、3H)、3.16(td、1H)、2.22(d、1H)、2.06-1.97(m、4H)、1.68(m、2H)、1.58-1.52(m、4H)、1.36(d、3H)
【0124】
実施例６０：2-クロロ-6-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
製造例１で製造した(R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-アミン塩酸塩（５０ｍｇ）および2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリン（３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を封管に入れた後、トリエチルアミン（１１０μL）を加えた。封管を密封した後、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物３８ｍｇを白色固体として得た。（収率：５２．４％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.80(d、1H)、7.67(d、1H)、7.52-7.46(m、2H)、7.38-7.35(m、2H)、5.68(d、1H)、4.60(m、1H)、3.23(td、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0125】
実施例６１：2,6-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4,6-トリクロロキナゾリン（３７ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４５．２ｍｇを白色固体として製造した。（収率：６０．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.73-7.65(m、4H)、7.46(t、1H)、7.37(s、1H)、5.79(d、1H)、4.59(m、1H)、3.22(td、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0126】
実施例６２：2-クロロ-7-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-フルオロキナゾリン（３７ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４０．７ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：５６．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.73(dd、1H)、7.65(dd、1H)、7.46(td、1H)、7.41(dd、1H)、7.37(d、1H)、7.22(td、1H)、5.71(d、1H)、4.59(m、1H)、3.22(td、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0127】
実施例６３：2-クロロ-4-(((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)アミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロキナゾリン-7-カルボニトリル（３９ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物３３ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：４５．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、8.09(s、1H)、7.81(d、1H)、7.68-7.62(m、2H)、7.46(td、1H)、7.36(d、1H)、5.89(d、1H)、4.61(m、1H)、3.23(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0128】
実施例６４：7-ブロモ-2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに7-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン（４８ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物５３．４ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：６５．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.94(s、1H)、7.67(d、1H)、7.59-7.55(m、2H)、7.46(td、1H)、7.36(d、1H)、5.89(d、1H)、4.58(m、1H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0129】
実施例６５：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メチルキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-メチルキナゾリン（３７ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４９．５ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：６９．３％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.67(dd、1H)、7.59-7.56(m、2H)、7.47(td、1H)、7.36(d、1H)、7.28(m、1H)、5.67(d、1H)、4.58(m、1H)、3.21(m、1H)、2.51(s、3H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0130】
実施例６６：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン（４６ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４４．８ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：５６．０％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、8.10(s、1H)、7.86(d、1H)、7.68-7.63(m、2H)、7.47(td、1H)、7.36(d、1H)、5.91(d、1H)、4.62(m、1H)、3.23(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0131】
実施例６７：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-7-メトキシキナゾリン（３９ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物５２．１ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：７０．２％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.67(dd、1H)、7.58(d、1H)、7.46(td、1H)、7.37(d、1H)、7.13(d、1H)、7.04(dd、1H)、5.58(d、1H)、4.60(m、1H)、3.92(s、3H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0132】
実施例６８：2,8-ジクロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4,8-トリクロロキナゾリン（４０ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４９．５ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：６６．１％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.83(d、1H)、7.68-7.73(m、2H)、7.46(td、1H)、7.39-7.35(m、2H)、5.82(d、1H)、4.60(m、1H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0133】
実施例６９：2-クロロ-8-フルオロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン（３７ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物４４．７ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：６１．８％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.67(dd、1H)、7.49-7.44(m、3H)、7.40-7.37(m、2H)、5.82(d、1H)、4.60(m、1H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0134】
実施例７０：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-メトキシキナゾリン（３９ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物３６．１ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：４８．６％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.67(dd、1H)、7.48(td、1H)、7.44-7.37(m、2H)、7.22(d、1H)、7.13(d、1H)、5.65(d、1H)、4.58(m、1H)、4.01(s、3H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0135】
実施例７１：2-クロロ-N-((R)-1-((シス)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-イル)-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-アミン
2,4-ジクロロ-6-フルオロキナゾリンの代わりに2,4-ジクロロ-8-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン（４９ｍｇ）を使用して、実施例６０と同様の手順に従って、標題化合物５８．４ｍｇを淡黄色液体として製造した。（収率：７０．７％）
1H-NMR (CDCl3) δ 8.81(d、1H)、8.12(t、1H)、7.68-7.64(m、3H)、7.49-7.41(m、2H)、7.37(d、1H)、5.86(d、1H)、4.59(m、1H)、3.22(m、1H)、1.99-1.62(m、11H)、1.39(d、3H)
【0136】
試験例1：Ｈｅｌａ細胞を用いたＩＤＯ１細胞活性の分析
Ｈｅｌａ細胞を、組織培養処理した９６ウェルプレートに、１００μｌの培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、およびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＥＭＥＭ）中に２００００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養し、５０ｎｇ／ｍｌの濃度の組換えヒトインターフェロンガンマで処理した後、５％ＣＯ２インキュベーターで４８時間培養してＩＤＯ発現を誘導した。
【0137】
ＩＤＯ１細胞活性測定基質（ＩＤＯ１細胞活性quickDetectサプリメント、カタログ番号６２０００-２、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、活性を測定した。具体的には、ＩＤＯ１アッセイ培地基質１およびＩＤＯ１アッセイ培地サプリメント２を１：１００の割合で培地に希釈して、アッセイ培地を調製した。各試験化合物を、新鮮なアッセイ培地で所定の濃度に希釈した。マルチピペットを用いて培地を除去した後、各試験物質を含むアッセイ培地２００μlを各ウェルに加え、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。翌日、各ウェルの培地１４０μlを新しい９６ウェルプレートに移した。６．１Ｎトリクロロ酢酸１０μｌを各ウェルに加え、５０℃のインキュベーターで３０分間培養した。プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、沈殿物を沈降させた。検出試薬（コンポーネントＤキット、カタログ番号６２０００-２、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を酢酸で５０倍に希釈して、検出試薬溶液を調製した。遠心分離したプレートから採取した上清１００μlを新しい透明９６ウェルプレートに移した後、検出試薬溶液１００μlを添加した。室温で１０分間反応させた後、波長４８０ｎｍでの吸光度を測定した。結果の分析のために、阻害剤の処理なしでＩＤＯタンパク質発現が誘導されたＨｅｌａ細胞を含むウェルの吸光度（Ａｔ）を１００％とし；ＩＤＯタンパク質の発現が誘導されていないＨｅｌａ細胞を含むウェルの吸光度（Ａｂ）を０とした。％吸光度は、以下の式に従って計算した：％吸光度＝（Ａ-Ａｂ）／（Ａｔ-Ａｂ）、Ａ＝試験化合物で処理したウェルの吸光度。
【0138】
上記のようにして得られた吸光度値から、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した結果を下記表１に示す。
【表1】
【0139】
表１の結果から、本発明の化合物はインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対して優れた阻害活性を示すことがわかる。
【0140】
試験例２：ＨＥＫ２９３細胞を用いたＩＤＯ１細胞活性の分析
ＨＥＫ２９３細胞を、組織培養処理した９６ウェルプレートに、１００μｌの培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、およびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭ）中に３００００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１１６６８０２７）を使用して、ＩＤＯ１発現ベクター（ＩＤＯ１細胞ベースのアッセイキットのコンポーネントＡ、カタログ番号７２０３１、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）をトランスフェクトした後、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間培養して、ＩＤＯタンパク質を発現させた。
【0141】
ＩＤＯ１細胞ベースのアッセイキット(カタログ番号７２０３１、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)を使用して、活性を測定した。具体的には、ＩＤＯ１アッセイ培地基質１およびＩＤＯ１アッセイ培地サプリメント２を１：１００の割合で培地に希釈して、アッセイ培地を調製した。各試験化合物を、新鮮なアッセイ培地で所定の濃度に希釈した。マルチピペットを用いて培地を除去した後、各試験物質を含むアッセイ培地２００μlを各ウェルに加え、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。翌日、各ウェルの培地１４０μlを新しい９６ウェルプレートに移した。６．１Ｎトリクロロ酢酸１０μｌを各ウェルに加え、５０℃のインキュベーターで３０分間培養した。プレートを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、沈殿物を沈降させた。検出試薬（ＩＤＯ１細胞ベースのアッセイキットのコンポーネントＤ、カタログ番号７２０３１、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を酢酸で５０倍に希釈して、検出試薬溶液を調製した。遠心分離したプレートから採取した上清１００μlを新しい透明９６ウェルプレートに移した後、検出試薬溶液１００μlを添加した。室温で１０分間反応させた後、波長４８０ｎｍでの吸光度を測定した。結果の分析のために、阻害剤の処理なしでＩＤＯタンパク質が発現されたＨＥＫ２９３細胞を含むウェルの吸光度（Ａｔ）を１００％とし；ＩＤＯタンパク質の発現が誘導されていないＨＥＫ２９３細胞を含むウェルの吸光度（Ａｂ）を０とした。％吸光度は、以下の式に従って計算した：％吸光度＝（Ａ-Ａｂ）／（Ａｔ-Ａｂ）、Ａ＝試験化合物で処理したウェルの吸光度。
【0142】
上記のようにして得られた吸光度値から、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した結果を下記表２に示す。
【表2】
【0143】
表２の結果から、本発明の化合物はインドールアミン-２，３-ジオキシゲナーゼに対して優れた阻害活性を示すことがわかる。
【0144】
試験例３：正常ラットへの経口投与による薬物動態の比較研究
実施例２、５および２５の化合物およびＢＭＳ-９８６２０５（対照物質）の薬物動態を、それぞれラットで測定した。実施例２、５および２５の化合物およびＢＭＳ-９８６２０５（対照物質）をそれぞれ、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する０．５％メチルセルロースに懸濁した後、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの用量でラットに経口投与した。血液サンプルを所定の時間でラットから採取した。各サンプル中の化合物の濃度を分析して、血中濃度プロファイルを得た（図１）。それから得られた薬物動態パラメータを以下の表３に示す。
【表3】
【0145】
表３の結果からわかるように、本発明の化合物は、正常ラットで、対照（ＢＭＳ-９８６２０５）と比較して、３．３～２７．５倍高いＣｍａｘ；および４．０～２７．３倍高いＡＵＣを示す。これらの結果は、本発明の化合物が著しく高い生体内曝露量を示すことを示している。したがって、本発明の化合物は、同用量でも、ＢＭＳ-９８６２０５より、有意に高い生体内曝露量を示すことによって、優れた薬効を示すことが期待される。また、本発明の化合物は、低用量で投与した場合でも、ＢＭＳ-９８６２０５と同様の生体内曝露量が得られるため、優れた安全性を示すことが期待される。
【図1】
【国際調査報告】
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