特表 2024-511953 哺乳動物においてダニの侵入を防除するための餌および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-18

(54)【発明の名称】哺乳動物においてダニの侵入を防除するための餌および方法

(51)【国際特許分類】

   A23K 10/12 20160101AFI20240311BHJP

   A23K 50/40 20160101ALI20240311BHJP

【ＦＩ】

A23K10/12

A23K50/40

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555729

(86)(22)【出願日】2022-03-11

(85)【翻訳文提出日】2023-11-07

(86)【国際出願番号】 US2022019870

(87)【国際公開番号】W WO2022192618

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/159,644

(32)【優先日】2021-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523346157

【氏名又は名称】イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド

(71)【出願人】

【識別番号】523346168

【氏名又は名称】ロビン・エス・リドヌール

(71)【出願人】

【識別番号】523346179

【氏名又は名称】ケビン・イー・ウィラード

(71)【出願人】

【識別番号】523346180

【氏名又は名称】ジョゼフ・アール・ウィンクル

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ロビン・エス・リドヌール

(72)【発明者】

【氏名】ケビン・イー・ウィラード

(72)【発明者】

【氏名】ジョゼフ・アール・ウィンクル

【テーマコード（参考）】

2B005

2B150

【Ｆターム（参考）】

2B005AA02

2B005AA04

2B150AA06

2B150AB10

(57)【要約】

哺乳動物に、有効な量のスピノシンを有効な時間、経口投与して、それにより哺乳動物の血中におけるスピノシンの量を、ダニを防除するのに治療上有効なレベルに上昇させて、その治療上有効なレベルで維持させることによって、ダニの防除を必要とする哺乳動物においてダニを防除する経口用の動物の餌および方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ダニの侵入の防除を必要とする哺乳動物においてダニの侵入を防除する方法であって、前記哺乳動物に、有効な量のスピノシンを有効な時間、１か月当たり少なくとも４回の頻度で経口投与するステップを含む、方法。

【請求項2】

前記哺乳動物が、野生動物、家畜、コンパニオンアニマルおよびイヌからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記スピノシンがスピノサドである、請求項に１記載の方法。

【請求項4】

前記スピノシンが、ドライフードおよびウェットフードからなる群から選択される餌に供給される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記スピノシンが、餌の約０．００５％～２％の量で存在する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記スピノシンが、前記哺乳動物に、約０．６２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（前記哺乳動物の重量）の量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記頻度が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記有効な時間が、少なくとも１週間および少なくとも２週間からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記投与が、前記スピノシンの最初の投与の１週間および前記スピノシンの最初の投与の２日間からなる群から選択される期間内に前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記投与が、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記投与が、少なくとも３０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記スピノシンが、３０日のうち少なくとも１５日および３０日のうち少なくとも２０日からなる群から選択される日数で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記スピノシンが、１つまたは複数の他の活性物質を含む餌の成分として供給される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

少なくとも３日間および少なくとも７日間からなる群から選択される期間、スピノシンの投与を中断するステップをさらに含み、スピノシンの前記哺乳動物の血中濃度が、その期間中、治療上有効なレベルで維持される、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

スピノシンの投与の前記中断後にスピノシンの投与を再開するステップ、およびそれによりスピノシンの前記哺乳動物の血中濃度を前記治療上有効なレベルで維持し続けるステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記スピノシンが、チューズの成分である、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記経口投与が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される給餌頻度を含む、請求項１６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001]本開示の教示は概して、スピノシン、スピノシンを含む餌、および哺乳動物においてダニの侵入を防除するためにスピノシンを投与する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

[0002]ダニは、哺乳動物における多種多様の病原体の媒介生物である。ダニによって引き起こされる疾患の例として、ボレリア症（ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）によって引き起こされるライム病）、バベシア症（またはネズミバベシア（Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ）によって引き起こされるピロプラズマ症）およびリケッチア症（ロッキー山紅斑熱）が挙げられる。ダニはまた、毒素を放出し、これが宿主において炎症または麻痺を引き起こす可能性がある。

【0003】

[0003]シカ、エルク、カリブー、ヘラジカなどの野生動物のダニの侵入は、群れから群れへ、または野生動物から飼育動物（例えば、ウシ、ネコおよびイヌ）およびヒトへの疾患の蔓延を引き起こし得る。

【0004】

[0004]家畜はまた、様々なダニの侵入、例えば、ダニ属のコイタマダニ属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ）、特に種マイクロプラス（ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（ウシダニ）、デコロラトゥス（ｄｅｃｏｌｏｒａｔｕｓ）およびアヌラトゥス（ａｎｎｕｌａｔｕｓ）のダニの侵入を受けやすい。オウシマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）などのダニは、家畜が放牧されている牧草地にそれらが生息するため、防除することが特に困難である。ウシの他に、コイタマダニ属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）および他のダニ属は、水牛、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ、ネコおよびイヌに侵入する可能性がある。哺乳動物に対する大きなダニの負荷により、生産が減少し、皮革が損傷を受け、ならびにバベシア症（「牛熱」）および寄生原虫によって引き起こされるアナプラズマ症などの疾患が伝染され得る。

【0005】

[0005]家畜の他に、ダニは、例えばライム病、上行性麻痺、ロッキー山紅斑熱を含む疾患を、コンパニオンアニマルおよびヒトにも蔓延させる。
[0006]特に懸念されるのは、コンパニオンアニマルにおけるダニの侵入の健康関連のリスクがヒトにまで及ぶことである［Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｌｌｎｅｓｓｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｉｓｅ，Ｖｉｔａｌ Ｓｉｇｎｓ，２０１８年５月、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖｉｔａｌｓｉｇｎｓ／ｖｅｃｔｏｒ－ｂｏｒｎｅ／で入手可能］。イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルは、世界的に見て家庭においてますます一般的になってきている。世界規模では約４億７，１００万匹のイヌおよび３億７，３００万匹のネコが家庭のペットとして飼われている。米国単独で、ペットを飼うことは、１９７０年代以来３倍になっている。残念なことに、ダニは、これらのコンパニオンアニマルに侵入し得る。侵入されたコンパニオンアニマルは、ヒト飼い主を病気のリスクの増加にさらす。ダニによるヒトのリスクを制御する方法の１つは、コンパニオンアニマルにおける侵入のリスクを制御することである。

【0006】

[0007]ダニの侵入を防除するのに現在利用可能な処置は、様々な成功度を達成している。多くの処置は、屋内および屋外の表面に、ならびに動物に塗布された化学物質を包含する。使用する化学物質として、各種カルバメート類、有機リン酸エステル類、ある特定の大環状ラクトン類、フィプロール類（ｆｉｐｒｏｌｅｓ）、ピレトリン類およびピレスロイド類が挙げられる。これらの化合物は多くの場合、動物および動物の飼い主の両方にとって問題となる有害な副作用を有する。さらに、ダニ駆除剤耐性および処置不足に起因して、これらの化学物質の使用が無効である可能性があるという証拠がみられる。

【0007】

[0008]局所処置は、ダニの侵入を防除するための周知の方法である。これらの治療剤を哺乳動物の毛および皮膚に送達する方法は数多くあるが、これらの方法の多くは無効であり、および／または分配動作中もしくは分配動作後に哺乳動物または使用者に安全性リスクをもたらす。より具体的には、アプリケーターの先端をアプリケーターに取り付ける場合、アプリケーターの先端と薬物送達デバイスとの間に物理的な接続が達成されなければならないため、接続が不十分であり、それにより治療剤の一部がデバイスから漏出し、使用者と物理的に接触させるというリスクが本質的に存在する。例えば、大型のイヌの場合、一方の手でディスペンサーを操作し、他方の手でイヌを適所に維持することは困難な場合があり、物質の全てではないが一部が、イヌの皮膚に到達する代わりに、床またはそれを塗布する人にこぼれることになる。この漏出は、無駄で厄介であるだけでなく、特に使用者が薬剤と直接接触する場合に、使用者が皮膚の炎症または他の健康上の懸念に苦しむリスクが高まる。

【0008】

[0009]経口処置もまた、コンパニオンアニマルに利用可能である。しかしながら、有効であるためには、飼い主は、例えば３０日～９０日毎に１回処置を施さなくてはならない。処置間の時間が長いと、飼い主が投薬するのを忘れる場合にコンプライアンス上の問題が発生する。

【0009】

[0010]有効な処置が利用可能であるにもかかわらず、Ｈａｒｒｉｓ Ｐｏｌｌによる最近の研究により、ペットの飼い主の３３％がペットをダニから日常的に一切防御していないことがわかった。別の研究により、ペットは一年中ダニの予防処置を受ける必要があると言われているにもかかわらず、ペットの飼い主は、ペット１匹につき年間平均して４か月分のダニ予防製品しか購入していないことがわかった。したがって、飼い主が忘れずにより使用しやすい、コンパニオンアニマルへのダニの侵入を防除するための比較的安全で有効な薬剤が引き続き必要とされている。

【発明の概要】

【0010】

[0011]驚くべきことに、スピノサドなどのスピノシンは、より少量で、より高頻度／慢性用量で経口投与すると、ダニの侵入に対して改善された防除を提供し得ることが発明者らによって発見された。これまで、スピノシンは一般的に、月単位で投薬され、動物の血中のスピノシンの量が急速に低下して、ダニの侵入を防除することができないため、ペット、またはより一般的には哺乳動物におけるダニの防除には無効であると考えられていた。

【0011】

[0012]より少用量のスピノシンを、少なくともコンパニオンアニマルの場合には、いずれにしてもそのコンパニオンアニマルに与えられるであろう毎日の餌に組み込むことでき、飼い主が処置を施すのを忘れるか、または怠る可能性がより低くなるので、本明細書中で教示する方法および組成物は、コンプライアンスを高めるというさらなる利点を有する。したがって、本開示は、これまで既知の処置で達成された様式よりも安全で有効な様式で、ダニを長期間防除する方法を提供する。スピノシンの投与については、餌と組み合わせるものとして以下で説明する。しかしながら、また、スピノシンは、それ自体で、またはチューズ（ｃｈｅｗ）、錠剤、液体、ゲルまたは経口投与に適した他の形態などの餌以外の投薬形態で投与され得ると意図される。

【発明を実施するための形態】

【0012】

[0013]スピノシンは、天然由来の発酵生成物である。スピノシンは、サッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）の培養によって産生されたマクロライド類である。Ｓ．スピノサ（Ｓ．ｓｐｉｎｏｓａ）の発酵により、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれる）を含む多くの因子が産生される。スピノシンＡおよびスピノシンＤは、殺虫剤として最も活性のある２つのスピノシンである。主にこれらの２つのスピノシンからなる製品は、一般名「スピノサド」で市販されている。主要なスピノシン因子であるスピノシンＡは特に、優れたヒトおよび哺乳動物の安全性ならびに毒性学的プロファイルを有することが知られている。

【0013】

[0014]スピノシンはそれぞれ、２つの異なる糖、アミノ糖フォロサミン（ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）および中性糖２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ－（トリ－Ｏ－メチル）ラムノースが結合された稀な四環系の一部である大環状の１２員環を有する。この特有の構造により、スピノシンは他の大環状化合物とは区別される。

【0014】

[0015]スピノシンＡは、Ｓ．スピノサの発酵ブロスから単離および同定された最初のスピノシンであった。続く発酵ブロスの検討により、Ｓ．スピノサがスピノシンＡ～Ｊ（Ａ８３５４３Ａ～Ｊ）と呼ばれているいくつかのスピノシンを産生することが明らかとなった。主成分は、スピノシンＡおよびＤである。ＫからＷまでの文字が付けられたさらなるスピノシンが、Ｓ．スピノサの突然変異株から同定されている。各種スピノシンは、フォロサミンのアミノ基上の、四環系上の選択された部位での、および２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ－（トリ－Ｏ－メチル）ラムノース基上の置換パターンの違いを特徴とする。

【0015】

[0016]Ｂｏｅｃｋらは、米国特許第５，３６２，６３４号（１９９４年１１月８日に発行）：同第５，４９６，９３２号（１９９６年３月５日に発行）；および同第５，５７１，９０１号（１９９６年１１月５日に発行）において、スピノシンＡ～ＨおよびＪ（Ｂｏｅｃｋらは、これらをＡ８３５４３因子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪと呼んだ）ならびにそれらの塩について記載した。Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、米国特許第５，２０２，２４２号（１９９３年４月１３日に発行）において、スピノシンＬ～Ｎ（Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、これらをＡ８３５４３因子Ｌ、ＭおよびＮと呼んだ）、それらのＮ－デメチル誘導体、ならびにそれらの塩について記載し、Ｔｕｒｎｅｒらは、米国特許第５，５９１，６０６号（１９９７年１月７日に発行）および同第５，６３１，１５５号（１９９７年５月２９日に発行）において、スピノシンＱ～Ｔ（Ｔｕｒｎｅｒらは、これらをＡ８３５４３因子Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴと呼んだ）、それらのＮ－デメチル誘導隊、ならびにそれらの塩について記載した。スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、例えば、Ｃａｒｌ Ｖ．ＤｅＡｍｉｃｉｓ、Ｊａｍｅｓ Ｅ．Ｄｒｉｐｐｓ、Ｃｈｒｉｓ Ｊ．ＨａｔｔｏｎおよびＬａｕｒａ Ｉ．Ｋａｒｒによって、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ：Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｐｅｓｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ１１，「Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ｐｅｓｔ－Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ」，１４６～１５４頁（１９９７年）において記載されている。

【0016】

[0017]スピノシンは、反応して、本開示の方法および製剤においても有用である塩を形成し得る。塩は、塩調製に関する標準的な手順を使用して調製される。例えば、スピノシンＡは、適切な酸で中和されて、酸付加塩を形成し得る。スピノシンの酸付加塩は特に有用である。代表的な適切な酸付加塩として、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸などの有機酸または無機酸のいずれかとの反応によって形成される塩があげられる。

【0017】

[0018]「スピノシン」という用語は、本明細書で使用する場合、個々のスピノシン因子（スピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹ）、個々のスピノシン因子のＮ－デメチル誘導体、スピネトラムなどの化学的に修飾されたスピノシン、上述のいずれかの塩、上述のいずれかの代謝産物、それらの生理学的に許容可能な誘導体、またはそれらの組み合わせを指す。

【0018】

[0019]スピノシンはまた、本明細書中に記載する投与量が本明細書中に開示する方法に従って使用される場合に、それらが処置後の残存防御を伴ってダニに対して非常に有効であるため、利点を提供する。さらに、スピノシンは、既存の化合物に対する殺ダニ交差耐性を持たない。したがって、スピノシンは、現在使用されている殺ダニ製品に対して既存のレベルの耐性を有する哺乳動物のダニ集団に対して特に有用である。したがって、スピノシンは、耐性が十分に開発されていないか、またはいまだ開発されていない一般的に使用されている製品の生命線を延ばすための総合的病害虫管理（ＩＰＭ）プログラムにおいて使用することができる。

【0019】

[0020]全身有効性（例えば、ダニによるスピノシンを含有する血液の摂取）は、皮膚表面でのダニとの接触が曝露様式である局所塗布製剤と比較して、異なる曝露様式を提供する。局所塗布および接触による死滅と比較して、経口全身処置およびそれらの血液摂取によるダニの死滅の利点として、
ａ）ヒトアプリケーターおよび子供ならびに哺乳動物の環境中の物体（例えば、床、カーペット、家具）への曝露の低減；
ｂ）哺乳動物の、水（湖、水路、海水浴など）への曝露による損失、またはこすりつける動作（ｒｕｂｂｉｎｇ）に起因した損失に関して不安がないこと；
ｃ）ＵＶ曝露および分解に関して懸念がないこと；
ｄ）皮膚上の油などによる酸化に関する問題がないこと；および
ｅ）確実に用量全体が投与される（用量の一部が垂れる可能性があり、こすり落とされる可能性があり、および／または処置の直後に分配チューブに残る可能性がある局所塗布と比較して）ことが挙げられる。

【0020】

[0021]本開示の製剤、または餌、および方法は、スピノシンと組み合わせて、１つまたは複数の治療上の有効性を有する他の活性物質をさらに含んでもよい。かかる活性物質として、ダニに対して有効な薬剤が挙げられる。活性物質として、例えば、イソキサゾリン類、ある特定の大環状ラクトン類、ダニ特異的なキチン合成阻害剤、ピリジン類およびピラゾール類またはフィプロール類が挙げられ得る。

【0021】

[0022]本開示の方法は、スピノシンを哺乳動物に、少量の高頻度用量で投与することによって実行される。日常的な投薬を容易にするために、スピノシン投与は、毎日の餌を使用して実行され得る。製造プロセス（複数可）および餌の組成が、スピノシンおよび該当する場合には他の活性物質に関する有効性、安全性ならびに安定性に関連した有害な影響はないという条件で、多種多様な餌が想定される。例えば、ドライフード、セミモイストフード、ウェットフード、レトルト缶詰フード、新鮮な冷蔵フード、ならびにおやつ、間食および他の補助フードを含む補助フードの幅広いカテゴリーのフードが、本開示とともに使用するのに順応され得る。哺乳動物は、週１回、週２回または毎日、フード製品を消費することによってスピノシンの維持量を受け取る。

【0022】

[0023]より少用量のスピノシンを動物の餌組成物に組み込み、それを有効な頻度で（最も可能性が高いのは毎日）投与することによって、スピノシンの血中レベルは、それが毎日または実質的に毎日の投薬によって維持することができる最適な定常状態に達するまで経時的に上昇する。対比して、スピノシンがより大用量でより低頻度で経口投与される場合、例えば３０日間に１回「おやつ」を介して投与される大用量の単回処置の場合、血中のスピノシンのレベルは、投薬の時点で急上昇し、その後、次の用量が投与されるまで低下する。低頻度で大用量の投与は、スピノシンの血中レベルが次の投薬前に有効な防御に必要なレベルを下回らないように、動物が各投薬においてより多くのスピノシンを消費しなければならないことを意味する。スピノシンの血中レベルの急速で急激な低下のため、月１回の投薬戦略を使用してダニの侵入を防除するのに十分な血中レベルを維持することは不可能となっている。

【0023】

[0024]本明細書中に記載する割合、パーセント、および部は全て、別記しない限り、「重量に基づく」。
[0025]「ダニの侵入を防除する」という用語は、哺乳動物のダニによる侵入を予防するか、処置するか、最低限に抑えるか、または排除することを指す。

【0024】

[0026]「ダニ」という用語は、マダニ目（ｔｈｅ ｏｒｄｅｒ Ｉｘｏｄｉｄａ）の任意の成員を指す。「ダニ」という用語は、発達の卵、幼虫、若虫、および成体段階を含む。より具体的には、ダニという用語は、マダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ）およびヒメダニ科（Ａｒｇａｓｉｄａｅ）を含む。より具体的には、「ダニ」という用語は、アフリカニエラ属（Ａｆｒｉｃａｎｉｅｌｌａ）、キララマダニ属（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ）、アノマロヒマラヤ属（Ａｎｏｍａｌｏｈｉｍａｌａｙａ）、ボスリオクロトン属（Ｂｏｔｈｒｉｏｃｒｏｔｏｎ）、デルマセントル属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ）、ヘマフィサリス属（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ）、ヒアロンマ属（Ｈｙａｌｏｍｍａ）、イクソデス属（Ｉｘｏｄｅｓ）、マルガロプス属（Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ）、ノソンマ属（Ｎｏｓｏｍｍａ）、リピセントル属（Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ）、コイタマダニ属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ）、アントリコラ属（Ａｎｔｒｉｃｏｌａ）、ナガヒメダニ属（Ａｒｇａｓ）、ノトアスピス属（Ｎｏｔｈｏａｓｐｉｓ）、ヒメダニ属（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ）、およびオトビウス属（Ｏｔｏｂｉｕｓ）の種を含む。

【0025】

[0027]「哺乳動物」という用語は、哺乳網の任意の成員を指す。特に、「哺乳動物」という用語は、野生哺乳動物、例えば、オオカミ、コヨーテ、ジャッカル、シカ、エルク、ヘラジカ、トナカイなどを指し得る。「哺乳動物」という用語はまた、家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、バイソン、ウマなどを指し得る。「哺乳動物」という用語はまた、コンパニオンアニマルを指し得る。「哺乳動物」という用語はまた、ヒトを指し得る。

【0026】

[0028]「コンパニオンアニマル」という用語は、ペットとして飼われ得る任意の飼育動物を指す。これは、ウマ、イヌ、オオカミ、コヨーテ、ネコ、ハムスター、スナネズミ、マウス、モルモット、フェレット、ウサギなどを包含するが、これらに限定されない。

【0027】

[0029]「イヌ」という用語は、イヌ属（ｔｈｅ ｇｅｎｕｓ Ｃａｎｉｓ）の任意の成員を指し、それは、オオカミ、イヌ、コヨーテおよびジャッカルなどの種を包含する。
[0030]「ネコ」という用語は、ネコ亜科（ｔｈｅ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｆｅｌｉｄａｅ）の任意の成員を指し、それは、飼いネコ、ボブキャット、ヤマネコ、オセロット、オオヤマネコ属（ｔｈｅ ｇｅｎｕｓ ｌｙｎｘ）の成員、マヌルネコおよびクーガーなどの種を包含する。

【0028】

[0031]本開示の方法を実行する際、「餌」は、毎日または実質的に毎日付与され得る動物の餌、間食、おやつまたは他の補助フードである。種々の形態のフード、例えば、キブルおよびおやつまたはチューズを使用することによって、１日用量のスピノシンを依然として利便性よく投与すると同時に、哺乳動物の食事および間食を時々変動させてもよい。

【0029】

[0032]「チューズ」という用語は、イヌにとって魅力的である香味料および芳香特性を有するおやつを指すが、通常は栄養価を持たない。本開示の方法を実行する際、「餌」および／または「チューズ」は、言い換え可能で使用され得る。

【0030】

[0033]本明細書中で「有効な持続期間」とも称される「有効な時間」という用語は、少なくとも、哺乳動物の血中のスピノシンのレベルを、ダニを防除するのに十分高いレベル、即ち、「治療上有効な」レベルにするのに必要とされる餌の付与の持続期間を含む。一部の実施形態では、有効な時間は、３日程度と少ない場合がある。他の例では、有効な時間は、７日または１５日またはそれより長い場合がある。以下で記載するように、有効な時間は、餌またはスピノシンがどれくらいの頻度で投与されるかに基づいて変化する。

【0031】

[0034]先ほど触れたように、「有効な時間」は、餌が付与される頻度の関数として変化する。「有効な頻度」という用語は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物の血中においてスピノシンの治療上有効な濃度をもたらす所与の時間にわたる給餌の数を意味する。いずれにしても、「有効な頻度」という用語は、本明細書中で使用する場合、１か月当たりのスピノシンを含む複数の給餌を意図する。餌は様々な頻度で付与され得ることは、当業者に理解されよう。例えば、スピノシンは、毎日、１日おき、３日おき、１週当たり１回の頻度で、またはさらには一貫性のない時間間隔で投与され得る。

【0032】

[0035]さらに、上述するように、有効な頻度は、哺乳動物の血中のスピノシンの治療上有効なレベルを得るのに要される持続期間に影響を及ぼす可能性がある。例として、哺乳動物が餌組成物を毎日給餌されている場合、哺乳動物の血中のスピノシンの治療上有効なレベルを達成するのに要される餌付与の持続期間、したがって、「有効な時間」は、哺乳動物が餌組成物を１週当たり１回または２回のみ給餌されている場合よりも比較的短くなるであろう。

【0033】

[0036]さらに、有効な頻度は、ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）での１日用量の量に影響される。特に、わずかに高い、例えば、１．０ｍｇ／ｋｇよりも多い１日用量では、忘れた用量は有効性に対する影響が少ない。

【0034】

[0037]さらに、有効な頻度は、処置の持続期間によって影響される。初期段階では、即ち、哺乳動物の血中のスピノシンの量が治療上有効なレベルに達する前では、動物の餌は、それがより長期間の使用後に付与される場合、即ち、ひとたび治療上有効なレベルが得られる際に必要な頻度よりも高頻度で付与される必要があり得る。

【0035】

[0038]本開示の目的で、「実質的に毎日」は、哺乳動物の血中のスピノシン濃度が治療上有効なレベルまで上昇し、そのレベルで保たれるような、十分に定期的であることを意味する。例えば、開示する餌組成物は、好ましくは、毎日無期限に哺乳動物に給餌することができる。しかしながら、実際問題として、日数を忘れたり、または定期的に飛ばしたりする理由が数多く存在する。例えば、哺乳動物が病気の可能性があり、または飼い主が餌組成物を切らす可能性がある。開示する方法は、スピノシンの投薬の偶発的な中断でさえも、哺乳動物がある程度はダニから防御されるのに十分に頑強である。本開示の方法を実行する際、「実質的に毎日」という用語は、１か月当たり少なくとも１０日、より好ましくは１か月当たり少なくとも１５日、さらに好ましくは１か月当たり少なくとも２０日を含む。これらの給餌頻度は全て、それらが例えば１週当たり３回であろうと、１日おきであろうと、毎日であろうと、スピノシンが哺乳動物の血中でスピノシンの治療上有効なレベルに達することおよびそれを維持することを促進する限りは、本開示で使用される場合の「実質的に毎日」の保護下に収まる。

【0036】

[0039]「治療上有効な」という用語は、餌中のスピノシンの用量または血中のスピノシンの濃度が、薬物が存在しない場合よりも良好にダニの侵入を防除するのに十分であることを意味する。スピノシンは、例えば、餌、または哺乳動物の血液中に、単独であるいは１つまたは複数のさらなる活性物質とともに存在し得る。好ましくは、スピノシンは、薬物が存在しない場合よりも少なくともおよそ５０％良好にダニの侵入を防除し、より好ましくは、スピノシンは、薬物が存在しない場合よりも少なくとも約９０％良好にダニの侵入を防除する。

【0037】

[0040]本開示の方法を実行する際、有効な、または治療上有効な量のスピノシンが、哺乳動物に経口投与される。「有効な量」または「治療上有効な量」という用語は、ダニの侵入を防除するのに必要とされる量を指す。当業者に理解されるように、この量は、いくつかの要因に依存して変化する。これらの要因として、例えば、処置されている哺乳動物のタイプ、その体重および全身的な身体状態が挙げられる。

【0038】

[0041]本開示は、キブルなどの餌の観点でスピノシンの濃度について記載してきたが、本開示はまた、おやつまたはチューズなどの他の投薬形態を使用した投与も意図する。本開示はまた、スピノシンがそれ自体でまたは錠剤、液体、ゲルもしくは経口投与用の他の適切な形態で投与され得ることも意図する。スピノシンの濃度が、特定の投薬形態に従って変化することは、当業者に理解されよう。例えば、投薬形態がおやつまたはチューズである場合、おやつまたはチューズにおけるスピノシンの濃度は、例えば、キブルにおけるスピノシンの濃度よりも高い。例えば、イヌの重量に基づくスピノシンの１日用量が１０ｍｇである場合、通常５ｇのおやつまたはチューズは、約０．２パーセントのスピノシン（重量に基づく）を含有する。１日で消費されるキブルの量は５ｇよりも多いため、キブルにおけるスピノシンのパーセントはより低くなる。

【0039】

[0042]概して、有効な用量は、約０．６２５～約１０ｍｇのスピノシン／ｋｇ（哺乳動物の体重）の用量を指す。より好ましくは、有効な用量は、約１～約４．５ｍｇのスピノシン／ｋｇ（哺乳動物の体重）の用量を指す。より一般的には、有効な量は、約１～約３．７５ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）である。

【0040】

[0043]動物の餌は通常、餌中に約０．００５～約２パーセントのスピノシン（重量に基づく）、好ましくは餌中に約０．０１～約０．５パーセントのスピノシン（重量に基づく）、最も好ましくは餌中に約０．０３～約０．２パーセントのスピノシン（重量に基づく）を含有する。

【0041】

[0044]一態様では、本開示は、スピノシン、またはその生理学的に許容可能な誘導体もしくは塩と、動物の餌とを含む全身的に活性な経口組成物を、１週当たり少なくとも１回、より好ましくは１週当たり３回、最も好ましくは実質的に毎日投与することによって、哺乳動物においてダニの侵入を防除する方法に関する。

【0042】

[0045]別の態様では、本開示は、スピノシンと、動物の餌とを含む全身的に活性な経口組成物に関する。
[0046]本開示はまた、哺乳動物のダニの侵入を防除するための動物の餌の製造のためのスピノシンの使用に関する。

【0043】

[0047]本開示はまた、例えば餌中の有効な量のスピノシンの１日用量または実質的に１日用量を哺乳動物に経口投与することを含む、長時間哺乳動物のダニの侵入を防除する方法に関する。毎日の餌は、毎日付与されると意図されるが、本明細書中に記載するように毎日よりも低頻度で付与されてもよい餌である。この方法は、有効な量のスピノシンの実質的に１日用量を哺乳動物に経口投与することを含む、長時間哺乳動物のダニを防除するのに特に有用である。

【0044】

[0048]本開示の態様は、それ自体として、単回用量では、例えば１か月に１回、哺乳動物においてダニの侵入を防除するのに無効であるか、または最適以下であるスピノシンの量の経口投与であるが、本明細書中に記載するように、繰り返し投与で時間をかけると、ダニの侵入の効果的な防除をもたらす。無効であるか、または最適以下は、単回投薬、ならびに数回の投薬が、薬物投与全くなしと比較した場合に、低減なしまたは実質的に低減なしを含む、ダニの侵入の５０％未満の低減をもたらすことを意味する。このことは、本明細書中に開示する急性の投与の態様ではなく慢性投与の態様を反映している。

【0045】

[0049]実施形態１：ダニの侵入の防除を必要とする哺乳動物においてダニの侵入を防除する方法であって、前記哺乳動物に、有効な量のスピノシンを有効な時間、１か月当たり少なくとも４回の頻度で経口投与するステップを含む、方法。

【0046】

[0050]実施形態２：前記哺乳動物が、野生動物、家畜、コンパニオンアニマルおよびイヌからなる群から選択される、実施形態１の方法。
[0051]実施形態３：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態１または２の方法。

【0047】

[0052]実施形態４：前記スピノシンが、ドライフードおよびウェットフードからなる群から選択される餌に供給される、実施形態１～３のいずれかの方法。
[0053]実施形態５：前記スピノシンが、餌の約０．００５％～２％の量で存在する、実施形態１～３のいずれかの方法。

【0048】

[0054]実施形態６：前記スピノシンが、前記哺乳動物に、約０．６２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（前記哺乳動物の重量）の量で投与される、実施形態１～５のいずれかの方法。

【0049】

[0055]実施形態７：前記頻度が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される、実施形態１～６のいずれかの方法。
[0056]実施形態８：前記有効な時間が、少なくとも１週間および少なくとも２週間からなる群から選択される、実施形態１～７のいずれかの方法。

【0050】

[0057]実施形態９：前記投与が、前記スピノシンの最初の投与の１週間および前記スピノシンの最初の投与の２日間からなる群から選択される期間内に前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態１～８のいずれかの方法。

【0051】

[0058]実施形態１０：前記投与が、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態１～９のいずれかの方法。

【0052】

[0059]実施形態１１：前記投与が、少なくとも３０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する、実施形態１～１０のいずれかの方法。

【0053】

[0060]実施形態１２：前記スピノシンが、３０日のうち少なくとも１５日および３０日のうち少なくとも２０日からなる群から選択される日数で投与される、実施形態１～１１のいずれかの方法。

【0054】

[0061]実施形態１３：前記スピノシンが、１つまたは複数の他の活性物質を含む餌の成分として供給される、実施形態１～１２のいずれかの方法。
[0062]実施形態１４：少なくとも３日間および少なくとも７日間からなる群から選択される期間、スピノシンの投与を中断するステップをさらに含み、スピノシンの哺乳動物の血中濃度が、その期間中、治療上有効なレベルで維持される、実施形態１～１３のいずれかの方法。

【0055】

[0063]実施形態１５：スピノシンの投与の中断後にスピノシンの投与を再開するステップ、およびそれによりスピノシンの哺乳動物の血中濃度を治療上有効なレベルで維持し続けるステップをさらに含む、実施形態１４の方法。

【0056】

[0064]実施形態１６：スピノシンが、チューズの成分である、実施形態１の方法。
[0065]実施形態１７：経口投与が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される給餌頻度を含む、実施形態１６の方法。

【0057】

[0066]実施形態１８：ダニの防除を必要とする哺乳動物においてダニを防除する際に使用するためのスピノシンであって、前記スピノシンが、前記哺乳動物に、有効な量で有効な時間、１か月当たり少なくとも４回の頻度で経口投与される、スピノシン。

【0058】

[0067]実施形態１９：前記哺乳動物が、野生動物、家畜、コンパニオンアニマルおよびイヌからなる群から選択される、実施形態１８のスピノシン。
[0068]実施形態２０：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態１８～１９のいずれかのスピノシン。

【0059】

[0069]実施形態２１：ドライフードおよびウェットフードからなる群から選択される餌に供給される、実施形態１８～２０のいずれかのスピノシン。
[0070]実施形態２２：餌の約０．００５％～２％の量で存在する、実施形態１８～２１のいずれかのスピノシン。

【0060】

[0071]実施形態２３：前記哺乳動物に、約０．６２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（前記哺乳動物の重量）の量で投与される、実施形態１８～２２のいずれかのスピノシン。
[0072]実施形態２４：前記投与するステップが、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される給餌頻度を含む、実施形態１８～２３のいずれかのスピノシン。

【0061】

[0073]実施形態２５：前記有効な時間が、少なくとも１週間および少なくとも２週間からなる群から選択される、実施形態１８～２４のいずれかのスピノシン。
[0074]実施形態２６：前記投与が、前記スピノシンの最初の投与の１週間および前記スピノシンの最初の投与の２日間からなる群から選択される期間内に前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態１８～２５のいずれかのスピノシン。

【0062】

[0075]実施形態２７：前記投与が、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態１８～２６のいずれかのスピノシン。

【0063】

[0076]実施形態２８：前記投与が、少なくとも３０日間および少なくとも３６５日間からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する、実施形態１８～２７のいずれかのスピノシン。

【0064】

[0077]実施形態２９：前記餌が、少なくとも１５日および少なくとも２０日からなる群から選択される３０日のうちの日数の間付与される、実施形態１８～２８のいずれかのスピノシン。

【0065】

[0078]実施形態３０：１つまたは複数のさらなる活性物質を含む餌の成分である、実施形態１８～２９のいずれかのスピノシン。
[0079]実施形態３１：少なくとも３日間および少なくとも７日間からなる群から選択される期間、スピノシンの投与を中断するステップをさらに含み、スピノシンの哺乳動物の血中濃度が、治療上有効なレベルで維持される、実施形態１８～３０のいずれかのスピノシン。

【0066】

[0080]実施形態３２：スピノシンの投与の中断後にスピノシンの投与を再開するステップ、およびそれによりスピノシンの哺乳動物の血中濃度を治療上有効なレベルで維持するステップをさらに含む、実施形態３１のスピノシン。

【0067】

[0081]実施形態３３：チューズの成分である、実施形態１８～３２のスピノシン。
[0082]実施形態３４：前記投与が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される給餌頻度を含む、実施形態３３のスピノシン。

【0068】

[0083]実施形態３５：有効な時間、１か月当たり少なくとも４回の頻度で経口投与されるとダニの侵入を防除するのに有効量のスピノシンを含む、哺乳動物においてダニを防除するための餌またはチューズ。

【0069】

[0084]実施形態３６：前記哺乳動物が、野生動物、家畜、コンパニオンアニマルおよびイヌからなる群から選択される、実施形態３５の餌またはチューズ。
[0085]実施形態３７：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態３５～３６のいずれかの餌またはチューズ。

【0070】

[0086]実施形態３８：前記餌またはチューズが、ドライフードおよびウェットフードからなる群から選択される餌である、実施形態３５～３７のいずれかの餌またはチューズ。
[0087]実施形態３９：前記スピノシンが、餌の約０．００５％～２％の量で存在する、実施形態３５～３８のいずれかの餌またはチューズ。

【0071】

[0088]実施形態４０：前記スピノシンが、前記哺乳動物に、約０．６２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（前記哺乳動物の重量）の量で投与される、実施形態３５～３９のいずれかの餌またはチューズ。

【0072】

[0089]実施形態４１：前記投与が、１週当たり少なくとも３回、実質的に毎日および毎日からなる群から選択される給餌頻度を含む、実施形態３５～４０のいずれかの餌またはチューズ。

【0073】

[0090]実施形態４２：前記有効な時間が、少なくとも１週間および少なくとも２週間からなる群から選択される期間、餌またはチューズを付与するステップを含む、実施形態３５～４１のいずれかの餌またはチューズ。

【0074】

[0091]実施形態４３：前記投与が、前記餌またはチューズの最初の投与の１週間および前記餌またはチューズの最初の投与の２日間からなる群から選択される期間内に前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態３５～４２のいずれかの餌またはチューズ。

【0075】

[0092]実施形態４４：前記投与が、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも９０日、少なくとも１８０日および少なくとも３６５日からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において治療上有効なレベルのスピノシンを提供する、実施形態３５～４３のいずれかの餌またはチューズ。

【0076】

[0093]実施形態４５：前記投与が、少なくとも３０日および少なくとも３６５日からなる群から選択される期間、前記哺乳動物の血中において約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する、実施形態３５～４４のいずれかの餌またはチューズ。

【0077】

[0094]実施形態４６：少なくとも１５日および少なくとも２０日からなる群から選択される３０日のうちの日数の間付与される、実施形態３５～４５のいずれかの餌またはチューズ。

【0078】

[0095]実施形態４７：１つまたは複数の他の活性物質を含む、実施形態３５～４６のいずれかの餌またはチューズ。
[0096]実施形態４８：少なくとも３日および少なくとも７日からなる群から選択される期間、餌またはチューズの投与を中断するステップをさらに含み、スピノシンの哺乳動物の血中濃度が、治療上有効なレベルで維持される、実施形態３５～４７のいずれかの餌またはチューズ。

【0079】

[0097]実施形態４９：餌またはチューズの投与の中断後に餌またはチューズの投与を再開するステップ、およびそれによりスピノシンの哺乳動物の血中濃度を治療上有効なレベルで維持するステップをさらに含む、実施形態４８の餌またはチューズ。

【0080】

[0098]実施形態のいずれかの態様では、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３０日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。より好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３０日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。さらに好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３０日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。さらに好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３０日間、約４００ｎｇ／ｍＬを上回り、約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。

【0081】

[0099]実施形態のいずれかの態様では、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３６５日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。より好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３６５日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。さらに好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３６５日間、約３００ｎｇ／ｍＬを上回り、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。さらに好ましくは、投与は、上記哺乳動物の血中において少なくとも３６５日間、約４００ｎｇ／ｍＬを上回り、約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシンの濃度を提供する。

【実施例】

【0082】

[0100]下記の実施例は、本開示の方法について説明する：
実施例１
[0101]クリイロコイダマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）の処置および防除のために経口で、即ち口により、イヌに投与されたスピノシンの有効性
[0102]方法：生きたノミのおよそ５０％の信頼性の高い侵入の割合を４８時間にわたって適切に維持することができるイヌのプールを生成するために、４０匹のイヌのプールは、イヌにおよそ１００匹の餌を与えていない成体ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）を予備的に侵入させることによってこの実施例に組み入れる前にスクリーニングされ得る。最も高い生きたノミの計数のイヌは、実験的侵入由来のイヌの処置前のノミ計数に基づいて、２つの処置群（１群当たりイヌ６匹）に無作為に割り当てられる。第１の処置群は対照群であり、第２の処置群は、検査群である。

【0083】

[0103]イヌは、研究期間中、個々に収容され、市販のドライドッグフード食糧が給餌され、随時水にアクセスする。検査群のイヌはそれぞれ、スピノシン、好ましくはスピノサドの液体製剤を口で受け取る。２．５ｍｇ／ｋｇ（イヌの体重）の投与量が、０日目～２９日目のそれぞれにイヌに投与され、５ｍｇ／ｋｇ（イヌの体重）の投与量が、３０日目～５０日目に投与される。

【0084】

[0104]対照群のイヌは、スピノシンもいかなる他のダニ防除処置も受け取っていない。検査群におけるイヌはそれぞれ、その１日食糧（ドライフード）が提供され、個々のイヌがその総１日食糧の少なくとも２５％を食べた後に液体製剤の個々の用量が投与される。スピノシンの投薬を受け取った後、イヌに食べさせ続ける。このことは、餌にスピノシンを組み込むことを模倣している。検査群および対照群のイヌはそれぞれ、５０匹の餌を与えていない成体ダニ（約５０％オス／５０％メス）で検査日１２日目、１９日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目および５６日目に実験的に侵入される。生きた成体ダニおよび瀕死の成体ダニの合わせたものの混合計数は、１４日目、２１日目、３０日目、３７日目、４４日目、５１日目および５８日目に行われる。投与量は、３０日目に増加されて、最終用量は５０日目に投与されることに留意されたい。

【0085】

[0105]結果：対照群と比較した、検査群に関する生きた成体ダニおよび瀕死の成体ダニの計数の合わせたものの低減パーセントを、スピノサドを用いて以下のグラフに示す。

【0086】

【化1】

【0087】

[0106]上述するのと同じ研究方法を使用して、スピノシンの初回用量を投与した７２時間後、１２０時間後、１６８時間後、３３６時間後、５０４時間後、７２０時間後および８８８時間後に血液を採取する。その後、種々の投薬レベルでの血液中のスピノシンの平均濃度を決定し得る。

【0088】

[0107]種々の投薬レベルでのイヌの血中のスピノサドの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表およびチャートに示す。比較として、月１回付与される単回用量の投与でのスピノサドの平均血漿濃度もまた、以下の表およびチャートに示す：

【0089】

【表1】

【0090】

【化2】

【0091】

[0108]本発明を例示的な設計を有するものとして記載してきたが、本発明は、本開示の主旨および範囲内でさらに変更されてもよい。したがって、本出願は、その一般原理を使用して、本発明の任意の変形、使用、または適応を網羅すると意図される。

【国際調査報告】