▶ ザルトリウス ステディム バイオテック ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-14
(54)【発明の名称】継続的にウイルス不活化するための装置
(51)【国際特許分類】
C12M 3/00 20060101AFI20240307BHJP
C12M 1/00 20060101ALI20240307BHJP
C12N 7/06 20060101ALI20240307BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20240307BHJP
【ＦＩ】
C12M3/00 Z
C12M1/00 Z
C12N7/06
C12P21/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558541
(86)(22)【出願日】2022-03-21
(85)【翻訳文提出日】2023-10-23
(86)【国際出願番号】 EP2022057365
(87)【国際公開番号】W WO2022200280
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】102021107394.4
(32)【優先日】2021-03-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508053186
【氏名又は名称】ザルトリウス ステディム バイオテック ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓｔｅｄｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ａｕｇｕｓｔ－Ｓｐｉｎｄｌｅｒ－Ｓｔｒ．１１， Ｄ－３７０７９ Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ヤン シェーファー
(72)【発明者】
【氏名】シュテファン ヴァイスハー
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー ヘリング
(72)【発明者】
【氏名】マリオ ドイゼ
(72)【発明者】
【氏名】バーンハルト ディール
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー タッペ
【テーマコード（参考）】
4B029
4B064
4B065
【Ｆターム（参考）】
4B029AA27
4B029BB11
4B029CC01
4B029GA08
4B029GB10
4B064AG27
4B064DA01
4B065AA90X
4B065AA95X
4B065AC20
4B065CA25
4B065CA44
4B065CA46
(57)【要約】
本発明は、タンパク質生産プロセスの間に継続的にウイルス不活化するための装置であって、それぞれ装置（１）内に液体流を導入するために構成された第１および第２の流体入口（２，３）と、液体流を混合するために構成された第１のミキサ（４）と、装置（１）から液体流を導出するために構成された流体出口（５）とを有しており、目的タンパク質を含む第１の液体流（６）が、第１の流体入口（２）から装置（１）内に導入可能であり、厳密に予め規定された体積比で、第２の流体入口（３）から装置（１）内に導入可能な第２のウイルス不活化液体流（７）と合流可能であり、これにより第３の反応性液体流（８）が生成され、第３の反応性液体流は、予め規定されたウイルス不活化条件を生成するために、第１のミキサ（４）によって混合するために案内される、装置に関する。装置（１）が、２つの液体流を合流させるためのヘッド部分（９）を有しており、これら２つの液体流のうちの１つは、目的タンパク質を含む液体流（６）であって、装置（１）は、第１のミキサ（４）の下流かつ流体出口（５）の上流に、装置（１）の内側における第３の反応性液体流（８）の最小滞留期間を提供するための、ヘッド部分（９）に流体技術的に接続されたドウェルタイムアセンブリ（１０）を有しており、ヘッド部分（９）とドウェルタイムアセンブリ（１０）とは互いに堅固に固定されおり、ヘッド部分（９）はドウェルタイムアセンブリ（１０）の端部側に配置されていることが提案される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
タンパク質生産プロセス、特に抗体生産プロセスの間に継続的にウイルス不活化するための装置であって、それぞれ前記装置（１）内に液体流を導入するために構成された第１および第２の流体入口（２，３）と、液体流を混合するために構成された第１のミキサ（４）と、前記装置（１）から液体流を導出するために構成された流体出口（５）とを有しており、前記装置（１）の所定の組付け状態で、目的タンパク質を含む第１の液体流（６）が、前記第１の流体入口（２）から前記装置（１）内に導入可能であり、厳密に予め規定された体積比で、前記第２の流体入口（３）から前記装置（１）内に導入可能な第２のウイルス不活化液体流（７）と合流可能であり、これにより第３の反応性液体流（８）が生成され、前記第３の反応性液体流は、予め規定されたウイルス不活化条件を生成するために、前記第１のミキサ（４）によって混合するために案内される、装置において、前記装置（１）は、２つの液体流を合流させるためのヘッド部分（９）を有しており、前記２つの液体流のうちの１つは、前記目的タンパク質を含む前記液体流（６）であって、前記装置（１）は、前記第１のミキサ（４）の下流かつ前記流体出口（５）の上流に、前記装置（１）の内側における前記第３の反応性液体流（８）の最小滞留期間を提供するための、前記ヘッド部分（９）に流体技術的に接続されたドウェルタイムアセンブリ（１０）を有しており、前記ヘッド部分（９）と前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）とは互いに堅固に固定されおり、前記ヘッド部分（９）は前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の端部側に配置されていることを特徴とする、装置（１）。
【請求項2】
前記装置（１）は、前記第１のミキサ（４）の下流に、特に前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の下流に、前記装置（１）内に液体流を導入するために構成された第３の流体入口（１１）を有しており、前記装置（１）の所定の組付け状態で、前記第３の反応性液体流（８）は、前記第３の流体入口（１１）から導入可能な第４の中和液体流（１２）と、前記ウイルス不活化条件を中和するために合流可能であり、これにより結果として生じる第５の液体流（１３）が生成され、好ましくは前記結果として生じる第５の液体流（１３）は、前記流体出口（５）を介して前記装置（１）から導出される、請求項１記載の装置。
【請求項3】
前記装置（１）は、第３の流体入口（１１）の下流に、結果として生じる第５の液体流（１３）を混合するために構成された第２のミキサ（１４）を有している、請求項１または２記載の装置。
【請求項4】
前記ヘッド部分（９）は、前記第３の反応性液体流（８）を生成するための入口ヘッド部分（１５）であって、前記入口ヘッド部分（１５）は、前記ウイルス不活化条件を生成するために前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の一方の端部に配置されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の装置。
【請求項5】
前記ヘッド部分（９）は、結果として生じる第５の液体流（１３）を生成するための出口ヘッド部分（１６）であって、前記出口ヘッド部分（１６）は、前記ウイルス不活化条件を中和するために前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の他方の端部に配置されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の装置。
【請求項6】
入口ヘッド部分（１５）には、第１および／または第２の流体入口（２，３）および／または前記第１のミキサ（４）が組み込まれていて、かつ／または出口ヘッド部分（１６）には、第３の流体入口（１１）および／または第２のミキサ（１４）が組み込まれている、請求項１から５までのいずれか１項記載の装置。
【請求項7】
目的タンパク質を含む前記第１の液体流（６）と、前記第２のウイルス不活化液体流（７）とは、前記第１のミキサ（４）の上流でまたは前記第１のミキサ（４）内で合流させることができ、かつ／または前記第３の反応性液体流（８）と、第４の中和液体流（１２）とは、第２のミキサ（１４）の上流でまたは前記第２のミキサ（１４）内で合流させることができる、請求項１から６までのいずれか１項記載の装置。
【請求項8】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、実質的に円筒状の物体または直方体の物体としてかつ／または一体の物体として形成されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の装置。
【請求項9】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の長手方向軸線（Ｘ）に対して少なくとも大部分が平行に配置されている内部の通路システム（１７）、および／または前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の前記長手方向軸線（Ｘ）に対して少なくとも大部分が横方向に、特に直交方向に配置されている内部の通路システム（１７）、および／または少なくとも大部分がウォーム軸状に配置されている内部の通路システム（１７）、および／または少なくとも大部分がカスケード状に配置されている内部の通路システム（１７）を有している、請求項１から８までのいずれか１項記載の装置。
【請求項10】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の前記長手方向軸線（Ｘ）に対して、少なくとも大部分が横方向に、特に直交方向に配置されている前記内部の通路システム（１７）は、１つ以上のドウェルタイム平面（１８）を有していて、前記ドウェルタイム平面はそれぞれ、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の前記長手方向軸線（Ｘ）に対して横方向に、特に直交方向に配置された少なくとも１つの、特にちょうど１つのドウェルタイム平面通路（１９）を有している、請求項９記載の装置。
【請求項11】
各ドウェルタイム平面（１８）は、予め組み付けられたまたは一体の構成部分として形成されていて、好ましくは、前記構成部分のうちのいくつかは、前記通路システム（１７）を形成するために互いに組み合わせ可能であり、特に互いに積み重ね可能であり、さらに好ましくは、互いに隣接する構成部分間で角度がずれるように互いに積み重ね可能である、請求項９または１０記載の装置。
【請求項12】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、前記ヘッド部分（９）に、特に入口ヘッド部分（１５）および／または出口ヘッド部分（１６）に密に、形状接続的な、摩擦接続的な、かつ／または材料接続的な結合により接続されていて、好ましくは、前記ヘッド部分（９）は、キャップとして形成されていて、前記ドウェルタイムアセンブリに取外し可能にまたは取外し不能に被せ嵌められている、請求項１から１１までのいずれか１項記載の装置。
【請求項13】
前記装置（１）は、前記第３の反応性液体流（８）のパラメータを測定するための少なくとも１つのセンサ（２０）、および／または結果として生じる第５の液体流（１３）のパラメータを測定するための少なくとも１つのセンサ（２０）を有しており、好ましくは少なくとも１つのセンサ（２０）は、ｐＨ値、伝導率、温度、光吸収率、光強度、光散乱またはその他の分光光度特性を含むグループからの少なくとも１つのパラメータを測定する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置。
【請求項14】
少なくとも１つのセンサ（２０）が、前記ヘッド部分（９）に組み込まれていて、好ましくは、前記少なくとも１つのセンサ（２０）は入口ヘッド部分（１５）に組み込まれていて、特に前記少なくとも１つのセンサ（２０）は前記第１のミキサ（４）の下流に配置されており、かつ／または前記少なくとも１つのセンサ（２０）は出口ヘッド部分（１６）に組み込まれていて、特に前記少なくとも１つのセンサ（２０）は第２のミキサ（１４）の下流に配置されている、請求項１３記載の装置。
【請求項15】
前記装置（１）は、入口ヘッド部分（１５）と前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）との間に別個の入口中間プレート（２１）を、かつ／または前記第３の反応性液体流（８）をそれぞれ適切に移送するために前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）と出口ヘッド部分（１６）との間に別個の出口中間プレート（２２）を有しており、好ましくは前記入口中間プレート（２１）は、前記入口ヘッド部分（１５）の内部を前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内部から分離していて、かつ／または前記出口中間プレート（１６）は、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内部を前記出口ヘッド部分（１６）の内部から分離しており、さらに好ましくは、前記入口中間プレート（２１）および／または前記出口中間プレート（２２）は、前記装置（１）の所定の組付け状態で、前記各ヘッド部分（９）の内部を、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内部に流体技術的に接続する貫通孔（２３）を有していて、さらに好ましくは、前記貫通孔（２３）は、前記各ヘッド部分（９）の内部と前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内部との間の唯１つの流体技術的な接続部を形成している、請求項１から１４までのいずれか１項記載の装置。
【請求項16】
所定の機能を満たすために少なくとも必要な、特に少なくとも入口ヘッド部分（１５）、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）、および出口ヘッド部分（１６）を含む、前記装置（１）の構成部分が、１つの構成群（２４）を形成しており、好ましくは、前記構成群（２４）は、予め組み付けられたまたは一体のユニットとして形成されている、請求項１から１５までのいずれか１項記載の装置。
【請求項17】
前記装置（１）は、１つだけの構成群（２４）を、または平行かつ／または直列に配置され、互いに流体技術的に接続された複数の構成群（２４）を有しており、好ましくは、前記装置（１）の制御アセンブリ（２８）によって、前記複数の構成群（２４）のうちの１つだけの構成群（２４）が、または構成群（２４）のグループが、特に各構成群（２４）が接続可能または遮断可能である、請求項１６記載の装置。
【請求項18】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）、前記ヘッド部分（９）、特に入口ヘッド部分（１５）および／または出口ヘッド部分（１６）、入口中間プレート（２１）および／または出口中間プレート（２２）は、特に単独でまたは一緒に、プラスチック射出成形法または３Ｄプリント法で製造されている、請求項１から１７までのいずれか１項記載の装置。
【請求項19】
特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置（１）における、特に請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置（１）における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流（８）の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリであって、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流（８）が、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）へと導入可能である、ドウェルタイムアセンブリにおいて、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内側における前記反応性液体流（８）の最小滞留期間を提供するための内部の通路システム（１７）を有していて、前記内部の通路システム（１７）は、継続的なウイルス不活化の間に前記反応性液体流（８）によって貫流される少なくとも１つの通路を有しており、前記液体流（８）は、前記各通路の内側で、少なくとも１回変向されることを特徴とする、ドウェルタイムアセンブリ。
【請求項20】
前記液体流（８）は、前記各通路の内側で、先行する流れ方向に対して横方向に、これに続く流れ方向が延在するように変向させられ、好ましくは、前記液体流（８）は、前記各通路の内側で少なくとも４５°、好ましくは少なくとも９０°、さらに好ましくは少なくとも１３５°、さらに好ましくは１８０°変向させられる、請求項１９記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項21】
請求項２から１８までの１項以上の特徴部を特徴とする、請求項１９または２０記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項22】
特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置（１）における、特に請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置（１）における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流（８）の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリであって、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流（８）が、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）へと導入可能である、ドウェルタイムアセンブリにおいて、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）の内側における前記第３の反応性液体流（８）の最小滞留期間を提供するための内部の通路システム（１７）を有していて、前記内部の通路システム（１７）は、継続的なウイルス不活化の間に前記反応性液体流（８）によって貫流される少なくとも１つの通路を有しており、予め規定された最小滞留期間を提供するための前記少なくとも１つの通路は、巻線状に形成されていて、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、所定の状態で巻線状に配置されていることを特徴とする、ドウェルタイムアセンブリ。
【請求項23】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、剛性または可撓性の材料から形成されていて、好ましくは、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、管またはホースとして形成されている、請求項２２記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項24】
前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、前記内部の通路システム（１７）内に、好ましくは前記内部の通路システム（１７）の前記少なくとも１つの通路内に、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）をクリーニングおよび／または検査するために構成された少なくとも１つのピグ（３１）を有している、請求項２２または２３記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項25】
少なくとも１つのドウェルタイムアセンブリ（１０）には、対応する保持アセンブリ（３４）が配属されていて、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）は、所定の組付け状態で巻線状に前記保持アセンブリ（３４）に配置されていて、これにより前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）と、前記ドウェルタイムアセンブリに配属された前記保持アセンブリ（３４）とは共にドウェルタイムシステム（３５）を形成する、請求項２２から２４までのいずれか１項記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項26】
前記保持アセンブリ（３４）は、方形の、好ましくは正方形の、または丸み付けされた、好ましくは円形または楕円形の底面（３６）を有している、請求項２５記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項27】
請求項２から１８までの１項以上の特徴部を特徴とする、請求項２２から２６までのいずれか１項記載のドウェルタイムアセンブリ。
【請求項28】
請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置（１）を、そして場合によっては請求項１９から２７までのいずれか１項記載のドウェルタイムアセンブリ（１０）を使用して、タンパク質生産プロセスの間に、特に抗体生産プロセスの間に継続的にウイルス不活化するための方法であって、目的タンパク質を含む第１の液体流（６）を第１の流体入口（２）から前記装置（１）内に導入し、厳密に予め規定された体積比で、第２の流体入口（３）から前記装置（１）内に導入される第２のウイルス不活化液体流（７）と合流させ、これにより第３の反応性液体流（８）が生成され、前記第３の反応性液体流は、予め規定されたウイルス不活化条件を生成するために、第１のミキサ（４）によって混合するために案内され、前記第３の反応性液体流（８）は入口ヘッド部分（１５）内で生成され、この場合、前記ドウェルタイムアセンブリ（１０）によって、前記装置（１）の内側における前記第３の反応性液体流（８）の最小滞留期間が提供される、方法。
【請求項29】
前記第３の反応性液体流（８）における前記ウイルス不活化条件を、前記装置（１）内に導入される第４の中和液体流（１２）によって、出口ヘッド部分（１６）において中和する、請求項２８記載の方法。
【請求項30】
クロマトグラフィー法、好ましくは連続的なクロマトグラフィー法と組み合わせて、かつ／または濾過法、好ましくはタンジェンシャルフローフィルトレーション法と組み合わせて実施する、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項31】
タンパク質生産プロセス、特に抗体生産プロセスを実施するための、請求項１から１８までのいずれか１項記載の装置（１）または請求項１９から２７までのいずれか１項記載のドウェルタイムアセンブリ（１０）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、請求項１の上位概念に記載の形式の継続的にウイルス不活化するための装置、請求項１９の上位概念に記載の形式のドウェルタイムアセンブリ、請求項２２の上位概念に記載の形式のドウェルタイムアセンブリ、請求項２８に記載の形式の、本提案による装置によって継続的にウイルス不活化するための方法、ならびに請求項３１に記載の形式のタンパク質生産プロセスを実施するための本提案による装置またはドウェルタイムアセンブリの使用に関する。
【0002】
継続的にウイルス不活化するための上述の装置は、バイオプロセスにおいてバイオ医薬品製品、特にタンパク質の生産および／または品質管理の範囲内で使用され、これにより潜在的なウイルス汚染による患者の感染が阻止されることが望ましい。
【0003】
「ウイルス」とは、細胞外ではビリオンとして伝達により広がるが、ウイルスとしては適切な宿主細胞内でしか増殖することができない感染性の有機構造である。これには、細菌に感染し得るウイルス、いわゆる「バクテリオファージ」または「ファージ」、ならびにヒトおよび／または動物に感染し得るウイルスが含まれる。不活化すべきウイルスは、外部供給源によって、特に汚染によってバイオプロセスにもたらされる可能性があり、または内部供給源によって、特にバイオプロセスに使用される細胞株よって生産されてバイオプロセスにもたらされる可能性がある。
【0004】
「バイオプロセス」という概念は、この場合、治療用バイオ製品、例えば、細胞治療もしくは遺伝子治療用のワクチン、生物、成分、または非治療用バイオ製品、例えば顔料、バイオ燃料または栄養剤の製造に関連するバイオテクノロジプロセスおよびバイオ医薬品プロセスを意味する。このようなバイオ製品は、生細胞により製造されることがあり、または細胞自体がバイオ製品であることがあり、またはバイオ製品は、天然または非天然由来の細胞成分に基づく無細胞生産の結果であってもよい。
【0005】
本発明の起点となる、継続的にウイルス不活化するための公知の装置および公知の方法（国際公開第２０１７／１５６３５５号）は、タンパク質生産プロセス中にウイルスを継続的に不活化するために機能し、この場合、予め規定された体積比で、目的タンパク質を含む液体流を、ウイルス不活化する液体流と合流させて、反応性液体流を生成する。この反応性液体流は、次いで、混合するために静的なミキサ内に案内される。静的なミキサの後で、反応性液体流は、結果として生じたｐＨ値を維持するために、任意の形式および構造のホースまたはその他の中間エレメント内へと案内され、その後、塩基の添加によりウイルス不活化を終了させ、この場合、体積比の調節またはウイルス不活化液体流の変更によってフィードバック制御が行われることはない。
【0006】
結果として、継続的にウイルス不活化するための公知の装置は、複数の個々の構成部分に基づき、組付けおよび取扱いに関して高い複雑性を伴う。したがって、方法のために必要な複数の構成部分は、比較的大きなスペースを占める。概して、継続的にウイルス不活化するための公知の方法の実施には、比較的手間がかかる。
【0007】
発明の根底にある課題は、実施が簡易化されるように、継続的にウイルス不活化するための公知の方法を構成し、改良することである。
【0008】
上記課題は、請求項１の上位概念による、継続的にウイルス不活化するための装置において、請求項１の特徴部に記載の特徴により解決される。
【0009】
重要であるのは、継続的にウイルス不活化するための装置が、反応性液体流を生成するためのヘッド部分と、装置の内側における反応性液体流の最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリ（滞留時間アセンブリ）とを有しているという基本的な考えである。ドウェルタイムアセンブリと、ドウェルタイムアセンブリの端部側に配置されたヘッド部分とは、互いに堅固に固定されている。
【0010】
継続的にウイルス不活化するための本提案による装置の特別な構造は、この装置がモジュール式に、したがって特にコンパクトに、とりわけフレキシブルに構成されており、このことはそれ自体、一方では適用可能性の向上をもたらし、他方では構造的な複雑性および所要スペースの低減をもたらすという利点を有する。
【0011】
詳細には、この装置が、２つの液体流を合流させるためのヘッド部分を有しており、これら２つの液体流のうちの１つは、目的タンパク質を含む液体流であって、この装置は、第１のミキサの下流かつ流体出口の上流に、装置の内側における第３の反応性液体流の最小滞留期間を提供するための、ヘッド部分に流体技術的に接続されたドウェルタイムアセンブリを有しており、ヘッド部分とドウェルタイムアセンブリとは互いに堅固に固定されおり、ヘッド部分はドウェルタイムアセンブリの端部側に配置されていることが提案される。
【0012】
請求項２による特に好適な構成によれば、継続的にウイルス不活化するための装置は、所定の機能を満たすために３つの流体入口を有している。付加的な流体入口を介して、中和液体流を装置内に導入することができる。このような構成は、装置の内側における、反応性液体流の生成、および少なくとも部分的に再び中和された結果として生じる液体流の生成の可能性を提供し、これによりその他の出力能力を損なうことなく、特に減じられた装置の所要スペースをもたらす。
【0013】
請求項３による好適な構成によれば、この装置は、第３の流体入口の下流に、第２のミキサを備えて構成されている。これにより、ウイルス不活化条件を、装置の内側で直接、特に効率的に中和することができるという利点が提供される。
【0014】
請求項４によるさらに好適な構成によれば、ヘッド部分は、第３の反応性液体流を生成するための入口ヘッド部分として形成されている。さらに、この入口ヘッド部分は、ウイルス不活化条件を生成するために、ドウェルタイムアセンブリの一方の端部に配置されている。入口ヘッド部分によって、反応性液体流を装置の内側で直接、製造することができる。
【0015】
請求項５によるさらに好適な構成によれば、ヘッド部分は、結果として生じる第５の液体流を生成するための出口ヘッド部分として形成されている。さらに、この出口ヘッド部分は、ウイルス不活化条件を中和するために、ドウェルタイムアセンブリの他方の端部に配置されている。したがって、出口ヘッド部分によって、ウイルス不活化条件を装置の内側で直接、中和することができる。
【0016】
請求項６による同じく好適な構成によれば、入口ヘッド部分には、第１および／または第２の流体入口および／または第１のミキサが組み込まれていて、かつ／または出口ヘッド部分には、第３の流体入口および／または第２のミキサが組み込まれている。これにより、特にコンパクトな構成が可能となり、構造的な複雑性および所要スペースの低減という利点がもたらされる。
【0017】
請求項７によるさらに好適な構成によれば、第１の両液体流は、第１のミキサの上流でまたは第１のミキサ内で合流させられて、かつ／または第３の液体流と第４の液体流とは、第２のミキサの上流でまたは第２のミキサ内で合流させられる。このような構成により、装置の内側で５つまでの液体流を生成することができ、他方で最適な混合が保証されている。
【0018】
請求項８によるさらに好適な構成によれば、ドウェルタイムアセンブリは、実質的に円筒状の物体または直方体の物体として形成されている。これにより、このようなジオメトリ的形態は、良好に配置可能であり、そのコンパクトな形態が、これらの取扱い性を改善するという利点がもたらされる。一体の物体としての可能な構成により、ドウェルタイムアセンブリの構造的な複雑性がさらに減じられるという利点がもたらされる。
【0019】
請求項９によるさらに好適な構成は、本提案による手段が、高度な構造的なフレキシビリティを可能にすることを示している。これは、この場合、ドウェルタイムアセンブリが、所定の機能のために必要な構成部分として、内部の通路システムを有していることにより達成される。これにより、本提案による装置の構成を、複雑性に関する個別のプロセス要件に適合させることができるという利点がもたらされる。
【0020】
請求項１０によるさらに好適な構成は、ドウェルタイムアセンブリの長手方向軸線に対して、少なくとも大部分が横方向に配置されている内部の通路システムの、１つ以上のドウェルタイム（滞留時間）平面に関する。これにより、複数のドウェルタイム平面および／またはドウェルタイム平面通路を、個別のプロセス要件に適合させることができるので、特別な構造的なフレキシビリティが提供される。さらにこのような態様は、装置の空気抜きをより簡単に実現することができるという利点をもたらす。
【0021】
請求項１１は、予め組み付けられたまたは一体の構成部分としての各ドウェルタイム平面の構成に関する。これらの構成部分のうちの複数を組み合わせることができることにより、本提案による装置の内側における滞留時間の個別の適合という利点が得られ、これにより、最適な拡張性のためのモジュール式の組付けが可能となる。
【0022】
請求項１２によるさらに好適な構成によれば、ドウェルタイムアセンブリは、ヘッド部分に密に結合されている。これにより、装置自体の取扱いが簡単になるという利点がもたらされ、構造的な複雑性がさらに減じられる。
【0023】
請求項１３および１４による好適な構成は、本提案による装置の内側におけるセンサについての仕様に関する。これによると、装置は、パラメータの測定のために少なくとも１つのセンサを有している。さらに、少なくとも１つのセンサを、ヘッド部分に組み込むことができる。これにより、使用に関する特別なフレキシビリティならびにコンパクトな構成形式が可能となる。
【0024】
請求項１５による好適な構成によれば、この装置は、別個の入口中間プレートおよび／または別個の出口中間プレートを有している。これらの中間プレートは、第３の反応性液体流のそれぞれ適切な移送のために用いられ、最適な流体技術的な接続という利点をもたらす。
【0025】
請求項１６および１７による好適な構成によれば、この装置の、所定の機能のために少なくとも必要な構成部分が、構成群を形成しており、この場合、装置は１つだけの構成群または複数の構成群を有することができる。これにより、組付けに関する取扱いが最適にされ、装置の内側における滞留時間の延長が可能となり、かつ／または不活化可能な体積流が増大させられる。
【0026】
請求項１８による同じく好適な構成によれば、ドウェルタイムアセンブリ、ヘッド部分、入口中間プレートおよび／または出口中間プレートは、プラスチック射出成形法でまたは３Ｄプリント法で製造される。これにより、特に費用対効果の高い製造可能性が提供される。
【0027】
さらに、本提案による装置は、全体としてまたは少なくとも部分的に、特にドウェルタイムアセンブリ、入口ヘッド部分、出口ヘッド部分、入口中間プレートおよび／または出口中間プレートを、簡単に、使い捨て構成要素として形成できるということを指摘しておくこともできる。一回の使用後に装置全体または少なくとも各部分を相応に交換することには、無菌性が保証され、プロセス終了後に場合によっては生じるクリーニング工程が省略されるという利点がある。
【0028】
独立的な意味をもつ請求項１９によるさらなる教示によれば、特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置における、特に本提案による装置における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリが特許請求されており、この場合、ドウェルタイムアセンブリの所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流が、ドウェルタイムアセンブリへと導入可能である。重要であるのは、ドウェルタイムアセンブリが、ドウェルタイムアセンブリの内側における反応性液体流の最小滞留期間を提供するための内部の通路システムを有していて、この内部の通路システムは、継続的なウイルス不活化の間に反応性液体流によって貫流される少なくとも１つの通路を有しており、この液体流は、各通路の内側で、少なくとも１回変向されることである。ドウェルタイムアセンブリの特別な構成により、所望の最小滞留期間の特に簡単な形成が可能となる。これについては、継続的にウイルス不活化するための本提案による装置に関するすべての説明が参照されてよい。
【0029】
請求項２０による特に好適な構成によれば、液体流は、各通路の内側で、先行する流れ方向に対して横方向に、これに続く流れ方向が延在するように変向させられる。これにより、均一な混合を形成するための特に簡単な手段が可能となる。
【0030】
請求項２１は、継続的にウイルス不活化するための装置に関連して既に上記で説明された、ドウェルタイムアセンブリの特に好適な構成を定義している。
【0031】
独立的な意味をもつ請求項２２によるさらなる教示によれば、特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置における、特に本提案による装置における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリが特許請求されており、この場合、ドウェルタイムアセンブリの所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流が、ドウェルタイムアセンブリへと導入可能である。この場合、重要であるのは、ドウェルタイムアセンブリが、ドウェルタイムアセンブリの内側における第３の反応性液体流の最小滞留期間を提供するための内部の通路システムを有していて、内部の通路システムは、継続的なウイルス不活化の間に反応性液体流によって貫流される少なくとも１つの通路を有しており、予め規定された最小滞留期間を提供するための少なくとも１つの通路は、巻線状に形成されていて、ドウェルタイムアセンブリは、所定の状態で巻線状に配置されていることである。ドウェルタイムアセンブリの特別な構成により、大幅な構成スペースの節約ならびに必要な製作面積の低減が可能となる。これについては、継続的にウイルス不活化するための本提案による装置に関するすべての説明が参照されてよい。
【0032】
請求項２３による特に好適な構成は、剛性または可撓性の材料から成るドウェルタイムアセンブリの構成に関し、これにより方法の実現において特別なフレキシビリティが可能となる。
【0033】
請求項２４による同じく好適な構成は、ドウェルタイムアセンブリのクリーニングおよび／または検査のために少なくとも１つのピグを備えることに関する。これにより、特に簡単な形式でドウェルタイムアセンブリの維持およびメンテナンスが可能となる。他方で、ピグを使用することにより、液体流を分割することができ、これにより、好ましくは異なる特性を有する様々な体積割合を形成することができる。
【0034】
請求項２５による特に好適な構成によれば、少なくとも１つのドウェルタイムアセンブリには、対応する保持アセンブリが配属されている。これは、ドウェルタイムアセンブリを、所定の組付け状態で、さらに大きな構成スペースの節約のために、保持アセンブリに巻線状に配置することができる可能性を明らかにしている。ドウェルタイムアセンブリと、ドウェルタイムアセンブリに配属された保持アセンブリとは、共にドウェルタイム（滞留時間）システムを形成している。
【0035】
請求項２６による好適な構成は、方形の底面または丸み付けされた底面を備えた保持アセンブリの構成に関する。これにより、使用し易さを向上させると同時に、保持アセンブリの特に簡単な設計という利点が提供される。
【0036】
請求項２７は、継続的にウイルス不活化するための装置に関連して既に上記で説明された、ドウェルタイムアセンブリの特に好適な構成を定義している。
【0037】
独立的な意味をもつ請求項２８によるさらなる教示によれば、本提案による装置を、そして場合によっては本提案によるドウェルタイムアセンブリを使用して、タンパク質生産プロセスの間に、特に抗体生産プロセスの間に継続的にウイルス不活化するための方法が特許請求されており、この場合、目的タンパク質を含む第１の液体流を第１の流体入口から装置内に導入し、厳密に予め規定された体積比で、第２の流体入口から装置内に導入される第２のウイルス不活化液体流と合流させ、これにより第３の反応性液体流が生成され、第３の反応性液体流は、予め規定されたウイルス不活化条件を生成するために、第１のミキサによって混合するために案内され、第３の反応性液体流は入口ヘッド部分内で生成され、この場合、ドウェルタイムアセンブリによって、装置の内側における第３の反応性液体流の最小滞留期間が提供される。これについては、継続的にウイルス不活化するための本提案による装置に関する、および本提案による各ドウェルタイムアセンブリに関するすべての説明が参照されてよい。
【0038】
本提案による装置による方法によって、ウイルス不活化プロセスの実施は簡単になる。
【0039】
本提案による装置が、ドウェルタイムアセンブリ、特に内部の通路システムを有した本提案によるドウェルタイムアセンブリを備えていることにより、所要スペースがごく僅かであっても可能な限り長い滞留時間が保証され、これにより、不活化可能な体積流のサイズは最良にされ、ウイルス不活化法はより効率的にされる。重要であるのは、再現可能な不活化結果を得るために、不活化すべき個々の体積割合の滞留時間の分布ができるだけ均一であるということである。
【0040】
請求項２９による特に好適な構成によれば、この方法のウイルス不活化条件は、装置内に導入される第４の中和液体流によって中和される。これにより、ウイルス不活化された製品を、この方法に直接続いてさらに処理することができる。
【0041】
請求項３０による同じく好適な構成によれば、この方法は、クロマトグラフィー法と組み合わせて、かつ／または濾過法と組み合わせて実施される。これにより、本提案による方法は、その用途においてフレキシビリティを提供し、タンパク質生産プロセスを直接、最適化し、これにより最終的には、タンパク質製品自体を最良にする。
【0042】
独立的な意味をもつ請求項３１によるさらなる教示によれば、タンパク質生産プロセス、特に抗体生産プロセスを実施するための、本提案による装置の使用が特許請求される。これについては、継続的にウイルス不活化するための本提案による装置に関する、および本提案による各ドウェルタイムアセンブリに関するすべての説明が参照されてよい。
【0043】
次に本発明を、単なる実施例を示す図面につき詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【0044】
【図1a)】継続的にウイルス不活化するための本提案による装置の、静的なミキサを備えた実施例を示す断面図である。
【図1b)】継続的にウイルス不活化するための本提案による装置の、動的なミキサを備えた実施例を示す断面図である。
【図2a)】本提案による装置の別の実施例を示す斜視図である。
【図2b)】本提案による装置の別の実施例を示す分解図である。
【図4a)】本提案による装置の別の実施例を示す斜視図である。
【図4b)】本提案による装置の別の実施例を示す分解図である。
【図6a)】本提案による装置の別の実施例を示す斜視図である。
【図6b)】本提案による装置の別の実施例を示す分解図である。
【図7a)】本提案による装置の別の実施例を示す斜視図である。
【図7b)】本提案による装置の別の実施例を示す分解図である。
【図9a)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、バッグとして構成された実施例を示す図である。
【図9b)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、カセットとして構成された実施例を示す図である。
【図10a)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、２つのチャンバを備えた構成の実施例を示す図である。
【図10b)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、「リボルバーシステム」として構成された実施例を示す図である。
【図11a)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、２つの部分から成る深絞り加工部分として構成された実施例を示す図である。
【図11b)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、複数のカセットを備えた直列に接続された構成の実施例を示す図である。
【図11c)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、複数のカセットが積み重ねられた構成の実施例を示す図である。
【図12a)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、巻線状に配置された通路を備えた構成の実施例を示す図である。
【図12b)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、ドウェルタイムアセンブリ自体が巻線状に配置された実施例を示す図である。
【図13a)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、少なくとも１つのピグを備えた構成の実施例を示す図である。
【図13b)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、正方形の底面の保持アセンブリと共にドウェルタイムシステムとして構成された実施例を示す図である。
【図13c)】本提案によるドウェルタイムアセンブリの、円形の底面を有する保持アセンブリの構成の実施例を示す図である。
【0045】
図１には、継続的にウイルス不活化するための本提案による装置１が示されている。この装置は、例えばバイオプロセスによるタンパク質の製造中における、バイオ医薬品製品の製造および／または品質コントロールにおいて使用される。このようなタンパク質は、例えば成長因子、ホルモン、酵素、特に抗体、抗体誘導体などであってよい。本提案による装置１は、バイオ医薬品製品が、例えば製造業者および／または認可機関等によって定められた所定の閾値以上のいかなる種類の活性ウイルス粒子も含まない、特に活性ウイルス粒子を全く含まないことを保証するために使用することができる。
【0046】
この場合、目的タンパク質は、特に処理工程、特に、濾過、沈殿、および／またはクロマトグラフィーによる分離工程等のダウンストリームプロセスの工程が実施された後に、直接的にまたは間接的にバイオリアクタから生じる。このようなクロマトグラフィー工程は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー工程、特に、タンパク質Ａを使用したアフィニティークロマトグラフィー工程であってよい。
【0047】
この場合、本提案による装置１は、それぞれ装置１内に液体流を導入するために構成された第１および第２の流体入口２，３を有する。
【0048】
さらに、この装置は、液体流を混合するために構成された第１のミキサ４と、装置１から液体流を導出するために構成された流体出口５とを有している。ミキサとは、この場合、流れ横断面内に突入する不動のまたは可動の１つ以上のガイド構造体を有する構成部分を意味する。したがって、ミキサは、管路自体、接続個所、または少なくとも２つの管路が統合されている類似の構造体とは区別されなければならない。ミキサ４は、この場合、静的（図１ａ）または動的（図１ｂ）に、特にラジアル型または層型の静的ミキサまたは撹拌器等として形成されていてよい。
【0049】
装置１の所定の組付け状態において、目的タンパク質を含む第１の液体流６を、第１の流体入口２を通して装置１内へと導入することができる。この第１の流体流６は、目的タンパク質として、例えば抗体のようなバイオ医薬品製品、ならびにプロセスに起因するウイルスを含む。この第１の液体流は、続いて、厳密に予め規定された体積比で、第２の流体入口３からこの装置内に導入可能な、第２のウイルス不活化液体流７と合流させられて、第３の反応性液体流８を生成する。
【0050】
「予め規定された体積比」とは、この場合、混合すべき液体流の体積比を、装置１内への導入前に既に規定することができることを、または装置１の所定の使用中に適合させることができることを意味する。好ましくは、混合すべき液体流の体積比の規定および／または適合は、使用者によって行われる。１つの可能な適合は、好ましくは、さらに後述する少なくとも１つのセンサ２０により測定されるパラメータに基づいて行われ、これにより、体積比の反応性制御が可能とされる。
【0051】
「反応性液体流」とは、この場合、目的タンパク質を含む第１の液体流６と第２のウイルス不活化液体流７との合流により生じ、そこでウイルス不活化反応が進行する液体流を意味する。
【0052】
第２のウイルス不活化液体流７は、所定の機能を満たすために必要な特性として、ウイルス不活化条件、特に３よりも低いｐＨを有する。ウイルス不活化液体流７のウイルス不活化条件、特にｐＨは、目的タンパク質を含む第１の液体流６との合流後に、ここから生じる第３の反応性液体流８も、ウイルス不活化条件、特にｐＨ３～３．８および／または０．０５％～１０％（ｖ／ｖ）の界面活性剤濃度を有するように選択される。このような条件により、バイオプロセスの各製品、特にタンパク質を損傷することなく、効果的なウイルス不活化が行われる。このｐＨは、酸、例えば乳酸、アスコルビン酸、酢酸、塩酸、リン酸、クエン酸、グリシン、コハク酸および／または硫酸等を添加することによって達成される。好ましくは、ウイルス不活化試薬は、２．０～４．３のｐＫａの滴定可能な基を有する酸を含むことができる。この場合、ウイルス不活化条件は、酸の濃度が１００ｍＭまでであってよいように、かつそれにもかかわらず、一方では効果的なウイルス不活化を可能にするために、かつ他方ではタンパク質製品が、例えばタンパク質の酸変性により損傷されないように十分な緩衝特性を有するように、選択することができる。付加的にまたは代替的に、ウイルス不活化条件は、２３０ｎｍから６００ｎｍの吸収ピークを有する発色団を含む非イオン性界面活性剤によって生成することができる。このような界面活性剤は、例えば、ＴｒｉｔｏｎＸ－１００および他のポリエチレンオキシドであってよい。このような界面活性剤の吸収ピークにより、例えば、濃度依存性の特性を表す、発色団による紫外光の吸収により界面活性剤濃度を継続的に追跡することが可能である。
【0053】
図１ａ）に示されているように、第２の液体流７は、ウイルス不活化のために、目的タンパク質を含む第１の液体流６と、これらの両液体流６，７の厳密に予め規定された体積比で互いに混合され、これにより、所定の機能を満たすために、第３の反応性液体流８においてウイルス不活化条件が実際に与えられかつ均一に分布されることが保証され得る。このような体積比は、特に９：１であってよく、目的タンパク質を含む第１の液体流６の割合が９、第２の不活化液体流７の割合が１である。付加的にまたは代替的に、最適な体積比は、実施の前に、プロセスのために個別に求められる。第３の反応性液体流８が、次いで、予め規定されたウイルス不活化条件を生成するために、第１のミキサ４によって混合するために案内される。
【0054】
本提案による装置１において重要なのは、まず、この装置が、２つの液体流を合流させるためのヘッド部分９を有しており、２つの液体流のうちの１つは、目的タンパク質を含む液体流６であることである。装置１は、第１のミキサ４の下流かつ流体出口５の上流に、装置１の内側における第３の反応性液体流８の最小滞留期間を提供するための、ヘッド部分９に流体技術的に接続されたドウェルタイムアセンブリ１０を有している。
【0055】
「流体技術的に接続された」という概念は、この場合、流体が内部で、一方の領域から他方の領域へと、少なくとも一方向で、好ましくは双方向で到達できるようにする密な接続を意味している。この場合、機械的な分離により、流体技術的な接続も解除される。
【0056】
「ドウェルタイムアセンブリ」とはこの場合、所定の組付け状態で、１つ以上の合流する流体流から成る所定の体積流を、この体積流の進む距離を人工的に延長させ、これにより構成部分の延在と比較して数倍の距離を進まなければならないように、ドウェルタイムアセンブリが構成されていることにより、このアセンブリ内に「滞留」させるように機能するアセンブリを意味している。既に上述したように、重要であるのは、再現可能な不活化結果を得るために、不活化すべき個々の体積割合の滞留時間の分布ができるだけ均一でなければならない、ということである。
【0057】
さらに、ヘッド部分９が、ドウェルタイムアセンブリ１０の端部側に配置されていて、両構成部分が互いに堅固に固定されていることが重要である。
【0058】
「端部側」という概念はこの場合、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに関する。ヘッド部分９は、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して同軸に、または半径方向でずらされて配置されていてよい。「長手方向軸線」は、この場合、ジオメトリ的な物体の、その最大の拡がりの方向に対応する軸線を意味する。
【0059】
「堅固に」という概念は、この場合、非破壊式にまたは非破壊式にではなく解離可能な、２つの構成部分の結合を意味し、これらの構成部分は、この結合により互いに相対的に不動である。「互いに固定されている」という表現は、この場合、互いに係合していること、およびこれによって生じる互いに相対的な保持を、特にチューブのないおよび／または管のない、機械的な結合を意味している。この場合、流れ方向は、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘの可能な両方向に沿っていてよい。この場合、好ましくは、重力方向とは逆の流れ方向が好適である。なぜならば、この流れ方向は、装置１の効果的な空気抜きを可能にし、これによりシステム内側の気泡は防止され、結果として残りのダウンストリームプロセスの妨害が阻止されるからである。
【0060】
この場合、好ましくは、図１、図２、図４、図６、および図７に示すように、装置１は、液体流を装置１内に導入するために構成された第３の流体入口１１を有している。第３の流体入口は、第１のミキサ４の下流、特にドウェルタイムアセンブリ１０の下流に位置している。これにより、第３の反応性液体流８を、装置１の所定の組付け状態で第３の流体入口１１から導入可能な第４の中和する液体流１２と合流させることができる。
【0061】
「中和する」とはこの場合、ウイルス不活化条件を部分的にまたは完全に解消および／または除去することを意味し、特に同量の酸、例えば１．５～３Ｍの酢酸またはグリシンと、塩基、例えば１～２ＭのｐＨ８のＨＥＰＥＳまたはｐＨ１１のトリスとの反応を意味する。この第４の中和液体流１２は、ウイルス不活化条件の中和、低減、および／または除去のために用いられる。第３の液体流８と第４の液体流１２との合流により、結果として生じる第５の液体流１３が生じ、これは流体出口５を通って装置１から導出させることができ、さらなる処理を可能にするｐＨを、好ましくは５～８．５のｐＨを有している。この場合、好ましくは、これら両液体流８，１２の混合も厳密に予め規定された体積比で行われ、これにより、所定の機能を満たすために、結果として生じる第５の液体流１３において中和条件が実際に与えられかつ均一に分布されることが保証され得る。
【0062】
この場合、好ましくは、装置１は、第３の流体入口１１の下流に、結果として生じる第５の液体流１３を混合するために構成された第２のミキサ１４を有している。このミキサも、図１ａ）および図１ｂ）に示されているように、静的または動的に、特にラジアル型または層型の静的ミキサまたは撹拌器またはこれに類するものとして形成されていてよい。
【0063】
この場合、好ましくは、ヘッド部分９は、第３の反応性液体流８を生成するための入口ヘッド部分１５として形成されている。この入口ヘッド部分１５は、ウイルス不活化条件を生成するために、ドウェルタイムアセンブリ１０の一方の端部に配置されている。「一方の端部に」という概念はこの場合、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに関してドウェルタイムアセンブリ１０の上流側に位置する端部を意味する。
【0064】
これとは独立して、この場合、好ましくは、ヘッド部分９は、結果として生じる第５の液体流１３を生成するための出口ヘッド部分１６として形成されている。この出口ヘッド部分１６は、ウイルス不活化条件を中和するために、ドウェルタイムアセンブリ１０の他方の端部に配置されている。「他方の端部に」という概念はこの場合、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに関してドウェルタイムアセンブリ１０の下流側に位置する端部を意味し、「一方の端部」の概念に対応するものを成す。
【0065】
入口ヘッド部分１５には、図１に示されているように、第１のおよび／または第２の流体入口２，３および／または第１のミキサ４が組み込まれていてよい。付加的にまたは代替的に、出口ヘッド部分１６に、第３の流体入口８および／または第２のミキサ１４が組み込まれていてもよい。両ミキサ４，１４は、この場合、それぞれ静的または動的であってよい。さらに、ミキサは、同様にまたは異なるように構成されていてよい。
【0066】
この場合、好ましくは、目的タンパク質を含む第１の液体流６と、第２のウイルス不活化液体流７とは、第１のミキサ４の上流でまたは第１のミキサ４内で合流させることができる。付加的にまたは代替的に、第３の反応性液体流８と、第４の中和液体流１２とは、第２のミキサ１４の上流でまたは第２のミキサ１４内で合流させることができる。
【0067】
さらに、ドウェルタイムアセンブリ１０は、実質的に円筒状の物体または直方体の物体として形成されていてよい。「実質的に」とはこの場合、ドウェルタイムアセンブリ１０が、少なくとも部分的に、好ましくは少なくとも大部分で円筒状および／または直方体状に形成されていてよいことを意味し、かつ／またはドウェルタイムアセンブリ１０が、場所によっては、例えば突起または凹部によって、円筒状および／または直方体状の輪郭から逸脱していてもよいが、その他の部分は円筒状および／または直方体状の輪郭に沿っていることを意味する。特に好適な構成によれば、ドウェルタイムアセンブリ１０は、付加的にまたは代替的に、一体の物体として形成されている。「一体の」の概念はこの場合、「ワンピースに製造されている」ことを意味する。
【0068】
図示したすべての好適な実施形態は、ドウェルタイムアセンブリ１０が、所定の機能を満たすために内部の通路システム１７を有するように構成されている。「内部の通路システム」という概念は、この場合、それぞれ入口ヘッド部分１５から流体出口の方向で、特に出口ヘッド部分１６に通じる１つ以上の通路を意味する。この場合、このような内部の通路システム１７は、ドウェルタイムアセンブリ１０の内部を形成する。さらに、第３の反応性液体流８が、各通路内で好ましくは少なくとも４５°、さらに好ましくは少なくとも９０°、さらに好ましくは少なくとも１３５°、さらに好ましくは１８０°、１回以上変向されることが想定されていてよい。したがってこれにより、１つの通路は、特に１つのドウェルタイム平面１８上で、複数の平行な部分区分を有することができる。好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０の通路システム１７は、通路の大部分にわたって、好ましくは、各ドウェルタイム平面通路１８のすべての平行な部分区分にわたって、同じ横断面積を有している。この通路システム１７は、少なくとも大部分、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して平行に（図２ｂ）ならびに図３参照）、かつ／または図４ｂ）に示されているように、少なくとも大部分、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して横方向に、特に直交方向に配置されていてよい。図６および図７のように、ドウェルタイムアセンブリ１０は、付加的にまたは代替的に、所定の機能を満たすために、少なくとも大部分がウォーム軸状にかつ／または少なくとも大部分がカスケード状に配置されている内部の通路システム１７を有することができる。
【0069】
「ウォーム軸状」という概念は、この場合、流体運動をさらに送るための、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに沿ったねじ状の螺旋を備えた軸の形状を意味する。「カスケード状」という概念は、この場合、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに沿って延在する、複数段にわたって下降するもしくは上昇する形状を意味する。図７ｂ）に示したように、この通路システム１７の通路は平面状に形成されており、通路の直径もしくは幅は、好ましくはドウェルタイムアセンブリ１０の直径もしくは幅に相当する。この構成は、ドウェルタイムアセンブリ１０の空気抜きを促進するので特に有利である。この場合、好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０は円筒状に形成されている。しかしながら、直方体状の形状も考えられる。このことは、ここに図示したすべての例に当てはまる。
【0070】
ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して、少なくとも大部分が横方向に、特に直交方向に配置されている内部の通路システム１７は、１つ以上のドウェルタイム平面１８を有していてよい。図５に示したように、このドウェルタイム平面もまたそれぞれ、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して横方向に、特に直交方向に配置された少なくとも１つの、特にちょうど１つのドウェルタイム平面通路１９を有していてよい。
【0071】
この場合、各ドウェルタイム平面１８は、予め組み付けられたまたは一体に形成された構成部分として形成されていてよい。図５ａ）および図５ｂ）に見られるように、この構成部分は、好ましくは実質的に皿形である。皿形とは、この場合、平坦な下面と、各ドウェルタイム平面通路１９の部分区分を互いに分離するリブを備えた上面とを有した構成を意味する。好ましくは、これらの一体の構成部分のうちのいくつかは、通路システム１７を形成するために流体技術的にかつ密に互いに接続可能であり、特に互いに積み重ね可能であり（図１１ｃ））、好ましくは、図４に示されているように、互いに隣接する一体の構成部分間で角度がずれるように互いに積み重ね可能である。互いに隣接する一体の構成部分間の角度のずれは、好ましくは少なくとも４５°、さらに好ましくは少なくとも９０°、さらに好ましくは少なくとも１３５°、さらに好ましくは１８０°である。
【0072】
「密に」という概念は、この場合、空気の流入および液体流８の流出に対してシールされていることを意味する。さらに、各ドウェルタイム平面１８内で、好ましくは少なくとも４５°の、さらに好ましくは少なくとも９０°の、さらに好ましくは少なくとも１３５°の、さらに好ましくは１８０°の、第３の反応性液体流８の１回以上変向が行われることが想定されていてもよい。したがって、ドウェルタイム平面通路１９は、複数の平行な部分区分を有していてよい。好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０の通路システム１７は、通路の大部分にわたって、好ましくは、各ドウェルタイム平面通路１９のすべての平行な部分区分にわたって、同じ横断面を有している。さらに、一体の構成部分は、全体として装置１の表面上にまたは装置１の内部に配置可能な組付けユニット（図５）を形成してよい。この構成部分は、同じ構造で形成されていてよい。これらの一体の構成部分のうちの複数の連結は、この場合、形状接続的な、摩擦接続的な、かつ／または材料接続的な結合により行われてよい。複数のドウェルタイム平面１８を備えた構成により、目的タンパク質を含む第１の液体流６の、第２のウイルス不活化液体流７によるインキュベーション時間を変化させることができ、個々の要求に適合させることができる。
【0073】
装置１の所定の組付け状態では、ドウェルタイムアセンブリ１０は、ヘッド部分９に、特に入口ヘッド部分１５および／または出口ヘッド部分１６に密に、形状接続的な、摩擦接続的な、かつ／または材料接続的な結合により接続されている。この場合、好ましくは、ヘッド部分９、特に入口ヘッド部分１５および／または出口ヘッド部分１６は、キャップまたはそれに類するものとして形成されていてよく、ドウェルタイムアセンブリ１０に取外し可能または取外し不能に被せ嵌められてよい。「取外し可能」とは、この場合、「非破壊的に取外し可能」であることを意味し、他方、「取外し不能」とは「非破壊的にではなく」取外し可能であることを意味する。
【0074】
この場合、好ましくは、装置１は、好ましくはドウェルタイムアセンブリ１０の上流で、第３の反応性液体流８のパラメータを測定するための少なくとも１つのセンサ２０を有している。付加的にまたは代替的に、装置１は、好ましくはドウェルタイムアセンブリ１０の下流で、結果として生じる第５の液体流１３のパラメータを測定するための少なくとも１つのセンサ２０を有している。この場合、少なくとも１つのセンサ２０は好ましくは、ｐＨ値、伝導率、温度、光吸収率、光強度、光散乱および／またはその他の分光光度特性を含むがこれらに限定されるものではないグループからの少なくとも１つのパラメータを測定する。複数のセンサ２０を備えた構成では、それらのうちの少なくとも２つが、同じまたは異なるパラメータを測定することができる。
【0075】
さらに、少なくとも１つのセンサ２０をヘッド部分９に組み込むことができる。好ましくは、少なくとも１つのセンサ２０は、入口ヘッド部分１５に組み込まれて、第１のミキサ４の下流に配置されている。付加的にまたは代替的に、少なくとも１つのセンサ２０は、出口ヘッド部分１６に組み込まれて、特に第２のミキサ１４の下流に配置されていてもよい。これはそれぞれ、少なくとも１つのセンサ２０を各ヘッド部分９に非破壊的には取外し可能ではないように組み込むことにより、または所定の機能を満たすために各ヘッド部分９における貫通孔を通して外側からセンサ２０を差し込むことができる取外し可能な差込み機構により行われてよい。
【0076】
好ましくは、装置１は、入口ヘッド部分１５とドウェルタイムアセンブリ１０との間に別個の入口中間プレート２１を有している。付加的にまたは代替的に、装置１は、第３の反応性液体流８をそれぞれ適切に移送するために、ドウェルタイムアセンブリ１０と出口ヘッド部分１６との間に別個の出口中間プレート２２を有していてもよい。
【0077】
「別個の」とは、この場合、互いに独立して製造されている構成部分を意味しており、これらの構成部分は、取付けの過程で組み付けられて、一体ではない装置１を形成する。
【0078】
さらに、入口中間プレート２１および／または出口中間プレート２２は、装置１のその他の部分から非破壊的に取外し可能であるようにまたは非破壊的にではなく取外し可能であるように形成されている別個に組み付けるべき構成部分として形成されていてよい。図２ｂ）、図４ｂ）、図６ｂ）、および図７ｂ）に示したように、この場合、好ましくは、入口中間プレート２１は、入口ヘッド部分１５の内部をドウェルタイムアセンブリ１０の内部から分離していて、かつ／または出口中間プレート２２は、ドウェルタイムアセンブリ１０の内部を出口ヘッド部分１６の内部から分離している。さらに好ましくは、入口中間プレート２１および／または出口中間プレート２２は、装置１の所定の組付け状態で、各ヘッド部分１５，１６の内部を、ドウェルタイムアセンブリ１０の内部に流体技術的に接続する貫通孔２３を有している。入口中間プレート２１の貫通孔２３は、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに対して特に同軸に配置されていてよく、他方、出口中間プレート２２の貫通孔２３は、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘに関して半径方向でずらされて、特にドウェルタイムアセンブリ１０の半径方向の縁部に配置されていてよい。特に適切な流体技術的な接続のために、貫通孔２３は、図２、図４、図６、および図７に示されているように、各ヘッド部分１５，１６の内部と、ドウェルタイムアセンブリ１０の内部との間の唯１つの流体技術的な接続部として形成されていてよい。
【0079】
図２ａ）、図４ａ）、図６ａ）、および図７ａ）に見られるように、所定の機能のために少なくとも必要な、装置１の構成部分は、構成群２４を形成することができる。この構成群２４は、特に少なくとも、入口ヘッド部分１５、ドウェルタイムアセンブリ１０、および出口ヘッド部分１６を含んでいてよい。好ましくは、構成群２４は、予め組み付けられたまたは一体のユニットとして形成されている。したがって、構成群２４は、全体として装置１の表面上にまたは装置１の内部に配置可能な組付けユニットを形成することができる。これらの構成群２４は、同一の構造で形成することができるので、これにより、これらの構成群２４のうちの複数を備えたモジュール式構造が可能となる。これらの構成群２４うちの複数の連結は、この場合、形状接続的な、摩擦接続的な、かつ／または材料接続的な、流体技術的結合により行われてよい。複数の構成群２４を備えた構成により、第１の液体流６の、第２のウイルス不活化液体流７によるインキュベーション時間を変化させることができ、個々の要求に適合させることができる。
【0080】
化学反応を促進するために、装置１を、好ましくはドウェルタイムアセンブリ１０を、それぞれの製品に合わせて細分化された温度に、特に１６℃～４２℃の温度にもたらすことが想定されてもよい。流量は、例えばポンプによって制御することができ、これにより個々のプロセス要件に適合させることができ、特に、１時間あたりのドウェルタイムアセンブリ１０の内部容積の０．１～４倍の流量に適合させることができる。本提案による装置１のための材料として、バイオプロセス、特にバイオ医薬品プロセスに調和する材料が選択され、例えば、金属、プラスチック、特にポリアミド（ＰＡ）プラスチック、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥＴ）、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー（ＡＢＳ）またはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ゴムおよび／またはガラス等が選択される。
【0081】
複数の構成群２４を連結した場合の流れ方向は、ドウェルタイムアセンブリ１０の長手方向軸線Ｘの原則的に可能な両方向に沿って、特に、構成群２４から構成群２４へと交互であってよい。この場合、好ましくは、下方から上方への、特に重力方向とは逆の流れ方向が好ましい。なぜならば、この流れ方向は、装置１の効果的な空気抜きを可能にし、これによりシステム内側の気泡は防止され、結果として残りのダウンストリームプロセスの妨害が阻止されるからである。
【0082】
ウイルス不活化条件は、本提案による装置１によって、特に、まさに１つの特定のウイルス型であるのか、複数のウイルス型であるのか、かつ／または複数の様々なウイルス型であるのかにかかわらず、ウイルス不活化が、少なくとも１×１０１、好ましくは少なくとも１×１０３、さらに好ましくは少なくとも１×１０６のファクタで実現できるように、選択されてよい。ウイルス不活化条件は、第３の反応性液体流８の体積の１ｐｐｍ未満、好ましくは１ｐｐｂ未満が、少なくとも１×１０１の、特に少なくとも１×１０６のファクタ分の効果的なウイルス不活化のために必要である滞留時間よりも短い、ドウェルタイムアセンブリ１０内における滞留時間を有するように、選択することができる。本提案による装置１は、フィードバック制御が行われるようにまたは行われないように形成されていてよい。
【0083】
「フィードバック制御」の概念は、この場合、データ技術的に接続されたセンサ２０を用いて測定された、それ以前の活動による効果に関する情報に基づいた、特に体積流の量に関する、システムの活動の自己調整を意味する。
【0084】
図８は、ウイルス不活化プロセスを様々なプロセス要件に個別に適合させるために、装置１が、１つだけの構成群２４を、または並列および／または直列に配置され互いに流体技術的に接続された複数の構成群２４を有することができることを示している。並列の配置によっては、例えば流速が同じ場合に、タンパク質製造プロセスにおいて本提案による装置１によってウイルス不活化すべき体積流を増加させることができる。直列の配置によっては、流速が同じ場合に、本提案による装置１におけるウイルス不活化すべき体積流の滞留時間を増加させることができ、または滞留時間が同じ場合に、高められた流速により、ウイルス不活化すべき体積流を増大させることもできる。この場合、複数のこのような構成群２４の流体技術的かつ密な接続は、構成群２４の相応の構造的な構成により実現可能な差込み機構および／またはねじ機構等によって行うことができる。図８に示されているように、付加的にまたは代替的に、少なくとも２つのこのような構成群２４を流体技術的かつ密に互いに接続する接続エレメント２５が、特にアダプタおよび／またはホースが設けられていてもよい。
【0085】
複数の並列の構成群２４の場合、例えば、酸を、複数の中央管路２６のうちの所定の中央管路２６を通してかつ／または所定の個別の管路２７を通して、それぞれ第２の流体入口３から各構成群２４に供給することができる。
【0086】
この場合、好ましくは、図８に示されているように、それぞれ別の液体流（６，７，１２，１３）を搬送する複数の中央管路２６が設けられている。単なる例として、この場合、下方左側の中央管路２６が、目的タンパク質を含む第１の液体流６を搬送することが示されている。下方右側の中央管路２６は、第２のウイルス不活化液体流７を搬送する。上方右側の中央管路２６は、第４の中和液体流１２を搬送し、他方で上方左側の中央管路２６は、結果として生じる第５の液体流１３を搬送する。
【0087】
同様に、複数の並列の構成群２４の場合、例えば、塩基を、複数の中央管路２６のうちの所定の中央管路２６を通してかつ／または所定の個別の管路２７を通して、それぞれ第３の流体入口１１から各構成群２４に供給することができる。
【0088】
複数の直列の構成群２４の場合、酸を、１つの中央管路２６を通して直列の構成群２４のうちの流体技術的に最初の構成群にのみ、または個別の管路２６を通して直列の構成群２４の各構成群に、それぞれ第２の流体入口３から供給することができる。さらに複数の直列の構成群２４の場合、塩基を、１つの中央管路２６を通して直列の構成群２４のうちの流体技術的に最後の構成群にのみ、または個別の管路２７を通して直列の構成群２４の各構成群に、それぞれ第３の流体入口１１から供給することができる。酸または塩基の代わりに、例えば界面活性剤およびウイルス不活化のために適した他の物質を使用することもできることを指摘しておく。
【0089】
さらに、図８に示された装置１の制御アセンブリ２８によって、複数の構成群２４のうちの１つだけの構成群を、または構成群２４のグループを、特に各構成群２４を接続または遮断することができる。構成群２４のグループは、例えば、流体技術的に互いに接続された、直列および／または並列に配置された構成群２４の連なりであってよい。
【0090】
「接続される」もしくは「接続可能」および「遮断される」もしくは「遮断可能」とは、この場合、これらの構成群２４のうちのそれぞれが、プロセス要件および所望の体積流および／または装置１における所望の滞留時間に応じて、必要に応じて個別に貫流されることを意味し、これによりプロセス計画における特別なフレキシビリティが可能となる。接続または遮断は、この場合、好ましくは、弁制御および／またはポンプ制御により行われる。このような接続または遮断は、この場合、好ましくは、制御アセンブリ２８のこのために設けられた少なくとも１つの構成部分により、制御することができ、例えば、コンピュータ、サーバ、クラウドアプリケーション、モバイルアプリケーション、タブレットまたはスマートフォンまたはこれらの組み合わせにより行われてよい。さらには、接続または遮断が、装置１の、所定の機能のために必要なその他の構成部分が位置しているスペースまたは建物等の外側から行われることが想定されていてよい。さらに、制御アセンブリ２８を用いて、少なくとも１つのセンサ２０とのデータ技術的な接続が形成可能であり、かつ／またはフィードバックコントロールが実施可能であることが想定されていてよい。
【0091】
この場合、好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０、ヘッド部分９、特に入口ヘッド部分１５および／または出口ヘッド部分１６、入口中間プレート２１および／または出口中間プレート２２は、特に単独でまたは一緒に、プラスチック射出成形法、３Ｄプリント法、または切削加工技術、特にフライス加工によって製造される。
【0092】
上述のシングルユースコンセプトの実現という意味において、好ましくは、装置１は全体として、または少なくともドウェルタイムアセンブリ１０、入口ヘッド部分１５、出口ヘッド部分１６、入口中間プレート２１および／または出口中間プレート２２は、シングルユース構成要素として形成されている。特に好適な構成では、これらの構成要素のうちの少なくとも１つは、少なくとも部分的に、好ましくは殆どが、プラスチック材料から構成されている。
【0093】
独立的な意味をもつさらなる教示によれば、特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置１における、特に本提案による装置１における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流８の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリ１０が設けられている。ドウェルタイムアセンブリ１０の所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流８が、ドウェルタイムアセンブリ１０へと導入可能である。これについては、本提案による装置１に関するすべての説明が参照されてよい。
【0094】
本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０において重要であるのは、まず、ドウェルタイムアセンブリ１０が、ドウェルタイムアセンブリ１０の内側における反応性液体流８の最小滞留期間を提供するための内部の通路システム１７を有していることである。内部の通路システム１７は、継続的なウイルス不活化の間に反応性液体流８によって貫流される少なくとも１つの通路を有している。さらに重要であるのは、液体流８が、各通路の内側で、少なくとも１回変向されることである。
【0095】
「変向させられる」という概念は、この場合、液体流の延在が、例えばまっすぐな延在から曲げられた延在へと、または曲げられた延在からより著しく曲げられた延在へと変化することを意味する。変向後は、液体流は再び、まっすぐな延在に、または僅かに曲げられた延在となることができる。したがって、一定の曲率半径を有する例えば螺旋状の軌道に沿った液体流の延在は、この意味では変向ではない。
【0096】
この場合、好ましくは、図９、図１０および図１１に示されているように、液体流８は、各通路の内側で、先行する流れ方向に対して横方向に、これに続く流れ方向が延在するように変向させられる。好ましくは、液体流８は、各通路の内側で少なくとも４５°、さらに好ましくは少なくとも９０°、さらに好ましくは少なくとも１３５°、さらに好ましくは１８０°変向させられる。
【0097】
図９による実施例は、ドウェルタイムアセンブリ１０であって、このドウェルタイムアセンブリ内で、液体流８が、各通路の内側で、先行する流れ方向に対して横方向に、これに続く流れ方向が延在するように少なくとも１回変向させられるドウェルタイムアセンブリ１０に関する。この場合、ドウェルタイムアセンブリ１０自体は、バッグ（図９ａ））として、好ましくは使い捨てバッグとして構成されていてよい。このバッグは、好ましくは、生体適合性の使い捨て材料から構成されている。バイオプロセス用途のためには、好ましくは、３層の複合シートが使い捨て材料として使用される。これらは、好ましくは機械的な支持層（例えばＰＥＴ、ＬＤＰＥ）、気体非透過性バリア層（例えば、ＥＶＡ、ＰＶＤＣ）および接触層（例えば、ＥＶＡ、ＰＰ）から成る。好ましくは、バッグとして、特に使い捨てバッグとして形成されたドウェルタイムアセンブリ１０は、複合シート層の溶接により製造される。多数の用途のために、使い捨て材料は、好ましくは薬剤認可当局によって認定されている。代替的に、ドウェルタイムアセンブリ１０は、カセットとして（図９ｂ））かつ／または特にガラスまたは特殊鋼から成る再利用可能な構成要素として形成されていてよい。
【0098】
図１０ａ）に示されているように、ドウェルタイムアセンブリ１０は、少なくとも２つのチャンバを有していてよく、１つのチャンバ、この場合第１のチャンバと、それぞれこれに続く別のチャンバ、この場合第２のチャンバとが、互いに流体技術的に接続可能である。第１のチャンバは、好ましくは、混合のために用いられ、このチャンバ内では、例えば所望の目標値、特にｐＨ目標値が調節されるまで、反応性液体流８をポンプによって循環させることができる。次いで、第１のチャンバは第２のチャンバと流体技術的に接続され、これにより反応性液体流８は、ウイルス不活化のための規定の最小滞留期間に達するまで第２のチャンバ内に滞留する。
【0099】
この場合、好ましくは、複数のドウェルタイムアセンブリ１０が、「リボルバーシステム」として形成されていてよい（図１０ｂ））。この場合、反応性液体流８の少なくとも１つのパラメータが、特に反応性液体流８のｐＨが最初に、ドウェルタイムアセンブリ１０に前置された混合モジュール内で調節された後で、複数のドウェルタイムアセンブリ１０に、順次、反応性液体流８が充填される。第１のドウェルタイムアセンブリ１０が充填された後、次のドウェルタイムアセンブリ１０を充填のために配置するために、好ましくはリボルバーが回転させられる。次いで、このドウェルタイムアセンブリが充填され、この間、第１のドウェルタイムアセンブリ１０ではウイルス不活化が既に進行している。ウイルス不活化の実施に続いて、ドウェルタイムアセンブリ１０の内容物は好ましくは、後置された中和モジュール内に移送され、この中和モジュールでは、ウイルス不活化条件が解消され、好ましくはｐＨが中和される。この構成の形態により、複数のドウェルタイムアセンブリ１０を順次に、充填することが可能となり、パラメータ調節、充填、ウイルス不活化、および中和を、少なくとも部分的に並行して実施することができるので、効率の向上をもたらす。
【0100】
図１１ａ）によるさらなる実施例も同様に、ドウェルタイムアセンブリ１０であって、このドウェルタイムアセンブリ内で、液体流８が、各通路の内側で、先行する流れ方向に対して横方向に、これに続く流れ方向が延在するように少なくとも１回変向させられるドウェルタイムアセンブリ１０に関する。この場合、好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０は２つの部分２９，３０から形成されている（図１１ａ）および図１１ｃ））。第１のドウェルタイムアセンブリ部分２９は、内部の通路システム１７を形成しており、好ましくは深絞り加工により製造される。
【0101】
「深絞り加工」は、ＤＩＮ８５８４によれば、ブランクを、片側で開いた中空体にする引張加圧変形加工である。深絞り加工により製造する場合には、ドウェルタイムアセンブリ１０は、好ましくは金属、さらに好ましくは特殊鋼または金属薄板から構成される。
【0102】
第２のドウェルタイムアセンブリ部分３０は、好ましくは、平坦な板またはシートとして形成されていて、第１のドウェルタイムアセンブリ部分２９との密な結合によりドウェルタイムアセンブリ１０を形成する。上述したように、ドウェルタイムアセンブリ１０は、生体適合性の使い捨て材料から構成されていてよい。一体のドウェルタイムアセンブリ１０を製造するために、好ましくはシート層から成る第１および第２のドウェルタイムアセンブリ部分２９，３０を互いに溶接することができる。少なくとも１つの流体入口と少なくとも１つの流体出口とは、基本的に、ドウェルタイムアセンブリ１０の同じ側に、隣接する側に、または反対の側に配置されていてよい。本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０のさらに好適な製造可能性は、プラスチック射出成形法、３Ｄプリント法、または切削加工技術、特にフライス加工である。
【0103】
この場合、好ましくは、複数のドウェルタイムアセンブリ１０が、図１１ｃ）に示されているように、重ねられてよい。付加的にまたは代替的に、これらのドウェルタイムアセンブリを並列に（図８および図１１ｃ））または直列に（図８および図１１ｂ））作動させることができる。
【0104】
本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０は、様々な形式で、好ましくは、本提案による装置１に関連して上述した１つ以上の特徴によりさらに構成することができる。これらの特徴のそれぞれ、およびこれらの特徴から成る各特徴組み合わせは、装置１の構成にかかわらず、本提案によるドウェルタイムアセンブリを有利にさらに形成するためにそれぞれ適している。
【0105】
独立的な意味をもつさらなる教示によれば、特に抗体生産プロセスの間に、継続的にウイルス不活化するための装置１における、特に本提案による装置１における、継続的なウイルス不活化の間に、反応性液体流８の予め規定された最小滞留期間を提供するためのドウェルタイムアセンブリ１０が設けられている。ドウェルタイムアセンブリ１０の所定の組付け状態では、目的タンパク質を含み予め規定されたウイルス不活化条件を有する液体流８が、ドウェルタイムアセンブリ１０へと導入可能である。これについては、本提案による装置１に関するすべての説明が参照されてよい。
【0106】
本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０において重要であるのは、ドウェルタイムアセンブリ１０が、ドウェルタイムアセンブリ１０の内側における反応性液体流８の最小滞留期間を提供するための内部の通路システム１７を有していることである。図１２によれば、内部の通路システム１７は、この場合、好ましくは、継続的なウイルス不活化の間に反応性液体流８によって貫流される少なくとも１つの通路を有している。さらに重要であるのは、予め規定された最小滞留期間を提供するための少なくとも１つの通路が巻線状に形成されていること（図１２ａ））、およびドウェルタイムアセンブリ１０が所定の状態で巻線状に配置されていること（図１２ｂ））である。
【0107】
好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０は、剛性または可撓性の材料から構成されていて、さらに好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０は、管またはホースとして形成されている。使用される材料は、生体適合性のプラスチックであってよく、好ましくは、本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０は、使い捨て構成要素として形成されている。代替的に、ドウェルタイムアセンブリは、好ましくは金属またはガラス、さらに好ましくは特殊鋼から成る再利用可能な構成要素として形成されていてよい。
【0108】
この場合、好ましくは、図１３ａ）に示したように、ドウェルタイムアセンブリ１０が、内部の通路システム１７内に、好ましくは内部の通路システム１７の少なくとも１つの通路内に、少なくとも１つのピグ３１を有している。
【0109】
「ピグ」とは、管路内で使用するための、この場合、好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０をクリーニングおよび／または検査するためのクリーニングおよび／または検査機器である。さらに、ピグ３１により、連続する製品バッチ間のきれいな分離が可能となり、または製品の粘度に応じて搬送自体の支援が可能となる。
【0110】
ピグ３１は、管路横断面を充填していて、製品流と共に管路を通って移動するか、または圧力負荷によって管路により必然的に加圧される。ピグ技術に関連して、ピグ３１の他にさらに、内部の通路システム１７内に組み込まれたレシーバ（いわゆる、「ピグトラップ」）が設けられており、このレシーバにより、ピグ３１を管路内に装着することができ、後方から圧力をかけることができ、また、所定のテスト区分の終了後には、取り出すこともできる。
【0111】
好ましくは、少なくとも１つのパラメータが、特にｐＨに関するパラメータが異なる体積区分３２，３３を、ドウェルタイムアセンブリ１０の内側で少なくとも１つのピグ３１を使用することにより、互いにきれいに分離することができる。これにより、ドウェルタイムアセンブリ１０の内側における反応性液体流８の１つの最小滞留期間を提供することができ、この場合、分離するピグ３１をピグトラップによって取り出せることにより、互いに分離された体積区分３２，３３を次いで再び合流させることができる。これにより好ましくは、一方では、少なくとも２つの体積区分３２，３３の、好ましくは少なくとも２つの液体流６，７，８，１２，１３の分離が、他方では合流が可能となる。これにより、第１の体積区分３２を、特に目的タンパク質を含む液体流６を、最初は第２の体積区分３３から、特にウイルス不活化液体流７から分離することができ、次いで、第３の反応性液体流８を生成するために合流させることができる。さらに、この第３の反応性液体流８は、ドウェルタイムアセンブリ１０の内側の最小滞留期間の経過後、別の体積区分と、特にウイルス不活化条件を中和するために中和液体流１２と合流して、結果として生じる第５の液体流１３を生成することが想定されていてよい。
【0112】
この場合、好ましくは、図１３ｂ）および図１３ｃ）に示したように、少なくとも１つのドウェルタイムアセンブリ１０には、対応する保持アセンブリ３４が配属されている。所定の組付け状態では、ドウェルタイムアセンブリ１０は、巻線状に保持アセンブリ３４に配置されていて、これによりドウェルタイムアセンブリ１０とこれに配属された保持アセンブリ３４とは共にドウェルタイムシステム３５を形成する（図１３ｂ））。
【0113】
「保持アセンブリ」の概念は、この場合、ドウェルタイムアセンブリ１０の形状付与を可能にする構造体、好ましくは、ドウェルタイムアセンブリ１０が保持アセンブリ３５の表面に配置されるようにして形状付与を可能にする構造体を意味する。
【0114】
保持アセンブリ３５は、この場合、好ましくは、図１３ｂ）に示されているように、方形の、好ましくは正方形の底面３６を有している。代替的に、保持アセンブリ３５は、図１３ｃ）に示されているように、丸み付けされた、好ましくは円形または楕円形の底面３６を有している。各保持アセンブリ３５は、好ましくは支持エレメント３７を、特にローラまたは支持脚を有しており、これらの支持エレメントは、高い可動性ならびに設置面に対する離隔を提供するので、特に場合によっては存在するセンサ、ケーブル、および／またはあらゆる種類のラインが損傷されることはない。
【0115】
本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０は、様々な形式で、好ましくは、本提案による装置１に関連して上述した１つ以上の特徴によりさらに構成することができる。これらの特徴のそれぞれ、およびこれらの特徴から成る各特徴組み合わせは、装置１の構成にかかわらず、本提案によるドウェルタイムアセンブリを有利にさらに形成するためにそれぞれ適している。
【0116】
独立的な意味をもつさらなる教示によれば、本提案による装置１を、そして場合によっては本提案によるドウェルタイムアセンブリ１０を使用して、タンパク質生産プロセスの間に、特に抗体生産プロセスの間に継続的にウイルス不活化するための方法が提供される。好ましくは、目的タンパク質を含む第１の液体流６を第１の流体入口２から装置１内に導入し、厳密に予め規定された体積比で、第２の流体入口３からこの装置１内に導入された第２のウイルス不活化液体流７と合流させて、第３の反応性液体流８を生成する。この第３の反応性液体流は、予め規定された、ウイルス不活化条件を生成するために、第１のミキサ４によって混合するために案内され、この場合、第３の反応性液体流８は入口ヘッド部分１５内で生成され、この場合、ドウェルタイムアセンブリ１０によって、装置１の内側における第３の反応性液体流８の最小滞留期間が提供される。これについては、本提案による装置１に関するすべての説明が参照されてよい。
【0117】
この場合、好ましくは、本提案による方法では、第３の反応性液体流８におけるウイルス不活化条件を中和することができる。これは、装置１内に導入された第４の中和液体流１２によって行うことができる。
【0118】
さらに、本提案による方法は、クロマトグラフィー法、特にアフィニティークロマトグラフィー法およびイオン交換クロマトグラフィー法、好ましくは連続クロマトグラフィー法と組み合わせて行うことができる。さらに、本提案による方法を、濾過法、特にタンジェンシャルフローフィルトレーション法と組み合わせて実施することが想定されてよい。基本的には、本提案による装置１ならびに本提案による方法は、すべての精製法、濾過法、クロマトグラフィー法、分離法、遠心分離法、濃縮法および／または沈降法、またはタンパク質生産のアップストリームプロセスまたはダウンストリームプロセスに配属させることができるその他の方法と組み合わせて使用することができる。
【0119】
「アップストリームプロセス」とは、方法工学においては、細胞株に関連するすべての工程、シードトレイン開発、培地開発、増殖動態の最適化、細胞培養もしくは発酵プロセス自体、ならびに対応するプロセス内制御を意味する。
【0120】
「ダウンストリームプロセス」とは、方法工学においては、バイオテクノロジプロセスの発酵ブロスから発酵生成物を分離および精製するために使用されるすべての方法を意味する。この概念は、機械的、熱的、電気的、および物理化学的方法を含む。
【0121】
独立的な意味をもつさらなる教示によれば、タンパク質生産プロセス、特に抗体生産プロセスを実施するための、本提案による装置１の使用が提供される。これについては、本提案による装置１に関するすべての説明が参照されてよい。
【0122】
本提案による装置１の使用の特に好適な態様は、入口ヘッド部分１５、ドウェルタイムアセンブリ１０および／または出口ヘッド部分１６を、シングルユース構成要素として使用することにある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5a)】
【図5b)】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9a)】
【図9b)】
【図10a)】
【図10b)】
【図11a)】
【図11b)】
【図11c)】
【図12a)】
【図12b)】
【図13a)】
【図13b)】
【図13c)】
【国際調査報告】