特表 2024-511695 局所眼科用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-15

(54)【発明の名称】局所眼科用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240308BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240308BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240308BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240308BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20240308BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P27/02

A61K31/439

A61K9/08

A61K47/14

A61K47/06

A61K47/10

A61K9/107

A61K9/10

A61P27/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547047

(86)(22)【出願日】2022-02-02

(85)【翻訳文提出日】2023-10-02

(86)【国際出願番号】 US2022014811

(87)【国際公開番号】W WO2022169788

(87)【国際公開日】2022-08-11

(31)【優先権主張番号】63/145,091

(32)【優先日】2021-02-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522002009

【氏名又は名称】エーディーエス・セラピューティクス・エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＡＤＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＬＣ

【住所又は居所原語表記】８９２１ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＲＩＶＥ， ＩＲＶＩＶＥ， ＣＡ ９２６１８， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(74)【代理人】

【識別番号】100221741

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井 直子

(74)【代理人】

【識別番号】100114926

【弁理士】

【氏名又は名称】枝松 義恵

(72)【発明者】

【氏名】ニ，ジンソン

(72)【発明者】

【氏名】ディン，ヴァン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ロン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA13

4C076AA17

4C076AA22

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD34

4C076DD35

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD46

4C076EE23

4C076FF56

4C084AA17

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA22

4C084MA23

4C084MA58

4C084NA08

4C084NA10

4C084ZA331

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA58

4C086NA08

4C086NA10

4C086ZA33

(57)【要約】

局所眼科用組成物は、活性医薬成分としてのムスカリン受容体アンタゴニストと、液体ビヒクルとしての中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）または軽質流動パラフィン油と、を含む。局所眼科用組成物は、眼疾患を治療する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

局所眼科用組成物であって、
活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのムスカリン受容体アンタゴニストと、
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および軽質流動パラフィン油からなる群から選択される液体ビヒクルと、を含み、
眼疾患を治療する、局所眼科用組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の局所眼科用組成物であって、
前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン、ピレンゼピン、アクリジニウムブロミド、ベンズトロピン、シクロペントラート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、ダリフェナシン、フラボキサート、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、メベベリン、オキシブチニン、プロサイクリジン、スコポラミン、ソリフェナシン、トロピカミド、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、およびトルテロジンからなる群から選択される、局所眼科用組成物。

【請求項3】

前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピンである、請求項２に記載の局所眼科用組成物。

【請求項4】

前記アトロピンが、遊離塩基形態または塩形態である、請求項３に記載の局所眼科用組成物。

【請求項5】

遊離塩基形態のアトロピンの濃度が、約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｗ）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項6】

前記アトロピンの遊離塩基が、前記ＭＣＴに配合されている、または、前記軽質流動パラフィンに配合されている、請求項４に記載の局所眼科用組成物。

【請求項7】

前記ＭＣＴが、脂肪酸のトリグリセリドであり、
前記脂肪酸が、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の局所眼科用組成物。

【請求項8】

部分フッ素置換アルカン化合物をさらに含み、
前記部分フッ素置換アルカン化合物が、ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦの式を有し、式中、ＲＦは１～１５の炭素原子を有する全フッ素置換炭化水素であり、ＲＨは１～１５の炭素原子を有する非フッ素置換炭化水素である、請求項６または７に記載の局所眼科用組成物。

【請求項9】

前記部分フッ素置換アルカンに対する前記ＭＣＴまたは前記軽質流動パラフィン油の重量比が９９～１である、請求項８に記載の局所眼科用組成物。

【請求項10】

前記部分フッ素置換アルカンが、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロブチルヘキサン（Ｆ４Ｈ６）、パーフルオロヘキシルブタン（Ｆ６Ｈ４）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、およびパーフルオロヘキシルデカン（Ｆ６Ｈ１０）からなる群から選択され、好ましくは、前記部分フッ素置換アルカンがＦ６Ｈ８（パーフルオロヘキシルオクタン）である、請求項８に記載の局所眼科用組成物。

【請求項11】

有機共溶媒をさらに含み、
前記有機共溶媒が、フェネチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択され、好ましくは、前記有機共溶媒がフェネチルアルコールである、請求項１に記載の局所眼科用組成物。

【請求項12】

前記フェネチルアルコールの濃度が約０．０１％～約１％（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の局所眼科用組成物。

【請求項13】

非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項14】

前記局所眼科用組成物中の前記アトロピンが、少なくとも０．５年間、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、化学的に安定である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項15】

患者の眼に点眼薬として局所的に投与されるのに適合されている、請求項１から１４のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項16】

眼に引き起こす刺激が軽微である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項17】

前記眼疾患が近視である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【請求項18】

近視の進行を遅らせる、
子供の弱視を治療する、
飛蚊症の症状を軽減する、または
有痛性の毛様体筋痙攣を治療もしくは予防する、請求項１から１６のいずれか１項に記載の局所眼科用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１４５，０９１号の優先権を主張し、これは、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。

【0002】

（技術分野）
本発明は、液体ビヒクルとしての中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）または軽質流動パラフィン油に溶解したムスカリン受容体アンタゴニストの局所眼科用組成物に関し、アトロピンの製剤は、近視を治療するために使用される。

【背景技術】

【0003】

アトロピンは、抗ムスカリン化合物であり、ムスカリン受容体の競合的アンタゴニストであり、抗副交感神経機能を有し、抗コリン中毒や徐脈などいくつかの適応症に使用される。眼では、アトロピンは従来から瞳孔の散大に使用されている。近年、低用量のアトロピンが若年成人の近視の進行を抑制できることが示された（Ｌｉ ２０１９：非特許文献３）。近視の適応でアトロピンが承認されているのは、今のところ数カ国のみである。

【0004】

近視とは、近くのものははっきり見えるが、遠くのものはぼやけて見える状態である。近視は、眼球が長すぎるか、角膜（眼球の透明な前面カバー）が湾曲しすぎて、遠くのものが網膜に正しく焦点を合わせられない場合に生じる。近視は、世界で最も一般的な眼の病気である。米国では人口の約３０パーセントが近視である。近視の病因は不明である。遺伝が近視に関与していると考えられている。近視の発症は、人がどのようにして眼を使うかに、影響されることがある。近視は学齢期の子供に発症し、２０歳頃まで進行することがある。しかし、視覚的ストレスや糖尿病などの健康状態により、大人になってから近視が発症することもある。近視は、他の眼疾患のリスクを高める可能性がある（Ｗｕ ２０１９：非特許文献５）。

【0005】

アトロピン溶液（水性）製剤は、複数の臨床試験でテストされており、近視の進行を遅らせることができることが証明されている（Ｃｏｏｐｅｒ ２０１８：非特許文献２，Ｌｉ ２０１９：非特許文献３，Ｙａｍ ２０２０：非特許文献６）。水性製剤では、容器が空気に開放されると、中性ｐＨの溶液でアトロピンは分解しやすいため、中性ｐＨでの製品の保存期間は１年未満であることが多い。溶液中のアトロピンの安定性を高めるために、製剤におけるｐＨを３～６に低くすることが行われている（Ｂｅｒｔｏｎ ２０２０：非特許文献１；Ｓａｉｔｏ ２０１９：非特許文献４）。しかし、低ｐＨが眼に刺激や違和感を引き起こすことも知られている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｂｅｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｈｅｎｎｅｌｌ Ｐ，Ｙｅｓｓａａｄ Ｍ，ＢｏｕａｔｔｏｕｒＹ，Ｊｏｕａｎｎｅｔ Ｍ，Ｗａｓｉａｋ Ｍ，Ｓａｕｔｏｕ Ｖ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ａｔｒｏｐｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄ Ｍｙｏｐｉａ Ｃｏｎｔｒｏｌ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉＣＳ．２０２０ Ａｕｇ １７；１２（８）：Ｅ７８１．

【非特許文献2】Ｃｏｏｐｅｒ Ｊ，Ｔｋａｔｃｈｅｎｋｏ ＡＶ．Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＣｕｒｒｅｎｔＣｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｙｏｐｉａ．Ｅｙｅ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ．２０１８ Ｊｕｌ；４４（４）：２３１－２４７．

【非特許文献3】Ｌｉ ＦＦ，Ｙａｍ ＪＣ．Ｌｏｗ－Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ａｔｒｏｐｉｎｅ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ ｆｏｒ Ｍｙｏｐｉａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｐｈｉｌａ）．２０１９ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；８（５）：３６０－３６５．

【非特許文献4】Ｓａｉｔｏ Ｊ，Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｈ，Ｙａｍａｔａｎｉ Ａ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ，ｃｈｅｍｉｃａｌ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｉｌｕｔｅｄ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｃｉ．２０１９ Ｄｅｃ ５；５：２５．

【非特許文献5】Ｗｕ ＰＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＭＮ，Ｃｈｏｉ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｗｕ Ｇ，Ｏｈｎｏ－Ｍａｔｓｕｉ Ｋ，Ｊｏｎａｓ ＪＢ, Ｃｈｅｕｎｇ ＣＭＧ. Ｕｐｄａｔｅ ｉｎ ｍｙｏｐｉａ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｕｓｅ ｉｎ ｍｙｏｐｉａ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）．２０１９ Ｊａｎ；３３（１）：３－１３．

【非特許文献6】Ｙａｍ ＪＣ，Ｌｉ ＦＦ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｔａｎｇ ＳＭ，Ｙｉｐ ＢＨＫ，Ｋａｍ ＫＷ，Ｋｏ ＳＴ，Ｙｏｕｎｇ ＡＬ，Ｔｈａｍ ＣＣ, Ｃｈｅｎ ＬＪ，Ｐａｎｇ ＣＰ．Ｔｗｏ－Ｙｅａｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｏｗ－Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｆｏｒ Ｍｙｏｐｉａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＬＡＭＰ）Ｓｔｕｄｙ：Ｐｈａｓｅ ２ Ｒｅｐｏｒｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０２０ Ｊｕｌ；１２７（７）：９１０－９１９.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明では、有機液体担体を用いて、眼の、特に近視の適応症のための、より安定で刺激の少ないアトロピン製剤が作製される。

【0008】

加えて、被験者の眼に毛様体筋麻痺性屈折を生じさせるために、被験者の眼に散瞳を生じさせるために、子供の弱視（ａｍｂｌｙｏｐｉａまたはｌａｚｙ ｅｙｅ）を治療するために、飛蚊症の症状を軽減させるために、有痛性の毛様体筋痙攣を治療または予防するために、または、小児の被験者の近視の進行を治療するために、アトロピン溶液を使用した。

【課題を解決するための手段】

【0009】

（発明の概要）
一実施形態では、本発明は、局所眼科用組成物であって、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのムスカリン受容体アンタゴニストと、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および軽質流動パラフィン油からなる群から選択される液体ビヒクルと、を含む局所眼科用組成物を提供する。前記局所眼科用組成物は、眼疾患を治療する。

【0010】

他の実施形態では、前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン、ピレンゼピン、アクリジニウムブロミド、ベンズトロピン、シクロペントラート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、ダリフェナシン、フラボキサート、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、メベベリン、オキシブチニン、プロサイクリジン、スコポラミン、ソリフェナシン、トロピカミド、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、およびトルテロジンからなる群から選択される。

【0011】

他の実施形態では、前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピンである。

【0012】

他の実施形態では、前記アトロピンが、遊離塩基形態または塩形態である。

【0013】

他の実施形態では、遊離塩基形態の前記アトロピンの濃度が、約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｗ）である。

【0014】

他の実施形態では、前記アトロピンの遊離塩基が、前記ＭＣＴに配合されている、または、前記軽質流動パラフィンに配合されている。

【0015】

他の実施形態では、
前記ＭＣＴが、脂肪酸のトリグリセリドであり、
前記脂肪酸が、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸からなる群から選択される。

【0016】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、部分フッ素置換アルカン化合物をさらに含む。前記部分フッ素置換アルカン化合物が、ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦの式を有し、式中、ＲＦは１～１５の炭素原子を有する全フッ素置換炭化水素であり、ＲＨは１～１５の炭素原子を有する非フッ素置換炭化水素である。

【0017】

他の実施形態では、前記部分フッ素置換アルカンに対する前記ＭＣＴまたは前記軽質流動パラフィン油の重量比が９９～１である。

【0018】

他の実施形態では、前記部分フッ素置換アルカンが、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロブチルヘキサン（Ｆ４Ｈ６）、パーフルオロヘキシルブタン（Ｆ６Ｈ４）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、およびパーフルオロヘキシルデカン（Ｆ６Ｈ１０）からなる群から選択され、好ましくは、前記部分フッ素置換アルカンがＦ６Ｈ８（パーフルオロヘキシルオクタン）である。

【0019】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、有機共溶媒をさらに含む。前記有機共溶媒が、フェネチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択され、好ましくは、前記有機共溶媒がフェネチルアルコールである。

【0020】

他の実施形態では、前記フェネチルアルコールの濃度が約０．０１％～約１％（ｗ／ｗ）である。

【0021】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンである。

【0022】

他の実施形態では、前記アトロピンが、少なくとも０．５年間、少なくとも１年間、または少なくとも２年間、化学的に安定である。

【0023】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、患者の眼に点眼薬として局所的に投与されるのに適合されている。

【0024】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、眼に引き起こす刺激が軽微である。

【0025】

他の実施形態では、前記眼疾患が近視である。

【0026】

他の実施形態では、前記局所眼科用組成物が、
近視の進行を遅らせる、
子供の弱視を治療する、
飛蚊症の症状を軽減する、または
有痛性の毛様体筋痙攣を治療もしくは予防する。

【0027】

前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であり、特許請求される発明のさらなる説明を提供することを意図していることが理解されるべきである。

【0028】

本発明のさらなる理解を提供するために記載され、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を示し、説明とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】アトロピン（ｔＲ：１２．９４７）標準溶液のクロマトグラムを示す。

【図2】実施例５における投与後７日目の瞳孔の大きさの測定値を示す。

【図3】実施例５における投与後２２日目の瞳孔の大きさの測定値を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本発明の実施形態について詳細に言及し、その例は添付の図面に示されている。

【0031】

ムスカリン受容体アンタゴニストは、ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を阻害する抗コリン剤である。前記ムスカリン受容体アンタゴニストは、アトロピン、ピレンゼピン、アクリジニウムブロミド、ベンズトロピン、シクロペントラート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、ダリフェナシン、フラボキサート、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、メベベリン、オキシブチニン、プロサイクリジン、スコポラミン、ソリフェナシン、トロピカミド、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、またはトルテロジンである。好ましくは、前記ムスカリン受容体アンタゴニストは、アトロピンまたはピレンゼピンである。より好ましくは、前記ムスカリン受容体アンタゴニストは、アトロピンである。

【0032】

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、脂肪酸のトリグリセリドである。脂肪酸は、炭素原子が６～１２の脂肪鎖を有しており、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸であってもよい。ＭＣＴは、単一のトリグリセリドであってもよく、複数のトリグリセリドの混合物であってもよい。ＭＣＴの代表的な化学構造を下に示す。

【化1】

【0033】

軽質流動パラフィン油（鉱油：Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）は、化粧品および薬剤に使用する、精製した鉱物油である。軽質流動パラフィン油は、液体の飽和炭化水素の混合物を含有する。

【0034】

部分フッ素置換アルカンは、２つの互いに混じり合わない部分（炭化水素セグメントおよびパーフルオロ化セグメント）が共有結合した両親媒性液体である。部分フッ素置換アルカンの例には、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロブチルヘキサン（Ｆ４Ｈ６）、パーフルオロヘキシルブタン（Ｆ６Ｈ４）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）、およびパーフルオロヘキシルデカン（Ｆ６Ｈ１０）が含まれており、好ましくは、パーフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、パーフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）、およびパーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）が含まれる。

【0035】

Ｆ６Ｈ８の構造を以下に示す。

【化2】

【0036】

アトロピン溶液（水性）製剤は、近視の治療、特に近視の進行の抑制に有効であることがすでに証明されていた。この溶液製剤には２つの欠点がある。第１の欠点は、容器が空気に開放されると、溶液中の中性ｐＨでのアトロピンが分解しやすくなるため、中性ｐＨでの製品の保存期間が１年未満となることが多いことである。さらに、この溶液中のアトロピンのこの不安定性から、製剤を約１ヶ月以内に使用することが求められる。第２の欠点は、製品の保存性を高めるためにアトロピンの分解を抑えるのに用いられるｐＨ３．５～６．０などの低ｐＨは、患者の有害事象の報告として、人間の眼に刺激または不快感を引き起こし得ることである。「約」という用語は、値の＋２０％から－２０％、値の＋１０％から－１０％、または値の＋５％から－５％、の範囲を意味する。

【0037】

本開示は、溶液製剤の前記２つの欠点を解消するために、アトロピンを溶解する液体ビヒクルとして、ＭＣＴまたは軽質流動パラフィン油を使用する組成物を提供する。本開示は、実施例に示すように、これらのビヒクルが近視治療に有効であるために十分な濃度範囲でアトロピンを溶解できることを実証する。

【0038】

いくつかの実施形態において、本開示は、アトロピンが生物学的有効性を有するのに十分な濃度でＭＣＴまたは軽質流動パラフィン油に溶解され得ることを示す実施例に記載の研究に基づく。

【0039】

いくつかの実施形態において、共溶媒および／または部分フッ素置換アルカンを製剤に添加する。共溶媒は、例えば、フェネチルアルコール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールであってもよい。共溶媒および部分フッ素置換アルカンは、アトロピンの溶解性および製剤の安定性を長期に渡って向上させる。

【実施例】

【0040】

実施例１：ＭＣＴまたは軽質流動パラフィン油へのアトロピンの溶解

【0041】

方法：アトロピン遊離塩基の製剤化を以下の手順で調査した。

【0042】

１．アトロピンの溶解
アトロピン粉末４ｍｇ超を、４ｍＬの研究溶媒に添加し、製剤を２日間攪拌する。

【0043】

２．ＨＰＬＣ試料の調製
上記の製剤を遠心分離し、上清を、さらに希釈せずに０．４５ミクロンのフィルターで濾過した。ＨＰＬＣ分析のために、各溶媒から１つの試料を調製した。

【0044】

３．ＨＰＬＣ試料の分析
ガードカラム（１２．５ｍｍ×２．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．）に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を用い、１００％水から１００％アセトニトリルへの勾配溶出を流速０．２ｍｌ／分で行うＲＰ－ＨＰＬＣ法により、試料を分析した。クロマトグラムを、２２０ｎｍのＵＶでモニターした。アトロピンのピークは、図１のクロマトグラフに示すように、リテンションタイム１２．９４７にある。

【0045】

結果
ＭＣＴまたは軽質流動パラフィン油へのアトロピン遊離塩基の溶解性を、表１に示す。

【0046】

【表1】

【0047】

アトロピン遊離塩基は、７５μｇ／ｍｌ（０．００７５％ｗ／ｗ）で軽質流動パラフィン油に可溶であると判定された。０．１％のエタノールを軽質流動パラフィン油に添加することで、溶解性は８２μｇ／ｍｌに増加し、０．２５％のフェネチルアルコールを軽質流動パラフィン油に添加することで、溶解性は１００μｇ／ｍｌ超に増加した。アトロピン遊離塩基は、３１００μｇ／ｍｌ（０．３１％ｗ／ｗ）でＭＣＴに可溶であると判定された。この特定の研究では、遊離塩基形態のアトロピンを使用したが、一硫酸塩はすでに近視用として承認された溶液製剤に使用されている。遊離塩基の分子量（ＭＷ）は、アトロピン溶液製剤の一硫酸塩型の８３％に相当する。０．０１％アトロピン一硫酸塩溶液は、診療所において近視治療に有効であることがすでに示され、いくつかの国で承認されている。この０．０１％のアトロピン塩濃度は、０．００８３％の遊離塩基濃度に相当した。我々が観察したＭＣＴへの溶解性は、有効性をもたらすのに必要な溶解性を優に超えており、軽質流動パラフィン中の濃度も、有効な範囲内である。本願では、遊離塩基形態のアトロピンの濃度は、約０．００１％～約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｗ）であってもよく、例えば、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、またはこれらの任意の範囲内であってもよい。

【0048】

実施例２：部分フッ素置換アルカンのＭＣＴまたは軽質流動パラフィン油に対する混和性

【0049】

部分フッ素置換アルカンであるＦ６Ｈ８の、ＭＣＴに対する混和性を、Ｆ６Ｈ８：ＭＣＴの比率を１：９９～９９：１として試験した。その結果、Ｆ６Ｈ８は、すべての比率において、ＭＣＴに対して混和性があった。部分フッ素置換アルカンであるＦ６Ｈ８の、軽質流動パラフィン油に対する混和性を、Ｆ６Ｈ８：軽質流動パラフィン油の比率を１：９９～９９：１として試験した。その結果、Ｆ６Ｈ８は、すべての比率において、軽質流動パラフィン油に対して混和性があった。

【0050】

実施例３：共溶媒を用いる場合と用いない場合とにおける、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との製剤へのアトロピンの溶解性

【0051】

実施例１で記載したものと同様の製剤調製および試料分析方法を用いて、共溶媒であるフェネチルアルコールを用いる場合と用いない場合とにおける、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との製剤へのアトロピンの溶解度を判定した。結果を表２に要約する。

【0052】

【表2】

【0053】

データによると、アトロピンは、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との混合物に、ＭＣＴ：Ｆ６Ｈ８が、１０％ＭＣＴ：９０％Ｆ６Ｈ８から７０％ＭＣＴ：３０％Ｆ６Ｈ８までの様々な比率において、良好に溶解した。共溶媒であるフェネチルアルコールを添加することで、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との混合物へのアトロピンの溶解性はさらに向上した。１００％Ｆ６Ｈ８へのアトロピンの溶解性と比較して、ＭＣＴを添加した場合、または、ＭＣＴと共溶媒であるフェネチルアルコールとを添加した場合、アトロピンの溶解性は、相当に向上した。

【0054】

実施例４：共溶媒を用いる場合と用いない場合とにおける、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との製剤中でのアトロピンの安定性

【0055】

実施例１で記載したものと同様の製剤調製および試料分析方法を用いて、共溶媒であるフェネチルアルコールを用いる場合と用いない場合とにおける、ＭＣＴとＦ６Ｈ８との製剤中での室温でのアトロピンの安定性を、ベースライン、１ヶ月後、２ヶ月後、および３ヶ月後にモニターした。結果を表３～７に要約する。

【0056】

【表3】

【0057】

【表4】

【表5】

【0058】

【表6】

【0059】

【表7】

【0060】

データによると、用量０．０１％、０．０２５％、および０．０５％のアトロピンは、ＭＣＴ、Ｆ６Ｈ８、および／またはフェネチルアルコールを含有する製剤中で、少なくとも３ヶ月間、室温において安定していた。

【0061】

実施例５：ウサギモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの薬理学的および眼毒性試験

【0062】

この試験の目的は、０．２５％フェニルエチルアルコール、１０％ＭＣＴ、および８９．７５％Ｆ６Ｈ８におけるアトロピン製剤の薬理学的効果および潜在的な眼毒性を判定することであった。試験物質を、２８日間、１日２回、ニュージーランドホワイトウサギに対して、局所点眼によって投与した。薬理学的効果は、正常なナイーブなウサギでの瞳孔拡張として測定した。前記製剤中の３つの濃度のアトロピン（０．０１％、０．０２５％、０．０５％）を、良好な瞳孔散大効果を有することが知られている硫酸アトロピン塩を０．０３％含有する水性製剤の濃度と比較した。アトロピンを含まない製剤を、試験のビヒクル対照とした。

【0063】

試験設計

【0064】

試験設計を、表８に示す。４８匹のウサギ（各性別につき２４匹）を５つの群に無作為に割り当て、局所点眼によって２８日間、１日２回投与した時の、アトロピンの毒性を判定した。対照群には、ビヒクルを投与した。動物を、体重に基づく各群に無作為に割り当てた。対照群および高用量群は、群ごとに、各性別に６匹であり、低用量群、中間用量群、および比較群は、群ごとに、各性別に４匹であった。対照群および高用量群の、最後まで生き残った動物を、回復の評価に対して振り分けた。

【0065】

【表8】

【0066】

ビヒクル中のアトロピン、または対照物質もしくは比較物質のみを、２８日間、局所点眼によって、およそ１２時間間隔で、１日２回、動物の左眼に投与した。右眼は、対照用の眼として、未治療のままとした。動物の左眼に、局所的な点眼によって、４０μＬ／眼で投与した。

【0067】

生存率、臨床所見、体重、食物消費量、眼科検査、眼内圧、網膜電図検査を含む、生存中の様々な測定に加えて、瞳孔の大きさの測定値の薬理学的な評価を、試験で実施した。加えて、剖検での巨視的検査、総括的観察、臓器重量測定、および病理組織診断を、試験の最後に実施した。試験では、優良試験所基準（ＧＬＰ）に従った。

【0068】

結果

【0069】

薬理学評価：投与開始に先立つ順化の間、別々の３日間に、全動物の両眼における瞳孔の大きさを測定して、ベースラインと、手順に対する動物の順化と、を確立した。結果を、図２（投与後７日目の瞳孔の大きさの測定値）と、図３（投与後２２日目の瞳孔の大きさの測定値）と、に示す。全動物の両眼の瞳孔の大きさを、ベースライン（投与の３０分前）と、７日目および２２日目の最初の投与の０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間後に、測定した。ＣＢＴ－００９は、アトロピンを表す。データによると、０．０１％、０．０２５％、および０．０５％のＣＢＴ－００９（アトロピン）を投与した３つの群のすべてに加えて、０．０３％硫酸アトロピンの水性製剤を投与した比較群において、瞳孔の拡張が観察されたが、ビヒクルで治療した群においては、瞳孔の大きさの変化は観察されなかった。加えて、７日目および２２日目の両方で、０．０１％から０．０５％までのアトロピンについて、瞳孔の拡張の用量反応を観察した。瞳孔の大きさが変化する程度は、同等の用量で、アトロピンを含むＦ６Ｈ８系製剤と、硫酸アトロピン水溶液と、の間で同等であった。

【0070】

眼毒性：雄および雌のニュージーランドホワイトウサギの左眼に、１日２回の局所点眼によって、０．０１％、０．０２５％、および０．０５％アトロピンを含むＦ６Ｈ８ｆ系製剤、対照ビヒクル、または０．０３％硫酸アトロピン水溶液の比較物質を投与した。右眼は、未治療とした。投与期間の最後に続いて、終末期間の動物を安楽死させ、回復期間の動物は、１４日間の回復期の間、維持し、その後、安楽死させた。すべての動物を、１４日間の回復期の間、維持し、その後、安楽死させた。終末期間および回復期間のすべての動物が、予定された安楽死まで生き延びた。いずれの期間でも、眼組織および非眼組織において、アトロピンに関連する、巨視的な（肉眼剖検）観察も、顕微鏡レベルでの所見も、見られなかった。両方の期間における、対照群、アトロピン治療群、および／または比較群の雄および雌の、様々な眼組織および非眼組織の、顕微鏡レベルの少数の所見は、偶発的なもので、アトロピンとは無関係であると考えられた。治療は、すべての試験群で許容され、試験中に死んだ動物は観察されなかった。

【0071】

実施例６：ウサギモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの眼に対する忍容性試験

【0072】

試験設計

【0073】

３匹の雌のダッチベルテッドウサギに対して、０．０１２％アトロピン遊離塩基を含む１００％ＭＣＴ４０μＬを右眼に、０．０１２％アトロピン遊離塩基を含む１００％軽質流動パラフィン（ＬＬＰ）４０μＬを左眼に、１滴／眼、１日２回、１２時間間隔で連続１４日投与した。眼不快感観察および眼刺激性観察を、投与前（異なる日に２回）、および一日の最終分量投与後の投与フェーズ中に毎日、全動物に対して実施した。角膜検査を、投与前に１回、ならびに１日目および１４日目の一日の最終分量投与後に１回、全動物に対して実施した。最初の投与日をＤ１とし、最後の投与日をＤ１４とした。

【0074】

眼刺激性の結果を表９および表１０に示す。

【0075】

【表9】

【0076】

【表10】

【0077】

アトロピン製剤は、すべてのウサギで良好な忍容性を示した。どの動物においても、有意な眼刺激性または眼科所見は観察されなかった。試験中の体重および食物消費量に、試験物質に関連する影響はなかった。すべての動物の予定された検査において、試験物質に関連する他の眼科的所見はなかった。試験中、結膜腫脹または結膜充血は、まったく観察されないか、軽度に（＋１）観察された。この実施例では、眼科用アトロピンの特許請求される新規製剤の安全性が実証された。

【0078】

実施例７：犬モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの眼に対する忍容性試験

【0079】

試験設計

【0080】

３匹の雄のビーグル犬に対して、０．０１２％アトロピン遊離塩基を含む１００％ＭＣＴ４０μＬを右眼に、０．０１２％アトロピン遊離塩基を含む１００％ＬＬＰ４０μＬを左眼に、１滴／眼、１日２回、１２時間間隔で連続１４日投与した。眼不快感観察および眼刺激性観察を、投与前（異なる日に２回）、および一日の最終分量投与後の投与フェーズ中に毎日、全動物に対して実施した。角膜検査を、投与前に１回、ならびに１日目および１４日目の一日の最終分量投与後に１回、全動物に対して実施した。最初の投与日をＤ１とし、最後の投与日をＤ１４とした。

【0081】

眼刺激性の結果を表１１および表１２に示す。

【0082】

【表11】

【0083】

【表12】

【0084】

アトロピン製剤は、すべての犬で良好な忍容性を示した。どの動物においても、有意な眼刺激性または眼科所見は観察されなかった。試験中、体重および食物消費量に、試験物質に関連する影響はなかった。すべての動物の予定された検査において、試験物質に関連する他の眼科的所見はなかった。試験中、結膜腫脹または結膜充血は、まったく観察されないか、軽度に（＋１）観察された。この実施例では、眼科用アトロピンの特許請求される新規製剤の安全性が実証された。

【0085】

参考文献
１．Ｂｅｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｈｅｎｎｅｌｌ Ｐ，Ｙｅｓｓａａｄ Ｍ，ＢｏｕａｔｔｏｕｒＹ，Ｊｏｕａｎｎｅｔ Ｍ，Ｗａｓｉａｋ Ｍ，Ｓａｕｔｏｕ Ｖ．Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ａｔｒｏｐｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄ Ｍｙｏｐｉａ Ｃｏｎｔｒｏｌ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉＣＳ．２０２０ Ａｕｇ １７；１２（８）：Ｅ７８１．
２．Ｃｏｏｐｅｒ Ｊ，Ｔｋａｔｃｈｅｎｋｏ ＡＶ．Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＣｕｒｒｅｎｔＣｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｙｏｐｉａ．Ｅｙｅ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ．２０１８ Ｊｕｌ；４４（４）：２３１－２４７．
３．Ｌｉ ＦＦ，Ｙａｍ ＪＣ．Ｌｏｗ－Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ａｔｒｏｐｉｎｅ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ ｆｏｒ Ｍｙｏｐｉａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ（Ｐｈｉｌａ）．２０１９ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；８（５）：３６０－３６５．
４．Ｓａｉｔｏ Ｊ，Ｉｍａｉｚｕｍｉ Ｈ，Ｙａｍａｔａｎｉ Ａ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ，ｃｈｅｍｉｃａｌ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｉｌｕｔｅｄ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｃｉ．２０１９ Ｄｅｃ ５；５：２５．
５．Ｗｕ ＰＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＭＮ，Ｃｈｏｉ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｗｕ Ｇ，Ｏｈｎｏ－Ｍａｔｓｕｉ Ｋ，Ｊｏｎａｓ ＪＢ, Ｃｈｅｕｎｇ ＣＭＧ. Ｕｐｄａｔｅ ｉｎ ｍｙｏｐｉａ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ａｔｒｏｐｉｎｅ ｕｓｅ ｉｎ ｍｙｏｐｉａ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ）．２０１９ Ｊａｎ；３３（１）：３－１３．
６．Ｙａｍ ＪＣ，Ｌｉ ＦＦ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｔａｎｇ ＳＭ，Ｙｉｐ ＢＨＫ，Ｋａｍ ＫＷ，Ｋｏ ＳＴ，Ｙｏｕｎｇ ＡＬ，Ｔｈａｍ ＣＣ, Ｃｈｅｎ ＬＪ，Ｐａｎｇ ＣＰ．Ｔｗｏ－Ｙｅａｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｏｗ－Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ａｔｒｏｐｉｎｅ ｆｏｒ Ｍｙｏｐｉａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＬＡＭＰ）Ｓｔｕｄｙ：Ｐｈａｓｅ ２ Ｒｅｐｏｒｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０２０ Ｊｕｌ；１２７（７）：９１０－９１９.

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】