特表 2024-511977 抗ＩＬＴ３抗体によるがんの治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-18

(54)【発明の名称】抗ＩＬＴ３抗体によるがんの治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240311BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240311BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240311BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240311BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240311BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240311BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20240311BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240311BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240311BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20240311BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 E

A61P35/00

A61P35/04

A61P1/18

A61P11/00

A61K39/395 T

A61K39/395 Y

A61P43/00 121

A61K31/337

A61P25/00

C07K16/28 ZNA

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023556755

(86)(22)【出願日】2022-03-17

(85)【翻訳文提出日】2023-11-10

(86)【国際出願番号】 US2022020714

(87)【国際公開番号】W WO2022197900

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】63/163,779

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ブランディッシュ，フィリップ・イー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，メイ

(72)【発明者】

【氏名】ロボダ，アンドレイ

(72)【発明者】

【氏名】ネボジン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ウ，カイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ダピン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン－フーバー，ジエ

【テーマコード（参考）】

4B064

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4C085AA13

4C085AA14

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントとを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に患者に投与することを含む、転移性トリプルネガティブ乳癌、神経膠芽腫、転移性膵管腺癌、転移性軟部組織肉腫または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌を有すると確認された患者における固形腫瘍の治療方法に関する。

【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項2】

請求項１記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、癌の治療を要する対象における癌の治療方法。

【請求項3】

抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの治療的有効量を、該医薬組成物と共に、連続してまたは同時に対象に投与することを更に含む、請求項２記載の方法。

【請求項4】

癌が転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）である、請求項２～３のいずれか１項記載の方法。

【請求項5】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍（ここで、ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍は、１以上のＣＰＳスコアを有するものとして確認された腫瘍である）を有する、および
ｂ）ｍＴＮＢＣに対する事前の全身療法を受けていない
ものとして確認する、請求項４記載の方法。

【請求項6】

癌が再発性手術不能多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である、請求項２～３のいずれか１項記載の方法。

【請求項7】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ＧＢＭの組織学的に確認された診断を有する、ならびに
ｂ）化学療法の存在下または非存在下の手術および放射線療法を含むＧＢＭに対する標準的な第１選択治療を受けており、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による疾患再発または腫瘍進行の証拠を有する
ものとして確認する、請求項６記載の方法。

【請求項8】

癌が転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）である、請求項２～３のいずれか１項記載の方法。

【請求項9】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ｍＰＤＡＣの組織学的に確認された診断を有する、および
ｂ）ｍＰＤＡＣに対する事前の全身療法を受けていない
ものとして確認する、請求項８記載の方法。

【請求項10】

癌が転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）である、請求項２～３のいずれか１項記載の方法。

【請求項11】

投与工程の前に、対象を、
ａ）局所進行性または転移性ｍＳＴＳの組織学的に確認された診断を有する、および
ｂ）進行性ｍＳＴＳに対する１つの事前の全身治療を受けた後に進行している
ものとして確認する、請求項１０記載の方法。

【請求項12】

癌が転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）である、請求項２～３のいずれか１項記載の方法。

【請求項13】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）一次療法として適応となる上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）に向けられた療法を受けていない、および
ｃ）転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない
ものとして確認する、請求項１２記載の方法。

【請求項14】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）承認された標的療法に適格でない、
ｃ）単独療法としてまたは他のチェックポイントインヒビターもしくは他の療法と組合せて投与される抗ＰＤ－（Ｌ）１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）での治療の後で進行している、および
ｄ）プラチナダブレット化学療法中／後に進行性疾患（ＰＤ）を有する
ものとして確認する、請求項１２記載の方法。

【請求項15】

投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）一次療法として適応となる上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）に向けられた療法を受けていない、
ｃ）転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない、および
ｄ）ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍（ここで、ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍は、１以上のＣＰＳスコアを有すると確認された腫瘍である）を有する
ものとして確認する、請求項１２記載の方法。

【請求項16】

対象がヒトである、請求項２～１５のいずれか１項記載の方法。

【請求項17】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントである、請求項２～１６のいずれか１項記載の方法または請求項１の医薬組成物。

【請求項18】

ヒト免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）に結合する抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２０、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、または配列番号２０、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して３、２もしくは１個の相違を有するアミノ酸配列を有する、相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）３を含む可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を有する重鎖（ＨＣ）を含む、請求項１７記載の方法または医薬組成物。

【請求項19】

抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号１５、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３または１０１に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、配列番号１６、４６、５４、６２、６９、７８、８６、９４または１０２に示されているアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２、および配列番号２１、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５または１０３に示されているアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、および、それらの変異体であって、該ＨＣ－ＣＤＲの１以上が、１、２または３個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有する該変異体、を含む可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を有する重鎖（ＨＣ）、ならびに
（ｂ）配列番号２５、４８、５６、６４、７２、８０、８８、９６または１０４に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７または１０５に示されているアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２、および配列番号４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０、９８または１０６に示されているアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３、および、それらの変異体であって、該ＬＣ－ＣＤＲの１以上が、１、２または３個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有する該変異体、を含む可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を有する軽鎖（ＬＣ）
を含む、請求項１７記載の方法または医薬組成物。

【請求項20】

（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７、１８または１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、そして
（ｂ）ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、請求項１９記載の方法または医薬組成物。

【請求項21】

（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、そして
（ｂ）ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、請求項２０記載の方法または医薬組成物。

【請求項22】

Ｖ_Ｈが、ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５およびＶ_Ｈ６、ならびに、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有するそれらの変異体、からなる群から選択されるフレームワークを含み、Ｖ_Ｌが、ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９およびＶ_λ１０、ならびに、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有するそれらの変異体、からなる群から選択されるフレームワークを含む、請求項１９～２１のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項23】

抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４ ＨＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４アイソタイプ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを有する該変異体を有するＨＣを含む、請求項１９～２２のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項24】

抗体が、ヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体を有するＬＣを含む、請求項２２または２３記載の方法または医薬組成物。

【請求項25】

抗体が、
（ｉ）ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５およびＶ_Ｈ６から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｈ、ならびに、ヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４ ＨＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４アイソタイプＨＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体、ならびに
（ｉｉ）ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９およびＶ_λ１０から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｌ、ならびに、ヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体
を含む、請求項２１記載の方法または医薬組成物。

【請求項26】

抗体または抗原結合性フラグメントが、それぞれ配列番号１３および配列番号１４、それぞれ配列番号４３および配列番号４４、それぞれ配列番号５１および配列番号５２、それぞれ配列番号５９および配列番号６０、それぞれ配列番号６７および配列番号６８、それぞれ配列番号７５および配列番号７６、それぞれ配列番号８３および配列番号８４、それぞれ配列番号９１および配列番号９２、またはそれぞれ配列番号９９および配列番号１００に示されているアミノ酸配列を有するＶ_ＨおよびＶ_Ｌを含む、請求項２２記載の方法または医薬組成物。

【請求項27】

抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号１１５、１１６、１１７、１２１、１２２または１２３に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８または１３９に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む、請求項２２記載の方法または医薬組成物。

【請求項28】

抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号１１６に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号１３８に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む、請求項２７記載の方法または医薬組成物。

【請求項29】

抗体が、配列番号７、８、９、１０または１１に示されているアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）定常ドメインを含む、請求項２５～２８のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項30】

抗体が、配列番号１２に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）定常ドメインを含む、請求項２３～２６のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項31】

抗体が、配列番号１４０、１４１、１４２、１４６、１４７、１４８、１６５、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８９、１９０または１９１のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、請求項２５～２８のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項32】

抗体が、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３または１６４に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２５～３１のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項33】

抗体が、配列番号１４１に示されているアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、および配列番号１６３に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、および、ＨＣがＣ末端リジン残基またはＣ末端グリシン－リジンを欠いているその変異体を含む、請求項２５記載の方法または医薬組成物。

【請求項34】

抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントである、請求項２～３３のいずれか１項記載の方法。

【請求項35】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２２４、２２５および２２６に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに、配列番号２２７、２２８および２２９に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、または
（ｂ）配列番号２３０、２３１および２３２に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに、配列番号２３３、２３４および２３５に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ
を含む、請求項３４記載の方法。

【請求項36】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２３６に示されているアミノ酸配列または配列番号２３６の変異体を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）（ｉ）配列番号２３７に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３７の変異体、
（ｉｉ）配列番号２３８に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３８の変異体、または
（ｉｉｉ）配列番号２３９に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３９の変異体
を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項３４または３５のいずれか１項記載の方法。

【請求項37】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２３６に示されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３７に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項３４～３６のいずれか１項記載の方法。

【請求項38】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２８に示されているアミノ酸配列または配列番号２４０の変異体を含む重鎖、および
（ｂ）配列番号２４１に示されているアミノ酸配列、配列番号２４１の変異体、配列番号２４２に示されているアミノ酸配列、配列番号２４２の変異体、配列番号２４３に示されているアミノ酸配列または配列番号２４３の変異体を含む軽鎖
を含むモノクローナル抗体である、請求項３４～３７のいずれか１項記載の方法。

【請求項39】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２４０に示されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４１に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むモノクローナル抗体である、請求項３４～３８のいずれか１項記載の方法。

【請求項40】

抗ＰＤ１抗体または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、
ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号２４９に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号２５０に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２５１に示されているアミノ酸配列を含み、
ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号２４４に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号２４５に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２４６に示されているアミノ酸配列を含む、請求項３９記載の方法。

【請求項41】

抗ＰＤ１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２５２に示されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４７に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、請求項３９記載の方法。

【請求項42】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２５３に示されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４８に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むモノクローナル抗体である、請求項３９記載の方法。

【請求項43】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇであり、抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約２００ｍｇである、請求項２～４２のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項44】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約７５０ｍｇであり、抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約２００ｍｇである、請求項２～４３のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項45】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントと抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントとを２１日サイクルの３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与する、請求項２～４４のいずれか１項記載の方法。

【請求項46】

タキサンを投与することを含む、請求項４～４５のいずれか１項記載の方法。

【請求項47】

タキサンがパクリタキセルである、請求項４６記載の方法。

【請求項48】

パクリタキセルを２８日サイクルの第１日、第８日および第１５日に投与することを含む、請求項４７記載の方法。

【請求項49】

各投与日に投与されるパクリタキセルの量が約９０ｍｇ／ｍ^２である、請求項４７または４８のいずれか１項記載の方法。

【請求項50】

ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンを投与することを含む、請求項６～４５のいずれか１項記載の方法。

【請求項51】

２８日サイクルの第１日、第８日および第１５日に、ＩＶ注入による約１２５ｍｇ／ｍ^２の量のｎａｂ－パクリタキセルおよびＩＶ注入による約１０００ｍｇ／ｍ^２の量のゲムシタビンを投与することを含む、請求項５０記載の方法。

【請求項52】

ａ）３週間ごと（Ｑ３Ｗ）のＩＶ注入による約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセド、
ｂ）（最大約３か月間の）４回の投与に関してＱ３ＷでＩＶ注入により投与される曲線下面積の所望の用量のカルボプラチン、および
ｃ）（最大約３か月間の）４回の投与に関してＱ３ＷでＩＶ注入により投与される約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセド、およびそれに続くＩＶ注入による約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセドでの維持療法
を投与することを含む、請求項８～４５のいずれか１項記載の方法。

【請求項53】

抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントを静脈内投与によって患者に投与する、請求項２～５２のいずれか１項記載の方法。

【請求項54】

抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントを静脈内投与または皮下投与によって患者に投与する、請求項２～５３のいずれか１項記載の方法。

【請求項55】

医薬組成物が、７．５ｍｇ、２５ｍｇ、７５ｍｇ、２２５ｍｇ、７５０ｍｇおよび２２５０ｍｇからなる群から選択される量の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントを含む、請求項２～５４のいずれかの１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項56】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７．５ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項57】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２５ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項58】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７５ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項59】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２２５ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項60】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７５０ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項61】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２２５０ｍｇである、請求項５５記載の方法または医薬組成物。

【請求項62】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、
（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３６に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を含み、
（ｂ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３７に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｃ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３８に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｄ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｅ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、
請求項２～６１のいずれかの１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項63】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３６に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を含む、
請求項６２記載の方法または医薬組成物。

【請求項64】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３７に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、
請求項６２記載の方法または医薬組成物。

【請求項65】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３８に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、
請求項６２記載の方法または医薬組成物。

【請求項66】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、
請求項６２記載の方法または医薬組成物。

【請求項67】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、
請求項６２記載の方法または医薬組成物。

【請求項68】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号１４０の重鎖および配列番号１４９の軽鎖、
（ｂ）配列番号１４６の重鎖および配列番号１５１の軽鎖、
（ｃ）配列番号１４１の重鎖および配列番号１５０の軽鎖、
（ｄ）配列番号１４１の重鎖および配列番号１６３の軽鎖、
（ｅ）配列番号１４４の重鎖および配列番号１５０の軽鎖
を含む、請求項２～６１のいずれか１項記載の方法または医薬組成物。

【請求項69】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４６の重鎖および配列番号１５１の軽鎖を含む、請求項６８記載の方法または医薬組成物。

【請求項70】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４６の重鎖および配列番号１５１の軽鎖を含む、請求項６８記載の方法または医薬組成物。

【請求項71】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４１の重鎖および配列番号１５０の軽鎖を含む、請求項６８記載の方法または医薬組成物。

【請求項72】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４１の重鎖および配列番号１６３の軽鎖を含む、請求項６８記載の方法または医薬組成物。

【請求項73】

抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４４の重鎖および配列番号１５０の軽鎖を含む、請求項６８記載の方法または医薬組成物。

【請求項74】

請求項２～７３のいずれか１項記載の方法における使用のための、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項75】

請求項２～７３のいずれか１項記載の方法における使用のための医薬の製造における、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。２０２２年３月１１日付作成の前記ＡＳＣＩＩコピーは２５２１２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと称され、４１０，１３６バイトのサイズを有する。

【0002】

本開示は、抗体または抗原結合性フラグメントを含む抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質を単独でまたは組合せて対象に投与することを含む、対象におけるがん（以下、「癌」と表記される）の治療方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＰＤ－１系を標的とする免疫チェックポイント療法は複数のヒト癌における臨床応答の画期的な改善をもたらしている（Ｂｒａｈｍｅｒら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２，３６６：２４５５－６５；Ｇａｒｏｎら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：２０１８－２８；Ｈａｍｉｄら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１３４－４４；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４，３８４：１１０９－１７；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：２５２１－３２；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５，３７２：３２０－３０；Ｔｏｐａｌｉａｎら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２，３６６：２４４３－５４；Ｔｏｐａｌｉａｎら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４，３２：１０２０－３０；Ｗｏｌｃｈｏｋら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３，３６９：１２２－３３）。ＰＤ－１系を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）（ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）），Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪおよびＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ］、およびＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの［ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ；ＩＭＦＩＮＺＩ（デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）），Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ］が含まれる。どちらの治療アプローチも多数の癌型において抗腫瘍効果を示している。

【0004】

しかし、ある癌の適応症はＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１インヒビターでの治療に抵抗性である。ペンブロリズマブを含むチェックポイントインヒビターに対する抵抗性の分子疫学における骨髄細胞の役割が報告されており、ＩＬＴ３はその骨髄の特徴に強く関連している。研究は、骨髄細胞への腫瘍の浸潤、ならびにその特徴と免疫抑制およびチェックポイントインヒビターに対する抵抗性との関連性を実証している（Ｋｕｍａｒら，Ｔｈｅ Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｙｅｌｏｉｄ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６ Ｍａｒ；３７（３）：２０８－２２０；Ｓｏｌｉｔｏら，Ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１４；１３１９：４７－６５；Ｍｅｓｓｍｅｒら，Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１５；６４：１－１３）。以前に治療された転移性膀胱癌を有する患者においては、高いベースライン循環単球性骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）数は、低いＭＤＳＣ数を有する患者と比較して、ニボルマブでの治療の後の、より短い全生存期間に関連していた［Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．ら，Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｆｔｅｒ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｔｈｅｒａｐｙ（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ２７５）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ｍａｒ；１８（３）：３１２－３２２］。更に、Ｄｅ Ｇｏｅｊｅらは、循環ＭＤＳＣ上のＩＬＴ３発現レベルとＮＳＣＬＣにおける患者の生存性との間に逆相関性を観察している（ｄｅ Ｇｏｅｊｅ，Ｐ．Ｌ．ら）。したがって、免疫チェックポイントインヒビターでの治療に対して抵抗性である癌の治療において、追加的な療法が必要とされている。

【0005】

ＣＤ８５ｋと称され、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー４（ＬＩＬＲＢ４）および白血球免疫グロブリン様受容体５（ＬＩＲ－５）としても公知である免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）は、細胞質免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）モチーフを含有するＩ型膜タンパク質であり、免疫応答のダウンレギュレーションに関与している（Ｃｅｌｌａら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８５（１０）：１７４３－５１（１９９７）；Ｓａｍａｒｉｄｉｓら，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（３）：６６０－６６５（１９９７））。ＩＬＴ３の発現は免疫寛容原性樹状細胞においてアップレギュレーションされる。この遺伝子は白血球免疫グロブリン様受容体（ＬＩＲ）ファミリーのメンバーであり、これは染色体領域１９ｑ１３．４における遺伝子クラスターに見出される。コード化タンパク質はＬＩＲ受容体のサブファミリーＢクラスに属し、これは２個または４個の細胞外免疫グロブリンドメイン、膜貫通ドメインおよび２～４個のＩＴＩＭを含有する。

【0006】

ＩＬＴ３は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）によって発現され、非小細胞肺癌患者の生存と相関する（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１５；４（７）：ｅ１０１４２４２）。ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマヒト化マウスモデル系統における抗ＩＬＴ３抗体のマウス研究は、それが腫瘍負荷を低減し、細胞表現型をより活性化状態へと移行させうることを示している（ＷＯ２０１９／０９９５９７を参照されたい）。

【0007】

ＩＬＴ３経路は、腫瘍免疫寛容の誘導および維持をもたらす重要な調節要素でありうる。ＩＬＴ３のインヒビターは、単独で、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系のインヒビターと組合せて、悪性腫瘍を治療するための革新的で扱いやすい方法を提供しうる。

【発明の概要】

【0008】

実施形態１：本開示は、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0009】

実施形態２：本開示は、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、癌の治療を要する対象における癌の治療方法を提供する。

【0010】

実施形態３：抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの治療的有効量を、該医薬組成物と共に、連続してまたは同時に対象に投与することを更に含む、実施形態２記載の方法。

【0011】

実施形態４：癌が転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）である、実施形態２および３のいずれかに記載の方法。

【0012】

実施形態５：投与工程の前に、対象を、ａ）ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍（ここで、ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍は、１以上のＣＰＳスコアを有するものとして確認された腫瘍である）を有するものとして確認する、実施形態４記載の方法。

【0013】

実施形態５．１：投与工程の前に、対象を、
ａ）ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍（ここで、ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍は、１以上のＣＰＳスコアを有するものとして確認された腫瘍である）を有する、および
ｂ）ｍＴＮＢＣに対する事前の全身療法を受けていない
ものとして確認する、実施形態４記載の方法。

【0014】

実施形態６：癌が再発性手術不能多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である、実施形態２～３のいずれかに記載の方法。

【0015】

実施形態７：投与工程の前に、対象を、
ａ）ＧＢＭの組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）化学療法の存在下または非存在下の手術および放射線療法を含むＧＢＭに対する標準的な第１選択治療を受けており、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による疾患の再発または進行の証拠を有する、
ｃ）事前の治療から時間が経過している、
ｄ）研究治療開始前７日以内に８０以上のカルノフスキー・パフォーマンス・ステータス（ＫＰＳ）を有する、
ｅ）神経学的に安定している、ならびに
ｆ）Ｏ６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）メチル化およびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）の既知状態を有する
ものとして確認する、実施形態６記載の方法。

【0016】

実施形態７．１：投与工程の前に、対象を、
ａ）ＧＢＭの組織学的に確認された診断を有する、ならびに
ｂ）化学療法の存在下または非存在下の手術および放射線療法を含むＧＢＭに対する標準的な第１選択治療を受けており、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による疾患の再発または進行の証拠を有する
ものとして確認する、実施形態６記載の方法。

【0017】

実施形態８：癌が転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）である、実施形態２～３のいずれかに記載の方法。

【0018】

実施形態９：投与工程の前に、対象を、
ａ）ｍＰＤＡＣの組織学的に確認された診断を有し、ｍＰＤＡＣに対する事前の全身療法を受けていない、および
ｂ）血清サンプルにおいて３．０ｇ／ｄＬ以上のアルブミンレベルを有する
ものとして確認する、実施形態８記載の方法。

【0019】

実施形態９．１：投与工程の前に、対象を、
ａ）ｍＰＤＡＣの組織学的に確認された診断を有し、ｍＰＤＡＣに対する事前の全身療法を受けていない、および
ｂ）ｍＰＤＡＣに対する事前の全身療法を受けていない
ものとして確認する、実施形態８記載の方法。

【0020】

実施形態１０：癌が転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）である、実施形態２～３のいずれかに記載の方法。

【0021】

実施形態１１：投与工程の前に、対象を、進行性ｍＳＴＳに対する１つの事前の全身治療を受けた後に進行しているものとして確認する、実施形態１０記載の方法。

【0022】

実施形態１１．１：投与工程の前に、対象を、
ａ）局所進行性または転移性ｍＳＴＳの組織学的に確認された診断を有する、および
ｂ）進行性ｍＳＴＳに対する１つの事前の全身治療を受けた後に進行している
ものとして確認する、実施形態１０記載の方法。

【0023】

実施形態１２．癌が転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）である、実施形態２～３のいずれかに記載の方法。

【0024】

実施形態１３：投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）一次療法として適応となる上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）に向けられた療法を受けていない、および
ｃ）転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない
ものとして確認する、実施形態１２記載の方法。

【0025】

実施形態１３．１：投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）承認された標的療法に適格でない、
ｃ）単独療法（単剤療法）としてまたは他のチェックポイントインヒビターもしくは他の療法と組合せて投与される抗ＰＤ－（Ｌ）１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）での治療の後で進行している、および
ｄ）プラチナダブレット化学療法中／後に進行性疾患（ＰＤ）を有する
ものとして確認する、実施形態１２記載の方法。

【0026】

実施形態１３．２：投与工程の前に、対象を、
ａ）ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断を有する、
ｂ）一次療法として適応となる上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）に向けられた療法を受けていない、
ｃ）転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない、および
ｄ）ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍（ここで、ＰＤ－Ｌ１に富む腫瘍は、１以上のＣＰＳスコアを有すると確認された腫瘍である）を有する
ものとして確認する、実施形態１２記載の方法。

【0027】

実施形態１４：対象がヒトである、実施形態２～１３のいずれかに記載の方法。

【0028】

実施形態１５：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントである、実施形態２～１４のいずれかに記載の方法または実施形態１の医薬組成物。

【0029】

実施形態１６：ヒト免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）に結合する抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２０、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、または配列番号２０、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５および１０３からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して３、２もしくは１個の相違を有するアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）３を含む可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を有する重鎖（ＨＣ）を含む、実施形態１５記載の方法または医薬組成物。

【0030】

実施形態１７：抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号１５、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３または１０１に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、配列番号１６、４６、５４、６２、６９、７８、８６、９４または１０２に示されているアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２、および配列番号２１、４７、５５、６３、７１、７９、８７、９５または１０３に示されているアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、およびそれらの変異体であって、該ＨＣ－ＣＤＲの１以上が、１、２または３個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有する該変異体を含む可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を有する重鎖（ＨＣ）、ならびに
（ｂ）配列番号２５、４８、５６、６４、７２、８０、８８、９６または１０４に示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７または１０５に示されているアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２、および配列番号４２、５０、５８、６６、７４、８２、９０、９８または１０６に示されているアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３、およびそれらの変異体であって、該ＬＣ－ＣＤＲの１以上が、１、２または３個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有する該変異体を含む可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を有する軽鎖（ＬＣ）
を含む、実施形態１５記載の方法または医薬組成物。

【0031】

実施形態１８：
（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７、１８または１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｂ）ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態１７記載の方法または医薬組成物。

【0032】

実施形態１９：
（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｂ）ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態１８記載の方法または医薬組成物。

【0033】

実施形態２０：Ｖ_Ｈが、ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５およびＶ_Ｈ６ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有するそれらの変異体からなる群から選択されるフレームワークを含み、Ｖ_Ｌが、ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９およびＶ_λ１０ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸置換、付加、欠失またはそれらの組合せを有するそれらの変異体からなる群から選択されるフレームワークを含む、実施形態１７～１９のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0034】

実施形態２１：抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４ ＨＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４アイソタイプ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを有する該変異体を有するＨＣを含む、実施形態１７～２０のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0035】

実施形態２２：抗体が、ヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ヒトカッパもしくはラムダ軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体を有するＬＣを含む、実施形態２０または２１記載の方法または医薬組成物。

【0036】

実施形態２３：抗体が、
（ｉ）ヒトＶ_Ｈ１、Ｖ_Ｈ２、Ｖ_Ｈ３、Ｖ_Ｈ４、Ｖ_Ｈ５およびＶ_Ｈ６から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｈ、ならびにヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４ ＨＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４アイソタイプＨＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体、ならびに
（ｉｉ）ヒトＶ_κ１、Ｖ_κ２、Ｖ_κ３、Ｖ_κ４、Ｖ_κ５、Ｖ_κ６、Ｖ_λ１、Ｖ_λ２、Ｖ_λ３、Ｖ_λ４、Ｖ_λ５、Ｖ_λ６、Ｖ_λ７、Ｖ_λ８、Ｖ_λ９およびＶ_λ１０から選択されるフレームワークを有するＶ_Ｌ、ならびにヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメイン、またはそれらの変異体であって、天然ヒトカッパもしくはラムダＬＣ定常ドメインのアミノ酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸置換、付加、欠失もしくはそれらの組合せを含む該変異体
を含む、実施形態１９記載の方法または医薬組成物。

【0037】

実施形態２４：抗体または抗原結合性フラグメントが、それぞれ配列番号１３および配列番号１４、それぞれ配列番号４３および配列番号４４、それぞれ配列番号５１および配列番号５２、それぞれ配列番号５９および配列番号６０、それぞれ配列番号６７および配列番号６８、それぞれ配列番号７５および配列番号７６、それぞれ配列番号８３および配列番号８４、それぞれ配列番号９１および配列番号９２、またはそれぞれ配列番号９９および配列番号１００に示されているアミノ酸配列を有するＶ_ＨおよびＶ_Ｌを含む、実施形態２０記載の方法または医薬組成物。

【0038】

実施形態２５：抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号１１５、１１６、１１７、１２１、１２２または１２３に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８または１３９に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む、実施形態２０記載の方法または医薬組成物。

【0039】

実施形態２６：抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号１１６に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号１３８に示されているアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む、実施形態２５記載の方法または医薬組成物。

【0040】

実施形態２７：抗体が、配列番号７、８、９、１０または１１に示されているアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）定常ドメインを含む、実施形態２３～２６のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0041】

実施形態２８：抗体が、配列番号１２に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）定常ドメインを含む、実施形態２３～２６のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0042】

実施形態２９：抗体が、配列番号１４０、１４１、１４２、１４６、１４７、１４８、１６５、１６６、１６７、１６８、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８９、１９０または１９１のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む、実施形態２３～２６のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0043】

実施形態３０：抗体が、配列番号１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３または１６４に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、実施形態２３～２９のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0044】

実施形態３１：抗体が、配列番号１４１に示されているアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、および配列番号１６３に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）、およびＨＣがＣ末端リジン残基またはＣ末端グリシン－リジンを欠いているその変異体を含む、実施形態２３記載の方法または医薬組成物。

【0045】

実施形態３２：抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントである、実施形態２～３１のいずれかに記載の方法。

【0046】

実施形態３３：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２２４、２２５および２２６に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに配列番号２２７、２２８および２２９に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、または
（ｂ）配列番号２３０、２３１および２３２に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号２３３、２３４および２３５に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ
を含む、実施形態３２記載の方法。

【0047】

実施形態３４：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２３６に示されているアミノ酸配列または配列番号２３６の変異体を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）（ｉ）配列番号２３７に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３７の変異体、
（ｉｉ）配列番号２３８に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３８の変異体、または
（ｉｉｉ）配列番号２３９に示されているアミノ酸配列もしくは配列番号２３９の変異体
を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態３２～３３のいずれかに記載の方法。

【0048】

実施形態３５：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２３６に示されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２３７に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態３２～３４のいずれかに記載の方法。

【0049】

実施形態３６：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号２８に示されているアミノ酸配列または配列番号２４０の変異体を含む重鎖、および
（ｂ）配列番号２４１に示されているアミノ酸配列、配列番号２４１の変異体、配列番号２４２に示されているアミノ酸配列、配列番号２４２の変異体、配列番号２４３に示されているアミノ酸配列または配列番号２４３の変異体を含む軽鎖
を含むモノクローナル抗体である、実施形態３２～３５のいずれかに記載の方法。

【0050】

実施形態３７：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２４０に示されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４１に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むモノクローナル抗体である、実施形態３２～３６のいずれかに記載の方法。

【0051】

実施形態３８：抗ＰＤ１抗体または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、
ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号２４９に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号２５０に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２５１に示されているアミノ酸配列を含み、
ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号２４４に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号２４５に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２４６に示されているアミノ酸配列を含む、実施形態３７記載の方法。

【0052】

実施形態３９：抗ＰＤ１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２５２に示されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２４７に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する、実施形態３７記載の方法。

【0053】

実施形態４０：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号２５３に示されているアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４８に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むモノクローナル抗体である、実施形態３７記載の方法。

【0054】

実施形態４１：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇであり、抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約２００ｍｇである、実施形態２～４０のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0055】

実施形態４２：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約７５０ｍｇであり、抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質の治療的有効量が約２００ｍｇである、実施形態２～４１のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0056】

実施形態４３：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントと抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントとを２１日サイクルの３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与する、実施形態２～４２のいずれかに記載の方法。

【0057】

実施形態４４：タキサンを投与することを含む、実施形態４～４３のいずれかに記載の方法。

【0058】

実施形態４５：タキサンがパクリタキセルである、実施形態４４記載の方法。

【0059】

実施形態４６：パクリタキセルを２８日サイクルの第１日、第８日および第１５日に投与することを含む、実施形態４５記載の方法。

【0060】

実施形態４７：各投与日に投与されるパクリタキセルの量が約９０ｍｇ／ｍ^２である、実施形態４５～４６のいずれかに記載の方法。

【0061】

実施形態４８：ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンを投与することを含む、実施形態６～４３のいずれかに記載の方法。

【0062】

実施形態４９：２８日サイクルの第１日、第８日および第１５日に、ＩＶ注入による約１２５ｍｇ／ｍ^２の量のｎａｂ－パクリタキセルおよびＩＶ注入による約１０００ｍｇ／ｍ^２の量のゲムシタビンを投与することを含む、実施形態４８記載の方法。

【0063】

実施形態５０：
ａ）３週間ごと（Ｑ３Ｗ）のＩＶ注入による約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセド、
ｂ）（最大約３か月間の）４回の投与に関してＱ３ＷでＩＶ注入により投与される曲線下面積の所望の用量のカルボプラチン、および
ｃ）（最大約３か月間の）４回の投与に関してＱ３ＷでＩＶ注入により投与される約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセド、およびそれに続くＩＶ注入による約５００ｍｇ／ｍ^２の量のペメトレキセドでの維持療法
を投与することを含む、実施形態８～４３のいずれかに記載の方法。

【0064】

実施形態５１：抗ＩＬＴ３抗体または抗原結合性フラグメントを静脈内投与によって患者に投与する、実施形態２～５０のいずれかに記載の方法。

【0065】

実施形態５２：抗ＰＤ－１抗体または抗原結合性フラグメントを静脈内投与または皮下投与によって患者に投与する、実施形態２～５１のいずれかに記載の方法。

【0066】

実施形態５３：医薬組成物が、７．５ｍｇ、２５ｍｇ、７５ｍｇ、２２５ｍｇ、７５０ｍｇおよび２２５０ｍｇからなる群から選択される量の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントを含む、実施形態２～５２のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0067】

実施形態５４：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７．５ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0068】

実施形態５５：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２５ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0069】

実施形態５６：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７５ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0070】

実施形態５７：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２２５ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0071】

実施形態５８：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が７５０ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0072】

実施形態５９：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの量が２２５０ｍｇである、実施形態５３記載の方法または医薬組成物。

【0073】

実施形態６０：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、
（ａ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３６に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を含み、
（ｂ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３７に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｃ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３８に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｄ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有し、
（ｅ）ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態２～５９のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0074】

実施形態６１：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を含み、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３６に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を含み、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を含む、実施形態６０記載の方法または医薬組成物。

【0075】

実施形態６２：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３７に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態６０記載の方法または医薬組成物。

【0076】

実施形態６３：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１９に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３８に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態６０記載の方法または医薬組成物。

【0077】

実施形態６４：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１８に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態６０記載の方法または医薬組成物。

【0078】

実施形態６５：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、重鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＨＣ－ＣＤＲ）１、２および３と、軽鎖可変ドメイン相補性決定領域（ＬＣ－ＣＤＲ）１、２および３とを含み、ここで、ＨＣ－ＣＤＲ１が、配列番号１５に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されているアミノ酸配列を有し、ＨＣ－ＣＤＲ３が、配列番号２１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ１が、配列番号４０に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ２が、配列番号４１に示されているアミノ酸配列を有し、ＬＣ－ＣＤＲ３が、配列番号４２に示されているアミノ酸配列を有する、実施形態６０記載の方法または医薬組成物。

【0079】

実施形態６６：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが、
（ａ）配列番号１４０の重鎖および配列番号１４９の軽鎖、
（ｂ）配列番号１４６の重鎖および配列番号１５１の軽鎖、
（ｃ）配列番号１４１の重鎖および配列番号１５０の軽鎖、
（ｄ）配列番号１４１の重鎖および配列番号１６３の軽鎖、
（ｅ）配列番号１４４の重鎖および配列番号１５０の軽鎖
を含む、実施形態２～５９のいずれかに記載の方法または医薬組成物。

【0080】

実施形態６７：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４０の重鎖および配列番号１４９の軽鎖を含む、実施形態６６記載の方法または医薬組成物。

【0081】

実施形態６８：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４６の重鎖および配列番号１５１の軽鎖を含む、実施形態６６記載の方法または医薬組成物。

【0082】

実施形態６９：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４１の重鎖および配列番号１５０の軽鎖を含む、実施形態６６記載の方法または医薬組成物。

【0083】

実施形態７０：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４１の重鎖および配列番号１６３の軽鎖を含む、実施形態６６記載の方法または医薬組成物。

【0084】

実施形態７１：抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントが配列番号１４４の重鎖および配列番号１５０の軽鎖を含む、実施形態６６記載の方法または医薬組成物。

【0085】

実施形態７２：実施形態２～７１のいずれかに記載の方法における使用のための、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【0086】

実施形態７３：実施形態２～７１のいずれかに記載の方法における使用のための医薬の製造における、０．０２ｍｇ～２２５０ｍｇの抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用。

【0087】

前記技術の概要は非限定的なものであり、該技術の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0088】

【図1A】図１Ａは、用量漸増およびコホート拡大研究デザインを示す概略図である。参加者は、単独療法および併用療法の両方のアーム（ａｒｍ；群）において、最大３５サイクルの抗ＩＬＴ３抗体の投与を受けうる。事前にＭＴＤ／ＭＡＤに達していない限り、新鮮な腫瘍生検における目標飽和が達成されるまで、より高い用量レベルを試験する。詳細は表１を参照されたい。参加者は、単独療法において疾患進行が見られた場合、ならびにスポンサーとの協議およびスポンサーによる承認の後、アーム（Ａｒｍ）２に移行しうる。併用療法にクロスオーバー（ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ）する参加者は、単独療法において受けた抗ＩＬＴ３抗体のサイクル数または用量に無関係に、最大３５サイクルの併用療法を受けるのに適格である。

【図1B】図１Ｂは、抗ＰＤ－１抗体との併用療法を受けるようにクロスオーバーする抗ＩＬＴ３抗体単独療法患者に関する研究デザインを示す概略図である。アーム１（抗ＩＬＴ３ ｍＡｂ単独療法）の参加者が疾患進行を経験した場合、彼らは併用療法（アーム２）へのクロスオーバーに適格となりうる。参加者は、アーム１のＤＬＴ期間を完了した場合にのみクロスオーバーすることが可能であり、クロスオーバーの際には、クロスオーバーの時点でアーム２（併用）におけるＤＬＴ評価期間を合格している最高用量の抗ＩＬＴ３ ｍＡｂの投与を受けうる。クロスオーバーは随意的なものであり（すなわち、行っても行わなくてもよい）、研究者の裁量に委ねられ、スポンサーの承認を要する。疾患進行、毒性または３５回の投与（２４か月間の治療）：併用治療にクロスオーバーする参加者は、単独療法において受けた抗ＩＬＴ３ ｍＡｂのサイクル数または用量に無関係に、最大３５サイクルの併用治療を受けるのに適格である。

【図2】図２は、ＩＬＴ３抗体およびＰＤ－１抗体で治療される特定の固形腫瘍適応症のコホートを示す概略図である。ＩＡは、最初の１５名の参加者（コホートＢ、ＣおよびＤ）または２０名の参加者（コホートＡ）が２回目のベースライン後イメージング評価を受けた後に行われうる。８以下の応答（コホートＡ）、３以下の応答（コホートＣ）または１以下の応答（コホートＢおよびＤ）が観察された場合、コホートへの登録は早期に中止されうる。ｍＴＰＩデザインは、化学療法併用の安全性および忍容性を決定するために適用される。

【0089】

開示の詳細な説明
定義および略語
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体において、以下の略語が適用される。

【0090】

１Ｌ： 第１選択
２Ｌ： 第２選択
ＡＥ： 有害事象
ＡＴＤ： 加速漸増デザイン
ＡＵＣ： 濃度－時間曲線下の面積
ＢＩＣＲ： 盲検独立中央判定
Ｃ： サイクル
ＣＤＲ： 相補性決定領域
ＣＩ： 信頼区間
ＣＰＳ： 総合陽性スコア
Ｄ： 日
Ｄｉｓｃｏｎ： 中止
ＤＬ： 用量レベル
ＤＬＴ： 用量制限毒性
ＤＯＲ： 応答の持続期間
ＥＣＯＧ： Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ
ＦＦＰＥ： ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ： フレームワーク領域
ＦＵ： 追跡（フォローアップ）
ＧＢＭ： 多形神経膠芽腫
ＩＡ： 中間分析
ＩｇＧ： 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ： 免疫組織化学または免疫組織化学的
ＩＡ： 中間分析
ＩＶ： 静脈
ｍＡｂ： モノクローナル抗体
ＭＡＤ： 最大投与量
ＭＤＳＣ： 骨髄系由来サプレッサー細胞
ＭＰＳ： 修正比率スコア
ＭＲＩ： 磁気共鳴イメージング
ＭＴＤ： 最大耐用量
ｍＴＰＩ： 修正毒性発現確率区間デザイン
ＮＳＣＬＣ： 非小細胞肺癌
ＮＣＩＣＴＣＡＥ： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－有害事象共通用語規準
ＯＲＲ： 奏功率
ＯＳ： 全生存期間
ＰＤ ：進行性疾患
ＰＤＡＣ ：膵管腺癌
ＰＤ－１： プログラム死１（別名：プログラム細胞死１およびプログラム死受容体１）
ＰＤ－Ｌ１： プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２： プログラム細胞死１リガンド２
Ｐｅｍｂｒｏ： ペンブロリズマブ
ＰＦＳ： 無増悪生存期間
ＰＫ： 薬物動態
Ｑ２Ｗ： ２週間に１回の投与
Ｑ３Ｗ： ３週間に１回の投与
Ｑ６Ｗ： ６週間に１回の投与
Ｑ９Ｗ： ９週間に１回の投与
Ｑ１２Ｗ： １２週間に１回の投与
ＳＡＥ： 重篤有害事象
ＳＣ： 皮下
ＳＴＳ： 軟部組織肉腫
ＴＮＢＣ： トリプルネガティブ乳癌
ＶＨ： 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＬ： 免疫グロブリン軽鎖可変領域
本発明がより容易に理解されうるように、特定の科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。

【0091】

「または」なる語は、示されている可能性の一方を文脈が明らかに定める場合を除き、一方または両方の可能性を示す。幾つかの場合には、一方または両方の可能性を強調するために「および／または」を用いた。

【0092】

本明細書中で用いる単数形は、その対応する１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例えば、「要素」は１つの要素または複数の要素を意味する。更に、「含む」なる語ならびに例えば「含み」、「含んで」および「含まれる」のような他の形態の使用は限定的なものではない。

【0093】

物質もしくは組成物の量（例えば、ｍｇ）または方法における工程を特徴付けるパラメーターの値などを修飾する場合の「約」なる語は、例えば、該物質または組成物の製造、特徴づけおよび／または使用に伴う典型的な測定、取り扱いおよびサンプリング操作により生じうる数量における変動；これらの操作における偶発的エラーにより生じうる数量における変動；該組成物を製造または使用するために或いは該操作を行うために使用される成分の製造、起源または純度における差異により生じうる数量における変動などを意味する。特定の実施形態においては、「約」は±１０％の変動を意味する。

【0094】

本明細書中で用いる「含む」なる語は、「からなる」および「から本質的になる」実施形態を含みうる。本明細書中で用いる「含む」、「包含する」、「有する」、「有し」、「しうる」、「含有する」なる語およびそれらの変形は、挙げられている成分／工程の存在を要する、および他の成分／工程の存在を許容する非限定的な移行句、用語または単語であると意図される。しかし、そのような記載は、挙げられている成分「からなる」および「から本質的になる」組成物またはプロセスをも記載していると解釈されるべきであり、これは、いずれかの許容される担体または流体と共に、挙げられている成分または化合物のみの存在を許容し、他の成分または組成物を除外する。

【0095】

本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって用いる「から本質的になる」およびその変形表現、例えば「から実質的になり」または「から実質的になっており」は、挙げられている要素または要素群の包含、および特定されている投与レジメン、方法または組成物の基本的または新規特性を実質的に変化させない、挙げられている要素と類似した又は異なる性質の他の要素の随意的包含（すなわち、包含されても包含されなくてもよいこと）を示す。非限定的な一例として、挙げられているアミノ酸配列から本質的になる抗ＰＤ－１抗原結合性フラグメントは、結合性化合物の特性に実質的な影響を及ぼさない、１以上のアミノ酸残基の置換を包含する１以上のアミノ酸をも含みうる。

【0096】

「投与」および「治療」（「処置」）は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、外因性の医薬、治療用物質、診断用物質または組成物と、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生物学的流体との接触を意味する。本明細書中で用いる、癌を「治療する」または癌の「治療」は、例えば癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官への癌細胞浸潤速度の低下または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下のような少なくとも１つの正の治療効果を得るために、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）または抗原結合性フラグメントを、単独でまたは抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと組合せて、固形腫瘍［例えば、転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）、再発性手術不能神経膠芽腫（ＧＢＭ）、転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）、転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）、転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）］（これらに限定されるものではない）を含む癌を有する対象、または固形腫瘍疾患（例えば、ｍＴＮＢＣ、ＧＢＭ、ｍＰＤＡＣ、ｍＳＴＳまたはｍＮＳＣＬＣ）を有すると診断された対象に投与することを意味する。「治療」は以下のものの１以上を含みうる：抗腫瘍免疫応答の誘導／増強、１以上の腫瘍マーカーの数値の減少、腫瘍または血液癌の成長の停止または遅延、あるいはＩＬＴ－３に関連した疾患、または抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメントと組合せて投与される場合にはＰＤ－１のそのリガンドＰＤ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２への結合に関連した疾患（「ＰＤ－１関連疾患」）、例えば癌の進行の停止または遅延、ＩＬＴ－３関連疾患またはＰＤ－１関連疾患（抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと組合せて投与される場合）の安定化、腫瘍細胞の成長または生存の抑制、１以上の癌性病変または腫瘍の排除またはそのサイズの縮小、１以上の腫瘍マーカーのレベルの低下、ＩＬＴ－３関連疾患またはＰＤ－１関連疾患（抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと組合せて投与される場合）の臨床症状の改善または抑制、ＩＬＴ－３関連疾患またはＰＤ－１関連疾患（抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと組合せて投与される場合）、例えば癌の臨床症状の重症度または持続期間の低減、類似した未治療患者の予想生存期間と比較した場合の患者の生存期間の延長、ならびに癌性状態または他のＩＬＴ－３関連疾患もしくはＰＤ－１関連疾患（抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントと組合せて投与される場合）の完全または部分的な寛解の誘導。

【0097】

癌における正の治療効果は幾つかの方法で測定されうる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍成長抑制に関しては、ＮＣＩ標準に従い、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、ここで、Ｔ／Ｃ（％）＝治療された腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。幾つかの実施形態においては、治療的有効量によって達成される治療は無進行生存（ＰＦＳ）、無疾患生存（ＤＦＳ）または全生存（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは「腫瘍進行までの時間」とも称され、癌が成長（増殖）しない、治療中または治療後の時間の長さを示し、完全な応答または部分的な応答を患者が経験した時間の長さ、および安定な疾患を患者が経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、患者が無疾患状態のままである、治療中または治療後の時間の長さを意味する。ＯＳは、無処置または未治療の個体または患者と比較した場合の寿命の延長を意味する。本発明の方法、組成物および使用の実施形態は、全ての患者において正の治療効果を達成するのに有効でありうるとは限らないが、当技術分野で公知のいずれかの統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ２乗検定、マンおよびホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンケーレ－テルプストラ検定およびウィルコクソン検定により判定された場合に、統計的に有意な数の対象において有効であるべきである。

【0098】

「有効量」、「治療的有効量」および「治療的有効用量」なる語は、単独でまたは追加的な治療用／予防用物質と組合せて細胞、組織または対象に投与された場合に、例えば本明細書に開示されている癌、ｍＴＮＢＣ、ＧＢＭ、ｍＰＤＡＣ、ｍＳＴＳまたはｍＮＳＣＬＣでありうる治療される疾患または状態に関連する疾患または状態を予防するのに有効である、あるいは該疾患または状態の症状の１以上における測定可能な改善を引き起こすのに有効である、本発明の抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、抗ＩＬＴ３抗体）および／またはＰＤ１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、抗ＰＤ１抗体、例えば、ペンブロリズマブ）の量を意味する。有効量は更に、単独の場合または別の化合物と組合された場合に、治療される疾患または状態の症状の少なくとも部分的な予防または改善をもたらすのに十分な、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメントまたは抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメントの量を意味する。有効量は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合には、その成分単独に関するものである。治療的有効量は、組合せに適用される場合には、組合せて、連続的にまたは同時に投与されるいずれの場合にも、予防効果または治療効果をもたらす有効成分の組合された量を意味する。

【0099】

本明細書に開示されている抗原結合性タンパク質または抗原結合性タンパク質は１回投与されることが可能であり、あるいは、所定の期間にわたって種々の時間間隔で幾つかの用量が投与される投与レジメンに従い投与されることが可能である。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与されうる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与されうる。本明細書に開示されている化合物に関する適切な投与レジメンは、当業者によって決定されうる吸収、分布および半減期のようなその化合物の薬物動態学的特性に左右される。また、本明細書に開示されている化合物に関する適切な投与レジメン（そのような投与レジメンが適用される期間を含む）は、治療される疾患または状態、疾患または状態の重症度、治療される対象の年齢および身体状態、治療される対象の病歴、同時治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因に左右される。更に、適切な投与レジメンは、投与レジメンに対する個々の対象の応答を考慮して、または個々の対象が変化を必要とする時間の経過につれて、調整を要することが、そのような当業者に理解されるであろう。典型的な１日投与量は、選択される個々の投与経路に応じて変動しうる。

【0100】

「対象」（あるいは、本明細書においては「患者」または「個体」とも称される）は、本発明の方法および組成物で治療されうる哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）を意味し、最も好ましくはヒトである。幾つかの実施形態においては、対象は成体対象である。他の実施形態においては、対象は小児対象である。

【0101】

「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、限定的なものではないが以下のものが含まれる：アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼインヒビター、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター、異常な細胞増殖または腫瘍成長に関連した遺伝子の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド。本発明の方法において有用な化学療法剤には、静細胞剤および／または細胞毒性剤が含まれる。「化学療法」は、化学療法剤を使用する癌治療を意味する。

【0102】

「生物学的製剤」または「生物療法剤」は、腫瘍の維持および／もしくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、例えば抗体または融合タンパク質のような生物学的分子を意味する。「生物学的療法」または「生物療法」は、タンパク質を使用する癌治療を意味する。

【0103】

「標的化物質」または「標的療法剤」は、患者の体内における腫瘍細胞の増殖または拡散に関連する特定のタンパク質タイプまたはタンパク質クラスに影響を及ぼす治療用物質（小分子またはタンパク質のいずれか）を意味する。

【0104】

「全身療法」は、化学療法、生物学的療法および標的治療を含む、患者の全身の細胞に影響を及ぼす、患者の血流に注射される治療用物質を使用する癌治療を意味する。

【0105】

「白金含有化学療法」（プラチンとしても公知である）は、白金の配位錯体である、癌治療に使用される化学療法剤の使用を意味する。白金含有化学療法剤は、ＤＮＡを架橋してＤＮＡミスマッチ修復を無効化して一般にアポトーシスを招くアルキル化剤である。プラチンの例には、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。

【0106】

本明細書中で用いる「トリプルネガティブ乳癌」（ＴＮＢＣ）なる語は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびＨＥＲ２に関して陰性の試験結果を示す癌を意味する。

【0107】

本明細書中で用いる「神経膠芽腫」（ＧＢＭ）なる語は、神経組織におけるグリア細胞の癌を意味する。中枢神経系腫瘍の世界保健機関（ＷＨＯ）分類では、ＧＢＭはグレードＩＶのびまん性神経膠腫である。

【0108】

「カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス」（ＫＰＳ）なる語は患者の機能障害の分類を意味する。これは、種々の療法の有効性を比較するため、および個々の患者における予後を評価するために使用されうる。より低いカルノフスキー・スコアは、ほとんどの重篤な疾患に関する、より劣悪な生存率を示す（Ｏ’ＴｏｏｌｅおよびＧｏｌｄｅｎ，Ｗｅｓｔ Ｊ Ｍｅｄ．１９９１ Ｏｃｔ；１５５（４）：３８４－７を参照されたい）。カルノフスキー・ステータスおよびグレードを以下の表１に示す。

【0109】

【表1】

【0110】

「膵管腺癌」（ＰＤＡＣ）なる語は膵臓の管内の外分泌細胞の増殖を意味する（Ｈａｅｂｅｒｌｅ，ＬｅｎａおよびＩｒｅｎｅ Ｅｓｐｏｓｉｔｏ．“Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．” Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．４ ５０．２７ Ｊｕｎ．２０１９を参照されたい）。

【0111】

「軟部組織肉腫」（ＳＴＳ）なる語は、脂肪、筋肉、神経、線維組織、血管または深部皮膚組織のような軟部組織の悪性腫瘍を意味する。

【0112】

「非扁平上皮非小細胞肺癌」（非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）なる語は非扁平上皮の非小細胞肺癌を意味し、大細胞癌および腺癌を含む。非扁平上皮ＮＳＣＬＣは全ＮＳＣＬＣの約５０％を占める。

【0113】

癌は、腫瘍スコア（Ｔおよび０～４の数字；該数字は、腫瘍のサイズおよび位置、ならびに腫瘍が近傍組織内へとどの程度成長しているかを示す）、節スコア（Ｎおよび０～３の数字；癌を伴うリンパ節の数を示す場合が多い）および転移スコア（Ｍおよび数字０または１；Ｍ１は、癌が転移していることを示す）ならびに個々の癌に特有の他の要素を組合せることによって、所与の患者に関して病期分類される。ステージ０は上皮内癌、すなわち、癌発生組織内に尚も位置し近傍組織へ広がっていない癌を意味する。この段階の癌は、通常は手術で腫瘍全体を除去することによって、十分に治癒可能であることが多い。ステージＩは、通常、近傍組織内に深くは成長しておらずリンパ節または他の身体部分に広がっていない小さな癌または腫瘍である。ステージＩＩおよびステージＩＩＩは、近傍組織内に更に深く成長しリンパ節に広がっているかもしれないが他の身体部分へは広がっていない、より大きな癌または腫瘍を示す。ステージＩＶは、癌が他の器官または身体部分に広がっていることを意味する。それは進行癌または転移癌とも称されうる。

【0114】

腫瘍細胞に対する免疫応答
制御性Ｔ細胞は、自己免疫疾患および癌に対する免疫応答を抑制することによって、免疫学的自己寛容の維持において重要な役割を果たす。したがって、１つの実施形態においては、免疫応答のアップモジュレーションは、癌における免疫応答を増強するのに有益であろう。したがって、本明細書に開示されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、腫瘍の増殖または転移を抑制するために、悪性腫瘍の治療に使用されうる。本明細書に開示されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは全身に、または腫瘍部位に局所的に投与されうる。

【0115】

１つの実施形態においては、ヒトＩＬＴ３機能の調節（モジュレーション）は腫瘍免疫の誘導に有用でありうる。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質は、対象における腫瘍特異的寛容を克服するために、腫瘍細胞（例えば、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽腫、癌腫）を有する患者に投与されうる。

【0116】

本明細書中で用いる「腫瘍性疾患」なる語は、悪性腫瘍成長によって特徴付けられ、あるいは良性の過剰増殖性および過形成性の細胞によって特徴付けられる病態におけるものである。「新形成」なる語の一般的な医学的意味は、正常な成長制御に対する応答性の喪失として生じる「新たな細胞成長」、例えば新生物細胞成長を指す。

【0117】

本明細書中で用いる「過剰増殖」、「過形成」、「悪性」および「新生物（新形成）」なる語は互換的に用いられ、急速な増殖または新形成によって特徴付けられる異常な状態または様態にある細胞を意味する。これらの用語は、組織病理学的タイプまたは浸潤段階に無関係に、全てのタイプの過剰増殖性成長、過形成性成長、癌性成長または発癌プロセス、転移組織、または悪性形質転換した細胞、組織もしくは器官を含むと意図される。「過形成」は、異常に高い速度の成長を受けている細胞に関するものである。しかし、本明細書中で用いる新形成および過形成なる語は、それらの文脈が示すとおり、互換的に用いられることが可能であり、一般に、異常な速度の細胞増殖を受けている細胞に関するものである。新形成および過形成は、良性、前癌性または悪性のいずれかでありうる「腫瘍」を含む。

【0118】

「新形成」、「過形成」および「腫瘍」なる語は、しばしば、一般に「癌」と称され、これは、無制御で異常な細胞成長によって特徴付けられる１００個を超える疾患の総称である。

【0119】

１つの実施形態においては、癌は、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、黒色腫、乳癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、気管支癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳または中枢神経系の癌（例えば、ＧＢＭ）、末梢神経系癌、食道癌、子宮頸癌、子宮または子宮内膜癌、口腔または咽頭癌、肝臓癌、腎臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸または虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫および血液組織の癌からなる群から選択される。

【0120】

１つの実施形態においては、癌は、転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）、転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）および転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。１つの実施形態においては、癌はトリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）である。１つの実施形態においては、癌は多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。１つの実施形態においては、癌は転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）である。１つの実施形態においては、癌は転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）である。１つの実施形態においては、癌は転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）である。

【0121】

抗体
本明細書中で用いる「抗原結合性タンパク質」なる語は、抗原、例えばＩＬＴ３またはＰＤ－１タンパク質に結合するポリペプチドまたはタンパク質を意味する。抗原結合性タンパク質には、二価抗体四量体（２Ｈ＋２Ｌ）、一価抗体（Ｈ＋Ｌ）、抗原と別の標的とを標的化する二重特異性抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖ領域およびＳｃＦｖが含まれるが、これらに限定されるものではない。特に示されていない限り、本明細書における抗原結合性タンパク質はＩＬＴ３またはＰＤ－１に結合し、それらの活性を阻害する。

【0122】

本明細書中で用いる「抗体」なる語は、所望の生物活性または結合活性を示す、抗体の任意の形態を意味する。したがって、それは最も広い意味で用いられ、特に、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト化完全ヒト抗体およびキメラ抗体（これらに限定されるものではない）を含む。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の修飾（例えば、ヒト治療用物質として使用される抗体のヒト化）の前の、抗原への免疫系の曝露により得られる抗体である。

【0123】

一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００～１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。典型的には、ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとしての、抗体のイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては、可変領域と定常領域とは約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。全般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，２^ｎｄ １５ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。

【0124】

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域が抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、無傷抗体は２つの結合部位を有する。二官能性または二重特異性抗体の場合を除き、２つの結合部位は一般に同じである。

【0125】

典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、特定のエピトープへの結合が可能になるように、フレームワーク領域によって整列されている。一般に、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端への方向に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に基づいている。

【0126】

「超可変領域」なる語は、抗原結合をもたらす、抗体のアミノ酸残基を意味する。超可変領域は「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）からのアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５^ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（抗体のＣＤＲの３５個の領域を配列によって定義している）を参照されたい。また、ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（抗体のＣＤＲ領域を構造によって定義している）も参照されたい。「フレームワーク」または「ＦＲ」残基なる語は、ＣＤＲ残基として本明細書中で定義されている超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を意味する。

【0127】

特に示されていない限り、「抗体フラグメント」または「抗原結合性フラグメント」は抗体の抗原結合性フラグメントを意味し、すなわち、完全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体フラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保持するフラグメントを意味する。抗体結合性フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメントが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0128】

特定の標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を要しない。抗体がその意図される標的に「特異的」だとみなされるのは、その結合が、例えば偽陽性のような望ましくない結果をもたらすことなく、サンプル中の標的タンパク質の存在を決定するものである場合である。本発明において有用な抗体またはその結合性フラグメントは、非標的タンパク質に対するアフィニティより少なくとも２倍大きな、好ましくは少なくとも１０倍大きな、より好ましくは少なくとも２０倍大きな、最も好ましくは少なくとも１００倍大きなアフィニティで標的タンパク質に結合するであろう。本明細書中で用いる抗体が、与えられたアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合すると言えるのは、それが、その配列を含むポリペプチドには結合するが、その配列を欠くタンパク質には結合しない場合である。

【0129】

「キメラ抗体」は、所望の生物活性を示す限り、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種（例えば、ヒト）に由来する又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一または相同である一方で、該鎖の残部が、別の種（例えば、マウス）に由来する又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一または相同である抗体、ならびにそのような抗体のフラグメントを意味する。

【0130】

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を意味する。ヒト抗体は、マウスにおいて、またはマウス細胞において、またはマウス細胞由来のハイブリドーマにおいて産生された場合には、マウス炭水化物鎖を含有しうる。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれ、マウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味する。

【0131】

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態を意味する。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、所望により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）（典型的にはヒト免疫グロブリンのもの）の少なくとも一部分を含んでいてもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親げっ歯類抗体から区別するために、必要に応じて、抗体クローンの名称に付加される。げっ歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親げっ歯類抗体の同一ＣＤＲ配列を含むが、ヒト化抗体のアフィニティーを増強し、安定性を増強し、または他の理由により、特定のアミノ酸置換が含まれうる。

【0132】

「ＣＤＲ」は免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域を意味する。

【0133】

本明細書中で用いる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」はＣＤＲ領域以外の免疫グロブリン可変領域を意味する。

【0134】

「単離された抗体」および「単離された抗体フラグメント」は精製状態を意味し、そのような文脈においては、示されている分子が、他の生物学的分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または細胞残渣および増殖培地のような他の物質を実質的に含有しないことを意味する。一般に、「単離（された）」なる語はそのような物質の完全な非存在を意味するとは意図されず、また、水、バッファーまたは塩の非存在を意味するとも意図されない。ただし、それらは、本明細書に記載されている結合性化合物の実験的または治療的使用を実質的に妨げる量で存在してはならない。

【0135】

本明細書中で用いる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は実質的に均一な抗体の集団を意味し、すなわち、該集団を構成する抗体分子は、僅かな量で存在しうる可能な自然突然変異以外は、アミノ酸配列において同一である。対照的に、通常の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープにしばしば特異的である可変ドメイン（特にＣＤＲ）内に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという該抗体の特性を示しており、いずれかの特定の方法による該抗体の製造を要すると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従い使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６，４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法により製造可能であり、あるいは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）により製造可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２２２：５８１－５９７に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離されうる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

【0136】

本明細書中で用いる「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列において可変性であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。それは軽鎖におけるＫａｂａｔ残基１０９および重鎖における１１３まで伸長する。

【0137】

重鎖可変領域配列または完全長重鎖配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲ以外）に最大１７個の保存的アミノ酸置換を有すること以外は、参照配列と同一であり、好ましくは１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域に有する。軽鎖可変領域配列または完全長軽鎖配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大５個の保存的アミノ酸置換を有すること以外は、参照配列と同一であり、好ましくは４個未満、３個未満または２個未満の保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域に有する。

【0138】

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質におけるアミノ酸が、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、バックボーンコンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換されることを指し、この場合、該変化は、しばしば、該タンパク質の生物活性または他の所望の特性（例えば、抗原アフィニティおよび／または特異性）を変化させることなく施されうる。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。また、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性が低い。典型的な保存的置換を以下の表２に示す。

【0139】

【表2】

【0140】

ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域が中に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に更に細分されうる。各ＶＨおよびＶＬは３つのＣＤＲ領域および４つのＦＲ領域から構成され、それらはアミノ末端からカルボキシ末端の方向に以下の順序で位置している：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合をもたらしうる。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に基づいている。

【0141】

抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合をもたらしうる。典型的には、重鎖定常ドメインにおけるアミノ酸の番号付けは番号１１８から始まり、これはＥｕ番号付けスキームに準拠している。Ｅｕ番号付けスキームはヒトＩｇＧ１（Ｅｕ）のアミノ酸配列に基づいており、これは、Ｅｄｅｌｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．６３：７８－８５（１９６９）に記載されているＩｇＧ１のアミノ酸配列のアミノ酸１１８位から始まる定常ドメインを有し、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常ドメインに関してはＢｅｒａｎｇｅｒら（同書）に示されている。

【0142】

重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用するＣＤＲを含む結合ドメインを含有する。抗体可変ドメインのＣＤＲ配列を定義するためには、幾つかの方法が当技術分野で利用可能である（Ｄｏｎｄｅｌｉｎｇｅｒら，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：Ａｒｔｉｃｌｅ ２２７８（２０１８）を参照されたい）。一般的な番号付けスキームには以下のものが含まれる。
・Ｋａｂａｔ番号付けスキームは配列可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）（抗体のＣＤＲ領域を配列によって定義している）。
・Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームは構造ループ領域の位置に基づいている（Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）を参照されたい）。
・ＡｂＭ番号付けスキームは、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される、それらの２つの間の折衷案である（Ｋａｒｕら，ＩＬＡＲ Ｊｏｕｒｎａｌ ３７：１３２－１４１（１９９５）を参照されたい）。
・Ｃｏｎｔａｃｔ番号付けスキームは、利用可能な複合結晶構造の分析に基づいている（ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ：Ｐｒｏｆ．Ａｎｄｒｅｗ Ｃ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ’ｓ Ｇｒｏｕｐ；Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ＆ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：３８３２－３８３９（２００８）を参照されたい）。
・ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）番号付けスキームは、抗体軽鎖および重鎖からの可変ドメインならびに種々の種からのＴ細胞受容体鎖を含む免疫グロブリンスーパーファミリーのタンパク質配列の全てに関する標準化番号付け系であり、生殖系列Ｖ配列アラインメントに基づいて残基を１から１２８まで連続的にカウントする（Ｇｉｕｄｉｃｅｌｌｉら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：２０６－１１（１９９７）；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １８：５０９（１９９７）；Ｌｅｆｒａｎｃら，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３）を参照されたい）。

【0143】

抗体が結合する抗原におけるエピトープを含むアミノ酸と特異的に相互作用するアミノ酸を含む抗体配列におけるＣＤＲを定義するためには、ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ：Ｐｒｏｆ．Ａｎｄｒｅｗ Ｃ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ’ｓ Ｇｒｏｕｐにおいて開示されており以下の表３に再掲される以下の一般則が用いられうる。これらの一般的に一貫した特徴が見出されない稀な例が存在するが、Ｃｙｓ残基は、最も保存された特徴である。

【0144】

【表3】

【0145】

一般に、多くの場合、重鎖のＣＤＲ３領域が抗体特異性の主要決定因子である、と最新技術で認識されており、重鎖のＣＤＲ３のみに基づく特異的抗体作製の例が当技術分野で公知である（例えば、Ｂｅｉｂｏｅｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：８３３－８４９（２０００）；Ｋｌｉｍｋａら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８３：２５２－２６０（２０００）；Ｒａｄｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：８９１０－８９１５（１９９８）；Ｘｕら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００））。

【0146】

診断用抗ＰＤ－Ｌ抗体
「診断用抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳類細胞の表面上で発現される示されているＰＤ－Ｌ（ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも称される分泌前リーダー配列を欠いている。「ＰＤ－Ｌ」および「成熟ＰＤ－Ｌ」なる語は本明細書において互換的に用いられ、特に示されていない限り、または文脈からそうでないことが容易に明らかでない限り、同じ分子を意味すると理解されるものとする。

【0147】

本明細書中で用いる診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を意味する。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は以下の配列のアミノ酸１９～２９０からなる。

【0148】

ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号１）。

【0149】

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現の免疫組織化学的（ＩＨＣ）検出用の診断用ｍＡｂとして有用な診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの具体例は抗体２０Ｃ３および抗体２２Ｃ３であり、これらはＷＯ ２０１４／１０００７９に記載されている。これらの抗体は、以下の表４に示されている軽鎖および重鎖の可変領域アミノ酸配列を含む。

【0150】

【表4】

【0151】

ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であることが報告されているもう１つの抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２－３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ １００８４－Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである。

【0152】

ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の組織発現
「ＰＤ－Ｌ１」または「ＰＤ－Ｌ２」発現は、特に示されていない限り、細胞表面上の示されているＰＤ－Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内の示されているＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおける診断用ＰＤ－Ｌ抗体またはフローサイトメトリーによって検出されうる。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質発現は、所望のＰＤ－Ｌ標的、例えばＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体フラグメント、アフィボディなど）を使用するＰＥＴイメージングによって検出されうる。ＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡ発現を検出し測定するための技術には、ＲＴ－ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲが含まれる。

【0153】

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するための幾つかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，ＰＮＡＳ １０１（４９）：１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔら，Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照されたい。

【0154】

１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１発現に関する陽性または陰性の単純な二成分（バイナリー）エンドポイントを用いるものであり、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞の割合に関して定められる。腫瘍組織切片がＰＤ－Ｌ１発現に関して陽性とみなされるのは、全腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％である場合である。

【0155】

もう１つのアプローチにおいては、腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現は、リンパ球を主に含む浸潤性免疫細胞および腫瘍細胞において定量される。膜染色を示す腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞の割合は５％未満、５～９％、そしてついで１０％の増量で１００％までとして別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ－Ｌ１発現は、スコアが５％未満のスコアであれば陰性とみなされ、スコアが５％以上であれば陽性とみなされる。免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正（ａｄｊｕｓｔｅｄ）炎症スコア（ＡＩＳ）と称される半定量的測定値として示され、これは、膜染色細胞の百分率に浸潤物の強度を掛け算することによって決定され、これは、無し（０）、軽度（１のスコア、希少リンパ球）、中等度（２のスコア、リンパ組織球凝集物による腫瘍の病巣浸潤）または重度（３のスコア、びまん性浸潤）として評価される。ＡＩＳが５以上であれば、腫瘍組織切片は免疫浸潤物によるＰＤ－Ｌ１発現に関して陽性とみなされる。

【0156】

診断用ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するＩＨＣによって染色された腫瘍からの組織切片は、スコア化法を用いて組織切片における腫瘍細胞および浸潤免疫細胞の両方におけるＰＤ－Ｌ１発現を評価することによっても、ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現に関してスコア化されうる。ＷＯ ２０１４／１６５４２２を参照されたい。１つのＰＤ－Ｌ１スコア化法は、染色に関して組織切片における各腫瘍巣を検査し、修飾Ｈスコア（ＭＨＳ）および修飾比率スコア（ＭＰＳ）の一方または両方を組織切片に割り当てることを含む。ＭＨＳを割り当てるために、被検腫瘍巣の全てにおける生存腫瘍細胞および染色単核炎症細胞の全てにわたって、以下の４つの別々の比率を推定する：（ａ）染色を有さない細胞（強度＝０）、（ｂ）弱い染色（強度＝１＋）、（ｃ）中等度の染色（強度＝２＋）、および（ｄ）強い染色（強度＝３＋）。細胞は、弱い、中等度または強い染色比率に含まれるためには、少なくとも部分的な膜染色を有する必要がある。ついで、合計が１００％である推定比率を、１×（弱い染色細胞のパーセント）＋２×（中等度の染色細胞のパーセント）＋３×（強い染色細胞のパーセント）の式に代入し、結果をＭＨＳとして組織切片に割り当てる。被検腫瘍巣の全てにおける生存腫瘍細胞および染色単核炎症細胞の全てにわたって、任意の強度の少なくとも部分的な膜染色を有する細胞の比率を推定することにより、ＭＰＳを割り当て、得られた比率をＭＰＳとして組織切片に割り当てる。幾つかの実施形態においては、ＭＨＳまたはＭＰＳが陽性である場合、腫瘍はＰＤ－Ｌ１発現に関して陽性として示される。

【0157】

腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現をスコア化／定量するためのもう１つの方法は「複合陽性スコア」または「ＣＰＳ」であり、これは、患者の腫瘍サンプルからＰＤ－Ｌ１発現スコアを決定するためのアルゴリズムを意味する。ＣＰＳは、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの投与を含む治療方法（この場合、ＰＤ－Ｌ１を発現しない同じ患者集団と比較して、特定の患者集団において、より高い応答率とＰＤ－Ｌ１の発現が関連している）を含む特定の治療レジメンでの治療のための患者を選択するのに有用である。ＣＰＳは、腫瘍を有する患者の腫瘍組織における生存可能なＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数、生存可能なＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の数、および生存可能なＰＤ－Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数を決定すること、ならびに以下の式を用いてＣＰＳを計算することによって決定される。

【0158】

（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞数）＋（ＰＤ－Ｌ１陽性ＭＩＣ数）×１００％
（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞数）＋（ＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞）

【0159】

ＰＤ－Ｌ１発現に関する更にもう１つのスコア化法は「ＴＰＳ」または「腫瘍比率スコア」であり、これは、細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞の比率である。ＴＰＳには、典型的には、ＰＤ－Ｌ１を任意の強度（弱、中等度または強）で発現する腫瘍細胞の比率が含まれ、これは、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、例えば前記の抗体２０Ｃ３および抗体２２Ｃ３を使用する免疫組織化学的アッセイを用いて決定されうる。部分的な膜染色を伴う細胞を含め、膜染色が存在する場合、細胞はＰＤ－Ｌ１を発現すると見なされる。

【0160】

ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現のレベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて頻繁に使用される１以上の参照遺伝子（例えば、ユビキチンＣ）のｍＲＮＡ発現レベルと比較されうる。

【0161】

幾つかの実施形態においては、悪性細胞による及び／又は腫瘍内の浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１発現（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）のレベルは、適当な対照によるＰＤ－Ｌ１発現（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）のレベルとの比較に基づいて、「過剰発現」または「上昇」していると判定される。例えば、対照ＰＤ－Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルは、同じタイプの非悪性細胞において、または釣り合わされた正常組織からの切片において定量されたレベルでありうる。幾つかの好ましい実施形態においては、腫瘍サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１発現は、サンプル中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照の場合より少なくとも１０％、２０％または３０％以上大きいならば、上昇していると判定される。

【0162】

「組織切片」は、組織サンプルの単一の部分または断片、例えば、正常組織または腫瘍のサンプルから切断された組織の薄片を意味する。

【0163】

「腫瘍」は、癌を有すると診断された又は癌を有する疑いのある対象に適用される場合には、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を意味し、原発腫瘍または続発性新生物を含む。固形（充実性）腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常は含有しない、組織の異常成長または塊を意味する。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名されている。固形腫瘍の例としては、肉腫、癌腫およびリンパ腫が挙げられる。白血病（血液の癌）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

【0164】

本明細書中で用いる「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、応答が測定されている状況に基づいて適切なものとして標的病変または非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒら，Ｅ．Ａ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。

【0165】

本発明において有用な抗ＩＬＴ３抗体および抗原結合性フラグメント
本発明の方法、組成物および使用のいずれかにおいて有用な「抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメント」には、ヒトＩＬＴ３に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。ＩＬＴ３の別名または同義語には、ＬＩＬＲＢ４、ＬＩＲ５およびＣＤ８５Ｋが含まれる。ヒト個体が治療される本発明の方法、組成物および使用のいずれにおいても、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはＩＬＴ３に結合し、Ｔ細胞の活性化および増殖をＭＤＳＣが抑制するの能力を低下させる。抗ＩＬＴ３抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることが可能であり、ヒト定常領域を含みうる。幾つかの実施形態においては、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態においては、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。幾つかの実施形態においては、抗原結合性フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。

【0166】

「抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質」なる語は、以下のＧｅｎＰｅｐｔアクセッション番号Ｑ８ＮＨＪ６．３の細胞外ドメイン（アミノ酸２２～２５９）に結合するタンパク質を意味する。

【0167】

ＱＡＧＰＬＰＫＰＴＬＷＡＥＰＧＳＶＩＳＷＧＮＳＶＴＩＷＣＱＧＴＬＥＡＲＥＹＲＬＤＫＥＥＳＰＡＰＷＤＲＱＮＰＬＥＰＫＮＫＡＲＦＳＩＰＳＭＴＥＤＹＡＧＲＹＲＣＹＹＲＳＰＶＧＷＳＱＰＳＤＰＬＥＬＶＭＴＧＡＹＳＫＰＴＬＳＡＬＰＳＰＬＶＴＳＧＫＳＶＴＬＬＣＱＳＲＳＰＭＤＴＦＬＬＩＫＥＲＡＡＨＰＬＬＨＬＲＳＥＨＧＡＱＱＨＱＡＥＦＰＭＳＰＶＴＳＶＨＧＧＴＹＲＣＦＳＳＨＧＦＳＨＹＬＬＳＨＰＳＤＰＬＥＬＩＶＳＧＳＬＥＤＰＲＰＳＰＴＲＳＶＳＴＡＡＧＰＥＤＱＰＬＭＰＴＧＳＶＰＨＳＧＬＲＲＨＷＥ（配列番号６）。

【0168】

本発明の方法および使用において有用な、ヒトＩＬＴ３に結合するｍＡｂの例は、ＷＯ２０１９／０９９５９７（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されており、以下の表５に要約する。

【0169】

【表5】

【0170】

特定の実施形態においては、本発明の方法および使用は、以下の表６に示されている抗ＩＬＴ３抗体を提供する。Ｖ_Ｈの１０１位のトリプトファン残基の置換を含む抗体を除き、本明細書に開示されている抗体はヒトＩＬＴ３に結合する。

【0171】

【表6】

【0172】

本発明の特定の実施形態においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質またはフラグメントは、ヒトもしくはヒト化抗ＩＬＴ３抗体もしくは抗原結合性フラグメント、またはキメラ抗ＩＬＴ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントであって、本明細書または以下の表７に開示されている抗ＩＬＴ３抗体分子のＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、ＨＣ－ＣＤＲ３、ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２およびＬＣ－ＣＤＲ３を含むものである。

【0173】

【表7】

【0174】

本発明において有用な抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質および抗原結合性フラグメント
本発明の方法、組成物および使用のいずれかにおいて有用な「抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメント」には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語には、ＰＤ－１に関するＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に関するＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２に関するＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される本発明の方法、組成物および使用のいずれにおいても、ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する、またはヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方の結合を遮断するＰＤ－１アンタゴニストである。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列はＮＣＢＩローカス（Ｌｏｃｕｓ）番号：ＮＰ ００５００９において見出されうる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩローカス番号ＮＰ ０５４８６２およびＮＰ ０７９５１５において見出されうる。抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることが可能であり、ヒト定常領域を含みうる。幾つかの実施形態においては、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態においては、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。幾つかの実施形態においては、抗原結合性フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。

【0175】

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の方法および使用において有用であるｍＡｂの例はＵＳ ７，５２１，０５１、ＵＳ ８，００８，４４９およびＵＳ ８，３５４，５０９に記載されている。本発明の方法、組成物および使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用である具体的な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂには、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（以前はＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５およびランブロリズマブとして公知であった）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐｐ．１６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有し図１に示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ、ならびにＷＯ２００８／１５６７１２および表８に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７が含まれる。

【0176】

本発明の方法、組成物、キットおよび使用の幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号２２４、２２５および２２６に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号２２７、２２８および２２９に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ、または、（ｂ）配列番号２３０、２３１および２３２に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号２３３、２３４および２３４に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒト抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒト化抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはキメラ抗体である。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはモノクローナル抗体である。

【0177】

本発明の方法、組成物および使用の他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号２３６に示されているアミノ酸配列またはその変異体を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２３７またはその変異体、配列番号２３８またはその変異体、および配列番号２３９またはその変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0178】

本発明の方法、組成物および使用のもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、（ａ）配列番号２４０に示されているアミノ酸配列またはその変異体を含むまたはそれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号２４１もしくはその変異体、配列番号２４２もしくはその変異体、または配列番号２４３もしくはその変異体のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖を含む。

【0179】

本発明の方法、組成物および使用の更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、（ａ）配列番号２４０に示されているアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖、および（ｂ）配列番号２４１に示されているアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖を含む。

【0180】

本発明の方法、組成物、キットおよび使用の幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号２４４、２４５および２４６に示されているアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号２４９、２５０および２５１に示されているアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲを含む。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒト抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒト化抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはキメラ抗体である。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはモノクローナル抗体である。

【0181】

本発明の方法、組成物および使用の他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、（ａ）配列番号２５２に示されているアミノ酸配列またはその変異体を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４７またはその変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0182】

本発明の方法、組成物および使用のもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体であり、（ａ）配列番号２５３に示されているアミノ酸配列またはその変異体を含むまたはそれからなる重鎖、および（ｂ）配列番号２４８に示されているアミノ酸配列を含むまたはそれからなる軽鎖を含む。

【0183】

以下の表８および表９は、本発明の方法、組成物、キットおよび使用における使用のための例示的な抗ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列の一覧を示す。

【0184】

【表8】

【0185】

【表9】

【0186】

本明細書における抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、単独で、または他の療法と組合せて使用されうる。例えば、併用療法（組合せ療法）は、１以上の追加的な治療用物質、例えば１以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制物質、ホルモン療法、ワクチンおよび／または他の免疫療法と共処方（共製剤化）および／または共投与される抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントを含む組成物を含みうる。他の実施形態においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントは、他の治療法、例えば外科手術、放射線、凍結手術および／または温熱療法と組合せて投与される。そのような併用療法は、投与される治療用物質の、より少ない投与量を有利に利用可能であり、したがって、それらの種々の単独療法に関連した生じうる毒性または合併症を回避する。

【0187】

「と組合せて」は、療法または治療用物質が同時に投与されなければならないこと、および／または一緒に運搬（送達）されるために製剤化（処方）されなければならないことを意味するものではないが、これらの運搬方法は、本明細書に記載されている範囲に含まれる。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントは、１以上の他の追加的な療法または治療用物質と同時に、またはその前に、またはその後で投与されうる。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質、抗体または抗原結合性フラグメントおよびその他の物質または治療プロトコルは任意の順序で投与されうる。一般に、各物質は、その物質に関して決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。更に、この組合せで使用される追加的な治療用物質は単一組成物において一緒に投与されうる、あるいは異なる組成物において別々に投与されうると理解されるであろう。一般に、組合せて使用される追加的な治療用物質は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されると予想される。幾つかの実施形態においては、組合せて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。

【0188】

特定の実施形態においては、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、プログラム死受容体１（ＰＤ－１）またはそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の、１以上のチェックポイントインヒビターまたはアンタゴニストと組合せて投与される。該インヒビターまたはアンタゴニストは抗原結合性タンパク質、抗体、抗原結合性フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドでありうる。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ ＵＳＡ）、セチプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）またはピジリズマブ（ＣＴ－０１１）から選択される。幾つかの実施形態においては、ＰＤ－１インヒビターは、イムノアドヘシン［例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合性部分を含むイムノアドヘシン］である。幾つかの実施形態においては、ＰＤ－１インヒビターはＡＭＰ－２２４である。幾つかの実施形態においては、ＰＤ－Ｌ１インヒビターは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標），Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｏｎ，ＤＥ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標），Ｒｏｃｈｅ，Ｚｕｒｉｃｈ，ＣＨ）またはアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標），ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）である。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１結合性アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８ＣまたはＭＤＸ－１１０５から選択される。

【0189】

ＭＤＸ－１１０５はＢＭＳ－９３６５５９としても公知であり、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ ２０１０／０７７６３４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１（それぞれ、配列番号２０および２１に示されている重鎖および軽鎖可変領域配列）である。

【0190】

ニボルマブはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８またはＢＭＳ－９３６５５８としても公知であり、ＷＯ２００６／１２１１６８および米国特許第８，００８，４４９号に記載されている完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。

【0191】

ペンブロリズマブはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５またはＳＣＨ－９００４７５としても公知であり、米国特許第８，３５４，５０９号およびＷＯ２００９／１１４３３５に記載されており、および、例えば、Ｈａｍｉｄら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３６９（２）：１３４－１４４（２０１３）に開示されているヒト化抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖は、それぞれ配列番号２２５および２２６に示されているアミノ酸配列により示される。

【0192】

ピジリズマブはＣＴ－０１１（Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）としても公知であり、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体はＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。他の抗ＰＤ－１抗体には、とりわけ、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が含まれ、例えば、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開番号２０１００２８３３０および米国特許出願公開番号２０１２０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ－１抗体が含まれる。

【0193】

ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体である。

【0194】

ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体であり、米国特許第９，６８３，０４８号に開示されている。

【0195】

ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ；Ｂｅｉｇｅｎｅ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体であり、米国第８，７３５，５５３号に開示されている。

【0196】

ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ、およびＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号および米国特許出願公開番号２０１２００３９９０６に開示されている。

【0197】

ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）は、ＰＤ－１に結合するモノクローナル抗体である。

【0198】

ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えばＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されている）は、ＰＤ－１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。

【0199】

他の抗ＰＤ－Ｌ１結合性物質には、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖および軽鎖可変領域はＷＯ２０１０／０７７６３４における配列番号２０および２１に示されている）およびＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）が含まれる。それ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１結合性物質はＷＯ２００７／００５８７４に開示されている。

【0200】

用量および投与
本明細書においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメント（例えば、表８におけるｍＡｂのいずれか）、または抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、表８におけるｍＡｂのいずれか）と抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、ペンブロリズマブ）との組合せを使用して、癌、および特定の実施形態においてはｍＴＮＢＣ、ＧＢＭ、ｍＰＤＡＣ、ｍＳＴＳまたはｍＮＳＣＬＣを治療するための投与レジメンおよび投与経路を提供する。

【0201】

本明細書に開示されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントおよび抗ＰＤ１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、連続注入によって、または例えば、毎日、週に１～７回、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、四半期ごと、半年ごと、毎年などの間隔で同時または連続的に投与されうる。投与は、例えば、静脈内、皮下、局所的、経口的、鼻腔内、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内に、または吸入により行われうる。特定の実施形態においては、投与は静脈内に行われる。特定の実施形態においては、投与は皮下に行われる。治療間隔に関する総用量は、一般的には少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上である。投与はまた、対象の血清中の抗原結合性タンパク質（例えば、抗ＩＬＴ３抗体または抗ＰＤ１抗体）または抗原結合性フラグメントの所定の目標濃度、例えば０．１、０．３、１、３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれ以上が達成されるように行われうる。幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、毎週、隔週、週３回、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、静脈内に投与される。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、毎週、隔週、週３回、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象雄で、皮下または静脈内に投与される。

【0202】

幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに、１０、２０、５０、８０、１００、２００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、静脈内に投与される。幾つかの特定の方法では、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約０．２ｍｇ～約２ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は０．２ｍｇ～２ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約０．２ｍｇ～約２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は０．２ｍｇ～２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約７．５ｍｇ～約２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は７．５ｍｇ～２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約０．２ｍｇ、約０．７ｍｇまたは約２ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約７．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は０．２ｍｇ、０．７ｍｇまたは２ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は７．５ｍｇ、２５ｍｇ、７５ｍｇ、２２５ｍｇ、７５０ｍｇまたは２２５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は約７５０ｍｇでありうる。幾つかの特定の方法においては、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの用量は７５０ｍｇでありうる。

【0203】

幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントは、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質と同時に、または連続的に、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月または四半期ごとに、１０、２０、５０、８０、１００、２００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、静脈内に投与される。幾つかの特定の方法においては、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの特定の方法においては、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはその抗原結合性フラグメントの用量は約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇである。

【0204】

本発明の方法および用途
本発明は、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法を提供する。他の実施形態においては、本発明は、対象における癌を治療するのに十分な、本明細書において開示されているまたは特許請求されている抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１および／もしくはＰＤ－Ｌ２抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントならびに抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法を提供する。

【0205】

本発明は、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントの有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法を提供する。本発明は更に、本明細書に開示されている抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントを、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のインヒビターまたはアンタゴニストの１以上と組合せて同時または連続的に対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法を提供する。１つの実施形態においては、ＰＤ－１のアンタゴニストは、ヒトＰＤ－１に結合しヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２へのＰＤ１の結合を遮断する抗体または抗原結合性フラグメントである。１つの実施形態においては、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２のアンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に結合しＰＤ１へのヒトＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する抗体または抗原結合性フラグメントである。

【0206】

もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－５１４、ＰＤ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＭＤＰＬ３２８０ＡまたはＭＧＡ０１２であり、ＰＤ－Ｌ１インヒビターはデュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８ＣまたはＭＤＸ－１１０５である。

【0207】

もう１つの実施形態においては、本明細書に開示されている治療方法において治療される癌は膵臓癌、黒色腫、乳癌、肺癌、頭頸部癌、気管支癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳または中枢神経系癌、末梢神経系癌、食道癌、子宮頸癌、子宮または子宮内膜癌、口腔または咽頭癌、肝臓癌、腎臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸または虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫または軟骨肉腫である。

【0208】

幾つかの実施形態においては、癌は転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）、再発性手術不能神経膠芽腫（ＧＢＭ）、転移性膵管腺癌（ｍＰＤＡＣ）、転移性軟部組織肉腫（ｍＳＴＳ）または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ｍＮＳＣＬＣ）である。

【0209】

一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ ｅｄ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．に記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＶｏＩｓ．１－４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

【0210】

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５－１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５－８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４－３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の製造、精製およびフラグメント化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。

【0211】

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は製造可能である（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。

【0212】

ヒト化に代わる手段は、ファージ上で提示されるヒト抗体ライブラリー、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９－３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１－３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７－３９９）。

【0213】

抗原の精製は抗体の製造に必要ではない。関心のある抗原を含有する細胞で動物を免疫化することが可能である。ついで免疫化動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを得ることが可能である（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら，前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７－５１６４を参照されたい）。

【0214】

抗体または抗原結合性フラグメントは例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９を参照されたい）。

【0215】

免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。例えば抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤＥＣＹＰＨＥＲ（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照されたい）。

【0216】

実施例
代表的な抗ＩＬＴ３抗体としてｍＡｂ番号４６を使用する以下の実施例は例示的であると意図され、更に限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献、特許および公開特許出願ならびに図面の内容を参照により本明細書に明示的に組み入れることとする。

【0217】

実施例１：抗ＩＬＴ３抗体の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価するための用量漸増およびコホート拡大研究
アーム１：抗ＩＬＴ３抗体単独療法用量漸増・加速漸増デザイン（ＡＴＤ）
用量漸増は、潜在的に治療量以下の抗ＩＬＴ３抗体で治療される参加者の数を最小にするために、ＡＴＤを用いて抗ＩＬＴ３抗体単独療法を評価することによって開始される。ＡＴＤにおいては、コホート当たり１～３名の参加者を、連続レベル間で最大０．５ ｌｏｇ単位用量増加を伴う抗ＩＬＴ３抗体の漸増ＤＬで治療する（図１Ａ、図１Ｂを参照されたい）。

【0218】

ＡＴＤからｍＴＰＩ（修正毒性発現確率区間）デザインへの移行は以下の事象の一方または両方の発生がきっかけとなって行われる：１）ＤＬＴ期間（サイクル１）中の任意のＤＬにおける薬物に関連している、または関連している可能性が高い、または関連している可能性があると研究者によって評価された、グレード２以上の毒性；あるいは、２）ＡＴＤにおける最高ＤＬコホートがＤＬＴ評価期間を完了しており、そのＤＬにおける抗ＩＬＴ３抗体がこのコホートにおいて安全で高忍容性だと判断されており、そしてデータが入手可能な場合に、末梢血単核球におけるＩＬＴ３受容体占有率７５％以上のレベルが任意のＡＴＤ ＤＬにおいて実証されている。

【0219】

ＡＴＤにおける参加者には参加者内（ｉｎｔｒａ－ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ）の用量漸増が許容される。参加者は複数回の用量漸増を受けうる。これが生じるためには、参加者は、グレード２以上の治験薬関連毒性を伴うことなく、抗ＩＬＴ３抗体の少なくとも１サイクル（すなわち、そのＤＬに関するＤＬＴ期間）を完了している必要があり、少なくとも１名の参加者において、より高いＤＬの安全性が既に評価されている必要がある（すなわち、より高いＤＬにおける参加者はＤＬＴ期間を完了している必要がある）。複数回の用量漸増を受ける参加者の場合、ＤＬＴへの彼らの寄与は、彼らが登録された最初のコホートにおいて１回だけカウントされ、生検サンプルの採集は繰り返されない。

【0220】

修正毒性発現確率区間デザイン（ｍＴＰＩ）
ＡＴＤフェーズの完了後、３０％のＤＬＴ率を目標としてＭＴＤおよび／またはＭＡＤを特定するために、ｍＴＰＩデザイン（Ｊｉ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｓ－Ｊ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｄｅｓｉｇｎ：ａ ｓａｆｅｒ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｔｈａｎ ｔｈｅ ３＋３ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１：１－１２）を用いて、抗ＩＬＴ３抗体単独療法の用量漸増を継続する。ｍＴＰＩのための抗ＩＬＴ３抗体の開始用量はＡＴＤからの入手可能な安全性、ＰＫおよび薬力学の結果に基づく。抗ＩＬＴ３抗体のより低いおよび／より高い用量ならびに追加的コホートが、各ＤＬにおいて入手可能な安全性、ＰＫおよび薬力学のデータの組合せに応じて検討されうる。

【0221】

ｍＴＰＩの用量漸増中、抗ＩＬＴ３抗体単独療法を受けるために３～６名の参加者が最初に登録される。治療の割り当ては非ランダムな割り当てによって行われる。現在のＤＬにおける全参加者が２１日間のＤＬＴ評価を完了し、用量漸増の決定がなされたら、次のＤＬにおけるアーム１（単独療法としての抗ＩＬＴ３抗体）への登録が開始される。最初の参加者と２番目の参加者とがそれぞれの新たなＤＬのサイクル１における治験治療を受ける時間間隔として、少なくとも２４時間が経過している必要がある。それぞれの後続のＤＬは同様に進行する。アーム１のｍＴＰＩフェーズにおいては、参加者内の用量漸増は許容されない。

【0222】

進行性疾患ゆえにアーム１におけるいずれかのＤＬにおいて抗ＩＬＴ３抗体の投与を中止した参加者は、研究者の裁量により、ならびにスポンサーとの協議および承認の後、ペンブロリズマブとの併用療法を受けるのに適格となりうる（詳細は、後記の「併用療法への移行」なる小見出しを参照されたい）。

【0223】

生検が医学的に安全でないと研究者によって判断されない限り、腫瘍生検の採集（スクリーニング時およびＣ３Ｄ１時）はＡｒｍ１において必須である。

【0224】

アーム２：併用療法用量漸増修正毒性発現確率区間デザイン
アーム２のための開始用量は、アーム１のｍＴＰＩにおいて試験されている現在の用量より２ＤＬ低くなる。したがって、アーム１の全参加者が単独療法におけるＤＬ２のＤＬＴ評価期間を完了し、抗ＩＬＴ３抗体がこのコホートにおいて安全で忍容性であると実証され、用量漸増の決定がなされたら、アーム２への登録が開始される。アーム２における開始用量は、アーム１からの入手可能な安全性、ＰＫおよび薬力学の結果に基づいて調整されうる。ペンブロリズマブと組合された抗ＩＬＴ３抗体のＭＴＤおよび／またはＭＡＤを決定するために、ｍＴＰＩデザインを用いて、用量漸増が進行する。アーム１における用量漸増が完了するまで、アーム２は常にアーム１より２ＤＬ低い。新たに得られた安全性および／または有効性の徴候に基づいて、中間的な用量レベルも検討されうる。パート１に登録される最終的な参加者数は、経験的な安全性観察（すなわち、ＤＬＴ）、およびｍＴＰＩデザインを用いてＭＴＤ／ＭＡＤとして最終的に特定される用量に左右される。アーム２では、腫瘍生検の採集（スクリーニング時およびＣ３Ｄ１時）は随意的である（すなわち、行っても行わなくてもよい）が、生検が医学的に安全でないと研究者によってみなされない限り、特にＣ３Ｄ１来院時に強く推奨される。

【0225】

パート１のアーム２におけるペンブロリズマブの用量は、２００ｍｇ Ｑ３Ｗで一定のままである。

【0226】

アーム２における用量の設定および確認は、選択された用量（これは中間的な用量を含みうる）のいずれかで最大１４名の参加者が治療された後に終了する。ｍＴＰＩの表が、現在の用量に留まる「Ｓ」を示していれば、用量漸増は停止する。そうでなければ、「Ｄ」もしくは「ＤＵ」が示されている場合またはより高い用量の「Ｅ」が示されている場合には、最大１４名の新たな参加者が、より低い用量で登録されうる。ＤＬＴ率およびＤＬ間の単調性を仮定して、各治療アームにおける用量にわたるＤＬＴ率を推定するために、ＰＡＶＡ（Ｊｉ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｓ－Ｊ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｄｅｓｉｇｎ：ａ ｓａｆｅｒ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｔｈａｎ ｔｈｅ ３＋３ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１：１－１２）を用いる。３０％に最も近い推定ＤＬＴ率を有する用量はＭＴＤ／ＭＡＤとして扱われうる。ＲＰ２Ｄ用量を前に進めると決定する前に、データの全体性を考慮する。アーム２における抗ＩＬＴ３抗体のＭＴＤ／ＭＡＤは抗ＩＬＴ３抗体アーム１におけるＭＴＤ／ＭＡＤを超えることはないが、同等でありうる。アーム２のｍＴＰＩフェーズにおいては、参加者内の用量漸増は許容されない。

【0227】

予備的な有効性は、探索的エンドポイントとしてＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳを使用して評価される。ＯＲＲおよびＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ１．１およびｉＲＥＣＩＳＴに基づいて研究者によって評価される。

【0228】

累積データは、ＡＴＤおよびｍＴＰＩに基づく用量設定の決定を可能にするために、ならびにスポンサーの裁量で将来の研究計画を可能にするために、継続的に吟味される。

【0229】

併用療法への移行
パート１アーム１において放射線検査で確認された進行性疾患を示す参加者は、スポンサーとの協議および承認の後、併用療法（すなわち、アーム２への「クロスオーバー」）を受けるのに適格となる。

【0230】

参加者がアーム１におけるＤＬＴ評価期間（すなわち、２１日間）を完了するまでは、参加者はアーム１（単独療法）からアーム２（ペンブロリズマブとの併用療法）へとクロスオーバーすることはできない。アーム１からアーム２へのクロスオーバーに適格である参加者はスクリーニング時にアーム２に入り、最高のオープンコンビネーション（ｏｐｅｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）ＤＬに割り当てられる（第６．６．３節を参照されたい）。これらの参加者は、必要に応じてペンブロリズマブのＰＫおよびＡＤＡの評価を追加して、彼らの予定された活動を継続する。参加者は、ペンブロリズマブとの組合せにおいて安全性および忍容性を既に示している抗ＩＬＴ３抗体の最高用量（その併用用量に関してＤＬＴ評価期間が完了している）の投与を受けうる。

【0231】

アーム１において放射線検査で確認された進行性疾患ゆえに併用療法を受けるのに適格である参加者はアーム２のｍＴＰＩ用量漸増決定には含まれない。なぜなら、その特定のＤＬコホートは安全性および忍容性を既に実証している必要があるからである。しかし、それらのデータは併用治療のＲＰ２Ｄの決定において遡及的に含まれうる。これらの参加者の安全性および有効性のデータは、アーム２に登録された参加者のものとは別に分析される。

【0232】

参加者は、治験のいずれかのパートを中止したら、医師の裁量で治療される。

【0233】

併用療法にクロスオーバーする参加者は、単独療法で受けた抗ＩＬＴ３抗体のサイクル数に無関係に、最大３５サイクルの併用療法を受けることに適格である。

【0234】

ＤＬＴゆえにアーム１における単独療法を中止した参加者はアーム２へのクロスオーバーに適格ではない。

【0235】

コホートの拡大
図２に示されているとおり、化学療法の存在下（コホートＡ、ＣおよびＥ）または化学療法の非存在下（コホートＢおよびＤ）の抗ＩＬＴ３抗体 ＋ ペンブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗを評価するために、この治験は５つの腫瘍特異的コホートを含む。

【0236】

コホートＡは、ペンブロリズマブおよびパクリタキセルと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価するために、１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳの転移性ＴＮＢＣを有する約４５名の未治療参加者を登録する。コホートＡは、完全な登録を続行する前に、該併用の忍容可能な安全性プロファイルを実証するために、約１０名の参加者による安全性の導入試験（ｌｅａｄ－ｉｎ）を含む。

【0237】

コホートＢは、ペンブロリズマブと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価するために、２Ｌ手術不能ＧＢＭを有する約２５名の参加者を登録する。

【0238】

コホートＣは、ペンブロリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価するために、１Ｌ転移性ＰＤＡＣを有する約３５名の参加者を登録する。コホートＣは、完全な登録を続行する前に、該併用の忍容可能な安全性プロファイルを実証するために、約１０名の参加者による安全性の導入試験を含む。

【0239】

コホートＤは、ペンブロリズマブと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価するために、２Ｌ転移性ＳＴＳを有する約３０名の参加者を登録する。

【0240】

コホートＥは、ペンブロリズマブ、カルボプラチンおよびペメトレキセドと組合された抗ＩＬＴ３抗体の忍容可能な安全性プロフィールを実証するための安全性導入試験として、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する約１０名の未治療参加者を登録する。

【0241】

研究者によって評価された臨床的安定性が観察され、参加者が治験治療に忍容する場合には、スポンサーとの相談の後、治験参加者は進行後治験治療の継続が許可される。

【0242】

最初の１５名の参加者（コホートＢ、ＣおよびＤ）または２０名の参加者（コホートＡ）がベースライン後の２回目のイメージング評価を受けた後、中間解析（ＩＡ）が実施されうる。８つ以下の応答（コホートＡ）、３つ以下の応答（コホートＣ）または１つ以下の応答（コホートＢおよびＤ）が観察された場合、該コホートへの登録は早期に中止されうる。

【0243】

化学療法併用に関する安全性の導入試験
コホートＡおよびＣにおける最初の約１０名の参加者ならびにコホートＥにおける全ての参加者に関して、各コホートに関する３剤または４剤併用における化学療法の意図される用量の安全性および忍容性を個別に評価するために、３０％の目標用量制限毒性（ＤＬＴ）率でｍＴＰＩの表（表１０）を適用する。３～６名のＤＬＴ評価可能な参加者を最初に登録し、研究介入の最初の用量からのＤＬＴに関して評価する。ＤＬＴ評価可能な６名の参加者の所望のサンプルサイズを達成するために、最初に最大８名の参加者が登録されうる。ｍＴＰＩの表（本明細書における表１０を参照されたい）に基づく決定が継続または拡張するものである場合、コホートは、ＤＬＴ評価可能な合計１０名の参加者を有するように追加的な参加者を登録するように拡張される。用量漸増解除の決定がなされた場合、併用の安全性データを更に評価するために、およびコホートを拡大すべきかどうかを判断するために、コホートへの登録は遅延しうる。安全性の導入試験からのデータが、併用が、許容可能な安全性および忍容性を有することを示している場合には、コホートへの登録は継続される。安全性の導入試験からのデータが許容できない場合には、コホートへの登録は停止される。

【0244】

ＤＬＴの評価期間はコホートＡおよびＣに関しては２８日間であり、コホートＥに関しては２１日間である。

【0245】

追跡（フォローアップ）
確認された進行性疾患以外の理由で治験治療を中止した参加者は、進行性疾患、新たな抗癌治療の開始、妊娠、治験参加への同意の撤回、死亡または追跡喪失までは、安全性および病態（イメージングを含む）に関する治療後の追跡を受ける。

【0246】

確認された疾患進行を示す参加者または新たな抗癌治療を開始する参加者は安全性および生存追跡フェーズに移行する。

【0247】

奏功率（ＯＲＲ）
この治験は、副次的エンドポイント（副次的評価項目）として研究者によって評価されたＲＥＣＩＳＴ １．１基準（コホートＢに関するＲＡＮＯ）に基づくＯＲＲを用いる。

【0248】

参加者における腫瘍応答は、研究者のレビューによりＲＥＣＩＳＴ １．１およびｉＲＥＣＩＳＴ基準を用いて評価される。腫瘍イメージングを収集し、洗浄し、保持するためには、セントラル・イメージング・ベンダー（ｃｅｎｔｒａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｖｅｎｄｏｒ）が用いられる。イメージは、ＢＩＣＲによって、可能な将来の分析のために収集される。

【0249】

ＲＥＣＩＳＴ １．１によって評価された応答率
ＲＥＣＩＳＴ １．１は、有効性尺度に関してイメージを評価する際に研究者によって、および適格性を判断する際に現場で用いられる。伝統的なＲＥＣＩＳＴ １．１は合計で最大５個および器官当たり２個の標的病変を参照するが、このプロトコルは、合計で最大１０個および器官当たり５個の標的病変が可能となるように、ＲＥＣＩＳＴ １．１に対する修正を加えている。

【0250】

免疫療法に関する固形腫瘍における修正応答評価基準１．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）によって評価された応答率
ＲＥＣＩＳＴ １．１は、ペンブロリズマブでの治療の後で見られる特有の腫瘍応答特性を考慮して適合化されている。抗ＩＬＴ３抗体およびペンブロリズマブのような免疫療法剤は、内因性の癌特異的免疫応答を増強することによって抗腫瘍効果をもたらしうる。そのようなアプローチで見られる応答パターンは、細胞毒性剤で見られる応答の典型的な時間経過を超えて拡張する可能性があり、免疫療法剤で治療された患者は腫瘍量の初期増加の後または更には新たな病変の出現の後で臨床応答を示しうる。したがって、標準的なＲＥＣＩＳＴ １．１は抗ＩＬＴ３抗体およびペンブロリズマブのような免疫療法剤の正確な応答評価をもたらさない可能性がある。ＫＥＹＮＯＴＥ－００１（ＫＮ００１）に登録された黒色腫を有する参加者の分析に基づけば、評価可能な参加者の７％が、遅延した又は早期の腫瘍偽進行を経験した。注目すべきことに、ＲＥＣＩＳＴ １．１による進行性疾患を有するが、免疫関連応答基準（Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤら，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９；１５（２３）：７４１２－２０）による進行性疾患を有さない参加者は、両方の基準による進行性疾患を有する参加者より長い全生存期間を示した（Ｈｏｄｉ ＦＳら，Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＫ－３４７５）ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ（ｉｒＲＣ）．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；２（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｐ１０３）。また、データは、ＲＥＣＩＳＴ １．１が参加者の約１５％においてペンブロリズマブの利点を過小評価している可能性があることを示唆している。これらの知見は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に対する修正を適用する必要性を支持しており、そのような修正は、免疫療法における非典型的な応答の特有のパターンを考慮し、参加者が臨床的に安定していれば、放射線検査に基づく初期進行にもかかわらず、治療を可能にするものである。

【0251】

免疫療法用修正ＲＥＣＩＳＴ １．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）評価は、米国ＦＤＡおよび欧州医薬品庁の参加に加えて産業界および学術界の主要専門家の意見を取り入れて、ＲＥＣＩＳＴワーキンググループによって開発され公開された（Ｓｅｙｍｏｕｒ Ｌら，ｉＲＥＣＩＳＴ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｉａｌｓ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１７ Ｍａｒ；１８（３）：ｅ１４３－５２）。標的病変の一次元測定、非標的病変の定性的評価および応答カテゴリーは、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって進行が見られるまでは、ＲＥＣＩＳＴ １．１と同じである。しかし、参加者が臨床的に安定していれば、放射線検査に基づく進行を確認するために追加的なイメージングが実施されうる。ｉＲＥＣＩＳＴは、腫瘍の応答および進行を評価し治療決定を行うために、ならびに示されている場合には探索的有効性分析のために、研究者によって用いられる。

【0252】

神経腫瘍学における応答評価（ＲＡＮＯ）
ＲＡＮＯ基準は、２０１０年におけるその公開以来、ＧＢＭ治験における応答を評価するための好ましい基準となっており（Ｗｅｎ ＰＹ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ＤＲ，Ｒｅａｒｄｏｎ ＤＡら，Ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８（１１）：１９６３－７２）、ステロイド投与および参加者の機能パフォーマンスステータスに関する情報ならびに増強性疾患および非増強性疾患の両方の定性的評価と共に、造影ＭＲＩで示された腫瘍サイズの測定を含む。応答評価は研究者およびＢＩＣＲによって実施される。

【0253】

ＲＡＮＯは、放射線療法後に頻繁に見られる偽進行にも対応する。ＡＶＡｇｌｉｏ研究（Ｇｉｌｂｅｒｔ ＭＲら，Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４ Ｆｅｂ ２０；３７０（８）：６９９－７０８．）（ＢＯ２１９９０，ＮＣＴ００９４３８２６）は、Ｔ２／ＦＬＡＩＲイメージング、臨床評価、ならびに非造影病変、残存疾患、測定困難な病変および偽進行を補正するための全ての非インデックス（ｉｎｄｅｘ）病変の定性的精査を用いることによって、マクドナルド（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ）基準を修正した。ＲＡＮＯワーキンググループは更に、臨床進行に関する基準、ならびに偽進行を検出するためのスキャンのタイミング、基準および確認における基準を緩和することによって、測定を更に改良した（Ｃｈｉｎｏｔ ＯＬら，Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１３ Ｍａｙ；１３（５）：３４７）。

【0254】

ＲＴＯＧおよびＡＣＲＩＮ（ＲＴＯＧ０６２５／ＡＣＲＩＮ６６７７）は、ベバシズマブ、イリノテカンまたはテモゾロミドで治療された１０７名の再発性ＧＢＭ患者におけるＲＡＮＯの予測能力を評価した（Ｂｏｘｅｒｍａｎ ＪＬら，Ｅａｒｌｙ ｐｏｓｔ－ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｅｎｈａｎｃｅｄ ＭＲＩ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＡＣＲＩＮ ６６７７／ＲＴＯＧ ０６２５ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．２０１３ Ｊｕｌ；１５（７）：９４５－５４）。この研究は、ベバシズマブ治療の第８週および第１６週に２Ｄ－Ｔ１および３Ｄ－Ｔ１イメージングで観察された進行がＯＳの予後において非常に有意な価値を有すると結論づけている。しかし、ＦＬＡＩＲのみによって検出された進行はＯＳとは相関せず、他のイメージング技術に最小限の追加的利点を付加したに過ぎなかった。

【0255】

無増悪生存期間
この治験は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（コホートＢに関するＲＡＮＯ）およびｉＲＥＣＩＳＴ基準（前記を参照されたい）［探索的エンドポイント（探索的評価項目）として最大１０個の標的病変および最大５個の標的病変（器官当たり）を追跡するように修正されたもの］に従い研究者によって評価されたＰＦＳを用いる。後期段階の治験では、ＰＦＳは臨床利益の許容尺度であり、進行固形腫瘍においてペンブロリズマブと組合された並びにペンブロリズマブおよび化学療法と組合された抗ＩＬＴ３抗体の有効性の予備的尺度を得るために、このＦＩＨ研究において用いられる。

【0256】

コホートＡ、Ｂ、ＣおよびＤに関するそれぞれ６か月、１２か月、１８か月および２４か月の時点におけるＰＦＳ率も評価される。

【0257】

全生存期間（ＯＳ）
全生存期間は、ランダム化臨床研究において新規抗腫瘍療法の優位性を実証するための絶対的基準（ゴールド・スタンダード）として認識されている。この治験においては、探索的エンドポイントとしてＯＳを測定する。ＯＳエンドポイントは、サンプルサイズが小さいこと及び比較のための対照群が存在しないことにより、混乱が生じる可能性があり、副次的エンドポイントとしてのその有用性が制限される。この治験は、種々のタイプの進行固形腫瘍を有する参加者を登録し、この不均一性とサルベージ手順のばらつきが組み合わさって、ＯＳ探索エンドポイントの有用性に影響を与えることになりる。

【0258】

コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄのそれぞれ６か月、１２か月、１８か月、２４か月後のＯＳ率も評価される。

【0259】

安全性エンドポイント
この治験の目的は、進行／転移性固形腫瘍を有する参加者におけるペンブロリズマブとの併用療法ならびにペンブロリズマブおよび化学療法との併用療法としての抗ＩＬＴ３抗体の安全性および忍容性を特徴付けることである。

【0260】

一次安全性分析は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０基準によって定義される毒性を示した参加者に基づくものである。安全性は、単独療法としての抗ＩＬＴ３抗体の投与、ならびに化学療法の存在下および非存在下のペンブロリズマブとの併用療法としての抗ＩＬＴ３抗体の投与を受けた参加者が示した毒性および毒性の等級を定量することによって評価される。

【0261】

ＡＥに関しては、薬物の属性、発生時間、事象の持続期間、その解消、および投与された併用薬が記録される。分析される有害事象には、全てのＡＥ、ＳＡＥ、致命的ＡＥおよび検査上の変化が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0262】

参加者集団に関する理論的根拠
コホート拡大のための参加者集団は、ＭｏｆｆｉｔｔおよびＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データベース内のヒト腫瘍発現アレイの分析に基づいて選択された。本発明者らはＩＬＴ３発現レベルおよびＴ細胞炎症遺伝子発現プロファイルスコア（ＧＥＰスコア；Ｃｒｉｓｔｅｃｕら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１８ Ｏｃｔ １２；３６２（６４１１）：ｅａａｒ３５９３を参照されたい）を分析した。ＧＥＰ発現プロファイルは、ＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１およびＴＩＧＩＴを含む、抗原提示、ケモカイン発現、細胞溶解活性および適応免疫耐性に関連する１８個の炎症遺伝子を含む。高いＧＥＰスコアはＴ細胞炎症腫瘍微小環境を示す。

【0263】

高レベルのＩＬＴ３発現、高いＩＬＴ３発現とＧＥＰスコアとの間の相関性、ＭＤＳＣが豊富な腫瘍微小環境およびアンメット・メディカル・ニーズ（未だ満たされていない医療ニーズ）を有する腫瘍型が特定された。驚くべきことに、発明者らは、それらの分析を通じて、他の癌型と比較して特定の癌型に関する幾つかの重要な発見をした。本発明者らは、ＧＢＭ腫瘍の大部分が高レベルのＩＬＴ３発現および低いＧＥＰスコアを示すことを見出した。ＧＢＭにおける腫瘍骨髄細胞は腫瘍質量の３０～５０％を占め、それらの細胞の大部分は単球性ＭＤＳＣである。ＧＢＭにおける免疫抑制は、ミクログリアによるものではなくマクロファージによるものであるらしい。ＮＳＣＬＣおよびＴＮＢＣは、高いＧＥＰスコアと高レベルのＩＬＴ３発現とを伴う大きな割合の腫瘍を示した。ＴＮＢＣはペンブロリズマブ単独療法に対して限定的な応答を示すに過ぎない。ＰＤＡＣおよびＳＴＳは、高いＧＥＰスコアと高レベルのＩＬＴ３発現とを伴う中等度の割合の腫瘍を示す。ＰＤＡＣの腫瘍環境は免疫細胞を含む。

【0264】

これらの属性を有する腫瘍における、抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントによって媒介されるＩＬＴ３の阻害は、腫瘍微小環境で見られる寛容または免疫抑制を逆転させ、単独療法として用いられた場合に、あるいは抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、ペンブロリズマブ）と組合せて、または抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメント（例えば、ペンブロリズマブ）および標準治療化学療法と組合せて相加的または相乗的な様態で用いられた場合に、抗腫瘍活性を示しうる、と前記の本発明者らの重要な知見に基づいて仮定される。抗ＩＬＴ３抗原結合性タンパク質または抗原結合性フラグメントを、単独で、または抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質もしくは抗原結合性フラグメントと組合せて、特に本明細書に記載されている方法で使用するこの戦略は、これらの治療困難な癌に対する治療戦略として未だ利用されていない。

【0265】

前記基準に基づいて、パート２は、１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳを有する未治療の転移性ＴＮＢＣ、２Ｌの手術不能ＧＢＭ、未治療の転移性ＰＤＡＣ、２Ｌの転移性ＳＴＳおよび未治療の転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する参加者を登録する。３つの未治療集団（コホートＡ、ＣおよびＥ）における化学療法の併用に関する追加的な理論的根拠を以下に示す。

【0266】

コホートＡは、１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳの転移性ＴＮＢＣを有する未治療参加者において、ペンブロリズマブ＋パクリタキセルと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価する。標準的な単剤化学療法（パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルまたはゲムシタビン／カルボプラチン）と組合されたペンブロリズマブは、化学療法単独と比較して、ランダム化フェーズ３ ＫＮ３５５試験において転移性ＴＮＢＣに対する１Ｌの治療として評価されている。ペンブロリズマブ＋化学療法は、この治験において、１０以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳを有する参加者において、化学療法単独と比較してＰＦＳの有意な改善を示した（Ｃｏｒｔｅｓ Ｊら，ＫＥＹＮＯＴＥ－３５５：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ＋ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ＋ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｌｏｃａｌｌｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：２０２０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ） Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｇｒａｍ；２０２０ Ｍａｙ ２９－３１；［ｏｎｌｉｎｅ ｍｅｅｔｉｎｇ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０；３８（１５ ｓｕｐｐｌ）．Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．１０００）。また、この治験からの内部データはペンブロリズマブおよびパクリタキセルの併用による有望なＯＲＲを示している。パクリタキセルは１Ｌ転移性ＴＮＢＣに対する広く利用可能な標準治療法であるため、コホートＡにおいては標準的な用量およびスケジュールが使用され、これは、ＫＮ３５５において使用された開始用量およびスケジュールと同じである。

【0267】

コホートＣは、ＰＤＡＣを有する未治療参加者において、ペンブロリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンと組合された抗ＩＬＴ３抗体の安全性および予備的有効性を評価する。ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用は、ＰＤＡＣを有する患者の第１選択治療のための標準治療レジメンであり、一般に、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸより良好な忍容性を示す（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ ＤＤら，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３ Ｏｃｔ ３１；３６９（１８）：１６９１－７０３；Ｃｏｎｒｏｙ Ｔら，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ ｖｅｒｓｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１１ Ｍａｙ １２；３６４（１９）：１８１７－２５）。ＰＤ－１インヒビターとｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンとの三剤併用療法も、ペンブロリズマブおよびニボルマブを使用した研究で認められるとおり、ＰＤＡＣにおける忍容可能な安全性プロファイルを有する（Ｗｅｉｓｓ ＧＪら，Ａ ｐｈａｓｅ Ｉｂ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ（ＰｅｍｂｒｏＰｌｕｓ）．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１７ Ｊｕｎ ２７；１１７（１）：３３－４０；Ｗａｉｎｂｅｒｇ ＺＡら，Ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０２０ Ｓｅｐ １５；２６（１８）：４８１４－２２）。

【0268】

コホートＥは、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する未治療参加者において、ペンブロリズマブ、カルボプラチンおよびペメトレキセドの組合せに抗ＩＬＴ３抗体を追加した場合の安全性を評価する。ペメトレキセドを伴うプラチナダブレットは、化学療法歴のない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者に対して最も一般的に使用される１Ｌ化学療法である。ＫＮ０２１Ｇの結果に基づいて、カルボプラチンおよびペメトレキセドと組合されたペンブロリズマブは、ＰＤ－Ｌ１状態に無関係に、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者の１Ｌ治療としてＦＤＡによって承認されている。これらの結果はランダム化フェーズ３ ＫＮ１８９研究において確認されている（Ｇａｎｄｈｉ Ｌら，Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．Ｍａｙ ３１；３７８（２２）：２０７８－２０９２）。コホートＥにおける参加者に対する二剤併用化学療法は非扁平上皮ＮＳＣＬＣに対する標準治療レジメンである。コホートＥにおいて安全性および忍容性が実証されたら、該併用は更に評価されうる。

【0269】

抗ＩＬＴ３抗体の開始用量および最大用量に関する理論的根拠
抗ＩＬＴ３抗体のヒトでの開始用量および投与間隔は非臨床毒物学的データ、薬理学的データおよび前臨床有効性データの統合結果に基づいている。

【0270】

抗ＩＬＴ３抗体の作用の潜在的免疫活性化メカニズムゆえに、０．２ｍｇ（７０ｋｇの患者では０．００３ｍｇ／ｋｇに相当）の抗ＩＬＴ３抗体のＦＩＨ開始用量は、包括的な非臨床薬理学、毒物学データおよび定量的モデリングの統合結果を考慮して決定される。

【0271】

前臨床研究のための薬理学的関連種として、アカゲザルが選択された。

【0272】

アカゲザルにおける標的関与の成功は０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたる全可溶性ＩＬＴ３レベルの用量依存的増加の観察によって示された（研究１７－Ｍ１００－８９９４および１８－Ｍ１００－９８７０）。アカゲザルにおける複数回投与研究（毎週１回、合計４回投与）で観察されたＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／週であった。ＳＫ－ＭＥＬ－５腫瘍担持ヒト化マウスモデルにおいて、免疫活性化マーカーＨＬＡ－ＤＲの増加が、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で血液中で全身的に、および１．０ｍｇ／ｋｇの用量で作用部位（腫瘍）において観察された。血中ＨＬＡ－ＤＲ活性化に基づくＰＡＤアプローチであるマウスとヒトとの間のＰＫの比較およびＳＫ－ＭＥＬ－５腫瘍担持ヒト化マウスモデルからの結果に基づいて、本発明者らは、０．０３ｍｇ／ｋｇの開始用量が適切であると判断した。しかし、ヒト化マウスモデルには完全ヒト免疫レパートリーが欠如しているため、より控えめな（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ）用量が正当化されうる。なぜなら、マウス腫瘍モデルは患者の状況より低い感受性を示しうるからである。したがって、ＦＩＨ開始用量としては、ＰＡＤより１０倍低い用量である０．００３ｍｇ／ｋｇが提示されている。

【0273】

ヒトＰＫパラメーターを、アカゲザルにおいて決定されたものから予測するために、非比例的スケーリングを用いた。ヒトにおける０．００３ｍｇ／ｋｇでの０．０８１μｇ／ｍＬの予測Ｃｍａｘの分析に基づいて、本発明者らは、膜ＩＬＴ３および可溶性ＩＬＴ３のレベルならびに初代末梢血ＣＤ１４^＊単球および血漿可溶性ＩＬＴ３に対する抗ＩＬＴ３抗体の結合効力を考慮したメカニスティックＰＫモデリングアプローチに基づいて、末梢血において約７０％の標的占有率が得られると予想している。ＦＤＡの研究者によって公開された免疫活性化腫瘍学製品のレビューは、最大８０％の標的関与に関連するＦＩＨ用量における許容毒性を報告している（Ｓａｂｅｒ Ｈら，Ａｎ ＦＤＡ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ－ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｏｓｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．Ｒｅｇｕｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ Ｎｏｖ；８１：４４８－４５６）。

【0274】

また、抗ＩＬＴ３抗体の場合、０．００３ｍｇ／ｋｇにおける０．０８１μｇ／ｍｌの予測Ｃｍａｘは、１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬにおいてアカゲザルで観察された定常状態における６７７０μｇ／ｍｌのＣｍａｘと比較して８３，５８０倍の安全域をもたらす。また、インビトロサイトカイン放出アッセイにおいては、最大１０００μｇ／ｍｌ（これは０．００３ｍｇ／ｋｇの開始用量における０．０８１μｇ／ｍｌの予測ヒトＣｍａｘより約１２，３４６倍高い）の濃度のＭＫ－０４８２の単独で、およびペンブロリズマブとの併用において、サイトカイン放出の全体的な誘導は観察されなかった。

【0275】

したがって、サイトカイン放出の誘導は、０．００３ｍｇ／ｋｇの用量で達成される血清濃度においては予想されない。

【0276】

７０ｋｇの患者の場合、体重に基づく０．００３ｍｇ／ｋｇの用量は０．２ｍｇの固定用量に相当する。

【0277】

投与間隔および漸増量に関する理論的根拠
ｍＴＰＩアプローチを開始する前に、潜在的に治療量以下の抗ＩＬＴ３抗体で治療される参加者の数を最小にするために、ＡＴＤに従い初期用量の漸増を進める。用量漸増の加速漸増パートは抗ＩＬＴ３抗体の前用量からの最大０．５ ｌｏｇ単位の用量増分で治療する。抗ＩＬＴ３抗体の前臨床安全性データと、無効でありうる用量での進行癌参加者の治療を最小限に抑えたいという要望とに基づいて、治験の開始時には、０．５ ｌｏｇ単位増分が許容可能と見なされる。用量漸増の加速漸増パートは、抗ＩＬＴ３抗体投与に関連している可能性がある、または関連している可能性が高い、または確実に関連していると研究者によって評価されたグレード２以上の非疾患関連毒性が生じたら終了する。用量漸増の加速漸増パートが終了した後、前の用量の０．５ ｌｏｇ単位の用量増分増加を用いて、ＤＬ当たり治療される３～１４名の参加者でのモデルベース用量ｍＴＰＩアプローチで用量設定を進める。

【0278】

抗ＩＬＴ３抗体とペンブロリズマブとの組合せで治療される参加者のコホートにおいては、抗ＩＬＴ３抗体単独療法のＭＴＤ／ＭＡＤが確立されるまで、ペンブロリズマブと組合せて使用される抗ＩＬＴ３抗体の用量は単独療法用量より少なくとも２ＤＬ低く、単独療法に関するＭＴＤ／ＭＡＤを超えない。単独療法アームに関するＭＴＤ／ＭＡＤが確立されたら、ペンブロリズマブと組合された抗ＩＬＴ３抗体の用量はその用量まで増量を続けうる。

【0279】

加速漸増デザイン
初期用量漸増はＡＴＤに従う。単一参加者は、用量レベル間で最大０．５ ｌｏｇ単位増分で段階的に増加する用量レベル（例えば、０．２ｍｇ、０．７ｍｇおよび２ｍｇ）に登録される。用量の範囲を以下の表１１Ａおよび１１Ｂに概説する。計画されたＡＴＤ用量における予測標的関与率は０．２ｍｇで約７０％、０．７ｍｇで約９５％、および２ｍｇで約９９％である。予測標的関与は２ｍｇで完全飽和に近づくため、ＡＴＤからｍＴＰＩへの移行は、次の用量レベルである７．５ｍｇで計画される。

【0280】

妥当な場合には中間的な用量レベルが評価されうる。参加者の各コホートにおいて試験される用量は、前の用量に関する用量漸増決定の後、研究者または指定された者に通知される。スポンサー・メディカル・モニター（Ｓｐｏｎｓｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ）または指名された者の承認を得て、コホート当たり最大３名の参加者の登録が許容される。ただし、これらの参加者のそれぞれの間の間隔は少なくとも２４時間である。２４時間の間隔は、ペンブロリズマブの存在下または非存在下で抗ＩＬＴ３抗体を使用した場合に有意なサイトカイン放出がなかったことを示している前臨床研究からの結果に基づいて決定された。各用量レベルにおいて登録された全ての参加者は、次の用量レベルが開始される前にＤＬＴ期間を完了しなければならない。

【0281】

ＡＴＤは、以下のものの少なくとも１つが生じたら終了する。
・最高用量レベルのコホートはＤＬＴ評価期間を完了しており、抗ＩＬＴ３抗体はこのコホートにおいて安全で高忍容性であると判断されている。
・投与期間（サイクル１）中の任意の用量レベルにおいて抗ＩＬＴ３抗体投与に関連している可能性がある、または関連している可能性が高い、または確実に関連していると研究者によって評価された、ＮＣＩＣＴＣＡＥバージョン４）によるグレード２以上の非疾患関連毒性の発生。

【0282】

ＡＴＤ段階でＤＬＴが発生した場合は常に、ＤＬＴが発生したコホートは、以下のｍＴＰＩ指針に従い、この用量において拡大される。ＡＴＤ段階でＤＬＴが発生しない場合には、前記事由の１つが満たされたら、ＡＴＤ段階はｍＴＰＩ段階へと進行する。そのような場合、ｍＴＰＩ段階の開始用量は最後のＡＴＤ用量から０．５ ｌｏｇ単位増分だけ増加する。

【0283】

【表10A】

【0284】

【表10B】

【0285】

ペンブロリズマブの固定用量に関する理論的根拠
この治験のためのペンブロリズマブの計画用量は２００ｍｇ Ｑ３Ｗである。ＫＥＹＴＲＵＤＡ開発プログラムにおいて得られたデータ全体に基づけば、２００ｍｇ Ｑ３Ｗは、腫瘍型に無関係に、全ての適応症にわたって成人に対するペンブロリズマブの適切な用量である。以下に概説するとり、この用量は以下の理由によって正当化される。
・８つのランダム化治験からの臨床データが２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ～１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまでの用量－および曝露－有効性の平坦な関係を示している；
・臨床データが、複数の適応症にわたり、２００ｍｇ Ｑ３Ｗにおいて、全生存期間を含むベネフィット－リスクにおける有意な改善を示している；ならびに
・薬理学データが、２００ｍｇ Ｑ３Ｗにおいて、全身循環（ＰＫデータから推定）と腫瘍（ＰＢＰＫ分析から推定）との両方で完全な標的飽和を示している。

【0286】

８つのランダム化用量比較研究のうち、黒色腫およびＮＳＣＬＣを有する合計２，２６２名の参加者が登録され、これは、種々の疾患状況（未治療、以前に治療されている、ＰＤ－Ｌ１に富む、およびオールカマー（ａｌｌ－ｃｏｍｅｒ））および種々の治療状況（単独療法、および化学療法との併用療法）をカバーしていた。５つの研究は２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗと１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗとを比較し（ＫＮ００１コホートＢ２、ＫＮ００１コホートＤ、ＫＮ００２、ＫＮ０１０およびＫＮ０２１）、３つの研究は１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗと１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗとを比較した（ＫＮ００１コホートＢ３、ＫＮ００１コホートＦ２およびＫＮ００６）。全ての研究は、試験された用量の全体にわたって、用量－および曝露－応答の平坦な関係を示しており、これは曝露における約５～７．５倍の差を表している。

【0287】

２ｍｇ／ｋｇ（または２００ｍｇの固定用量）Ｑ３Ｗは、試験された最高用量に類似した応答を示した。次いで、頭頸部癌、膀胱癌、胃癌および古典的ホジキンリンパ腫を含む他の腫瘍型においても、用量－曝露－応答の平坦な関係が観察され、これは、腫瘍型に無関係な適切な用量としての２００ｍｇ Ｑ３Ｗを証明している。これらの知見は、癌細胞への直接結合を介してではなく免疫細胞との相互作用によって作用するペンブロリズマブの作用メカニズムと一致している。

【0288】

また、薬理学データは２００ｍｇ Ｑ３Ｗでの標的飽和を明らかに示している。第１に、標的媒介性薬物動態を評価するＫＮ００１におけるＰＫデータは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗよりもはるかに低い用量での全身循環におけるＰＤ－１の飽和を決定的に実証した。第２に、広範囲の腫瘍浸透およびＰＤ－１発現にわたる腫瘍ＰＤ－１飽和を予測するために、ＰＢＰＫ分析を実施した。この評価は、２００ｍｇ Ｑ３Ｗにおけるペンブロリズマブが血液と腫瘍との両方で完全なＰＤ－１飽和を達成すると結論付けた。

【0289】

最後に、暴露に対する体重および他の参加者の共変量の影響を特徴付けした、ペンブロリズマブの集団ＰＫ分析は、固定用量の投与が、体重に基づく投与に類似したＰＫ変動制御をもたらし、２００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量および２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの用量からの暴露の分布において相当な重複があることを示している。これらのＰＫ特性によって裏付けられているため、そして固定用量が投与の複雑さの軽減および投与ミスの可能性の低減という利点を有することを考慮して、全てのペンブロリズマブプロトコールにわたる評価のために２００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量を選択した。

【0290】

抗ＩＬＴ３抗体予備的ＲＰ２Ｄに関する理論的根拠
抗ＩＬＴ３抗体は、単独療法として、およびペンブロリズマブとの併用療法として、抗ＩＬＴ３抗体の２２５０ｍｇ Ｑ３Ｗの用量まで、十分に忍容性である。２０２０年１１月９日の時点で、アーム１（抗ＩＬＴ３抗体単独療法）における２９名の参加者およびアーム２（抗ＩＬＴ３抗体とペンブロリズマブの併用）における４０名の参加者が少なくとも１用量の治験介入を受けている。アーム１からの６名の参加者がアーム２にクロスオーバーした。どちらのアームにおいてグレード４またはグレード５の治療関連ＡＥは生じなかった。アーム１において１件のグレード３の治療関連ＡＥ（発熱）が生じ、アーム２において２件のグレード３の治療関連ＡＥ（ＡＳＴ上昇および副腎機能不全）が生じた。アーム１においてはＤＬＴは観察されなかった。アーム２においては１件のＤＬＴが観察され、これは、サイクル１中に抗ＩＬＴ３抗体２２５０ｍｇ ＤＬにおいて参加者が経験したグレード２の治療関連筋炎であった。

【0291】

この治療関連ＡＥは治療中止につながった。ほとんどの治療関連ＡＥはグレード１またはグレード２であり、アーム２における治療関連ＡＥの全体的な発生率はアーム１におけるものの２倍に近かった（６０．９％対３４．５％）。アーム２における最も一般的（＞５％）な治療関連ＡＥには、疲労（１７．４％）、甲状腺機能亢進症（１０．９％）、甲状腺機能低下症（１０．９％）、関節痛（１０．９％）、下痢（８．７％）、インフルエンザ様疾患（６．５％）および掻痒（６．５％）が含まれ、これは、ペンブロリズマブに関して観察されたものと一致している。アーム２における２名の参加者（１名は７．５ｍｇ ＤＬ、もう１名は２２５０ｍｇ ＤＬ）は、それぞれ、グレード３のＡＳＴ上昇およびグレード２の筋炎の治療関連ＡＥのため、治験治療を中止した。アーム１またはアーム２のいずれにおいてもＭＴＤは達成されなかった。

【0292】

予備的パート１ ＰＫデータは、より低い抗ＩＬＴ３抗体用量における標的媒介性薬物動態を示しているが、７５ｍｇの用量レベルを超えると直線的なＰＫが観察された。また、７５ｍｇ以上の抗ＩＬＴ３抗体で治療された参加者からの血液サンプルにおいて、ほぼ完全な受容体占有が観察された。厳しい仮定に基づいたとしても、抗ＩＬＴ３抗体の７５０ｍｇは腫瘍における完全な受容体占有を維持する可能性が高い。５８名中１３名の参加者でＡＤＡが観察されたが、ＰＫまたは受容体占有に対するＡＤＡの明らかな影響はなかった。抗ＩＬＴ３抗体の７５０ｍｇの用量においてはＡＤＡは観察されなかった。血液サンプルにおいて全可溶性ＩＬＴ３濃度の用量依存的増加が見られたが、スポンサーの調査に基づけば、可溶性ＩＬＴ３に対する免疫抑制活性は確認されなかった。

【0293】

データの包括的評価に基づけば、ペンブロリズマブ２００ｍｇ Ｑ３Ｗと組合された抗ＩＬＴ３抗体７５０ｍｇ Ｑ３Ｗが、拡大コホートにおける更なる評価のための予備的ＲＰ２Ｄである。

【0294】

コホートＡのパクリタキセル用量に関する理論的根拠
パクリタキセルは１Ｌ転移性ＴＮＢＣに対する広く利用可能な標準療法である。研究ＫＮ３５５において使用されたのと同じ用量およびスケジュールである標準的な用量およびスケジュールをコホートＡにおいて使用する。参加者は、ＰＤまたは中止を要する許容できない毒性が生じるまで２８日ごとに第１日、第８日および第１５日に、ＩＶ注入によってパクリタキセル９０ｍｇ／ｍ^２の投与を受ける。

【0295】

コホートＣのｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビンの用量に関する理論的根拠
コホートＣにおける参加者に対する二剤化学療法は１Ｌ転移性ＰＤＡＣに対する標準治療レジメンである。参加者は、ＰＤまたは中止を要する許容できない毒性が生じるまで２８日ごとに第１日、第８日および第１５日に、ＩＶ注入によるｎａｂ－パクリタキセル１２５ｍｇ／ｍ^２のおよびそれに続くＩＶ注入によるゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２の投与を受ける。

【0296】

コホートＥのカルボプラチンおよびペメトレキセドの用量に関する理論的根拠
コホートＥにおける参加者に対する二剤化学療法は１Ｌ非扁平上皮ＮＳＣＬＣに対する標準治療レジメンである。参加者は、共にＩＶ注入によってＱ３Ｗで４サイクルにわたって投与されるカルボプラチンＡＵＣ５およびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２の投与、ならびにそれに続く合計３５サイクルまでのペメトレキセドでの維持療法を受ける。

【0297】

治験集団
進行性／転移性固形腫瘍を有する少なくとも１８歳の男性／女性参加者がこの治験に登録される。

【0298】

募集および登録基準からのプロトコールの逸脱の将来的承認（プロトコールの放棄または免除とも称される）は許可されない。

【0299】

包含基準－コホートＡ：ＴＮＢＣ
参加者が以下の場合、参加者は治験における包含に適格である。
・最新のＡＳＣＯ／ＣＡＰ指針によって定義されている組織学的に確認された局所再発性で手術不能なまたは転移性のＴＮＢＣを有する。
・転移性ＴＮＢＣに対する事前の全身療法を受けていない。
-注：事前のステージＩ～ＩＩＩのＴＮＢＣからの再発疾患を有する場合、治癒目的の治療の完了（例えば、原発性乳房腫瘍手術の日または最後のネオアジュバントもしくはアジュバント全身療法の日のいずれか最後に行われた日）と最初に記録された局所または遠隔疾患再発（生検、病理報告またはイメージング報告によるもの）との間に、６か月以上が経過していなければならない。
-注：アジュバント放射線療法は、前記の６か月以上の間隔要件を計算する目的における、治癒目的の治療とはみなされない。
・指定された中央検査機関による評価で１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳの腫瘍を有する。

【0300】

包含基準－コホートＢ：ＧＢＭ
参加者が以下の場合、参加者は治験における包含に適格である。
・ＧＢＭ（ＷＨＯのグレードＩＶの悪性神経膠芽腫）の組織学的に確認された診断を有する。
・化学療法の存在下または非存在下の手術（切除）および放射線療法を含む、ＧＢＭに対する標準的な第１選択治療を受けており、ＭＲＩにより疾患再発または腫瘍進行の明白な証拠を示している。該疾患は手術不能とみなされるべきである。２Ｌ ＧＢＭを有する参加者のみが適格である。
・治験治療の開始前に、以下の行為に関して時間間隔が経過している。
-事前の外科的切除から少なくとも３週間、
-事前の定位生検から少なくとも１週間、および
-事前の放射線照射野以外での放射線検査による進行または腫瘍進行の明白な組織学的確認がない限り、放射線療法の完了から少なくとも１２週間。
・治験治療開始前７日以内に８０以上のＫＰＳを有する。
・神経学的に安定しており（例えば、神経症状の進行がない、または過去２週間以内に全身ステロイド療法の増量を必要としない）、臨床的に安定している。
・ＭＧＭＴメチル化（メチル化または非メチル化）およびＩＤＨ（野生型または突然変異あり）の既知状態を有する。

【0301】

包含基準－コホートＣ：ＰＤＡＣ
参加者が以下の場合、参加者は治験における包含に適格である。
・転移性ＰＤＡＣの組織学的に確認された診断を有する。
・化学療法、生物学的療法または標的療法を含む、転移性ＰＤＡＣに対する事前の全身療法を受けていない。
-注：非転移性ＰＤＡＣに対する事前のアジュバントまたはネオアジュバント全身療法（ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、他の化学療法を含む）を受けている参加者は、治験治療開始前４か月以上前に治療が完了していれば、適格である。
-注：緩和放射線療法は、治験治療開始の少なくとも２週間前に完了してれば、許容される。
・３．０ｇ／ｄＬのアルブミンを有する。

【0302】

包含基準－コホートＤ：ｍＳＴＳ
参加者が以下の場合、参加者は治験における包含に適格である。
・局所進行性または転移性ＳＴＳの組織学的に確認された診断を有する。
-注：ＧＩＳＴの診断を有する患者は除外される。
・進行性ＳＴＳに対する１つの事前の全身治療を受けており、その後、進行している。２Ｌ ＳＴＳを有する参加者のみが適格である。

【0303】

包含基準－コホートＤ：ＮＳＣＬＣ
参加者が以下の場合、参加者は治験における包含に適格である。
・ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮ＮＳＣＬＣの組織学的に確認された診断を有する。
・ＥＧＦＲ－、ＡＬＫ－またはＲＯＳ１－に向けられた療法が一次療法として適応しないという証明を有する（腫瘍活性化ＥＧＦＲの非存在およびＡＬＫまたはＲＯＳ１遺伝子再構成の非存在の証拠資料を要する）。
・転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない。
-注：アジュバントまたはネオアジュバント療法を受けた参加者は、局所または遠隔の疾患再発が証明される少なくとも６か月前にアジュバント／ネオアジュバント療法が完了していれば、適格である。

【0304】

他のＮＳＣＬＣ患者亜集団において抗ＩＬＴ３抗体をペンブロリズマブと共投与する追加的なアンブレラ試験は追加的な包含基準を有する。そのようなアンブレラ試験においては、抗ＩＬＴ３抗体の前に、ペンブロリズマブを、３０分間のＩＶ注入を用いて、２００ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与し、抗ＩＬＴ３抗体を、３０分間のＩＶ注入を用いて、７５０ｍｇの用量でＱ３Ｗで、最大３５サイクル（約２年間）にわたって投与する。

【0305】

最初のアンブレラ試験においては、被験者は化学療法後に難治性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する。この試験においては、被験者が以下の場合、被験者は包含に適格である。
・ステージＩＶの扁平上皮または非扁平上皮ＮＳＣＬＣの組織学的または細胞学的に確認された診断を有する。
・非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、承認された標的療法に適格でない。
・５年以内もしくは最後の治療の完了からスクリーニング期間に入る前の間に採取されたアーカイブ腫瘍組織サンプル、または治療開始から９０日以内に採取された、事前に照射されていない腫瘍病変の新たに得られたコア生検または切除生検を提供できる。
・単独療法としてまたは他のチェックポイントインヒビターもしくは他の療法と組合せて投与される抗ＰＤ－（Ｌ）１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）での治療の後で進行している。
・プラチナダブレット化学療法中／後に進行性疾患（ＰＤ）を有する。
・３５日間のスクリーニング期間内に全てのスクリーニング手順を完了できる。
・男性参加者は、治療期間中および治験治療の最終投与後少なくとも１２０日間は避妊し精子提供を控えることに同意する必要がある。
・女性参加者は妊娠中または授乳中ではなく、以下の条件の少なくとも１つに適合する必要がある。
-妊娠の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）ではない、または
-治療期間中および治験治療の最終投与後少なくとも１２０日間は避妊することに同意するＷＯＣＢＰである。
・治験治療の開始から１０日以内に適切な器官機能を有する。

【0306】

第２のアンブレラ試験においては、被験者は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、ｍＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない。この試験においては、被験者が以下の場合、被験者は包含に適格である。
・ステージＩＶまたは再発性手術不能非扁平上皮ＮＳＣＬＣの組織学的に確認された診断を有する。
・ＥＧＦＲ－、ＡＬＫ－またはＲＯＳ１－に向けられた療法が一次療法として適応しないという証明を有する（腫瘍活性化ＥＧＦＲの非存在およびＡＬＫまたはＲＯＳ１遺伝子再構成の非存在の証拠資料を要する）。
・転移性ＮＳＣＬＣに対する事前の全身治療を受けていない。
・指定された中央検査機関による評価で１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳの腫瘍を有する。

【0307】

除外基準－全参加者
参加者が以下の場合、参加者は治験から除外されなければならない。

【0308】

医学的状態
・少なくとも２年間にわたり再発の証拠を伴うことなく潜在的根治的治療が完了している場合を除き、続発性悪性腫瘍（二次癌）の病歴を有する。
-注：この時間要件は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌または上皮内癌（例えば、上皮内乳癌、上皮内子宮頸癌）の根治的切除に成功した参加者には適用されない。
・既知の活動性の中枢神経系転移（すなわち、脳および／または脊髄）および／または癌性髄膜炎を有する。以前に治療された脳転移を有する参加者は参加可能である。ただし、彼らは放射線検査によると安定かつ無症候性であること［すなわち、反復イメージングにより、少なくとも４週間、ＭＲＩによる進行の証拠がないこと（反復イメージングは治験スクリーニング中に実施されるべきであることに注意）］、新たなまたは拡大しつつある脳転移の証拠を有さないこと、治験治療開始前４週間以内に評価されていること、ならびに治験治療開始前少なくとも１４日間にわたって免疫抑制用量の全身ステロイド治療を中止していることを要する。この適格基準はコホートＢには適用されない。
・抗ＩＬＴ３抗体またはペンブロリズマブの成分および／またはｍＡｂによる治療に対して重度の過敏反応を起こしたことがある。
・いずれかの事前の免疫療法を受けており、グレード３以上のｉｒＡＥによりその治療が中止された。
・全身療法を要する活動性の感染を有する。
・間質性肺疾患の病歴を有する。
・ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴を有する、または肺炎を現在有する。
・白斑または消散した小児喘息／アトピーを除き、過去２年間に全身治療（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）を必要とした活動性の自己免疫疾患を有する。補充療法（例えば、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリンまたは生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療の一形態とはみなされず、許容される。
-注：内分泌不全症に対して継続的に補充ホルモン療法を受けている参加者は、治験治療の初回投与前に補充ホルモン療法により関連欠乏症がＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４のグレード２まで回復している場合には、治験への参加から除外されない。非全身性ステロイドの使用も許容される。
・カポジ肉腫および／または多中心性キャッスルマン病の病歴を有するＨＩＶ感染参加者。
・Ｂ型もしくはＣ型肝炎に感染していることが判明しており、またはＢ型肝炎抗原／Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡもしくはＣ型肝炎抗体およびＲＮＡに関して陽性であることが判明している。活動性Ｃ型肝炎は、既知のＣ型肝炎抗体陽性結果と、アッセイの検出下限を超える既知の定量的Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ結果とによって定義される。
-注：地元の保健当局によって義務付けられていない限り、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の検査は必要ない。
・治療を行う研究者の意見において、治験の結果を混乱させ、治験の全期間にわたる参加者の参加を妨げ、治験薬の投与を危険にし、または有害作用のモニターを困難にして、参加することが参加者の最善の利益にならないようにしうる任意の状態、療法または検査異常の既往歴または現在の証拠を有する。
・治験の要件に協力する参加者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害を有する。

【0309】

事前／併用療法
・治験治療開始前４週間（緩和放射線の場合は２週間）以内に、治験薬を含む事前の全身性抗癌療法、根治的放射線療法を受けている。
-注：参加者は、事前の療法による全てのＡＥから、グレード１以下またはベースラインまで回復している必要がある。
-注：コホートＤのＳＴＳ候補者は、試験治療開始の３週間以上前に１Ｌ標準化学療法が中止された場合には、適格でありうる。
・大手術を受けたことがある（治験治療開始前３週間以内）
-注：参加者が大手術を受けた場合、彼らは、治験治療開始前に、介入からの毒性および／または合併症から適度に回復している必要がある。
・治験治療開始前３０日以内に生ワクチンの投与を受けている。生ワクチンの例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘／帯状疱疹（水ぼうそう）、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）および腸チフスワクチン。注射用の季節性インフルエンザワクチンは一般に不活化ウイルスワクチンであり、許容されるが、鼻腔内インフルエンザワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ）は弱毒生ワクチンであり、許容されない。
・ＩＬＴ３を標的とする別の物質での事前の治療を受けている。

【0310】

事前／同時臨床試験の経験
・治験薬の治験に現在参加中である若しくは参加している、または治験治療開始前２８日以内に治験装置を使用したことがある。
-注：治験の追跡段階に入っている参加者は、前の治験薬の最終投与から４週間経過していれば、参加してもよい。

【0311】

診断評価
・免疫不全の診断を有する、または治験治療開始前７日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物の１日１０ｍｇを超える用量）もしくは任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
-注：眼、吸入、鼻腔内、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射のような非全身性ステロイドの断続的使用を要する参加者は治験から除外されない。

【0312】

他の除外事項
・過去５年間に同種異系組織／固形臓器移植を受けたことがある、または移植片対宿主病の証拠を有する。

【0313】

除外基準－コホート固有
・抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１もしくは抗ＰＤ－Ｌ２剤による事前の療法、または他の免疫調節受容体もしくはメカニズムを標的とする事前の療法を受けている。
-注：前記の免疫療法のいずれかを局所性疾患（ステージＩ～ＩＩＩ）に対する治癒目的のネオアジュバントまたはアジュバント療法として受けていた場合には、参加候補者は、１２か月以上が経過していれば、適格でありうる。

【0314】

コホートＡ：ＴＮＢＣ
・治験治療開始の６ヶ月以内にクラスＩＩ～ＩＶのうっ血性心不全または心筋梗塞の病歴を有する。
・パクリタキセルの任意の成分またはその賦形剤のいずれかに対する既知の感受性を有する。
・製品ラベルに記載されているパクリタキセルとの併用が禁止されている任意の薬剤の投与を受けている。ただし、治験治療開始前７日以内に投薬を中止してる場合は、除かれる。

【0315】

コホートＢ：ＧＢＭ
・癌性髄膜炎を有する。
・最大直径が６ｃｍを超える再発性腫瘍を有する。
・主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍を有する。
・多巣性腫瘍、びまん性軟髄膜疾患または頭蓋外疾患の存在を有する。
・ベースラインＭＲＩスキャンで腫瘍内または腫瘍周囲出血の証拠を有する。ただし、グレード１以下であり、少なくとも２回の連続ＭＲＩスキャンで術後安定している場合は、除かれる。
・治験治療開始の２週間以内に少なくとも連続３日間、２ｍｇ／日を超えるデキサメタゾンまたは生物学的同等物として定義される中用量または高用量の全身性コルチコステロイドによる治療を要する。
・治験治療開始の２週間以内にＯＰＴＵＮＥ ＴＴＦｉｅｌｄｓを受けている。

【0316】

コホートＣ：ＰＤＡＣ
・治験治療開始の６か月以内にクラスＩＩ～ＩＶのうっ血性心不全、脳血管イベント（脳卒中または一過性虚血発作）、不安定狭心症または心筋梗塞の病歴を有する。
・症候性腹水を有する。
・ｎａｂ－パクリタキセルもしくはゲムシタビンまたはそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を有する。

【0317】

コホートＥ：ＮＳＣＬＣ
・小細胞肺癌の診断を有する。混合腫瘍の場合、小細胞要素が存在する場合、参加者は不適格である。
・症候性の腹水または胸水を有する。
-注：これらの状態に対する治療（治療用の胸腔穿刺または穿刺を含む）の後に臨床的に安定している参加者は適格である。
・治験期間中に中止できないＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の強力なまたは中等度のインヒビターおよび／または誘導物質を投与を現在受けている。ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８インヒビターに関する治験治療開始前の必要な休薬期間は２週間である。ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８誘導物質に関する必要な休薬期間は３週間である。
-注：ＣＹＰ３Ａ４の強力／中程度の誘導物質およびインヒビターの現在の一覧は以下のウェブサイトで見出されうる：ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓ。
・アスピリンまたは他のＮＳＡＩＤ（１．３ｇ／日以下の用量のアスピリン以外）を５日間（ペルオキシカムのような長時間作用剤の場合は８日間）中断できない。
・葉酸またはビタミンＢ１２の補給を摂取できない、または摂取したくない。
・カルボプラチンもしくはペメトレキセドまたはそれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を有する。

【0318】

抗ＩＬＴ３抗体の投与
抗ＩＬＴ３抗体は、治験薬管理手順書に従い、ＩＶ注入またはボーラス投与（Ｑ３Ｗ）として特定のアームまたはコホートに割り当てられた用量レベルで投与される。パート１アーム２およびパート２のコホートにおいては、抗ＩＬＴ３抗体は、適用可能であれば、ペンブロリズマブが投与される日に、ペンブロリズマブ注入の完了の後で投与される。プロトコールで指定された範囲外での抗ＩＬＴ３抗体の投与における変動の理由は参加者のカルテに記載され、適切なＣＲＦに記録されるべきである。治験治療は治療割り当ての３日以内に開始すべきである。全ての治験治療は、全ての投与前治験手順および評価が完了し、結果が研究者または指定された者によって精査された後、各サイクルの第１日に開始される。

【0319】

ペンブロリズマブの投与
ペンブロリズマブは、抗ＩＬＴ３抗体の前に、Ｑ３Ｗで３０分間のＩＶ注入を用いて２００ｍｇの用量で投与される。ペンブロリズマブおよび抗ＩＬＴ３抗体の両方に関して、施設は、投与のタイミングが、治験薬管理手順書に記載されている継続期間に可能な限り近くなるように、あらゆる努力を払うべきである。

【0320】

パクリタキセルの投与
パクリタキセルの９０ｍｇ／ｍ^２を２８日ごとの第１日、第８日および第１５日にＩＶ注入として投与する。全ての参加者には、承認された製品ラベルおよび／または標準的な慣行に従い、経口またはＩＶコルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬が事前に投与されるべきである。追加的な前投薬は標準的な慣行に従って行われるべきである。

【0321】

各２１日サイクルの第１日に、ペンブロリズマブおよび抗ＩＬＴ３抗体の注入が完了した後、パクリタキセルが投与される。

【0322】

ｎａｂ－パクリタキセルの投与
ｎａｂ－パクリタキセルの１２５ｍｇ／ｍ^２を２８日ごとの第１日、第８日および第１５日にＩＶ注入として投与する。ｎａｂ－パクリタキセルは、承認された製品ラベルおよび／または標準的な慣行に従い投与されるべきである。

【0323】

各２１日サイクルの第１日に、ペンブロリズマブおよび抗ＩＬＴ３抗体の注入が完了した後、ｎａｂ－パクリタキセルが投与される。

【0324】

ゲムシタビンの投与
ゲムシタビンの１０００ｍｇ／ｍ^２を２８日ごとの第１日、第８日および第１５日にＩＶ注入として投与する。ゲムシタビンは、承認された製品ラベルおよび／または標準的な慣行に従い投与されるべきである。

【0325】

各２１日サイクルの第１日に、ペンブロリズマブおよび抗ＩＬＴ３抗体の注入が完了した後、ゲムシタビンが投与される。

【0326】

ペメトレキセドの投与
ペメトレキセドの５００ｍｇ／ｍ^２を３５サイクルにわたってＱ３ＷでＩＶ注入として投与する。ペメトレキセドは、ペンブロリズマブおよび抗ＩＬＴ３抗体の注入が完了した後、カルボプラチンの前に投与されるべきである。参加者は、地域の規制に従い、適切な前投薬（葉酸補給、ビタミンＢ１２補給およびデキサメタゾン予防）を受ける。

【0327】

カルボプラチン投与
カルボプラチンのＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ・分を４サイクルにわたってＱ３ＷでＩＶ注入として投与する。カルボプラチンは、地域の慣行およびラベルに従い、ペメトレキセド投与の直後に投与されるべきである。

【0328】

開示されている内容は、本明細書に記載されている特定の実施形態および実施例によって範囲において限定されるべきではない。実際、記載されているものに加えて、本開示の種々の修飾が前記説明および添付図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。

【0329】

本明細書中に引用されている全ての参考文献を、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎｂａｎｋまたはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により本明細書に組み入れられると具体的に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。この陳述は、参照により組み入れるという宣誓陳述の直前または直後にそのような引用がない場合であっても、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従い、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎｂａｎｋまたはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許［それらのそれぞれは３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従い明らかに特定されるものである］に関するものであると出願人は意図している。本明細書における参考文献の引用は、該参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、また、それは、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何ら自認するものでもない。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【配列表】

2024511977000001.app

【国際調査報告】