特表 2024-511881 ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ Ｍｐｒｏ阻害剤化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-15

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ Ｍｐｒｏ阻害剤化合物

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/083 20060101AFI20240308BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240308BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20240308BHJP

   C07K 14/81 20060101ALI20240308BHJP

   C12N 9/99 20060101ALI20240308BHJP

   C07K 5/087 20060101ALI20240308BHJP

【ＦＩ】

C07K5/083

A61P31/14

A61K38/07

C07K14/81

C12N9/99

C07K5/087

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560997

(86)(22)【出願日】2022-04-01

(85)【翻訳文提出日】2023-11-29

(86)【国際出願番号】 GB2022050836

(87)【国際公開番号】W WO2022208113

(87)【国際公開日】2022-10-06

(31)【優先権主張番号】2104742.8

(32)【優先日】2021-04-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2107026.3

(32)【優先日】2021-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523373946

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】マイルズ スチュアート コングリーブ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン アンドリュー クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】マーク ピックワース

(72)【発明者】

【氏名】クリス デ グラーフ

(72)【発明者】

【氏名】アリシア ペレツ ヒギュールエロ

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン スティーブン メイソン

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA16

4C084BA23

4C084NA14

4C084ZB33

4C084ZC20

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA12

4H045DA56

4H045EA29

4H045FA20

4H045FA50

(57)【要約】

本明細書において記述されている発明は、式（１ｂ）：

の化合物又はその塩に関連しており、前記Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、本明細書中に規定されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連している障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１ｂ）：

【化1】

の化合物又はその塩であって：
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり；
前記Ｒ^３は、飽和基であって、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリ－ル、ＣＨ（ＣＨ_３）アリ－ル又はＣ（ＣＨ_３）_２アリ－ルであり；
前記Ｒ^５は、Ｃ_２－８炭化水素基であって、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ－ル基若しくはヘテロアリ－ル基で任意に置換されている。

【請求項2】

前記Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ベンジル、シクロプロピル又は

【化2】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ｒ^１ａはＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、両方ともＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、両方とも－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合して３～６個の原子の飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合してアゼチジン又はアジリジン環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

前記Ｒ^２は、以下の：

【化3】

からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記Ｒ^３は、以下の：

【化4】

からなる群より選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

前記Ｒ^５は、以下の：

【化5】

からなる群より選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

式（３ｂ）：

【化6】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

以下の：
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－アロイソロイシル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（アクリロイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－イソブチルアミドプロパノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（（（Ｓ）－２－メチルブタノイル）－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－シクロプロピルアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－イソブチルアミドアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（２－イソブチルアミド－２－（オキセタン－３－イル）アセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（ジメチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アジリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－シクロブチル－２－イソブチルアミドアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３－メチル－３－フェニルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（シクロプロパンカルボニル）－Ｌ－バリル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（２－イソブチルアミド－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルシクロプロピル）アミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－フェニルアラニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパンアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
又はその塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ阻害活性を有する。請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項15】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連している障害の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、新規化合物及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）阻害剤としてのそれらの使用に関する。本明細書において記述されている化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連している障害の治療に有用である。本出願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連している障害の治療におけるこれらの化合物及び組成物の製造及び使用にも向けられる。本化合物及び組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者において、慢性的な基礎疾患又は併存疾患のために生じる死亡又は合併症を予防するのに役立つことができる。

【背景技術】

【0002】

コロナウイルスは、自然界に長きにわたって存在してきており、人獣共通感染症としてヒトに感染してきた。しかしながら、この２０年間において、重篤な呼吸器疾患を引き起こす新規ヒトコロナウイルス感染症の発生が、世界的な健康上の大きな懸念となっている。これには、２００２年から２００４年に発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、２０１２年から２０１５年に発生した中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が含まれる、これは、２０１９年に中国の武漢で確認されたコロナウイルスの最も最近出現した株であり、２０１９年から２０２０年にかけて発生したコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）のウイルス性肺炎の病因物質である。このような突発的な発生による悲劇的で広範な影響や、新規ヒトコロナウイルスの定期的な出現により将来のアウトブレイクの可能性が高まっているにもかかわらず、コロナウイルス感染を標的とした有効な抗ウイルス治療法はまだない。

【0003】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は～３０ｋｂの大きなＲＮＡゲノムを持ち、その３分の２は２つのポリタンパク質ｐｐ１ａとｐｐ１ｂをコードしている（Ｈｅｇｙｉら：５９５－９９）。これらのポリタンパク質は１６種類の非構造タンパク質（ｎｓｐｓ）に加工され、２種類のウイルス性システインプロテアーゼ、パパイン様プロテアーゼ（ｎｓｐ３）と３Ｃ様プロテアーゼ（ｎｓｐ５）によって長いポリペプチド鎖から遊離される。後者はメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）とも呼ばれ、ウイルスのポリタンパク質を１１カ所で切断し、１２の非構造タンパク質（ｎｓｐ５－１６）を生成する。これらのｎｓｐに含まれるのは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ｎｓｐ１２）やヘリカーゼ（ｎｓｐ１３）といった複製・転写機構に関与するものである。Ｍｐｒｏがウイルス複製に果たす重要な役割は、突然変異誘発実験によって証明されている（Ｋｉｍら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０８（１）：１－８；Ｓｔｏｂａｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８６（９）：４８０１－１０）、コロナウイルス感染を治療するための阻害剤を設計するための魅力的な標的となっている。さらに、同様の切断特異性を持つヒトプロテアーゼは存在しないため、Ｍｐｒｏの選択的阻害剤は無毒性である可能性が高い（Ａｎａｎｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００（５６２６）：１７６３－６７）。

【0004】

ウイルス性疾患の治療におけるプロテアーゼ阻害剤の使用は先例があり（Ｂａｃｏｎら、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６４（１３）：１２０７－１７）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの活性部位が他のウイルスプロテアーゼと類似していることから、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に再利用できる臨床的に承認された薬剤を同定する努力が続けられている（Ｒｉｖａら、Ｎａｔｕｒｅ，５８６：１１３－１１９）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療用に設計された１８種類のウイルス・プロテアーゼ阻害剤をスクリーニングしたところ、抗ＨＣＶ薬ボセプレビルと、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）に対する前臨床阻害剤ＧＣ３７６がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの阻害剤として同定された（Ｆｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１）： ４４１７）。ＧＣ３７６は、ボセプレビル（ＩＣ５０＝８μＭ）よりも強力な組換えプロテアーゼ活性阻害効果（ＩＣ５０＝０．１５μＭ）を示したが、ＧＣ３７６は猫で実施された試験で副作用を示し、潜在的な安全性の懸念が提起されている（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０（４）：３７８－９２）。ボセプレビルはまた、別の試験でテラプレビルと並んでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの阻害剤として同定されたが、両薬剤ともＩＣ５０値が１μＭを超えるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏを阻害した（Ａｎｓｏｎら、２０２０．ｄｏｉ：１０．２１２０３／ｒｓ．３．ｒｓ－２６３４４／ｖ１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏに加えて、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＨＫＵ１、ＨＫＵ４、ＨＫＵ５、ＮＬ６３、ＦＩＰＶ、ＩＢＶを含む他の８種類のコロナウイルスのＭｐｒｏプロテアーゼに対するボセプレビルとテラプレビルの阻害効果も評価された。ボセプレビルはＮＬ６３を除くすべてのコロナウイルスのプロテアーゼを阻害し、テラプレビルも同様にＳＡＲＳ、ＨＫＵ４、ＨＫＵ５、ＮＬ６３、ＩＢＶで阻害活性を示し、幅広い活性スペクトルを示した。これらの薬剤のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏに対する抗ウイルス活性は、臨床開発に十分なものではないが、広範なプロテアーゼを阻害できることから、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染だけでなく、他のヒト・コロナウイルスや将来出現する可能性のある新規コロナウイルスをも治療できる幅広いスペクトルの抗ウイルス薬を設計できる可能性が強調された。

【0005】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏ活性部位の配列の類似性は、もともとＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療のために設計されたＰＦ ００８３５２３１のリン酸プロドラッグであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ阻害剤ＰＦ－０７３０４８１４の同定においても利用された（Ｂｏｒａｓら、ＢｉｏＲｘｉｖ、２０２０．０９．１２．２９３４９８）。ＰＦ００８３５２３１はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏをＫｉ値０．２７ｎＭで阻害し、さらに１０種のコロナウイルス株に対してＫｉ値０．０３～４ｎＭの幅広い阻害活性を示した。これは、細胞ベースのライブウイルスアッセイでは～１μＭの活性に相当した。ＰＦ－００８３５２３１とヌクレオシドＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤であるレムデシビルとの併用による活性も評価された。実際、ＰＦ－００８３５２３１とレムデシビルは、細胞ベースの抗ウイルスアッセイにおいて相乗効果又は相加効果を示した。このことは、Ｍｐｒｏ阻害剤と他の作用機序の抗ウイルス剤との併用が臨床的有用性を示す可能性を示唆している。

【0006】

２０２０年、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭｐｒｏとＮ３（マイケル受容体阻害剤）との複合体の結晶構造が発表された（Ｊｉｎら：２８９－９３）により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの阻害剤のバーチャルスクリーニングと構造に基づく薬剤設計（ＳＢＤＤ）が可能になった。このようなＳＢＤＤの取り組みには、コロナウイルス及び腸ウイルスの広範な阻害剤としてのペプチド模倣α－ケトアミドの設計が含まれ、最も有望な２つの阻害剤は、腸ウイルスＥＶ－Ａ７１及びＣＶＢ３、ならびにコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＮＬ６３のプロテアーゼに対する組換え阻害アッセイで０．７１～１２．２７μＭのＩＣ５０値を示した（Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６３（９）： ４５６２－４５７８）。組換えプロテアーゼアッセイで観察された活性は、細胞ベースのライブウイルスアッセイでの抗ウイルス活性とほぼ一致し、ＩＣ５０値はいずれの系でも１０倍以内であった。このことは、プロテアーゼ阻害アッセイでの良好な活性が抗ウイルス活性の良い指標となることを示唆している。

【0007】

現在、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための標的治療薬はなく、効果的な治療の選択肢は非常に限られている。多くの研究活動が進行中であり、数多くの臨床試験が行われているにもかかわらず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療薬として一部の国で限定的に承認されているのはレムデシビルとファビピラビルだけであるが、その効果はわずかである（Ｚｈｏｕら、ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３（５）：８１３－８３４）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療のための標的治療薬に対する必要性が存在し、上記の理由から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の魅力的な薬物標的である。本明細書に開示される化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの阻害剤であることが示され、したがって、ＣＯＶＩＤ－１９を含むがこれに限定されないコロナウイルス感染及び関連障害の治療のための潜在的な候補となる。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。

【0009】

本発明は、式（１ｂ）：

【化1】

の化合物又はその塩を提供し：
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；
前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0010】

本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤として使用されることができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連している疾患若しくは障害の治療に使用されることができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者において、慢性的な基礎疾患又は併存疾患のために生じる死亡又は合併症を予防するのに役立つことができる。かかる慢性的な基礎疾患又は併存疾患は、例えば、高血圧、肥満、慢性肺疾患（ＴＢ、喘息及び嚢胞性線維症）、糖尿病及び心血管疾患（冠状動脈性心疾患、先天性心疾患及び心不全）を含むことができる。本発明の化合物は、薬剤の製造に使用されることができる。本発明の化合物又は薬剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏが関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用することができる。化合物又は薬剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者における慢性的な基礎疾患又は併存疾患の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用することができる。

【0011】

本発明の化合物は、単剤としてか、あるいは一又は複数の追加の医薬品と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はそれらに関連する症状若しくは兆候（ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の治療に役立つことができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏの阻害剤としての新規化合物の使用に関する。本発明はさらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤として使用するための薬剤の製造における新規化合物の使用に関する。本発明はさらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はそれらに関連する症状若しくは兆候の治療に役立つことができる化合物、組成物及び薬剤に関する。

【0013】

本発明は、式（１ｂ）：

【化2】

の化合物又はその塩を提供し：
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；
前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0014】

また、式（１ａ）：

【化3】

の化合物又はその塩も提供され；
前記Ｑは、ＣＮ又は式：

【化4】

の基であり、
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であるか、あるいは前記Ｒ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；及び
前記Ｒ^４は、Ｈ又はＣＯ－Ｒ^５であり、前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0015】

また、式（１）：

【化5】

の化合物又はその塩も提供され；
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であるか、あるいは前記Ｒ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；及び
前記Ｒ^４は、Ｈ又はＣＯ－Ｒ^５であり、前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0016】

提供されるのは、式（２）：

【化6】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であるか、あるいは前記Ｒ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；
前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0017】

提供されるのは、式（２）：

【化7】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり；
前記Ｒ^２は、シクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり；
前記Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み；
前記Ｒ^４はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に１～６個のフッ素原子又は塩素原子で置換され、任意に一又は複数の環又は二重結合を含む。

【0018】

提供されるのは、式（３）：

【化8】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立して、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であるか、あるいは前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して追加のヘテロ原子を任意に含む飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であるか、あるいは前記Ｒ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり；
前記Ｒ^３は、飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；及び
前記Ｒ^４は、Ｈ又はＣＯ－Ｒ^５であり、前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0019】

提供されるのは、式（２ｂ）：

【化9】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり；
前記Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であるか、あるいは前記Ｒ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり；
前記Ｒ^３は、飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されるか、あるいは前記Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり；及び
前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に１～６個のフッ素原子又は塩素原子で置換され、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換されている。

【0020】

提供されるのは、式（２ｂ）：

【化10】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基又は１～６個のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり；
前記Ｒ^２は、シクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり；
前記Ｒ^３は、飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み；
前記Ｒ^５は、Ｃ_２－８炭化水素基であり、任意に１～６個のフッ素原子又は塩素原子で置換され、任意に一又は複数の環又は二重結合を含む。

【0021】

本明細書中の化合物において、ＱはＣＮであり得る。Ｑは、式：

【化11】

の基であり得る。

【0022】

Ｑは、以下の：

【化12】

からなる群より選択され得る。

【0023】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１ａはＨであり得る。Ｒ^１ａは、１～６個のフッ素原子又は塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基であり得る。Ｒ^１ａはメチルであり得る。Ｒ^１ａはシクロプロピルであり得る。Ｒ^１ａは、１～６個のフッ素原子又は塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり得る。Ｒ^１ａは、－ＣＨ_２－シクロプロピル、－ＣＨ２－クロロフェニル、－ＣＨ_２－フェニル、メチルシクロプロピル、１，１－ジメチルシクロプロピル、１，２－ジメチルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択され得る。

【0024】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１はＨであり得る。Ｒ^１は、１～６個のフッ素原子又は塩素原子で任意に置換されたＣ_１－６飽和炭化水素基であり得る。Ｒ^１はメチルであり得る。Ｒ^１はシクロプロピルであり得る。Ｒ^１は、１～６個のフッ素原子又は塩素原子で任意に置換されたベンジル基であり得る。Ｒ^１は、－ＣＨ_２－シクロプロピル、－ＣＨ_２－クロロフェニル、－ＣＨ_２－フェニル、メチルシクロプロピル、１，１－ジメチルシクロプロピル、１，２－ジメチルシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルからなる群より選択され得る。

【0025】

Ｒ^１は、以下の：

【化13】

からなる群より選択され得る。

【0026】

Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ベンジル、シクロプロピル又は

【化14】

であり得る。

【0027】

Ｒ^１ａは、Ｈ及びメチルからなる群より選択され得る。Ｒ^１ａはＨであり得る。Ｒ^１及びＲ^１ａは、両方ともＨであり得る。Ｒ^１及びＲ^１ａは、両方とも－ＣＨ_３であり得る。

【0028】

Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合して任意に追加のヘテロ原子を含む飽和環を形成することができる。環は、３～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、Ｏ又はＮであってもよい。環は、ｎが２～５であるアルキル鎖（ＣＨ_２）ｎであってもよい。ｎは、２、３、４又は５であってもよい。Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合して３～６員環を形成することができる。Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合してアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を形成することができる。Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合してアゼチジン環を形成してもよい。Ｒ^１及びＲ^１ａは、結合してアゼチジン環又はアジリジン環を形成してもよい。

【0029】

本明細書中の化合物において、Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり得るか、あるいはＲ^２は、フッ素、メチル又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換された酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり得る。Ｒ^２は、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換されたシクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり得る。Ｒ^２は、シクロアルキル基を含むＣ_３－５飽和炭化水素基であり得る。Ｒ^２は、酸素ヘテロ原子を含む飽和環であり得る。環は、３～６個の原子を含有することができ、そのうちの１個がＯである。環は、フッ素、メチル基又はヒドロキシル基から選択される一又は複数の置換基で任意に置換され得る。Ｒ^２は、シクロブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルからなる群より選択され得る。

【0030】

Ｒ^２は、以下の：

【化15】

からなる群より選択され得る。

【0031】

Ｒ^２は、以下の：

【化16】

からなる群より選択され得る。

【0032】

Ｒ２は：

【化17】

であり得る。

【0033】

本明細書中の化合物において、Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換され得るか、あるいはＲ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり得る。Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、任意にシクロアルキル基を含むか、あるいは任意に酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含み、フッ素又はヒドロキシルから選択される一又は複数の置換基で任意に置換され得る。Ｒ^３は飽和基であり、３～５個の炭素原子を含み、シクロアルキル基を含み得る。Ｒ^３は、酸素ヘテロ原子を含む飽和環を含む飽和基であり得る。環は、３～６個の原子を含有することができ、そのうちの１個がＯである。環は、フッ素、メチル基又はヒドロキシル基から選択される一又は複数の置換基を含有してもよい。Ｒ^３は、ＣＨ_２アリール、ＣＨ（ＣＨ_３）アリール又はＣ（ＣＨ_３）_２アリールであり得る。アリール基はフェニルであってもよい。Ｒ^３は、－ＣＨ_２－シクロプロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、シクロプロピル、オキソラン、オキセタン、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロブチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｐｈ、ＣＨ_２Ｐｈからなる群より選択され得る。

【0034】

Ｒ^３は、以下の：

【化18】

からなる群より選択され得る。

【0035】

本明細書中の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ又はＣＯ－Ｒ５であることができ、前記Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換される。

【0036】

本明細書中の化合物において、Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に１～６個のフッ素原子又は塩素原子で置換され、任意に一又は複数の環又は二重結合を含むことができ、フッ素；塩素；臭素；シアノ；ヒドロキシ；メトキシ；アミノ；から選択される一又は複数の基又はシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で任意に置換される。Ｒ^５はＣ_２－８炭化水素基であり、任意に一又は複数の環又は二重結合を含み得る。Ｒ^５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、エチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＦ_３）_２、メチルシクロプロピル、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、ビシクロ（１，１，１）ペンタン及びキュバンからなる群より選択され得る。

【0037】

Ｒ^５は、以下の：

【化19】

からなる群より選択され得る。

【0038】

Ｒ^５は、以下の：

【化20】

からなる群より選択され得る。

【0039】

提供されているのは、式（１）：

【化21】

の化合物又はその塩であり；
前記Ｒ^１ａは、Ｈ又はメチルであり；
前記Ｒ^１は、Ｈ、メチル、ベンジル又はシクロプロピルであり；
又は前記Ｒ^１及びＲ^１ａは結合して３～６個の原子の飽和環を形成し；
前記Ｒ^２は、以下の：

【化22】

からなる群より選択され：
前記Ｒ^３は、以下の：

【化23】

からなる群より選択され；及び
前記Ｒ^４はＣＯ－Ｒ^５であり、前記Ｒ^５は、以下の：

【化24】

からなる群より選択される。

【0040】

化合物は、式（１ａ）、（１ｂ）、（１）又は（１ｉ）：

【化25】

の化合物又はそれらの塩であることができ、前記Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において規定されているとおりである。

【0041】

化合物は、式（２）、（２ａ）、（２ｉ）、（２ｂ）、（２ｂａ）又は（２ｂｉ）：

【化26】

の化合物又はそれらの塩であることができ、前記Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、本明細書において規定されているとおりである。

【0042】

化合物は、式（３）、（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｉ）：

【化27】

の化合物又はそれらの塩であることができ、前記Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において規定されているとおりである。

【0043】

化合物は、表１において示されている実施例１～３５のいずれか１つ又はそれらの異性体若しくは塩から選択され得る。

【0044】

化合物は、以下の：
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－アロイソロイシル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（アクリロイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－イソブチルアミドプロパノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（（（Ｓ）－２－メチルブタノイル）－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－シクロプロピルアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－イソブチルアミドアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（２－イソブチルアミド－２－（オキセタン－３－イル）アセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（ジメチルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アジリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－シクロブチル－２－イソブチルアミドアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３－メチル－３－フェニルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（シクロプロパンカルボニル）－Ｌ－バリル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（２－イソブチルアミド－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルシクロプロピル）アミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－フェニルアラニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパンアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
又はその塩、
からなる群より選択され得る。

【0045】

さらなる実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤としての本発明の化合物若しくはその塩又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を含む。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤として使用されることができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と関連している疾患若しくは障害の治療に使用されることができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者において、慢性的な基礎疾患又は併存疾患のために生じる死亡又は合併症を予防するのに役立つことができる。かかる慢性的な基礎疾患又は併存疾患は、例えば、高血圧、肥満、慢性肺疾患（ＴＢ、喘息及び嚢胞性線維症）、糖尿病及び心血管疾患（冠状動脈性心疾患、先天性心疾患及び心不全）を含むことができる。本発明の化合物は、薬剤の製造に使用されることができる。本発明の化合物又は薬剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏが関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用することができる。化合物又は薬剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者における慢性的な基礎疾患又は併存疾患の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用することができる。

【0046】

本発明の化合物は、単剤としてか、あるいは一又は複数の追加の医薬品と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はそれに関連する症状若しくは兆候の治療に役立つことができる。

【0047】

本明細書において提供されるように、本明細書中に記述されている化合物又はそれらの塩及び本明細書中に記記述されている組成物は、本明細書中に開示される疾患及び障害のいずれかを治療するための薬剤とともに投与され得る。

【0048】

本発明の化合物は、プロドラッグの形態で提示されることができる。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボにおいて本発明の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル又はリン酸エステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中、エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）又はリン酸エステル基（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２－ＯＲ）は切断され、活性薬剤を生じさせる。かかるエステルは、例えば、親化合物中に存在するヒドロキシル基をエステル化し、適切な場合には、親化合物中に存在する任意の他の反応基を事前に保護することによって形成されることができ、その後に、必要に応じて脱保護が続く。活性化合物中に存在する他の官能基、例えばアミド基又はアミノ基は、プロドラッグを形成するために使用され得る。また、一部のプロドラッグも、酵素的に活性化され、活性化合物又はさらなる化学反応で活性化合物を生じさせる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなど）を生じさせる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド抱合体であってもよいか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0049】

その結果、提供されるのは、本明細書において規定されるような化合物のプロドラッグであり、前記化合物は、生理的条件下で水酸基、アミド基又はアミノ基を形成するために変換可能である官能基を含有する。

【0050】

定義
本出願において、別段の指示がない限り、下記の定義が適用される。

【0051】

本明細書で使用する「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害剤」という用語は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏに結合し、その機能を調節する任意の化合物を指す。

【0052】

式（１ｂ）の化合物を含む、本明細書に記載の化合物のいずれかの用途に関連する「治療」という用語は、化合物が、問題の疾患又は障害に罹患している、又は罹患する危険性がある、又は潜在的に罹患する危険性がある対象に投与される、任意の形態の介入を表すために使用される。したがって、「治療」という用語は、予防的（予防的）治療と、疾患又は障害の測定可能又は検出可能な症状が現れている場合の治療の両方を含む。

【0053】

「治療有効量」という用語は（例えば、疾患又は状態の治療方法との関連において）、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を意味する。例えば、病態が疼痛である場合、治療有効量は、所望のレベルの疼痛緩和を提供するのに十分な量である。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な除去又は疼痛の重症度の軽減である。

【0054】

「ベンジル」、「二環式」、「炭化水素」、「複素環式」、「炭素環式」、「アルキル」、「アリール」、「アミノ」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」及び「ハロ」などの用語は、他に指示がない限り、すべて従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されている）で使用される。任意の基に適用される「任意に置換された」とは、前記基が、所望により、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。

【0055】

「Ｃ１－４飽和炭化水素基」のような「飽和炭化水素基」という用語は、炭素－炭素二重結合又は三重結合を含まない炭化水素基を意味する。したがって、飽和炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基又はアルキルシクロアルキルアルキル基であり得る。Ｃ１－４飽和炭化水素基の例としては、Ｃ１－４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロプロピルメチル基が挙げられる。

【0056】

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数が許容する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような単環式シクロアルキル基、ならびに二環式基及び三環式基の両方を含む。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、アダマンタンなどの橋かけ環系が含まれる。

【0057】

記載された化合物のいずれかがキラル中心を有する限りにおいて、本発明は、ラセミ体又は分解されたエナンチオマーの形態であるか否かにかかわらず、そのような化合物のすべての光学異性体に及ぶ。本明細書に記載された本発明は、開示された化合物の全ての結晶形、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかがカルボン酸塩又はアミノ基のような酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であるとみなされるべきである。

【0058】

挙げることができる塩又は薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。このような塩は、例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基との、任意に溶媒中、又は塩が不溶性である媒体中での反応、次いで標準的な技術（例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過）を用いた前記溶媒又は前記媒体の除去によって、従来の手段によって形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

【0059】

薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸及び有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウムなどの金属に由来する塩が挙げられる。

【0060】

酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、シンナミック酸、クエン酸、シクラミン、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン、エタンスルホン、２－ヒドロキシエタンスルホン、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（Ｄ－グルクロン酸など）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイック酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が挙げられる。

【0061】

また、化合物及びその塩の溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子を取り込むことによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は混合溶媒を用いて本発明の化合物を再結晶することにより調製することができる。溶媒和物が形成されたかどうかは、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶構造解析など、よく知られた標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析に供することによって決定することができる。

【0062】

溶媒和物は化学量論的溶媒和物でも非化学量論的溶媒和物でもよい。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。溶媒和物に関するより詳細な議論、及びそれらの製造及び特性評価に使用される方法については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照のこと。

【0063】

本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料、着香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。組成物は、例えば、錠剤、ドラジェ、粉末、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとることができる。

【0064】

本発明の化合物は、１つ又は複数の同位体置換を含むことができ、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、ならびに１６Ｏ及び１８Ｏをその範囲に含む。類似の方法で、特定の官能基への言及は、文脈がそうでないことを示さない限り、その範囲内に同位体のバリエーションも含む。例えば、エチル基のようなアルキル基、又はメトキシ基のようなアルコキシ基への言及は、基中の水素原子の１つ以上が重水素又はトリチウムの同位体の形態であるバリエーション、例えば、５つの水素原子すべてが重水素の同位体の形態であるエチル基（ペルデウテロエチル基）、又は３つの水素原子すべてが重水素の同位体の形態であるメトキシ基（トリデウテロメトキシ基）のようなバリエーションも含む。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。

【0065】

治療投与量は、患者の要求、治療される病態の重篤度、使用される化合物によって変えることができる。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般的には、化合物の至適投与量よりも少ない投与量で治療を開始する。その後、その状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やしていく。便宜上、１日の総投与量を分割して日中に投与することもできる。

【0066】

化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療すべき病態の重症度の性質や、特定の化合物及びその投与経路によって異なる。適切な投与量の選択は、当業者であれば過度な負担なく行える範囲である。一般に、１日の投与量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇとすることができる、例えばヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇである。

【0067】

製剤処方
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示することが好ましい。

【0068】

その結果、本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。

【0069】

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤（ｆｉｌｌｅｒｓ）又は増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などの固体希釈剤；並びに溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤（ｂｉｎｄｅｒｓ）、流動助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄｓ）、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延（ｒｅｌｅａｓｅ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｏｒ ｄｅｌａｙｉｎｇ）ポリマー又はワックス）結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、保存剤、抗真菌剤及び抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、香料添加剤、甘味料、顔料、可塑剤、味マスキング剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、安定化剤又は医薬組成物に従来使用されている他の賦形剤から選択され得る。

【0070】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに対象（例えば、被験者）の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利ベネフィット／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と混合可能であるという意味の「許容可能」でなければならない。

【0071】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ＰＡ、米国を参照して公知技術に従って製剤化され得る。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、皮下投与、局所投与、鼻内投与、気管支内投与、舌下投与、口腔投与、眼投与、耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に適している任意の形態であり得る。

【0072】

経口投与に適している医薬剤形としては、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）（コーティング又は非コーティング）、カプセル剤（ハード又はソフトシェル）、カプレット剤、丸薬（ｐｉｌｌｓ）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、ウエハー剤（ｗａｆｅｒｓ）又は口腔パッチ剤（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈｅｓ）などのパッチ剤（ｐａｔｃｈｅｓ）が挙げられる。

【0073】

組成物は、錠剤組成物又はカプセル組成物であってもよい。錠剤組成物は、単位用量（ａ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）の活性化合物を、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトール；及び／又は非糖由来の希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム又はセルロース若しくはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びデンプン例えば、コーンスターチと一緒に含有し得る。錠剤はまた、一般的な成分、例えば、結合剤及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、ホスフェート又はシトレートバッファー）及び発泡剤、例えば、シトレート／バイカルボネート混合物を含有することができる。かかる賦形剤は周知であり、ここで詳細に説明される必要はない。

【0074】

錠剤は、胃液と接触することで薬物を放出する（即時放出錠剤）か、あるいは長期にわたって、又は消化管の特定部位で、制御されたやり方で放出する（放出制御錠剤）ように設計される。

【0075】

医薬組成物は、典型的に、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分及び９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上記で定義したとおり）又はかかる賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分及び８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的に許容される賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましくは約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、座薬、プレフィルドシリンジ、ドラジェ、粉末、錠剤又はカプセルなどの単位剤形であってもよい。

【0076】

錠剤及びカプセルは、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の潤滑剤、０～５％の流動助剤及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／又は増量剤（薬物の用量によって決まる）を含有することができる。また、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することもできる。徐放性錠剤は、さらに、典型的に、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマー（用量によって決まる）を含有することになる。錠剤又はカプセルのフィルムコートは、典型的に、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料及び／又は０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0077】

組成物は、非経口組成物であってもよい。非経口製剤は、典型的に、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量及び凍結乾燥かどうかによって決まる）を含有する。筋肉内注射（ｄｅｐｏｔｓ）用の製剤はまた、０～９９％（ｗ／ｗ）の油を含有することもできる。

【0078】

製剤処方は、１つのパッケージ、通常、ブリスターパックに治療の全過程を含む「患者パック」で患者に提示されることができる。

【0079】

本発明の化合物は、一般に、単位剤形で提示され、そのようなものとして、典型的に、望ましいレベルの生物活性を提供するために十分な化合物を含有するであろう。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内で、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常では、１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～５００ミリグラム）又は１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0080】

経口組成物に関して、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、より典型的には、１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～１グラム、例えば、１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有することができる。

【0081】

活性化合物は、望ましい治療効果を達成するために十分な量（有効量）で、それを必要とする患者（例えば、ヒト又は動物の患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従って、監督医師によって決定されることができる。

【0082】

化合物は、他の薬剤、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の患者の治療に用いられる他の薬剤と一緒に投与されることができる。化合物は、リトナビル又はロピナビル／リトナビルの組み合わせなどの、ｃｙｐＰ４５０を介した代謝を阻害することが知られているＨＩＶの薬と併用されることができる。

【実施例】

【0083】

次に、表１において示される下記の実施例を参照することにより本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0084】

本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、スキーム１において詳述されているが、これらに限定されない経路によって調製される。以下のルートのような標準的な変換の多く及び同じ変換を実施するために使用され得る他の変換の詳細は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９４）、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）又は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）などの標準的な参考教科書から入手され得る。

【0085】

α－アミノ酸の窒素保護誘導体、例えば、Ｂｏｃ誘導体又はＦｍｏｃ誘導体は、市販されているか、あるいは以下の中間体の合成及び実施例の合成のセクションで詳述される変換を含む、当業者に公知の標準的な変換によって調製され得る。同様に、α－アミノ酸のエステル誘導体、例えば、メチル又はエチルエステルは、市販されているか、あるいは以下の中間体の合成及び実施例の合成のセクションで詳述する変換を含む、当業者に公知の標準的な変換によって調製され得る。

【0086】

α－アミノ酸の窒素保護誘導体中の酸官能性は、アミンと結合させて、対応するアミド誘導体を得ることができ（例えば、ルート１、工程ｖｉ；ルート２及び３、工程ｉｘ；ルート４、工程ｉｖ）、他のカルボン酸も同様である（例えば、ルート３、工程ｘｉ；ルート４、工程ｖｉｉｉ）。アミド官能基はまた、他の手段によっても導入されることができ、例えば、アミンと２，２，２－トリフルオロ酢酸エチルをＥｔ_３Ｎのような塩基の存在下において、ＭｅＯＨのような溶媒中で、通常室温で反応させる（例えば、ルート４、工程ｖｉｉ）。α－アミノ酸の誘導体をカルボン酸と結合させて、対応するアミド誘導体を得ることができる（例えば、ルート１、工程ｖｉｉｉ、ｘ；ルート２、工程ｖ、ｖｉｉ；ルート３、工程ｖ、ｖｉｉ；ルート４、工程ｉｉ）。α－アミノ酸誘導体中に存在するエステル官能性又は例えば、α－アミノ酸誘導体とのアミドカップリングの生成物中に存在するエステル官能性は、酸性又は塩基性条件下において、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏなどの溶媒又はこれらの混合溶媒中で、水酸化リチウム一水和物を用いて、典型的には０℃又はｒｔで加水分解され得る（例えば、ルート２、工程ｖｉｉｉ；ルート４、工程ｉｉｉ、ｖｉ）。加水分解によりカルボン酸が生成し、次に、上記で詳述したようなアミドカップリング条件下で、アミン又はα－アミノ酸の誘導体と反応し得る（例えば、ルート１、工程ｖｉ；ルート２又は３、工程ｉｘ；ルート３、工程ｘｉ；ルート４、工程ｖｉｉｉ）。

【0087】

α－アミノ酸誘導体中か、あるいはα－アミノ酸誘導体とのアミドカップリングの生成物中に存在する窒素保護は、当業者に公知の条件下で除去され得る。Ｂｏｃ基は、例えば、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（ｒｔ）、ＤＣＭのような溶媒中のＴＦＡ（ｒｔ）、１，４－ジオキサン／ＤＣＭのような溶媒混合物中のＨＣｌ（ｒｔ）を用いるか、あるいはＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌの存在下において、６０℃のような高温で、ニトリル基のメチルエステルへの加水分解のような別の変換と同時に、酸性条件下で除去され得る。Ｆｍｏｃ基は、塩基性条件下、例えば、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで、ｒｔで除去され得る。脱保護反応によりアミン官能基が得られ、その後のアミドカップリング反応において使用され得る。

【0088】

アミドカップリング反応条件は、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中において、通常室温で、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ又はＥｔ_３Ｎなどの適切な塩基の有無にかかわらず、カップリング剤又は薬剤、例えば、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、又はＥＤＣＩ（しばしばハイドロクロリドとして）及びＨＯＢｔなどの薬剤の組み合わせを典型的に使用するであろう。あるいは、α－アミノ酸の誘導体を、ＤＣＭのような溶媒中において、典型的には室温で、ＤＩＰＥＡのような適切な塩基を用いて、酸クロリド、例えば、シクロプロパンカルボニルクロリドと結合して、アミド誘導体を形成し得る。

【0089】

α－アミノ酸誘導体に存在する酸官能性は、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミド誘導体（一般にワインレブアミドとして知られている）を形成すること及びその後に典型的には０℃で、ＴＨＦのような溶媒中における水素化リチウムアルミニウムの使用のような条件を用いて、アルデヒドへ還元することを含む方法によって、アルデヒドに変換され得る（例えば、ルート１、２及び３、工程ｉ及びｉｉ）。次に、アルデヒドを一連の工程で使用して、置換又は非置換のケトアミド官能基を形成し得る。例えば、かかる反応の１つにおいて、典型的には０℃又はｒｔで、ＤＣＭのような溶媒中で、Ｅｔ_３Ｎのような塩基の存在下で、アセトンシアノヒドリンと反応させること（例えば、ルート１及び３の工程ｉｉｉ）は、１－シアノ、１－ヒドロキシ誘導体をもたらす。１－シアノ、１－ヒドロキシ誘導体中のシアノ（ニトリルとしても知られる）官能性は、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、ＤＭＳＯのような溶媒中で、通常０℃又はｒｔで、過酸化水素を用いて第一級アミドに加水分され得る（例えば、ルート１、工程ｉｖ）。あるいは、シアノ官能基は、例えば、ＴＭＳＣｌの存在下において、６０℃などの高温で、酸性条件下でメタノールと反応させることによって、メチルエステルに変換されることができる（例えば、ルート３の工程ｉｖ）。エチルエステルへの同様の変換は、第一級アミド基とエタノール及び塩化チオニルを、６５℃のような高温で反応させることによって達成されることができる（例えば、ルート４、工程ｉ）。アルデヒドの第２の変換では、ＡｃＯＨの存在下において、ＤＣＭなどの溶媒中で、通常ｒｔで、イソシアニド、例えば、アルキル又はベンジルイソシアニドと反応させることは、アルキルアミノ又はベンジルアミノ置換１－オキソ－２－イル酢酸誘導体をもたらす（例えば、ルート２、工程ｉｉｉ）。酢酸置換基は、ＭｅＯＨ中において、ｒｔで、Ｅｔ_３Ｎなどの条件下で除去され、置換ヒドロキシケトアミド誘導体をもたらし得る（例えば、ルート２、工程ｉｖ）。上記の方法によってアルデヒドから誘導されたヒドロキシ基は、この段階でか、あるいはさらなる変換後にＩＢＸ又はＤＭＰなどの酸化剤を用いて、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中において、通常０℃又はｒｔで、ケトンに酸化され得る（例えば、それぞれルート１、２及び３、工程ｘｉ、ｘ、ｘｉｉ）。

【0090】

【化28-1】

【化28-2】

【0091】

スキーム１
一般的な手順
調製ルートが記載されていない場合、関連中間体は市販されている。市販の試薬は精製せずに使用された。室温（ｒｔ）は、約２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒの装置で、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで記録された。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）－値で表現された。ＮＭＲシグナルの多重度に関して、以下の略号が使用された：ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ，ｑｕｉｎ＝ｑｕｉｎｔｅｔ，ｈ＝ｈｅｐｔｅｔ，ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，ｄｔ＝ｄｏｕｂｌｅ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。結合定数はJ値としてリストに記載され、Ｈｚで測定された。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正された。反応モニタリング用のＴＬＣは、シリカゲルを固定相として用いるＴＬＣ等級を指す。

【0092】

ＬＣＭＳ実験は、以下の条件で実施され、ＬＣＭＳデータは以下のフォーマットで与えられた：質量イオン、保持時間。

【0093】

方法Ａ．装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８Ｅ ２５－２ ＭＭ又はＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／５、０．８／９５、１．２／９５、１．２１／５、１．５５／５（溶媒Ａ＝水中で０．０３７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ中で０．０１８７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ））；ＵＶ検出 ２２０及び２５４ｎｍ；カラム温度 ５０℃；流速 １．５ ｍＬ／ｍｉｎ

【0094】

方法Ａ２．装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤ付きＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ａｑ、２．１^＊５０ｍｍ、５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／１、０．４／１、３．４／９０、３．９１／１、４．５／１（溶媒Ａ＝水中で０．０３７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ中で０．０１８７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ））； ＵＶ検出 ２２０及び２５４ｎｍ；カラム温度 ５０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0095】

方法Ｂ．装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；方法Ｂグラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／０、０．８／６０、１．２／６０、１．２１／０、１．５５／０（溶媒Ａ＝水中で０．０２５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、ｗ／ｗ）（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；ＵＶ検出 ２１０～２５４ｎｍ；カラム温度 ４０℃又は５０℃；流速 ０．８又は１．５ｍＬ／ｍｉｎ

【0096】

方法Ｃ．装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍ又はＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／０、０．８／６０、１．２／６０、１．２１／０、１．５５／０（溶媒Ａ＝水中で０．０３７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ中で０．０１８７５％のＴＦＡ（ｖ／ｖ））；ＵＶ検出 ２１０～２５４ｎｍ；カラム温度 ５０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0097】

方法Ｄ及びＤ２．装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１^＊５０ｍｍ、５μｍ；方法Ｄグラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／５、０．４／５、３．４／９０、３．９０／１００、３．９１／５（溶媒Ａ＝水中で０．０５％ ＮＨ３－Ｈ２Ｏ （２５％， ｗ／ｗ）、Ｂ ＝ ＭｅＣＮ）； メソッドＤ２ グラジエント ［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ （％）］： ０．０／５、０．４／５、３．４／９０、４．００／１００、４．０１／５ （溶媒Ａ＝水中で０．０５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、ｗ／ｗ）（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；ＵＶ検出 ２２０、２５４ｎｍ；カラム温度 ４０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0098】

方法Ｅ．装置： Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１^＊５０ｍｍ、５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／１、０．４／１、３．４／９０、４．００／１００、４．０１／１（溶媒Ａ＝水中で０．０５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、ｗ／ｗ）（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；ＵＶ検出 ２２０、２５４ｎｍ；カラム温度 ４０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0099】

方法Ｆ及びＦ２．装置：メソッドＦ、ＰＤＡ及びＱＤＡ検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；方法Ｆ２；ＰＤＡ及びＱＤＡ検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ；カラム：Ｃ１８、５０^＊２．１ｍｍ、１．６μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／３、０．２／３、２．７／９８、３．００／１００、３．５０／１００、３．５１／３（溶媒Ａ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ、Ｂ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ：アセトニトリル（１０：９０））；カラム温度 ３５℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0100】

方法Ｆ３．装置：ＰＤＡ及びＱＤＡ検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ｃ１８、５０^＊２．１ｍｍ、２．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／３、０．２／３、２．７／９８、３．００／１００、３．５０／１００、３．５１／３（溶媒Ａ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ、Ｂ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ：アセトニトリル（１０：９０））；カラム温度 ３０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0101】

方法Ｇ．装置：ＰＤＡ及びＱＤＡ検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ｃ１８、５０^＊２．１ｍｍ、２．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／３、０．２／３、２．７／９８、３．０／１００、３．５／１００、３．５１／３（溶媒Ａ＝水中で５ｍＭの（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；カラム温度 ３５℃；流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ

【0102】

方法Ｈ．装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ付き９９６ ＰＤＡ検出器；カラム：Ｃ１８、１５０^＊４．６ｍｍ、３．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／１０、７．０／９０、９．０／１００、１４．０／１００、１４．０１／１０（溶媒Ａ＝水中で０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；カラム温度 常温；流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ

【0103】

方法Ｉ．装置：ＰＤＡ及びＱＤＡ検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ｃ１８、５０^＊２．１ｍｍ、２．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／３、０．２／３、２．７／９８、３／１００、３．５／１００、３．５１／３（溶媒Ａ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ、Ｂ＝水中で０．１％のＨＣＯ_２Ｈ：アセトニトリル（１０：９０））；カラム温度 ３０℃；流速 ０．８ｍＬ／分

【0104】

方法Ｊ．装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ付きＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．１^＊５０ｍｍ、５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］： ０．０／１、０．４／１、３．４／９０、４．０／１００、４．０１／１、４．５／１（溶媒Ａ＝水中で０．０５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、ｗ／ｗ）（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；ＵＶ検出 ２２０及び２５４ｎｍ；カラム温度 ４０℃；流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ

【0105】

方法Ｋ．装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｇ６１２５Ｃ；カラム：Ｃ１８、１５０^＊４．６ｍｍ、３．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／１０、７．０／９０、９．０／１００、１４．０／１００、１４．０１／１０、１７．０／１０（溶媒Ａ＝水中で０．１％のＮＨ_３（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；カラム温度 ２５℃；流速 １．０ｍＬ／分

【0106】

方法Ｌ．装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５０^＊４．６ｍｍ、３．５μｍ；グラジエント［時間（ｍｉｎ）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中で０．１％のＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）、Ｂ＝ＭｅＣＮ中で０．１％のＴＦＡ）；ＵＶ検出 ２１０～４００ｎｍ；カラム温度 ２５℃；流速１．５ ｍＬ／ｍｉｎ．

【0107】

略語
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス－マーチンペリオジナン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル又は（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ＝－ヨードキシ安息香酸
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＴＢＥ＝メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｒｔ＝室温
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
ＵＰＬＣ＝超高性能液体クロマトグラフィー

【0108】

ｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－及びｔｅｒｔ－という接頭辞は、通常の意味を有する：ノーマル、セカンダリー、イソ、ターシャリー。

【0109】

中間体の合成
中間体１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化29】

【0110】

工程１：ＤＣＭ（２．５Ｌ）中のメチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ジメトキシホスホリルアセテート（５５１ｇ、１．８５ｍｏｌ）の混合物に、０℃で１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２１４ｇ、１．８５ｍｏｌ、２３３ｍＬ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後、シクロプロパンカルバルデヒド（１００ｇ、１．４３ｍｏｌ、１０７ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加し、得られた混合物を２５℃で、１２時間、Ｎ２下において撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２Ｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０～１０：１）による精製は、メチル（Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロプ－２－エノエート（３７４ｇ、１．５５ｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．７９ｍｉｎでｍ／ｚ １４２．２（Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．５９～０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８７～０．９３（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．５９～１．７１（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、５．６１～５．９８（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【0111】

工程２：ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のメチル（Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロプ－２－エノエート（３７４ｇ、１．５５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において、０℃で、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ、６２０ｍＬ）をゆっくりと滴下添加した。反応混合物をＮ２下において、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃でＭｅＯＨ（２Ｌ）の滴下添加により急冷し、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０～１０：１）による精製は、メチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロピオネート（２１３ｇ、粗）を無色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８３ｍｉｎでｍ／ｚ １４４．２（Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．０５～０．０１（１Ｈ，ｍ）、０．０７～０．１３（１Ｈ，ｍ）、０．３５～０．４１（２Ｈ，ｍ）、０．７３～０．７９（１Ｈ，ｍ）、１．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．５７～１．６４（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．９６～４．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0112】

工程３：ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中のメチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロピオネート（２１３ｇ、８７５ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７３．５ｇ、１．７５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で、２時間、Ｎ２下において撹拌した後、バキュオで濃縮した。塩酸水溶液（１Ｎ）を添加してｐＨを約７に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパン酸（１９７ｇ、粗）を無色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．７３ｍｉｎでｍ／ｚ １３０．２ （Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、０．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、０．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．３７（９Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．４２～１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【0113】

工程４：ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパン酸（１９７ｇ、８５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１３９ｇ、１．０３ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１９８ｇ、１．０３ｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加した。２５℃で約１２分間撹拌した後、Ｎ－メトキシメタンアミンハイドロクロリド（１０１ｇ、１．０３ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１０４ｇ、１．０３ｍｏｌ、１４４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０～１０：１）による精製は、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（２０９ｇ、０．７７ｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８１ｍｉｎでｍ／ｚ １７３．２（Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．０６～０．０１（１Ｈ，ｍ）、０．０７～０．１３（１Ｈ，ｍ）、０．３５～０．４１（２Ｈ，ｍ）、０．７４～０．７８（１Ｈ，ｍ）、１．１４～１．２２（１Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．５８～１．６６（１Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．

【0114】

工程５：ＴＨＦ（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（シクロプロピルメチル）－２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（１８９ｇ、６５９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２５．０ｇ、６５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を２５℃で、Ｎ２下において１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０～５：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１０５ｇ、粗）を淡黄色油として得もたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．７５ｍｉｎでｍ／ｚ １１４．２（Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０６～０．０８（２Ｈ，ｍ）、０．３８～０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．７６～０．７８（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．４４～１．４８（２Ｈ，ｍ）、３．８６～３．９２（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）。

【0115】

工程６：ＤＣＭ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１２１ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８６．１ｇ、８５１ｍｍｏｌ、１１８ｍＬ）及び２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパネニトリル（７４．７ｇ、８７８ｍｍｏｌ、８０．２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で、１２時間、Ｎ２下において撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）水溶液の添加により急冷し、得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１：０～５：１）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－シアノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（６９．２ｇ、粗）を淡黄色オイルとしてもたらした。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．０６～０．０１（１Ｈ，ｍ）、０．０９～０．１５（１Ｈ，ｍ）、０．３５～０．４１（２Ｈ，ｍ）、０．６６～０．７５（１Ｈ，ｍ）、１．３３～１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４８～１．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６０～３．７１（１Ｈ，ｍ）、６．４９～６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．９３～７．０７（１Ｈ，ｍ）。

【0116】

工程７：ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－シアノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（７１．０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１．７ｇ、５９１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨ_２Ｏ_２（４４９ｇ、３．９６ｍｏｌ、３８０ｍＬ、純度３０％、ｗ／ｗ）をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、０～２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｌ）水溶液を添加して、ゆっくりと冷却した。得られた混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８付近まで酸性化し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ_３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１～０：１）による精製は、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバメート（３５．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）をもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．７０ｍｉｎでｍ／ｚ １５９．２（Ｍ－１００＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０１－０．０５（２Ｈ，ｍ）、０．３７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．６３～０．６７（１Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．３９（２Ｈ，ｓ）、３．７７～３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．８８～３．９１（１Ｈ，ｍ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）．

【0117】

工程８：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバメート（５．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、３４ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間、窒素下で撹拌した。バキュオで濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＨＣｌ）で精製すると、３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミドハイドロクロリド（３．３０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：０．３８ｍｉｎでｍ／ｚ １５８．９（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．０６～０．１３（２Ｈ，ｍ）、０．３７～０．４６（２Ｈ，ｍ）、０．７４～０．８５（１Ｈ，ｍ）、１．２１～１．５１（２Ｈ，ｍ）、３．４５～３．４７（１Ｈ，ｍ）、４．１１～４．２８（１Ｈ，ｍ）、６．１８～６．５７（１Ｈ，ｍ）、７．４２～７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

【0118】

工程８の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．０５％のＨＣｌ（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１５ｍｉｎにわたってＡ中０～１０％のＢ；流速 １５０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0119】

工程９：３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－ブタンアミド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（２．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、３．５２ｍＬ）及びＴ３Ｐ（１２．１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を２５℃でゆっくり添加した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する前に、得られた混合物をＮ２下において、２５℃で、２時間撹拌した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１１：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．４３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：０．９９ｍｉｎでｍ／ｚ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．１５～０．１１（２Ｈ，ｍ）、０．２３～０．４１（２Ｈ，ｍ）、０．６２～０．７６（１Ｈ，ｍ）、０．８３～０．８７（１Ｈ，ｍ）、０．８７～１．０３（６Ｈ，ｍ）、１．２７～１．３６（９Ｈ，ｍ）、１．３６～１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．４２～１．６２（１Ｈ，ｍ）、３．２３～３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．４３～３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．８３～４．０２（２Ｈ，ｍ）、４．０３～４．２３（１Ｈ，ｍ）、５．４３～５．８８（１Ｈ，ｍ）、７．１２～７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３９～８．０６（１Ｈ，ｍ）。

【0120】

工程９の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ ２５０×８０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：２０ｍｉｎにわたってＡ中で３７－６７％のＢ；流速：１４０ｍＬ／分；カラム温度 ４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0121】

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で、２５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、１５．３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において１時間撹拌した。真空中で濃縮すると、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体１、１．１５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：０．６６ｍｉｎでｍ／ｚ ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．１６～０．１７（２Ｈ，ｍ）、０．２７～０．４４（２Ｈ，ｍ）、０．６０～０．７２（１Ｈ，ｍ）、１．０２～１．０９（６Ｈ，ｍ）、１．２９～１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．６５～１．８９（２Ｈ，ｍ）、３．０２～３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８９～３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．１８～４．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０８～７．３８（２Ｈ，ｍ）、８．３５～８．７２（１Ｈ，ｍ）、８．７２～８．９４（１Ｈ，ｍ）、９．８７～１０．２３（１Ｈ，ｍ）．

【0122】

中間体２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化30】

【0123】

工程１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド中間体１（２８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（３０９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｅｔ_３Ｎ（１９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２６ｍＬ）及びＴ３Ｐ（９０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ、純度５０％、ｗ／ｗ）を２５℃で、ゆっくりと添加した。得られた混合物を２５℃で、１２時間、窒素雰囲気下において撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（１８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：１．０４ｍｉｎでｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．１５～０．０８（２Ｈ，ｍ）、０．２６～０．４１（２Ｈ，ｍ）、０．６３～０．７２（１Ｈ，ｍ）、０．７６～０．９９（１２Ｈ，ｍ）、１．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．１４～１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．３０～１．３９（９Ｈ，ｍ）、１．４０～１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．７７～１．９５（１Ｈ，ｍ）、３．７０～３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．８５～３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．０４～４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．９８～５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．８８～７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１２～７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３７～７．８１（１Ｈ，ｍ）．

【0124】

工程１の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％のギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３３～６３％のＢ；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度 ４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0125】

工程２：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中２５℃で溶解し、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１２５ｍｇ、粗）を淡黄色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：０．７３ｍｉｎでｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0126】

中間体３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－オキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化31】

【0127】

工程１：ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中で２．５Ｍ、３４４ｍＬ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１Ｌ）中の２－ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１９３ｇ、８６１ｍｍｏｌ、１７１ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、（２Ｒ）－２－メチルオキシラン（５０．０ｇ、８６１ｍｍｏｌ、６０．３ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を５Ｌオートクレーブ中、１５Ｐｓｉの圧力で、１５０℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下（約０．０３ｂａｒ）、１００℃で蒸留すると、工程１生成物である（２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボキシレート（９１．０ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を無色オイルとしてもたらした。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．６３～０．６９（１Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１３～１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．２４～１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．３４～１．４４（２Ｈ，ｍ）、４．０７～４．１５（２Ｈ，ｍ）。

【0128】

工程２：ＡｌＭｅ_３（ＰｈＭｅ中２でＭ、７８．０ｍＬ、１５６．０ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）中のＮ－メトキシメタンアミンハイドロクロリド（１５．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下において、０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、ＰｈＭｅ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル ２０：１～５：１で溶出する勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－シクロプロパンカルボキサミド（３．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．６０ｍｉｎでｍ／ｚ １４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６１～０．６８（１Ｈ，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１６～１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．３１～１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．７８～１．９０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）。

【0129】

工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－シクロプロパンカルボキサミド（３．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＰｈＭｅ中１Ｍ、２３．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で、Ｎ_２下において滴下添加した。得られた混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。別に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中で２．５Ｍ、１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ジメトキシホスホリルアセテート（６．８５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、－７０℃で、Ｎ_２下において滴下添加し、得られた混合物を－７０℃で３０分間撹拌した後、－７０℃で最初の反応混合物に添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル １０：１から５：１で溶出する勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル（Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］プロプ－２－エノエート（３．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８５ｍｉｎでｍ／ｚ ２００．１（Ｍ－５６＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７７～０．８５（２Ｈ，ｍ）、１．０４～１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．１２～１．１７（３Ｈ，ｍ）、１．３５～１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、５．７４～５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。

【0130】

工程４－１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－オキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドハイドロクロリド（中間体３、０．３９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、淡黄色固体）を、中間体１について詳述した手順（手順２～１０）と同様の手順を使用して、メチル（Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］プロプ－２－エノエート（２３．５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）から形成した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１．００ｍｉｎでｍ／ｚ ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．１０～０．６１（４Ｈ，ｍ）、０．９４～１．０５（３Ｈ，ｍ）、１．１１～１．１９（６Ｈ，ｍ）、１．２１～１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．５２～１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．７８～１．８５（１Ｈ，ｍ）、３．２１～３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．７１～３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．０８～４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．２９～４．４８（１Ｈ，ｍ）。

【0131】

中間体４：イソブチリル－Ｌ－バリン

【化32】

【0132】

工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタン酸メチルハイドロクロリド（５．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、１５．６ｍＬ）及び２－メチルプロパノイルクロリド（３．８１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を添加した。有機相を水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタノエート（６．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：０．３５ｍｉｎでｍ／ｚ ２０２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0133】

工程２：ＬｉＯＨ－Ｈ_２Ｏ（２．５０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で、０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、２Ｎ塩酸水溶液を添加して約ｐＨ７に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）による精製により、（２Ｓ）－３－メチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタン酸（中間体４、１．６０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．３７ｍｉｎでｍ／ｚ １８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．９６～０．９９（６Ｈ，ｍ）、１．１１～１．１４（６Ｈ，ｍ）、２．１２～２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．５６～２．６４（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）

【0134】

中間体４の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ Ｃ１８ ２５０ｋ×５０ ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝０．２２５％ギ酸水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：２０ｍｉｎにわたってＡ中で１～３０％のＢ；流速：１５０ｍＬ／分；カラム温度：４０°Ｃ；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ．

【0135】

中間体５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸

【化33】

【0136】

工程１：ＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をｒｔで１０分間撹拌した。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートハイドロクロリド（５．６６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．９ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を冷水（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。バキュオで濃縮した後、Ｃ１８シリカ上の逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、水中０～５０％ＭｅＣＮで溶出すると、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５．９０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を黄色の粘着性固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．２４ｍｉｎでｍ／ｚ ２６９．３（Ｍ－１００）。

【0137】

工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５．９０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で滴下添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、バキュオで濃縮すると、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸トリフルオロアセテート（６．５０ｇ）を黄色の粘着性固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：０．９３ｍｉｎでｍ／ｚ ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0138】

工程３：Ｅｔ３Ｎ（７．１７ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートトリフルオロアセテート（６．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。塩化イソブチリル（１．８０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。水中０～４０％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８シリカ上の逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．７９ｍｉｎでｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0139】

工程４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．４８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水（１０ｍＬ）及び混合物をｒｔで２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を氷酢酸（２０ｍＬ）でｐＨ約５まで酸性化した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（中間体５、３．３０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらし、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．４９ｍｉｎでｍ／ｚ ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0140】

中間体６：３－アミノ－Ｎ－ベンジル－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド

【化34】

【0141】

工程１：（Ｓ）－２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパン酸（１２．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（７．２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５．０６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）にｒｔで溶解し、２０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロリド（３．６５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．２６、ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｎ－ヘキサンでトリチュレーションし、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を淡褐色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．２８ｍｉｎでｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【0142】

工程２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で、窒素雰囲気下において滴下添加した。窒素雰囲気下において、－７８℃で、２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトで濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９．２０ｇ）を淡黄色固体としてもたらし、精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：２．３３及び２．７０ｍｉｎでｍ／ｚ ３３６．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0143】

工程３：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－シクロプロピル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９．２０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン化ベンジル（３．５６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及び氷冷ＡｃＯＨ（４．７１ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、バキュオで濃縮した後、ｎ－ヘキサンで粉砕して、（３Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ベンジルアミノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イルアセテート（１４．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．５０及び２．５３ｍｉｎでｍ／ｚ ５１３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0144】

工程４：Ｅｔ３Ｎ（８．００ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）－３－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ベンジルアミノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イルアセテート（１４．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。真空中で濃縮した後、得られた固体を水（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。乾燥後、ｎ－ヘキサンで粉砕すると、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：２．４３及び２．４６ｍｉｎでｍ／ｚ ４７１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0145】

工程５：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２０％ピペリジンに溶解し、ｒｔで４０分間撹拌した。冷水（５００ｍＬ）で希釈した後、得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）で粉砕して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド（中間体６、３．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（ＭｅｔｈｏｄＦ）：０．８３及び０．９１ｍｉｎでｍ／ｚ ２４９．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．１４～－０．１９（ｍ，１Ｈ）、－０．０３～０．０６（ｍ，１Ｈ）、０．２８～０．３３（ｍ，１Ｈ）、０．３５～０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．７７～０．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、０．９１～０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．２４～１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９３～２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、４．２１～４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２２～７．３１９（ｍ，５Ｈ）、８．２９～８．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0146】

中間体７：３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタン酸メチルハイドロクロリド

【化35】

【0147】

工程１：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパン酸（２．４２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２５ｍＬ）にＮ２下において、０℃で溶解した。ＣＤＩ（１．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロリド（１．３４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ２）：２．０４ｍｉｎで、ｍ／ｚ ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0148】

工程２：ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中で２．５Ｍ、２．９５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、Ｎ２下において、０℃で滴下し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シクロプロピル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を黄色の粘着物質としてもたらし、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ， ３：７）。

【0149】

工程３：炭酸ナトリウム（１．９４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－シクロプロピル－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．３０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アセトンシアノヒドリン（０．８４ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮＨＣｌ（８ｍＬ）でｐＨ約５まで酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ｎ－ヘキサン中で０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上の順相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－３－シクロプロピル－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を褐色の粘着物質としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ２）：１．６８ｍｉｎでｍ／ｚ １８５．２（Ｍ－５６）。

【0150】

工程４：塩化トリメチルシリル（２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノ－３－シクロプロピル－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。バキュオで濃縮後、水中で０～１２％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）で精製すると、メチル ３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエートハイドロクロリド（０．８０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を黄色の粘着物質としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ２）：０．３６ｍｉｎ、純度約６９％でｍ／ｚ １７４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0151】

中間体８：４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸

【化36】

【0152】

工程１：ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（中間体５、０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びメチル３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエートハイドロクロリド（中間体７、０．３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。水中で０～４０％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）による精製により、メチル ４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタノエート（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：１．５６ｍｉｎでｍ／ｚ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0153】

工程２：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル ４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタノエート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ一水和物（８９ｍｇ、２．１８ ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でｐＨ２付近まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を褐色の粘着物としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ２）：１．６９、１．７７及び１．８３ｍｉｎでｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0154】

中間体９：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－２－メチル－２－フェニル－プロピル）カルバメート

【化37】

【0155】

工程１：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－メチル－３－フェニル－ブタン酸（４．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．８３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、５．２７ｍＬ）及び２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（３．３５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ）を－７８℃で、Ｎ２下において滴下した。反応混合物を白色固体が生成するまで－７８℃で撹拌した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した後、－７８℃に冷却した（混合物Ａ）。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（６．５２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中で２．５Ｍ、２０．２ｍＬ）を－７８℃で、Ｎ２下において滴下添加した（混合物Ｂ）。混合物Ｂを混合物Ａに－７８℃で加え、反応混合物を－７８℃で２時間、次いで２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ ｍＬ）中でゆっくりと冷却し、次いで２５℃で１時間撹拌した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル ５／１に溶出するシリカゲル上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）により精製し、（４Ｓ）－４－イソプロピル－３－（３－メチル－３－フェニル－ブタノイル）オキサゾリジン－２－オン（６．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．９１ｍｉｎでｍ／ｚ ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．８１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．５０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ２．１２－２．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３． ３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， ４．０１－４．０９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０－４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５－７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７－７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７－７．４２ （２Ｈ， ｍ）．
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、２．１２～２．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．０１～４．０９（２Ｈ，ｍ）、４．２０～４．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１５～７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２７～７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３７～７．４２（２Ｈ，ｍ）。

【0156】

中間体９、工程１の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１５μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％のギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：３５ｍｉｎにわたってＡ中で５５～８５％のＢ；流速：流速：１４０ｍＬ／分；カラム温度 ４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0157】

工程２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－イソプロピル－３－（３－メチル－３－フェニル－ブタノイル）オキサゾリジン－２－オン（６．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．８ｍＬ）を－７８℃で、Ｎ２下において滴下添加した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－ジアゾ－２，４，６－トリイソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（８．０２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（５．７３ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した後、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル ２０／１で溶出するシリカゲル上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、（４Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－３－フェニル－ブタノイル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン（５．９２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．９４ｍｉｎでｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ＋Ｈ－２８）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ）、１．５４～１．５６（６Ｈ，ｍ）、２．２８～２．３４（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８７～３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，ｓ）、７．２５～７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３０～７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３８～７．４３（２Ｈ，ｍ）。

【0158】

工程３：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（４Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アジド－３－メチル－３－フェニル－ブタノイル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン（５．７０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．２８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、８．７２ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％、ｗ／ｗ）の混合物を、Ｈ_２（１５ＰＳＩ）下において、２５℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル １０／１に溶出するシリカゲル上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）、次いで順相分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ３－Ｈ２Ｏ）により、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（４Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－２－メチル－２－フェニル－プロピル］カルバメート（６．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとしてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．９５ｍｉｎでｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７６～０．８３（６Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、２．２１～２．２９（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７９～３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、４．８６～５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．２０～７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２８～７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【0159】

中間体９、工程３の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％のギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ、グラジエント：２０ｍｉｎにわたってＡ中で４８～７８％のＢ；流速：１００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0160】

中間体９、工程３の精製のための分取順相ＨＰＬＣ（ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＳｉＯＨ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＨ中で０．１％のＮＨ３－Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ）、１５ｍｉｎにわたってＡ中で２％のＢ；流速：１００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0161】

工程４：ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（４Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－２－メチル－２－フェニル－プロピル］カルバメート（３．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水性ＬｉＯＨ水溶液（２２．３ ｍＬ）の混合物に、３０％のＨ２Ｏ２水溶液（１０．１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、８．６０ｍＬ）を、Ｎ２下において、０℃で滴下添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、０℃でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨを約７に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１０／１～１／１）で溶出するシリカゲル上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、次いで分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）及び分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－３－フェニル－ブタン酸（１．５３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ２）：２．８７ｍｉｎでｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０７～７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0162】

中間体９、工程４の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：２０ｍｉｎにわたってＡ中で３０～６０％のＢ；流速：１４０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0163】

中間体９、工程４の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１４～４４％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0164】

工程５：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－３－フェニル－ブタン酸（中間体９、工程４生成物、６６９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で、２５℃で、０．２時間撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体１、４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－２－メチル－２－フェニル－プロピル）カルバメート（中間体９、４２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．９０ｍｉｎでｍ／ｚ ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０６～０．２２（２Ｈ，ｍ），０．４０～０．５８（２Ｈ，ｍ），０．６６～０．７６（１Ｈ，ｍ），０．７６～０．８９（３Ｈ，ｍ），０．９６～０．９９（３Ｈ，ｍ），１．２２～１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３８～１．４３（１５Ｈ，ｍ），１．４４～１．４８（２Ｈ，ｍ），３．６９～３．８６（１Ｈ，ｍ），４．２０～４．３３（２Ｈ，ｍ），４．６１～４．７６（１Ｈ，ｍ），４．９２～５．２８（１Ｈ，ｍ），５．４６～５．７１（１Ｈ，ｍ），７．２９～７．４３（５Ｈ，ｍ）。

【0165】

中間体９、工程５の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：２０ｍｉｎにわたってＡ中で４５～７５％のＢ；流速：２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0166】

中間体９、工程５の精製のための分取逆相ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３２～６２％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0167】

中間体１０：４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸

【化38】

【0168】

工程１：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（５．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）及びメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートハイドロクロリド（５．３４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）にｒｔで溶解した。３４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）にｒｔで溶解した。ＨＡＴＵ（９．８９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１１．３ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過して集め、粗メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９．３０ｇ）を褐色の粘着性固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：２．３５及び２．３７ｍｉｎでｍ／ｚ ３２７．４（Ｍ－５６）。

【0169】

工程２：１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、Ｎ２下、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（９．３０ｇ）の溶液に添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）でトリチュレーションして精製し、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートハイドロクロリド（６．７０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．１４及び１．２８ｍｉｎでｍ／ｚ ２８３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0170】

工程３：Ｅｔ３Ｎ（８．８０ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートハイドロクロリド（６．７０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。塩化イソブチリル（２．２３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、水中で０％～４２％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）により精製して、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４．９０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を褐色の粘着性固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．８８及び１．９６ｍｉｎでｍ／ｚ ３５３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0171】

工程４：ＬｉＯＨ一水和物（２．９２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４．９０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）でｐＨ２付近まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（４．８０ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．５９及び１．７４ｍｉｎでｍ／ｚ ３３９．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0172】

工程５：ＨＡＴＵ（３．３７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１．５０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）及びメチル３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエートハイドロクロリド（１．１１ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（１．９５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した後、バキュオで濃縮した。水中で０％～４６％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）による精製により、メチル４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタノエート（１．７０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．６９及び１．７５ｍｉｎでｍ／ｚ ４９４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0173】

工程６：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル ４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタノエート（０．２５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。水（７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水層を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ２付近まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸（中間体１０、０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．５５及び１．５８ｍｉｎでｍ／ｚ ４８０．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0174】

実施例の合成
実施例１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化39】

【0175】

工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（３０５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を約１２分間撹拌した後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体１、３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下、２５℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバメート（２５１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．０８ｍｉｎでｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０５～０．２７（２Ｈ，ｍ），０．４１～０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６８～０．８１（１Ｈ，ｍ），０．８６～０．８８（３Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），０．９８～１．０６（９Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５２～１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６６～１．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８～４．１９（３Ｈ，ｍ），４．１９～４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３４～４．４８（１Ｈ，ｍ），６．７８～７．２０（１Ｈ，ｍ）。

【0176】

工程１の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で４０～７０％のＢ；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0177】

工程２：ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、５ｍＬ）中のＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバメート（２２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中２５℃で溶解し、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１８５ｍｇ）を白色固体としてもたらし、これを精製せずに粗使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．６８ｍｉｎでｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0178】

工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ，粗）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で２－メチルプロパノイルクロリド（０．０６ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で、Ｎ２下において１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）で精製して、望ましい工程３生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．７７ｍｉｎでｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０５～０．２６（２Ｈ，ｍ），０．３９～０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６８～０．８１（１Ｈ，ｍ），０．８１～０．８８（３Ｈ，ｍ），０．９２～０．９９（６Ｈ，ｍ），０．９９～１．０７（９Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７～１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４１～１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０～１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３２～２．４４（１Ｈ，ｍ），３．８１～４．２１（３Ｈ，ｍ），４．２５～４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３８～４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．５４～４．６６（１Ｈ，ｍ），６．１０～６．２７（１Ｈ，ｍ），６．７６～７．００（１Ｈ，ｍ）．

【0179】

工程３の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ３－１００Ｃ１８Ｕｌｔｒａ１５０×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３０～６０％のＢ；流速：２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0180】

工程４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、０℃で２－ヨージル安息香酸（１６１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で、１２時間、Ｎ２下で撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３を添加）で精製し、実施例１、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５５．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．６９ｍｉｎでｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００～０．１６（２Ｈ，ｍ），０．３９～０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６９～０．７６（１Ｈ，ｍ），０．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），０．９５～１．０１（９Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６～１．８１（６Ｈ，ｍ），２．３３～２．４０（１Ｈ，ｍ），３．７６～３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．６０～４．６９（１Ｈ，ｍ），５．３５～５．４０（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０８～６．１６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．２７～７．５３（１Ｈ，ｍ）。

【0181】

実施例１の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で２５～５５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0182】

実施例２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２，３－ジオキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化40】

【0183】

工程１及び２：中間体２（１２５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニルクロリド（３９．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，０．０３ｍＬ）から、実施例１（工程３及び４）について詳述した手順と同様の手順で、表題化合物（３４．３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。実施例２は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．４１ｍｉｎでｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０３～０．１３（２Ｈ，ｍ），０．４５～０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６７～０．７７（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９３～０．９６（６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１．３７～１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４８～１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６２～１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７５～１．８３（２Ｈ，ｍ），２．００～２．０６（１Ｈ，ｍ），３．７７～３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．４４～４．５５（２Ｈ，ｍ），５．２６～５．４３（１Ｈ，ｍ），５．６９～５．９１（１Ｈ，ｍ），６．３３～６．４４（１Ｈ，ｍ），６．７５～６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２６～７．４９（１Ｈ，ｍ）。

【0184】

実施例２の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１５～４５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0185】

実施例３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－アロイソロイシル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化41】

【0186】

中間体１（工程９０）及び実施例１（工程２－４）について詳述した手順と同様の手順を用いて、中間体１（３８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ペンタン酸（３７２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物（５０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。実施例３は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．５９ｍｉｎでｍ／ｚ ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００～０．１６（２Ｈ，ｍ），０．４１～０．５２（２Ｈ，ｍ），０．６６～０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ），０．８５～０．８８（３Ｈ，ｍ），０．８９～０．９６（３Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０６～１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｍ），１．４５～１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６３～１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７１～１．９０（４Ｈ，ｍ），２．３０～２．４２（１Ｈ，ｍ），３．７７～３．８４（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５１～４．５８（１Ｈ，ｍ），５．３５～５．４０（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．２７～７．４７（１Ｈ，ｍ）。

【0187】

実施例３の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で２２～５２％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0188】

実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（アクリロイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化42】

【0189】

中間体２（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とプロプ－２－エノイルクロリド（３８．８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．０３ｍＬ）から、実施例１（工程３及び４）と同様の手順で表題化合物（３２．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。実施例４は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３、次いで添加物としてギ酸）により２回精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．２１ｍｉｎでｍ／ｚ ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００～０．１４（２Ｈ，ｍ），０．４０～０．５１（２Ｈ，ｍ），０．６８～０．７４（１Ｈ，ｍ），０．８４～０．８９（３Ｈ，ｍ），０．８９～０．９３（３Ｈ，ｍ），０．９５～１．００（３Ｈ，ｍ），１．０２～１．０７（３Ｈ，ｍ），１．４８～１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６１～１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７３～１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８６～２．０９（２Ｈ，ｍ），３．８０～３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．４０～４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５６～４．６６（１Ｈ，ｍ），５．２５～５．４３（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．８１～６．０１（１Ｈ，ｍ），６．０８～６．１７（１Ｈ，ｍ），６．２４～６．３１（１Ｈ，ｍ），６．３６～６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７７～６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２６～７．４５（１Ｈ，ｍ）。

【0190】

実施例４の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１５～４５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0191】

実施例４の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１２～４２％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0192】

実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化43】

【0193】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－ヒドロキシ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－４－オキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１． ０］ヘキサン－２－カルボキサミドハイドロクロリド（中間体３、０．３７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタン酸（２３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１（工程１－４）について詳述したものと同様の手順で使用した。実施例５は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）：２．５９ｍｉｎでｍ／ｚ ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．１０～０．３０（２Ｈ，ｍ），０．３４～０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８８～１．１４（２３Ｈ，ｍ），１．４０～１．５９（２Ｈ，ｍ），１．９４～２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４３～２．５７（１Ｈ，ｍ），３．８９～４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１０～４．５３（３Ｈ，ｍ）．

【0194】

実施例５の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で２５～５５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0195】

実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－イソブチラミドプロパノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化44】

【0196】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体１，３８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物（７６．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。２９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピルプロパン酸（３８３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、中間体１（工程９）及び実施例１（工程２－４）について詳述した手順と同様の手順で使用した。実施例６は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：２．５１ｍｉｎでｍ／ｚ ４７５．６（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－０．０２～０．１４（４Ｈ，ｍ），０．３９～０．５０（４Ｈ，ｍ），０．６２～０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８５～０．９５（３Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０６～１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１１～１．１３（３Ｈ，ｍ），１．３９～１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５６～１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６４～１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７７～１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３１～２．４１（１Ｈ，ｍ），３．８０～３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９１～４．００（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７０～４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２９～５．４３（１Ｈ，ｍ），６．２７～６．４２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１９～７．３８（１Ｈ，ｍ）。

【0197】

実施例６の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１８～４８％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0198】

実施例７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化45】

【0199】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体１，１８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１６．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。６１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（２－メチルプロパノイルアミノ）ブタン酸（中間体４、１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、中間体１（工程１）及び実施例１（工程４）について詳述した手順と同様の手順で使用した。実施例７は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸、次いで添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により２回精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．７３ｍｉｎでｍ／ｚ ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０５～０．０８（１Ｈ，ｍ），０．１１～０．１３（１Ｈ，ｍ），０．４７～０．５０（２Ｈ，ｍ），０．７０～０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｓ），０．９２～０．９６（６Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１２～１．１６（６Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６８～１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７６～１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１～２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３６～２．４１（１Ｈ，ｍ），３．８０～３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５０～４．５８（１Ｈ，ｍ），５．３５～５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４５～５．５３（１Ｈ，ｍ），５．９８～６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７５～６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２１～７．４４（１Ｈ，ｍ）。

【0200】

実施例７の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で２５～５５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0201】

実施例７の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：９ｍｉｎにわたってＡ中で２１～５１％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0202】

実施例８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（（（Ｓ）－２－メチルブタノイル）－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化46】

【0203】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（中間体２、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ））及び（２Ｓ）－２－メチルブタン酸（２８．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１（工程１及び４）について詳述したものと同様の手順で使用した。実施例８を分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）で精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）：２．６０ｍｉｎでｍ／ｚ ４７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．００～０．２０（２Ｈ，ｍ），０．４２～０．５５（２Ｈ，ｍ），０．６８～０．７６（１Ｈ，ｍ），０．８２～０．８８（６Ｈ，ｍ），０．９１～０．９９（６Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６～１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４８～１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５６～１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５～１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５～２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１１～２．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５～３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０１～４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４１～４．６５（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６０～５．８３（１Ｈ，ｍ），６．０４～６．２５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0204】

実施例８の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３２～６２％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0205】

実施例９：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－シクロプロピルアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化47】

【0206】

中間体１（工程１）及び実施例１（工程２－４）について詳述した手順と同様の手順を用いて、中間体１（５６０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロプロピル酢酸（６１２ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，白色固体）を調製した。実施例９は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）：２．４４ｍｉｎでｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０１～０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４０～０．６１（６Ｈ，ｍ），０．６７～０．８１（３Ｈ，ｍ），０．８６～０．９４（３Ｈ，ｍ），０．９４～１．０３（２Ｈ，ｍ），１．０３～１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１０～１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３６～１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４６～１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６～１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７２～１．８９（２Ｈ，ｍ），３．７６～３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２２～４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４５～４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．３６～５．６４（１Ｈ，ｍ），６．３４～６．５９（１Ｈ，ｍ），６．６６～６．８３（１Ｈ，ｍ）。

【0207】

実施例９の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１５～４５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0208】

実施例１０：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－イソブチルアセチル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化48】

【0209】

中間体１（工程１）及び実施例１（工程２－４）について詳述した手順と同様の手順を用いて、中間体１（５６０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－シクロプロピル酢酸（６１２ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）から表題化合物（２０．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ白色固体）を調製した。実施例１０は、分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）により精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ２）：２．４８ｍｉｎでｍ／ｚ ４６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０１～０．０６（１Ｈ，ｍ），０．０９～０．１４（１Ｈ，ｍ），０．４０～０．５２（６Ｈ，ｍ），０．６８～０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ），１．４７～１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），１．７８～１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８４～１．９０（１Ｈ，ｍ），２．３４～２．４２（１Ｈ，ｍ），３．８２～３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．３６～５．４５（１Ｈ，ｍ），５．７７～５．９１（１Ｈ，ｍ），６．３２～６．３４（１Ｈ，ｍ），６．７５～６．８７（１Ｈ，ｍ），７．２２～７．３４（１Ｈ，ｍ）。

【0210】

実施例１０の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で１５～４５％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0211】

実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化49】

【0212】

工程１：ＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（中間体５、０．７０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１０分間撹拌した。３－アミノ－Ｎ－ベンジル－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド（中間体６、０．５３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１１ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１８時間撹拌した後、反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。水中０～６０％ＭｅＣＮで溶出する逆相勾配カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．５９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：２．２０、２．２５、２．３８ｍｉｎでｍ／ｚ ５５５．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0213】

工程２：ＩＢＸ（０．４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．４０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で、ｒｔで加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。水中で０～６０％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ）による精製により、実施例１１（０．２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：７．７０、及び７．９５８．２９ｍｉｎでｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．０８～０．０７（ｍ，２Ｈ），０．４１～０．３５（ｍ，２Ｈ），０．７７～０．６９（ｍ，９Ｈ），１．０１～０．８３（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９～１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７９～１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９１～１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５～２．４１（ｍ，１Ｈ），３．７５～３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４３～４．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１０～５．０５（ｍ，１Ｈ），７．３３～７．２４（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0214】

実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化50】

【0215】

工程１：ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸（中間体８、０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（５９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中０℃で混合し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。水中で０～４６％のＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：１．５１、１．５７、１．６６ｍｉｎでｍ／ｚ ５０５．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0216】

工程２：ＤＭＰ（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（イソブチリル－Ｌ－バリル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で添加し、反応混合物をｒｔで４８時間撹拌した。セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した後、濾液を真空内で濃縮した。逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ）により精製し、修飾因子として０．１％ギ酸を含む水中０～６５％ＭｅＣＮで溶出すると、実施例１２（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：１．４８、１．７５ｍｉｎでｍ／ｚ ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０８～０．０３（ｍ，２Ｈ），０．４２～０．３７（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｓ，２Ｈ），０．６５～０．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７５～０．７４（ｍ，９Ｈ），１．１１～０．８２（ｍ，１０Ｈ），１．４８～１．２３（ｍ，３Ｈ），１．８９～１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９２～１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０～２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４～２．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４～３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９１～３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２～４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ），５．０５～５．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８～７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７～８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．７５～８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

【0217】

実施例２６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３－メチル－３－フェニルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化51】

【0218】

中間体９（３１．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）から、実施例１（工程２－４）と同様の手順で表題化合物（１８．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ白色固体）を調製した。実施例２６を分取ＨＰＬＣ（添加物としてＮＨ４ＨＣＯ３）で精製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：２．８０ｍｉｎでｍ／ｚ５３９．３ （Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．０３～０．２２（２Ｈ，ｍ），０．４３～０．５７（２Ｈ，ｍ），０．７１～０．７８（３Ｈ，ｍ），０．７８～０．８９（１Ｈ，ｍ），０．９４～０．９８（３Ｈ，ｍ），１．０２～１．０８（６Ｈ，ｍ），１．２７～１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４０～１．４８（６Ｈ，ｍ），１．５２～１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８０～１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２７～２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８３～２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６９～３．７２（１Ｈ，ｍ），４．３２～４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．９７～５．０１（１Ｈ，ｍ），５．２７～５．４３（１Ｈ，ｍ），５．７２～５．８８（１Ｈ，ｍ），６．０９～６．２０（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７～７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２６～７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１～７．５２（１Ｈ，ｍ）。

【0219】

実施例２６の精製のための分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：Ａ＝１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３０～６０％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0220】

実施例２８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化52】

【0221】

工程１：Ｎ－メチルモルホリン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を、４－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）ブタン酸（中間体１０，０．１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）中、０℃で添加し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。水中０％～６０％ＭｅＣＮで溶出する逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｆ３）：１．５８、１．６５及び１．７０ｍｉｎでｍ／ｚ ５１９．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0222】

工程２：デス－マーチンペリオジナン（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で添加し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカＣ１８）で精製した。１％ギ酸）により、実施例２８、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－２－イソブチルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：７．４９ｍｉｎでｍ／ｚ ５１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ０．０３～０．１１（ｍ，２Ｈ），０．３５～０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０～１．０３（ｍ，２２Ｈ），１．２９～１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４３～１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６９～１．７１（ｍ，１Ｈ），２．２３～２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５４～２．５９（ｍ，１Ｈ），３．７７～３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８８～４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０～４．３３（ｍ，３Ｈ），４．３９～４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．７２～４．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７４～７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５２～８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

【0223】

実施例３４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化53】

【0224】

工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［３－アミノ－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－３－オキソ－プロピル］－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（実施例１、工程２生成物、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した後、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：０．８１ｍｉｎでｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ－０．０８～０．２１（２Ｈ，ｍ），０．２６～０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６４～１．１４（１６Ｈ，ｍ），１．１６～２．３２（４Ｈ，ｍ），３．６０～４．７３（６Ｈ，ｍ）。

【0225】

工程１の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３０～６０％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0226】

工程２：ＩＢＸ（３０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（添加物としてギ酸）による精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１９５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：３．０４ｍｉｎでｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－０．１４～０．１６（２Ｈ，ｍ），０．２４～０．４９（２Ｈ，ｍ），０．５６～１．２０（１６Ｈ，ｍ），１．３４～１．７７（４Ｈ，ｍ），３．４７～３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１７～４．６４（２Ｈ，ｍ），４．７４～５．３８（１Ｈ，ｍ），７．６６～７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８６～８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２６～８．７４（１Ｈ，ｍ），９．１５～９．５９（１Ｈ，ｍ）。

【0227】

工程１の精製のための分取ＨＰＬＣ（ギ酸）法。装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ＝水中で０．２２５％ギ酸（ｖ／ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：１０ｍｉｎにわたってＡ中で３３～６３％のＢ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。

【0228】

実施例３５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド

【化54】

【0229】

工程１：ＬｉＯＨ（１５４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ、１０：３：３：３）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（中間体１０、工程１生成物、２．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ、１０：３：３）中で添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ２～３程度まで酸性化し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（２．１２ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を白色固体としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．２６ｍｉｎでｍ／ｚ ３６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９～３．７４（ｍ，１Ｈ），１．５１～１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１～１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。

【0230】

工程２：ＳＯＣｌ２（１．１５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド（２．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、反応混合物を６５℃で１５時間撹拌した。真空中で濃縮し、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）で共沸すると、粗製の３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタン酸エチル（２．１０ｇ）が褐色の半固形物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．０３ｍｉｎでｍ／ｚ １８８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0231】

工程３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸の懸濁液（２．４５ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタン酸エチル（１．６５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．３７ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）をｒｔで、続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５．５８ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、１０％水性ＮａＨＣＯ３をｒｔで添加し、混合物をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上の勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、エチル３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエート（２．３０ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を淡黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．４３～２．４７ｍｉｎでｍ／ｚ ５３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７～５．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１～４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４～４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５～３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２～３．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８～１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０５～０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９３～０．８３（ｍ，１０Ｈ），０．７２～０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３５～０．０９（ｍ，２Ｈ），０．１５～～０．１５（ｍ，２Ｈ）。

【0232】

工程４：１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエート（２．２０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中０℃で滴下し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。上澄み層を反応混合物からデカントし、固体グミ残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で粉砕した。ＭＴＢＥ層をデカントし、残渣を真空中で乾燥して、粗エチル ３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエートハイドロクロリド（１．８０ｇ）をオフホワイト固体としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．４２～１．７９ｍｉｎでｍ／ｚ ４３８．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0233】

工程５：ＬｉＯＨ（２９６ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、エチル ３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタノエートハイドロクロリド（１．４５ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ，１０：３：３）中で、ｒｔで滴下した。ｒｔで３時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を１．５Ｎの塩酸水溶液でｐＨ約２～３に酸性化し、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共沸させて、粗３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタン酸ハイドロクロリド（２．２ｇ）を淡褐色固体としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：１．０５～１．５３ｍｉｎでｍ／ｚ ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0234】

工程６：トリメチルアミン（１．０４ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（０．４８ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタン酸ハイドロクロリド（２．４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中０℃で加え、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で酸性化し、水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する前に真空中で濃縮した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）と共沸させて、粗４－シクロプロピル－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシブタン酸（１．２０ｇ）をオフホワイト固体としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．０３～２．０９ｍｉｎでｍ／ｚ ５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0235】

工程７：Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．３７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、アゼチジンハイドロクロリド（４６７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－３－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）－２－ヒドロキシブタン酸（１．４２ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をｒｔで５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．４２ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した後、水（２ｍＬ）を添加し、バキュオで濃縮した。水中０％～７０％ＭｅＣＮで溶出するシリカＣ１８上の勾配逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．７５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．０６～２．１４ｍｉｎでｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４３～９．３１（ｍ，１Ｈ），７．９４～７．７１（ｍ，１Ｈ），５．２２～５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３～４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０～４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１５～３．７０（ｍ，４Ｈ），２．２８～２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５７～１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３１～１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２１～０．８２（ｍ，１７Ｈ），０．７６～０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３９～０．１７（ｍ，２Ｈ），０．１５～～０．１９（ｍ，２Ｈ）。

【0236】

工程８：デス－マーチンペリオジナン（１．１７ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（０．５０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で、ｒｔで添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトで濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、０．２５ｇの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド）。シリカＣ１８上の勾配逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－１－シクロプロピル－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－３－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（実施例３５、１８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：２．３４ｍｉｎで、ｍ／ｚ ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４０～９．３５（ｍ，１Ｈ），８．７３～８．５８（ｍ，１Ｈ），４．８１～４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４～４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７～３．６９（ｍ，４Ｈ），２．３４～２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．３４（ｍ，３Ｈ），１，３４～１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０６～０．７６（ｍ，１８Ｈ），０．４２～０．３６（ｍ，２Ｈ），０．１８～～０．０５（ｍ，２Ｈ）。

【0237】

生物活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏのコンストラクトデザイン
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２－Ｍｐｒｏ（メインプロテアーゼ／３Ｃ様プロテアーゼ、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ０ＤＴＤ１）タンパク質配列は、その自己切断境界まで、及びＰ１グルタミン残基を含む先行するＮ末端５アミノ酸残基と同様に、大腸菌発現のためにコドン最適化され、ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ部位を用いてｐＥＴ２６ｂ（Ｍｅｒｃｋ、＃ＵＳ１６９８６２－３）又はｐＧＥＸ６Ｐ１（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１０３５０３５５）ベクターにクローニングされた。こうして、発現構築物は、ネイティブなウイルスＮ末端配列と、Ｐ２’位置に代替リジン残基を持つＣ末端改変３Ｃプロテアーゼ切断部位（ＬＥＶＬＦＱＧＫ）と、それに続くポリヒスチジン（Ｈｉｓ－８）タグを特徴とした。

【0238】

タンパク質の発現と精製
化学的に適格性のあるＢＬ２１（ＤＥ３）－ＲＩＬ大腸菌（Ａｇｉｌｅｎｔ、＃２３０２４０）細胞を、関連するコロナウイルスＭｐｒｏコンストラクトで形質転換し、適切な抗生物質を補充したＬＢ寒天プレート上で、３７℃で一晩培養した。培養はすべて３７℃で行った。分光光度計で、６００ｎｍで測定した光学濃度（ＯＤ）が２．０を超えないように注意しながら、コロニーの掻き取りを１５ｍＬの抗生物質添加ＬＢ培地で約２時間培養した。この前培養液を５００ｍＬの発現培養液に接種した：ＩＰＴＧ誘導発現用のＬＢ培地、又は自己誘導スーパーブロス培地（Ｆｏｒｍｅｄｉｕｍ、＃ＡＩＭＳＢ０２１０）。ＬＢ培地では、最終濃度０．５ｍＭのＩＰＴＧを添加し、０．７～１．０のＯＤで発現を誘導した。その後、１８℃で一晩培養した。自己誘導発現では、０．７～１．０のＯＤが観察された時点で温度を１８℃に下げ、一晩培養した。遠心分離で細胞を回収し、使用するまで凍結した。

【0239】

解凍した細胞を再懸濁バッファーに再懸濁した：２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＤＮａｓｅ Ｉ（Ｍｅｒｃｋ＃４７１６７２８００１）に懸濁し、超音波処理で溶解した。この溶解液を２３，０００ｒｃｆ、１５分間、４℃で遠心分離して清澄化した。上清を５ｍＬのＮｉＮＴＡ樹脂（Ｃｙｔｉｖａ、＃１７－５２４８－０２）に０．５ｍＬ／分の流速で負荷した。樹脂を、２０ｍＭイミダゾールを含む上記と同じ緩衝液で洗浄した。２５０ｍＭのイミダゾールを含む同じバッファーでＭｐｒｏタンパク質を溶出した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ７５ １６／６０ ｐｇ（ＧＥ、＃ＧＥ２８－９８９３－３３）カラムを用い、再懸濁バッファーで標的タンパク質をさらに精製した。タンパク質の純度はＳＤＳ－ＰＡＧＥで評価し、質量分析で同一性を確認した。精製したタンパク質は濃縮し、後で使用するまで凍結保存した。

【0240】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ酵素アッセイ
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ Ｍｐｒｏの活性は、ＦＲＥＴ基質Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）－Ａｍｉｄｅを用いた蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ベースの酵素アッセイで決定した。簡単に説明すると、１００ｎＬの試験化合物（濃度は１０μＭ～０．０００５１μＭ）を、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡを含むアッセイバッファー中で、５μＬの５ｎＭ（最終濃度）Ｍｐｒｏ酵素と室温で２０分間プレインキュベートした。２５μＭ（最終濃度）のＦＲＥＴ基質（Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）－Ａｍｉｄｅ）を５μＬ添加し、反応を開始した。得られたＥｘ＝３６０ｎｍ／Ｅｍ＝４９０ｎｍの蛍光強度を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、室温で６０分間、９０秒ごとに測定した。ＭＡＲＳソフトウェア（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、反応の直線部分を選択し、１分あたりのＲＦＵを算出した。ｐＩＣ５０及びｐＫｉは、４ＰＬ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて測定し、データは平均ｎ＝２±ＳＤで表した。本発明の化合物のｐＫｉ値を表２に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【国際調査報告】