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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】架橋ポリ（アリルアミン）ポリマー医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C08F 26/02 20060101AFI20240312BHJP
C08G 81/02 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/785 20060101ALI20240312BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
C08F26/02
C08G81/02
A61K31/785
A61P3/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553043
(86)(22)【出願日】2021-03-01
(85)【翻訳文提出日】2023-10-27
(86)【国際出願番号】 US2021020265
(87)【国際公開番号】W WO2022186813
(87)【国際公開日】2022-09-09
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】515338461
【氏名又は名称】トリシダ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｔｒｉｃｉｄａ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】クラーナー，ジェリット
(72)【発明者】
【氏名】コナー，エリック・エフ
(72)【発明者】
【氏名】グバー，ランディ・ケイ
(72)【発明者】
【氏名】ケイド，マシュー・ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】キアステッド，ポール・エイチ
(72)【発明者】
【氏名】ビヤニ，カルペッシュ・エヌ
(72)【発明者】
【氏名】グエン，ソン・エイチ
(72)【発明者】
【氏名】タバクマン，スコット・エム
【テーマコード（参考）】
4C086
4J031
4J100
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA03
4C086FA03
4C086FA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZC21
4J031AA25
4J031AB02
4J031AC09
4J031AF03
4J100AN03P
4J100CA01
4J100FA03
4J100FA21
4J100FA30
4J100HA33
4J100HA53
4J100HC05
4J100HE05
4J100JA53
(57)【要約】
ヒトを含む動物を処置するための医薬組成物および方法ならびにそのような組成物を製造する方法に関する。医薬組成物は架橋アミンポリマーを含み、例えば、消化管からの標的種の除去が生理学的利益を提供する疾患または他の代謝状態の処置に使用し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項2】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.９％未満がｓｐ２アリル炭素である、請求項１の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項3】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.８％未満がｓｐ２アリル炭素である、請求項１または２の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項4】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.７％未満がｓｐ２アリル炭素である、請求項１～３の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項5】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.６％未満がｓｐ２アリル炭素である、請求項１～４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項6】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.３％超がｓｐ２アリル炭素である、請求項１～５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項7】
ｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージの測定により決定され得る、請求項１～6の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項8】
ｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを製造するために架橋されるポリ(アリルアミン)ポリマーにおいて測定したｓｐ２アリル炭素のパーセンテージから架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージを計算することにより決定され得る、請求項１～７の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項9】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージがポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージをポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比対架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比の比で乗ずることにより決定され得る、請求項８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項10】
ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比対架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比の比が約０.９である、請求項９の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項11】
ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比および架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比が元素分析により決定し得る、請求項９または請求項１０の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項12】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが１３Ｃ ＮＭＲにより決定され得る、請求項１～７の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項13】
ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが１３Ｃ ＮＭＲにより決定され得る、請求項８～１１の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項14】
１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を、式【数1】
【請求項15】
１３Ｃ ＮＭＲが定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲである、請求項１２～１４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項16】
１３Ｃ ＮＭＲが定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲである、請求項１２～１４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項17】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、請求項１～１６の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項18】
アリルアミン含量が、カチオン性抽出法により決定され得る、請求項１７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項19】
加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.５ppm／日アリルアミン未満増加する、請求項１～１８の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項20】
加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.０ppm／日アリルアミン未満増加する、請求項１～１９の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項21】
加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.５ppm／日アリルアミン未満増加する、請求項１～２０の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【請求項22】
代謝性アシドーシスを処置する方法に使用するための、請求項１～２１の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療適用のための、例えば、代謝性アシドーシス処置のための非吸収性医薬として使用し得る、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、好ましくはベベリマーに関する。より具体的に、そのようなポリマーを含む医薬組成物、そのようなポリマーを含む医薬品またはその医薬組成物およびそのようなポリマーの製造方法に関する。
【0002】
米国特許９,２０５,１０７において、Klaernerらは、消化管からのプロトンおよび／または塩化物イオンの除去が、血清重炭酸塩濃度増加などの生理学的利益を提供する代謝状態に使用し得る架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを開示する。広範な架橋アミンポリマーがそこに開示され、同時のアリルアミン重合およびポリマーとジアリルアミンの架橋結合により製造された架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む。
【0003】
ベベリマーは、代謝状態の処置に使用し得る架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーである。引用により本明細書に包含させるWesson et al. "Long-term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebo-controlled, 40-week extension", The Lancet, Volume 394, Issue 10196, P396-406, 2019およびBushinsky et al. "Randomized, Controlled Trial of TRC101 to Increase Serum Bicarbonate in Patients with CKD", Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 13: 26-35, 2018は、ベベリマーでの代謝性アシドーシスの処置を記載する。
【0004】
ポリマー薬物ベベリマーを製造する一つの方法は、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１合成例ＡおよびＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１に開示される。この方法で製造されたベベリマーポリマーは、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１の合成例Ａの表Ｓ－１の固有ID 019070-A3 FAである。ここに開示するのは、例えば酸素存在下の安定性改善により改善されたベベリマーポリマーならびに酸素安定性の懸念を軽減するよう設計されたベベリマーを製造し、パッケージする方法である。
【0005】
Bianchi et al, Inoue et al.およびKlaerner et al.により記載されたアリルアミンおよびジアリルアミンからのポリ(アリルアミン)ポリマーの製造は、直鎖ポリ(アリルアミン)とエピクロロヒドリンの架橋を超えるある利点を提供するが、得られた架橋アミンポリマーは、望ましくないプロセス関連不純物またはアリルアミンもしくはその誘導体などの分解産物を含有し得る。ある場合、ジアリルアミンまたは１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンなどの多官能アリルアミンまたはその塩の不完全な取り込みが、ポリ(アリルアミン)の乾燥を含む後処理中または保存によりアリルアミンおよび関連不純物の安定性を制限する産生を引き起こし得る、ポリマー主鎖に共有結合した不飽和置換基に至り得る。アリルアミン不純物産生のこのような機構は、アリルアミンまたは関連不純物に至る、不飽和置換基の酸素、温度、水、酸および塩基介在除去を含むが、これらに限定されない。
【0006】
２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含むベベリマーなどのポリマーの純度プロファイルおよび安定性プロファイルを改善する一つのアプローチは、重合効率の改善(すなわち、アリル基の変換の改善)である。一般に、重合効率を改善する方法は、鎖移動、鎖停止およびラジカルカップリングなどの増殖制限プロセスより鎖増殖を有利にするものである。ラジカル重合工程中、これらの方法は
ａ)モノマー液滴溶液中の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の濃度増加、
ｂ)反応の間のセミバッチまたは連続プロセスで２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩を添加することによる１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の相対的濃度の上昇、
ｃ)増殖を有利にするための反応温度の低下または
ｄ)イニシエーター濃度または量の増加
を含むが、これらに限定されない。
ａ)モノマー液滴溶液中の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の濃度増加、
ｂ)反応の間のセミバッチまたは連続プロセスで２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩を添加することによる１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の相対的濃度の上昇、
ｃ)増殖を有利にするための反応温度の低下または
ｄ)イニシエーター濃度または量の増加
を含むが、これらに限定されない。
【0007】
これらまたは他の方法の何れかまたは組み合わせは、１３Ｃ ＮＭＲにおける残存ポリマー主鎖結合(すなわち、ペンダント)アリル基および最終ポリマー、好ましくはベベリマーにおけるアリルアミン形成減少により測定して、架橋効率を改善する。特に、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩から未反応アリル基数を最小化することにより、得られたポリマー、好ましくはベベリマーの純度プロファイルおよび安定性プロファイルは改善され得る。
【発明の概要】
【0008】
本発明の種々の態様の中で、それゆえに、治療適用を有する組成物の製造方法を特記できる。方法は
(ａ)第一工程において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、ラジカル重合イニシエーター、界面活性剤、酸、水および有機溶媒系を含む同時重合および架橋反応混合物におけるビーズの形態でのポリ(アリルアミン)ポリマーの形成であって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる炭素原子の総数の１.１％未満がｓｐ２アリル炭素であるものの形成、および
(ｂ)第二工程において、膨潤比が２未満である架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを形成するためのポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタン、ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤および分散溶媒系を含む反応混合物中でのさらなる架橋
を含む。
(ａ)第一工程において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、ラジカル重合イニシエーター、界面活性剤、酸、水および有機溶媒系を含む同時重合および架橋反応混合物におけるビーズの形態でのポリ(アリルアミン)ポリマーの形成であって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる炭素原子の総数の１.１％未満がｓｐ２アリル炭素であるものの形成、および
(ｂ)第二工程において、膨潤比が２未満である架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを形成するためのポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタン、ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤および分散溶媒系を含む反応混合物中でのさらなる架橋
を含む。
【0009】
本発明のさらなる態様は２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基を含むビーズの形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖から突出したｓｐ２アリル炭素は架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにより含まれる全炭素原子数の１.０％未満を構成し、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは２未満の膨潤比を有する。
【0010】
本発明のさらなる態様は、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬組成物である。
【0011】
本発明の組成物、非吸収性組成物、医薬組成物または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは本明細書の他の箇所に定義するポリマーを含むまたは本質的にそれからなるまたはそれであることができる。例えば、組成物、非吸収性組成物、医薬組成物または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは薬物物質ベベリマーを含むまたは本質的にそれからなるまたはそれであることができる。
【0012】
ベベリマーは、次の構造的性質を有し得るポリマー薬物である：
ベベリマーはポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であり得る。
ベベリマーはポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であり得る。
【0013】
より具体的に、ベベリマーは、Ｎ,Ｎ’－エタン－１,２－ジイル橋で架橋したポリ[(Ｎ１,Ｎ３－ジ(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミン)－コ－プロプ－２－エン－１－アミン](モル比は約２：５：２である(すなわちＮ１,Ｎ３－ジ(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミン：プロプ－２－エン－１－アミン：Ｎ,Ｎ’－エタン－１,２－ジイル橋が約２：約５：約２))ポリマーであり得る。
【0014】
ベベリマーの構造的表示は式５であり得る：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基、
ｂ＝アリルアミンの残基、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合は、アミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕。
【化1】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基、
ｂ＝アリルアミンの残基、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合は、アミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕。
【0015】
ベベリマーは次の量のモノマーの残基を含み得る：
ａ)２０～２５mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩(別名１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩)の残基、
ｂ)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基、
ここで、残基の総mol％は１００mol％を超えない。
ａ)２０～２５mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩(別名１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩)の残基、
ｂ)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基、
ここで、残基の総mol％は１００mol％を超えない。
【0016】
ベベリマーはそれぞれ約３.７：１～約３.８：１の範囲の炭素対窒素重量比を有し得る。炭素対窒素重量比は元素分析により決定し得る。例えば、炭素対窒素重量比は、本明細書の他の箇所により詳細に記載するPerkin-Elmer 2400 Elemental Analyzerを使用する元素分析により決定し得る。
【0017】
ベベリマーは例えば、生理学的条件下で不溶性である非吸収性組成物であり得る。
【0018】
ベベリマーは１マイクロメートルを超えかつ１ミリメートル未満の中央粒子径を有し得る。ベベリマーの粒子径はミー理論を使用するウェットレーザ回折により測定し得る。
【0019】
ベベリマーは次のとおり製造し得る：
ベベリマーはまず２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を共重合させてポリ(アリルアミン)ポリマーを形成し、続いてポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタンで架橋することにより得ることができる。
ベベリマーはまず２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を共重合させてポリ(アリルアミン)ポリマーを形成し、続いてポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタンで架橋することにより得ることができる。
【0020】
例えば、ベベリマーは、まず２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩を共重合させてポリ(アリルアミン)ポリマーを形成し、続いてポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタンで架橋することにより得ることができる。
【0021】
発明の概要
本発明のある態様は、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物であって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、組成物である。
本発明のある態様は、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物であって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、組成物である。
【0022】
本発明のさらなる態様はここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物であって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量は２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、組成物である。
【0023】
本発明のさらなる態様は外側および内側を有し、内側がここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む単位剤形であり、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度は約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形である。
【0024】
本発明のさらなる態様はここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であり、密封エンクロージャーは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度は約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形である。
【0025】
本発明のさらなる態様は、治療に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0026】
本発明のさらなる態様は、酸塩基障害を処置するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0027】
本発明のさらなる態様は、代謝性アシドーシスの処置に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0028】
本発明のさらなる態様は、腎疾患進行遅延に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0029】
本発明のさらなる態様は、慢性腎疾患進行遅延に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0030】
本発明のさらなる態様は、慢性腎疾患と関連する代謝性アシドーシスを有する患者の腎疾患進行遅延に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0031】
本発明のさらなる態様は、患者の身体機能改善に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0032】
本発明のさらなる態様は、代謝性アシドーシスを有する患者の身体機能改善に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0033】
本発明のさらなる態様は、患者のクオリティ・オブ・ライフ改善に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0034】
本発明のさらなる態様は、代謝性アシドーシスを有する患者のクオリティ・オブ・ライフ改善に使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0035】
本発明のさらなる態様は密封コンテナ内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーである。
【0036】
本発明のさらなる態様は、湿気バリアを含む密封コンテナ内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品である。
【0037】
本発明のさらなる態様は、酸素バリアを含む密封コンテナ内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品である。
【0038】
本発明のさらなる態様は、湿気バリアおよび酸素バリアを含む密封コンテナ内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品である。
【0039】
本発明のさらなる態様は、密封サシェ(sachet)内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品である。
【0040】
本発明のさらなる態様は、ポリマー、金属、ガラスまたはセラミック材料を含む密封コンテナ内のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品である。
【0041】
本発明のさらなる態様はここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーおよび不活性雰囲気を含む密封コンテナを含む医薬品である。
【0042】
本発明のさらなる態様は、ここに記載する密封コンテナおよび密封コンテナ内の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品であり、密封コンテナは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含む。
【0043】
本発明のさらなる態様はここに記載する密封コンテナおよび密封コンテナ内の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品であり、密封コンテナは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素バリア層の多層積層を含む。
【0044】
本発明のさらなる態様はここに記載する密封コンテナおよび密封コンテナ内の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品であり、密封コンテナは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された湿気バリア層の多層積層を含む。
【0045】
本発明のさらなる態様はここに記載する密封コンテナおよび密封コンテナ内の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品であり、密封コンテナは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素バリア層および湿気バリア層の多層積層を含む。
【0046】
本発明のさらなる態様はここに記載する密封コンテナおよび密封コンテナ内の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む医薬品であり、密封コンテナは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素除去層の多層積層を含む。
【0047】
本発明のさらなる態様は、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)、特にベベリマーを含む医薬組成物の経口投与により、動物における酸／塩基障害を処置する方法である。
【0048】
本発明のさらなる態様は、２２mEq／ｌ未満のベースライン血清重炭酸塩値により特徴づけられる酸－塩基障害の患者を処置する方法であって、１カ月を超えない処置期間以内に患者の血清重炭酸塩値をベースラインから少なくとも１mEq／ｌ増加させるために、１日用量のここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)、特にベベリマーを含む医薬組成物の経口投与を含む、方法である。
【0049】
他の態様および特性は、一部明らかであり、一部以下に示す。
【0050】
略語および定義
次の定義および方法は、本発明をより正確に定義し、当業者が本発明を実施する際の指針となるよう提供する。特に断らない限り、用語は、関連分野の当業者による慣用の用法に従うと理解されるべきである。ポリマーおよび膨潤剤(または膨潤剤混合物の場合、膨潤剤混合物)と関連してここで使用する用語「吸収能」は、過剰量の膨潤剤(またはそのような混合物)に浸漬されたある量の乾燥ポリマー(例えば、乾燥ビーズの形態)により、少なくとも１６時間の間に室温で吸収された膨潤剤(またはそのような混合物)の量である。
次の定義および方法は、本発明をより正確に定義し、当業者が本発明を実施する際の指針となるよう提供する。特に断らない限り、用語は、関連分野の当業者による慣用の用法に従うと理解されるべきである。ポリマーおよび膨潤剤(または膨潤剤混合物の場合、膨潤剤混合物)と関連してここで使用する用語「吸収能」は、過剰量の膨潤剤(またはそのような混合物)に浸漬されたある量の乾燥ポリマー(例えば、乾燥ビーズの形態)により、少なくとも１６時間の間に室温で吸収された膨潤剤(またはそのような混合物)の量である。
【0051】
次表に示す略語は、示す意味を有する：
【表1】
【0052】
用語「脂環式」は、３～８炭素原子の飽和単環式基を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【0053】
単独でまたは他の用語の中で使用する用語「アルキル基」は、例えば、１～約２０炭素原子または具体的実施態様において、１～約１２炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭素ラジカルを含む。他の実施態様において、アルキル基は、１～約６炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソ－アミル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。さらに具体的な実施態様において、低級アルキル基は１～４炭素原子を有する。
【0054】
ここで使用する用語「アリル」は、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ２－＊(式中、＊は本部分の分子の残りへの結合点を意味する)を有する部分をいう。ある実施態様において、結合点＊は、窒素などの分子の残りにおけるヘテロ原子である。
【0055】
ここで使用する用語「アリル当量」は、反応混合物に存在する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の組み合わせに含まれるアリル基の総モル数を意味する。
【0056】
用語「アリルアミン」およびＡＡＨは構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ２ＮＨ２を有する部分を意味する。
【0057】
用語「水性固体含量」は重合開始時の水相における固体の濃度をいう＝(質量ＡＡＨ＋質量ＤＡＰＤＡ＋質量イニシエーター(例えばＶ－５０))／(質量ＡＡＨ＋質量ＤＡＰＤＡ＋質量イニシエーター(例えばＶ－５０)＋質量水)；「質量イニシエーター」は、第一イニシエーター(例えばＶ－５０)添加のみに由来する質量を構成する。水性固体含量を重量％として示すため、値を１００倍する。
【0058】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、１以上の環を有する芳香族基を意味し、ここで、このような環はペンダント様式で互いに結合してよくまたは縮合してよい。特に実施態様、芳香族基は単、二または三環である。単環式芳香族基は、環に５～１０炭素原子、典型的に５～７炭素原子およびより典型的に５～６炭素原子を含み得る。典型的多環式芳香族基は二または三環である。二環の多環式芳香族基は、典型的に環に８～１２炭素原子、好ましくは８～１０炭素原子有する。芳香族基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはａｃｅナフチルを含むが、これらに限定されない。
【0059】
用語「リリース時」は製造完了時の製造時状態を意味する。
【0060】
ここで使用する「バッチプロセス」は、反応物がリアクターに入れられ、反応が実施され、反応産物が反応の最後にリアクターから取出されるプロセスをいう。
【0061】
用語「ビーズ」は、実質的に球形である架橋ポリマーをいうために使用する。
【0062】
用語「重炭酸塩当量」は、代謝されたとき重炭酸塩を生ずる有機酸またはアニオンをいうために使用する。クエン酸およびコハク酸が例示的重炭酸塩当量である。
【0063】
ポリマーおよび１以上のイオン、すなわち、カチオン(例えば「プロトン結合」ポリマー)およびアニオン、すなわち「イオン結合」ポリマーと関連してここで使用するおよび／またはイオンと関連している用語「結合」は、一般に非共有結合様式である必要なく、ポリマーが溶液または身体からのイオンの除去に十分な時間使用されるインビトロまたはインビボ条件下でイオンの少なくとも一部が結合したままであるのに十分な結合強度である。
【0064】
ある実施態様において、処置と関連してここで使用する用語「臨床的に有意な増加」は、個体の機能不全状態から比較的正常に機能する状態に戻るまたはその状態の指標の正常機能方向への移動または少なくとも未処置に対する顕著な改善をするまたは有意の変化を提供する処置をいう。臨床的有意を計算するいくつかの方法を使用し得る。臨床的有意を計算する方法の非網羅的リストは、Jacobson-Truax, Gulliksen-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindell, and Hierarchical Linear Modeling (HLM)を含む。
【0065】
ここで使用する「連続プロセス」は、１以上の反応物がリアクターに連続的に供給され、反応産物が産物の連続的な流れとして形成されるプロセスをいう。
【0066】
単独でまたは他の用語の中で使用する用語「架橋剤」は、エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタン、１,２－ジブロモエタン、１,２－ジヨードエタン、１,２－ジフルオロエタン、１－クロロ－２－ヨードエタン、１－クロロ－２－ブロモエタン、１－クロロ－２－フルオロエタン、１－ブロモ－２－ヨードエタン、１－フルオロ－２－ヨードエタンおよび１－フルオロ－２－ブロモエタンからなる群から選択されるジハロエタンを包含する。ここでの１,２－ジクロロエタンへの言及は、本段落に挙げたものを含む、あらゆるエチレン架橋剤に置き換え可能である。
【0067】
用語「ジアリルアミン」は、２個のアリル基を有するアミノ部分をいう。
【0068】
用語「乾燥ビーズ」および「乾燥ポリマー」は、５重量％を超えない非ポリマー膨潤剤または溶媒を含むビーズまたはポリマーをいう。膨潤剤／溶媒は、しばしば精製の最後に残る水である。これは、一般に保存前に凍結乾燥またはオーブン乾燥または予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのさらなる架橋により除去される。膨潤剤／溶媒の量は加熱(例えば、１００～２００℃への加熱)により測定でき、得られた重量変化を測定する。これは「乾燥減量」または「ＬＯＤ」と称される。
【0069】
用語「ゲル」は、不規則な形の架橋ポリマーをいうために使用する。
【0070】
用語「ヘテロアリール」は、５～１０環原子の単環式または二環式芳香族ラジカルをいい、特に断らない限り、ここで、１以上(ある実施態様において、１、２または３)の環原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。ここで定義する用語「ヘテロアリール」および「アリール」は相互排他的である。「ヘテロアリーレン」は二価ヘテロアリール基を意味する。
【0071】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。典型的に、しかし排他的ではなく、ヘテロ原子はハロゲン、硫黄、リン、窒素、ホウ素および酸素原子からなる群から選択される。１を超えるヘテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含み得る。
【0072】
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、１または２環原子がＮ、Ｏ、Ｂ、ＰおよびＳ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０～２の整数である)などのヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である、４～８環原子の飽和または不飽和基をいう。さらに、ヘテロシクリル環の１または２環炭素原子は、場合により－Ｃ(Ｏ)－基に置き換えられていてよい。より具体的に、用語ヘテロシクリルは、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和であるとき、環が芳香族ではない限り、１または２環二重結合を含み得る。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含むとき、ここではヘテロシクロアミノおよびとも称し、ヘテロシクリル基の下位群である。
【0073】
「イニシエーター」は、重合を開始する試薬をいうために使用される用語である。
【0074】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの特定の成分のモルパーセンテージまたは「mol％」は、次のとおり計算できる。
ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー成分はある実施態様で特定される残基である。例えば、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基。
【数1】
【0075】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの成分(例えばモノマーおよび架橋剤の残基)のmol％により定義し得る。これらの実施態様において、総mol％は１００mol％を超えることができない。例えば、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のmol％＋２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩のmol％＋１,２－ジクロロエタンのmol％は≦１００mol％である。
【0076】
モル比およびmol％をどのように計算するかの作業例を下に示す。この例は、中間体ポリ(アリルアミン)ポリマーの産生に使用した、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の既知投入モル比およびポリ(アリルアミン)ポリマーの第二工程１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)架橋により産生されたＨＣｌの量を、最終架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける各成分のmol％計算に使用する。
【0077】
この例は、ＤＣＥが２アミン基と反応でき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにエチレン残基を導入するとき、２当量のＨＣｌを産生するとの原理に基づく。故に、産生されたＨＣの量は、どの程度のエチレン残基が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに取り込まれているかを示す。
【0078】
この例は、粗製架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのサンプルで実施する(すなわちＤＣＥ架橋直後)。ＨＣｌを、水酸化ナトリウム溶液を用いて粗製架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーサンプルから抽出し、Ｃｌをアニオンクロマトグラフィーにより定量する。
【0079】
より具体的に、約２グラムの粗製架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーをＤＣＥ架橋反応直後サンプリングした。サンプルを、オービタルシェーカーで２時間混合することにより２０mLのメタノールで洗浄し、次いでフリットから真空濾過した。メタノール洗浄を、計２回の洗浄まで繰り返した。メタノール洗浄ポリマーの乾燥減量を、水分天秤の標準的使用で決定した。約１００mgのメタノール洗浄粗製架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーをバイアルに正確に測り入れ、１０mLの５０mM 水酸化ナトリウム水溶液を添加した。Ｃｌを、ポリマーから１６時間、３７℃で抽出し、その後上清を０.４５μm ナイロンシリンジフィルターで濾過した。アニオンクロマトグラフィーを使用して、上清のＣｌ濃度を決定した。ＩＣ(例えばDionex ICS-5000, Thermo Scientific)方法は、ＡＧ１９ガードカラムおよびＡＳ１９分析カラム、水酸化カリウム(ＫＯＨ)溶離剤ジェネレーター、注入体積２５マイクロリットルからなり、ランタイム約１７分および流速１.０mL／分を用いる。ＫＯＨ濃度は２０mMを８分間、続いて７０mM ＫＯＨで４分間保持および２０mM ＫＯＨで５分間再平衡を含む。塩化物標準を、下記のとおりの定量に使用した：
【0080】
サンプル溶液の塩化物濃度(mM)を次のとおり計算した：
式中：
Ｃ＝サンプル溶液中の塩化物濃度、mM；
Ｃｓ＝塩化物標準の塩化物濃度、mM；
Ｐ＝サンプルピーク面積；
Ｐｓ＝塩化物標準６回注入の平均ピーク面積。
【数2】
Ｃ＝サンプル溶液中の塩化物濃度、mM；
Ｃｓ＝塩化物標準の塩化物濃度、mM；
Ｐ＝サンプルピーク面積；
Ｐｓ＝塩化物標準６回注入の平均ピーク面積。
【0081】
この計算をクロマトグラフィーデータシステムを使用して実施できる。
【0082】
抽出ポリ(アリルアミン)ポリマー質量の決定：
式中：
ＷＰ＝乾燥、遊離アミン形態のポリ(アリルアミン)ポリマーに変換したサンプル質量、mg；
Ｗｓ＝サンプル質量、mg；
ＬＯＤ＝サンプル乾燥減量(重量％)；
１００＝パーセントのＬＯＤについての比への変換；
Ｃ＝抽出濾液の塩化物濃度、mM；
０.０１＝５０mM 水酸化ナトリウム溶液の体積、Ｌ；
９８.９６＝１,２－ジクロロエタン分子量、ｇ／mol；
２＝塩化物対１,２－ジクロロエタンのモル比。
【数3】
ＷＰ＝乾燥、遊離アミン形態のポリ(アリルアミン)ポリマーに変換したサンプル質量、mg；
Ｗｓ＝サンプル質量、mg；
ＬＯＤ＝サンプル乾燥減量(重量％)；
１００＝パーセントのＬＯＤについての比への変換；
Ｃ＝抽出濾液の塩化物濃度、mM；
０.０１＝５０mM 水酸化ナトリウム溶液の体積、Ｌ；
９８.９６＝１,２－ジクロロエタン分子量、ｇ／mol；
２＝塩化物対１,２－ジクロロエタンのモル比。
【0083】
反応ＤＣＥの決定：
式中：
Ｃ＝抽出濾液の塩化物濃度、mM；
Ｗｐ＝上で計算したポリ(アリルアミン)ポリマーの質量、mg；
０.０１＝５０mM 水酸化ナトリウム溶液の体積、Ｌ。
【数4】
Ｃ＝抽出濾液の塩化物濃度、mM；
Ｗｐ＝上で計算したポリ(アリルアミン)ポリマーの質量、mg；
０.０１＝５０mM 水酸化ナトリウム溶液の体積、Ｌ。
【0084】
ポリ(アリルアミン)ポリマー１グラム当たり架橋したエチレンの重量パーセントの計算
例えば、次の量のエチレンを、上記方法を使用して、計算し得る：
３.９７mmol エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー。
３.９７mmol エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー＝１１１.１mg エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー；
重量％エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー＝１１１.１mg エチレン／(１０００mgポリ(アリルアミン)ポリマー＋１１１.１mg エチレン)＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中１０重量％エチレンまたはＤＣＥ残基。
例えば、次の量のエチレンを、上記方法を使用して、計算し得る：
３.９７mmol エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー。
３.９７mmol エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー＝１１１.１mg エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー；
重量％エチレン／ｇポリ(アリルアミン)ポリマー＝１１１.１mg エチレン／(１０００mgポリ(アリルアミン)ポリマー＋１１１.１mg エチレン)＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中１０重量％エチレンまたはＤＣＥ残基。
【0085】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基の重量パーセントの計算：
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基の重量％を、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量分率およびポリ(アリルアミン)ポリマーと中間体ポリ(アリルアミン)ポリマー製造に使用した２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの既知投入モル比を使用して、計算できる：
例えば、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのポリ(アリルアミン)ポリマー重量分率として０.９０(すなわち１０％の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン、９０％がポリ(アリルアミン)ポリマー)およびポリ(アリルアミン)ポリマー(６０mol％の２－プロペン－１－イルアミン：４０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン)の製造に使用した２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの投入モル比から計算した３５.７重量％の２－プロペン－１－イルアミンの残基および６４.３重量％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基を使用して：
６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンを、次のとおりポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる；
(５７.１×６０)／１００＝３４.２６；
(３４.２６／３４.２６＋６１.６８)×１００＝３５.７重量％２－プロペン－１－イルアミンの残基；
４０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを次のとおりポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる：
(１５４.２×４０)／１００＝６１.６８；
(６１.６８／３４.２６＋６１.６８)×１００＝６４.３重量％１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基；
ポリ(アリルアミン)ポリマー中の２－プロペン－１－イルアミンの残基および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの重量％を、次のとおり架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる；
２－プロペン－１－イルアミンの残基の重量％＝０.９０×３５.７重量％＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中３２.１重量％；
１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基の重量％＝０.９０×６４.３重量％＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中５７.９重量％；
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基の重量％を、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量分率およびポリ(アリルアミン)ポリマーと中間体ポリ(アリルアミン)ポリマー製造に使用した２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの既知投入モル比を使用して、計算できる：
例えば、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのポリ(アリルアミン)ポリマー重量分率として０.９０(すなわち１０％の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン、９０％がポリ(アリルアミン)ポリマー)およびポリ(アリルアミン)ポリマー(６０mol％の２－プロペン－１－イルアミン：４０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン)の製造に使用した２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの投入モル比から計算した３５.７重量％の２－プロペン－１－イルアミンの残基および６４.３重量％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基を使用して：
６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンを、次のとおりポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる；
(５７.１×６０)／１００＝３４.２６；
(３４.２６／３４.２６＋６１.６８)×１００＝３５.７重量％２－プロペン－１－イルアミンの残基；
４０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを次のとおりポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる：
(１５４.２×４０)／１００＝６１.６８；
(６１.６８／３４.２６＋６１.６８)×１００＝６４.３重量％１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基；
ポリ(アリルアミン)ポリマー中の２－プロペン－１－イルアミンの残基および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの重量％を、次のとおり架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量％に変換できる；
２－プロペン－１－イルアミンの残基の重量％＝０.９０×３５.７重量％＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中３２.１重量％；
１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基の重量％＝０.９０×６４.３重量％＝架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中５７.９重量％；
【0086】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中の２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の重量パーセントから架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のモル／ｇの計算：
上記重量％計算から、１ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中、
０.３２ｇ２－プロペン－１－イルアミンの残基、０.５８ｇ１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基、０.１ｇ エチレン；
０.３２ｇ ２－プロペン－１－イルアミンの残基／５７.１ｇ／mol＝５.６mmol ２－プロペン－１－イルアミンの残基；
０.５８ｇ１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基／１５４.１５ｇ／mol＝３.８mmol１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基；
０.１０ｇ エチレン／２８ｇ／mol＝３.６mmol エチレン
が存在する。
上記重量％計算から、１ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー中、
０.３２ｇ２－プロペン－１－イルアミンの残基、０.５８ｇ１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基、０.１ｇ エチレン；
０.３２ｇ ２－プロペン－１－イルアミンの残基／５７.１ｇ／mol＝５.６mmol ２－プロペン－１－イルアミンの残基；
０.５８ｇ１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基／１５４.１５ｇ／mol＝３.８mmol１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基；
０.１０ｇ エチレン／２８ｇ／mol＝３.６mmol エチレン
が存在する。
【0087】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の重量パーセントからの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のmol％の計算：
mol％の２－プロペン－１－イルアミンの残基＝(５.６／(５.６＋３.８＋３.６)＝４３％；
mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基＝(３.８／(５.６＋３.８＋３.６)＝２９％；mol％の１,２－ジクロロエタンの残基＝(３.６／(５.６＋３.８＋３.６)＝２８％。
mol％の２－プロペン－１－イルアミンの残基＝(５.６／(５.６＋３.８＋３.６)＝４３％；
mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基＝(３.８／(５.６＋３.８＋３.６)＝２９％；mol％の１,２－ジクロロエタンの残基＝(３.６／(５.６＋３.８＋３.６)＝２８％。
【0088】
モル比およびmol％をどのように計算し得るかの他の作業例を下に示す。この例は、エチレン架橋の重量パーセントを決定するために元素分析を使用する。次いで、エチレン架橋の重量パーセントを、上記式を使用するモル比およびmol％の計算に使用できる。
【0089】
元素分析を使用する取り込まれたエチレンmmol／ポリ(アリルアミン)ポリマーｇの計算
式中：
Ｃ重量％－ｐｐは元素分析からのポリ(アリルアミン)ポリマーにおける炭素の重量％；
Ｃ重量％－ｃｐｐは元素分析からの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける炭素の重量％；
Ｎ重量％－ｐｐは元素分析からのポリ(アリルアミン)ポリマーにおける窒素の重量％；
Ｎ重量％－ｃｐｐは元素分析からの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける窒素の重量％；
１０００はモルからミリモルへの変換；
２×１２.０２はエチレン炭素質量(２モルの炭素の重量)；
１００は重量％から重量への変換である。
【数5】
Ｃ重量％－ｐｐは元素分析からのポリ(アリルアミン)ポリマーにおける炭素の重量％；
Ｃ重量％－ｃｐｐは元素分析からの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける炭素の重量％；
Ｎ重量％－ｐｐは元素分析からのポリ(アリルアミン)ポリマーにおける窒素の重量％；
Ｎ重量％－ｃｐｐは元素分析からの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける窒素の重量％；
１０００はモルからミリモルへの変換；
２×１２.０２はエチレン炭素質量(２モルの炭素の重量)；
１００は重量％から重量への変換である。
【0090】
ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのＣ重量％およびＮ重量％は、元素分析、例えば炭素対窒素重量比の決定について記載される元素分析法を使用して、決定し得る。
【0091】
用語「モノアリルアミン」は、１個のアリル基を有するアミノ部分をいう。
【0092】
用語「多官能アリルアミン」は２以上のアリル基を有するアミノ部分をいい、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどを含む。
【0093】
ここで使用する用語「非吸収性」は、当分野における通常の意味を有する。それ故に、何かが非吸収性であるならば、ヒトＧＩ管を通過する間に吸収されない。これは何らかの適切な手段により測定され得る。当業者に知られる一つの選択肢は、非吸収性物質がＧＩ管の通過後に回収されるかをみる糞便の試験である。実際問題として、このシナリオで回収された非吸収性物質の量は、投与した物質の１００％ではない。例えば、約９０～９９％の物質が糞便から回収される。当業者に知られる他の成分は、リンパ、血液、間質液中の物質、種々臓器(例えば、膵臓、肝臓、腸など)からの分泌または臓器本体(例えば、肝臓、腎臓、肺など)であり、非吸収性物質の経口投与がこれらマトリクスおよび組織における物質の量を増加させないためである。
【0094】
非吸収性組成物は、ヒトＧＩ管に本質的に不溶性であり、ヒトＧＩ管をとおる受動的または能動的吸収を回避するのに十分に大きい粒子径を有する粒子組成物であり得る。例として、非吸収性組成物は、物質がリンパ、血液、間質液または臓器にヒトＧＩ管の主進入点を介して、すなわち腸上皮性細胞間の傍細胞進入、腸上皮性細胞を介するエンドサイトーシス取り込みまたは腸上皮性抗原サンプリングおよび免疫監視系を含むＭ細胞を介する進入(Jung, 2000)を介して、能動的または受動的輸送プロセスを介して侵入しないことを含意する。ヒトＧＩ管で吸収される粒子のサイズの限度は文献上知られている(Jung et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 147-160; Jani et al., Internation. Journal of Pharmaceutics, 84 (1992) 245-252; およびJani et al., J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41:809-812)。よって、当業者には、ＧＩ管にあるとき、少なくとも１マイクロメートルのサイズの物質が非吸収性であることが知られている。
【0095】
「所望により」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が起こるかもしれないが、それは必須ではないことを意味し、本記載は、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば、「アルキル基で場合により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが、必ずしもそうではなく、本記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている実施態様およびヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない実施態様を含む。
【0096】
ここで使用する用語「部分的に取り込まれた多官能アリルアミン残基」は、(ｉ)ポリ(アリルアミン)ポリマーに取り込まれているおよび(ii)少なくとも１個のペンダントアリル基を有する(すなわち、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖の鎖原子となる反応に参加せず、単にそこから「懸垂」している少なくとも１個のアリル基)である、多官能アリルアミンの残基をいう。例えば、部分的に取り込まれたジアリルアミン残基は、取り込まれたジアリルアミンの２個のアリル基の１個がポリマー鎖のペンダントアリル基であるジアリルアミンの残基である。
【0097】
「粒子径」は、ミー理論を使用するウェットレーザ回折により測定する。粒子を水またはメタノールなどの適切な溶媒に分散し、サンプルチャンバーに加えて、１０～２０％の赤色チャネル不明瞭化を達成する。音波処理を実施してよく、界面活性剤(例えばＴｗｅｅｎ－８０)などの分散剤を添加して、弱い粒子－粒子相互作用を妨害する。サイズ分布計算に使用する粒子の屈折率設定を、レーザー回折ソフトウェアを使用して決定した結果およびＲパラメータ値のアーチファクトを最小化するために選択する。体積基準で粒子径分布を特徴づけるＤ(０.１)、Ｄ(０.５)およびＤ(０.９)値を記録する。
【0098】
例えば、粒子径は次のとおりミー理論を使用するウェットレーザ回折ａにより測定する。粒子をメタノールに分散し、サンプルチャンバーに添加して、１０～２０％の赤色チャネル不明瞭化を達成する。音波処理を実施する。サイズ分布計算に使用する粒子の屈折率設定を、レーザー回折ソフトウェアにより決定した結果のアーチファクトおよびＲパラメータ値を最小化するために選択する。体積基準で粒子径分布を特徴づけるＤ(０.１)、Ｄ(０.５)およびＤ(０.９)値を記録する。
【0099】
担体、希釈剤または添加物と関連してここで使用する「薬学的に許容される」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも獣医使用および／またはヒト医薬使用に望ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用なそれぞれ担体、希釈剤または添加物を意味する。
【0100】
用語「重合後架橋」は、既に形成されたビーズまたはゲルの反応をいう用語であり、架橋の量が増加しているビーズまたはゲルを得るために、さらなる架橋が既に形成されたビーズまたはゲルに導入される。
【0101】
用語「重合後修飾」は、既に形成されたビーズまたはゲルの修飾をいう用語であり、反応または処理がさらなる官能基を導入する。この官能基は、既に形成されたビーズに共有結合でまたは非共有結合で結合できる。
【0102】
ここで使用する用語「セミバッチプロセス」は、１以上の反応物がリアクターに間欠的にまたは連続的に添加される、バッチプロセスの変法をいう。
【0103】
「疑似胃液」または「ＳＧＦ」アッセイは、次のとおり胃液の含量を模倣する規定緩衝液を使用する、試験ポリマーの総塩化物結合能を決定する試験をいう：疑似胃液(ＳＧＦ)は３５mM ＮａＣｌ、６３mM ＨＣｌ、ｐＨ１.２からなる。本アッセイを実施するために、試験する遊離アミンポリマーを、１０mLのＳＧＦ緩衝液中２.５mg／ml(２５mg 乾燥質量)の濃度で製造する。混合物を、３７℃で一夜、約１２～１６時間、ローティッセリ・ミキサーで撹拌しながらインキュベートする。他に時間が特定されていない限り、ここに記載するＳＧＦ結合データまたは結合能は、この期間の時間において決定されたものである。インキュベーションおよび混合後、ポリマーを含むチューブを、２分間、５００～１０００×ｇで遠心分離して、試験サンプルをペレット化する。約７５０マイクロリットルの上清を取り、適切なフィルター、例えば０.４５マイクロメートル口径シリンジフィルターまたは９６ウェル２mL収集プレート上に装着されている８００マイクロリットル、１マイクロメートル口径、９６ウェル、ガラスフィルタープレートを使用して濾過する。後者の配置では、全アッセイ工程をとおして処理されるブランク緩衝液を含む対照チューブを含むＳＧＦ緩衝液で試験する複数サンプルが、分析用に製造され得る。フィルタープレートおよび下部に装着された収集プレートに配置されたサンプルで、単位を１０００×ｇで１分間遠心分離して、サンプルを濾過する。小サンプル設定の場合、シリンジフィルターをフィルタープレートの代わりに使用して、約２～４mLの濾液を１５mLコンテナに回収し得る。濾過後、各濾液を水で４倍希釈し、濾液の塩化物含量をイオンクロマトグラフィー(ＩＣ)で測定する。ＩＣ方法(例えばDionex ICS-2100, Thermo Scientific)は、ＡＳ１１カラムおよび１５mM ＫＯＨ移動相、注入体積５マイクロリットルからなり、ランタイム３分、洗浄／濯ぎ体積１０００マイクロリットルおよび流速１.２５mL／分を用いる。ポリマーに結合する塩化物を決定するために、次の計算を完了する：
結合能はmmol塩化物／ｇポリマーとして表し、ここで、Ｃｌ開始はＳＧＦ緩衝液における塩化物の出発濃度に対応し、Ｃｌｅｑは、試験ポリマーに暴露後の希釈測定濾液における塩化物の平衡値に対応し、４は希釈計数であり、２.５はポリマー濃度(mg／ml)である。
【数6】
【0104】
「疑似小腸無機緩衝液」または「ＳＩＢ」は、選択的特異的干渉緩衝液アッセイ(ＳＩＢ)における遊離アミン試験ポリマーの塩化物およびリン酸塩結合能を決定するための試験である。遊離アミン試験ポリマーの塩化物およびリン酸塩結合能を、次のとおり選択的特異的干渉緩衝液アッセイ(ＳＩＢ)を使用して、実施した：ＳＩＢアッセイに使用した緩衝液は３６mM ＮａＣｌ、２０mM ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ５.５に緩衝化された５０mM ２－(Ｎ－モルホリノ)エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を含む。ＳＩＢ緩衝液は、ヒト十二指腸および上部消化管に存在する塩化物、リン酸塩濃度およびｐＨを含み(Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966;11 (7):503-21)、ポリマーによるリン酸塩結合と比較した塩化物結合選択性の有効な指標である。本アッセイを実施するために、試験する遊離アミンポリマーを、１０mLのＳＩＢ緩衝液中２.５mg／ml(２５mg 乾燥質量)の濃度で製造する。混合物を、オービタルシェーカーで２００～３００回転／分で撹拌しながら、３７℃で１時間インキュベートする。他に時間が特定されていない限り、ここに記載するＳＩＢ結合データまたは結合能は、この期間の時間において決定されたものである。インキュベーションおよび混合後、ポリマーを含むチューブを、２分間、１０００×ｇで遠心分離して、試験サンプルをペレット化する。７５０マイクロリットルの上清を取り、９６ウェル２mL収集プレート上に装着されている８００マイクロリットル、１マイクロメートル口径、９６ウェル、ガラスフィルタープレートを使用して濾過する；この配置で、遊離アミンの標準対照セベラマー、遊離アミンビキサロマーおよび全アッセイ工程をとおして処理されるブランク緩衝液を含む対照チューブを含む、ＳＩＢ緩衝液で試験する複数サンプルが、分析用に製造され得る。フィルタープレートおよび下部に装着された収集プレートに配置されたサンプルで、単位を１０００×ｇで１分間遠心分離して、サンプルを濾過する。小サンプル設定の場合、シリンジフィルター(０.４５マイクロメートル)をフィルタープレートの代わりに使用して、約２～４mLの濾液を１５mLバイアルに回収し得る。収集プレートに濾過後、各濾液を希釈して、その後塩化物またはリン酸塩含量を測定する。塩化物およびリン酸塩測定のために、分析下の濾液を水で４倍希釈する。濾液の塩化物およびリン酸塩含量をイオンクロマトグラフィー(ＩＣ)で測定する。ＩＣ方法(例えばDionex ICS-2100, Thermo Scientific)は、ＡＳ２４Ａカラム、４５mM ＫＯＨ移動相、注入体積５マイクロリットルからなり、ランタイム約１０分、洗浄／濯ぎ体積１０００マイクロリットルおよび流速０.３mL／分を使用する。ポリマーに結合する塩化物を決定するために、次の計算を完了する：
mmol塩化物／ｇポリマーとして表される結合能＝
ここで、Ｃｌ開始はＳＩＢ緩衝液における塩化物の出発濃度に対応し、Ｃｌ最終は試験ポリマー暴露後の測定希釈濾液における塩化物の最終値に対応し、４は希釈計数であり、２.５はポリマー濃度(mg／ml)である。ポリマーに結合するリン酸塩を決定するために、次の計算を完了する：
mmolリン酸塩／ｇポリマーとして表される結合能＝
ここで、Ｐ開始はＳＩＢ緩衝液におけるリン酸塩の出発濃度に対応し、Ｐ最終は試験ポリマー暴露後の測定希釈濾液におけるリン酸塩の最終値に対応し、４は希釈計数であり、２.５はポリマー濃度(mg／ml)である。
mmol塩化物／ｇポリマーとして表される結合能＝
【数7】
mmolリン酸塩／ｇポリマーとして表される結合能＝
【数8】
【0105】
ここで使用する用語「ｓｐ２アリル炭素」は、アリル部分に含まれる２個のｓｐ２混成炭素原子の各々をいう。
【0106】
ここで使用する用語「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロアリール」は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分を含む、炭素および水素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール部分をいう。これら置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルを含む。
【0107】
「膨潤比」または単に「膨潤」は、ある量のポリマーにより吸収された水の量を、そのポリマーアリコートの重量で除したものをいう。膨潤比は：膨潤＝(ｇ膨潤ポリマー－ｇ乾燥ポリマー)／ｇ乾燥ポリマーとして表す。任意のあるポリマーの膨潤比の決定に使用する方法は、次の通りである：
ａ. ５０～１００mgの乾燥(５重量％水含量未満)ポリマーを、既知重量(チューブの重量＝重量Ａ)の１１mL密封可能試験管(スクリューキャップを備える)に入れる。
ｂ. 脱イオン化水(１０mL)を、ポリマーを含むチューブに添加する。チューブを密封し、１６時間(一夜)、室温で回転ドラムにかける。インキュベーション後、チューブを３０００×ｇで３分間遠心分離し、上清を真空吸引により注意深く除去する。非常に緩い沈降物を形成するポリマーについて、さらなる遠心分離工程を実施する。
ｃ. 工程(ｂ)後、膨潤ポリマー＋チューブの重量(重量Ｂ)を記録する。
ｄ. －４０℃で３０分間凍結する。４８時間凍結乾燥する。乾燥ポリマーおよび試験管を秤量する(重量Ｃとして記録)。
ｅ. [(重量Ｂ－重量Ａ)－(重量Ｃ－重量Ａ)]／(重量Ｃ－重量Ａ)として定義する１ｇのポリマーあたりに吸収された水ｇを計算する。
ａ. ５０～１００mgの乾燥(５重量％水含量未満)ポリマーを、既知重量(チューブの重量＝重量Ａ)の１１mL密封可能試験管(スクリューキャップを備える)に入れる。
ｂ. 脱イオン化水(１０mL)を、ポリマーを含むチューブに添加する。チューブを密封し、１６時間(一夜)、室温で回転ドラムにかける。インキュベーション後、チューブを３０００×ｇで３分間遠心分離し、上清を真空吸引により注意深く除去する。非常に緩い沈降物を形成するポリマーについて、さらなる遠心分離工程を実施する。
ｃ. 工程(ｂ)後、膨潤ポリマー＋チューブの重量(重量Ｂ)を記録する。
ｄ. －４０℃で３０分間凍結する。４８時間凍結乾燥する。乾燥ポリマーおよび試験管を秤量する(重量Ｃとして記録)。
ｅ. [(重量Ｂ－重量Ａ)－(重量Ｃ－重量Ａ)]／(重量Ｃ－重量Ａ)として定義する１ｇのポリマーあたりに吸収された水ｇを計算する。
【0108】
「標的イオン」は、ポリマーが結合するイオンをいい、通常ポリマーにより結合される主イオンまたはポリマーへの結合がポリマーの治療効果をもたらすと考えられるイオン(例えばＨＣｌの正味の除去に至るプロトンおよび塩化物結合)をいう。
【0109】
用語「理論容量」は、mmol／ｇで表す、「ＳＧＦ」アッセイにおける塩酸の計算された、予測結合を表す。理論容量は、モノマーおよび架橋剤からのアミンの１００％が各供給比に基づき架橋ポリマーに取り込まれるとの仮定に基づく。故に、理論容量は、ポリマーのアミン官能基濃度(mmol／ｇ)に等しい。理論容量は、各アミンが各アニオンおよびカチオンへの結合に利用可能であると見なされ、形成されるアミンのタイプによって修正されない(例えばプロトン結合に利用可能ではない４級アミンの容量を減算しない)。
【0110】
「治療有効量」は、疾患処置のために患者に投与したとき、疾患のそのような処置に充分に有効であるプロトン結合架橋アミンポリマーを意味する。「治療有効量」を構成する量は、ポリマー、疾患重症度および処置する哺乳動物の年齢、体重などに依存して変わる。
【0111】
疾患を「処置する」または「処置」は、(ｉ)疾患の阻止、すなわち、疾患またはその臨床症状の進展阻止または低減；または(ii)疾患の軽減、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行の誘導を含む。疾患の阻止は、例えば、予防を含む。
【0112】
用語「トリアリルアミン」は、３個のアリル基を有するアミノ部分を意味する。
【0113】
用語「ビニル」は、構造式ＲｘＨｙＣ＝ＣＨ－＊(式中、＊は本部分の分子の残りへの結合点を意味し、ＸおよびＹはＸ＋Ｙ＝２となるように独立して０、１または２であり、Ｒはヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)を有する部分をいう。ある実施態様において、結合点＊は、窒素などの分子の残りにおけるヘテロ原子である。
【0114】
用語「水当量」は水のモル数をいう。
【0115】
用語「重量パーセント架橋剤」は、架橋剤由来であるポリマーサンプルの、質量による計算パーセンテージをいう。重量パーセント架橋剤は、重合の供給比を使用して計算し、モノマーおよび架橋剤が完全変換されるとの仮定に基づく。架橋剤に起因する質量は、反応後の無限ポリマーネットワークの分子量の予測される増加に等しい(例えば１,３－ジクロロプロパンは１１３amuであるが、脱離基としての塩素原子がポリマーネットワークに取り込まれないため、ＤＣＰで架橋後４２amuしかポリマーネットワークに加えられない)。
【0116】
ここに参照する他のアッセイおよび決定のプロトコール
カチオン性抽出法：１５～５０mL容積の密封バイアルに、ポリ(アリルアミン)ポリマー(約１.０ｇ)を１０mLの１.２Ｍ ＨＣｌと添加する。バイアルを室温で少なくとも２４時間振盪する。上清を０.４５マイクロメートルシリンジフィルター、続いて中和カラムで濾過し、その後イオンクロマトグラフィー(ＩＣ)で分析する。ＩＣ(例えばDionex ICS-5000, Thermo Scientific)方法は、ＣＧ１９ガードカラムおよびＣＳ１９分析カラム、メタンスルホン酸(ＭＳＡ)溶離剤ジェネレーター、注入体積２５マイクロリットルからなり、ランタイム約４０分および流速０.３mL／分を用いる。ＭＳＡ濃度は１０分間２mMであり、続いて１０～２８分で７０mM ＭＳＡまで傾斜させ、７０mM ＭＳＡに３分間維持し、２mM ＭＳＡで９分間再平衡する。この方法を、０.２５ppm以上のアリルアミン含量の測定に使用する。サンプルに含まれるのが０.２５ppm未満であるならば、抽出上清を次の方法に記載するとおりＬＣＭＳで分析する。
カチオン性抽出法：１５～５０mL容積の密封バイアルに、ポリ(アリルアミン)ポリマー(約１.０ｇ)を１０mLの１.２Ｍ ＨＣｌと添加する。バイアルを室温で少なくとも２４時間振盪する。上清を０.４５マイクロメートルシリンジフィルター、続いて中和カラムで濾過し、その後イオンクロマトグラフィー(ＩＣ)で分析する。ＩＣ(例えばDionex ICS-5000, Thermo Scientific)方法は、ＣＧ１９ガードカラムおよびＣＳ１９分析カラム、メタンスルホン酸(ＭＳＡ)溶離剤ジェネレーター、注入体積２５マイクロリットルからなり、ランタイム約４０分および流速０.３mL／分を用いる。ＭＳＡ濃度は１０分間２mMであり、続いて１０～２８分で７０mM ＭＳＡまで傾斜させ、７０mM ＭＳＡに３分間維持し、２mM ＭＳＡで９分間再平衡する。この方法を、０.２５ppm以上のアリルアミン含量の測定に使用する。サンプルに含まれるのが０.２５ppm未満であるならば、抽出上清を次の方法に記載するとおりＬＣＭＳで分析する。
【0117】
１５～５０mL容積の密封バイアルに、ポリアリルアミンポリマー(約１.０ｇ)を１０mLの１.２Ｍ ＨＣｌと添加する。バイアルを、２００RPMで、室温で少なくとも２４時間撹拌する。上清を０.４５マイクロメートルシリンジフィルターで濾過する。サンプルを、０.１％ヘプタフルオロ酪酸(ＨＦＢＡ)水溶液中１０マイクログラム／mL ジエチルアミンからなる内部標準(ＩＳ)で２倍希釈する。ＨＰＬＣ方法(例えばAgilent 1260 HPLC)は、５マイクロメートル粒子径のAcclaim 120 C18 ２.１×５０mmカラム、注入体積５マイクロリットル、Ａ)０.１％ＨＦＢＡ水溶液およびＢ)０.１％ＨＦＢＡアセトニトリル溶液からなる移動相からなり、３分間の０％Ｂ、３～３.５分間の１００％Ｂへの傾斜、３.５～６分間の１００％Ｂの維持および１０分までの０％Ｂの平衡の勾配と流速０.４mL／分を用いる。質量スペクトロメーター(ＭＳ)方法(例えばAPI 4000三重四重極タンデムＭＳ)は、源温度約５００℃および電圧５０００Ｖのエレクトロスプレーイオン化で、陽イオン、複数反応モニタリングモードで、アリルアミンＱ１およびＱ３質量それぞれ約５８.７および５８.１amuおよびＩＳ Ｑ１およびＱ３質量約７４.７および７３.１amuである。ガス源圧、衝突エネルギー、デクラスタリング電圧、入口電位および出口電位を使用する計測手段について最適化する。
【0118】
定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲによるパーセントｓｐ２アリル炭素の決定：定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲ測定を、１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ８００.２５MHzおよび２０１.２４MHzで操作する、１６kHzの回転数の４mmジルコニアローター系を用いるBruker AVANCE III 800 MHz(18.8T)標準口径スペクトロメーターで実施する。一パルス実験を、定量的分析、８.６ms捕捉時間および約２０,０００走査の累積のために最適化された８秒緩和遅延を使用する１.２psの３０度励起パルスで使用する。１００kHz プロトン分離を、１３Ｃデータ収集中適用した。化学シフトを、ＴＭＳ標準と対比する。１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を使用して、次の式を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する：
【数9】
【0119】
本発明またはその好ましい実施態様の要素を導入するとき、単数表現は、１以上の該要素を意味することを意図する。用語「含む」、「包含する」および「有する」は、包括的であることを意図し、排他的ではない(すなわち、記載した要素に加えて、他の要素が存在し得る)。
【0120】
定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲによるパーセントｓｐ２アリル炭素の決定：
定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲ測定を、Redstone ３６０MHzスペクトロメーターを使用してポリ(アリルアミン)ポリマーサンプルで実施し、７kHzの回転数の７mmジルコニウムプローブと共に１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ３６３.３３１MHzおよび９１.３６９MHzで操作する。交差分極実験を、定量的一パルススペクトルに基づきポリ(アリルアミン)ポリマー分析について較正された、９０度１Ｈ励起パルス５ps、２.５ms接触時間および３ｓリサイクル遅延で実施する。１２Ｖおよび１８Ｖのプロトン分離および線幅拡大３５Hzを使用し、約３５００スペクトル捕捉を累積した。１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を使用して、次の式を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する：
定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲ測定を、Redstone ３６０MHzスペクトロメーターを使用してポリ(アリルアミン)ポリマーサンプルで実施し、７kHzの回転数の７mmジルコニウムプローブと共に１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ３６３.３３１MHzおよび９１.３６９MHzで操作する。交差分極実験を、定量的一パルススペクトルに基づきポリ(アリルアミン)ポリマー分析について較正された、９０度１Ｈ励起パルス５ps、２.５ms接触時間および３ｓリサイクル遅延で実施する。１２Ｖおよび１８Ｖのプロトン分離および線幅拡大３５Hzを使用し、約３５００スペクトル捕捉を累積した。１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を使用して、次の式を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する：
【数10】
【0121】
元素分析による架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比の決定：
元素分析は、当業者の技術常識に属する有機物質の炭素、水素および窒素含を測定する標準方法である。当業者は、全元素分析測定方法が、適切な測定精度限界の範囲内で同じ結果をもたらすことを認識する。元素分析は、有機炭素、水素および窒素の測定に適する任意の元素分析装置で実施し得る。次の元素分析方法は、元素分析をどのように実施し得るかの例として提供する。
元素分析は、当業者の技術常識に属する有機物質の炭素、水素および窒素含を測定する標準方法である。当業者は、全元素分析測定方法が、適切な測定精度限界の範囲内で同じ結果をもたらすことを認識する。元素分析は、有機炭素、水素および窒素の測定に適する任意の元素分析装置で実施し得る。次の元素分析方法は、元素分析をどのように実施し得るかの例として提供する。
【0122】
炭素、水素、窒素を、Perkin-Elmer 2400元素分析装置を使用して決定する。この分析装置は、単純ガス、すなわち、ＣＯ２、Ｈ２ＯおよびＮ２のサンプル元素の変換に燃焼を使用する。分析装置に入ると、サンプルは、純粋酸素環境で燃焼される。生成物ガスを定常状態条件下で分離し、熱伝導率の関数として測定する。装置を、National Institute of Standards and Technology (NIST)追跡可能有機標準によりサンプル分析前に、較正する。例えば、標準は約１１～４５重量％範囲の窒素含量を有し得る。系適合性を、ＮＩＳＴ追跡可能有機標準の分析により確認する。標準は、元素炭素、水素および窒素の全３種についてその理論値の±０.１％内であることが確認されなければならない。分析のための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーサンプルを、典型的に減圧下、湿気を除くために分析前にオーブン中６０℃で乾燥させる。
【0123】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの製造に使用したポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比を元素分析によっても確認できる。ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比決定に使用する方法は上記のとおりであり得る。
【0124】
ＧＣ－ＦＩＤ抽出法：ポリ(アリルアミン)ポリマー(約０.１ｇ)を含む１０～２０mL容積の密封したバイアルに、５mLのアセトニトリルを添加する。ポリアリルアミンポリマー(約１.５ｇ)を含む第二の１０～２０mL容積の密封したバイアルに、５mLのメタノールを添加する。バイアルを密封し、室温で、２００RPMで２４時間浸透する。上清を０.４５マイクロメートルシリンジフィルターで濾過し、その後炎イオン化検出型ガスクロマトグラフィー(ＧＣ－ＦＩＤ)で検出する。ＧＣ(例えばAgilent 6890)方法は、一連の３０メートルDB-waxカラム、０.３２mm内径と組み合わさった約４メートルＤＢ－１カラム、０.３２mm内径と、２.５mL／分の一定ヘリウム流からなる。２マイクロリットル注入を、２００℃の入口で、分割比１：１０で実施する。オーブン勾配プログラムは、４０℃に５分間維持、続いて１８０℃まで１０℃／分傾斜、続いて２４０℃まで２０℃／分傾斜および３分維持からなる。ＦＩＤ捕捉を３００℃の温度で実施する。
【0125】
加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)：１５～５０mL容積の２個の別々の密封バイアルに、ポリ(アリルアミン)ポリマー(各１.０ｇ)を計り入れる。１バイアルからのサンプルをカチオン性抽出法により直接抽出して、出発アリルアミン含量を決定する。残存サンプルを密封し、次いで６０℃に設定した対流オーブンに入れる。７２時間後、サンプルをオーブンから出し、４℃に冷却し、次いでカチオン性抽出法で記載したのと同じ方法で抽出した。
【0126】
リリースアッセイでの不純物分析：１５～５０mL容積の３個の別々の密封バイアルに、乾燥ポリ(アリルアミン)ポリマー(１.０ｇを第一バイアル、１.５ｇを第二バイアルおよび０.１ｇを第三バイアル)を計り入れる。１バイアルからの１.０ｇポリ(アリルアミン)ポリマーを含むサンプルを、カチオン性抽出法に従い、抽出して、出発アリルアミン含量を決定する。残存する２サンプルをＧＣ－ＦＩＤ抽出法により抽出して、出発アリルメチルエーテルおよびアリルアルコール含量を決定する。
【0127】
空気中安定性アッセイ(安定性アッセイ１)：３５mL ＨＯＰＥボトルに、４.５ｇのポリ(アリルアミン)ポリマーを添加する。ボトルを密封し、次いで２５℃に維持した６０％湿度制御チャンバーで７日間保存する。ボトルをチャンバーから出し、ポリマーサンプルをカチオン性抽出法に従い抽出して、アリルアミン含量を決定する。
【0128】
マイラー箔サシェにパッケージしたときの安定性評価アッセイ(安定性アッセイ３)：金属ホイル層を含む積層からなる３側を密封した約２.５”×３”サシェに、約３ｇのポリ(アリルアミン)ポリマーを添加し、次いでサシェをヒートシールする。ポリ(アリルアミン)ポリマーの複数のサシェを製造し、次いで個々の試験チャンバーに入れ、それを２５℃および６０％相対湿度および４０℃および７５％相対湿度で６カ月まで管理した。所望の時点で、サシェを各試験チャンバーから出し、ポリマーサンプルをカチオン性抽出法に従い抽出して、アリルアミン含量を決定する。
【図面の簡単な説明】
【0129】
【0130】
【0131】
【0132】
【0133】
【0134】
【0135】
【発明を実施するための形態】
【0136】
実施態様
本発明は、ベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの合成中、取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンモノマーおよび／または部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンモノマー残基がポリ(アリルアミン)生成物におけるアリルアミン不純物(すなわち、アリルアミンおよびアリルアルキルエーテルおよびアリルアルコールなどの誘導体)の原料となり得るとの観察を含む。これらのモノマーは塩として存在してよい。理論に拘束されることを意図しないが、ベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する残存する取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンモノマーおよび／または部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンモノマー残基が、ポリマーが製造された後に酸素と反応し、そうしてアリルアミン不純物(例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を産生し得ると考えられる。例えば、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１の合成例Ａの表Ｓ－１において固有ID 019070-A3 FAとして称されるベベリマーポリマーは、酸素に曝されたとき、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２を産生した。Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２などの高レベルの不純物は、例えば潜在的な安全性の懸念のため、患者に投与する最終生成物では望ましくない。
本発明は、ベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの合成中、取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンモノマーおよび／または部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンモノマー残基がポリ(アリルアミン)生成物におけるアリルアミン不純物(すなわち、アリルアミンおよびアリルアルキルエーテルおよびアリルアルコールなどの誘導体)の原料となり得るとの観察を含む。これらのモノマーは塩として存在してよい。理論に拘束されることを意図しないが、ベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する残存する取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンモノマーおよび／または部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンモノマー残基が、ポリマーが製造された後に酸素と反応し、そうしてアリルアミン不純物(例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を産生し得ると考えられる。例えば、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１の合成例Ａの表Ｓ－１において固有ID 019070-A3 FAとして称されるベベリマーポリマーは、酸素に曝されたとき、Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２を産生した。Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２などの高レベルの不純物は、例えば潜在的な安全性の懸念のため、患者に投与する最終生成物では望ましくない。
【0137】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)におけるＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２などのアリルアミン不純物のレベルを減少するいくつかの方法がここに開示される。
【0138】
ここに開示される一つのアプローチは、取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンモノマーまたはその塩および／または部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンモノマー残基またはその塩をほとんど含まないベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの製造である。このような取り込まれていないおよび／または部分的に取り込まれたモノマーの量の減少は、最終生成物に存在するアリルアミン不純物の量を減らし得る。それ故に、ここに開示されるのは、例えば生成物に存在するｓｐ２炭素レベルを参照して測定して、このような取り込まれていないおよび／または部分的に取り込まれたモノマーのレベルが減少した架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)を製造する方法である。またここに開示されるのは、例えば生成物に存在するｓｐ２炭素レベルを参照して測定して、このような取り込まれていないおよび／または部分的に取り込まれたモノマーのレベルが減少した架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)である。このような生成物は望ましい性質を有することが示され、例えばこのような生成物におけるアリルアミン不純物(例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)のレベルは減少する。
【0139】
ここに開示する他のアプローチは、酸素への暴露が減少するような方法での架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーのパッケージである。不純物、アリルアミン不純物(例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)のレベルに関する懸念を軽減するためのパッケージに使用されるアプローチを、ここに開示するまたは先行文献から知られるあらゆる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーと組み合わせて使用できる。
【0140】
本発明のある態様により、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを治療に使用し得る。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、治療または予防利益を達成するために架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの治療有効量(すなわち、有効用量)の投与により、例えば、ヒトを含む動物の消化管からＨＣｌを結合するのに使用し得る。
【0141】
ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの処置方法および医学的用途は、引用により本明細書に包含させるＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１に記載される。
【0142】
本発明のある態様により、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーは、ＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１の何れかに記載の処置方法または医学的用途の何れかに使用するためである。
【0143】
本発明のある態様により、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを次の工程で実施し得る：(第一)同時重合および架橋工程(「第一架橋工程」またはより単純に「第一工程」と称することがある)および、所望により、(第二)重合後架橋工程(「第二架橋工程」またはより単純に「第二工程」と称することがある)。第一工程において、架橋は、好ましくは、炭素から炭素の容量節約型、すなわち、遊離アミン節約型、架橋である。第二工程において、架橋はアミン消費型であり、標的種に対する選択性を調整する方向にある。所望の大容量に基づき、Ｃ－Ｎ重量比は、好ましくは、Ｇｌ条件下で安定である非吸収および許容される口当たりを確実にする球形ポリマー粒子の制御粒子径をなお維持しながら標的種結合に対するアミン官能基を最大化するよう最適化される。用語「第一」および「第二」は、単にこれら２工程間の相対的順序を指定するために使用され、他の工程が「第一工程」および「第二工程」の前、後または間にプロセスの一部として意図され得ることは留意すべきである。
【0144】
第一工程において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩は、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、ラジカルイニシエーター、水および有機溶媒を含む異種反応混合物中で同時に重合化および架橋され、炭素主鎖を介して架橋されるポリマーネットワークを形成する。有利に、この工程の各架橋反応は炭素－炭素結合を形成し(架橋中炭素－ヘテロ原子結合が形成される置換反応とは逆)、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のアミン官能基は架橋反応を受けず、最終ポリマーに保存される(すなわち、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の１級アミンは１級のまま、２級アミンは２級のまま、そして３級アミンは３級のままである)。次いで、得られたポリ(アリルアミン)ポリマーは第二工程においてｌ,２－ジクロロエタンとさらに架橋され得る。
【0145】
先に示されたとおり、取り込まれていない２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩(すなわち、ポリマーに共有結合で取り込まれない２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩)および部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基は、ポリ(アリルアミン)生成物におけるアリルアミン不純物(すなわち、アリルアミンおよびアリルアルキルエーテルおよびアリルアルコールなどのその誘導体)の源であり得る。本発明のある実施態様により、プロセスパラメータを、(ｉ)製造時状態における架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにより遊離される(すなわち、第二工程完了時、ここでは「リリーズ時」と称することもある)および／または(ii)保存および時間の関数として架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーから放出されるアリル不純物の量を制限するよう制御し得る。
【0146】
一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において２０ppm未満のアリルアミンを含むのが好ましい。例えば、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１５ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１２.５ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１０ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において７.５ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において５ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において４ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において３ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において２ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１ppm未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において５００ppb未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１００ppb未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において５０ppb未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは製造時状態において１ppb未満のアリルアミンを含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量は、あるとしても、製造時状態においてアリルアミンの検出限界未満である。この段落に記載する各このような例示的実施態様において、アリルアミン含量は、リリースアッセイでの不純物分析、続いてカチオン性抽出法により決定され得る。
【0147】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、製造後、密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、２０ppm未満のアリルアミンを含む。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、製造後、密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、２０ppm未満のアリルアミンを含む。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、製造後、密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、２０ppm未満のアリルアミンを含む。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、製造後、密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、２０ppm未満のアリルアミンを含む。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量は、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンは２０ppm未満である。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量は、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンは２０ppm未満である。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量は、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンは２０ppm未満である。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量は、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンは２０ppm未満である。この段落に記載する各このような例示的実施態様において、アリルアミン含量はカチオン性抽出法により決定され得る。
【0148】
同時重合および架橋反応を促進するために、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩は、好ましくは反応混合物中でプロトン化される。ある実施態様において、それ故に、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩は、各酸塩として反応混合物に導入される(例えば、塩酸、リン酸、硫酸または臭化水素酸塩形態)。あるいは、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩は遊離アミン形態で反応混合物に導入されてよく、酸を反応混合物に別に添加できる。例えば、酸は酸、リン酸または塩酸(ＨＣｌ)であり得る。さらなる例として、酸はＨＣｌである。いずれの実施態様においても、反応混合物は、水相に２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を維持するのに十分な酸を含む。典型的に、反応混合物は、反応混合物においてアリルアミン当量あたり少なくとも０.５当量の酸を含む(２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の酸塩としてどの酸が導入されたかまたは酸が反応混合物に別に添加されたかと無関係)。ある実施態様において、反応混合物は、反応混合物にアリルアミン当量あたり少なくとも０.７５当量の酸を含む。ある実施態様において、反応混合物は、反応混合物にアリルアミン当量あたり少なくとも１当量の酸を含む。
【0149】
２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを表Ｃに挙げる。記載するとおり、２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンはＨＣｌ塩形態である。先に示されたとおり、２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの各々は、塩形態(例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせとして)、遊離塩基形態またはそれらの組み合わせで反応混合物に導入され得る。
【表2】
【0150】
同時重合および架橋工程反応混合物は、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩に加えて、ラジカル重合イニシエーターを含む。イニシエーターは、カチオン性およびラジカル重合イニシエーターを含む、広範なイニシエーターの何れかから選択され得る。同時重合および架橋工程反応のための重合イニシエーターの例は、ペルオキシおよびアゾ遊離ラジカルイニシエーター、例えばアゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２,２’－アゾビス(イソブチロニトリル)、２,２’－アゾビス(Ｎ,Ｎ’－ジメチル－エンイソブチルアミジン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(２－アミジノプロパン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(Ｎ,Ｎ’－ジメチレンイソブチルアミジン)、１,１’－アゾビス(ｌ－シクロヘキサンカルボニトリル)、４,４’－アゾビス(４－シアノペンタン酸)、２,２’－アゾビス(イソブチルアミド)二水和物、２,２’－アゾビス(２－メチルプロパン)、２,２’－アゾビス(２－メチルブチロニトリル)、VAZO 67、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ－ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ｔ－ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ジメチルビス(ブチルペルオキシ)ヘキサンを含む。例えば、ラジカル重合イニシエーターはＶ－５０(２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩)である。
【0151】
今日までの経験により、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の量に対するイニシエーターの量が、得られたポリマーの特徴に影響することが示されている。例えば、部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の量は、反応混合物におけるアリル当量数対イニシエーター当量数の比の増加に応じて増加する傾向にある。典型的に、それ故に、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約６：１～約７０：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約７：１～約６０：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約８：１～約５０：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約１０：１～約４５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約１５：１～約４０：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約１７.５：１～約３５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約２０：１～約３０：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約２２.５：１～約３０：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数の比は、それぞれ約２５：１～約２７.５：１である。
【0152】
今日までの経験により、反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量が得られたポリマーの特徴に影響することも示されている。典型的に、それ故に、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.０１～約３の範囲である。例えば、ある実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.０５～約２.７５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.０７～約２.５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.１～約２.２５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.１５～約２の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.２～約１.７５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.２５～約１.５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.２５～約１.２５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.３～約１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.３５～約０.７５の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量対水の量の重量比は、それぞれ約０.４～約０.５の範囲である。この段落の例示的実施態様の各々において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩種は、重量比計算の目的で各遊離アミン形態であると仮定する。
【0153】
今日までの経験により、反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比が得られたポリマーの特徴に影響することがさらに示されている。典型的に、それ故に、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０１：１～約１：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０１５：１～約０.７５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０２：１～約０.５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０３：１～約０.４：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０４：１～約０.３：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０５：１～約０.２５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０６：１～約０.２：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０７：１～約０.１７５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物に導入される２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対水当量数の比は、それぞれ約０.０８：１～約０.１５：１である。
【0154】
ゲルではなく、ポリマービーズを産生するために、同時重合および架橋工程のための反応混合物は、好ましくは界面活性剤、水および有機溶媒系を含む異種反応混合物である(２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、酸およびイニシエーターに加えて)。有利に、異種重合プロセスは、直径が３～１０００マイクロメートル範囲、好ましくは１０～５００マイクロメートル範囲、ある実施態様において、４０～１８０マイクロメートル範囲に制御され得る実質的に球形のビーズの形態のポリマー粒子を生ずる。
【0155】
一般に、同時重合および架橋工程おための反応混合物に含まれる界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。界面活性剤の例は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、エチレングリコールモノステアレート、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールおよびジイソオクチルスルホコハク酸、分岐ドデシルベンゼンスルホン酸、直鎖ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム分岐アルキルベンゼンスルホネート、ナトリウム分岐ドデシルベンゼンスルホネート、ナトリウムアルファオレフィンスルホネート、ナトリウム直鎖アルキルベンゼンスルホネート、イソプロピルアミン分岐アルキルベンゼンスルホネート、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。例えば、界面活性剤は分岐ドデシルベンゼンスルホン酸である。
【0156】
同時重合および架橋工程反応混合物に含まれる有機溶媒系は、水相の分散に使用し得る、広範な水非混和性有機溶媒の何れでもよい。有機溶媒系の例は、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、石油エーテル、液体パラフィン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピルアセテートおよびイソプロピルアセテートまたはこれら２以上の組み合わせを含み得る。例えば、有機溶媒系はヘプタンを含み得る。
【0157】
同時重合および架橋工程反応混合物は、広範な酸の何れかを含む。例えば、ある実施態様において、同時重合および架橋工程反応混合物は鉱酸または有機酸を含む。鉱酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸を含む。有機酸の例は、ギ酸、酢酸およびクエン酸を含む。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、メチルリン酸、ギ酸、クエン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、酸を含む。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、塩酸、リン酸、硫酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、酸を含む。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は塩酸を含む。一般に、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも０.４当量の酸を含む。例えば、ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも０.６当量の酸を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも０.８当量の酸を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも０.９当量の酸を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも０.９５当量の酸を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも１.０当量の酸を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、同時重合および架橋反応工程反応混合物は、アリルアミン当量あたり少なくとも１当量の酸を含む。
【0158】
前記実施態様の各々において、酸を、第一工程反応混合物に、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の添加と無関係に同時重合および架橋反応工程反応混合物に導入し得る。あるいは、前記実施態様の各々において、酸を、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩または２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩両方の酸塩の成分として、同時重合および架橋反応工程反応混合物に導入し得る。
【0159】
同時重合および架橋反応工程を、約２５℃～約８５℃の温度範囲で実施し得る。典型的に、同時重合および架橋反応工程を、約３０℃～約８５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、約３５℃～約８５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、約４０℃～約８５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、約４５℃～約８５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、約６０～８０℃の温度で実施する。一般に、温度は、反応の間比較的一定に維持してよくまたは連続的または段階的に昇降させてよい。
【0160】
同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約２時間の反応時間実施し得る。典型的に、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約５時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約１０時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約１５時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約２０時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約２５時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約３０時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約３５時間の反応時間実施する。ある実施態様において、同時重合および架橋反応工程を、少なくとも約４０時間の反応時間実施する。典型的には、しかしながら、同時重合および架橋反応工程を、約５０時間を超えない反応時間実施する。
【0161】
同時重合および架橋反応工程の水性固体含量(ＡＳＣ)は、約２０～約６０重量％であり得る。ある実施態様において、水性固体含量は約３０～約５０重量％である。ある実施態様において、水性固体含量は約３０～約４５重量％である。ある実施態様において、水性固体含量は約４３重量％である。
【0162】
一般に、同時重合および架橋反応工程は、ローン重合、一連の反応を経る個々の出発物質の段階的添加、モノマーのブロックの段階的添加またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、バッチ、セミバッチまたは連続プロセスとして実施し得る。
【0163】
ある実施態様において、同時重合および架橋工程により、標的種結合能および標的膨潤比を有する予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズを生ずる。例えば、あるこのような実施態様において、ビーズは、疑似胃液(「ＳＧＦ」)における少なくとも１０mmol／ｇの塩化物結合能および１～１０の範囲の膨潤比を有する。ある実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズは、約２および１０、より典型的に約２～約８、ある実施態様において、約２～３、約３～４または約４～約６の膨潤比により特徴づけられる。さらに、第一重合工程から得られる予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズがプロトン化されているならば、第二架橋工程における窒素－窒素架橋の量は減少し得る。従って、ある実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーは、塩基、好ましくは塩基水酸化物などの強塩基での処理により、少なくとも部分的に脱プロトン化される。例えば、ある実施態様において、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣｓＯＨまたは他の水酸化金属であり得る。さらなる例として、塩基はＮａＯＨである。脱プロトン化により予形成架橋アミンポリマービーズから電荷が除かれるならば、ビーズは崩壊する傾向にあり、第二架橋工程で使用する１,２－ジクロロエタン架橋剤は、ビーズの崩壊が阻止されない限り、ポリマーの結合部位に接近できない。架橋ポリマービーズの崩壊を阻止する一つの手段は、ビーズを膨潤させ、それにより１,２－ジクロロエタン第二工程架橋剤の結合部位への接近を可能とする、水などの膨潤剤の使用である。
【0164】
先に示されたとおり、第一工程においてポリ(アリルアミン)ポリマーに部分的にのみ取り込まれたモノマーである１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩は、ポリ(アリルアミン)ポリマーにペンダントアリル基(すなわち、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖の鎖原子となる反応に参加せず、単にそこから「懸垂」している少なくとも１個のアリル基)を導入する。すなわち、同時重合および架橋工程(すなわち、第一工程)完了時にポリ(アリルアミン)ポリマーに残存する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにペンダントのｓｐ２アリル炭素数の決定を利用して、部分的に取り込まれた１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の量を決定し得る。一般に、ｓｐ２アリル炭素数は、ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける総炭素原子の低パーセンテージを占めるのが好ましい。例えば、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の１.１％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の１.０％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.９％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.８％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.７５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.７％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.６％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.４％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.３％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.２５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.２％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.１％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.０５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素はポリマービーズで検出不可能である。さらなる例として、ある実施態様において、ポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.３％超を占めてよいが、上記上限、例えば１.０％未満である。前記の例示的実施態様の各々において、ビーズにおけるポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素のパーセンテージを、本明細書の他の箇所により詳細に記載するとおり、１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ８００.２５MHzおよび２０１.２４MHzで操作し、１６kHzの回転数の４mmジルコニアローター系を用いる、Bruker AVANCE III 800MHz(１８.８Ｔ)標準口径スペクトロメーターの定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲ測定で決定し得る。前記の例示的実施態様の各々において、ビーズにおけるポリ(アリルアミン)ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素のパーセンテージを、ここに開示する方法の何れかにより決定し得る。
【0165】
第二架橋工程において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタンと架橋する。
【0166】
一般に、ｓｐ２アリル炭素数は重合後架橋ポリマーの総炭素原子の低パーセンテージを占めるのが好ましい。例えば、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の１.０％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.９％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.８％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.７５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.７％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.６％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.４％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.３％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.２５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.２％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.１％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素は、ポリマーにおける総炭素原子数の０.０５％未満を占める。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素はポリマービーズで検出不可能である。前記の例示的実施態様の各々において、ビーズにおける重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素のパーセンテージは、本明細書の他の箇所により詳細に記載するとおり、１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ８００.２５MHzおよび２０１.２４MHzで走査し、１６kHzの回転数の４mmジルコニアローター系を用いる、Bruker AVANCE III 800MHz(１８.８Ｔ)標準口径スペクトロメーターの定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲ測定で決定し得る。前記の例示的実施態様の各々において、ビーズにおける重合後架橋ポリマー主鎖にペンダントのｓｐ２アリル炭素のパーセンテージを、ここに開示する方法の何れかにより決定し得る。
【0167】
得られた重合後架橋ポリマーは、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのｓｐ３炭素対ｓｐ２炭素比より大きなｓｐ３炭素対ｓｐ２炭素比を有する。故に、１,２－ジクロロエタンとの第二架橋反応は、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーに比して、重合後架橋ポリマーにおけるｓｐ３炭素の量を増加させ、ｓｐ２炭素の量は変わらないままである。例えば、第二架橋工程において予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーが顕著に架橋されるある実施態様において、ｓｐ３炭素の徐々の増加は、ｓｐ２炭素のシグナル対ノイズ比を悪化させ、それにより測定感受性を低下させるのに十分であり得る。ある実施態様において、それ故に、ＮＭＲによる得られた重合後架橋ポリマーにおけるｓｐ２炭素およびｓｐ３炭素の量の直接測定ではなく、どの程度のｓｐ３炭素(および存在するならば、ｓｐ２炭素)が第二架橋工程中にポリマーに添加されたかを決定し、次いで得られた重合後架橋ポリマーにおけるｓｐ２およびｓｐ３炭素の総対比を計算する、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２炭素の量を測定するのが有利である。例を下表１０および１１に示し、ｓｐ２炭素のパーセントは、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび対応する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの両方で実験的に決定した。ｓｐ２炭素が予形成架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーで定量的であるものについて、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー対対応する予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２炭素のパーセントの平均比は約０.９であった。この係数を、表１１における架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのある例に含まれるｓｐ２炭素のパーセントを計算するために、表１１、パート２をとおして、適用可能であるとき、適用した。
【0168】
これら実施態様において、工程２架橋反応の架橋剤は１,２－ジクロロエタンである(表Ｂ参照)。
【表3】
【0169】
ある実施態様において、同時重合および架橋反応で形成された予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを、１,２－ジクロロエタン、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤および分散溶媒系を含む反応混合物で、第二架橋工程においてさらに架橋する。分散溶媒系は、ポリマー間粒子(すなわち、ビーズ間)架橋反応および結果的凝集を回避するために、反応混合物に予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを分散させる十分量の溶媒を含む。あるこのような実施態様において、例えば、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも２：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも３：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも４：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも５：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも７.５：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも１０：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、反応混合物中の分散溶媒系に含まれる溶媒対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの比は、少なくとも２０：１(溶媒ミリリットル：予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのグラム)である。前記実施態様の各々において、分散溶媒系は、(ｉ)第一架橋工程で予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーが形成される有機溶媒系に関連して先に特定している非極性溶媒の一つなどの不活性溶媒(予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーに対して)および(ii)架橋溶媒としての１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)の組み合わせを含み得る。あるいは、前記実施態様の各々において、分散溶媒系は排他的に溶媒として１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)を含んでよく、不活性溶媒を含まず、故に、溶媒(分散剤)および架橋剤両方の二重目的役割を果たす。さらなる代替として、前記実施態様の各々において、分散溶媒系は排他的に溶媒として原液１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)を含んでよく、不活性溶媒を含まず、故に、溶媒(分散剤)および架橋剤両方の二重目的役割を果たす。
【0170】
上記のとおり、ある実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤は、第二架橋工程反応混合物に、すなわち、１,２－ジクロロエタンと共に含まれる。一般に、膨潤剤および１,２－ジクロロエタンは混和性でも非混和性でもよく、膨潤剤は、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを膨潤させる能力を有する任意の組成物または組成物の組み合わせであり得る。膨潤剤の例は、極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、炭酸プロピレンまたはそれらの組み合わせを含む。例えば、膨潤剤は水である。さらに、第二架橋工程反応混合物に含まれる膨潤剤の量は、典型的に予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの膨潤剤に対する吸収能未満であり得る。例えば、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比が４：１未満であるのが一般に好ましい。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は３：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は２：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は１：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.５：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.４：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.３：１未満である。一般に、しかしながら、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は、典型的にそれぞれ少なくとも０.０５：１である。
【0171】
第二架橋工程を、約２５℃～約８５℃の温度範囲で実施し得る。典型的に、第二架橋工程を、約３５℃～約８０℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、第二架橋工程を、約４５℃～約８０℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、第二架橋工程を、約５５℃～約７５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、第二架橋工程を、約６０℃～約７５℃の温度範囲で実施する。ある実施態様において、第二架橋工程を、約６５℃～約７５℃の温度範囲で実施する。一般に、温度は第二架橋工程の経過中比較的一定に維持してよくまたは連続的または段階的に昇降させてよい。
【0172】
第二架橋工程は、約２～２０時間の期間実施し得る。典型的に、第二架橋工程は、約４～２０時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約５～２０時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約６～２０時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約８～２０時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約１０～２０時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約１２～１８時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約１４～１８時間の期間実施する。ある実施態様において、第二架橋工程は、約１５～１７時間の期間実施する。
【0173】
ある実施態様において、得られた予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーは、第二架橋工程前にアミン官能基をプロトン化することなく遊離アミンポリマーを膨潤するために塩基で少なくとも部分的に脱プロトン化され、非プロトン化膨潤剤と組み合わせる。故に、例えば、非プロトン化膨潤剤の量は、その後アミン消費型架橋工程を介してロックされる鋳型を効率的に形成するその後の架橋度を微調整するために選択できる。
【0174】
第二架橋工程における脱プロトン化された予形成ポリマービーズの利益は、最終生成物を得るための２工程を使用する利点を強調する。第一架橋工程において、アミンポリマービーズを形成するために、全モノマー(すなわち、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩)はプロトン化されて水相に残り、非プロトン化アリルアミン(および誘導体)の重合を重度に制限するラジカル移動反応を回避する。炭素－炭素架橋によりビーズが形成されたら、その後ビーズを脱プロトン化し、第二架橋工程において１,２－ジクロロエタンとさらに架橋され得る。
【0175】
ある実施態様において、他の競合イオンに対する塩化物の選択が高度に架橋されたアミンポリマーで達成される。例えば、比較的高い塩化物結合能が、膨潤剤(水)存在下、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズと原液１,２－ジクロロエタンの反応により達成され得る。この「非分散」反応は、ＳＩＢアッセイにおいて競合イオンに対する塩化物の高選択性のアクセスを提供すると同時にまた、巨視的(および微視的)凝集ポリマービーズをもたらす。従って、ビーズ間反応および結果的凝集を回避するために、第二架橋工程において予形成架橋ポリマービーズを分散するために溶媒(例えば、ヘプタン)を含むことが有利である。しかしながら、使用する溶媒(分散剤)が多すぎると、反応溶液を、得られたビーズが他の競合アニオンに対する塩化物についての所望の選択性を有するのに十分に架橋しない点まで希釈することがある。しかしながら、溶媒(分散剤)としても機能する架橋剤(すなわち１,２－ジクロロエタン)の使用により、混合物をアミン消費型架橋度が不十分である点まで希釈することなく、ビーズ間反応および凝集を回避するために十分な溶媒(分散剤)が反応混合物に含まれ得る。例えば、反応性を維持しながら、溶媒の分散性質を利用する努力において(反応中の凝集を回避するため)、１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)を無溶媒で使用し、故に、溶媒(分散剤)および架橋剤両方の二重目的役割を果たす。興味深いことに、ＤＣＥは、ＤＣＰおよび／またはヘプタンでの類似の反応と比較したとき、溶媒として優れた分散性質を有することが判明した。さらに、ビーズをまずＤＣＥに分散し、次いで第二操作において、ビーズを膨潤するために水を添加したとき、凝集はほとんど観察されなかった。ＤＣＥにビーズを分散させる前に予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーに水を添加したとき、凝集が生じ得る。
【0176】
前記実施態様の各々において、第二架橋工程の反応混合物は、広範な量の１,２－ジクロロエタンを含み得る。例えば、ある実施態様において、１,２－ジクロロエタンを、反応混合物における予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの量に対して大過剰で使用し得る。別の言い方で、このような実施態様において、１,２－ジクロロエタンは架橋溶媒である、すなわち、反応混合物の溶媒および予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの架橋剤である。このような実施態様において、他の溶媒を、所望により第二架橋工程反応混合物の分散溶媒系に含めてよいが、必要ではない。あるいは、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマー、膨潤剤および１,２－ジクロロエタンを、１,２－ジクロロエタンと混和性であり、膨潤剤と非混和性である分散溶媒系に分散させ得る。例えば、ある実施態様において、膨潤剤は極性溶媒であり得る；あるこのような実施態様において、例えば、膨潤剤は水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタンまたはそれらの組み合わせを含み得る。さらなる例として、膨潤剤が極性溶媒を含むとき、第二架橋工程の分散溶媒系は、典型的に非極性溶媒、例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１,４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタンまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、１,２－ジクロロエタンおよび分散溶媒系に含まれる溶媒は同じでよい。
【0177】
架橋溶媒(例えば、ＤＣＥ分散反応)において、ビーズの分散に使用した架橋溶媒(例えば、１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ))の量と無関係に大過剰の架橋剤が存在することは顕著である(例えば、１ｇ：３mL：：ビーズ：ＤＣＥおよび１ｇ：１０mL：：ビーズ：ＤＣＥ柳雄社は大過剰の架橋剤であり、その大部分は反応中に消費されない)。これと無関係に、ＳＩＢアッセイにおける相対的架橋度および塩化物能および性能は、反応性架橋剤対ポリマービーズ比の変化に比較的影響を受けない。これは、おそらく反応が架橋剤(例えば、ＤＣＥ)の量ではなくポリマービーズの酸中和能により制限されるためである
【0178】
１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)とより効率的に反応するために、予形成ポリマービーズのアミンは、好ましくは遊離電子対(中性、脱プロトン化)を有する。遊離予形成ポリマービーズのアミンが１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ)と反応するため、ＨＣｌが産生され、アミンはプロトン化され、故に、反応を制限する。この理由のため、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズは、好ましくは第二架橋工程において遊離アミンとして開始する。予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズが炭素－炭素架橋の第一工程後プロトン化されるならば、第二架橋工程におけるアミン消費型架橋は限定され、故に、所望の他の競合イオンに対する塩化物の選択性を減少する。これは、第二架橋工程においてＤＣＥと架橋する直前の予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズへの既知量のＨＣｌの添加により証明される。３mol％未満のＨＣｌ(予形成ポリマーアミンビーズのアミンに対する)を第二架橋工程における架橋前に添加したとき、ＳＩＢにおける総塩化物能(ＳＧＦ)および塩化物選択性は第二架橋工程においてＨＣｌで処理していないビーズと同等である。５mol％を超えるＨＣｌ(予形成ポリマーアミンビーズのアミンに対する)を第二架橋工程における架橋前に添加したとき、ＳＩＢにおける総塩化物能(ＳＧＦ)は増加し、塩化物選択性は減少し、１,２－ジクロロエタンの取り込みが少ないことが示される。
【0179】
架橋溶媒としての１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)の使用も、第二架橋工程中ＨＣｌ分子を産生する。これらＨＣｌ分子は、遊離アミン部位の一部をプロトン化し、これにより反応部位の架橋反応が遮断され、それにより架橋に利用可能な結合部位数が制限される。結果的に、ＤＣＥの使用は、二次的架橋に自己限定的効果をもたらす。
【0180】
二重架橋剤／溶媒としての大過剰の１,２－ジクロロエタンにより、１,２－ジクロロエタン単独の取り込みを行うことができ、本来疎水性である架橋ポリマービーズ上のアルキル塩化物官能基をもたらし、本来さらに疎水性であるＨＣｌ以外の望ましくない溶質との非特異的相互作用を増加し得る。水酸化アンモニウム溶液での洗浄は、アルキル－塩化物を親水性であるアルキル－アミン官能基に変換し、望ましくない溶質との非特異的相互作用を最小化する。－ＯＨなどのアルキル塩化物よりも親水性の基を生ずる他の修飾が、単独で取り込まれた架橋剤／溶媒のクエンチに適する。
【0181】
上記のとおり、ある実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤は、１,２－ジクロロエタンと共に第二架橋工程において第二架橋工程の反応混合物に含まれ得る。一般に、膨潤剤および１,２－ジクロロエタンは混和性でも非混和性でもよく、膨潤剤は、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを膨潤させる能力を有する任意の組成物または組成物の組み合わせであり得る。膨潤剤の例は、極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、炭酸プロピレンまたはそれらの組み合わせを含む。例えば、膨潤剤は水である。さらに、第二架橋工程反応混合物に含まれる膨潤剤の量は、典型的に予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの膨潤剤に対する吸収能未満である。例えば、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比が４：１未満であるのが一般に好ましい。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は３：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は２：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は１：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.５：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.４：１未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は０.３：１未満である。一般に、しかしながら、第二架橋工程反応混合物中の膨潤剤対予形成ポリマーの重量比は、典型的にそれぞれ少なくとも０.０５：１である。
【0182】
膨潤剤が水、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約４：１(水対ポリマー)未満である。例えば、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約３.５：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約３：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約２.５：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約２：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約１.５：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約１：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約０.７５：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約０.５：１未満である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、第二架橋工程反応混合物は膨潤剤として水を含み、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に約０.２５：１未満である。一般に、しかしながら、水を膨潤剤として用いるとき、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約０.１５：１(水対ポリマー)であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約０.２：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約０.２５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約０.５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約０.７５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約１：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約１.５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約２：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約２.５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約３：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。さらなる例として、ある実施態様において、第二架橋工程反応混合物中の水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、典型的に少なくとも約３.５：１であるが、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの水吸収能未満である。故に、ある実施態様において、水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、約０.１５：１～約４：１の範囲である。さらなる例として、ある実施態様において、水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、約０.２：１～約３.５：１の範囲である。さらなる例として、ある実施態様において、水対予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比は、約０.２：１～約３：１の範囲である。
【0183】
第二架橋工程反応混合物は、広範な量の１,２－ジクロロエタンを含み得る。例えば、ある実施態様において、１,２－ジクロロエタンを、第二架橋工程反応混合物中予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの量に対して大過剰で使用し得る。別の言い方で、このような実施態様において、１,２－ジクロロエタンは架橋溶媒である、すなわち、第二架橋工程反応混合物の溶媒および予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーの架橋剤の両方である。このような実施態様において、他の溶媒を、所望により第二架橋工程反応混合物に含めてよいが、必要ではない。あるいは、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマー、膨潤剤および１,２－ジクロロエタンを、１,２－ジクロロエタンと混和性であり、膨潤剤と非混和性である分散溶媒系に分散させ得る。例えば、ある実施態様において、膨潤剤は極性溶媒であり得る；あるこのような実施態様において、例えば、膨潤剤は、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタンまたはそれらの組み合わせを含み得る。さらなる例として、膨潤剤が極性溶媒を含むとき、第二架橋工程反応混合物の溶媒系は、典型的に非極性溶媒、例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１,４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタンまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、架橋剤および溶媒は同じでよい；すなわち、溶媒は１,２－ジクロロエタンである。
【0184】
第二架橋工程反応混合物が膨潤剤を含む実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを第二架橋工程反応混合物において膨潤剤と組み合わせる前に、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーと溶媒(あるいは分散剤と称することもある)を組み合わせることが好ましいことがある。ある実施態様において、得られた架橋ポリマーは、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーと膨潤剤を組み合わせる前に、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーと膨潤剤と非混和性である溶媒(分散剤)を組み合わせたとき、凝集が少ない傾向にある。故に、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の２５％未満が凝集する。例えば、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の２０％未満が凝集する。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の１５％未満が凝集する。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の１０％未満が凝集する。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の５％未満が凝集する。さらなる例として、ある実施態様において、重合後架橋アミン粒子集団の代表的サンプルの粒子の１％未満が凝集する。凝集は顕微鏡法または粒子径分布を測定する他の手段を使用して、評価できる。凝集がないことは、一般に巨視的および／または微視的塊がない、分離した、自由流動ビーズとして定義される。粒子径分布(他の箇所に定義)は、例えば架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの平均サイズ(ｄ(５０))および／またはｄ(９０)が先に記載したとおり、架橋工程予形成ポリ(アリルアミン)ポリマービーズに対して増加するならば、凝集が起こっていることが示され得る。
【0185】
ある実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーが第一工程において形成され、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーは、第一および第二架橋工程間で予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを単離することなく、第二架橋工程においてさらに架橋される(「ワンポット合成」と称されるｋとがある)。例えば、あるこのような実施態様において、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーが第一工程反応混合物(ここで先に記載するとおり)において形成され、第一工程反応混合物で形成された予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを単離することなく、その後予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタンを使用して架橋する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、予形成ポリマーを、第二架橋工程反応混合物を形成するためにここに開示する非極性溶媒(例えば、架橋溶媒としての１,２－ジクロロエタンを含む)に分でき、膨潤剤をこの反応混合物に添加する。あるこのような例示的実施態様において、架橋剤および溶媒は１,２－ジクロロエタンであり、膨潤剤は水を含む。前記実施態様の各々において、予形成ポリマーは、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含むアミン含有ポリマーである。
【0186】
ある例示的実施態様において、予形成ポリアミンポリマーは、例えば懸濁液条件下で架橋され、標的とする粒子径および形態の粒子を産生する。分散剤として水非混和性架橋剤(例えば、１,２－ジクロロエタン(ＤＣＥ))を使用するとき、例えば、ＳＩＢにおいて示されるとおり、高塩化物結合選択性が達成される。
【0187】
ある実施態様において、アミンポリマーを形成し、次いでさらに同じ反応フラスコおよび一連の反応で架橋し得る。架橋アミンポリマーは、例えば懸濁液条件下で製造され、標的とする粒子径および形態の粒子を産生する。同じ反応フラスコで、かつ単離することなく、ビーズの水含量は、ディーン・スターク方法または他の類似の蒸発技術により下げることができる。水を、第二架橋反応を実施して、所望の性質および特徴を有する最終ポリマーを産生できるように標的とする量に調節する。
【0188】
ある実施態様において、第二架橋工程において形成された架橋ポリ(アリルアミン)アミンポリマー(先に記載のとおり)を処理して、１,２－ジクロロエタンにより架橋ポリマーに導入されたあらゆる残存アミン反応性基(すなわち、アルキル塩化物官能基)の濃度を低減するよう処理する。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを塩基などのクエンチ剤、洗浄、加熱またはその他処理で処理して、アミン反応性基を除去またはクエンチする。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを水酸化アンモニウムで処理する。水酸化アンモニウム処理は、反応直後、洗浄工程中またはポリマーを洗浄および乾燥した後に行うことができ、いずれの場合もポリマーを、さらなる一連の洗浄工程を介して処理できる。他のこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、慣用のまたは真空オーブンで、室温を超える温度で、一定期間、例えば６０℃で３６時間より長く加熱する。オーブンインキュベーションは、酸化の可能性を減らすため、不活性雰囲気(例えば、窒素またはアルゴン)下に行い得る。
【0189】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー
先に示されたとおり、ここに記載する医学的用途を有する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＨＣｌを除去する能力を有する。
先に示されたとおり、ここに記載する医学的用途を有する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＨＣｌを除去する能力を有する。
【0190】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはビーズ形態であり、(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはｓｐ２アリル炭素原子を含み、２未満の膨潤比を有する。
【0191】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基を含む。
【0192】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になる。
【0193】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩および１,２－ジクロロエタンの残基からなる。
【0194】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１,２－ジクロロエタンおよび２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーである。
【0195】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１,２－ジクロロエタンおよびプロプ－２－エン－１－アミンとのＮ１,Ｎ３－ビス(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミンコポリマーである。
【0196】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、残基
を含み、式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。
【化2】
【0197】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む。
【化3】
の残基を含む。
【0198】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、式５ａ：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
に対応する構造を含む。
【化4】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
に対応する構造を含む。
【0199】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、式５ｂ：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基、これは、ポリマーで形成される多くの可能性のある架橋の一つとして示す。〕
に対応する構造を含む。
【化5】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基、これは、ポリマーで形成される多くの可能性のある架橋の一つとして示す。〕
に対応する構造を含む。
【0200】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)である。
【0201】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、式４：
〔式中、各Ｒは、独立して水素または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレン
であり、ａ、ｂ、ｃおよびｍは整数である。〕
に対応する構造を含む。
【化6】
【化7】
に対応する構造を含む。
【0202】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、[(Ｃ３Ｈ７Ｎ)～５(Ｃ９Ｈ１８Ｎ２)～２(Ｃ８Ｈ１６Ｎ２)～２]ｎ、ｎ＝∞の残基を含む。
【0203】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、
の残基を含む。
【化8】
【0204】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、直径約１００マイクロメートルの、低膨潤、球形ビーズからなる非吸収自由流動粉末である；各ビーズは単一架橋、高分子量分子である。
【0205】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはベベリマーである。
一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)ＧＩ管を介する受動的または能動的吸収を回避するのに十分大きいおよび(ii)少なくとも３ミクロンの平均粒子径の粉末、サシェおよび／またはチュアブル錠／剤形として摂取されたとき、ザラザラ感または不快な口当たりの原因とならないよう十分小さい、好ましい粒子径範囲を有する。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１マイクロメートルを超えかつ１ミリメートル未満の平均粒子径(体積分布)を有する粒子の集団を含む。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、５～１,０００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、５～５００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１０～４００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１０～３００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、２０～２５０ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、３０～２５０ミクロンの粒子径範囲を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、４０～１８０ミクロンの粒子径範囲を有する。ある実施態様において、集団の粒子の７％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。例えば、このような実施態様において、集団の粒子の５％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。さらなる例として、このような実施態様において、集団の粒子の２.５％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。さらなる例として、このような実施態様において、集団の粒子の１％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。この段落に挙げる例示的実施態様の各々において、粒子は、好ましくはビーズの形態である。
一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)ＧＩ管を介する受動的または能動的吸収を回避するのに十分大きいおよび(ii)少なくとも３ミクロンの平均粒子径の粉末、サシェおよび／またはチュアブル錠／剤形として摂取されたとき、ザラザラ感または不快な口当たりの原因とならないよう十分小さい、好ましい粒子径範囲を有する。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１マイクロメートルを超えかつ１ミリメートル未満の平均粒子径(体積分布)を有する粒子の集団を含む。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、５～１,０００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、５～５００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１０～４００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１０～３００ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、２０～２５０ミクロンの範囲の平均粒子径(体積分布)を有する、粒子の集団を含む。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、３０～２５０ミクロンの粒子径範囲を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、４０～１８０ミクロンの粒子径範囲を有する。ある実施態様において、集団の粒子の７％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。例えば、このような実施態様において、集団の粒子の５％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。さらなる例として、このような実施態様において、集団の粒子の２.５％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。さらなる例として、このような実施態様において、集団の粒子の１％未満(数に基づく)は、１０ミクロン未満の直径を有する。この段落に挙げる例示的実施態様の各々において、粒子は、好ましくはビーズの形態である。
【0206】
しばしば大量のポリマーゲルがＧＩ管を移動することに関連する、患者におけるＧＩ副作用を最小化するため、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの低膨潤比が好ましい(水中でそれ自体の重量の０.５～１０倍)。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、２未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.９未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.８未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.７未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.６未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.５未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.４未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.３未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１.２未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、１未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、０.９未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、０.８未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、０.７未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、０.６未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも０.５かつ２未満の膨潤比を有する。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、約０.７～約１.７の膨潤比を有する。
【0207】
一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約７.５mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する(ＳＧＦアッセイで決定)。例えば、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約８mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約８.５mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約９mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約９.５mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約１０mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約１０.５mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。さらなる例として、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、少なくとも約１１mEq／ｇのプロトンの理論的結合能を有する。一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、典型的に約３５mEq／ｇを超えないプロトンの理論的結合能を有する。例えば、ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのプロトンの理論的結合能は３０mEq／ｇを超えない。この段落に記載する結合能は、プロトンの理論的結合能であり、塩化物イオンの理論的結合能は、独立的および個別的であり、その合計ではない。
【0208】
リン酸塩、重炭酸塩、重炭酸塩当量、胆汁酸および脂肪酸の抱合塩基は、胃および小腸における塩化物または強酸の他の抱合塩基を干渉する可能性のあるアニオンである。それ故に、小腸における塩化物の迅速かつリン酸塩、重炭酸塩当量ならびに胆汁酸および脂肪酸の抱合塩基より優先する結合が望ましく、ＳＩＢアッセイを使用して、動態および優先的結合を決定し得る。小腸と比較して結腸の通過時間は遅く(２～３日)、胃および小腸条件に遭遇した後まで経口投与された架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー結腸の条件に遭遇しないため、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに結合された塩化物の動態は、結腸または後期小腸／結腸を模倣するよう設計されたインビトロ条件下ほど迅速である必要はない。しかしながら、例えば、２４時間および／または４８時間またはそれ以上、塩化物結合および他の干渉性アニオンを超える選択性が高いのが望ましい。
【0209】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、疑似小腸無機(「ＳＩＢ」)アッセイにおいて少なくとも２.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも３mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも３.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも４mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも４.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも５.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて少なくとも６mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＩＢアッセイにおいて約４.１mEq／ｇ～約５.４mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる。
【0210】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、例えば、ＳＩＢアッセイで示されるとおり、リン酸塩に比して相当量の塩化物と結合する。例えば、ある実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも１：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも２：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも２.２５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも２.５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも２.７５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも３：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも４：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ少なくとも５：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比は、それぞれ約２.１：１～それぞれ約１０.８：１である。
【0211】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも７.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。例えば、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも８mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも８.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも９mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも９.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１０mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１０.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１１mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１１.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１２mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、少なくとも１２.５mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦアッセイにおける、約９.０mEq／ｇ～約１２.６mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。
【0212】
さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも５０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけらえる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも６０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけらえる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも７０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけらえる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも８０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる。さらなる例として、あるこのような実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、ＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも９０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけらえる。
【0213】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが塩化物イオンを結合する実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが重炭酸塩当量アニオン、リン酸塩アニオンならびに胆汁酸および脂肪酸の抱合塩基などの他のカウンターイオンに比して塩化物イオンに選択的に結合するのが一般に好ましい。別の言い方で、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)重炭酸塩当量アニオンより多くの塩化物イオンを除去する(ii)リン酸塩アニオンより多くの塩化物イオンを除去するおよび(iii)胆汁酸および脂肪酸の抱合塩基より多くの塩化物イオンを除去するのが、これらの実施態様において一般に好ましい。有利に、それ故に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーでの処置は、ｄ低リン酸血症(すなわち、約２.４mg／dL未満の血清リン濃度)を誘発または増悪しない、低密度リポタンパク質(「ＬＤＬ」)を顕著に増加させないまたは代謝に関連するアニオンの血清または結腸レベルに負にその他影響しない。
【0214】
ある実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約２：１～約６：１の範囲であり得る。例えば、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約２.５：１～約５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３：１～約４.５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.２５：１～約４.２５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.４：１～約４：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.５：１～約４：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.６：１～約３.９：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.７：１～約３.８：１の範囲であり得る。前記実施態様の各々において、炭素対窒素重量比は元素分析により決定し得る。例えば、炭素対窒素重量比は、本明細書の他の箇所により詳細に記載するPerkin-Elmer 2400元素分析装置を使用する元素分析により決定し得る。
【0215】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、式４：
〔式中、Ｒは独立して水素または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレンであり、ａ、ｂ、ｃおよびｍは整数である。〕
に対応する構造を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーである。典型的に、ｍは、各ポリマービーズが単一分子と考えられる伸長ポリマーネットワークを示す大きな整数である。別の言い方で、分子量をポリマービーズの体積およびポリマーのかさ密度を使用して計算するとき、ｍは、３.２×１０８ｇ／molを超える分子量を示すのに十分大きい。あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～９：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～８：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～７：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～６：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～５：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～４：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～３：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～２：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は約１：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１.５：１～４：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１.７５：１～３：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、ａおよびｂの合計の比は５７であり、ｃは２４であり、ｍは伸長ポリマーネットワークを示す大きな整数である。前記実施態様の各々において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２：１～２.５：１の範囲であり得る。例えば、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.１：１～２.２：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.２：１～２.３：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.３：１～２.４：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.４：１～２.５：１の範囲であり得る。前記実施態様の各々において、各Ｒは、独立して水素または２個の窒素原子間を架橋するエチレンであり得る。典型的に、しかしながら、Ｒ置換基の３５～９５％は水素であり、５～６５％は、エチレン架橋
である。例えば、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の５０～９５％は水素であり、５～５０％は、エチレン架橋
である。例えば、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の５５～９０％は水素であり、１０～４５％はエチレン架橋
である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の６０～９０％は水素であり、１０～４０％はエチレン架橋である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の６５～９０％は水素であり、１０～３５％はエチレン架橋
である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の７０～９０％は水素であり、１０～３０％はエチレン架橋である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の７５～８５％は水素であり、１５～２５％はエチレン架橋である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の６５～７５％は水素であり、２５～３５％はエチレン架橋である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、Ｒ置換基の５５～６５％は水素であり、３５～４５％はエチレン架橋である。これら実施態様の各々において、水素であるＲ置換基の％および架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋であるＲ置換基％は、合計１００mol％となることは当業者には明らかである。ある実施態様において、ａ、ｂ、ｃおよびＲは、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約２：１～約６：１の範囲であり得るものである。例えば、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約２.５：１～約５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３：１～約４.５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.２５：１～約４.２５：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.４：１～約４：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.５：１～約３.９：１の範囲であり得る。さらなる例として、あるこのような実施態様において、式４のポリマーの炭素対窒素重量比は、それぞれ約３.５５：１～約３.８５：１の範囲であり得る。この段落に記載する前記実施態様の各々において、式４のポリマーはモノマーおよび架橋剤由来であり、その各々は５重量％未満の酸素を含む。
【化9】
に対応する構造を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーである。典型的に、ｍは、各ポリマービーズが単一分子と考えられる伸長ポリマーネットワークを示す大きな整数である。別の言い方で、分子量をポリマービーズの体積およびポリマーのかさ密度を使用して計算するとき、ｍは、３.２×１０８ｇ／molを超える分子量を示すのに十分大きい。あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～９：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～８：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～７：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～６：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～５：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～４：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～３：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１：１～２：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は約１：１である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１.５：１～４：１の範囲である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約１.７５：１～３：１の範囲である。例えば、あるこのような実施態様において、ａおよびｂの合計の比は５７であり、ｃは２４であり、ｍは伸長ポリマーネットワークを示す大きな整数である。前記実施態様の各々において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２：１～２.５：１の範囲であり得る。例えば、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.１：１～２.２：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.２：１～２.３：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.３：１～２.４：１の範囲であり得る。さらなる例として、このような実施態様において、ａとｂの合計対ｃの比(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)は、約２.４：１～２.５：１の範囲であり得る。前記実施態様の各々において、各Ｒは、独立して水素または２個の窒素原子間を架橋するエチレンであり得る。典型的に、しかしながら、Ｒ置換基の３５～９５％は水素であり、５～６５％は、エチレン架橋
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【0216】
例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基および(iii)１,２－ジクロロエタンの残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであり、ここで、２－プロペン－１－イルアミン(またはその塩)対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン(またはその塩)のモル比は、それぞれ６０：４０～９５：５の範囲である。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基および(iii)１,２－ジクロロエタンの残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであり、ここで、２－プロペン－１－イルアミン(またはその塩)対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン(またはその塩)のモル比は、それぞれ６５：３５～９０：１０の範囲である。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基および(iii)１,２－ジクロロエタンの残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであり、ここで、２－プロペン－１－イルアミン(またはその塩)対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン(またはその塩)のモル比は、それぞれ６５：３５～７５：２５の範囲である。例えば、この段落に記載する例示的実施態様の各々において、２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの残基であり得る。さらなる例として、この段落に記載する例示的実施態様の各々において、２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基は、塩酸塩の残基である。
【0217】
例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)３０～８０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含み、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含み、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含み、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４５～６５mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含み、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含み、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。
【0218】
例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)３０～８０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４５～６５mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。
【0219】
例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)３０～８０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４５～６５mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。他の例示的実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)mol％の１,２－ジクロロエタンの残基は、合計１００mol％となる。
【0220】
例えば、上の段落に記載する前記例示的実施態様の各々において、２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの残基であり得る。さらなる例として、上の段落に記載する前記例示的実施態様の各々において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および／または１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基は、塩酸塩の残基である。」
【0221】
医薬組成物および投与
一般に、治療および／または予防使用のための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの投与量レベルは、約３ｇ／日～約９ｇ／日の範囲であり得る。
一般に、治療および／または予防使用のための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの投与量レベルは、約３ｇ／日～約９ｇ／日の範囲であり得る。
【0222】
所望により、１日用量を、単回用量(すなわち、１日１回)として投与しても、１日をとおして、複数用量(例えば、２回、３回またはそれ以上)に分割してもよい。好ましくは、１日用量を１日１回投与する。
【0223】
一般に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、固定１日用量として、または処置を必要とする患者の血清重炭酸塩値またはアシドーシスの他の指標に基づきタイトレートしてもよい。タイトレーションは、処置開始時または、必要に応じて処置をとおして実施してよく、出発および維持投与量レベルは、基礎疾患の重症度に基づき、患者毎に異なり得る。
【0224】
例えば、ある実施態様において、治療および／または予防使用のための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの推奨出発用量は約６ｇ／日である。ある実施態様において、出発用量を、約３ｇ増分で約９ｇ／日まで増加するかまたは約３ｇ／日まで減らす。ある実施態様において、用量調節を、所望の血清重炭酸塩レベルを達成するために実施する。ある実施態様において、用量調節を、約２週間間隔で実施する。
【0225】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを食物と共に投与する。ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを、水中の懸濁液として経口投与する。
【0226】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの有効性を、動物モデルまたはヒトボランティアおよび患者で確立し得る。さらに、インビトロ、エクスビボおよびインビボアプローチは、ＨＣｌまたは他の標的種結合の確立に有用である。インビトロ結合溶液を使用して、種々のｐＨでプロトン、塩化物および他のイオンの結合能を測定し得る。ヒトボランティアまたはモデル動物からの消化器内腔内容物などのエクスビボ抽出物を、類似の目的で使用できる。あるイオンを、他よりも優勢に結合および／または保持する選択性も、このようなインビトロおよびエクスビボ溶液で示され得る。代謝性アシドーシスのインビボモデルを使用して、酸／塩基バランス正常化における架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの有効性を試験できる － 例えばカゼイン含有餌を与えた５／６腎摘出ラット(Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international.2008;73(2):192-9に記載のとおり)またはアデニンを与えたラット(Terai K, K Mizukami and M Okada. 2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol.13: 139-146)。
【0227】
代謝性アシドーシスは、病因とは無関係に、細胞外液重炭酸塩を低下させ、故に、細胞外ｐＨを下げる。血清ｐＨと血清重炭酸塩の相関は、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式
ｐＨ＝ｐＫ’＋ｌｏｇ[ＨＣＯ３ －]／[(０.０３×ＰａＣＯ２)]
(式中、０.０３はＣＯ２の物理的溶解度係数であり、[ＨＣＯ３ －]およびＰａＣＯ２はそれぞれ重炭酸塩濃度および二酸化炭素の分圧である)により述べられる。
ｐＨ＝ｐＫ’＋ｌｏｇ[ＨＣＯ３ －]／[(０.０３×ＰａＣＯ２)]
(式中、０.０３はＣＯ２の物理的溶解度係数であり、[ＨＣＯ３ －]およびＰａＣＯ２はそれぞれ重炭酸塩濃度および二酸化炭素の分圧である)により述べられる。
【0228】
代謝性アシドーシスの確定に使用できる数種の臨床検査がある。試験は、根本的に静脈血または動脈血を含む種々生物学的サンプルの重炭酸塩(ＨＣＯ３
－)またはプロトン(Ｈ＋)濃度を測定する。これらの試験は、酵素方法、イオン選択的電極または血液ガス分析により、重炭酸塩(ＨＣＯ３
－)またはプロトン(Ｈ＋)濃度を測定できる。酵素およびイオン選択的電極方法両者において、重炭酸塩が「測定」される。血液ガス分析を使用して、重炭酸塩レベルを、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式を使用して計算できる。
【0229】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、酸－塩基障害(例えば、代謝性アシドーシス)のために、１日１回、２回またはさらに多い(すなわち、少なくとも３回)投与の投薬レジメンでヒトを含む動物に提供され(経口投与)、先に記載したとおり、血清重炭酸塩または他の標的種の持続的増加が達成される。
【0230】
ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーは、経口投与に適する任意の形態で提供され得る。このような形態は、散剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ゲル剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤などを含む。ある実施態様において、医薬組成物は、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのみを含む。あるいは、医薬組成物は、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに加えて、担体、希釈剤または添加物を含み得る。これら製剤に使用し得る担体、添加物および希釈剤ならびにその他の例は、食物、飲料、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびタルクを含む。医薬組成物に有用な医薬添加物は、さらに、結合剤、例えば微結晶セルロース、コロイド状シリカおよびそれらの組み合わせ(Prosolv 90)、カーボポール、ポビドンおよびキサンタンガム；風味剤、例えばスクロース、マンニトール、キシリトール、マルトデキストリン、フルクトースまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよび植物ベースの脂肪酸；および、所望により、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。他の添加剤は、可塑剤、色素、タルクなどを含む。このような添加剤および他の適当な成分は当分野で周知である；例えば、Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition参照。
【0231】
ある実施態様において、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、処置する状態に依存して、他の活性薬剤と共投与し得る。この共投与は、同じ剤形中の２剤の同時の投与、別々の剤形の同時の投与および別々の投与を含み得る。例えば、代謝性アシドーシスの処置のために、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、高血圧、糖尿病、肥満、心不全および慢性腎疾患の合併症を含むが、これらに限定されない基礎の併存疾患の処置に必要な一般的処置と共投与し得る。これら医薬および架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、臨床的に顕著な薬物－薬物相互作用を示さない限り、一緒に同じ剤形に製剤化し、同時に投与し得る。あるいは、これらの処置および架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、別々におよび逐次的に、一方を投与し、続いて他方を投与してよい。
【0232】
ある実施態様において、慢性代謝性アシドーシス処置の１日用量は、コンプライアンス強化(架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを３ｇ／日、６ｇ／日または９ｇ／日)であり、これら１日用量で血清重炭酸塩の約３mEq／ｌの増加を達成する。このような経口薬物についてポリマーの非吸収性およびナトリウム負荷および／または他の有害なイオンの導入のないことにより、血圧／高血圧の悪化なくおよび／または液保持増加および液過負荷を引き起こすことなく、代謝性アシドーシスの安全な、慢性処置を初めて可能にする。他の利益は、腎疾患進行および生涯の腎代替療法(末期腎疾患「ＥＳＲＤ」は週３回の透析を含む)または腎臓移植の必要性の開始までの時間のさらなる遅延である。いずれも世界中で顕著な死亡率、低クオリティ・オブ・ライフおよび医療費の顕著な負担と関係する。米国単独で、毎年４００,０００名のＥＳＲＤ患者の約２０％が死亡し、１００,０００名の新規患者が透析を開始する。
【0233】
本発明のさらなる態様は、密封パッケージおよび該密封パッケージ内に本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを含む医薬品である。ここに開示する単位剤形は、開示する要求の１以上と一致する何れかの形態である。例えば、単位剤形は、バイアル、ボトル、チューブ、ジャー、箱、タブ型容器ブリスターパック、サシェ(スティックパックを含む)または他の密封コンテナを含む。ある例示的実施態様において、単位剤形はサシェである。
【0234】
ここに開示するとおり、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーは、酸素に曝されたとき、ある不純物、例えばＨ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２を産生し得る。単位剤形は、このような不純物の可能性に取り組むまたは減らす特性、例えば保存中ポリマーと接触する酸素の量を減らす特性を有し得る。
【0235】
そのような不純物の可能性に取り組むまたは減らすパッケージ手段は、次のものを含む：酸素低透過性単位剤形；単位剤形内部に少量のガスが存在する単位剤形；単位剤形内に空気以外のガスを含む単位剤形および／または酸素吸収成分、例えば消去剤を含む単位剤形。各パッケージ手段は単独でまたはここに開示する任意の他のパッケージ手段と組み合わせて使用し得る。単独または組み合わせた各パッケージ手段を、任意の本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーおよび／またはここで引用する刊行物の任意のポリマーと使用でき、全てのこのような組み合わせが開示される。例えば、不純物の可能性に取り組むまたは減らすためのここに開示するパッケージ手段の１以上、例えばこの段落に要約する手段を使用して、ここに開示するとおり、低レベルのｓｐ２炭素を有する本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを含む医薬品を提供できる(例えば架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満はｓｐ２アリル炭素である)。このような医薬品は、他の箇所に定義する許容されるまたは改善された有効期間を提供する。他の例において、不純物の可能性に取り組むまたは減らすためのここに開示する手段の１以上、例えばこの段落に要約する手段を使用して、ここに開示および／またはここに提供する引用文献に開示するとおり、高レベルのｓｐ２炭素の本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを含む医薬品が提供される(例えば架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満はｓｐ２アリル炭素ではない)。このような医薬品は、例えば使用するアプローチまたはパッケージ手段の組み合わせがポリマーと接触する酸素の量を制限し、よって、存在する不純物レベルを制限する(例えば保存後)ため、高レベルのｓｐ２炭素の存在にも関わらず、許容されるまたは改善された有効期間を提供し得る。
【0236】
ある実施態様において、単位剤形は、医薬組成物の安定性(例えばベベリマーの安定性)を高めるために、好ましくは実質的に湿気および酸素を通さない密封パッケージを含む。例えば、投与量単位形態は、コンテナにポリ(アリルアミン)ポリマーをパッケージしたとき、湿気および酸素の侵入を阻止または減少する密封コンテナ(例えば、密封サシェ)を含み得る。
【0237】
単位剤形を形成するために使用するコンテナサイズおよび／またはコンテナ中の医薬組成物の量は、パッケージ後のコンテナのヘッドスペースを低減するよう選択できる。ヘッドスペースは、医薬組成物ではない単位剤形内に含まれる体積である。ヘッドスペースは１以上のガス、例えば窒素などの不活性ガスまたは空気などのガス混合物を含む。ヘッドスペースの体積の最小化により、本発明の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーの安定性は、特に、ヘッドスペースが酸素を含むとき、保存中増加し得る。
【0238】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は０cm３～１２０cm３である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は１０cm３～１１０cm３である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は２０cm３～１００cm３である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は２０cm３～４０cm３である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は０cm３～２０cm３である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は５０cm３～７０cm３である。
【0239】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の７０％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の６５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の６０％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の５５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の４５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の３５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の２５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の１５％未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物およびヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積は、単位剤形の総体積の５％未満である。
【0240】
ある実施態様において、ヘッドスペースは、単位剤形内への医薬組成物密封前の単位剤形の圧縮により最小化される。
【0241】
比較的低いヘッドスペースを有する単位剤形は、そのヘッドスペース体積に比して、比較的多いグラム数の医薬組成物を含む。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０１ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０２ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０３ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０４ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０５ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０１ｇ～０.５ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０１ｇ～０.２ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０５ｇ～０.２ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０５ｇ～０.１５ｇの量で存在する。
【0242】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は９０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は７５cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は６０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は４５cm３未満である。
【0243】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は１２０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は１０５cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は９０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は７５cm３未満である。
【0244】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は１４０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は１２５cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は１１０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積は９５cm３未満である。
【0245】
比較的低いヘッドスペースを有する密封単位剤形は、その総体積に比して比較的多いグラム数の医薬組成物を含む。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０２ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０３ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０４ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０１ｇ～０.５ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０１ｇ～０.２５ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０１ｇ～０.１５ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０２ｇ～０.１ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０３ｇ～０.０８ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０４ｇ～０.０７ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０２ｇ～０.２ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０４ｇ～０.１８ｇの量で存在する。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０６ｇ～０.１６ｇの量で存在する。
【0246】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積は１００cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積は９０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積は８０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積は７０cm３未満である。
【0247】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１６０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１５０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１４０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１３０cm３未満である。
【0248】
ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は２００cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１９０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積は１８０cm３未満である。ある実施態様において、単位剤形は医薬組成物を含み、ここで、医薬組成物は、９ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積は１７０cm３未満である。
【0249】
ある実施態様において、単位剤形はサシェである。このような実施態様において、サシェは高さ(ｈ)および幅(ｗ)を有し、サシェの壁は曲がることはできるが、伸びず、密封サシェの総体積は式Ｘに従い推定できる：
【数11】
【0250】
式Ｘは、剤形がサシェであるとき、密封単位剤形の総体積の定義に使用できる。例えば、剤形がサシェであるとき、総体積cm３あたりのグラムでの薬物の量のあらゆる記載は、式Ｘにより推定される密封総体積cm３あたりのグラムでの薬物の量をいう。
【0251】
ある実施態様において、単位剤形は３ｇ、６ｇまたは９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２５cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ、６ｇまたは９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２０cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ、６ｇまたは９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１５cm未満であり、サシェの高さは２０cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ、６ｇまたは９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１０cm未満であり、サシェの高さは１５cm未満である。
【0252】
ある実施態様において、単位剤形は９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２５cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２０cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１５cm未満であり、サシェの高さは２０cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１０cm未満であり、サシェの高さは１５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は９ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は９cm未満であり、サシェの高さは１２cm未満である。
【0253】
ある実施態様において、単位剤形は６ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２５cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は６ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２０cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は６ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１５cm未満であり、サシェの高さは２０cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は６ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１０cm未満であり、サシェの高さは１５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は６ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は８cm未満であり、サシェの高さは１１cm未満である。
【0254】
ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２５cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は２０cm未満であり、サシェの高さは２５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１５cm未満であり、サシェの高さは２０cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は１０cm未満であり、サシェの高さは１５cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は９cm未満であり、サシェの高さは１０cm未満である。ある実施態様において、単位剤形は３ｇ量の医薬組成物を含むサシェであり、サシェの幅は８cm未満であり、サシェの高さは９cm未満である。
【0255】
ここに開示する単位剤形の何れかに存在するあらゆるヘッドスペースを窒素などの不活性ガスで充填してよくまたは酸素ガスのレベルが少ないその他であり得る。単位剤形に存在するヘッドスペースはあらゆるガスを含んでよく、ここで、ヘッドスペースに存在するガスをヘッドスペースガスと称する。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは窒素である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスはアルゴンである。ある実施態様において、ヘッドスペースガスはヘリウムである。ある実施態様において、ヘッドスペースガスはネオンである。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは二酸化炭素である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは窒素である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、ここに記載するガスの混合物である。例えば、ある実施態様において、ヘッドスペースガス不活性ガス混合物、例えば窒素と二酸化炭素の混合物である。ある実施態様において、特定のガスに言及するするヘッドスペースガスは、ヘッドスペースガスが記載するガスから本質的になるまたはそれからなることを意味する。
【0256】
ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、不活性ではない酸素などの他のガスを含む。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは２１％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは２０％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１８％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１６％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１４％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１２％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１０％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは８％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは６％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは４％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは２％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは１％未満である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージは０.５％未満である。
【0257】
ある実施態様において、ヘッドスペースガスは酸素と第二ガスの混合物である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦２０％酸素(Ｏ２)および≧８０％窒素(Ｎ２)である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１８％Ｏ２および≧８２％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１６％Ｏ２および≧８４％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１４％Ｏ２および≧８６％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１２％Ｏ２および≧８８％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１０％Ｏ２および≧９０％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦８％Ｏ２および≧９２％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦６％Ｏ２および≧９４％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦４％Ｏ２および≧９６％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦２％Ｏ２および≧９８％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦１％Ｏ２および≧９９％Ｎ２である。ある実施態様において、ヘッドスペースガスは、≦０.５％Ｏ２および≧９９.５％Ｎ２である。このような実施態様において、ヘッドスペースガスは、記載したガスから本質的になるまたはそれからなることができる。
【0258】
他の実施態様において、ここに開示される単位剤形は、空気中にパッケージされるおよび／または単位剤形におけるヘッドスペースは空気である。ヘッドスペースガスは、該ガスの存在下のパッケージにより達成され得る。ヘッドスペースガスはまた、パッケージ工程後、例えば、パッケージ中のバルブを介して、例えば、製造後医薬剤形内にガスを添加または交換することにより、変えることができる。
【0259】
ここに開示する単位剤形に使用するための、構築のコンテナ材料は、パッケージ後のコンテナ内への湿気および酸素の侵入を最小化するよう選択され得る。例えば、ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーは、湿気および酸素侵入に対するバリア層として作用する少なくとも１以上の層を含む多層サシェにパッケージされ得る。他の例において、ポリ(アリルアミン)ポリマーは、パッケージ後酸素および／または湿気侵入を制限する構造に」組み込まれた少なくとも１以上のバリア層を有する、単層または多層プラスチック、金属またはガラスコンテナにパッケージされ得る。例えば、あるこのような実施態様において、サシェ(または他のコンテナまたはパッケージ)は、内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み得る。このような実施態様において、多層積層はまた１以上の接着層および／またはプリント層も含み得る。例えば、積層は、次の順で次の層を含み得る：内部接触層、接着、バリア層、接着、プリント層および外層。ある実施態様において、ここに開示する多積層の何れかの層の１以上は、接着および／またはラミネーション(例えば押出成形によるラミネーション)を介して互いに結合し得る。ある実施態様において、ここに開示する多積層の層は、接着および／またはラミネーション(例えば押出成形によるラミネーション)を介して互いに結合する。ある実施態様において、ここに開示する多積層の層は、接着を介して互いに結合する。ある実施態様において、ここに開示する多積層の層は、ラミネーション(例えば押出成形によるラミネーション)を介して互いに結合する。
【0260】
ある実施態様において、単位剤形はプラスチック製であるまたはそれを含む。例えば、プラスチックは、ポリエチレン(例えば直鎖低密度ポリエチレンまたは低密度ポリエチレン)、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロンまたはポリビニル塩化物であり得る。このような実施態様において、プラスチックは、フィルムまたはシートの形であり得る。例えば、剤形がサシェであるとき、サシェは、所望により多層積層の一部として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロンまたはポリビニル塩化物の何れかから作られ得る。ある実施態様において、サシェ(または他のコンテナまたはパッケージ)は、内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層を含む多層積層を含む。このような実施態様において、層の何れかは、記載するプラスチックの何れかから作られ得る。より具体的に、内部接触層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロンまたはポリビニル塩化物の何れかを含み得る。ある実施態様において、内部接触層はポリエチレンを含む。ある実施態様において、内部接触層は直鎖低密度ポリエチレンである。ある実施態様において、内部接触層は低密度ポリエチレンである。より具体的に、外層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロン、ポリビニル塩化物または紙の何れかを含み得る。ある実施態様において、外層はポリ(エチレンテレフタレート)である。ある実施態様において、バリア層はここに開示する任意のアルミニウム層であり得る。ある実施態様において、バリア層はここに開示する任意のプラスチック層およびここに開示する任意のアルミニウム層を含み得る。例えば、バリア層は、低密度ポリエチレンおよびアルミニウムフィルムを含み得る。ある例示的実施態様において、ここに開示する単位剤形は、次の順の次の成分の積層から製造されたサシェである：低密度ポリエチレン製内部接触層、アルミニウムフィルム、続いて低密度ポリエチレンから作られたバリア層、インク製プリント層およびポリ(エチレンテレフタレート)製外層、所望によりこれらの層の何れかの間は接着され、所望によりアルミニウムフィルムは約１８μm厚である。ある例示的実施態様において、ここに開示する単位剤形は、次の順の次の成分の積層から製造されたサシェである：低密度ポリエチレン製内部接触層、アルミニウムフィルム、続いて低密度ポリエチレンから作られたバリア層、インク製プリント層およびポリ(エチレンテレフタレート)製外層、所望によりこれらの層は押出成形により一体となって積層され、所望によりアルミニウムフィルムは約１８μm厚である。
【0261】
ある態様において、単位剤形は外側および内側を有し、内側は架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度は約０.０５０立方センチメートル／平方メートル／日(CC／ｍ２／日)未満である。
【0262】
ある態様において、単位剤形は、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを含む密封エンクロージャーを含み、密封エンクロージャーは内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度は約０.０５０立方センチメートル／平方メートル／日(CC／ｍ２／日)未満である。
【0263】
何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.０３０CC／ｍ２／日未満である。何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.０１０CC／ｍ２／日未満である。何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.００９CC／ｍ２／日未満である。何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.００７CC／ｍ２／日未満である。何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.００５CC／ｍ２／日未満である。何れの態様においても、特定される酸素移動速度は、ある実施態様において、約０.００３CC／ｍ２／日未満である。
【0264】
ここに開示する単位剤形について酸素移動速度が測定されているとき、移動速度は、単位剤形製造時の適切な物質およびそれらの物質の適切な厚さの選択により制御できる。単位剤形の酸素移動速度の制御に使用できる物質は、アルミニウム、エチレンビニルアルコール、ガラス、ポリエステル(例えばポリエチレンテレフタレート)およびポリアミド(例えばナイロン)を含む。これらの物質の１以上を使用して、特定の酸素移動速度を達成できる。
【0265】
例えば、１以上のアルミニウムの層を使用して、酸素移動速度を制御できる。それ故に、ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、少なくとも１個のアルミニウム層を含む。例えば、アルミニウム含有層はここに開示するバリア層の一部であり得る。より具体的に、アルミニウム含有層はバリア層であり得る。例えば、バリア層は、ここに開示するアルミニウム層の何れかを含み得る。例えば、バリア層は、ここに開示するアルミニウム層の何れかから本質的になり得る。例えば、バリア層は、ここに開示するアルミニウム層の何れかからなり得る。ある実施態様において、バリア層および／またはアルミニウム層は、単独で測定して、ここに開示する酸素移動速度の何れかを有する。
【0266】
ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、５μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、８μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、１０μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、１２μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、１５μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、１８μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、２０μmより大きい。ある実施態様において、ここに開示するアルミニウム層の厚さは、２５μmより大きい。ある実施態様において、アルミニウム層の厚さは、９～２０μmである。ある実施態様において、アルミニウム層の厚さは、１５～２０μmである。ある実施態様において、アルミニウム層の厚さは、約１８μmである。
【0267】
何れの態様においても、単位剤形は一つの一貫した物質から製造され、例えばサシェは１タイプのシートまたは多積層から製造される。ある実施態様において、単位剤形は、単位剤形の異なる部分(例えば末端)に異なる物質を含み得る。このようなシナリオにおいて、単位剤形についてここに特定した必要条件を、このような部分の１以上に適用し得る。または、このようなシナリオにおいて、単位剤形についてここに特定した必要条件を、このような部分の実質的に全てに適用し得る。または、このようなシナリオにおいて、単位剤形についてここに特定した必要条件を、このような部分の全てに適用し得る。それ故に、例えば、ここに開示する単位剤形は、蓋で密封された密封バイアル(例えばプラスチックまたはガラス製)を含み、ここで、両方の部分(蓋およびバイアル)は、他の部分で特定した酸素移動速度、例えば、０.００５CC／ｍ２／日未満を有する。このような例において、密封バイアルは、他の部分で特定した酸素移動速度、例えば、０.００５CC／ｍ２／日未満の単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度を有する。
【0268】
何れの態様においても、単位剤形は、剤形を形成する層、例えば内部接触層、外層およびバリア層および潜在的にさらなる層を含み得る。これらの層の何れも単独でまたは共に、特定の酸素移動速度を担い得る。層を、接着、ヒートシーリング、押出成形ラミネーションまたは任意の他の締結方法を使用して、一緒に結合し得る。
【0269】
ある実施態様において、単位剤形は酸素消去剤を含む。ある例示的実施態様において、単位剤形は、酸素消去剤を含む１以上の酸素除去層を含む。ある実施態様において、単位剤形は、例えば、添加物として架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーと接触する酸素消去剤を含む。ある実施態様において、酸素消去剤は、単位剤形の内側、例えば別々のインサートに存在する。ある実施態様において、酸素消去剤単位剤形の内側と接触する、例えば単位剤形の蓋から形成される。
【0270】
ここに開示する酸素消去剤は、酸素を吸収するあらゆる物質である。ある実施態様において、酸素消去剤は、周囲条件下酸化され得るあらゆる物質である。ある実施態様において、酸素消去剤は、次の１以上である：鉄(例えば鉄粉末または活性化鉄)、酸化二価鉄、酸化鉄粉末、二価鉄塩、例えば硫酸二価鉄または二価鉄の塩化物、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、亜ジチオン酸塩などの還元硫黄化合物、アスコルビン酸および／またはそれらの塩、Ｐｄ、Ｃｕ、ＺＮ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｃｏ(II)、Ｚｎ、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、トコフェロール、ヒドロキノン、カテコール、ロンガリット、ソルボース、リグニン、没食子酸、没食子酸および炭酸カリウム、エリソルビン酸、キノン、カテコール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ポリ不飽和脂肪酸、グルコースオキシダーゼ、ラッカーゼおよびエタノールオキシダーゼ。さらなる酸素消去剤が利用可能であり、例えば米国特許公開２００６００７６５３６、２００７００８４１４４および２００６０２６０９６７。酸素消去剤は、市販されている、例えば、StabilOx(登録商標)(Multisorb Technologies)、シクロヘキセンメチルアクリル化(ＥＭＣＭ)ポリマー(Chevron-Phillips Chemical Company)またはCiba’s Specialty Chemical’s SHELFPLUS.TM.)。ある例示的実施態様において、消去剤は鉄である。
【0271】
ある実施態様において、酸素消去剤単位剤形は、酸素消去剤を含む１以上の酸素除去層を含む。このような層は当分野で知られ、例えばGaikwad et al., Environmental Chemistry Letters volume 16, pages 523-538(2018)参照。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、Gaikwad et al.に開示の層(フィルム)、特にGaikwad et al.の表２に開示の何れかまたはそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、Gaikwad et al.の表３に開示の何れかの層(フィルム)またはそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、Gaikwad et al.に開示の層(フィルム)、特に“multilayer active films”セクションに開示の何れかまたはそれらの組み合わせを含む。実際、そのような層はすでに市販され、例えばここに開示する単位剤形は、Oxy Vanish-Dry Film(Mitsubishi)、Ageless Omac(Mitsubishi)、Activ-FilmsTM(Sorbead India)、Oxbar(Crown、Cork and Seal)、Amosorb 3000(AMOCO)、Self Plus(Ciba Specialty Chemicals)、ZERO2(Visy Industries)およびOS1000(Cryovac Sealed Air)を含み得る。ある例示的実施態様において、ここに開示する単位剤形は、Oxy Vanish-Dry Film(Mitsubishi)を含む。
【0272】
本発明のさらなる態様は、複数のここに開示する単位剤形を含む生成物である。生成物は、さらにここに定義する１以上の酸素消去剤を含み得る。例えば、生成物は、複数の単位剤形に加えて酸素消去剤を含む、別々のコンテナを含み得る。
【0273】
ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、少なくとも１年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、１年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、少なくとも２年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、２年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、少なくとも３年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、３年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、少なくとも４年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、４年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、少なくとも５年の有効期間を有するとの記載を含む。ある実施態様において、生成物および／または単位剤形は、生成物は、５年の有効期間を有するとの記載を含む。
【0274】
このような実施態様の何れにおいても、有効期間に関する記載は、有効期間は製造日から開始すると特定し得る(例えば記載は、生成物を製造から２年以内に使用すべきと特定し得る)。および／またはこのような実施態様の何れにおいても、有効期間に関する記載は満了日(または類似)で表し得て、この場合、有効期間は満了日と満了日が読まれた日の間の差である(例えば満了日は、読まれた日に対して２年を超えて先であり、この場合、有効期間は２年を超える)。
【0275】
ここに開示する単位剤形は、高度の安定性を示す。例えば、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーは、長期間、例えば少なくとも１年、２年、３年、４年または５年の保存後でも、相当量の不純物を含まない。
【0276】
ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも５年後、２０ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも５年後、１５ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも４年後、２０ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも４年後、１５ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも３年後、２０ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも３年後、１５ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも２年後、２０ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも２年後、１５ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも１年後、２０ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。ある実施態様において、ここに開示する単位剤形は、ポリマーが単位剤形に入れられた少なくとも１年後、１５ppm未満のＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２を含むよう、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、例えばベベリマーを保護する。全てのこのような実施態様において、用語「単位剤形に入れられた少なくともＸ年後」を使用して記載する純度必要条件は、純度必要条件がＸ年目に満たされるとの選択肢も記載する。
【0277】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの処置方法および医学的用途
ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの処置方法および医学的用途は、ＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１に記載され、それらは引用により本明細書に包含させる。
ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーの処置方法および医学的用途は、ＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１に記載され、それらは引用により本明細書に包含させる。
【0278】
本発明のある態様により、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーは、ＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１の何れかに記載される処置方法または医学的用途の何れかに使用するためである。
【0279】
例えば、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーは、ＷＯ２０１４／１９７７２５Ａ１、ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０５０Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０６４Ａ１、ＷＯ２０１７／１９３０２４Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７６Ａ１、ＷＯ２０１９／０９０１７７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３６６３６Ａ１およびＷＯ２０１９／２３６１２４Ａ１の何れかに記載される代謝性アシドーシスなどの酸－塩基障害を処置する方法の何れかに使用するためである。
【0280】
ベースライン血清重炭酸塩値は１つの時点で決定した血清重炭酸塩濃度であってよくまたは２以上の時点で決定した２以上の血清重炭酸塩濃度の平均または中央値であってよい。例えば、ある実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩値は１つの時点で決定した血清重炭酸塩濃度の値であってよく、ベースライン血清重炭酸塩値を、即時の処置を必要とする急性酸性状態を決定するベースとして使用する。他の実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩処置値は、異なる時点(例えば、異なる日)に採った血清サンプルの血清重炭酸塩濃度の平均値である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩処置値は、異なる日(例えば、連続しても、１日以上または数週間離れても良い少なくとも２日、３日、４日、５日またはそれ以上)に採った血清サンプルの血清重炭酸塩濃度の平均値である。さらなる例として、あるこのような実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩処置値は、処置開始前連続２日間に採った血清サンプルの血清重炭酸塩濃度の平均値である。
【0281】
ある実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩値は、１つの時点で決定した血清重炭酸塩濃度の値である。他の実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩値は、異なる時点に決定した少なくとも２個の血清重炭酸塩濃度の平均値である。例えば、あるこのような実施態様において、ベースライン血清重炭酸塩値は、異なる日に採った血清サンプルの少なくとも２個の血清重炭酸塩濃度の平均値である。さらなる例として、ベースライン血清重炭酸塩値は、非連続日に採った血清サンプルの少なくとも２個の血清重炭酸塩濃度の平均または中央値である。さらなる例として、あるこのような方法において、非連続日は、少なくとも２日離れている。さらなる例として、あるこのような方法において、非連続日は、少なくとも１週間離れている。さらなる例として、あるこのような方法において、非連続日は、少なくとも２週間離れている。さらなる例として、あるこのような方法において、非連続日は、少なくとも３週間離れている。
【0282】
ある実施態様において、患者は、少なくとも１日の期間、１日用量で処置される。例えば、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも１週間の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも１個のカ月の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも２カ月の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも３カ月の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも数カ月の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも６カ月の期間、１日用量で処置される。さらなる例として、あるこのような実施態様において、患者は、少なくとも１年の期間、１日用量で処置される。
【0283】
癌および糖尿病を有する患者の処置
Gillies et al. (BBA - Reviews on Cancer 1871 (2019) 273-280)は、癌進行および糖尿病に対するアシドーシスの影響を記載する。腫瘍周囲微小環境の酸性化は、侵襲および転移を含む癌進行の重要な続発症をもたらす。酸性化はまたインスリンのその受容体への結合の阻止により糖尿病にも影響し、末梢抵抗性および症状増悪に至る。
Gillies et al. (BBA - Reviews on Cancer 1871 (2019) 273-280)は、癌進行および糖尿病に対するアシドーシスの影響を記載する。腫瘍周囲微小環境の酸性化は、侵襲および転移を含む癌進行の重要な続発症をもたらす。酸性化はまたインスリンのその受容体への結合の阻止により糖尿病にも影響し、末梢抵抗性および症状増悪に至る。
【0284】
Gillies et al.は、アシドーシスを癌処置の適切な治療標的として提案し、ターゲティングのための３アプローチを記載する：緩衝液、ナノメディシンおよびプロトンポンプ阻害剤。Gillies et al.は、細胞外酸度の直接のターゲティングが癌および糖尿病の前臨床または臨床的利益を提供したことを示す。市販の重炭酸塩と炭酸塩の混合物を含むいくつかの治療剤が黒色腫増殖を制御すると提案される。
【0285】
ベベリマー(ＴＲＣ１０１)は、ｐＨを直接上げるために使用できる代替剤としてGillies et al. に記載される。本発明のさらなる態様は、癌を有する患者の処置に使用するあめの、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0286】
ある態様において、癌はアシドーシスと関連する。ある態様において、アシドーシスは代謝性アシドーシスである。ある態様において、アシドーシスは乳酸アシドーシスである。
【0287】
本発明のさらなる態様は、糖尿病の処置使用するための、ここに記載する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー、特にベベリマーを含む組成物である。
【0288】
ある態様において、糖尿病は、１型糖尿病である。ある態様において、糖尿病は、２型糖尿病である。
【0289】
本発明は、さらに、次の番号付けした実施態様を含む。
【0290】
実施態様１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの製造方法であって、
(ａ)第一工程において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、ラジカル重合イニシエーター、界面活性剤、酸、水および有機溶媒系を含む同時重合および架橋反応混合物におけるビーズの形態でのポリ(アリルアミン)ポリマーの形成であって、ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる炭素原子の総数の１.１％未満がｓｐ２アリル炭素であるもの、および
(ｂ)第二工程において、膨潤比が２未満である架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを形成するためのポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタン、ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤および分散溶媒系を含む反応混合物中でのさらなる架橋
を含む、方法。
(ａ)第一工程において、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩、ラジカル重合イニシエーター、界面活性剤、酸、水および有機溶媒系を含む同時重合および架橋反応混合物におけるビーズの形態でのポリ(アリルアミン)ポリマーの形成であって、ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる炭素原子の総数の１.１％未満がｓｐ２アリル炭素であるもの、および
(ｂ)第二工程において、膨潤比が２未満である架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを形成するためのポリ(アリルアミン)ポリマーを１,２－ジクロロエタン、ポリ(アリルアミン)ポリマーのための膨潤剤および分散溶媒系を含む反応混合物中でのさらなる架橋
を含む、方法。
【0291】
実施態様２. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の１.０％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0292】
実施態様３. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.９％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0293】
実施態様４. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.８％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0294】
実施態様５. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.７５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0295】
実施態様６. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.７％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0296】
実施態様７. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.６％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0297】
実施態様８. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0298】
実施態様９. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.４％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0299】
実施態様１０. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.３％超を占める、実施態様１～１０に挙げた何れかの方法。
【0300】
実施態様１１. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.３％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0301】
実施態様１２. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.２５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0302】
実施態様１３. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.２％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0303】
実施態様１４. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.１％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0304】
実施態様１５. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が、第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.０５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0305】
実施態様１６. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素数が、あるならば、ＮＭＲで決定して、検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法またはポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0306】
実施態様１７. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージをＮＭＲにより決定し；所望により１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を、式
を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【数12】
【0307】
実施態様１８. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが、あるならば、ＮＭＲにより決定してｓｐ２アリル炭素の検出限界未満であり；所望により１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を、式
を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【数13】
【0308】
実施態様１９. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが１０未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0309】
実施態様２０. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが９未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0310】
実施態様２１. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが８未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0311】
実施態様２２. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが７未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0312】
実施態様２３. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが６未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0313】
実施態様２４. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが５未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0314】
実施態様２５. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが少なくとも４の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0315】
実施態様２６. 第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーが少なくとも３の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0316】
実施態様２７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0317】
実施態様２８. 同時重合および架橋反応混合物がカチオン性および遊離ラジカル重合イニシエーターからなる群から選択されるラジカル重合を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0318】
実施態様２９. 同時重合および架橋反応混合物が遊離ラジカルペルオキシ重合イニシエーターおよびアゾ重合イニシエーターから選択される遊離ラジカル重合イニシエーターを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0319】
実施態様３０. 同時重合および架橋反応混合物がアゾジイソブチロニトリル、アゾジイソバレロニトリル、ジメチルアゾジイソブチレート、２,２’－アゾビス(イソブチロニトリル)、２,２’－アゾビス(Ｎ,Ｎ’－ジメチル－エンイソブチルアミジン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(２－アミジノプロパン)二塩酸塩、２,２’－アゾビス(Ｎ,Ｎ’－ジメチレンイソブチルアミジン)、１,１ －アゾビス(ｌ－シクロヘキサンカルボニトリル)、４,４’－アゾビス(４－シアノペンタン酸)、２,２’－アゾビス(イソブチルアミド)二水和物、２,２’－アゾビス(２－メチルプロパン)、２,２’－アゾビス(２－メチルブチロニトリル)、VAZO 67、シアノペンタン酸、ペルオキシピバレート、ドデシルベンゼンペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジ－ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ｔ－ブチルペルアセテート、アセチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド、クミルヒドロペルオキシドおよびジメチルビス(ブチルペルオキシ)ヘキサンからなる群から選択される遊離ラジカル重合イニシエーターを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0320】
実施態様３１. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の組み合わせが含むアリル当量数対イニシエーター当量数の比がそれぞれ約６：１～約７０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0321】
実施態様３２. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約７：１～約６０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0322】
実施態様３３. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約８：１～約５０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0323】
実施態様３４. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約１０：１～約４５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0324】
実施態様３５. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約１５：１～約４０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0325】
実施態様３６. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約１７.５：１～約３５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0326】
実施態様３７. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約２０：１～約３０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0327】
実施態様３８. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約２２.５：１～約３０：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0328】
実施態様３９. 同時重合および架橋反応混合物における２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩が組み合わせて有するアリル当量数対イニシエーター当量数がそれぞれ約２５：１～約２７.５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0329】
実施態様４０. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.０１～約３の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0330】
実施態様４１. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.０５～約２.７５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0331】
実施態様４２. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.０７～約２.５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0332】
実施態様４３. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.１～約２.２５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0333】
実施態様４４. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.１５～約２の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0334】
実施態様４５. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.２～約１.７５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0335】
実施態様４６. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.２５～約１.５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0336】
実施態様４７. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.２５～約１.２５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0337】
実施態様４８. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.３～約１の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0338】
実施態様４９. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.３５～約０.７５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0339】
実施態様５０. 同時重合および架橋反応混合物における水の量に対する２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を組み合わせた量の重量比がそれぞれ約０.４～約０.５の範囲であり、ここで、重量比は各遊離アミン形態の２－プロペン－１－イルアミンおよび１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンを使用して計算する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0340】
実施態様５１. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０１：１～約１：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0341】
実施態様５２. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０１５：１～約０.７５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0342】
実施態様５３. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０２：１～約０.５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0343】
実施態様５４. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０３：１～約０.４：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0344】
実施態様５５. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０４：１～約０.３：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0345】
実施態様５６. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０５：１～約０.２５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0346】
実施態様５７. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０６：１～約０.２：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0347】
実施態様５８. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０７：１～約０.１７５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0348】
実施態様５９. 同時重合および架橋反応混合物におけるアリル当量数対水当量数の比がそれぞれ約０.０８：１～約０.１５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0349】
実施態様６０. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる界面活性剤がイオン性または非イオン性界面活性剤を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0350】
実施態様６１. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる界面活性剤がイオン性界面活性剤を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0351】
実施態様６２. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる界面活性剤が非イオン性界面活性剤を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0352】
実施態様６３. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる界面活性剤がソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、エチレングリコールモノステアレート、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールおよびジイソオクチルスルホコハク酸、分岐ドデシルベンゼンスルホン酸、直鎖ドデシルベンゼンスルホン酸、ナトリウム分岐アルキルベンゼンスルホネート、ナトリウム分岐ドデシルベンゼンスルホネート、ナトリウムアルファオレフィンスルホネート、ナトリウム直鎖アルキルベンゼンスルホネート、イソプロピルアミン分岐アルキルベンゼンスルホネートおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択されるイオン性または非イオン性界面活性剤である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0353】
実施態様６４. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる界面活性剤が分岐ドデシルベンゼンスルホン酸である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0354】
実施態様６５. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる有機溶媒系が水非混和性有機溶媒を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0355】
実施態様６６. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる有機溶媒系がヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、石油エーテル、液体パラフィン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン,酢酸エチル、プロピルアセテートおよびイソプロピルアセテートまたはこれら２以上の組み合わせを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0356】
実施態様６７. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる有機溶媒系がヘプタンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0357】
実施態様６８. 同時重合および架橋反応混合物に含まれる有機溶媒系がヘプタンからなる、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0358】
実施態様６９. 同時重合および架橋反応混合物を約２５℃～約８５℃の範囲の温度に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0359】
実施態様７０. 同時重合および架橋反応混合物を約３０℃～約８５℃の範囲の温度に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0360】
実施態様７１. 同時重合および架橋反応混合物を約３５℃～約８５℃の範囲の温度に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0361】
実施態様７２. 同時重合および架橋反応混合物を約４０℃～約８５℃の範囲の温度に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0362】
実施態様７３. 同時重合および架橋反応混合物を約４５℃～約８５℃に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0363】
実施態様７４. 同時重合および架橋反応混合物を約６０℃～約８０℃に加熱する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0364】
実施態様７５. 同時重合および架橋反応混合物の温度を反応の間比較的一定に維持する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0365】
実施態様７６. 同時重合および架橋反応混合物の温度を反応の間連続的または段階的方法で傾斜する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0366】
実施態様７７. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約２時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0367】
実施態様７８. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約５時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0368】
実施態様７９. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約１０時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0369】
実施態様８０. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約１５時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0370】
実施態様８１. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約２０時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0371】
実施態様８２. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約２５時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0372】
実施態様８３. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約３０時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0373】
実施態様８４. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約３５時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0374】
実施態様８５. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約４０時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0375】
実施態様８６. 同時重合および架橋反応工程を少なくとも約５０時間の反応時間実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0376】
実施態様８７. 同時重合および架橋反応工程を１６時間未満の反応時間実施する、先に挙げた実施態様実施態様７７～８０の何れかの方法。
【0377】
実施態様８８. 同時重合および架橋反応工程をバッチ方法で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0378】
実施態様８９. 同時重合および架橋反応工程をセミバッチ方法で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0379】
実施態様９０. 同時重合および架橋反応工程を連続方法で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0380】
実施態様９１. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも０.４当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0381】
実施態様９２. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも０.６当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0382】
実施態様９３. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも０.８当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0383】
実施態様９４. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも０.９当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0384】
実施態様９５. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも０.９５当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0385】
実施態様９６. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも１.０当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0386】
実施態様９７. 同時重合および架橋反応工程反応混合物がアリルアミン当量あたり少なくとも１当量の酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0387】
実施態様９８. 同時重合および架橋反応工程反応混合物が塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、メチルリン酸、ギ酸、クエン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0388】
実施態様９９. 酸が鉱酸である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0389】
実施態様１００. 酸が塩酸、硫酸またはリン酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0390】
実施態様１０１. 酸が塩酸を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0391】
実施態様１０２. 酸が塩酸である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0392】
実施態様１０３. 酸が、第一工程反応混合物に２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の添加と無関係に第一工程反応混合物に導入される、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0393】
実施態様１０４. 酸が２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩または２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩両方の酸塩の成分として第一工程反応混合物に導入される、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0394】
実施態様１０５. 水性固体含量が約２０～約６０重量％である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0395】
実施態様１０６. 水性固体含量が約３０～約５０重量％である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0396】
実施態様１０７. 水性固体含量が約３０～約４５重量％である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0397】
実施態様１０８. 水性固体含量が約４３重量％である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0398】
実施態様１０９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが膨潤剤の吸収能を有し、第二工程反応混合物における膨潤剤の量が第一工程において形成されたポリ(アリルアミン)ポリマーの膨潤剤の吸収能未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0399】
実施態様１１０. ポリ(アリルアミン)ポリマーが膨潤剤の吸収能を有し、ポリ(アリルアミン)ポリマーが膨潤剤で膨潤され、ポリ(アリルアミン)ポリマーが膨潤剤で膨潤される前に塩基により脱プロトン化される、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0400】
実施態様１１１. 分散溶媒系が非極性溶媒を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0401】
実施態様１１２. 分散溶媒系が予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーと化学的に不活性である溶媒を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0402】
実施態様１１３. 分散溶媒系が１,２－ジクロロエタンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0403】
実施態様１１４. 分散溶媒系が原液１,２－ジクロロエタンである、挙げた実施態様の何れかの方法。
【0404】
実施態様１１５. 膨潤剤が分散溶媒系と非混和性である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0405】
実施態様１１６. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が４：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0406】
実施態様１１７. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が３：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0407】
実施態様１１８. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が２：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0408】
実施態様１１９. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が１：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0409】
実施態様１２０. 膨潤剤が極性溶媒である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0410】
実施態様１２１. 膨潤剤が水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、炭酸プロピレンまたはそれらの組み合わせである、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0411】
実施態様１２２. 膨潤剤が水である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0412】
実施態様１２３. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が０.５：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0413】
実施態様１２４. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が０.４：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0414】
実施態様１２５. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が０.３：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0415】
実施態様１２６. 第二工程反応混合物における膨潤剤対ポリ(アリルアミン)ポリマーの重量比が少なくとも０.１５：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0416】
実施態様１２７. 膨潤剤および１,２－ジクロロエタンが非混和性である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0417】
実施態様１２８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、ポリマーを膨潤剤で膨潤する前に１,２－ジクロロエタンおよび分散溶媒系と合わせる、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0418】
実施態様１２９. 第二工程反応混合物が約２５℃～約８５℃の範囲の温度である、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0419】
実施態様１３０. 第二工程反応を約３５℃～約８０℃の範囲の温度で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0420】
実施態様１３１. 第二工程反応混合物を約４５℃～約８０℃の範囲の温度で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0421】
実施態様１３２. 第二工程反応を約５５℃～約７５℃の範囲の温度で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0422】
実施態様１３３. 第二工程反応を約６０℃～約７５℃の範囲の温度で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0423】
実施態様１３４. 第二工程反応を約６５℃～約７５℃の範囲の温度で実施する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0424】
実施態様１３５. 第二工程反応混合物の温度が、第二工程の間標的温度の１０％以内に維持される、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0425】
実施態様１３６. 第二工程反応混合物の温度が、第二工程の間比較的一定に維持される、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0426】
実施態様１３７. 第二工程反応混合物の温度が第二工程の間連続的または段階的方法で上昇する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0427】
実施態様１３８. 第二工程において反応反応を約２～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0428】
実施態様１３９. 第二工程において反応反応を約４～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0429】
実施態様１４０. 第二工程において反応反応を約５～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0430】
実施態様１４１. 第二工程において反応反応を約６～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0431】
実施態様１４２. 第二工程において反応反応を約８～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0432】
実施態様１４３. 第二工程において反応反応を約１０～２０時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0433】
実施態様１４４. 第二工程において反応反応を約１２～１８時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0434】
実施態様１４５. 第二工程において反応反応を約１４～１８時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0435】
実施態様１４６. 第二工程において反応反応を約１５～１７時間の期間行う、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0436】
実施態様１４７. 先に挙げた実施態様の何れかの方法により得られる、生成物。
【0437】
実施態様１４８. 先の方法実施態様により製造した、ビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0438】
実施態様１４９. (ｉ)２０～２５mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になるビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがｓｐ２アリル炭素原子を含み、２未満の膨潤比を有するおよび(ii)ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の１.０％未満を占める、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0439】
実施態様１５０. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基および１,２－ジクロロエタンを含むビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２未満の膨潤比を有するおよび(ii)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の１.０％未満を占める。
【0440】
実施態様１５１. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基および１,２－ジクロロエタンを含むビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含むおよび(ii)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の１.０％未満を占める。
【0441】
実施態様１５２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.９％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0442】
実施態様１５３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.８％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0443】
実施態様１５４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.７５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0444】
実施態様１５５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.７％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0445】
実施態様１５６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.６％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0446】
実施態様１５７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0447】
実施態様１５８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.４％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0448】
実施態様１５８Ａ. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.３％超を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0449】
実施態様１５９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.３％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0450】
実施態様１６０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)に含まれる総炭素原子数の０.２５％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0451】
実施態様１６１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.２％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0452】
実施態様１６２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれる総炭素原子数の０.１％未満を占める、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0453】
実施態様１６３. ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージをＮＭＲにより決定し；所望により１１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークと０～８０ppmのアルキル炭素ピークの積分を、式
を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【数14】
を使用して、ポリ(アリルアミン)ポリマーのパーセントｓｐ２アリル炭素を定量する、先に挙げた実施態様の何れかの方法。
【0454】
実施態様１６４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素数が、あるとしても、ＮＭＲで決定して、検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0455】
実施態様１６５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0456】
実施態様１６６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１２.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0457】
実施態様１６７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0458】
実施態様１６８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが７.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0459】
実施態様１６９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0460】
実施態様１７０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが４ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0461】
実施態様１７１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが３ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0462】
実施態様１７２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0463】
実施態様１７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0464】
実施態様１７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが５００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0465】
実施態様１７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0466】
実施態様１７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが５０ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0467】
実施態様１７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0468】
実施態様１７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.９未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0469】
実施態様１７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.８未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0470】
実施態様１８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.７未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0471】
実施態様１８１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.６未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0472】
実施態様１８２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.５未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0473】
実施態様１８３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.４未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0474】
実施態様１８４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.３未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0475】
実施態様１８５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.２未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0476】
実施態様１８６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.１未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0477】
実施態様１８７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0478】
実施態様１８８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.９未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0479】
実施態様１８９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.８未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0480】
実施態様１９０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.７未満の膨潤比を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0481】
実施態様１９１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含むような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0482】
実施態様１９２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0483】
実施態様１９３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0484】
実施態様１９４. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0485】
実施態様１９５. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0486】
実施態様１９６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0487】
実施態様１９７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0488】
実施態様１９８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0489】
実施態様１９９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0490】
実施態様２００. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0491】
実施態様２０１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、５００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0492】
実施態様２０２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0493】
実施態様２０３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、５０ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0494】
実施態様２０４. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、１ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0495】
実施態様２０５. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、製造後３カ月間、２５℃で密封エンクロージャーに保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0496】
実施態様２０６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後６カ月間、２５℃で密封エンクロージャー後、ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含むような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0497】
実施態様２０７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0498】
実施態様２０８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0499】
実施態様２０９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0500】
実施態様２１０. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0501】
実施態様２１１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0502】
実施態様２１２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0503】
実施態様２１３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0504】
実施態様２１４. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0505】
実施態様２１５. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0506】
実施態様２１６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、５００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0507】
実施態様２１７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0508】
実施態様２１８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、５０ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0509】
実施態様２１９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、１ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0510】
実施態様２２０. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、製造後６カ月間、２５℃密封エンクロージャーで保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0511】
実施態様２２１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含むような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0512】
実施態様２２１Ａ. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５ppm未満のアリルアミンを含むような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0513】
実施態様２２２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0514】
実施態様２２３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0515】
実施態様２２４. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0516】
実施態様２２５. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0517】
実施態様２２６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0518】
実施態様２２７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0519】
実施態様２２８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0520】
実施態様２２９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0521】
実施態様２３０. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、５００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0522】
実施態様２３１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、１００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0523】
実施態様２３２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、５０ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0524】
実施態様２３３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、１ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0525】
実施態様２３４. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、製造後９カ月間、２５℃密封エンクロージャーで保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0526】
実施態様２３５. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満のアリルアミンを含むような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0527】
実施態様２３６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0528】
実施態様２３７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0529】
実施態様２３８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0530】
実施態様２３９. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0531】
実施態様２４０. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0532】
実施態様２４１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0533】
実施態様２４２. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0534】
実施態様２４３. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0535】
実施態様２４４. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0536】
実施態様２４５. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、５００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0537】
実施態様２４６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１００ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0538】
実施態様２４７. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、５０ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0539】
実施態様２４８. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、１ppb未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0540】
実施態様２４９. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、製造後１２カ月間、２５℃密封エンクロージャーで保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0541】
実施態様２５０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが検出限界未満のアリルアミンを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0542】
実施態様２５１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量の増加が２０ppm未満のアリルアミンであるような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0543】
実施態様２５２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量増加が、密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後１５ppm未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0544】
実施態様２５３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0545】
実施態様２５４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0546】
実施態様２５５. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0547】
実施態様２５６. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0548】
実施態様２５７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0549】
実施態様２５８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0550】
実施態様２５９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0551】
実施態様２６０. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0552】
実施態様２６１. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0553】
実施態様２６２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0554】
実施態様２６３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５０ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0555】
実施態様２６４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、３カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0556】
実施態様２６５. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、密封エンクロージャーで３カ月間、２５℃で保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0557】
実施態様２６６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量の増加が２０ppm未満のアリルアミンであるような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0558】
実施態様２６７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0559】
実施態様２６８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0560】
実施態様２６９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0561】
実施態様２７０. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0562】
実施態様２７１. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0563】
実施態様２７２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0564】
実施態様２７３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0565】
実施態様２７４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0566】
実施態様２７５. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0567】
実施態様２７６. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0568】
実施態様２７７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0569】
実施態様２７８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５０ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0570】
実施態様２７９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、６カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0571】
実施態様２８０. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、密封エンクロージャーで６カ月間、２５℃で保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0572】
実施態様２８１. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量の増加が２０ppm未満のアリルアミンであるような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0573】
実施態様２８２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0574】
実施態様２８３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0575】
実施態様２８４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0576】
実施態様２８５. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0577】
実施態様２８６. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0578】
実施態様２８７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0579】
実施態様２８８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0580】
実施態様２８９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0581】
実施態様２９０. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0582】
実施態様２９１. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0583】
実施態様２９２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0584】
実施態様２９３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５０ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0585】
実施態様２９４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、９カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0586】
実施態様２９５. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、密封エンクロージャーで９カ月間、２５℃で保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0587】
実施態様２９６. ポリ(アリルアミン)ポリマーが、製造後密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後、ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、２０ppmアリルアミンであるような安定性プロファイルを有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0588】
実施態様２９７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、１５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0589】
実施態様２９８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、１２.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0590】
実施態様２９９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、１０ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0591】
実施態様３００. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、７.５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0592】
実施態様３０１. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、５ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0593】
実施態様３０２. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、４ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0594】
実施態様３０３. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、３ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0595】
実施態様３０４. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、２ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0596】
実施態様３０５. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、１ppm未満のアリルアミンの増加である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0597】
実施態様３０６. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0598】
実施態様３０７. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１００ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0599】
実施態様３０８. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが５０ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0600】
実施態様３０９. ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が、密封エンクロージャーで、１２カ月間、２５℃で保存後、増加するアリルアミンが１ppb未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0601】
実施態様３１０. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアリルアミンの量が、あるとしても、密封エンクロージャーで１２カ月間、２５℃で保存後アリルアミンの検出限界未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0602】
実施態様３１１. アリルアミン含量が、カチオン性抽出法により決定され得る、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0603】
実施態様３１２. アリルアミン含量を空気中安定性アッセイ(安定性アッセイ１)を使用して決定する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0604】
実施態様３１３. アリルアミン含量を加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)を使用して決定する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0605】
実施態様３１４. アリルアミン含量をマイラー箔サシェにパッケージしたときの安定性評価アッセイ(安定性アッセイ３)を使用して決定する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0606】
実施態様３１５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～９５：５の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0607】
実施態様３１６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～９０：１０の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0608】
実施態様３１７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～８５：１５の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0609】
実施態様３１８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～９０：１０の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0610】
実施態様３１９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のモル比がそれぞれ６５：３５～８５：１５の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0611】
実施態様３２０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～８０：２０の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0612】
実施態様３２１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のモル比がそれぞれ６５：３５～７５：２５の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0613】
実施態様３２２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含み、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のモル比がそれぞれ７０：３０である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0614】
実施態様３２３. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩が塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される２－プロペン－１－イルアミン塩の残基である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0615】
実施態様３２４. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩の残基である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0616】
実施態様３２５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６０：４０～９０：１０の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0617】
実施態様３２６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６０：４０～８５：１５の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0618】
実施態様３２７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６５：３５～９０：１０の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0619】
実施態様３２８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６５：３５～８５：１５の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0620】
実施態様３２９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６５：３５～８０：２０の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0621】
実施態様３３０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基を、それぞれ６５：３５～７５：２５の範囲のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0622】
実施態様３３１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基および２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基をそれぞれ７０：３０のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0623】
実施態様３３２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、式４：
〔式中、各Ｒが独立して水素であるかまたは架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレン
であり、ａ、ｂ、ｃおよびｍが整数である。〕
に対応する構造を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【化14】
【化15】
に対応する構造を有する、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0624】
実施態様３３３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ｍが伸長ポリマーネットワークを示す大きな数である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0625】
実施態様３３４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ｍが各ポリマービーズが単一分子と考えられる伸長ポリマーネットワークを示す大きな数である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0626】
実施態様３３５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～９：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0627】
実施態様３３６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～８：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0628】
実施態様３３７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～７：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0629】
実施態様３３８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～６：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0630】
実施態様３３９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0631】
実施態様３４０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～４：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0632】
実施態様３４１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～３：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0633】
実施態様３４２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～２：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0634】
実施態様３４３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0635】
実施態様３４４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１.５：１～４：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0636】
実施態様３４５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１.７５：１～３：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0637】
実施態様３４６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約２：１～２.５：１の範囲である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0638】
実施態様３４７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａおよびｂの合計が５７であり、ｃが２４である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0639】
実施態様３４８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の５０～９５％が水素であり、５～５０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0640】
実施態様３４９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の５５～９０％が水素であり、１０～４５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0641】
実施態様３５０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の６０～９０％が水素であり、１０～４０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0642】
実施態様３５１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の６５～９０％が水素であり、１０～３５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0643】
実施態様３５２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の７０～９０％が水素であり、１０～３０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0644】
実施態様３５３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の７５～８５％が水素であり、１５～２５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0645】
実施態様３５４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の８０～８５％が水素であり、１５～２０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0646】
実施態様３５５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％がエチレン架橋である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0647】
実施態様３５６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0648】
実施態様３５７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0649】
実施態様３５８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0650】
実施態様３５９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0651】
実施態様３６０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0652】
実施態様３６１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0653】
実施態様３６２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基をそれぞれ約１：１～約９：１のモル比で含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0654】
実施態様３６３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ９：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0655】
実施態様３６４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ８：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0656】
実施態様３６５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ７：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0657】
実施態様３６６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0658】
実施態様３６７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ５：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0659】
実施態様３６８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ４：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0660】
実施態様３６９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ３：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0661】
実施態様３７０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ２：１未満である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0662】
実施態様３７１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも１：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0663】
実施態様３７２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも２：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0664】
実施態様３７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも３：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0665】
実施態様３７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも４：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0666】
実施態様３７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも５：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0667】
実施態様３７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも６：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0668】
実施態様３７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも７：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0669】
実施態様３７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける(ｉ)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対(ii)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも８：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0670】
実施態様３７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0671】
実施態様３８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)１０～３５mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、(ii)３０～８０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0672】
実施態様３８１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)１５～３０mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0673】
実施態様３８２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２０～２５mol％のＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％の１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0674】
実施態様３８３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0675】
実施態様３８４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１,２－ジクロロエタンおよび２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーである、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0676】
実施態様３８５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも２.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0677】
実施態様３８６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも３mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0678】
実施態様３８７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも３.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0679】
実施態様３８８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも４mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0680】
実施態様３８９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも４.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0681】
実施態様３９０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0682】
実施態様３９１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも５.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0683】
実施態様３９２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおいて少なくとも６mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0684】
実施態様３９３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0685】
実施態様３９４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.２５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0686】
実施態様３９５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0687】
実施態様３９６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.７５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0688】
実施態様３９７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0689】
実施態様３９８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.２５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0690】
実施態様３９９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0691】
実施態様４００. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.７５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0692】
実施態様４０１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも３：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0693】
実施態様４０２. ＳＩＢアッセイにおける結合塩化物対結合リン酸塩の量の比がそれぞれ少なくとも４：１である、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0694】
実施態様４０３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0695】
実施態様４０４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも７mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0696】
実施態様４０５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも８mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0697】
実施態様４０６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも９mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0698】
実施態様４０７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１０mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0699】
実施態様４０８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１１mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0700】
実施態様４０９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１２mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0701】
実施態様４１０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１３mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0702】
実施態様４１１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも５０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0703】
実施態様４１２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも６０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0704】
実施態様４１３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも７０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0705】
実施態様４１４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも６０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0706】
実施態様４１５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも７０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0707】
実施態様４１６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも８０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0708】
実施態様４１７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦで２４時間の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのそれぞれ少なくとも９０％のプロトン結合能および塩化物結合能である、ＳＧＦで１時間後のプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0709】
実施態様４１８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、１,２－ジクロロエタンおよび２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーである、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0710】
実施態様４１９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが分子式(Ｃ９Ｈ１８Ｎ２、Ｃ３Ｈ７Ｎ、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２)ｘを有する伸長ポリマーネットワークである、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0711】
実施態様４２０. 先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬組成物。
【0712】
実施態様４２１. 密封コンテナに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0713】
実施態様４２２. 湿気バリアを含む密封コンテナに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0714】
実施態様４２３. 酸素バリアを含む密封コンテナに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0715】
実施態様４２４. 湿気バリアおよび酸素バリアを含む密封コンテナに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0716】
実施態様４２５. 密封サシェに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0717】
実施態様４２６. ポリマー、金属、ガラスまたはセラミック材料を含む密封コンテナに先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬品。
【0718】
実施態様４２７. 先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび不活性雰囲気を含む密封コンテナを含む、医薬品。
【0719】
実施態様４２８. 密封コンテナ内に密封コンテナおよび先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む医薬品であって、密封コンテナが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含む。
【0720】
実施態様４２９. 密封コンテナ内に密封コンテナおよび先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む医薬品であって、密封コンテナが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素バリア層の多層積層を含む、医薬品。
【0721】
実施態様４３０. 密封コンテナ内に密封コンテナおよび先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む医薬品であって、密封コンテナが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された湿気バリア層の多層積層を含む、医薬品。
【0722】
実施態様４３１. 密封コンテナ内に密封コンテナおよび先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む医薬品であって、密封コンテナが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素バリア層の多層積層および湿気バリア層を含む、医薬品。
【0723】
実施態様４３２. 密封コンテナ内に密封コンテナおよび先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む医薬品であって、密封コンテナが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置された酸素除去層の多層積層を含む、医薬品。
【0724】
実施態様４３３. ヒト患者における酸塩基障害を処置する方法に使用するための、先に挙げた実施態様の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む組成物。
【0725】
実施態様４３４. 酸塩基障害が代謝性アシドーシスである、酸塩基障害を処置する方法に使用するための先に挙げた実施態様の何れかの組成物。
【0726】
実施態様４３５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0727】
実施態様４３６. 方法がさらにＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１の番号付けされた実施態様１～３７および／または４１～１１１の何れかに開示された方法の特性の何れかを含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0728】
実施態様４３７. 方法がさらにＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１の番号付けされた実施態様１～３７および／または４１～１１１の何れかに開示された方法の特性を含む、先に挙げた実施態様の何れかの方法または架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0729】
実施態様４３８. ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１の番号付けされた実施態様１～６、３４、４１、５４または８２の何れかに開示の方法である、方法。
【0730】
実施態様４３９. 方法がさらに先に挙げた実施態様の何れかの特性を含む、実施態様４３８の方法。
【0731】
実施態様４４０. 方法がさらに先に挙げた実施態様の何れかで特定された方法特性を含む、実施態様４３８の方法。
【0732】
実施態様４４１. 方法がさらにここに開示されたあらゆる特性を含む、実施態様４３８の方法。
【0733】
本発明は、さらに次の番号付けした項を含む。
【0734】
項１. (ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になるビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがｓｐ２アリル炭素原子を含み、２未満の膨潤比を有するおよび(ii)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【0735】
項２. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンを含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【0736】
項３. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【0737】
項４. 式５ｂに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素であり、式５ａが次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基、これがポリマーで形成される多くの可能性のある架橋の一つとして示す。〕
を有する、ポリマー。
【化16】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基、これがポリマーで形成される多くの可能性のある架橋の一つとして示す。〕
を有する、ポリマー。
【0738】
項５. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【0739】
項６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)および２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーであり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0740】
項７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)およびプロプ－２－エン－１－アミンとのＮ１,Ｎ３－ビス(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミンコポリマーであり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0741】
項８.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【化17】
の残基を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、ポリマー。
【0742】
項９.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である。
【化18】
の残基を含む、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である。
【0743】
項１０. 式５に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素であり、式５が次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、ポリマー
【化19】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、ポリマー
【0744】
項１１. 式５ａに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素であり、式５ａが次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、ポリマー。
【化20】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、ポリマー。
【0745】
項１２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0746】
項１３. 式４に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素であり、式４が次の構造：
〔式中、各Ｒは独立して水素であるかまたは架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレン
であり、ａ、ｂ、ｃおよびｍが整数である。〕
を有する、ポリマー。
【化21】
【化22】
を有する、ポリマー。
【0747】
項１４. (ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になるビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、(ｉ)架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがｓｐ２アリル炭素原子を含み、２未満の膨潤比を有するおよび(ii)加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する。
【0748】
項１５. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、ポリマー。
【0749】
項１６. 番号付けした実施態様の何れかに定義した、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0750】
項１７. 実施態様１４９に定義した架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0751】
項１８. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、ポリマー。
【0752】
項１９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)および２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0753】
項２０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)およびプロプ－２－エン－１－アミンとのＮ１,Ｎ３－ビス(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミンコポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0754】
項２１.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含み、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【化23】
の残基を含み、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0755】
項２２.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含み、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【化24】
の残基を含み、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0756】
項２３. 式５に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加し、式５が次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、ポリマー。
【化25】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、ポリマー。
【0757】
項２４. 式５ａに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加し、式５ａが次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、ポリマー。
【化26】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、ポリマー。
【0758】
項２５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0759】
項２６. 式４に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであって、ここで、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加し、式４が次の構造：
〔式中、各Ｒは独立して水素であるかまたは架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレン
であり、ａ、ｂ、ｃおよびｍが整数である。〕
を有する、ポリマー。
【化27】
【化28】
を有する、ポリマー。
【0760】
項２７. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になるビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0761】
項２８. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンを含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0762】
項２９. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0763】
項３０. 番号付けした実施態様の何れかに定義する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、単位剤形。
【0764】
項３１. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0765】
項３２. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)および２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーであり、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0766】
項３３. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)およびプロプ－２－エン－１－アミンとのＮ１,Ｎ３－ビス(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミンコポリマーであり、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0767】
項３４. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【化29】
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0768】
項３５. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【化30】
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0769】
項３６. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が式５に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式５が次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、単位剤形。
【化31】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、単位剤形。
【0770】
項３７. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が式５ａに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式５ａが次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、単位剤形。
【化32】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、単位剤形。
【0771】
項３８. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であり、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0772】
項３９. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が式４に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式４が次の構造：
〔式中、Ｒが独立して水素または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレンであり、ａ、ｂ、ｃおよびｍが整数である。〕
を有する。。
【化33】
を有する。。
【0773】
項４０. (ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になるビーズ形態の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0774】
項４１. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンを含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0775】
項４２. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0776】
項４３. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が式５ｂに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である。
【0777】
項４４. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなる架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0778】
項４５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)および２－プロペン－１－アミンとの１,３－プロパンジアミン、Ｎ１,Ｎ３－ジ－２－プロペン－１－イル－、ポリマーであり、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0779】
項４６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがエチレン架橋剤(例えば１,２－ジクロロエタン)およびプロプ－２－エン－１－アミンとのＮ１,Ｎ３－ビス(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミンコポリマーであり、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0780】
項４７.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【化34】
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0781】
項４８.
〔式中、ｘ、ｙおよびｚは正の整数である。〕
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【化35】
の残基を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0782】
項４９. 式５に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーであってを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式５が次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、単位剤形。
【化36】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩の残基(モノマーおよび架橋剤)、
ｂ＝アリルアミンの残基(モノマー)、
ｃ＝１,２－ジクロロエタン(２個のアミンを架橋するエチレン)の残基；２個のアリルアミン基間のエチレン結合がアミン間の多くの可能性のある結合の一例として示す、
ｍ＝伸長ポリマーネットワークを示す大きな数。〕
を有する、単位剤形。
【0783】
項５０. 式５ａに対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式５ａが次の構造：
〔式中、
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、単位剤形。
【化37】
ａ＝Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩の残基、
ｂ＝２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、
ｃ＝エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンで架橋した２個の２－プロペン－１－イルアミンの残基および
ｍ＝ポリマーの反復単位。〕
を有する、単位剤形。
【0784】
項５１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがポリ(アリルアミン－コ－Ｎ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン－コ－１,２－ジアミノエタン)であり、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【0785】
項５２. 式４に対応する構造を含む架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満であり、式４が次の構造：
〔式中、Ｒが独立して水素または架橋アミンポリマーの２個の窒素原子間を架橋するエチレンであり、ａ、ｂ、ｃおよびｍが整数である。〕
を有する、単位剤形。
【化38】
を有する、単位剤形。
【0786】
項５３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがビーズ形態である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0787】
項５４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１マイクロメートルを超えかつ１ミリメートル未満の中央粒子径を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0788】
項５５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの粒子径をミー理論を使用するウェットレーザ回折により測定する、項５４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0789】
項５６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ｍが伸長ポリマーネットワークを示す大きな数である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0790】
項５７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ｍが各ポリマービーズが単一分子と考えられる伸長ポリマーネットワークを示す大きな数である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0791】
項５８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～９：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0792】
項５９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～８：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0793】
項６０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～７：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0794】
項６１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～６：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0795】
項６２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～５：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0796】
項６３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～４：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0797】
項６４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～３：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0798】
項６５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１～２：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0799】
項６６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0800】
項６７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１.５：１～４：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0801】
項６８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約１.７５：１～３：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0802】
項６９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約２：１～２.５：１の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0803】
項７０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａとｂの合計対ｃ(すなわち、ａ＋ｂ：ｃ)が約２.５：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0804】
項７１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、ａおよびｂの合計が５７であり、ｃが２４である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0805】
項７２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の５０～９５％が水素であり、５～５０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0806】
項７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の５５～９０％が水素であり、１０～４５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0807】
項７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の６０～９０％が水素であり、１０～４０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0808】
項７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の６５～９０％が水素であり、１０～３５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0809】
項７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の７０～９０％が水素であり、１０～３０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0810】
項７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の７５～８５％が水素であり、１５～２５％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0811】
項７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の８０～８５％が水素であり、１５～２０％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0812】
項７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、Ｒ置換基の約８１％が水素であり、約１９％が架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0813】
項８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式４に対応する構造を有し、水素であるＲ置換基の％、架橋アミンポリマーの２個の窒素間のエチレン架橋であるＲ置換基％が合計１００％となる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0814】
項８１. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～８５：１５の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0815】
項８２. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～９５：５の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0816】
項８３. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６０：４０～９０：１０の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0817】
項８４. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～９０：１０の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0818】
項８５. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～８５：１５の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0819】
項８６. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～８０：２０の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0820】
項８７. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～７５：２５の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0821】
項８８. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６５：３５～９０：１０の範囲である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0822】
項８９. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ約７０：約３０である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0823】
項９０. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ約７１：約２９である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0824】
項９１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０～３５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0825】
項９２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５～３５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0826】
項９３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０～３０mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0827】
項９４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５～３０mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0828】
項９５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0829】
項９６. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ約１：１～約９：１のモル比である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0830】
項９７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ９：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0831】
項９８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ８：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0832】
項９９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ７：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0833】
項１００. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ６：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0834】
項１０１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ５：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0835】
項１０２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ４：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0836】
項１０３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ３：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0837】
項１０４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ２：１未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0838】
項１０５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも１：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0839】
項１０６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも２：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0840】
項１０７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも３：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0841】
項１０８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも４：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0842】
項１０９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも５：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0843】
項１１０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも６：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0844】
項１１１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも７：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0845】
項１１２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基対１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基のモル比がそれぞれ少なくとも８：１である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0846】
項１１３. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのmol％が(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)３０～８０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0847】
項１１４. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのmol％が(ｉ)１０～３５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１０～３５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0848】
項１１５. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのmol％が(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４０～７０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0849】
項１１６. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのmol％が(ｉ)１５～３０mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)４５～６５mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)１５～３０mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0850】
項１１７. ２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのmol％が(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0851】
項１１８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンを含むならば、(ｉ)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基mol％、(ii)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基mol％および(iii)エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基mol％が合計１００mol％となる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0852】
項１１９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になるならば、(ｉ)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基mol％、(ii)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基mol％および(iii)エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基mol％が合計１００mol％となる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0853】
項１２０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなるならば、(ｉ)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基mol％、(ii)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基mol％および(iii)エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基mol％が合計１００mol％となる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0854】
項１２１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩：１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約３～７：約０.５～３.５：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0855】
項１２２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩：１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約３.５～６.５：約０.５～３.５：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0856】
項１２３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩：１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約４～６：約１～３：約１～３である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0857】
項１２４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩：１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約４.５～５.５：約１.５～２.５：約１.５～２.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0858】
項１２５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩：１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約５：約２：約２である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0859】
項１２６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約０.５～３.５：約３～７：約０.５～３.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化39】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0860】
項１２７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約０.５～３.５：約３.５～６.５：約０.５～３.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化40】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0861】
項１２８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約１～３：約４～６：約１～３である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化41】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0862】
項１２９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約１.５～２.５：約４.５～５.５：約１.５～２.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化42】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0863】
項１３０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約２：約５：約２である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化43】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0864】
項１３１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、、ｘ：ｙ：ｚの比が約０.５～３.５：約３～７：約０.５～３.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化44】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0865】
項１３２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約０.５～３.５：約３.５～６.５：約０.５～３.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化45】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0866】
項１３３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約１～３：約４～６：約１～３である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化46】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0867】
項１３４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約１.５～２.５：約４.５～５.５：約１.５～２.５である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化47】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0868】
項１３５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
〔式中、ｘ：ｙ：ｚの比が約２：約５：約２である。〕
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【化48】
の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0869】
項１３６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５に対応する構造を含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩：アリルアミン：１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約０.５～３.５：約３～７：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形である、
【0870】
項１３７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５に対応する構造を含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩：アリルアミン：１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約０.５～３.５：約３.５～６.５：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形である、
【0871】
項１３８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５に対応する構造を含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩：アリルアミン：１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約１～３：約４～６：約１～３である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形である、
【0872】
項１３９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５に対応する構造を含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩：アリルアミン：１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約１.５～２.５：約４.５～５.５：約１.５～２.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形である、
【0873】
項１４０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５に対応する構造を含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパン二塩酸塩：アリルアミン：１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約２：約５：約２である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形である、
【0874】
項１４１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、ｍが伸長ポリマーネットワークを示す大きな数である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0875】
項１４２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、式５ａのｃで示される２個の２－プロペン－１－イルアミン基間のエチレン結合が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるアミン間の多くの可能な結合の一例である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0876】
項１４３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、モＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約０.５～３.５：約３～７：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0877】
項１４４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、モＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約０.５～３.５：約３.５～６.５：約０.５～３.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0878】
項１４５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、モＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約１～３：約４～６：約１～３である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0879】
項１４６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、モＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約１.５～２.５：約４.５～５.５：約１.５～２.５である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0880】
項１４７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが式５ａに対応する構造を含み、ここで、モＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンにおけるＮ,Ｎ’－ジアリル－１,３－ジアミノプロパンまたはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基のモル比が約２：約５：約２である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0881】
項１４８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの残基総数のパーセンテージとして、ｘ％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基、ｙ％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基およびｚ％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンまたはその塩の残基を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0882】
項１４９. ｘ＋ｙ＋ｚ＝１００％である項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0883】
項１５０. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0884】
項１５１. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％および＞９９％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0885】
項１５２. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％および＞９８％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0886】
項１５３. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％および＞９７％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0887】
項１５４. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％および＞９６％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0888】
項１５５. ｘ＋ｙ＋ｚが＜１００％および＞９５％である、項１４８の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0889】
項１５６. ｘ＝約３０～９０％、ｙ＝約５～３５％およびｚ＝約５～３５％、項１４８～１５５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0890】
項１５７. ｘ＝約４０～８０％、ｙ＝約１０～３０％およびｚ＝約１０～３０％、項１４８～１５５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0891】
項１５８. ｘ＝約５０～６０％、ｙ＝約１５～２５％およびｚ＝約１５～２５％、項１４８～１５５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0892】
項１５９. ｘ＝約５０～６０％、ｙ＝約２０～２５％およびｚ＝約２０～２５％、項１４８～１５５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0893】
項１６０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも２.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0894】
項１６１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも３mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0895】
項１６２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも３.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0896】
項１６３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも４mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0897】
項１６４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも４.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0898】
項１６５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0899】
項１６６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも５.５mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0900】
項１６７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける少なくとも６mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0901】
項１６８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＩＢアッセイにおける約４.１mEq／ｇ～約５.４mEq／ｇの塩化物イオン結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0902】
項１６９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0903】
項１７０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.２５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0904】
項１７１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0905】
項１７２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１.７５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0906】
項１７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0907】
項１７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.２５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0908】
項１７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0909】
項１７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも２.７５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0910】
項１７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも３：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0911】
項１７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも４：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0912】
項１７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも５：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0913】
項１８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも６：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0914】
項１８１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも７：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0915】
項１８２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも８：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0916】
項１８３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも９：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0917】
項１８４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ少なくとも１０：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0918】
項１８５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ＳＩＢアッセイにおけるそれぞれ約２.１：１～それぞれ約１０.８：１の塩化物イオン対リン酸塩イオン結合比により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0919】
項１８６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも７mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0920】
項１８７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも８mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0921】
項１８８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも９mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0922】
項１８９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１０mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0923】
項１９０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１１mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0924】
項１９１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における少なくとも１２mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0925】
項１９２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがＳＧＦアッセイにおいて疑似胃液における約９.０mEq／ｇ～約１２.６mEq／ｇのプロトン結合能および塩化物結合能により特徴づけられる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0926】
項１９３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0927】
項１９４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.９未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0928】
項１９５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.８未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0929】
項１９６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.７未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0930】
項１９７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.６未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0931】
項１９８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.５未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0932】
項１９９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.４未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0933】
項２００. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.３未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0934】
項２０１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.２未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0935】
項２０２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１.１未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0936】
項２０３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0937】
項２０４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.９未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0938】
項２０５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.８未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0939】
項２０６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが０.７未満の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0940】
項２０７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが約０.７～約１.７の膨潤比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0941】
項２０８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約２：１～約６：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0942】
項２０９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約２.５：１～約５：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0943】
項２１０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３：１～約４.５：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0944】
項２１１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.２５：１～約４.２５：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0945】
項２１２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.４：１～約４：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0946】
項２１３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.５：１～約４：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0947】
項２１４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.６：１～約３.９：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0948】
項２１５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.７：１～約３.８：１の炭素対窒素重量比を有する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0949】
項２１６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比が元素分析により決定し得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0950】
項２１７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比をPerkin-Elmer 2400元素分析装置を使用して決定し得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0951】
項２１８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比を明細書における元素分析方法を使用して決定し得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0952】
項２１９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、まず２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を共重合してポリ(アリルアミン)ポリマーを形成し、続いて該ポリ(アリルアミン)ポリマーとエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンを架橋することにより得られる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0953】
項２２０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基を含むポリ(アリルアミン)ポリマーとエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの架橋により得られる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0954】
項２２１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが、ポリ[Ｎ１,Ｎ３－ジ(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミン－コ－プロプ－２－エン－１－アミン]とエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの架橋により得られる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0955】
項２２２. ポリ[Ｎ１,Ｎ３－ジ(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミン－コ－プロプ－２－エン－１－アミン]を２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩と１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩のラジカル重合により得る、項２２１の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0956】
項２２３. ポリ[Ｎ１,Ｎ３－ジ(プロプ－２－エン－１－イル)プロパン－１,３－ジアミン－コ－プロプ－２－エン－１－アミン]が２－プロペン－１－イルアミンと１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンのラジカル重合により得られる、項２２１の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0957】
項２２４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが
１)ポリ(アリルアミン)ポリマー２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩と１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩ラジカル重合により製造する第一工程および
２)ポリ(アリルアミン)ポリマーをエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋する第二工程
を含む方法により得られる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
１)ポリ(アリルアミン)ポリマー２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩と１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩ラジカル重合により製造する第一工程および
２)ポリ(アリルアミン)ポリマーをエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンと架橋する第二工程
を含む方法により得られる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【0958】
項２２５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが番号付けした実施態様１～４４１の何れかの特性をさらに含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0959】
項２２６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0960】
項２２７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)含量が２.６ppm／日アリルアミン未満で増加する、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0961】
項２２８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になり、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基またはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約２：約５：約２である、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0962】
項２２９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基から本質的になり、ここで、(ｉ)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基mol％、(ii)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基mol％および(iii)エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基mol％が合計１００mol％となる、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0963】
項２３０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなり、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおける１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの残基またはその塩：２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩：エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンのモル比が約２：約５：約２である、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0964】
項２３１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが(ｉ)２０～２５mol％の１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基、(ii)５０～６０mol％の２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基および(iii)２０～２５mol％のエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基からなり、ここで、(ｉ)１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基mol％、(ii)２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基mol％および(iii)エチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの残基mol％が合計１００mol％となる、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0965】
項２３２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンから本質的になり、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.７：１～約３.８：１の炭素対窒素重量比を有する、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0966】
項２３３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２－プロペン－１－イルアミンの残基またはその塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩およびエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンからなり、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがそれぞれ約３.７：１～約３.８：１の炭素対窒素重量比を有する、項２２６または項２２７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0967】
項２３４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比が元素分析により決定し得る、項２３３の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0968】
項２３５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比をPerkin-Elmer 2400元素分析装置を使用して決定し得る、項２３３～２３４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0969】
項２３６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比を明細書における元素分析方法を使用して決定し得る、項２３３～２３５の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0970】
項２３７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがｓｐ２アリル炭素原子を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0971】
項２３８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、項１４、１５、１８～２６または２２７の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0972】
項２３９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.９％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0973】
項２４０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.８％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0974】
項２４１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.７％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0975】
項２４２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.６％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0976】
項２４３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.５％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0977】
項２４４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.４％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0978】
項２４５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.３％超がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0979】
項２４６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.３％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0980】
項２４７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.２％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0981】
項２４８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.１％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0982】
項２４９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.０５％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0983】
項２５０. ｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージの測定により決定され得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0984】
項２５１. ｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを製造するために架橋されるポリ(アリルアミン)ポリマーにおいて測定したｓｐ２アリル炭素のパーセンテージから架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージを計算することにより決定され得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0985】
項２５２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが、ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージをポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比対架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比の比で乗ずることにより決定され得る、項２５１の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0986】
項２５３. ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比対架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比の比が約０.９である、項２５２の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0987】
項２５４. ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比および架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの炭素対窒素重量比が元素分析により決定し得る、項２５２または項２５３の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0988】
項２５５. ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが１３Ｃ ＮＭＲにより決定され得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0989】
項２５６～２６２は空欄のまま
【0990】
項２６３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるｓｐ２アリル炭素のパーセンテージが１３Ｃ ＮＭＲにより決定され得る、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0991】
項２６４. １１０～１５０ppmのｓｐ２アリル炭素ピークおよび０～８０ppmのアルキル炭素ピーの積分を、式
を使用するｓｐ２アリル炭素のパーセンテージの定量に使用する、項２５５または項２６３の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【数15】
【0992】
項２６５. １３Ｃ ＮＭＲが定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲである、項２５５、２６３または２６４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0993】
項２６６. 定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲを本明細書に記載のとおり実施する、項２６５の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0994】
項２６７. 定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲ測定を、１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ８００.２５MHzおよび２０１.２４MHzで操作する、１６kHzの回転数の４mmジルコニアローター系を用いるBruker AVANCE III 800MHz(１８.８Ｔ)標準口径スペクトロメーターで実施する、項２６５の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0995】
項２６８. 一パルス実験を、定量的分析、８.６ms捕捉時間および約２０,０００走査の累積のために最適化された８秒緩和遅延を使用する１.２psの３０度励起パルスで使用する。１００kHz プロトン分離を、１３Ｃデータ収集中適用した。化学シフトを、ＴＭＳ標準と対比する、項２６７の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0996】
項２６９. １３Ｃ ＮＭＲが定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲである、項２５５、２６３または２６４の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0997】
項２７０. 定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲを本明細書に記載のとおり実施する、項２６９の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0998】
項２７１. 定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲ測定を、７kHzの回転数の７mmジルコニウムプローブと共に１Ｈおよび１３Ｃについてそれぞれ３６３.３３１MHzおよび９１.３６９MHzで操作する、Redstone ３６０MHzスペクトロメーターで実施する、項２６９の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【0999】
項２７２. 交差分極実験を、定量的一パルススペクトルに基づきポリ(アリルアミン)ポリマー分析について較正された、９０度１Ｈ励起パルス５ps、２.５ms接触時間および３ｓリサイクル遅延で実施し、１２Ｖおよび１８Ｖのプロトン分離および線幅拡大３５Hzを使用し、約３５００スペクトル捕捉を累積する、項２７１の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1000】
項２７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに含まれるｓｐ２アリル炭素数は、あるとしても、１３Ｃ ＮＭＲによる検出限界未満である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1001】
項２７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが２０ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1002】
項２７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１５ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1003】
項２７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１０ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1004】
項２７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが５ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1005】
項２７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１ppm未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1006】
項２７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが１００ppb未満の不純物としてのアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1007】
項２８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーが検出限界未満のアリルアミン(Ｈ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ２)を含む、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1008】
項２８０Ａ. アリルアミン含量が、カチオン性抽出法により決定され得る、項２７４～２８０の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1009】
項２８１. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.５ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1010】
項２８２. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.４ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1011】
項２８３. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.３ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1012】
項２８４. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.２ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1013】
項２８５. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.１ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1014】
項２８６. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が２.０ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1015】
項２８７. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.９ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1016】
項２８８. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.８ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1017】
項２８９. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.７ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1018】
項２９０. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.６ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1019】
項２９１. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.５ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1020】
項２９２. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.４ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1021】
項２９３. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.３ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1022】
項２９４. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.２ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1023】
項２９５. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.１ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1024】
項２９６. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が１.０ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1025】
項２９７. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.９ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1026】
項２９８. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.８ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1027】
項２９９. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.７ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1028】
項３００. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.６ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1029】
項３０１. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.５ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1030】
項３０２. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.４ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1031】
項３０３. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.３ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1032】
項３０４. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.２ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1033】
項３０５. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.１ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1034】
項３０６. 加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)で試験したとき、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーのアリルアミン含量が０.０５ppm／日アリルアミン未満増加する、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1035】
項３０７. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン、２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩、２－プロペン－１－イルアミン硫酸塩、２－プロペン－１－イルアミンリン酸塩、２－プロペン－１－イルアミン臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの遊離塩基の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1036】
項３０８. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミンの遊離塩基の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1037】
項３０９. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1038】
項３１０. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン硫酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンリン酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの遊離塩基の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1039】
項３１１. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの遊離塩基の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1040】
項３１２. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1041】
項３１３. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩の残基であり、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1042】
項３１４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがまず２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を共重合してポリ(アリルアミン)ポリマーを形成し、続いてポリ(アリルアミン)ポリマーとエチレン架橋剤、例えば１,２－ジクロロエタンの架橋により得られ、ここで、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン、２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩、２－プロペン－１－イルアミン硫酸塩、２－プロペン－１－イルアミンリン酸塩、２－プロペン－１－イルアミン臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの遊離塩基の残基であり、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン硫酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンリン酸塩、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせの遊離塩基の残基である、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1043】
項３１５. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミンの遊離塩基の残基である、項３１４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1044】
項３１６. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩の残基である、項３１４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1045】
項３１７. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンの遊離塩基の残基である、項３１４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1046】
項３１８. １,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩の残基である、項３１４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1047】
項３１９. ２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩の残基が２－プロペン－１－イルアミン塩酸塩の残基であり、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩の残基が１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩の残基である、項３１４の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1048】
項３２０. エチレン架橋剤がジクロロエタンである、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1049】
項３２５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがここに開示する何れかの方法により得らえる、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたは単位剤形。
【1050】
項３２６. 先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、組成物。
【1051】
項３２７. 先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、医薬組成物。
【1052】
項３２８. 先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物の経口投与を含む、疾患または障害を有する患者を処置する方法。
【1053】
項３２９. 疾患または障害がここに開示される何れかの疾患または障害である、項３２８の方法。
【1054】
項３３０. 疾患または障害が代謝性アシドーシスである、項３２８の方法。
【1055】
項３３１. 治療のための医薬の製造における、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの使用。
【1056】
項３３２. ここに開示する適応症の何れかの処置のための医薬の製造における、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの使用。
【1057】
項３３３. 代謝性アシドーシスの処置のための医薬の製造における、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの使用。
【1058】
項３３４. 治療に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1059】
項３３５. 代謝性アシドーシスを処置する方法に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1060】
項３３６. 腎疾患進行を遅延する方法に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1061】
項３３７. 患者が慢性腎疾患と関連する代謝性アシドーシスを有する、項３３６に従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1062】
項３３８. 癌の処置に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1063】
項３３９. 癌の進行遅延に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1064】
項３４０. 糖尿病の処置に使用するための、先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1065】
項３４１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを３ｇの１日１回用量で経口投与する、項３３４～３４０の何れかに従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1066】
項３４２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを６ｇの１日１回用量で経口投与する、項３３４～３４０の何れかに従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1067】
項３４３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを９ｇの１日１回用量で経口投与する、項３３４～３４０の何れかに従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1068】
項３４４. 出発用量が６ｇである、項３３４～３４０の何れかに従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1069】
項３４５. 用量を、所望の血清重炭酸塩レベルを達成するために３ｇ増分で９ｇまでまたは３ｇ１日１回まで減らすことにより調節する、項３４４に従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1070】
項３４６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを食物と共に投与する、項３３４～３４５の何れかに従い使用するための架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー。
【1071】
項３４７. 先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを製造する方法。
【1072】
項３４８. 方法が実質的に明細書および／または図面に記載されているとおりである、項３４７の方法。
【1073】
項３４９. 方法が明細書および／または図面に記載されているとおりである、項３４７の方法。
【1074】
項３５０. 方法が番号付けされた実施態様１～４４１の何れかの方法を含む、項３４７の方法。
【1075】
項３５１. 外側および内側を有する単位剤形であって、内側が先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【1076】
項３５２. 外側および内側を有する単位剤形、内側が架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含み、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、単位剤形の外側と内側の間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【1077】
項３５３. 先の項の何れかの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【1078】
項３５４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む密封エンクロージャーを含む単位剤形であって、ここで、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーがベベリマーであり、密封エンクロージャーが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含み、ここで、多層積層間の酸素移動速度が約０.０５０CC／ｍ２／日未満である、単位剤形。
【1079】
項３５５. 単位剤形が約３～９ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1080】
項３５６. 単位剤形が約３ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1081】
項３５７. 単位剤形が約６ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1082】
項３５８. 単位剤形が約９ｇの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1083】
項３５９. 酸素移動速度が約０.０４９CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1084】
項３６０. 酸素移動速度が約０.０４８CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1085】
項３６１. 酸素移動速度が約０.０４７CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1086】
項３６２. 酸素移動速度が約０.０４６CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1087】
項３６３. 酸素移動速度が約０.０４５CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1088】
項３６４. 酸素移動速度が約０.０４４CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1089】
項３６５. 酸素移動速度が約０.０４２CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1090】
項３６６. 酸素移動速度が約０.０４０CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1091】
項３６７. 酸素移動速度が約０.０３８CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1092】
項３６８. 酸素移動速度が約０.０３６CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1093】
項３６９. 酸素移動速度が約０.０３４CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1094】
項３７０. 酸素移動速度が約０.０３２CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1095】
項３７１. 酸素移動速度が約０.０３０CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1096】
項３７２. 酸素移動速度が約０.０２５CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1097】
項３７３. 酸素移動速度が約０.０２０CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1098】
項３７４. 酸素移動速度が約０.０１５CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1099】
項３７５. 酸素移動速度が約０.０１０CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1100】
項３７６. 酸素移動速度が約０.００９CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1101】
項３７７. 酸素移動速度が約０.００７CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1102】
項３７８. 酸素移動速度が約０.００５CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1103】
項３７９. 酸素移動速度が約０.００３CC／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1104】
項３８０. コンテナまたはパッケージが内部接触層、外層；および接触層と外層の間に配置されたバリア層の多層積層を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1105】
項３８１. コンテナまたはパッケージが多層積層を含み、多層積層が１以上の接着層および／またはプリント層を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1106】
項３８２. 内部接触層がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロンおよび／またはポリビニル塩化物を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1107】
項３８３. 内部接触層がポリエチレンを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1108】
項３８４. 内部接触層が直鎖低密度ポリエチレンである、先の項の何れかの単位剤形。
【1109】
項３８５. 内部接触層が低密度ポリエチレンである、先の項の何れかの単位剤形。
【1110】
項３８６. 内層の厚さが約３０～４０ｇ／ｍ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1111】
項３８７. 内層の厚さが約３４ｇ／ｍ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1112】
項３８８. 外層がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリエステル、ナイロン、ポリビニル塩化物および／または紙を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1113】
項３８９. 外層がポリ(エチレンテレフタレート)である、先の項の何れかの単位剤形。
【1114】
項３９０. 外層の厚さが約２０～３０μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1115】
項３９１. 外層の厚さが約２３μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1116】
項３９２. エンクロージャー、コンテナまたはパッケージがアルミニウム、エチレンビニルアルコール、ガラス、ポリエステル(例えばポリエチレンテレフタレート)およびポリアミド(例えばナイロン)を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1117】
項３９３. エンクロージャー、コンテナまたはパッケージが酸素移動速度を達成するアルミニウム、エチレンビニルアルコール、ガラス、ポリエステル(例えばポリエチレンテレフタレート)および／またはポリアミド(例えばナイロン)を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1118】
項３９４. 単位剤形が少なくとも１個のアルミニウム層を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1119】
項３９５. バリア層がアルミニウム層を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1120】
項３９６. アルミニウム層の厚さが５μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1121】
項３９７. アルミニウム層の厚さが８μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1122】
項３９８. アルミニウム層の厚さが１０μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1123】
項３９９. アルミニウム層の厚さが１２μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1124】
項４００. アルミニウム層の厚さが１５μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1125】
項４０１. アルミニウム層の厚さが１８μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1126】
項４０２. アルミニウム層の厚さが２０μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1127】
項４０３. アルミニウム層の厚さが２５μmより大きい、先の項の何れかの単位剤形。
【1128】
項４０４. アルミニウム層の厚さが９～２０μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1129】
項４０５. アルミニウム層の厚さが１５～２０μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1130】
項４０６. アルミニウム層の厚さが約１５～２５μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1131】
項４０７. アルミニウム層の厚さが約１８μmである、先の項の何れかの単位剤形。
【1132】
項４０８. 密封エンクロージャーが外層とバリア層の間の低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)層をさらに含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1133】
項４０９. 外層とバリア層の間の低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)層の厚さが約５～１５ｇ／ｍ２である、項４０８の単位剤形。
【1134】
項４１０. 外層とバリア層の間の低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)層の厚さが約１２ｇ／ｍ２である、項４０８の単位剤形。
【1135】
項４１１. 湿気バリアをさらに含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1136】
項４１２. 密封エンクロージャーが湿気バリアをさらに含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1137】
項４１３. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.１０ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1138】
項４１４. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.０９ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1139】
項４１５. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.０８ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1140】
項４１６. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.０７ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1141】
項４１７. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.０６ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1142】
項４１８. 多層積層間の水蒸気移動速度が約０.０５ｇ／ｍ２／日未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1143】
項４１９. 単位剤形が不活性雰囲気を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1144】
項４２０. 密封エンクロージャーが不活性雰囲気を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1145】
項４２１. 不活性雰囲気が窒素を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1146】
項４２２. 不活性雰囲気がアルゴンを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1147】
項４２３. 不活性雰囲気が窒素と酸素の混合物を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1148】
項４２４. 不活性雰囲気がアルゴンと酸素の混合物を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1149】
項４２５. 不活性雰囲気が１５％未満酸素を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1150】
項４２６. 不活性雰囲気が１０％未満酸素を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1151】
項４２７. 不活性雰囲気が５％未満酸素を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1152】
項４２８. 剤形がバイアル、ボトル、チューブ、ジャー、箱、タブ型容器ブリスターパックまたはサシェ(スティックパックを含む)である、先の項の何れかの単位剤形。
【1153】
項４２９. 単位剤形が密封サシェを含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1154】
項４３０. 密封エンクロージャーが密封サシェである、先の項の何れかの単位剤形。
【1155】
項４３１. 単位剤形がサシェである、先の項の何れかの単位剤形。
【1156】
項４３２. 単位剤形がサシェ、サシェが高さ(ｈ)および幅(ｗ)を有し、ここで、密封サシェの総体積が式Ｘ：
に従い推定できる、先の項の何れかの単位剤形。
【数16】
【1157】
項４３３. 単位剤形が酸素消去剤を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1158】
項４３４. 酸素消去剤が酸素除去層である、先の項の何れかの単位剤形。
【1159】
項４３５. 単位剤形が酸素消去剤を含む１以上の酸素除去層を含む、先の項の何れかの単位剤形。
【1160】
項４３６. 酸素消去剤が酸素を吸収する任意の物質である、先の項の何れかの単位剤形。
【1161】
項４３７. 酸素消去剤が次の１以上である：鉄(例えば鉄粉末または活性化鉄)、酸化二価鉄、酸化鉄粉末、硫酸二価鉄または二価鉄塩化物などの二価鉄塩、亜硫酸、重亜硫酸、亜ジチオン酸塩などの還元硫黄化合物、アスコルビン酸および／またはそれらの塩、Ｐｄ、Ｃｕ、ＺＮ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｃｏ(II)、Ｚｎ、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、トコフェロール、ヒドロキノン、カテコール、ロンガリット、ソルボース、リグニン、没食子酸、没食子酸および炭酸カリウム、エリソルビン酸、キノン、カテコール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ポリ不飽和脂肪酸、グルコースオキシダーゼ、ラッカーゼおよびエタノールオキシダーゼ、先の項の何れかの単位剤形。
【1162】
項４３８. 酸素消去剤が鉄である、先の項の何れかの単位剤形。
【1163】
項４３９. 酸素除去層がAGELESSTMである、先の項の何れかの単位剤形。
【1164】
項４４０. 酸素消去剤が別々のエンクロージャーにある、先の項の何れかの単位剤形。
【1165】
項４４１. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が０cm３～１２０cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1166】
項４４２. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が１０cm３～１１０cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1167】
項４４３. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が２０cm３～１００cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1168】
項４４４. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が２０cm３～４０cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1169】
項４４５. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が０cm３～２０cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1170】
項４４６. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が５０cm３～７０cm３である、先の項の何れかの単位剤形。
【1171】
項４４７. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の７０％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1172】
項４４８. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の６５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1173】
項４４９. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の６０％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1174】
項４５０. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の５５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1175】
項４５１. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の４５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1176】
項４５２. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の３５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1177】
項４５３. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の２５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1178】
項４５４. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の１５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1179】
項４５５. 単位剤形がヘッドスペースを含み、ここで、ヘッドスペース体積が単位剤形の総体積の５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1180】
項４５６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０１ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1181】
項４５７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０２ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1182】
項４５８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０３ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1183】
項４５９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０４ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1184】
項４６０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり少なくとも０.０５ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1185】
項４６１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０１ｇ～０.５ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1186】
項４６２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０１ｇ～０.２ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1187】
項４６３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０５ｇ～０.２ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1188】
項４６４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が単位剤形のヘッドスペース体積のcm３あたり０.０５ｇ～０.１５ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1189】
項４６５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が９０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1190】
項４６６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が７５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1191】
項４６７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が６０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1192】
項４６８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が４５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1193】
項４６９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が１２０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1194】
項４７０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が１０５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1195】
項４７１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が９０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1196】
項４７２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が７５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1197】
項４７３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が１４０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1198】
項４７４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が１２５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1199】
項４７５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が１１０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1200】
項４７６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、単位剤形のヘッドスペース体積が９５cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1201】
項４７７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０２ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1202】
項４７８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０３ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1203】
項４７９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が密封単位剤形の総体積cm３あたり、少なくとも０.０４ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1204】
項４８０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０３ｇ～０.０７ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1205】
項４８１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が密封単位剤形の総体積cm３あたり、０.０４ｇ～０.０６ｇの量で存在する、先の項の何れかの単位剤形。
【1206】
項４８２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積が１００cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1207】
項４８３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積が９０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1208】
項４８４. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積が８０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1209】
項４８５. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が３ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積が７０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1210】
項４８６. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１６０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1211】
項４８７. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１５０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1212】
項４８８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１４０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1213】
項４８９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が６ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１３０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1214】
項４９０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が２００cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1215】
項４９１. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１９０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1216】
項４９２. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、密封単位剤形の総体積が１８０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1217】
項４９３. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーまたはその医薬組成物が９ｇの量で存在し、単位剤形の密封総体積が１７０cm３未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1218】
項４９４. ヘッドスペースガスが窒素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1219】
項４９５. ヘッドスペースガスがアルゴンである、先の項の何れかの単位剤形。
【1220】
項４９６. ヘッドスペースガスがヘリウムである、先の項の何れかの単位剤形。
【1221】
項４９７. ヘッドスペースガスがネオンである、先の項の何れかの単位剤形。
【1222】
項４９８. ヘッドスペースガスが二酸化炭素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1223】
項４９９. ヘッドスペースガスが窒素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1224】
項５００. ヘッドスペースガスがここに記載するガスの混合物である、先の項の何れかの単位剤形。
【1225】
項５０１. ヘッドスペースガスが不活性ガスの混合物である、先の項の何れかの単位剤形。
【1226】
項５０２. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが２１％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1227】
項５０３. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが２０％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1228】
項５０４. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１８％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1229】
項５０５. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１６％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1230】
項５０６. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１４％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1231】
項５０７. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１２％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1232】
項５０８. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１０％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1233】
項５０９. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが８％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1234】
項５１０. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが６％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1235】
項５１１. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが４％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1236】
項５１２. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが２％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1237】
項５１３. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが１％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1238】
項５１４. ヘッドスペースガスに存在する酸素のパーセンテージが０.５％未満である、先の項の何れかの単位剤形。
【1239】
項５１５. ヘッドスペースガスが酸素と第二ガスの混合物である、先の項の何れかの単位剤形。
【1240】
項５１６. ヘッドスペースガスが≦２０％酸素(Ｏ２)および≧８０％窒素(Ｎ２)である、先の項の何れかの単位剤形。
【1241】
項５１７. ヘッドスペースガスが≦１８％Ｏ２および≧８２％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1242】
項５１８. ヘッドスペースガスが≦１６％Ｏ２および≧８４％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1243】
項５１９. ヘッドスペースガスが≦１４％Ｏ２および≧８６％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1244】
項５２０. ヘッドスペースガスが≦１２％Ｏ２および≧８８％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1245】
項５２１. ヘッドスペースガスが≦１０％Ｏ２および≧９０％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1246】
項５２２. ヘッドスペースガスが≦８％Ｏ２および≧９２％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1247】
項５２３. ヘッドスペースガスが≦６％Ｏ２および≧９４％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1248】
項５２４. ヘッドスペースガスが≦４％Ｏ２および≧９６％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1249】
項５２５. ヘッドスペースガスが≦２％Ｏ２および≧９８％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1250】
項５２６. ヘッドスペースガスが≦１％Ｏ２および≧９９％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1251】
項５２７. ヘッドスペースガスが≦０.５％Ｏ２および≧９９.５％Ｎ２である、先の項の何れかの単位剤形。
【1252】
項５２８. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％未満がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1253】
項５２９. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の１.０％超がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1254】
項５３０. 架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在する炭素原子の総数の０.３％超がｓｐ２アリル炭素である、先の項の何れかの単位剤形。
【1255】
項５３１. 先の項の何れかの単位剤形を含む、医薬。
【1256】
項５３２. 医薬品が複数の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1257】
項５３３. 医薬品が少なくとも５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1258】
項５３４. 医薬品が５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1259】
項５３５. 医薬品が少なくとも１０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1260】
項５３６. 医薬品が１０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1261】
項５３７. 医薬品が少なくとも１５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1262】
項５３８. 医薬品が１５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1263】
項５３９. 医薬品が少なくとも２０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1264】
項５４０. 医薬品が２０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1265】
項５４１. 医薬品が少なくとも２５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1266】
項５４２. 医薬品が２５個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1267】
項５４３. 医薬品が２８個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1268】
項５４４. 医薬品が少なくとも３０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1269】
項５４５. 医薬品が３０個の単位剤形を含む、項５３１の医薬品。
【1270】
項５４６. 医薬品が酸素消去剤を含む、先の項の何れかの医薬品。
【1271】
項５４７. 酸素消去剤が先の項の何れかの酸素消去剤である、先の項の何れかの医薬品。
【1272】
項５４８. 医薬品がパッケージリーフレットと共にパッケージされる、先の項の何れかの医薬品。
【1273】
項５４９. パッケージリーフレットが医薬品市販承認取得者を示す、項５４８の医薬品。
【1274】
項５５０. パッケージリーフレットが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの製造業者を示す、項５４８または項５４９の医薬品。
【1275】
項５５１. パッケージリーフレットが医薬品が承認されていることを記載する、項５４８～５５０の何れかの医薬品。
【1276】
項５５２. パッケージリーフレットが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの投与法を示す、項５４８～５５１の何れかの医薬品。
【1277】
項５５３. パッケージリーフレットが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの保存法を示す、項５４８～５５２の何れかの医薬品。
【1278】
項５５４. パッケージリーフレットが架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの副作用を示す、項５４８～５５３の何れかの医薬品。
【1279】
項５５５. パッケージリーフレットが小児(１８歳未満)への架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの安全性および／または有効性を示す、項５４８～５５４の何れかの医薬品。
【1280】
項５５６. 先の項の何れかの医薬品の販売を促進する方法。
【1281】
本発明を詳細に記載しているが、添付する特許請求の範囲に定義された本発明の範囲から逸脱することなく修飾および変更が可能である。さらに、本発明における全ての例は、非限定的例として提供することは認識されるべきである。
【実施例】
【1282】
次の非限定的例を、本発明をさらに説明するために提供する。当業者には、以下の実施例に開示する技術が、本発明者らが本発明の実施において十分に機能することを発見したアプローチを代表し、故に、その実施の方法の例を構成すると考えられ得ることは認識される。しかしながら、本発明に照らして、多くの変化を、開示された具体的実施態様になすことができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、なお類似の結果が得られることは当業者には認識される。
【1283】
実施例１－化学例
次の化学例を、操作方法パラメータに基づき、６カテゴリーで表す：
(ａ)水含量(表１０＿１ポリマー１～６、１２～１６、５６～５７；表１０＿２ポリマー３５～３９)
(ｂ)反応時間(表１０＿１ポリマー７；表１０＿２ポリマー２９～３４、４０～４３)
(ｃ)反応温度(表１０＿１ポリマー８～１１；表１０＿２ポリマー２４～２８)
(ｄ)ラジカル重合におけるイニシエーター含量(表１０＿１ポリマー１７～２３、５８)
(ｅ)ＤＣＥ対ポリ(アリルアミン)ポリマー比(表１０＿２ポリマー４４～５１)
(ｆ)ＡＡＨ対ＤＡＰＤＡ比(表１０＿１ポリマー５３～５５)
(ｇ)コンテナクロージャー(表１０＿２ポリマー５２)。
次の化学例を、操作方法パラメータに基づき、６カテゴリーで表す：
(ａ)水含量(表１０＿１ポリマー１～６、１２～１６、５６～５７；表１０＿２ポリマー３５～３９)
(ｂ)反応時間(表１０＿１ポリマー７；表１０＿２ポリマー２９～３４、４０～４３)
(ｃ)反応温度(表１０＿１ポリマー８～１１；表１０＿２ポリマー２４～２８)
(ｄ)ラジカル重合におけるイニシエーター含量(表１０＿１ポリマー１７～２３、５８)
(ｅ)ＤＣＥ対ポリ(アリルアミン)ポリマー比(表１０＿２ポリマー４４～５１)
(ｆ)ＡＡＨ対ＤＡＰＤＡ比(表１０＿１ポリマー５３～５５)
(ｇ)コンテナクロージャー(表１０＿２ポリマー５２)。
【1284】
一般的重合法を記載し、各場合、具体例は、一般法内で変更した合成パラメータの表を参照していう。得られたポリマーの物理化学的性能特徴の表も提供する。
【1285】
ポリ(アリルアミン)ビーズのラジカル重合(付加／鎖増殖)および重合後架橋により形成したビーズの一般的重合法
水性原液を、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を水に溶解することにより製造した。スターラーを備えたリアクターに、水性原液および疎水性有機懸濁溶媒に溶解した界面活性剤を入れた。ラジカルイニシエーターの溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後４８時間まで加熱した。重合動態に依存して、必要であれば、２回目のイニシエーターを反応混合物に加えてよい。容器を室温に冷却後、有機相を除去し、ビーズを精製した。ビーズを乾燥させた。この実施例に記載するポリマーの合成に適する条件例は、表１０パート１に示す組み合わせを含むが、これに限定されない。次いで、これらのポリマーを下および表１０パート２に記載する重合後架橋手順に付した。
水性原液を、２－プロペン－１－イルアミンまたはその塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパンまたはその塩を水に溶解することにより製造した。スターラーを備えたリアクターに、水性原液および疎水性有機懸濁溶媒に溶解した界面活性剤を入れた。ラジカルイニシエーターの溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後４８時間まで加熱した。重合動態に依存して、必要であれば、２回目のイニシエーターを反応混合物に加えてよい。容器を室温に冷却後、有機相を除去し、ビーズを精製した。ビーズを乾燥させた。この実施例に記載するポリマーの合成に適する条件例は、表１０パート１に示す組み合わせを含むが、これに限定されない。次いで、これらのポリマーを下および表１０パート２に記載する重合後架橋手順に付した。
【1286】
上記方法で得られた乾燥ポリアミンをリアクターに入れ、所望により溶媒としても作用する１,２－ジクロロエタンを添加した。膨潤剤を得られたスラリーに添加した。混合物を、完了するまで必要な時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、ビーズを洗浄および濾過により精製し、さらに水が除去されず、重量が一定のままとなるまで乾燥させた。この例に記載する重合後架橋の例は、表１０、パート２に示すポリマーを含むが、これらに限定されない。表１１は、表１０に示すポリマー例の物理化学的性質を示す。
【1287】
実施例１(ａ－１) 可変の水含量で製造したポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(３７１.１ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(３８６.０ｇ)を水(７５７.１ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素導入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６４ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、３６.０ｇ)を入れた。別の容器で、２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(Ｖ－５０)(７６.８ｇ)の水(４３５.３ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、次いで４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー１２として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(３７１.１ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(３８６.０ｇ)を水(７５７.１ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素導入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６４ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、３６.０ｇ)を入れた。別の容器で、２,２’－アゾビス(２－メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(Ｖ－５０)(７６.８ｇ)の水(４３５.３ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、次いで４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー１２として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1288】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(７５０ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(１００ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(２５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。冷却したビーズ１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、最後にメタノールで洗浄および濾過して精製し、次いで２４時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー番号１４として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1289】
実施例１(ａ－２) 可変の水含量で製造した架橋後ポリマーの具体的手順
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)を水(２０７.５ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、４１９.０ｇ)を水(４１９.０ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(４１.７ｇを２３６.３ｇ Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで１回、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで２回の洗浄および濾過により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー３７として表１０＿１および表１１＿１に示す。
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)を水(２０７.５ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、４１９.０ｇ)を水(４１９.０ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(４１.７ｇを２３６.３ｇ Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで１回、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで２回の洗浄および濾過により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー３７として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1290】
次の手順を、異なる量の水(すなわちそれぞれ６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇまたは１４ｇ)を使用して実施した。
【1291】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(２００ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(４０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１０ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｎ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで１回の洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で２４時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー３７として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1292】
実施例１(ｂ－１) 異なる反応時間で製造した架橋後ポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(４１９.０ｇ)を水(７２７.４ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６１.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡ、最後にヘプタンでの洗浄および濾過により精製し、４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２８として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(４１９.０ｇ)を水(７２７.４ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６１.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡ、最後にヘプタンでの洗浄および濾過により精製し、４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２８として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1293】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(７９９.８ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(１３３.３ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(３３.３ｇ)を添加し、６５℃で１０時間加熱した。冷却したビーズ１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、最後にメタノールで洗浄および濾過して精製し、２４時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー番号２８として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1294】
実施例１(ｂ－２) 異なる反応時間で製造したポリマーの具体的手順
５６重量％水性アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)溶液を製造するために、アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡ」、６１４kg)を、温度が－１０℃～３０℃となるように、冷却した３４重量％塩酸溶液(１００２Ｌ)にゆっくり添加した。溶液を、最低３０分間撹拌した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、９２５kg)を水(９２５kg)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドルおよび窒素入口を備えたガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(２３４６kg)、５９６kg ＤＡＰＤＡ溶液に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、４３kg)および５１４kgのＡＡＨ溶液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(６０kg)の水(２９１kg)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(３０kを１４５kg Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
５６重量％水性アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)溶液を製造するために、アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡ」、６１４kg)を、温度が－１０℃～３０℃となるように、冷却した３４重量％塩酸溶液(１００２Ｌ)にゆっくり添加した。溶液を、最低３０分間撹拌した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、９２５kg)を水(９２５kg)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドルおよび窒素入口を備えたガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(２３４６kg)、５９６kg ＤＡＰＤＡ溶液に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、４３kg)および５１４kgのＡＡＨ溶液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(６０kg)の水(２９１kg)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(３０kを１４５kg Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1295】
次の手順を、異なる反応時間を使用して実施した。反応物を６５℃で１２時間、１６時間または２０時間加熱した。
【1296】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(１７５ｇ)を、得られたポリアミンビーズ(３５ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(８.７５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間(反応時間について上記参照)加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で２４時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー４１として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1297】
実施例１(ｃ－１) ラジカル重合工程において異なる反応温度で製造したポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(６７.１ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(６９.８ｇ)を水(１２１.２ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(５４３.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、１０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(１３.９ｇ)の水(７８.８ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後７５℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、および４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー１１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(６７.１ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(６９.８ｇ)を水(１２１.２ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(５４３.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、１０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(１３.９ｇ)の水(７８.８ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後７５℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、および４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー１１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1298】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(５００.３ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(６６.７ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１６.７ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。冷却したビーズ１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、最後にメタノールで洗浄および濾過して精製し、２４時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー番号１１として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1299】
実施例１(ｃ－２) 異なる反応温度で製造した架橋後ポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(４１９.０ｇ)を水(７２７.４ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６１.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、および４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２８として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(４１９.０ｇ)を水(７２７.４ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラーおよび窒素入口を備えたリアクターに水性原液およびヘプタン(３２６１.６ｇ、「溶媒系１」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、ＩＰＡおよび最後にヘプタンで洗浄および濾過して精製し、および４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２８として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1300】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(７５０ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(１００ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(２５ｇ)を添加し、７５℃で１６時間加熱した。冷却したビーズ１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、濾液が中性ｐＨに近づくまで水、最後にメタノールで洗浄および濾過して精製し、２４時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー番号２８として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1301】
実施例１(ｄ－１) 異なるイニシエーター含量で製造したポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(６４.３ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(６６.９ｇ)を水(２４２.３)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器を備えた四面バッフルおよび窒素入口を備えた３首丸底フラスコに水性原液および７４：２６ クロロベンゼン／ヘプタン溶液(１１２０ｇ、「溶媒系２」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、１９.６ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(６.７ｇ)の水(３７.７ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、凍結乾燥機で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(６４.３ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(６６.９ｇ)を水(２４２.３)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器を備えた四面バッフルおよび窒素入口を備えた３首丸底フラスコに水性原液および７４：２６ クロロベンゼン／ヘプタン溶液(１１２０ｇ、「溶媒系２」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、１９.６ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(６.７ｇ)の水(３７.７ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、凍結乾燥機で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２１として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1302】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(７５.０ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(１０.０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(２.５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。冷却したビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製した。ポリマーを、凍結乾燥機で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２１として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1303】
実施例１(ｄ－２) 異なるイニシエーター含量で製造したポリマーの具体的手順
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(１１.０ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(１１.４ｇ)を水(３７.１ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器を備えた四面バッフルおよび窒素入口を備えた３首丸底フラスコに水性原液および７４：２６ クロロベンゼン／ヘプタン溶液(３００ｇ、「溶媒系２」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、３.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(２.４ｇ)の水(１３.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。２回目のイニシエーター溶液(１６.０ｇ)および反応混合物を脱気し、合わせ、その後最終脱水工程の１１５℃まで温度を上げた。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、凍結乾燥機で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２３として表１０＿１および表１１＿１に示す。
水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(１１.０ｇ)および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」)(１１.４ｇ)を水(３７.１ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ディーン・スターク装置および凝縮器を備えた四面バッフルおよび窒素入口を備えた３首丸底フラスコに水性原液および７４：２６ クロロベンゼン／ヘプタン溶液(３００ｇ、「溶媒系２」)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、３.０ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(２.４ｇ)の水(１３.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。２回目のイニシエーター溶液(１６.０ｇ)および反応混合物を脱気し、合わせ、その後最終脱水工程の１１５℃まで温度を上げた。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、凍結乾燥機で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー２３として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1304】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(７５.０ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(１０.０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに添加する。ビーズを分散し、その後水(２.５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱する。冷却したビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回および洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水での洗浄および濾過により精製する。ポリマーを４８時間凍結乾燥機で乾燥する。このポリマーを、ポリマー２３として表１０＿パート２および表１１に示す。
【1305】
実施例１(ｄ－３) 異なるイニシエーター含量で製造したポリマーの具体的手順
次の手順を、まず加える異なる量のＶ－５０(すなわちそれぞれ４.６ｇ、７.４ｇおよび９.１ｇ)を使用して実施した。Ｖ－５０の１５重量％溶液を常に使用し、水付加を、同じ水総量を維持するよう調節する。
次の手順を、まず加える異なる量のＶ－５０(すなわちそれぞれ４.６ｇ、７.４ｇおよび９.１ｇ)を使用して実施した。Ｖ－５０の１５重量％溶液を常に使用し、水付加を、同じ水総量を維持するよう調節する。
【1306】
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４６.２ｇ)を水(２３.８ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、４８.０ｇ)を水(４８.０ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた１Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３５９ｇ)、両水性原液に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６.６ｇ)および水(１９.３ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(９.１ｇ)の水(５１.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(４.６ｇを２６.３ｇ Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで１回、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで２回の洗浄および濾過により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー１９として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1307】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(２００ｇ)を、得られたポリアミンビーズ(４０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１０ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｎ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールで１回の洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で２４時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー１９として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1308】
実施例１(ｅ－１) 異なるＤＣＥ対ポリ(アリルアミン)ポリマー比で製造したポリマーの具体的手順
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(２６３.０ｇ)を水(２６３.０ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、２７３.６ｇ)を水(２７３.６ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、８４.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(５４.５ｇ)の水(３０８.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で３回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水、イソプロパノールで２回およびヘプタンで２回の洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４９として表１０＿１および表１１＿１に示す。
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(２６３.０ｇ)を水(２６３.０ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、２７３.６ｇ)を水(２７３.６ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、８４.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(５４.５ｇ)の水(３０８.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で３回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水、イソプロパノールで２回およびヘプタンで２回の洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４９として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1309】
次の手順を、反応または水：ポリマー比の全量に影響することなくＤＣＥ：ポリマー比を調節するための異なる量のポリアミンおよび水を使用して実施した。反応を、次の量のポリアミンおよび水(９０ｇ ポリアミン、２２.５ｇ 水；６０ｇ、１５ｇ；３６ｇ、９ｇ；１８ｇ、４.５ｇ)を用いて実施した。
【1310】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(４５０ｇ)を、得られたポリアミンビーズ(６０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、(メタノールで２回、水、１Ｍ ＨＣｌで２回、水、１Ｍ ＮａＯＨ(水性)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで１回)での洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで４０℃で４８時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー４９として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1311】
実施例１(ｅ－２) 異なるＤＣＥ対ポリ(アリルアミン)ポリマー比で製造したポリマーの具体的手順
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)を水(２０７.５ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、４１９.０ｇ)を水(４１９.０ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、(１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で３回、洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水、イソプロパノールで２回およびヘプタンで２回での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４５として表１０＿１および表１１＿１に示す。
ＡＡＨの水性原液を、アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、「ＡＡＨ」)(４０２.８ｇ)を水(２０７.５ｇ)に溶解することにより製造した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、４１９.０ｇ)を水(４１９.０ｇ)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた６Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３２８４ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６０.０ｇ)および両水性原液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(８３.４ｇ)の水(４７２.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、(１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で３回、洗浄後の溶液のｐＨが７になるまで水、イソプロパノールで２回およびヘプタンで２回での洗浄および濾過により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー４５として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1312】
次の手順を、反応または水：ポリマー比の全量に影響することなくＤＣＥ：ポリマー比を調節するための異なる量のポリアミンおよび水を使用して実施した。反応を、次の量のポリアミンおよび水(９０ｇ ポリアミン、２２.５ｇ 水；６０ｇ、１５ｇ；３６ｇ、９ｇ；１８ｇ、４.５ｇ)を用いて実施した。
【1313】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(４５０ｇ)を、上で得たポリアミンビーズ(６０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１５ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｎ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)で４回、洗浄後の溶液のｐＨが９になるまで水およびメタノールで１回の洗浄および濾過により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで４０℃で４８時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー４５として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1314】
実施例１(ｆ－１) 異なるコンテナクロージャーに保存したポリマーの具体的手順
５６重量％水性アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡＨ)塩酸塩溶液を製造するために、アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡ、３０５kg)を、温度が－１０℃～３０℃となるように、冷却した３４重量％塩酸溶液(５８５kg)にゆっくり添加した。溶液を、最低３０分間撹拌した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、５６.２kg)を水(５６.２kg)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドルおよび窒素入口を備えたガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(４３７kg)、ＤＡＰＤＡ溶液に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、８.０kg)および９６kgのＡＡＨ溶液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(１１.２kg)の水(６３.５kg)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(５.６kgを３１.７kg Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー５２として表１０＿１および表１１＿１に示す。
５６重量％水性アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡＨ)塩酸塩溶液を製造するために、アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡ、３０５kg)を、温度が－１０℃～３０℃となるように、冷却した３４重量％塩酸溶液(５８５kg)にゆっくり添加した。溶液を、最低３０分間撹拌した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、５６.２kg)を水(５６.２kg)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドルおよび窒素入口を備えたガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(４３７kg)、ＤＡＰＤＡ溶液に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、８.０kg)および９６kgのＡＡＨ溶液を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(１１.２kg)の水(６３.５kg)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(５.６kgを３１.７kg Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー５２として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1315】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(３２２kg)を、得られたポリアミンビーズ(６５.７kg)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１５.６kg)を添加し、６５℃で１６時間(反応時間について上記参照)加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で７２時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー５２として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1316】
高頻度で、アリルアミン塩酸塩および１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン塩酸塩に含まれるｓｐ２炭素含量を、１,２－ジクロロエタンとの架橋前に測定した。他の箇所に記載するとおり、高シグナル対ノイズがこの段階で１３Ｃ ｓｓＮＭＲによるｓｐ２炭素により得られ得るため、このような予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーでｓｐ２炭素含量を決定することは、有利であり得る。表１１パート１に示すパーセントｓｐ２アリル炭素の全ての値は直接測定する。ある場合、実施例に示す架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるパーセントｓｐ２アリル炭素はＮＭＲにより直接測定しており、これらは表１１パート２に示す。あるいは実施例に示す架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーに存在するパーセントｓｐ２アリル炭素を、対応する予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーにおけるパーセントｓｐ２アリル炭素に０.９の係数を乗ずることにより計算した。この係数は、予形成ポリ(アリルアミン)ポリマーと１,２－ジクロロエタンの架橋中添加されるｓｐ３炭素に由来する。
【1317】
実施例１(ｇ－１) ＤＡＰＤＡ対ＡＡＨの異なる比の具体的手順
次の手順を、異なる相対的量のＡＡＨおよびＤＡＰＤＡを使用して実施した。反応を、次の量のＡＡＨおよびＤＡＰＤＡ(３８.９ｇ ＡＡＨ、５０.９ｇ ＤＡＰＤＡ；４４.０ｇ ＡＡＨ、４５.８ｇ ＤＡＰＤＡ；４９.７ｇ ＡＡＨ、４０.２ｇ ＤＡＰＤＡ)を用いて実施した。
次の手順を、異なる相対的量のＡＡＨおよびＤＡＰＤＡを使用して実施した。反応を、次の量のＡＡＨおよびＤＡＰＤＡ(３８.９ｇ ＡＡＨ、５０.９ｇ ＤＡＰＤＡ；４４.０ｇ ＡＡＨ、４５.８ｇ ＤＡＰＤＡ；４９.７ｇ ＡＡＨ、４０.２ｇ ＤＡＰＤＡ)を用いて実施した。
【1318】
５６重量％水性アリルアミン塩酸塩(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡＨ)溶液を製造するために、アリルアミン(２－プロペン－１－イルアミン、ＡＡ、６１４kg)を、温度が－１０℃～３０℃となるように、冷却した３４重量％塩酸溶液(１００２Ｌ)にゆっくり添加した。溶液を、最低３０分間撹拌した。ＤＡＰＤＡの水性原液を、１,３－ビス(アリルアミノ)プロパン二塩酸塩(「ＤＡＰＤＡ」、９２５kg)を水(９２５kg)に溶解することにより製造した。オーバーヘッドスターラー、ガラス固定撹拌パドル、窒素入口および添加漏斗を備えた１Ｌ、ガラスジャケット付きリアクターに、ヘプタン(３５７ｇ)、ＡＡＨ原液(３８.９ｇ)に溶解した界面活性剤(分岐ドデシルベンゼンスルホネート、６.６ｇ)およびＤＡＰＤＡ原液(５０.９ｇ)を入れた。別の容器で、Ｖ－５０(９.１ｇ)の水(５１.６ｇ)溶液を製造した。２個の混合物にそれぞれ窒素を通気した。不活性雰囲気下、イニシエーター溶液を撹拌しながら反応混合物に添加し、その後６７℃で１６時間加熱した。Ｖ－５０の最初の添加６時間後、Ｖ－５０(４.５ｇを２５.８ｇ Ｈ２Ｏ)のさらなる溶液を製造し、窒素で通気し、反応混合物に添加した。容器を室温に冷却後、有機相をデカントにより除去し、ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびメタノールでの洗浄により精製した。ビーズを、真空オーブンで６０℃で４８時間乾燥させた。このポリマーを、ポリマー５３として表１０＿１および表１１＿１に示す。
【1319】
１,２－ジクロロエタン(「ＤＣＥ」)(２００ｇ)を、得られたポリアミンビーズ(４０ｇ)が入り、オーバーヘッド撹拌を備えたジャケット付きリアクターに添加した。ビーズを分散し、その後水(１０ｇ)を添加し、６５℃で１６時間加熱した。スラリーを排水し、粗製生成物濾過により単離した。ビーズを、１Ｍ ＮａＯＨ(１：１ 水：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ)、洗浄後の溶液のｐＨが１１になるまで水およびｗｉｔｈ メタノールでの洗浄により精製した。精製ビーズを、真空オーブンで６０℃で２４時間乾燥させた。乾燥ポリマーを、酸素および湿気に対するバリアを提供する密封コンテナにパッケージする。このポリマーを、ポリマー５３として表１０＿２および表１１＿２に示す。
【1320】
実施例２ － ＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１に開示の方法で製造した比較ポリマー
３個の比較ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび３個の比較架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(下表ポリマー６２、６３および６４)を、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)でｓｐ２炭素％および１日あたり形成されるアリルアミン量(ppm)について試験した。
３個の比較ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび３個の比較架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(下表ポリマー６２、６３および６４)を、加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)でｓｐ２炭素％および１日あたり形成されるアリルアミン量(ppm)について試験した。
【1321】
比較ポリ(アリルアミン)ポリマーおよび架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーを、引用により本明細書に包含させるＷＯ２０１６／０９４６８５Ａ１の段落[０３８５]、[０３８６]および[０３８８]に記載の方法を使用して、製造した。
【1322】
ポリ(アリルアミン)ポリマー６２、６３および６４のｐ２炭素％を、１３Ｃ ＣＰＭＡＳ ｓｓＮＭＲ(定量的１３Ｃ固体状態交差分極マジック角回転(ＣＰＭＡＳ)ＮＭＲ)方法を使用して、測定し、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー６２、６３および６４のｓｐ２炭素％を１３Ｃ ＭＡＳ ｓｓＮＭＲ(定量的１３Ｃ固体状態マジック角回転(ＭＡＳ)ＮＭＲ)方法を使用して測定した。
【1323】
架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー６２、６３および６４も加熱安定性アッセイ(安定性アッセイ２)に付した。
【1324】
【表4】
【表5】
【表6】
【1325】
【表7】
【表8】
【1326】
【表9】
【表10】
【1327】
【表11】
【表12】
【表13】
【1328】
【表14】
【1329】
実施例３－異なるパッケージ手段での酸素に関する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの安定性に関する例
次の実施例は、アリルアミン濃度測定による、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの酸素への暴露を減らし、それにより分解を減少または排除するための、数アプローチを示す。故に、これらのアプローチは、ここに開示するポリマーの安定性の増加にも関する。
次の実施例は、アリルアミン濃度測定による、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの酸素への暴露を減らし、それにより分解を減少または排除するための、数アプローチを示す。故に、これらのアプローチは、ここに開示するポリマーの安定性の増加にも関する。
【1330】
一般
次の例は、パケット物質へのここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの充填により産生される単位剤形に関する。パケット物質は知られ、表Ａ０に市販パケット物質の詳細を示す。パケット物質は、アルミニウムホイル積層フィルムを含み得る。パケット物質例は、４層積層ウェブストック(ポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)／低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)／ホイル／ＬＤＰＥからなる)から形成され得る。パケット物質を、パケットを形成するため４面をヒートシールし得る。パケットの外層／表面はＰＥＴであり得て、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーと接触する内層または表面はＬＤＰＥであり得る。パケット物質は、押出成形ラミネーションで産生したならば、接着層を含み得ない。他のパケット物質は４層積層ウェブストックおよび接着層から産生され得る。
次の例は、パケット物質へのここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーの充填により産生される単位剤形に関する。パケット物質は知られ、表Ａ０に市販パケット物質の詳細を示す。パケット物質は、アルミニウムホイル積層フィルムを含み得る。パケット物質例は、４層積層ウェブストック(ポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)／低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)／ホイル／ＬＤＰＥからなる)から形成され得る。パケット物質を、パケットを形成するため４面をヒートシールし得る。パケットの外層／表面はＰＥＴであり得て、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーと接触する内層または表面はＬＤＰＥであり得る。パケット物質は、押出成形ラミネーションで産生したならば、接着層を含み得ない。他のパケット物質は４層積層ウェブストックおよび接着層から産生され得る。
【1331】
ここに記載するパケット物質について、酸素移動速度を標準：ASTM D3985(例えばDOI: 10.1520/D3985-17)に定義される方法により測定できる。ここに記載するパケット物質について、水蒸気移動速度を標準：ASTM F1249(例えばDOI: 10.1520/F1249-20)に定義する方法により測定し得る。
【表15】
【1332】
実施例３(ａ) 安定性に対するパケット物質の影響
導入
上記のとおり、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはベベリマーである。ベベリマーは、単位剤形を形成するためにパケット物質でパッケージする必要のある３ｇ、６ｇおよび９ｇ投与量強度で提供される。パケット物質がベベリマーの大気酸素への暴露を最小化するならば、パケット物質内のベベリマーの安定性(例えば通常保存／長期保存)は増加するであろうと仮定した。
導入
上記のとおり、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマーはベベリマーである。ベベリマーは、単位剤形を形成するためにパケット物質でパッケージする必要のある３ｇ、６ｇおよび９ｇ投与量強度で提供される。パケット物質がベベリマーの大気酸素への暴露を最小化するならば、パケット物質内のベベリマーの安定性(例えば通常保存／長期保存)は増加するであろうと仮定した。
【1333】
これを試験するために、１.５ｇのベベリマーを含む３個の異なるパケット物質を、パケット物質が種々条件下(例えば経時的温度および／または相対湿度)、酸素によるベベリマーの分解を最小化する効果を決定するために、安定性試験に付した。
【1334】
試験用パケット物質
酸素および水侵入に対するバリア性質を有するパケット物質を試験に選択した。アルミニウムホイル積層フィルムを含む３個の市販パケット物質が供給された(表Ａ１に詳述)。
酸素および水侵入に対するバリア性質を有するパケット物質を試験に選択した。アルミニウムホイル積層フィルムを含む３個の市販パケット物質が供給された(表Ａ１に詳述)。
【1335】
試験するパケット物質に関するさらなる情報、例えば構造、酸素移動速度(Ｏ２ＴＲ)および水蒸気移動速度(ＷＶＴＲ)も表Ａ１に示す。
Ｎ／Ａ＝該当なし；ＰＥ＝ポリエステル；ＬＬＤＰＥ＝直鎖低密度ポリエチレン；ＣＣ＝立方センチメートル
ａ ３８℃、１００％ＲＨで測定
ｂ この試験で使用したアルミニウムホイル積層フィルムはインク相を含まない
ｃ ２３℃、５０％ＲＨで測定
ｄ ３８℃、９０％ＲＨで測定
ｅ ２３℃、０％ＲＨで測定
ｆ ３８℃、１００％ＲＨで測定
【表16】
Ｎ／Ａ＝該当なし；ＰＥ＝ポリエステル；ＬＬＤＰＥ＝直鎖低密度ポリエチレン；ＣＣ＝立方センチメートル
ａ ３８℃、１００％ＲＨで測定
ｂ この試験で使用したアルミニウムホイル積層フィルムはインク相を含まない
ｃ ２３℃、５０％ＲＨで測定
ｄ ３８℃、９０％ＲＨで測定
ｅ ２３℃、０％ＲＨで測定
ｆ ３８℃、１００％ＲＨで測定
【1336】
ベベリマーパケットの製造
ベベリマー(１.５ｇ)を、試験用単位用量形態を製造する、表Ａ１に記載のアルミニウムホイル積層フィルムから製造した７.６２cm×１０.１６cm(３”×４”)パケットにパッケージした。アルミニウムホイル積層フィルムＢおよびＣについて、サイズ７.６２cm×１０.１６cm(３”×４”)の３側密封パケットにベベリマーを入れ、残存(上)側をTricidaで携帯型ヒートシーラーで手動でヒートシールした。Ａについて、サイズ約７.６２cm×約１０.１６cm(約３”×４”)の３側密封パケットを、ヒートシーリングによりTricidaで製造し、残存(上)側を、ベベリマー添加後ヒートシールした。故に、Ａ、ＢおよびＣパケット物質から製造される単位剤形を産生した。
ベベリマー(１.５ｇ)を、試験用単位用量形態を製造する、表Ａ１に記載のアルミニウムホイル積層フィルムから製造した７.６２cm×１０.１６cm(３”×４”)パケットにパッケージした。アルミニウムホイル積層フィルムＢおよびＣについて、サイズ７.６２cm×１０.１６cm(３”×４”)の３側密封パケットにベベリマーを入れ、残存(上)側をTricidaで携帯型ヒートシーラーで手動でヒートシールした。Ａについて、サイズ約７.６２cm×約１０.１６cm(約３”×４”)の３側密封パケットを、ヒートシーリングによりTricidaで製造し、残存(上)側を、ベベリマー添加後ヒートシールした。故に、Ａ、ＢおよびＣパケット物質から製造される単位剤形を産生した。
【1337】
種々のアルミニウムホイル積層フィルムでの安定性試験
試験用に製造した単位剤形で、安定性試験を開始した。試験は、２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで単位剤形Ａ、ＢおよびＣのアリルアミン(分解生成物)濃度を６週間にわたり測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
試験用に製造した単位剤形で、安定性試験を開始した。試験は、２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで単位剤形Ａ、ＢおよびＣのアリルアミン(分解生成物)濃度を６週間にわたり測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
【1338】
２５℃／６０％ＲＨで６週間にわたる単位剤形Ａ、ＢおよびＣにおけるアリルアミンの累積濃度を表Ａ２に示す。４０℃／７５％ＲＨで６週間にわたる単位剤形Ａ、ＢおよびＣにおけるアリルアミンの累積濃度を表Ａ３に示す。検出下限(ＬＯＤ)データは、それぞれ表Ａ４およびＡ５に２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨについて含める。
注：ＡＡ測定の定量限界(ＱＬ)は１.３ppmである。Ｔ０のＡＡ値は、計算／グラフ化目的で０.９ppmと推定した。
【表17】
注：ＡＡ測定の定量限界(ＱＬ)は１.３ppmである。Ｔ０のＡＡ値は、計算／グラフ化目的で０.９ppmと推定した。
【1339】
【表18】
注：ＡＡ測定の定量限界(ＱＬ)は１.３ppmである。Ｔ０のＡＡ値は、計算／グラフ化目的で０.９ppmと推定した。
【1340】
【表19】
【1341】
【表20】
【1342】
【1343】
結果の考察
表２Ａおよび図１Ａのデータは、アリルアミン濃度が単位剤形Ａで経時的に増加することを示す。これは、空気からの酸素が単位剤形に入り、ベベリマーを分解し、アリルアミンを形成することを示唆する。表２Ａおよび図１Ａのデータは、アリルアミン濃度が１週間後単位剤形ＢおよびＣで実質的に一定であることを示す(参照ＬＯＤ表Ａ４)。これは、単位剤形に入る酸素が最小限であるかまたは全くないかを示唆する。類似の傾向が、表Ａ３および図１Ｂのデータでみられる。ＡＡ濃度の何らかのごくわずかな増加は、例えば単位剤形を空気中で作製し、空気がヘッドスペースに残留していたなど、単位剤形にすでに存在する酸素によるものであろう。
表２Ａおよび図１Ａのデータは、アリルアミン濃度が単位剤形Ａで経時的に増加することを示す。これは、空気からの酸素が単位剤形に入り、ベベリマーを分解し、アリルアミンを形成することを示唆する。表２Ａおよび図１Ａのデータは、アリルアミン濃度が１週間後単位剤形ＢおよびＣで実質的に一定であることを示す(参照ＬＯＤ表Ａ４)。これは、単位剤形に入る酸素が最小限であるかまたは全くないかを示唆する。類似の傾向が、表Ａ３および図１Ｂのデータでみられる。ＡＡ濃度の何らかのごくわずかな増加は、例えば単位剤形を空気中で作製し、空気がヘッドスペースに残留していたなど、単位剤形にすでに存在する酸素によるものであろう。
【1344】
表Ａ２および図１Ａ(２５℃／６０％ＲＨ)におけるデータより高ストレス条件(４０℃／７５％ＲＨ)下に得た表Ａ３および図１Ｂからの単位剤形ＢおよびＣについてのデータの観点から、結果が実質的に同じ、例えば約５ppmのアリルアミンであることは顕著である。これは、単位剤形ＢおよびＣは、酸素が単位剤形に侵入することを阻止するのに有効であることを示唆する。ＢおよびＣパケット(例えばアルミニウムホイル積層フィルム)は、それぞれ＜０.０４５および＜０.００５の酸素移動速度(CC／ｍ２／日)を有する。これらのデータは、０.０５以下の酸素移動速度(CC／ｍ２／日)のパケット物質中のここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)が、安定な単位剤形の製造に適し得ることを示唆する。
【1345】
実施例３(ｂ) 安定性に対するパケットヘッドスペースの影響
導入
実施例３(ａ)は、パッケージ物質(または０.０５以下の酸素移動速度(CC／ｍ２／日)の物質)としてＢまたはＣを有する単位剤形が、酸素が単位剤形に侵入するのを阻止することを示す。結果的に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)は明確な分解はなく、長期にわたり安定である。
導入
実施例３(ａ)は、パッケージ物質(または０.０５以下の酸素移動速度(CC／ｍ２／日)の物質)としてＢまたはＣを有する単位剤形が、酸素が単位剤形に侵入するのを阻止することを示す。結果的に、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)は明確な分解はなく、長期にわたり安定である。
【1346】
単位剤形は固定体積を有する。異なる量(例えば３ｇ、６ｇまたは９ｇ投与量)の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)をパケット物質に充填して、単位剤形を産生し得る。異なる量(または質量)の架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の体積は異なる。それ故に、含まれる薬物物質(例えばベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー)が少ない単位剤形は、大きなヘッドスペースを有する。したがって、含まれる薬物物質が多い単位剤形は、小さいヘッドスペースを有する。ここで、ヘッドスペースは、密封パケット物質の体積－パケット内の薬物物質の体積と考えられ得る。単位剤形が空気中で産生されたならば、単位剤形中の酸素量は薬物物質の量に依存して変わる。
【1347】
故に、この実施例は、薬物物質(例えばベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー)の安定性に対する単位剤形のヘッドスペースにおける異なる量の酸素の影響を試験する。
【1348】
ベベリマーパケット(単位剤形)の製造
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ量のベベリマーをパケット物質Ｂの６.３５cm×７.９４cm(２.５”×３.１２５”)パケットにパッケージし、１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形を得た。上記のとおり、パケット内のベベリマーの量が増えるにつれ、ヘッドスペース体積：ベベリマー質量比は、パケットの寸法、それ故に体積が固定されているため、減少する。
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ量のベベリマーをパケット物質Ｂの６.３５cm×７.９４cm(２.５”×３.１２５”)パケットにパッケージし、１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形を得た。上記のとおり、パケット内のベベリマーの量が増えるにつれ、ヘッドスペース体積：ベベリマー質量比は、パケットの寸法、それ故に体積が固定されているため、減少する。
【1349】
参照のため、密封パケットのヘッドスペースは、既知方法、例えば本明細書の他の箇所に記載する式Ｘに従い推定できる。例えば、６.３５ｃｍ×７.９４cm(２.５”×３.１２５”)パケットにパッケージされた３ｇのベベリマーは、ヘッドスペース体積２９cm３およびヘッドスペース体積：ベベリマー質量比１０cm３／ｇと推定できる。
【1350】
異なるヘッドスペース体積での安定性試験
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は、２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形におけるアリルアミン濃度(分解生成物)を３カ月にわたり測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は、２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形におけるアリルアミン濃度(分解生成物)を３カ月にわたり測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
【1351】
２５℃／６０％ＲＨで３カ月間にわたる１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形における累積アリルアミン濃度を表Ａ６に示す。４０℃／７５％ＲＨで３カ月間にわたる１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形の累積アリルアミン濃度を表Ａ７に示す。
【表21】
【1352】
【表22】
【1353】
【1354】
結果の考察
表Ａ６および図２のデータは、１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形において、アリルアミン濃度が経時的に約１ppmから約２～３ppmに増加することを示す。これは、単位剤形内の小量のポリマーが酸素により分解して、アリルアミンを形成すること示唆する。１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形について、アリルアミン形成速度は３カ月試験で減少する。これは、単位剤形内の酸素が消費され、例えば、単位剤形外の空気と置き換わらないことを示し、これは、単位剤形Ｂが酸素が単位剤形に入ることを阻止する実施例３(ａ)の結果と一致する。
表Ａ６および図２のデータは、１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形において、アリルアミン濃度が経時的に約１ppmから約２～３ppmに増加することを示す。これは、単位剤形内の小量のポリマーが酸素により分解して、アリルアミンを形成すること示唆する。１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形について、アリルアミン形成速度は３カ月試験で減少する。これは、単位剤形内の酸素が消費され、例えば、単位剤形外の空気と置き換わらないことを示し、これは、単位剤形Ｂが酸素が単位剤形に入ることを阻止する実施例３(ａ)の結果と一致する。
【1355】
上記のとおり、単位剤形のパケットのヘッドスペースは、単位剤形のパケットにおける薬物物質の量の増加につれて減少する。それ故に１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形における酸素の量は、１.５ｇ単位剤形で最大であり、４.５ｇ単位剤形で最小である。表Ａ６および図２のデータは、最高ＡＡ濃度が１.５ｇ単位剤形で測定されたことを示す。対照的に、最低ＡＡ濃度は４.５ｇ単位剤形で測定された。これらの結果は、単位剤形における酸素が少ないほどＡＡ形成が少なく、それ故に酸素による分解が少ないことを示す。
【1356】
類似の傾向が、表Ａ７および図３のデータでみられる。
【1357】
それ故に、データは、単位剤形にすでに存在する酸素による最小限のポリマー分解が１.５ｇ、３.０ｇおよび４.５ｇ単位剤形で起こることを示す。最大分解は、ＡＡ濃度により測定して、単位剤形が最大ヘッドスペースを有するために、それ故に、多くの酸素が存在するために、４.５ｇ単位剤形で起こる。
【1358】
結論として、この実施例は、架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の安定性を増加するアプローチは、単位剤形におけるヘッドスペース体積の減少であることを示す。
【1359】
実施例３(ｃ) 単位剤形導入における酸素消去剤の影響
実施例３(ｂ)は、例えば、単位剤形を空気中で製造することによる単位剤形における酸素残存量が、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)のある程度の分解をもたらすことを示す。実施例３(ｂ)はまた、例えば、単位剤形におけるヘッドスペース減少により酸素の量が減ったならば、ポリマーの分解がさらに最小化されることを示す。
実施例３(ｂ)は、例えば、単位剤形を空気中で製造することによる単位剤形における酸素残存量が、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)のある程度の分解をもたらすことを示す。実施例３(ｂ)はまた、例えば、単位剤形におけるヘッドスペース減少により酸素の量が減ったならば、ポリマーの分解がさらに最小化されることを示す。
【1360】
酸素が単位剤形に存在しなければ、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の分解は観察されないであろうとの仮説が立てられた。さらに、酸素消去剤が、ポリマーの酸素介在分解(アリルアミン濃度により測定して)が起こらないように単位剤形における酸素の量を減らすであろうことがさらに仮説立てられた。
【1361】
故に、この実施例は、薬物物質(例えばベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー)の安定性における単位剤形内の酸素消去剤の影響を試験する。
【1362】
ベベリマーパケット(単位剤形)の製造
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ量のベベリマーを、パケット物質Ｄの６.３５cm×７.９４cm(２.５”×３.１２５”)パケットにパッケージした。パケット物質Ｄは酸素消去剤を含む。パケット物質Ｄは、ＰＥＴ(１２μm)／アルミニウムホイル(１２μm)／酸素消去剤層(７０μm)／接着の組成を有する。パケット物質Ｄは、２５℃／０％ＲＨで７日間、０.０１mL／cm２以上の酸素吸収体積を有する(０％ＲＨは、乾燥材を使用する乾燥条件下達成できる)。
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ量のベベリマーを、パケット物質Ｄの６.３５cm×７.９４cm(２.５”×３.１２５”)パケットにパッケージした。パケット物質Ｄは酸素消去剤を含む。パケット物質Ｄは、ＰＥＴ(１２μm)／アルミニウムホイル(１２μm)／酸素消去剤層(７０μm)／接着の組成を有する。パケット物質Ｄは、２５℃／０％ＲＨで７日間、０.０１mL／cm２以上の酸素吸収体積を有する(０％ＲＨは、乾燥材を使用する乾燥条件下達成できる)。
【1363】
酸素消去剤を用いる安定性試験
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は６カ月にわたる２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで酸素消去剤含有１.５ｇ単位剤形におけるアリルアミン濃度を測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は６カ月にわたる２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで酸素消去剤含有１.５ｇ単位剤形におけるアリルアミン濃度を測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
【1364】
６カ月間にわたる、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおける酸素消去剤含有１.５ｇ単位剤形中の累積アリルアミン濃度を表Ａ８に示す。表Ａ８のデータは図４に示す。
【1365】
【表23】
【1366】
結果の考察
表Ａ８および図４のデータは、アリルアミン濃度が酸素消去剤含有１.５ｇ単位剤形について、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで６カ月にわたり一定であることを示す。これは、アリルアミン濃度が増加しなかったため、顕著な分解が起きていないことを示唆する。
表Ａ８および図４のデータは、アリルアミン濃度が酸素消去剤含有１.５ｇ単位剤形について、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで６カ月にわたり一定であることを示す。これは、アリルアミン濃度が増加しなかったため、顕著な分解が起きていないことを示唆する。
【1367】
結論として、この実施例は、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の安定性を増加するアプローチは、酸素消去剤により達成され得る、単位剤形からの酸素の除去であり得ることを示す。
【1368】
実施例３(ｄ) 安定性導入に対する単位剤形環境の影響
実施例３(ｃ)は、単位剤形における酸素が、例えば酸素消去剤により除去されたら、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の分解は最小化されることを示す。実施例ｃ)において、単位剤形は、単位剤形にある程度の酸素が存在することを説明する空気中で産生した。
実施例３(ｃ)は、単位剤形における酸素が、例えば酸素消去剤により除去されたら、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の分解は最小化されることを示す。実施例ｃ)において、単位剤形は、単位剤形にある程度の酸素が存在することを説明する空気中で産生した。
【1369】
単位剤形製造時に酸素が存在しなければ、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の分解は観察されないであろうとの仮説がたてられた。さらに、低酸素環境または酸素がない環境での単位剤形の産生は、酸素への暴露によるポリマー分解(アリルアミン濃度により測定して)を減らすまたはなくすであろうことがさらに仮説立てられた。
【1370】
故に、この実施例は、薬物物質(例えばベベリマーなどの架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー)の安定性における単位剤形における無または低酸素環境の影響を試験する。
【1371】
ベベリマーパケット(単位剤形)の製造
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ量のベベリマーを、３個の異なる環境下、パケット物質Ｅの２.５４cm×７.６２cm(１”×３”)パケットにパッケージした。環境は空気、８％酸素と９２％窒素および９９＋％窒素であった。故に、各々空気、８％酸素と９２％窒素または９９＋％窒素の内部環境を有する３個の１.５ｇ単位剤形を産生した。パケット物質Ｅは、フィルムホイルおよびポリエチレンのラミネーションである。特に、パケット物質Ｅは、酸素移動速度０.００１CC／ｍ２／日および水蒸気移動速度＜０.０００５ｇ／１００in２／日を有するＰＥＴ／接着／ホイル／接着／ＬＬＤＰＥ積層である。
実施例３(ａ)に記載する方法に従い、この実施例の単位剤形を製造した。１.５ｇ量のベベリマーを、３個の異なる環境下、パケット物質Ｅの２.５４cm×７.６２cm(１”×３”)パケットにパッケージした。環境は空気、８％酸素と９２％窒素および９９＋％窒素であった。故に、各々空気、８％酸素と９２％窒素または９９＋％窒素の内部環境を有する３個の１.５ｇ単位剤形を産生した。パケット物質Ｅは、フィルムホイルおよびポリエチレンのラミネーションである。特に、パケット物質Ｅは、酸素移動速度０.００１CC／ｍ２／日および水蒸気移動速度＜０.０００５ｇ／１００in２／日を有するＰＥＴ／接着／ホイル／接着／ＬＬＤＰＥ積層である。
【1372】
異なる環境での安定性試験
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は６カ月にわたる２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで１.５の単位剤形のアリルアミン濃度を測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
試験のための単位剤形の製造により、安定性試験を開始した。試験は６カ月にわたる２５℃／６０％相対湿度(ＲＨ)および４０℃／７５％ＲＨで１.５の単位剤形のアリルアミン濃度を測定した。単位剤形中のアリルアミン(ＡＡ)濃度(ppm)を、カチオン交換イオンクロマトグラフィーにより決定した(「カチオン性抽出法」の下にここに記載するプロトコールに従う)。
【1373】
６カ月間にわたる、２５℃／６０％ＲＨでの種々の環境を有する１.５ｇ単位剤形中の累積アリルアミン濃度を表Ａ９に示す。６カ月間にわたる、４０℃／７５％ＲＨでの種々の環境を有する１.５ｇ単位剤形中の累積アリルアミン濃度を表Ａ１０に示す。
【表24】
【1374】
【表25】
【1375】
【1376】
結果の考察
この実施例は、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の安定性を確実にするためのアプローチは、単位剤形からの酸素の除去または単位剤形における酸素の量の減少により達成され得ることを示す。酸素は、不活性環境下で単位剤形を産生することにより、単位剤形から除去される。窒素環境は不活性環境の例である。
この実施例は、ここに開示する架橋ポリ(アリルアミン)ポリマー(例えばベベリマー)の安定性を確実にするためのアプローチは、単位剤形からの酸素の除去または単位剤形における酸素の量の減少により達成され得ることを示す。酸素は、不活性環境下で単位剤形を産生することにより、単位剤形から除去される。窒素環境は不活性環境の例である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】