特表 2024-512310 低吸着グリブリド製剤および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-19

(54)【発明の名称】低吸着グリブリド製剤および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/64 20060101AFI20240312BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240312BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240312BHJP

   C07C 311/58 20060101ALI20240312BHJP

   C07C 311/59 20060101ALI20240312BHJP

【ＦＩ】

A61K31/64

A61P9/00

A61P9/10

A61K9/08

A61K9/19

A61K47/02

A61K47/18

A61K47/26

C07C311/58 CSP

C07C311/59

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553299

(86)(22)【出願日】2022-03-04

(85)【翻訳文提出日】2023-10-11

(86)【国際出願番号】 US2022018821

(87)【国際公開番号】W WO2022187567

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】63/156,533

(32)【優先日】2021-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517234262

【氏名又は名称】バイオジェン チェサピーク エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】トラン， ケニー ケー．

(72)【発明者】

【氏名】ロー， ディアドラ

(72)【発明者】

【氏名】サワント， ルパ リシケシュ

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ハイホン

(72)【発明者】

【氏名】リン， イーチン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA30

4C076BB13

4C076CC11

4C076DD30

4C076DD38

4C076DD50

4C076DD51

4C076DD60

4C076FF15

4C076FF61

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA21

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA44

4C086MA66

4C086NA02

4C086NA03

4C086ZA36

4H006AA01

4H006AB20

(57)【要約】

送達管類、フィルター、バッグ、ならびに他の容器および物質の表面へのグリブリドの吸着を最小限にするかまたは回避し、それによって、より安定な製品を貯蔵および送達し、グリブリドの予測可能かつ正確な用量を送達すると同時に、不純物を最小限にし、薬物損耗を回避し、コストを低減し、患者へと注入されなければならない投与溶液の量を有意に低減するための方法および製剤。１つの局面において、本開示は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを含む製剤であって、ここで上記製剤は、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有するものを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ．グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．緩衝化剤；
ｃ．塩基；および
ｄ．糖アルコール、
を含む製剤であって、ここで前記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有する製剤。

【請求項2】

前記薬学的に受容可能なその塩は、ナトリウム付加塩である、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩は、前記製剤の約２～３．５％、２．５～３．３％、２．７～３．１％、２．８～２．９８％、２．９～２．９７％、または２．９４～２．９６％（ｗ／ｗ）である、請求項１または請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

約７０～９３％、７５～９２％、８０～９１％、８４～９０％、８６～８９％、または８７～８９％（ｗ／ｗ）の糖アルコールを含む、請求項１～３のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項5】

前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの組み合わせである、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

前記糖アルコールおよび前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩を、２５～５０：１、２６～４５：１、２７～４０：１、２８～３５：１、２９～３３：１、３０：１、３１：１、または３２：１の重量比において含む、請求項４または請求項５に記載の製剤。

【請求項7】

前記糖アルコールおよび前記緩衝化剤を、５～１５：１、６～１４：１、７～１３：１、８～１２：１、９～１１：１、９．５：１、１０：１、または１０．５：１の重量比において含む、請求項４～６のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項8】

２０～４０ｍｇ／ｍｌ、２４～３６ｍｇ／ｍｌ、２６～３４ｍｇ／ｍｌ、３８～３２ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、または３１ｍｇ／ｍｌの前記糖アルコールを含む、請求項４～７のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項9】

２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）において１２ヶ月間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の製剤。

【請求項10】

４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の製剤。

【請求項11】

７０℃／７５％ＲＨにおいて４週間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の製剤。

【請求項12】

前記緩衝化剤は、７．７～９．２のｐＫａを有する、請求項１～１１のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項13】

９．０より大きいｐＨを有する再構成された溶液の形態にある、請求項１に記載の製剤。

【請求項14】

９．３～１１のｐＨを有する再構成された溶液の形態にある、請求項１に記載の製剤。

【請求項15】

前記塩基は、０．１～１．５のｐＫｂを有する、請求項１～１４のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項16】

前記塩基および前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩は、５．０～６．７：１、５．１～６．６：１、５．２～６．５：１、５．３～６．４：１、５．４～６．３：１、５．５～６．２：１、５．６～６．１：１、５．７～６．０：１、または５．２：１、５．３：１、５．４：１、５．５：１、または５．６：１のモル比を有する、請求項１～１５のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項17】

前記塩基は、ＮａＯＨ、ＣａＯＨ、ＫＯＨ、またはこれらの組み合わせである、請求項１～１６のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項18】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、またはこれらの組み合わせである、請求項１～１７のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項19】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌおよびＴｒｉｓ－塩基の組み合わせである、請求項１～１８のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項20】

Ｔｒｉｓ－ＨＣｌとＴｒｉｓ－塩基との間の重量比７：４を有する、請求項１９に記載の製剤。

【請求項21】

Ｔｒｉｓ－ＨＣｌとＴｒｉｓ－塩基との間の重量比６．２：５．０を有する、請求項１９に記載の製剤。

【請求項22】

約５～１５％、６～１４％、７～１３％、８～１２％、９～１３％、または１０～１２％（ｗ／ｗ）の前記緩衝化剤を含む、請求項１～２１のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項23】

２０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）中で再構成され、４～６０ｍＭ、５～５０ｍＭ、６～４０ｍＭ、７～３０ｍＭ、８～２５ｍＭ、９～２３ｍＭ、１０～２１ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの前記緩衝化剤を含む、請求項１、請求項１３または請求項１４に記載の製剤。

【請求項24】

２０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成され、１～５ｍｇ／ｍｌ、１．２～４ｍｇ／ｍｌ、１．５～３．５ｍｇ／ｍｌ、または２～３ｍｇ／ｍｌの前記緩衝化剤を含む、請求項１、請求項１３、または請求項１４に記載の製剤。

【請求項25】

前記緩衝化剤は、７．８～９、７．９～８．９、８～８．８、８．１～８．７、８．２～８．６、８．３～８．５、８．４～８．６、または８．５のｐＨを有する緩衝液である、請求項１、１３、１４、２３、および２４のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項26】

前記製剤が、ＷＦＩで再構成された場合に、９．８～１１．２、９．９～１１．１、１０．０～１１．０、１０．１～１０．９、１０．２～１０．８、１０．３～１０．７、または１０．４～１０．６のｐＨを有するような比において前記塩基および前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩を含む、請求項１、１３、１４、および２５のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項27】

約２５０～３５０ミリオスモル／リットル（ｍＯｓｍ）、約２８０～３２０ｍＯｓｍ、または約２９０～３１０ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有する、請求項１～２６のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項28】

塩類注入溶液中で少なくとも１５μｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１～２７のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項29】

塩類注入溶液中で７．８～９、 ７．９、 ８．０、 ８．１、 ８．２、 ８．３、 ８．４、 ８．５、 ８．６、 ８．７、 ８．８、または８．９のｐＨを有する、請求項１～２８のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項30】

塩類注入溶液中で約０．１～０．５ｍＭ、約０．１５～０．４ｍＭ、約０．２～０．３ｍＭ、または約０．２ｍＭの緩衝液濃度を有する、請求項１～２９のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項31】

２０ｍＬ ＷＦＩ中で１０～１１のｐＨおよび５００ｍＬ 塩類注入溶液中で７．８～９のｐＨを有する、請求項１～３０のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項32】

注入期間の過程にわたるポリマー製容器への吸着に起因して、グリブリド濃度（ｗ／ｖ）の１重量％未満の喪失を有する、請求項１～３１のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項33】

前記ポリマー製容器は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、アクリロニトリルブタジエン（ＡＢＳ）、ポリブタジエン、ポリオレフィン、エチレンビニルアセテート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、これらの混合物、組み合わせ、またはコポリマーから作製される、請求項３２に記載の製剤。

【請求項34】

前記注入期間は、少なくとも６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間または９６時間である、請求項３２または３３に記載の製剤。

【請求項35】

２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．２％未満の分解生成物を有するように、貯蔵安定性特性を有する、請求項１～３４のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項36】

４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．４％未満の分解生成物を有するように貯蔵安定性特性を有する、請求項１～３５のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項37】

７０℃／７５％ＲＨにおいて７日間の貯蔵の際に、１．０％未満の分解生成物を有するように貯蔵安定性特性を有する、請求項１～３４のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項38】

前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩は、ｄ５０が２０μｍ未満である粒径を有する、請求項１～３７のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤。

【請求項39】

請求項１～３８のいずれか１項または組み合わせに記載の製剤および５００ｍＬの塩類注入溶液を含む、注入溶液。

【請求項40】

５００ｍｌ 塩類溶液、３～５ｍｇ グリブリド、２０～４０ｍｇ マンニトール、１０～１２ｍｇ Ｔｒｉｓ、およびｐＨ８～９を含む、注入溶液。

【請求項41】

１０～３０ｍｌ ＷＦＩ、３～５ｍｇ グリブリド、２０～４０ｍｇ マンニトール、１０～１２ｍｇ Ｔｒｉｓ、およびｐＨ１０～１１を含む溶液。

【請求項42】

注入期間の過程にわたるポリマー製容器への吸着に起因して、グリブリド濃度（ｗ／ｖ）の１重量％未満の喪失を有するグリブリド製剤を作製する方法であって、前記方法は、グリブリドと、７．７～９．２のｐＫａを有する緩衝化剤、糖アルコール、および０．１～１．５のｐＫｂを有する塩基とを、前記塩基と前記グリブリドとの間のモル比５．０～６．７：１において組み合わせる工程を含む、方法。

【請求項43】

前記塩基は、ＮａＯＨ、ＣａＯＨ、ＫＯＨ、またはこれらの組み合わせである、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、またはこれらの組み合わせである、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌおよびＴｒｉｓ－塩基の組み合わせである、請求項４２に記載の方法。

【請求項46】

Ｔｒｉｓ－ＨＣｌとＴｒｉｓ－塩基との間の重量比７：４を有する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

Ｔｒｉｓ－ＨＣｌとＴｒｉｓ－塩基との間の重量比６．２：５．０を有する、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの組み合わせである、請求項４２～４７のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項49】

前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩は、前記製剤の約２～約３．５％、約２．５～約３．３％、約２．７～約３．１％、２．８～２．９８％、２．９～２．９７％、または２．９４～２．９６％（ｗ／ｗ）である、請求項４２～４８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項50】

約７０～９３％、７５～９２％、８０～９１％、８４～９０％、８６～８９％、または８７～８９％（ｗ／ｗ）の糖アルコールを含む、請求項４２～４９のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項51】

前記糖アルコールおよび前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩を、２５～５０：１、２６～４５：１、２７～４０：１、２８～３５：１、２９～３３：１、３０：１、３１：１、または３２：１の重量比において含む、請求項４２～５０のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項52】

前記糖アルコールおよび前記緩衝化剤を、５～１５：１、６～１４：１、７～１３：１、８～１２：１、９～１１：１、９．５：１、１０：１、または１０．５：１の重量比において含む、請求項４２～５１のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項53】

２０～４０ｍｇ／ｍｌ、２４～３６ｍｇ／ｍｌ、２６～３４ｍｇ／ｍｌ、３８～３２ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、または３１ｍｇ／ｍｌの前記糖アルコールを含む、請求項４２～５２のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項54】

２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）において１２ヶ月間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項４２～５３のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項55】

４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項４２～５３のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項56】

７０℃／７５％ＲＨにおいて４週間の貯蔵の際に、貯蔵前の前記製剤の約０．２ｐＨ単位以内のｐＨを有する、請求項４２～５３のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項57】

前記グリブリド製剤は、ＷＦＩで再構成された場合に、９．８～１１．２、 ９．９～１１．１、 １０．０～１１．０、 １０．１～１０．９、 １０．２～１０．８、 １０．３～１０．７、または１０．４～１０．６のｐＨを有する固体粉末である。請求項４２～５６のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項58】

前記緩衝化剤は、７．７～９．２のｐＫａを有する、請求項４２～５７のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項59】

前記製剤は、９．０より大きいｐＨを有する再構成された溶液の形態にある、請求項４２～５８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項60】

前記製剤は、９．３～１１のｐＨを有する再構成された溶液の形態にある、請求項４２～５８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項61】

前記製剤は、約５～１５％、６～１４％、７～１３％、８～１２％、９～１３％、または１０～１２％（ｗ／ｗ）の前記緩衝化剤を含む、請求項４２～６０のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項62】

２０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）中で前記製剤を再構成する工程、および
４～６０ｍＭ、５～５０ｍＭ、６～４０ｍＭ、７～３０ｍＭ、８～２５ｍＭ、９～２３ｍＭ、１０～２１ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの前記緩衝化剤を含む再構成された製剤を作製する工程をさらに含む、請求項４２～６１のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項63】

前記再構成された製剤は、１～５ｍｇ／ｍｌ、１．２～４ｍｇ／ｍｌ、１．５～３．５ｍｇ／ｍｌ、または２～３ｍｇ／ｍｌの前記緩衝化剤を含む、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記製剤を塩類溶液中で希釈する工程であって、ここで前記製剤は、７．８～９のｐＨを有する、工程をさらに含む、請求項４２～６３のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項65】

前記製剤を塩類溶液中で希釈する工程であって、ここで前記製剤は、少なくとも２４時間の注入期間の間に０．２ｐＨ単位より大きく変動しないｐＨを有する、工程をさらに含む、請求項４２～６４のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項66】

前記製剤は、塩類注入溶液中で約０．１～０．５ｍＭ、約０．１５～０．４ｍＭ、約０．２～０．３ｍＭ、または約０．２ｍＭの緩衝液濃度を有する、請求項６４～６５のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項67】

前記ポリマー製容器は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、アクリロニトリルブタジエン（ＡＢＳ）、ポリブタジエン、ポリオレフィン、エチレンビニルアセテート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、これらの混合物、組み合わせ、またはコポリマーから作製される、請求項４２～６６のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項68】

前記注入期間は、少なくとも６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間または９６時間である、請求項４２に記載の方法。

【請求項69】

前記製剤は、２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．２％未満の分解生成物を有するように貯蔵安定性特性を有する、請求項４２～６８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項70】

前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．４％未満の分解生成物を有するように貯蔵安定性特性を有する、請求項４２～６８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項71】

前記製剤は、７０℃／７５％ＲＨにおいて７日間の貯蔵の際に、１．０％未満の分解生成物を有するように貯蔵安定性特性を有する、請求項４２～６８のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項72】

塩類注入溶液中でのグリブリド製剤の溶解度を増大させる方法であって、前記方法は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、
ａ．緩衝化剤；
ｂ．塩基；および
ｃ．糖アルコール、
とを合わせる工程であって、ここで前記製剤は、前記塩類注入溶液中で１５μｇ／ｍｌのグリブリド溶解度を有する可溶化したグリブリド製剤を形成するために、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、前記塩類注入溶液中の前記グリブリド製剤は、７．８～９のｐＨを有する、工程、
を含む、方法。

【請求項73】

２４時間にわたってグリブリド製剤をヒトへと注入するために必要な塩類注入溶液の容積を最小化する方法であって、前記方法は、３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、
ａ．緩衝化剤；
ｂ．塩基；および
ｃ．糖アルコール、
とを合わせる工程であって、ここで前記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで前記塩類注入溶液中の前記グリブリド製剤は、７．８～９のｐＨを有し、ここで３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩を前記ヒトへと注入するために使用される前記塩類注入溶液の容積は、約５００ｍｌである、工程、
を含む、方法。

【請求項74】

グリブリド製剤の貯蔵安定性を増大させる方法であって、前記方法は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、
ａ．緩衝化剤；
ｂ．塩基；および
ｃ．糖アルコール、
とを合わせる工程であって、ここで前記製剤は、安定化したグリベンクラミド製剤を形成するために、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで前記安定化したグリベンクラミド製剤は、２５℃／６０％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間の貯蔵の後に、２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．２％未満の分解生成物を有する、工程、
を含む、方法。

【請求項75】

前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．４％未満の分解生成物を有する、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記製剤は、７０℃／７５％ＲＨにおいて７日間の貯蔵の際に、１．０％未満の分解生成物を有する、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

以下の構造：

【化11】

有する化合物、またはその塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、もしくは光学的に活性な形態。

【請求項78】

請求項７７に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤。

【請求項79】

ａ．グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．塩基；
ｃ．糖アルコール；および
ｄ．緩衝化剤、
を含む凍結乾燥された製剤を含む第１の容器、ならびに
投与する前に、前記第１の容器と第２の容器との間で前記凍結乾燥された製剤を再構成および移動するように構成された混合デバイス、
を含むキット。

【請求項80】

前記凍結乾燥された製剤は、
０．２～１０．８重量％の前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
４．４～８．８重量％の前記緩衝化剤；および
８０．１～９４重量％の前記糖アルコール、
を含む、請求項７９に記載のキット。

【請求項81】

脳卒中、出血、ニューロン細胞腫脹、外傷性脳傷害、脊髄損傷、器官虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、敗血症、脳挫傷、ショック、虚血、または心室不整脈を患う患者を処置する方法であって、前記方法は、いずれかの前述の請求項に記載の製剤またはキットを投与する工程を含む、方法。

【請求項82】

ＷＦＩならびに
ａ．グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．緩衝化剤；
ｃ．塩基；および
ｄ．糖アルコール、
を含む凍結乾燥された製剤を含む再構成された製剤であって、
ここで前記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで前記再構成された製剤は、前記凍結乾燥された製剤中のグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩の量の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む、再構成された製剤。

【請求項83】

塩類注入溶液ならびに
ａ．グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．緩衝化剤；
ｃ．塩基；および
ｄ．糖アルコール、
を含む製剤を含む注入製剤であって、
ここで前記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで希釈製剤は、前記凍結乾燥された製剤中のグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩の量の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む、注入製剤。

【請求項84】

２４時間の注入の過程にわたって塩類注入溶液中で希釈されたグリブリド溶液のｐＨを８～９のｐＨ範囲において制御するための方法であって、前記方法は、
ａ．グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．緩衝化剤；
ｃ．塩基；および
ｄ．糖アルコール、
を合わせる工程であって、ここで前記製剤は、安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を形成するために、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有する、工程、
前記安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を前記塩類注入溶液中で希釈する工程、ならびに
前記希釈された製剤を患者へと注入する工程であって、ここで前記希釈された製剤のｐＨは、ｐＨ７．８～９の間であり、前記希釈された製剤のｐＨは、前記２４時間の注入の過程にわたって０．２ｐＨ単位を超えて変化しない、工程
を含む、方法。

【請求項85】

調合方法であって、順次、
ａ．グリブリドをマンニトールに添加して、第１の混合物を形成し、次いで、Ｔｒｉｓ－塩基を前記第１の混合物に添加して、第２の混合物を形成する工程、
ｂ．次いで、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を形成する工程、
ｃ．次いで、第１の量のＮａＯＨを前記第３の混合物に添加して、１ｍｇ／ｍｌでかつ１０．０未満のｐＨで溶解および可溶化されたグリブリドを含む第４の混合物を形成する工程、ならびに
ｄ．次いで、第２の量のＮａＯＨを前記第４の混合物に添加して、１ｍｇ／ｍｌにおいて溶解および可溶化され、１０．４±０．４のｐＨを有するグリブリドを含む最終製剤を形成する工程、
を含む、調合方法。

【請求項86】

２４時間の注入の過程にわたって塩類注入溶液中で希釈されたグリブリド溶液の注入速度を低減するための方法であって、前記方法は、
ａ．３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ．緩衝化剤；
ｃ．塩基；および
ｄ．糖アルコール、
を合わせる工程であって、
ここで前記製剤は、安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を形成するために前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有する、工程、
前記安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を前記塩類注入溶液中で希釈する工程、ならびに
前記希釈された製剤を、１６ｍｌ／時間未満の速度において２４時間にわたって患者へと注入する工程
を含む、方法。

【請求項87】

以下の構造：

【化12】

を有する化合物、またはその塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態。

【請求項88】

請求項８７に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤。

【請求項89】

以下の構造：

【化13】

を有する化合物、またはその塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態。

【請求項90】

請求項８９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤。

【請求項91】

以下の構造：

【化14】

を有する化合物、またはその塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態。

【請求項92】

請求項９１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤。

【請求項93】

以下の構造

【化15】

を有する化合物、またはその塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態。

【請求項94】

請求項９３に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤。

【請求項95】

０．２～１０．８重量％ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
４．４～８．８重量％の緩衝化剤；
８０．１～９４重量％の糖アルコール；および
塩基
を含む、凍結乾燥された粉末。

【請求項96】

凍結乾燥する前に、前記塩基は、９．５～１１．５の間の凍結乾燥前製剤ｐＨを達成するために十分な量において添加されている、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項97】

凍結乾燥する前に、前記塩基は、１０．２～１０．６の間の凍結乾燥前製剤ｐＨを達成するために十分な量において添加されている、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項98】

０．９重量％～１．７重量％の前記塩基を含む、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項99】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、ホスフェート、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）またはこれらの組み合わせを含む、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項100】

前記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ－塩基およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項101】

前記緩衝化剤は、１．９～３．８重量％ Ｔｒｉｓ－塩基および２．５～５．０重量％ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項９５に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項102】

前記粉末は、２～７重量％の前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩、５～８重量％の前記緩衝化剤、および８２～９２重量％の前記糖アルコールを含む、請求項９５～１０１のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項103】

前記粉末は、３～６重量％の前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩、６～７．５重量％の前記緩衝化剤、および８５～９０重量％の前記糖アルコールを含む、請求項９５～１０１のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項104】

前記緩衝化剤は、２．１～３重量％ Ｔｒｉｓ－塩基および３～４重量％ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項９５～１０３のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項105】

前記凍結乾燥された粉末は、１．１重量％～１．５重量％の前記塩基を含む、請求項９５～１０４のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項106】

ａ）グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；
ｂ）緩衝化剤；
ｃ）糖アルコール；および
ｄ）塩基、
を０．０００３８～０．０２１８６（ａ）： ０．０３２～０．０６３（ｂ）： ０．４４０～０．５１６（ｃ）： ０．０２１～０．０４２（ｄ）のモル比において含む凍結乾燥された粉末。

【請求項107】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、ホスフェート、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）またはこれらの組み合わせを含む、請求項１０６に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項108】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ－塩基およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項１０６に記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項109】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ－塩基およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを、４．４～８．８重量％の重量パーセント範囲において含む、請求項１０６～１０８のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項110】

前記モル比は、０．００１～０．０１５（ａ）： ０．０４～０．０５５（ｂ）： ０．４６～０．５（ｃ）： ０．０２５～０．０３５（ｄ）である、請求項１０６～１０９のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項111】

前記モル比は、０．００５～０．０１（ａ）： ０．０４３～０．０５（ｂ）： ０．４７～０．５（ｃ）： ０．０２７～０．０３２（ｄ）である、請求項１０６～１０９のいずれか１項または組み合わせに記載の凍結乾燥された粉末。

【請求項112】

凍結乾燥混合物を作製する方法であって、前記方法は、
（ａ）グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、（ｂ）緩衝化剤および（ｃ）糖アルコールとを、０．２～１０．８重量％（ａ）： ４．４～８．８重量％（ｂ）： ８０．１～９４．０重量％（ｃ）の重量比において薬学的に受容可能なキャリア中で合わせて混合物を生成する工程、ならびに
塩基を前記混合物に、前記混合物が９．５～１１．５のｐＨを有するまで添加して、前記凍結乾燥混合物を形成する工程
を含む、方法。

【請求項113】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール （ジメチルアミノエタノール）、ホスフェート、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）またはこれらの組み合わせを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ－塩基およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項115】

前記緩衝液は、Ｔｒｉｓ－塩基およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを、４．４～８．８重量％の重量パーセント範囲において含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項116】

前記凍結乾燥混合物は、３～６重量％の前記グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩、６～７．５重量％の前記緩衝化剤、および８５～９０重量％の前記糖アルコールを含む、請求項１１２～１１５のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項117】

前記緩衝化剤は、２．１～３重量％ Ｔｒｉｓ－塩基および３～４重量％ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを含む、請求項１１２～１１６のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項118】

前記凍結乾燥混合物は、１．１重量％～１．５重量％の前記塩基を含む、請求項１１２～１１７のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項119】

凍結乾燥された粉末を作製する方法であって、前記方法は、
（ａ）グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、（ｂ）緩衝化剤および（ｃ）糖アルコールとを、薬学的に受容可能なキャリア中で合わせて、混合物を生成する工程、ならびに
塩基（ｄ）を前記混合物に、前記混合物が９．５～１１．５のｐＨを有するまで添加して、凍結乾燥混合物を形成する工程、
前記凍結乾燥混合物を凍結乾燥して、前記凍結乾燥された粉末を形成する工程であって、ここで前記凍結乾燥された粉末は、０．０００３８～０．０２１８６（ａ）： ０．０３２～０．０６３（ｂ）： ０．４４０～０．５１６（ｃ）： ０．０２１～０．０４２（ｄ）のモル比を有する、工程
を含む、方法。

【請求項120】

前記凍結乾燥された粉末、凍結乾燥混合物、前記凍結乾燥された粉末を含む水性組成物、前記凍結乾燥された粉末を含む容器、前記凍結乾燥混合物を含む容器、または前記水性組成物を含む容器をγ線照射する工程をさらに含む、請求項４２～７６、８４、８６、および１１２～１１９のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項121】

前記凍結乾燥された粉末、凍結乾燥混合物、前記凍結乾燥された粉末を含む水性組成物、または前記容器は、以下：

【化16】

またはそれらの両方
をさらに含む、請求項４２～７６、８４、８６、および１１２～１２０のいずれか１項または組み合わせに記載の方法。

【請求項122】

以下：

【化17】

またはそれらの両方
をさらに含む、前述のいずれかの請求項または請求項の組み合わせに記載の製剤、注入溶液、キット、再構成された製剤、注入製剤、凍結乾燥された粉末。

【請求項123】

以下：

【化18】

またはこれらの組み合わせをさらに含む、前述のいずれかの請求項または請求項の組み合わせに記載の製剤、注入溶液、キット、再構成された製剤、注入製剤、凍結乾燥された粉末。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

開示の分野
本開示は、医療的処置方法（被験体への薬物の静脈内投与方法を含む）の分野に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
グリブリド （例えば、グリベンクラミドとしても公知）は、糖尿病を処置するにあたって使用されるスルホニルウレア薬物である。グリブリドの系統名は、５－クロロ－Ｎ－（４－［Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル］フェネチル）－２－メトキシベンズアミドである。グリブリドは、スルホニルウレアレセプター１（ＳＵＲ１）に優先的に結合しかつ影響を及ぼすが、より高濃度では、スルホニルウレアレセプター２（ＳＵＲ２）にも結合しかつ影響を及ぼす。

【0003】

グリブリドは、ＣＮＳ浮腫を防止し、死亡率を低減し、神経機能を保存するために、種々の障害（大半球梗塞（Ｌａｒｇｅ Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）（ＬＨＩ）、急性脳卒中（虚血性および出血性）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳挫傷（ＢＣ）、浮腫、外傷性脳傷害、くも膜下出血、脊髄損傷、ショック（出血性ショックを含む）、器官虚血、心室不整脈が挙げられるが、これらに限定されない）のための治療として示唆されている。

【0004】

種々の溶液中でのグリベンクラミド溶解度が報告されており、代表的には、緩衝化水性溶液中では可溶性に非常に乏しいと報告されている。例えば、緩衝化水性溶液中でのグリベンクラミドの溶解度は、Ｇｌｏｍｍｅらによって報告されている（Ｇｌｏｍｍｅ Ａ， Ｍａｒｚ Ｊ， Ｄｒｅｓｓｍａｎ Ｊ Ｂ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ ｓｈａｋｅ－ｆｌａｓｋ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｍｅｔｈｏｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｃｉｄ／ｂａｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｉｅｓ． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２００５ Ｊａｎｕａｒｙ； ９４（１）：１－１６）。その緩衝化水性溶液は、リン酸カリウム（２９ｍＭ）で緩衝化し、ｐＨ５、６、もしくは７へと水酸化ナトリウムでｐＨ調節した塩化カリウム（２２０ｍＭ）溶液を形成するために蒸留水で作製した。これらの溶液は、約２８０～３１０ミリ浸透圧の間の容量オスモル濃度および約１０±２ミリ当量／Ｌ／ｐＨの緩衝能を有した。Ｇｌｏｍｍｅらは、グリベンクラミドが、このような溶液中でのみかろうじて可溶性であり、ｐＨ２、３、５、６、および７では溶解度が極めて低く、ｐＨ８、９および１１．８では溶解度が比較的高い（しかしそれでもなお非常に低い）ことを報告する。これらの溶解度は、表１に示される：
表１： ３７℃でのグリベンクラミドの溶解度（水性）

【表1】

【0005】

同様に、水性溶液中での低いグリベンクラミド溶解度は、Ｋａｉｓｅｒら（Ｋａｉｓｅｒ Ｄ Ｇ， Ｆｏｒｉｓｔ， Ａ Ａ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｔｈｅ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ； １９７５）によって報告され、ｐＨ４～ｐＨ ９の全ての測定されたｐＨ値において１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度であった。グリベンクラミドは、Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液中で溶解した（Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液は、水酸化ナトリウムでｐＨ調節したリン酸、酢酸およびホウ酸を含む水性緩衝液である）。これらの溶解度は、表２に報告される。
表２： ２７℃でのグリベンクラミドの溶解度（水性）

【表2】

【0006】

出願人は、グリブリドの濃度が、種々のタイプの薬学的容器中に配置されたグリブリド溶液において、グリブリドの不安定性、分解、およびこのような容器への吸着を含む種々のプロセスに起因して低減されることを発見した。グリブリドは、薬学的に受容可能な注入溶液の代表的なｐＨ範囲（ｐＨ ５～９）内では、事実上不溶性であり、これは、時間をわたって患者に投与され得る安定なグリブリド製剤を得るには困難を示す。その貯蔵されたグリブリド製剤および注射用のその希釈された投与溶液（例えば、その貯蔵されたグリブリド製剤の約１００倍希釈後）の安定性を制御することはまた、必要かつ極めて重要である。

【0007】

さらなる困難は、グリブリドの希釈溶液が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）またはポリウレタン（ＰＵＲ）のようなプラスチック（塩類溶液ＩＶバッグおよび投与セットのような注入構成要素において一般に使用される物質）に容易に結合することである。米国でのフェーズ１～３の臨床試験において、特化した注入セット（低吸着性、ポリエチレン裏打ち済み）は、薬物－物質適合性問題に対処するために使用されているが、この一時しのぎのストラテジーは、特化した注入セットを供給することが困難であること、グリブリドが救急医療環境における使用に関して、および患者が最後に正常であったことが知られている時から投与までの時間を最小限にすることが、有効性のために極めて重要である（すなわち、「脳卒中は時間との闘いである（ｔｉｍｅ ｉｓ ｂｒａｉｎ）」）適応症に関して意図されていることを含む多数の理由から現実的でない。ヒト虚血性脳卒中における神経回路喪失の速度は、脳卒中および脳傷害を患う患者のケアが一刻を争うことを強調する。例えば、代表的な患者は、脳卒中が処置されないでいると、１分間で１９０万のニューロンを失う。従って、静脈内グリブリドの取り扱いおよび投与に複雑さが加わると（すなわち、特化した注入構成要素が要求されると）、患者への投与が遅れ、患者転帰に悪影響を及ぼす。さらに、一般に使用される物質を使用すると、吸着に起因して、かなりの量の活性薬学的成分の消失が生じ、結果として未知の、そしておそらく治療用量未満のグリブリドの投与が生じ、繰り返しになるが、患者転帰に悪影響を及ぼす。さらに、不正確な量のグリブリドを投与することは安全ではない。なぜならグリブリドは、低血糖を生じることが公知だからである。脳卒中（ＬＨＩ）または脳挫傷の処置のために治療濃度で静脈内グリブリド製剤を投与するにあたって、本発明者らは、グリブリドのうちの約４０～５０％が、例えば、不安定性、吸着、およびプロセスの問題に起因して損耗されることを見出した。
従って、グリブリドの濃度が、送達管類、フィルター、バッグ、カテーテル、シリンジ、注入セット、拡張セット（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｓｅｔ）、ならびにグリブリドと接触状態になる他の容器および物質の表面へのグリブリドの吸着に起因して低減されることを防止するグリブリド製剤を生成することは、当該分野でニーズがある。より低いｐＨにおいてより高い安定性を有するグリブリド製剤を生成することは、当該分野でニーズがある。分解生成物の生成が低減されたグリブリド製剤を生成することは、当該分野でニーズがある。治療用量を静脈内に投与するために有意に少ない塩類注入液を必要とするグリブリド製剤を生成することは、当該分野でニーズがある。貯蔵安定性が改善されたグリブリド製剤を生成することは、当該分野でニーズがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｇｌｏｍｍｅ Ａ， Ｍａｒｚ Ｊ， Ｄｒｅｓｓｍａｎ Ｊ Ｂ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ ｓｈａｋｅ－ｆｌａｓｋ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｍｅｔｈｏｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｃｉｄ／ｂａｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｉｅｓ． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２００５ Ｊａｎｕａｒｙ； ９４（１）：１－１６

【非特許文献2】Ｋａｉｓｅｒ Ｄ Ｇ， Ｆｏｒｉｓｔ， Ａ Ａ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｔｈｅ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ； １９７５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の要旨
本開示は、送達管類、フィルター、バッグ、ならびに他の容器および物質の表面へのグリブリドの吸着を最小限にするかまたは回避して、それによって、より安定な生成物、グリブリドの予測可能かつ正確な用量を貯蔵および送達すると同時に、不純物を最小限にし、薬物損耗を回避し、コストを低減し、患者に注入されなければならない投与溶液（代表的には、塩類溶液またはリンゲル液）の量を有意に低減するための製剤、キットおよび方法を含む。

【0010】

１つの局面において、本開示は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを含む製剤であって、ここで上記製剤は、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有するものを含む。

【0011】

１つの局面において、本開示は、５００ｍｌ 塩類溶液、３～５ｍｇ グリブリド、１００～１４０ｍｇ マンニトール、１０～１２ｍｇ Ｔｒｉｓ、およびｐＨ ７．８～９を含む注入溶液を含む。

【0012】

１つの局面において、本開示は、１０～３０ｍｌ ＷＦＩ、３～５ｍｇ グリブリド、１００～１４０ｍｇ マンニトール、１０～１２ｍｇ Ｔｒｉｓ、およびｐＨ ９～１１（例えば、９．４～１０）を含む溶液を含む。

【0013】

１つの局面において、本開示は、注入期間の過程にわたるポリマー製容器への吸着に起因して、グリブリド濃度（ｗ／ｖ）の１重量％未満の喪失を有するグリブリド製剤を作製する方法であって、上記方法は、グリブリドと、７．７～９．２のｐＫａを有する緩衝化剤、糖アルコール、および０．１～１．５のｐＫｂを有する塩基とを、上記塩基と上記グリブリドとの間のモル比５．０～６．７：１において合わせる工程を含む方法を含む。

【0014】

いくつかの局面において、本開示は、適切な希釈剤、例えば、塩類溶液または注射用水（ＷＦＩ）中での本開示の製剤の再構成を含み、その結果、上記再構成された製剤は、上記緩衝化剤の４～６０ｍＭ、５～５０ｍＭ、６～４０ｍＭ、７～３０ｍＭ、８～２５ｍＭ、９～２３ｍＭ、１０～２１ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの濃度を有する。

【0015】

いくつかの局面において、本開示は、塩類溶液中で本開示の製剤を希釈する工程を含み、ここで上記製剤は、７．８～９のｐＨを有する。

【0016】

いくつかの局面において、本開示は、塩類溶液中で上記製剤を希釈する工程であって、ここで上記製剤は、少なくとも２４時間の注入期間の間に０．２ｐＨ単位を超えて変化しないｐＨを有する、工程を含む。

【0017】

いくつかの局面において、本開示は、高い貯蔵安定性を、例えば、２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．２％未満の分解生成物を有する、４０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．４％未満の分解生成物を有する、および／または７０℃／７５％ＲＨにおいて７日間の貯蔵の際に、１．０％未満の分解生成物を有するように、貯蔵安定性特性を有する製剤および方法を含む。

【0018】

いくつかの局面において、本開示は、塩類注入溶液中でのグリブリド製剤の溶解度を増大させる方法であって、上記方法は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、緩衝化剤；塩基；および糖アルコールとを合わせる工程であって、ここで上記製剤は、上記塩類注入溶液中で１５μｇ／ｍｌのグリブリド溶解度を有する可溶化したグリブリド製剤を形成するために、４℃、２０℃、または２５℃において上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで上記塩類注入溶液中のグリブリド製剤は、７．８～９のｐＨを有する、工程を含む方法を包含する。

【0019】

いくつかの局面において、本開示は、２４時間にわたるヒトへのグリブリド製剤の注入に必要な塩類注入溶液の容積を最小限にする方法であって、上記方法は、３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、緩衝化剤；塩基；および糖アルコールとを合わせる工程であって、ここで上記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで上記塩類注入溶液中のグリブリド製剤は、７．８～９のｐＨを有し、ここで上記ヒトへと３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩を注入するために使用される上記塩類注入溶液の容積は、約５００ｍｌである工程を含む方法を包含する。

【0020】

いくつかの局面において、本開示は、グリブリド製剤の貯蔵安定性を増大させるための方法であって、上記方法は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩と、緩衝化剤；塩基；および糖アルコールとを合わせる工程であって、ここで上記製剤は、安定化されたグリベンクラミド製剤を形成するために、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで上記安定化されたグリベンクラミド製剤は、２５℃／６０％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間の貯蔵の後に、２５℃／６０％ＲＨにおいて６ヶ月間の貯蔵の際に、０．２％未満の分解生成物を有する、工程を含む方法を包含する。

【0021】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化1】

を有する化合物、およびその任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む上記化合物を含む製剤を包含する。

【0022】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化2】

を有する化合物（その任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む）をさらに含む本開示の組成物を包含する。

【0023】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化3】

を有する化合物、ならびにその任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む上記化合物を含む製剤を包含する。

【0024】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化4】

を有する化合物（その任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む）をさらに含む本開示の組成物を包含する。

【0025】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化5】

を有する化合物、およびその任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む上記化合物を含む製剤を包含する。

【0026】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造

【化6】

を有する化合物、およびその任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む上記化合物を含む製剤を包含する。

【0027】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化7】

を有する化合物、およびその任意の活性な代謝産物、塩、エステル、水和物、溶媒和物、結晶形態、共結晶形態、非晶質形態、プロドラッグ（エステルプロドラッグを含む）形態、ラセミ化合物、多形体、キレート、互変異性体、立体異性体、または光学的に活性な形態を含む上記化合物を含む製剤を包含する。

【0028】

いくつかの局面において、本開示は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；塩基；糖アルコール；および緩衝化剤を含む凍結乾燥された製剤を含む第１の容器、ならびに投与する前に、上記第１の容器と第２の容器との間で上記凍結乾燥された製剤を再構成および移動するように構成された混合デバイスを含むキットであって、ここで上記凍結乾燥された製剤は、上記第２の容器中で再構成された場合に、上記水性緩衝液の緩衝能の範囲外のｐＨを有するキットを包含する。

【0029】

いくつかの局面において、本開示は、脳卒中、出血、ニューロン細胞腫脹、外傷性脳傷害、脊髄損傷、器官虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、敗血症、脳挫傷、ショック、虚血、または心室不整脈を患う患者を処置する方法を包含する。

【0030】

いくつかの局面において、本開示は、ＷＦＩならびにグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを含む凍結乾燥された製剤を含む再構成された製剤であって、ここで上記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで上記再構成された製剤は、凍結乾燥された製剤中のグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩の量の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む製剤を包含する。

【0031】

いくつかの局面において、本開示は、塩類注入溶液、ならびにグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを含む水性または凍結乾燥された製剤を含む注入製剤であって、ここで上記製剤は、前記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、ここで上記注入溶液は、上記凍結乾燥された製剤中のグリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩の量の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を含む注入製剤を包含する。

【0032】

いくつかの局面において、本開示は、２４時間の注入の過程にわたって塩類注入溶液中で希釈されたグリブリド溶液のｐＨを、８～９のｐＨ範囲において制御するための方法であって、上記方法は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを合わせる工程であって、ここで上記製剤は、安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を形成するために、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有する、工程、上記安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を上記塩類注入溶液中で希釈する工程、ならびに上記希釈された製剤を患者へと注入する工程であって、ここで上記希釈された製剤のｐＨは、７．８～９であり、上記希釈された製剤のｐＨは、上記２４時間の注入の過程にわたって０．２ｐＨ単位を超えて変化しない工程を含む方法を包含する。

【0033】

いくつかの局面において、本開示は、上記２４時間の注入の過程にわたって塩類注入溶液中で希釈されたグリブリド溶液の注入速度を低減するための方法であって、上記方法は、３～５ｍｇ グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを合わせる工程であって、ここで上記製剤は、安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を形成するために、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有する、工程、上記安定化されかつ可溶性のグリブリド製剤を上記塩類注入溶液中で希釈する工程、ならびに上記希釈された製剤を、２４時間にわたって１６ｍｌ／時間未満の速度で患者に注入する工程を含む方法を包含する。

【0034】

いくつかの局面において、本開示は、調合方法（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ）であって、順次、グリブリドをマンニトールに添加して、第１の混合物を形成し、次いで、Ｔｒｉｓ－塩基を上記第１の混合物に添加して、第２の混合物を形成する工程、次いで、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌを上記第２の混合物に添加して、第３の混合物を形成する工程、次いで、第１の量のＮａＯＨを上記第３の混合物に添加して、１ｍｇ／ｍｌでかつ１０．０未満のｐＨで溶解および可溶化されたグリブリドを含む第４の混合物を形成する工程、ならびに次いで、第２の量のＮａＯＨを上記第４の混合物に添加して、１ｍｇ／ｍｌにおいて溶解および可溶化され、１０．４±０．４のｐＨを有するグリブリドを含む最終製剤を形成する工程を含む、調合方法を包含する。

【0035】

本開示の主題の他の特徴および特性、ならびに操作方法、構造およびパーツの組み合わせの関連する要素の機能、ならびに製造の経済性は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲（これらは全て、本明細書の一部を形成する）を考慮すればより明らかになる。

【図面の簡単な説明】

【0036】

図面の簡単な説明

【図1】図１は、医療用物質への先行技術のグリブリド静脈内製剤の吸着を示す。

【0037】

【図2】図２は、ＰＶＣ投与セットへの先行技術のグリブリド静脈内製剤の吸着に対する種々の塩基：グリブリド比の効果を示す。

【0038】

【図3】図３は、ＰＶＣ投与セットへの吸着に関して本開示の製剤における最終投与製剤のｐＨの効果を示す。

【0039】

【図4】図４は、薬物製品再構成後の緩衝液系を模倣する１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／０．９％ マンニトール溶液中の本開示の製剤のグリブリド溶解度を示す。

【0040】

【図5】図５は、本開示の製剤の再構成後のバイアルｐＨと、初期塩類溶液ｐＨと、最終投与溶液のｐＨとの間の関係（等値線（ｃｏｎｔｏｕｒ ｌｉｎｅ））を示す。

【0041】

【図6】図６は、ＰＶＣ投与セットへの吸着を排除するために、先行技術のグリブリド製剤における使用に必要なＮａＯＨ：ＧＬＹモル比を示す。（左）初期塩類溶液ｐＨ ４．５に伴って、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 １３．８は、最終投与溶液においてｐＨ ８．８を達成するために、臨床用製剤において必要とされる。（右）ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 １３．８を有する薬物製品が、ｐＨ ７を有する塩類溶液へと再構成される場合、その最終投与溶液において得られるｐＨは、９．９であり、これは、代表的な注入溶液のｐＨ範囲外である（注入の間の非緩衝化系中でのｐＨ低下を考慮したとしても）。

【0042】

【図7】図７は、薬物製品におけるＮａＯＨ：ＧＬＹモル比と、Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ（１０ｍＭ）と、本開示の製剤における再構成（２０ｍｌ）後のバイアルｐＨとの間の相関関係を示す。

【0043】

【図8】図８は、非線形的なニューラルネットワークモデル（トレーニングデータセット： Ｒ^２＝０．９６； 検証データセット： Ｒ^２＝０．９８）に基づいて調合ｐＨに対する製剤におけるＴｒｉｓ濃度と、Ｔｒｉｓ ｐＨと、ＮａＯＨ含有量との間の相関関係を示す（ＤＯＥ ＃１－３）。

【0044】

【図9】図９は、７日間（左）および１４日間（右）における加速条件（７０℃／７５ＲＨ）での薬物製品安定性に対する調合ｐＨの効果を示す。種々の調合ｐＨを有する製剤を試験した。製剤をバイアルに満たし（６ｍｌ／バイアル）、凍結乾燥した。ＤＰの安定性を、３種の主な不純物： （上）不純物Ａ、（中央）不純物Ｘ、および（下）不純物ＲＲＴ １．２５に関して評価した。

【0045】

【図10-1】図１０Ａおよび１０Ｂは、線形回帰モデルに基づく最終投与溶液のｐＨに対する調合ｐＨ、初期塩類溶液ｐＨ、およびバイアル充填の効果（予測されたプロットによる実際： Ｒ^２＝０．９１）を示す。図１０Ａ（上および下）は、６ｍｌのバイアル充填に基づく最終投与溶液の最小ｐＨおよび最大ｐＨを示す。図１０Ｂ（上および下）は、４ｍｌのバイアル充填に基づく最終投与溶液の最小ｐＨおよび最大ｐＨを示す。

【図10-2】同上。

【0046】

【図11】図１１は、本開示の製剤およびＰＶＣ／ＰＵＲ投与セットでのモック注入実験を示す。（左）グリブリドの濃度を、示されるように２つの異なる投与セットでモニターした。（右）投与セットの遠位端からの投与溶液のｐＨを、示された時点で測定した。

【0047】

【図12】図１２は、調合ｐＨに対するＴＲＩＳ緩衝液およびＮａＯＨの重み付け分散（ｗｅｉｇｈｉｎｇ ｖａｒｉａｎｃｅ）の効果を示す。これらの構成要素の重み付けにおける分散が増大するにつれて、調合ｐＨにおける分散も増大する。２重量％もしくはこれ未満の重み付け分散は、１０～１０．８の目標仕様範囲内になおある調合ｐＨの範囲を生じる。しかし、重み付け分散が２重量％を上回って増大するにつれて、調合ｐＨがこれらの構成要素の重み付けの分散の両端においてその目標範囲から逸脱する。

【0048】

【図13】図１３は、再構成ｐＨと、非線形的なニューラルネットワークモデルに基づく調合ｐＨ、バイアル充填、および再構成容積との相関関係を示す（トレーニングデータ： Ｒ^２＝０．９８； 検証データ： Ｒ^２＝０．９７）。（右）再構成後のバイアルｐＨは、目的の目標充填容積および再構成容積内での調合ｐＨと主に相関する。再構成ｐＨの分散のうちの大部分は、調合ｐＨに由来すると予測される（左）。

【発明を実施するための形態】

【0049】

詳細な説明
本開示の主題の局面は、種々の形態において具現化され得るが、以下の詳細な説明は、本開示によって包含される主題の具体例としてこれらの形態のうちのいくつかを開示することが意図されるに過ぎない。よって、本開示の主題は、そのように記載される形態または実施形態に限定されることは意図されない。

【0050】

単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明らかに規定しなければ、複数形への言及を含む。

【0051】

用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは。本明細書で使用されるように、および当該分野で十分に理解されるように、有益なまたは所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチを意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であろうが検出不能であろうが、１もしくはこれより多くの症状もしくは状態の軽減もしくは改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、増悪しない）、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態の改善もしくは緩和、疾患の再発の減少、および寛解（部分的であろうが全体的であろうが）が挙げられ得るが、これらに限定されない。「処置すること」および「処置」はまた、処置を受容しない場合に予測される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。処置の方法として有用であることに加えて、本明細書で記載される方法は、疾患の防止または予防に有用であり得る。

【0052】

濃度、量、および他の数値データは、範囲形式において本明細書で表され得るかまたは提示され得る。このような範囲形式が、便宜および簡便さのために使用されるに過ぎないことは理解されるべきであり、従って、その範囲の境界として明示的に記載した数値範囲を含むのみならず、その範囲内に包含される個々の数値または部分範囲の全てをも含むように、各数値および部分範囲が明示的に記載されているかのように柔軟に解釈されるべきである。例証として、「約０．０１～２．０」という数値範囲は、約０．０１～約２．０の明示的に記載される値を含むのみならず、その示された範囲内の個々の値および部分範囲をも含むと解釈されるべきである。従って、０．５、０．７、および１．５のような個々の値、ならびに０．５～１．７、０．７～１．５、および１．０～１．５などのような部分範囲が、この数値範囲に包含される。さらに、このような解釈は、その範囲の幅または記載される特性にかかわらずあてはまるはずである。さらに、全てのパーセンテージは、別段特定されなければ重量単位であることが注記される。

【0053】

本開示の範囲を理解するにあたって、用語「含む、包含する、挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）およびそれらの派生語は、本明細書で使用される場合、述べられる特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の存在を特定する制限のない用語であることが意図されるが、他の述べられていない特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の存在を排除しない。前述はまた、用語「含む、包含する、挙げられる」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびそれらの派生語のような類似の意味を有する文言にも該当する。用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」およびその派生語は、本明細書で使用される場合、述べられる特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の存在を特定する閉じた用語であることが意図されるが、他の述べられていない特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の存在を排除する。用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本明細書で使用される場合、述べられる特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の存在、ならびに特徴、要素、構成要素、群、整数、および／もしくは工程の基本的かつ新規な特性に本質的に影響を及ぼさないものを特定することが意図される。これらの転換語（すなわち、「含む、包含する」、「からなる」または「から本質的になる」）のうちのいずれか１つへの言及は、具体的に使用されない他の転換後のうちのいずれへの置き換えの直接的裏付けを提供することが理解される。例えば、用語「を含む、包含する」から「から本質的になる」への補正は、この定義に起因して直接的裏付けが見出される。

【0054】

本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、所定の値が、その端点を「少し上回る（ａ ｌｉｔｔｌｅ ａｂｏｖｅ～）」または「少し下回る（ａ ｌｉｔｔｌｅ ｂｅｌｏｗ）」可能性があることを提供することによって、数値範囲端点に対する柔軟性を提供するために使用される。この用語の柔軟性の程度は、特定の変数によって規定され得、経験および本明細書中の関連する説明に基づいて決定する当業者の常識の範囲内である。例えば、１つの局面において、柔軟性の程度は、数値の約±１０％以内であり得る。別の局面において、柔軟性の程度は、数値の約±５％以内であり得る。さらなる局面において、柔軟性の程度は、数値の約±２％、±１％、または±０．０５％以内であり得る。示される数量は、概算値であり、用語「ほぼ（ａｒｏｕｎｄ）」、「約」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」が、明示的に述べられなければ推論され得ることを意味する。

【0055】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、溶媒、共溶媒、界面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形剤、緩衝液、塩、および／または他の構成要素であって、これらが製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないものに言及する。いくつかの局面において、本開示のグリブリド製剤は、１またはこれより多くの糖アルコール（アリトール、アラビトール、デキストロース、ズルシトール、エリスリトール、ガラクチトール、グリコール、グリセロール、イジトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、トレイトール、キシリトール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。

【0056】

本明細書で使用される場合、用語「凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）」およびその文法上の変形は、固体もしくは溶解した物質を含む液体からの、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）（溶解もしくは懸濁した物質を含む液体を凍結し、昇華によって凍結されている間に乾燥させること）させて、固体形態において、その溶解されたまたは懸濁された物質を含む乾燥固体を提供することによって乾燥させた物質（例えば、粉末）に言及する。代表的には、水性溶液が凍結乾燥において使用されるが、混合された水性／溶媒溶液、および他の液体溶液が使用され得る。例えば、生物学的物質は、保護剤と混合されている溶液または懸濁物から凍結乾燥され得る。次いで、このような溶液または懸濁物は凍結され得、その後、昇華によって脱水され得る。昇華に続いて、必要に応じて、さらなる乾燥工程が行われ得る。代表的には、凍結乾燥方法は、液体溶液または懸濁物をフリーズドライして、高濃度のその溶解したまたは懸濁した化合物を含む乾燥残渣を提供する工程を含む。いくらかの場合には、凍結乾燥によって提供される固体は、塩であり得るかまたは塩を含み得る。凍結乾燥プロセスは、固体（例えば、粉末、乾燥フィルム、またはケーク）を提供する。所望される場合には、このような粉末、フィルムまたはケークから、粉砕またはフレーキングのような手順によって、小さな粒子が得られ得る。

【0057】

本明細書で提供される方法および製剤は、先行技術の薬学的製剤のグリブリドと関連する吸着、分解、不安定性、および低溶解度の問題を解決する薬学的に受容可能なグリブリド製剤（濃縮溶液、希釈された溶液、および凍結乾燥された製剤を含む）を提供する。

【0058】

適切な薬学的に受容可能な希釈剤（例えば、ＷＦＩ（注射用水）および等張性塩類溶液を含む溶液の例は、当該分野で公知である。薬学的に受容可能な水性溶液としては、リンゲル液、ハルトマン液、０．９％ 塩類溶液、０．４５％ Ｎ塩類溶液、ＷＦＩ（注射用水）、Ｄ５Ｗ （水中５％ デキストロース）、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、およびデキストロース／塩類溶液（Ｄ２．５Ｗ（すなわち、水中２．５％ デキストロース）および０．４５％ Ｎ塩類溶液）が挙げられる。

【0059】

本明細書で使用される場合、「リンゲル液」とは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および塩化カルシウム塩を有する薬学的に受容可能な緩衝化塩類溶液に言及する。

【0060】

本明細書で使用される場合、「ハルトマン液」とは、乳酸加リンゲル液に言及する。代表的なハルトマン液は、１３１ｍＭ ナトリウム、５ｍＭ カリウム、２ｍＭ カルシウム、１１ｍＭ 塩化物、および２９ｍＭ ラクテート（塩化ナトリウム ０．６％、乳酸ナトリウム ０．２５％、塩化カリウム ０．０４％、塩化カルシウム ０．０２７％）を含む。

【0061】

本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能な塩類溶液は、水および塩化ナトリウムを含む、患者への投与に適した溶液であり、必要に応じて、緩衝液、保存剤、または他の構成要素（代表的には少量で）を含み得る。例えば、薬学的に受容可能な塩類溶液としては、０．９％ 塩類溶液（１００ｍｌの蒸留した濾過水中９ｇ ＮａＣｌ（１５０ｍＭ ナトリウムおよび１５０ｍＭ 塩化物を含む））および１５４ｍＭ ナトリウムおよび１５４ｍＭ 塩化物を有する塩類溶液が挙げられる。

【0062】

概して本明細書では、用語「または」は、「および／または」を含む。

【0063】

本明細書で使用される場合、複数の化合物、要素、または工程は、便宜のために共有するリストの中で提示される。しかし、これらのリストは、そのリストの各メンバーが別個のおよび特有のメンバーとして個々に特定されるかのように解釈されるべきである。従って、このようなリストの個々のメンバーが、逆に示すことなしに、単に共通する群におけるそれらの提示に基づいて、同じリストの任意の他のメンバーと事実上等しいと解釈されるべきではない。

【0064】

さらに、ある特定の組成物、要素、賦形剤、成分、障害、状態、特性、工程などは、１つの具体的実施形態もしくは局面の文脈において、または本開示の別個の段落もしくは節において考察され得る。これは単に、便宜および簡潔さのために過ぎず、任意のこのような開示が、等しく適用可能であり、本開示および特許請求の範囲（これらは全て出願日の本出願および特許請求された発明を形成する）のいずれかの箇所で見出される任意の他の実施形態もしくは局面と組み合わされることが意図されることは、理解される。例えば、ある特定の被験体を処置する製剤または方法に関して記載される方法の工程、活性薬剤、キット、または組成物のリストは、それらの方法の工程、活性薬剤、キット、または組成物が、その実施形態または局面の文脈または節において再掲されないとしても、本開示の任意の他の箇所において記載される組成物、製剤、および方法に関連する実施形態の直接的サポートを見出すことが意図され、かつ実際に見出す。

【0065】

本発明者は、従来の静脈内グリブリド製剤中のグリブリドが、例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびポリウレタン（ＰＵＲ）注入セットを含むポリマー製容器に容易にかつ広範囲に結合することを見出した。図１を参照のこと。低吸着ポリエチレン裏打ち済みの注入セットを使用すると、吸着が最小限になるが、このような特化した注入セットは、このような特化した注入セットを供給することが困難であることを含め、多数の理由から現実的ではなく、静脈内グリブリドは救急医療環境における使用に関して、および患者が最後に正常であったことが知られている時から投与までの時間を最小限にすることが、有効性のために極めて重要である（すなわち、「脳卒中は時間との闘いである）適応症に関して意図される。従って、静脈内グリブリドの取り扱いおよび投与におけるさらなる複雑性を提示すること、すなわち、救急環境における特化した注入構成要素の使用を要求することは、患者への投与が遅れ、患者転帰に悪影響を及ぼす。さらに、先行技術の静脈内グリブリド製剤とともに一般に使用される物質を使用すると、吸着に起因してかなりの量の活性薬学的成分の喪失が生じ、結果として未知の、そしておそらく治療用量未満のグリブリドの投与が生じる。さらに、先行技術の静脈内グリブリド製剤とともに一般に使用される物質を使用すると、不安定性および分解が生じ、許容不能な質の薬物製品をもたらす。さらに、未知の量のグリブリドを投与するか、または投与するべき薬物の容積を増大させようと試みることは安全ではない。なぜならより高用量での（例えば、０．２５ｍｇ／時間（６ｍｇ／日）の平均速度より高い速度での）グリブリドの投与は、低血糖を生じ得るからである。図１に示されるように、注入期間の過程にわたって、一般に使用される注入セットに結合する先行技術の静脈内グリブリド製剤では、グリブリドの量の変化は、かなりのものであり、予測できない。さらに、複雑で、時間を浪費する、不正確な、損耗が多くかつ汚染のリスクがあり得る洗い流し手順を行うことは望ましくない。さらに、本発明者らは、先行技術の静脈内グリブリド製剤中のグリブリドが、全てのフィルター構成要素に容易にかつ広範囲に結合することを見出した（データは示さず）。従って、一般に使用される注入セットおよびフィルター物質への結合を回避し、医療提供者が、合併症を回避し、損耗される薬物を回避し、患者に投与される注入液の量を低減しながら、一般に使用される医療供給品を使用して適切な投与ウインドウ内で（脳卒中、梗塞、傷害などの直後に近い場合に）正確な用量で患者を処置することを可能にする、新たな静脈内グリブリド製剤を提供することが必要である。

【0066】

第１の局面において、本開示は、ポリマー製容器（例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、アクリロニトリルブタジエン（ＡＢＳ）、ポリブタジエン、ポリオレフィン、エチレンビニルアセテート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ならびにこれらの混合物、組み合わせ、およびコポリマーを含む）への吸着に起因して、グリブリド濃度（ｗ／ｖ）の８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０１％未満の喪失を有する安定な治療用量のグリブリドを含む製剤を提供する。

【0067】

第２の局面において、本開示は、インラインフィルター物質への吸着に起因して、グリブリド濃度（ｗ／ｖ）の８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０１％未満の喪失を有するグリブリドの安定な治療用量を含む製剤を提供する。

【0068】

第３の局面において、本開示は、注入液の希釈の前および後の両方でグリブリド溶液のｐＨを所望される狭い範囲で制御するための方法および製剤を提供する。

【0069】

第４の局面において、本開示は、分解生成物が、貯蔵されたグリブリド溶液中で形成されることを最小限にするかまたは回避するための方法および製剤を提供する。

【0070】

第５の局面において、本開示は、注入速度を低減し、薬物の損耗を低減し、静脈内グリブリドで処置されている被験体への塩類溶液取り込みを低減するための方法および製剤を提供する。

【0071】

第６の局面において、本開示は、治療用量（例えば、３～５ｍｇ／日 グリブリド）を達成するために、適切なサイズの容器への充填を可能にし得る、製剤調合の間に溶液中でのグリブリドの十分に高い濃度を維持するための方法および製剤を提供する。

【0072】

第７の局面において、本開示は、薬物調製の間に望ましい高濃度を達成するために、再構成の際に十分な溶解度、安定性、および所望のｐＨを提供するための方法および製剤を提供する。

【0073】

第８の局面において、本開示は、３時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、または１２０時間の期間にわたる投与のために、注入液への（例えば、６～１０μｇ／ｍｌの濃度において塩類溶液バッグ中での）再構成されたグリブリド製剤のさらなる希釈の際に、十分な溶解度、安定性、および所望のｐＨを提供するための方法および製剤を提供する。

【0074】

１つの局面において、本開示の方法および製剤は、本明細書で記載されるように、グリブリド、緩衝化剤、および塩基を含むグリブリド製剤を調合することを含む。１つの局面において、上記緩衝化剤は、特定された範囲において７．７～９．２、７．８～９．１、７．９～９．０、８．０～８．９、８．０５～８．８、８．１～８．７のｐＫａ、または任意の特定のｐＫａを有する。例えば、および前述の開示を限定せずに、上記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、ホスフェート、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）またはこれらの組み合わせであり得る。１つの局面において、本開示の緩衝化剤は、７～９のｐＨ範囲において緩衝能を有する。１つの直面において、上記Ｔｒｉｓは、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌおよびＴｒｉｓ－塩基の組み合わせであり得る。１つの局面において、上記リジンは、リジン－ＨＣｌである。１つの局面において、上記アルギニンは、アルギニン－ＨＣｌである。

【0075】

１つの局面において、本開示は、グリブリド、緩衝化剤、塩基、および糖アルコールを含む方法および製剤を含み、ここで上記製剤は、上記緩衝化剤の緩衝能の範囲外のｐＨを有し、上記製剤は、２４時間またはこれより長い期間にわたるヒトへの注入に適している（安全、持続した治療上有効な量での、および耐容できるを含む）。１つの局面において、上記製剤（再構成された製剤）は、９．０より高い、９．５より高い、１０．０より高い、または１０．５より高い、例えば、９．３～１１のｐＨを有するのに対して、上記緩衝化剤は、７～９のｐＨ範囲において緩衝能を有する。

【0076】

いくつかの実施形態において、上記製剤は、安定なｐＨを維持し得る。例えば、上記製剤は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％ＲＨ、もしくは７０℃／７５％ＲＨにおいてまたはそれらの湿度付近において１週間、２週間、もしくは４週間、または３ヶ月、６ヶ月、もしくは１２ヶ月での貯蔵後に、約０．１もしくは約０．２ ｐＨ単位以内であるｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記グリブリドは、緩衝化剤を欠いているか、または上記製剤のｐＨと重なり合う緩衝能を有する緩衝化剤を有するかのいずれかの同じ製剤と比較して、増大した安定性を有する。いくつかの局面において、上記安定性は、分解生成物の生成を測定することによって決定され得る。例えば、上記分解生成物は、ＨＰＬＣによって測定され得る。いくつかの局面において、上記分解生成物は、ＨＰＬＣでの相対的保持時間（ＲＲＴ）に基づいて定量される。

【0077】

いくつかの局面において、上記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌおよびＴｒｉｓ－塩基の組み合わせである。いくつかの局面において、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌとＴｒｉｓ－塩基との間の重量比は、７：４、６．７：４．５、６．５：４．７、６．４：４．８、６．３：４．９、６．２：５．０、または６．１：５．１である。

【0078】

いくつかの局面において、凍結乾燥されたグリブリド製剤は、約５～１５％、６～１４％、７～１３％、８～１２％、９～１３％、または１０～１２％（ｗ／ｗ）の上記緩衝化剤を含む。いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、約５～１５％、６～１４％、７～１３％、８～１２％、９～１３％、または１０～１２％（ｗ／ｗ）の上記緩衝化剤を含む。いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、約１～１００ｍＭ、２～８０ｍＭ、３～７０ｍＭ、４～６０ｍＭ、５～５０ｍＭ、６～４０ｍＭ、７～３０ｍＭ、８～２５ｍＭ、９～２３ｍＭ、１０～２１ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの上記緩衝化剤を含む。いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、約１～５ｍｇ／ｍｌ、１．２～４ｍｇ／ｍｌ、１．５～３．５ｍｇ／ｍｌ、または２～３ｍｇ／ｍｌの上記緩衝化剤を含む。

【0079】

いくつかの局面において、上記緩衝化剤は、７．８～９、８．１～８．９、８．２～８．８、８．３～８．７、８．４～８．６、または８．５のｐＨを有する緩衝液である。

【0080】

いくつかの局面において、本開示は、投与する前にバイアルとＩＶバッグとの間での凍結乾燥された製剤の再構成および移動を可能にする混合デバイスの使用を含む。上記混合デバイスは、針なしデバイスであり得る。上記混合デバイスは、ＵＳＰ＜７９７＞の要件を満たし得る。上記混合デバイスは、ＩＶバッグの内外に専用の流体経路を提供するデュアルチャネル設計を有し得る。１つの局面において、本開示は、米国特許第８，５５１，０６７号（Ｚｉｎｇｅｒ）（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載されるとおりの混合デバイスの使用を含む。１つの局面において、本開示は、米国特許第１０，６８８，２９５号（Ｌｅｖ）（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に記載されるとおりの混合デバイスの使用を含む。いくつかの局面において、本開示は、ＶＩＡＬ２ＢＡＧ(R)、ＶＩＡＬ２ＢＡＧ ＡＤＶＡＮＣＥＤ^ＴＭ、および／またはＭＩＸ２ＶＩＡＬ(R)混合デバイスを使用して、投与する前にバイアルとＩＶバッグとの間で凍結乾燥された製剤を再構成および移動する方法を含む。

【0081】

第２の局面において、上記塩基は、０．１～１．５のｐＫｂを有する強塩基である。任意の薬学的に受容可能な強塩基が使用され得る。例えば、および前述の開示を限定せずに、上記塩基は、ＮａＯＨ、ＣａＯＨ、またはＫＯＨであり得る。

【0082】

第３の局面において、本開示の製剤は、上記製剤において９．８～１１．２、９．９～１１．１、１０．０～１１．０、１０．１～１０．９、１０．２～１０．８、１０．３～１０．７、または１０．４～１０．６の範囲のｐＨ目標を達成するために、上記グリブリドと上記塩基との間の特定の重量比を含む。

【0083】

いくつかの局面において、本開示の製剤は、上記塩基と上記グリブリドとの間の特定のモル比を含み、それは、上記製剤において５．０～６．７：１、５．１～６．６：１、５．２～６．５：１、５．３～６．４：１、５．４～６．３：１、５．５～６．２：１、５．６～６．１：１、５．７～６．０：１、または５．２：１、５．３：１、５．４：１、５．５：１、もしくは５．６：１である。本開示に従って使用されるモル比は、予測外なことには、先行技術のグリブリド製剤において使用されるものより約２倍高い。

【0084】

いくつかの局面において、上記凍結乾燥されたグリブリド製剤は、約２～３．５％、２．５～３．３％、２．７～３．１％、２．８～２．９８％、２．９～２．９７％、または２．９４～２．９６％（ｗ／ｗ）の上記グリブリドを含む。

【0085】

いくつかの局面において、上記凍結乾燥されたグリブリド製剤は、約７０～９３％、７５～９２％、８０～９１％、８４～９０％、８６～８９％、または８７～８９％（ｗ／ｗ）の本開示の糖アルコールを含む。いくつかの局面において、上記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはこれらの組み合わせである。いくつかの局面において、上記糖アルコールは、マンニトールである。

【0086】

いくつかの局面において、本開示の製剤は、上記製剤において、上記糖アルコールと上記グリブリドとの間の特定の重量比を含む。

【0087】

いくつかの局面において、本開示の製剤は、上記糖アルコールと上記緩衝化剤との間の特定の重量比を含み、それは、上記製剤において、５～１５：１、６～１４：１、７～１３：１、８～１２：１、９～１１：１、９．５：１、１０：１、または１０．５：１である。

【0088】

いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、約２０～４０ｍｇ／ｍｌ、２４～３６ｍｇ／ｍｌ、２６～３４ｍｇ／ｍｌ、３８～３２ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、または３１ｍｇ／ｍｌの上記糖アルコールを含む。

【0089】

いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、約９．３～１１、９．４～１０．９、９．５～１０．８、９．６～１０．７、９．７～１０．６、９．６～１０．５、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、または１０．４のｐＨを有する。いくつかの局面において、再構成されたグリブリド製剤は、９．５～１０．０のｐＨを有する。

【0090】

いくつかの局面において、上記グリブリドは、遊離酸または薬学的に受容可能なその塩である。いくつかの局面において、上記グリブリド製剤は、グリブリドのナトリウム付加塩を含む。本開示全体を通じて使用される場合、「グリブリド」の記載はまた、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、互変異性体、立体異性体、および／または光学的に活性な形態を記載し得る。

【0091】

いくつかの局面において、本開示は、本開示の緩衝液中に、本明細書で記載される濃度においてグリブリドの水性溶液を調製すること、本開示の塩基を、本明細書で記載されるグリブリドに対する上記重量比において添加すること、および上記溶液をフリーズドライして、凍結乾燥された固体組成物を提供することを含む。いくつかの局面において、上記水性溶液は、本明細書で記載される濃度において本開示の糖アルコールをさらに含み得る。

【0092】

いくつかの局面において、本開示の製剤は、シクロデキストリン、メグルミン、糖（例えば、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロースおよびリボースなどのような）、および同様にオリゴヌクレオチド（例えば、ジサッカリド（マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロースなど）およびトリサッカリド（例えば、ラフィノース、マルトトリオースなど））、塩、アルコール（例えば、エタノールのような）、ジエタノールアミン、Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液、ラクテート、アセテート、グルタメート、グリシン、シトレート、スクシネート、界面活性剤、ポリソルベート、可溶化ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）、無機酸もしくは有機酸（例えば、メタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸など）、コリン、ｎ－メチルグルカミン、ジエチルアミン、プロカインなどのうちの１またはこれより多くのものを含まない。

【0093】

いくつかの局面において、本開示の再構成された製剤は、約２５０ミリオスモル／リットル（ｍＯｓｍ）～約３５０ｍＯｓｍの間；または約２８０ｍＯｓｍ～約３２０ｍＯｓｍの間；または約２９０ｍＯｓｍ～約３１０ｍＯｓｍの間の容量オスモル濃度を有する。

【0094】

本開示は、投与溶液中の有意により高いグリブリド溶解度を有するグリブリド製剤（すなわち、先行技術の静脈内グリブリド投与溶液より約３倍高い（すなわち、先行技術の静脈内グリブリド投与溶液中の５．７μｇ／ｍｌ未満とは対照的に１５μｇ／ｍｌより大きい））の提供を可能にする方法および製剤を提供する。さらに、これらの３倍高い濃度においてすら、沈殿または吸着に起因するグリブリドの検出可能な喪失が存在しない。

【0095】

いくつかの局面において、本開示に従う希釈された（または本明細書で「最終投与」製剤といわれる）グリブリド製剤は、７．２（±０．２）μｇ／ｍＬのグリブリド濃度および約８．３（±０．１）の注入ｐＨを有する。

【0096】

いくつかの局面において、最終投与グリブリド製剤は、７．８～９．０、７．９～９．０、８．０～９．０のｐＨを有する。いくつかの局面において、最終投与グリブリド製剤は、７．８～９、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、または８．９のｐＨを有する。

【0097】

いくつかの局面において、最終投与グリブリド製剤は、約０．１～０．５ｍＭ、約０．１５～０．４ｍＭ、約０．２～０．３ｍＭ、または約０．２ｍＭの緩衝液濃度を有する。

【0098】

いくつかの局面において、本開示の希釈されたグリブリド製剤は、５００ｍｌ ＩＶ注入バッグへと希釈され、それによって、上記被験体と投与される注入液体の量を低減する。増大された溶解度、安定性、および医療用容器への最小化された吸着に鑑みて、本開示の製剤は、より濃縮された投与製剤を使用して、それによって、有意に少ない注入液を使用すると同時に、注入期間にわたって一貫した治療用量を送達することを可能にする。

【0099】

いくつかの局面において、本開示は、被験体へと投与される注入液体の容積を、注入期間にわたって約２５～３０％減少させる、例えば、４日間の注入期間にわたって約２Ｌから１．５Ｌへと、または３日間の注入期間にわたって約１．５Ｌから１．１Ｌへと減少させるための方法を提供する。

【0100】

いくつかの局面において、本発明の利点に起因して、希釈されたグリブリド製剤は、先行技術の静脈内グリブリド製剤より遅い速度で投与され得る。例えば、注入速度は、先行技術の静脈内グリブリド製剤を注入するために使用される注入速度の約８０％へと減少され得る、例えば、先行技術の静脈内グリブリド製剤と比較して、最初の６時間にわたって２９ｍｌ／時間およびその後２０ｍｌ／時間に対して、最初の６時間にわたって２３ｍｌ／時間、およびその後１５．９ｍｌ／時間へと減少され得る。

【0101】

いくつかの局面において、本開示は、本開示の製剤を滅菌することを含む。いくつかの局面において、上記製剤は、濾過滅菌され得る。いくつかの局面において、上記製剤は、ゼロバイオバーデンを有するように滅菌され得る。いくつかの局面において、本開示の製品は、最終的に滅菌され得る。いくつかの局面において、上記製品は、γ線照射で滅菌される。いくつかの局面において、上記製品は、電子ビーム、Ｘ線、過酸化水素、またはエチレンオキシドによって滅菌される。いくつかの局面において、上記製品は、粉末、溶液、バイアル、キット、プレフィルドシリンジ、注射デバイス、カートリッジ、オンボディーインジェクター（ｏｎ ｂｏｄｙ ｉｎｊｅｃｔｏｒ）、オートインジェクター、注入バッグ、または本開示の製品の貯蔵、注入、および／もしくは注射に適した任意の他の容器もしくは容器セットであり得る。いくつかの局面において、上記製品は、１０^－３、１０^－４、または１０^－６の「無菌性保証水準（ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｌｅｖｅｌ）」または「ＳＡＬ」を満たす。

【0102】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化8】

を有する化合物を提供する。

【0103】

いくつかの局面において、本開示は、グリブリドおよび以下の構造：

【化9】

を有する化合物を含む製剤を提供する。

【0104】

いくつかの局面において、本開示は、以下の構造：

【化10】

を有する化合物を含む凍結乾燥された製剤を提供する。いくつかの局面において、製剤は、１重量％未満、０．５重量％未満、０．３重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、例えば、０．００１～０．０４重量％、０．０１～０．０３重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、または０．０３重量％の上記化合物を含み得る。

【0105】

本発明の特徴を有するキットは、グリブリドの液体溶液、および／または１もしくはこれより多くの化合物と一緒のグリブリドの液体溶液を含み得、このような液体溶液の使用に関する指示を含み得る。例えば、このような液体溶液の使用に関する指示は、目的の化合物の凍結乾燥された製剤を得るために、このような液体をフリーズドライするための指示を含み得る。代わりに、またはさらに、本発明の特徴を有するキットは、グリブリドの凍結乾燥された製剤、および／または１もしくはこれより多くの化合物と一緒のグリブリドの凍結乾燥された製剤、および／または再構成のための１もしくはこれより多くの液体と一緒のグリブリドの凍結乾燥された製剤を含み得、このような凍結乾燥された製剤の使用に関する指示を含み得る。例えば、このような凍結乾燥された製剤の使用に関する指示は、このような凍結乾燥された製剤を再構成して、薬学的適用における使用に適した溶液（好ましくは、滅菌溶液）を提供することに関する指示を含み得る。いくつかの局面において、上記バイアルは、６～４０ｍＭ、７～３０ｍＭ、８～２５ｍＭ、９～２０ｍＭ、または１０～１５ｍＭの濃度において本開示の緩衝液を含む。

【0106】

よって、本明細書で開示される製剤およびキットは、改善された医薬および処置を提供し、本明細書で開示される方法は、医薬を作製するためのおよび患者を処置するための改善された方法を提供する。本開示は、脳卒中、ニューロン細胞腫脹、外傷性脳傷害、脊髄損傷、器官虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、敗血症、および糖尿病からなる群より選択される障害を患う患者を処置する方法であって、上記方法は、その必要性のある患者に、有効量の本明細書で記載される水性薬学的組成物を静脈内投与する工程を含む方法を包含する。ある特定の場合には、上記障害は、脳卒中である。ある特定の場合には、上記患者はヒトである。ある特定の他の場合には、上記障害は、脳卒中、虚血、低酸素／虚血、脊髄損傷、脳外傷、または他の脳傷害である。処置の必要性のある患者は、例えば、糖尿病、または出血、または他の障害もしくは状態を患う患者であり得る。処置の必要性のある患者は、例えば、任意の器官、または器官、もしくは系の虚血を患う患者であり得る。このような系は、例えば、神経系（神経系の一部を含む）、または心血管系、もしくは心血管系の一部であり得る。このような器官は、例えば、脳、心臓、筋肉、または他の器官であり得る。処置の必要性のある患者は、上記製剤、組成物、および／または本明細書で開示されるキットの内容物の投与から利益を受け得る任意の患者であり得る。処置の必要性のある患者のさらなる例としては、脳卒中、出血、ニューロン細胞腫脹、外傷性脳傷害、脊髄損傷、器官虚血、急性冠症候群、心筋梗塞、および敗血症からなる群より選択される障害を患う患者が挙げられる。

【0107】

いくつかの局面において、本開示の製剤、方法、およびキットは、長期間（例えば、３時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間またはこれより長い）にわたる患者への耐容できる、安全で有効な、かつ予測可能な注入投与を提供する。

【0108】

本開示は、液体製剤を含み、これは、希釈されていない液体製剤およびボーラス投与のための最終投与溶液を含む。

【0109】

本明細書で開示される液体製剤は、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、脳への血流の中断をもたらす心停止、または罹患者が脳腫脹もしくはニューロン細胞腫脹のリスクにある他の状態を患う患者の、血管系、脳脊髄液、または他の投与目的地への注入（例えば、長期間にわたる注入）のために使用され得る。なおさらなる例では、本明細書で開示される液体製剤は、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、脳への血流の中断をもたらす心停止、または罹患者が脳腫脹もしくはニューロン細胞腫脹のリスクにある他の状態を患う患者への脳室内または髄腔内投与のために使用され得る。液体製剤を介するおよび特に、動脈内または静脈内投与を介するグリブリドの投与は、循環グリブリド濃度における迅速かつ容易な制御された増大を提供し、循環グリブリド濃度の迅速な調節および容易な維持を可能にする処置の迅速な開始を提供する。

【0110】

本発明者らは、静脈内グリブリド製剤を開発するにあたって、特に、救急医療環境における使用に関する多くの交絡した難題に遭遇した。グリブリドは、生理学的ｐＨにおいて水中で実質的に不溶性であり、それが沈殿を生じ、プラスチック製医療用容器、管類、およびフィルターへと、特に、低ｐＨおよび生理学的ｐＨにおいて吸着するという点において安定性が低い。さらに、本発明者らは、形成された分解生成物を発見した。特に、塩基 対 グリブリドの比率が比較的低いと、形成される分解生成物のパーセンテージが増大する。グリブリドを可溶化するためにより高いｐＨが使用されるが、このような高いｐＨを有する製剤を静脈内投与することは可能でない。さらに、低溶解度および医療用プラスチック物質への予測不能な吸着に起因して、本発明者らは、１）治療用量を迅速にかつ予測可能に投与することができない；２）患者へ注入されるよりむしろ上記物質へ吸着されてしまう薬物製品の損耗；および３）患者への多量の塩類注入溶液の投与が必要であることが挙げられるが、これらに限定されない問題に遭遇した。

【0111】

図１に示されるように、先行技術のグリブリド製剤を使用する種々の投与物質でのモック注入試験において、注入開始時直ぐに顕著な吸着があり、濃度が変化するが、注入期間の全体にわたって回復しない。さらに、グリブリド濃度の変化は、投与セットの物質に依存して異なる。従って、薬物製品のどのくらいの程度が、種々の要因に依存して任意の所定の時間で所定の患者に投与されるかは、ほとんど予測不能であった。

【0112】

さらに、図２に示されるように、本発明者らは、先行技術の構成要素を含むグリブリド製剤を試験したが、ＮａＯＨ 対 グリブリドの比率を変動させて、吸着に対するその比の効果を決定した。本発明者らは、注入の開始直後にかなりの吸着が存在し、注入期間の過程にわたるグリブリド濃度の回復率が、塩基 対 グリブリドの種々の比を有する製剤間で顕著に変動することを見出した。グリブリド濃度における少なくとも１０％の初期低下が存在し、その低下は、ＮａＯＨ：ＧＬＹ比が３：１である場合に、約４０％程度の高さであった。具体的には、種々のＮａＯＨ：ＧＬＹモル比を有するグリブリドの先行技術の製剤を、１Ｌ塩類溶液バッグへと再構成および希釈した。モックＩＶ注入を、ＰＶＣ投与セットを使用して設定し、示された時点での注入物のグリブリド濃度を測定した（およびＩＶバッグ中のグリブリドの初期濃度のパーセンテージとして表した）。ＮａＯＨ：ＧＬＹ比が低いほど、薬物濃度が回復するために必要とされる期間は長い。しかし、吸着問題を回避するために、先行技術のグリブリド製剤においてより高い塩基 対 グリブリド比を使用することは不可能であった。なぜなら十分に高い塩基 対 グリブリド比を使用すると、ヒト患者に注入するには高すぎるｐＨを有する（すなわち、約１０のｐＨを有する）再構成された製剤が生じたのに対して、業界によってヒト注入に許容可能と考えられる最大ｐＨは、２０１６ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅによれば、ｐＨ９だからである。

【0113】

よって、本開示は、医療用容器への吸着、極めて低い溶解度、低安定性、多くの損耗、薬物を送達するために多量の塩類溶液を注入する必要があることを含む、前述の交絡する問題を解決する、凍結乾燥された、再構成された、および希釈された（最終投与）製剤を含む製剤を提供する。

【0114】

医療用容器への吸着、分解生成物の形成、および治療用量を送達するために大容積の塩類注入溶液を投与する必要があることを回避しながら、十分な溶解度、安定性、治療効果、ヒトへの注入に関する安全性を提供し得る製剤を作製するにあたって、本開示の特定の緩衝化剤、塩基、グリブリド、および糖アルコールの、特定の量範囲での、および互いに対する特定の比での特定の組み合わせを使用することが必要であることを、実験を通じて見出した。予測外なことに、グリブリド製剤のｐＨの範囲外の緩衝能を有する緩衝化剤を使用する必要があることが、見出された。

【0115】

投与セットへの吸着によって引き起こされるグリブリド濃度の初期低下（ｉｎｉｔｉａｌ ｄｉｐ）を回避するために、本開示に従う製剤を使用するｐＨ上昇実験を行った。図３に示されるように、本開示に従う希釈された（最終投与）製剤のｐＨが７．８未満である場合、グリブリド濃度において少なくとも１０％の低下（ｄｉｐ）があることが見出された。従って、少なくとも７．８のｐＨを一貫して維持する、および注入溶液（例えば、塩類溶液）へと希釈される場合に、９．０またはこれより低いｐＨを有する本開示のグリブリド製剤を生成することによって、ＰＶＣ投与セットへの吸着を排除することは可能であることが認識された。図６（左）に示されるように、初期塩類溶液ｐＨ ４．５にともなって、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 １３．８が、最終投与溶液において８．８のｐＨを達成するために先行技術のグリブリド製剤において必要とされる。（右）ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比１３．８を有する薬物製品が、ｐＨ ７を有する塩類溶液へと再構成される場合、その最終投与溶液における得られたｐＨは、９．９であり、これは、受容可能な注入溶液のｐＨ範囲外である。

【0116】

さらなる重要な要件は、再構成後に、上記再構成された製剤が、十分に安定でありかつ可溶性のままでなければならないことであった。例として、１０ｍＭ Ｔｒｉｓおよび０．９％ マンニトールを使用する実験において、図４に示されるとおり、６ｍｇ グリブリドおよび２０ｍｌの再構成容積を含む薬物製品バイアルに関して、その得られる濃度は、０．３ｍｇ／ｍｌ グリブリドであることは決定された。濃度（０．３６０ｍｇ／ｍｌ）において２０％ 緩衝液を想定すると、９．１４の最小バイアルｐＨが、再構成後の溶液安定性を確実にするために必要とされた。１０ｍＭより低いＴｒｉｓ濃度を使用すると、不安定性、吸着、および低溶解度から保護するためにも十分であった。例えば、２０ｍｌの５ｍＭ 溶液での６ｍｇ／バイアル薬物製品の再構成、１Ｌ 塩類溶液バッグへのさらなる希釈；最終投与溶液における緩衝液濃度 約０．１ｍＭ Ｔｒｉｓは，十分であった。これらのデータに基づくと、初期塩類注入溶液ｐＨに対する最小の再構成されたグリブリド製剤ｐＨ に関する必要なパラメーターを、図５に示されるように決定した。

【0117】

本発明者らは，予測外にも、７．７～９．２のｐＫａを有する緩衝化剤が、より可溶性であり、より安定である、医療用プラスチックへの吸着を回避し、ヒトへの注入によって投与可能であるように注入溶液で希釈される場合に適切なｐＨを有するように、多くの要因が釣り合った製剤を作製するための極めて重要な特性を提供することを見出した。このような緩衝液は、このような薬剤によって緩衝化されたｐＨ範囲内では、グリブリドが事実上不溶性であることから、特許請求される製剤において機能することは、予測外であった。

【0118】

さらに、十分に安定し、可溶性のままであり、医療用プラスチック物質への吸着を回避するために、塩基 対 グリブリドのモル比を決定することが必要であった。図６に示されるように、先行技術のグリブリド製剤を使用する場合、１３．８のＮａＯＨ：ＧＬＹモル比を使用して、十分な安定性、溶解度を維持し、吸着を回避することは、必要であった（その比は、ヒトへの注入には安全でない（ｐＨ 約１０）希釈された（最終投与）製剤を生じたことから、使用するには高すぎた）が、本開示の製剤は、十分な安定性、溶解度を提供し、吸着を回避し、注入溶液へと希釈される場合に（７．８～９．０の間の最終投与ｐＨ）ヒトへの注入に安全であることを提供するために、塩基 対 グリブリドの遙かに低い比率を必要とすることが見出された。図７に示されるように、薬物製品バイアル（例えば、６ｍｇ グリブリド／バイアル）中の塩基含有量および再構成のために使用される（本開示の）緩衝液のｐＨは、本発明者らの知見に基づいて、十分な安定性、溶解度を有し、吸着を欠く製剤を生成するために相関され得る。例えば、バイアルｐＨ（９．１～１０．２）の目標設計空間内において、バイアルおよび緩衝液ｐＨにおける極めて重要なＮａＯＨ：ＧＬＹモル比領域を決定した。例えば、図７において、塩基としてのＮａＯＨおよびｐＨ８．５の緩衝液を使用する場合、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 ５．３が、使用されるべきである（星によって示されるとおり）ことが決定される。

【0119】

本開示の発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。以下の実施例は、本発明のある特定の局面および実施形態の例証の目的で含められるに過ぎず、本開示の発明の範囲を限定することは意図されない。

【0120】

実施例１
グリブリドの溶解度および安定性を、Ｔｒｉｓ緩衝液の緩衝能の範囲外のｐＨを有する製剤において試験した。ＴｒｉｓのｐＫａ値は、２５℃において８．０８であり、それは、７．０～９．０のｐＨ範囲において緩衝能を有する。調合実験において、９．１の最小調合ｐＨが、室温（ＲＴ）で少なくとも２４時間にわたって１ｍｇ／ｍｌにおいてバルク溶液安定性を維持するために必要とされることが見出された。調合ｐＨ＜８．９を有する製剤に関しては、グリブリドの沈殿を示す濁った溶液が観察された。調合ｐＨ＞９の製剤に関しては、調合ｐＨは、緩衝液および塩基 対 グリブリドモル比に応じて迅速に変化する。例えば、図８に示されるように、Ｔｒｉｓ ｐＨおよびＮａＯＨ：ＧＬＹモル比に依存する化合物ｐＨの迅速な変化が、これら両方の構成要素の急な傾きによって図示されるように観察された。これは、Ｔｒｉｓが、ｐＨ ７～９の範囲において有効に緩衝化する（すなわち、８．１のｐＫａから±１ ｐＨ単位）ことが理由である。このｐＨ範囲の範囲外では、上記バルク溶液は、Ｔｒｉｓを添加してももはや緩衝化されない。バルク溶液の安定性を維持するために、Ｔｒｉｓの緩衝化範囲の範囲外である９を上回って調合ｐＨを増大させることが必要である。

【0121】

実施例２
ある範囲のｐＨを有する溶液を、バイアルへと充填し（６ｍｌ／バイアル）、凍結乾燥した。７日間および１４日間において加速条件（７０℃／７５ＲＨ）での安定性試験を使用して、不純物の形成に対する製剤パラメーターの効果を評価した。調合ｐＨに対する不純物形成の明らかな依存性（ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）は、図９に示されるように、不純物Ａおよび不純物Ｘに関して観察された。両方の不純物の生成は、調合ｐＨの増大とともに減少した。不純物Ａに関しては、９．８の調合ｐＨを上回ると、レベルは、７日間では≦０．５％であり、１４日間では≦１．０％であった。不純物Ｘに関しては、９．８の調合ｐＨを上回ると、レベルは、７日間および１４日間で≦０．５％であった。１０．３の調合ｐＨを上回ると、不純物Ｘレベルは、本質的に０％であった。ＲＲＴ １．２５を有する不純物に関しては、全体のレベルは、７日間および１４日間の両方で低かった（＜０．２％）。調合ｐＨが増大するにつれて、ＲＲＴ １．２５を有する不純物は、弱い正の相関を示した。加速安定性試験に基づくと、９．８の最小調合ｐＨは、不純物ＡおよびＸの形成を制限する。ＲＲＴ １．２５を有する不純物の全体のレベルは、全ての試験したｐＨにおいて低かった。

【0122】

９．２の最大最終投与ｐＨ（注入後に、約９へとｐＨのわずかな低下があり、これは、患者へと安全に注入され得る溶液の最大ｐＨである）を、調合ｐＨに対する上限の制約として使用した。薬物再構成および希釈実験を行った。実験を、グリブリドとバイアル充填容積 ６ｍｌ（すなわち、６ｍｇのグリブリド）を使用して行った。バイアルを、２０ｍｌ 注射用水（ＷＦＩ）で再構成し、４．５または７のいずれかの初期ｐＨ（ＨＣｌまたはＮａＯＨで調節）を有する５００ｍｌ塩類溶液バッグ（本開示の製剤が、先行技術のグリブリド製剤で使用されるより少ない塩類溶液で安全に投与され得ることを確実にするために、代表的な１Ｌ 塩類溶液バッグの代わり）へと移した。調合ｐＨと、初期塩類溶液ｐＨと、上記最終投与溶液のｐＨでのバイアル充填との間の相関関係を、図１０に示す。１０．０（不純物形成を制限するための加速安定性試験に基づく）の低い調合ｐＨ仕様および初期開始塩類溶液ｐＨ ４．５に関して、最終投与溶液の予測されるｐＨは、約８．７である（6ｍｌバイアル充填に基づいて）。１０．８の最大調合ｐＨは、最終投与溶液に関しては、患者へと安全に注入され得る溶液の最高ｐＨを表す９．２のｐＨを生じる（6ｍｌバイアル充填に基づいて）。このような製剤は、以下で明らかに示されるように、ＰＶＣ投与構成要素へのかなりの量のグリブリドの吸着を回避する。

【0123】

最終投与溶液のｐＨはまた、薬物製品バイアル充填に依存する（図１０、右）。（１ｍｇ／ｍｌ溶液の）４ｍｌの低減されたバイアル充填を有する製剤は、以下の表に示されるとおりの投与の各日の後のグリブリド損耗を低減するように生成される。

【表3-1】

【表3-2】

【0124】

実施例３
４ｍｌ 充填を用いる薬物製品でのさらなる再構成および希釈試験を行って、最終投与溶液のｐＨに対する調合ｐＨの効果を評価した。１０～１０．８の目標調合ｐＨ範囲内で、および可能なｐＨ範囲または４．５～７を通じて塩類溶液を使用して、最終投与のｐＨは、８．１～８．７の範囲に及んだ。可溶性で、安定しており、ＰＶＣ／ＰＵＲ投与構成要素への吸着を回避し、ヒトへの注入に適したｐＨにある最終投与製剤を作製することは可能であった。

【0125】

実験全体を通じて、緩衝化剤は、７．７～９．２、７．８～９．１、７．９～９．０、８．０～８．９、８．０５～８．８、８．１～８．７のｐＫａ、または特定された範囲中の任意の特異的なｐＫａを有するべきであることが見出された。例えば、そして前述の開示を限定せず、上記緩衝化剤は、Ｔｒｉｓ、リジン、アルギニン、エチレンジアミン、イミダゾール、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、トリエタノールアミン、グルカミン、デアノール（ジメチルアミノエタノール）、ホスフェート、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、またはこれらの組み合わせであり得る。緩衝化剤（例えば、ホスフェート（ｐＫａ ７．２１）およびグリシン（ｐＫａ ９．８））で行った試験では、これらの緩衝化剤が、グリブリドを効果的に安定化せず、医療用物質への吸着を防止しないことが見出された。具体的には、種々の量のＮａＯＨを含む凍結乾燥されたグリブリドサンプルを、２０ｍｌのリン酸ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ ８．０）中で再構成し、そのｐＨを測定し、次いで、その再構成された製剤を塩類注入溶液中で希釈した。

【0126】

よって、これらの試験に基づいて、本開示は、以下の製剤を含む：

【0127】

製剤Ａ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．４の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＮａＯＨ、１．２０ｍｇ／ｍｌ Ｔｒｉｓ－塩基、１．５９ｍｇ／ｍｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（合計２０ｍＭ Ｔｒｉｓ）、および水。

【0128】

製剤Ｂ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．６の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＮａＯＨ、２．５～５ｍｇ／ｍｌ アルギニン、および水。

【0129】

製剤Ｃ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．６の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＮａＯＨ、２．５～５ｍｇ／ｍｌ リジン、および水。

【0130】

製剤Ｄ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．６の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＫＯＨまたはＣａＯＨ、１．２０ｍｇ／ｍｌ Ｔｒｉｓ－塩基、１．５９ｍｇ／ｍｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、および水。

【0131】

製剤Ｅ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．６の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＫＯＨまたはＣａＯＨ、２．５～５ｍｇ／ｍｌ アルギニン、および水。

【0132】

製剤Ｆ（再構成、未希釈）： １ｍｇ／ｍｌ グリブリド、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、または４０ｍｇ／ｍｌ マンニトール、１０．４±０．６の製剤ｐＨまでの１Ｎ ＫＯＨまたはＣａＯＨ、２．５～５ｍｇ／ｍｌ リジン、および水。

【0133】

製剤Ｇ（再構成、希釈）： ７．２μｇ／ｍｌ グリブリド、０．２１６ｍｇ／ｍｌ マンニトール、８．３±０．１の希釈された製剤ｐＨ、０．２ｍＭ Ｔｒｉｓ、水、および５００ｍｌ 注射用塩類溶液。

【0134】

実施例４
安定性試験を、以下の表に示されるように、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間までにわたって、ｐＨ ９．８、１０．３、および１０．８において３０ｍｇ／ｍｌ マンニトールを有する製剤Ａに対して行った：

【表4】

【0135】

不純物Ａレベルは、０．５または１％のいずれかの提唱された放出仕様を下回り； 不純物Ｘおよび不純物ＲＲＴ １．２５は、０．５％の特定閾値を下回ることが見出された。

【0136】

上記調合手順を、１５～２５℃の温度範囲にわたって行った。調合は、その温度範囲にわたって成功裡に行われ得ることが見出された。１５℃では、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 ５．７８～６．４が適していることが見出された。２１．４℃では、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 ５．９～６．６が適していることが見出された。２５℃では、ＮａＯＨ：ＧＬＹモル比 ６．１１～６．６３が適していることが見出された。

【0137】

実施例５
投与セットへの吸着の排除を確認するために、本開示のグリブリド製剤（目標調合ｐＨ ９．８）を使用してモック注入を行った。ＩＶバッグへの再構成および希釈後、注入を、ＰＶＣ投与セットとインライン０．２μｍフィルターおよびＰＵＲ投与セットを用いて４時間にわたって行った（図１１）。図１１に示されるように、（左のグラフ）グリブリドの濃度を、示されるとおりの２種の異なる投与セットでモニターし、（右のグラフ）上記投与セットの遠位端からの投与溶液のｐＨを、示される時点において測定した。吸着は、上記注入期間にわたって観察されなかった。上記投与溶液のｐＨをまた、投与セットの遠位端において追跡した。ＰＵＲ投与セットに関しては、そのｐＨは、試験の全体にわたって８．６で維持された。ＰＶＣ投与セットに関しては、そのｐＨは、約８．６から８．３へと低下した。このことは、最終投与溶液中の本開示の緩衝液の組み込みが、投与構成要素へのグリブリドの吸着を効果的に排除することを確認する。

【0138】

実施例６
さらなる実験から、調合ｐＨが、ＴＲＩＳ濃度、緩衝液ｐＨ、および製剤中の塩基含有量に強く依存することが明らかになった（図８）。緩衝液および塩基の重み付けにおける変動は、潜在的に、予測される調合ｐＨへの変化を引き起こし得、バッチ間のプロセス変動をもたらす。重み付け入力の効果に関する分析、および従って、調合ｐＨにおける変動を得た（図１２）。ＴＲＩＳ緩衝液およびＮａＯＨの２％の重み付け分散は、１０～１０．８の目標仕様内になお存在する調合ｐＨ分布を生じる（調合ｐＨ変動の０．５％は、目標範囲外にある）。２．５％における重み付け分散は、目標仕様範囲外の調合ｐＨをもたらし得、バッチ間のプロセス変動をもたらし得る。あるいは極めて高い調合ｐＨ（すなわち、＞１０．８）の場合には、バッチは廃棄される。なぜなら調合プロセスにおいてｐＨを低減するための機序が存在しないからである。従って、調合ｐＨに影響を及ぼす極めて重要な製剤構成要素（ＴＲＩＳ－塩基、ＴＲＩＳ－ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ）の２％もしくはこれ未満の重み付け制御を確立することによって、調合ｐＨを、１０～１０．８の特定される範囲内で制御した。

【0139】

調合ｐＨのさらなるプロセス制御は、１０．４（±０．４）の目標ｐＨ仕様を達成するために、調合プロセスにおけるｐＨ調節工程の実行を介するものである。調合プロセス全体を通じてバルク溶液安定性を維持するために調合ｐＨを制御する製剤構成要素の添加順は、Ｔｒｉｓ－塩基、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、および次いで、１Ｎ ＮａＯＨであることが見出された。重要なことには、１Ｎ ＮａＯＨを２回に分けて添加する。最初の部分は、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌの添加後にｐＨの低下を軽減することに加えて、グリブリド溶解度および溶解を可能にすることである。Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ添加後に得られるｐＨは、グリブリド溶解度を（１ｍｇ／ｍｌにおいて）維持し、１０．４の目標調合ｐＨを下回るように設計される。１Ｎ ＮａＯＨの第２の部分は、目標調合ｐＨを達成するためにｐＨ調節工程において使用される。いくつかの局面において、調合プロセス全体を通じてバルク溶液安定性を維持するために調合ｐＨを制御する製剤構成要素の添加順は、水、マンニトール、１Ｎ ＮａＯＨの第１の部分、グリブリド、Ｔｒｉｓ－塩基、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨの第２の部分である。まとめると、極めて重要な製剤構成要素および調合プロセス工程の重み付け制御の組み合わせ（添加順およびｐＨ調節工程の実施）は、薬物製品の極めて重要な品質属性に影響するプロセス制御パラメーターにとって有用である。

【0140】

実施例７
調合ｐＨは、薬物製品の極めて重要な品質属性（貯蔵の間の不純物の形成、投与構成要素への吸着、および注入の間の安定性を含む）に影響する。頑健なプロセス制御ストラテジーは、調合パラメーターの制御を可能にするために、商業的調合プロセスのために開発された。薬物製品リリース試験の一部として、再構成（１０ｍｌ）後のバイアルｐＨは、適切な調合ｐＨが製造の間に達成されたことを確実にするために使用され得る。調合ｐＨと再構成後のバイアルｐＨとの間の関係性、ならびに予測される変動を、図１３に示す。開発試験から、調合ｐＨは再構成ｐＨと十分に相関することが見出された。バイアル充填容積はまた、再構成ｐＨに影響を及ぼすが、目標充填容積内（４ｍｌ±４％）では、本質的に依存性は存在しない。従って、再構成ｐＨにおける予測される変動の大部分は、調合ｐＨの変動に由来すると予測される。目標再構成ｐＨは、９．５～１０．０の範囲で９．８である。いくつかの局面において、再構成後の濃度は、０．４ｍｇ／ｍｌ（４ｍｇ／１０ｍｌ）である。適切な安定性を確実にするために、濃度において２０％過剰で添加（すなわち、０．４ｍｇ／ｍｌ×１．２＝０．４８ｍｇ／ｍｌ）すると、少なくとも９．３のバイアル再構成ｐＨが必要とされることが見出された（図５）。

【0141】

本開示は、低い溶解度、低い安定性、投与物質への吸着、分解、薬物損耗、および注入のために多量の塩類溶液が必要であることを含む、静脈内グリブリド製剤に伴う交絡する困難に対処するための方法および製剤を提供する。特定の塩基、特定の緩衝液、塩基 対 グリブリドの特定の比、および糖アルコール、ならびに本開示に従う調合の記載される組み合わせを使用すると、最終投与溶液の溶解度要件が満たされ、注入期間全体を通じての溶液安定性を確実にし得ることが見出された。さらに、ＰＶＣまたはＰＵＲで作製された投与構成要素への薬物吸着は、排除され、任意の一般に使用される医療用投与構成要素の拡大された使用を可能にする。最終投与溶液の正確な制御を達成するために、本開示の製剤は、上記で記載される特定の量において本開示の特定の緩衝化剤を含む。上記緩衝化剤は、塩基 対 グリブリドの適切なモル比との組み合わせにおいて、薬物製品安定性ならびにその溶解度および吸着に影響するプロセス制御パラメーターの中で極めて重要である。１０．４（±０．４）の調合ｐＨ目標は、薬物製品の極めて重要な品質属性を達成するために必要であることが見出された。まとめると、本開示の製剤およびプロセス要素は、既存の製剤および方法に伴う困難を排除する頑健で、安定な、かつ可溶性の薬物製品を提供し、減少された薬物損耗および増大された溶解度に起因して、患者への有意により少ない塩類溶液を投与する方法も提供する。

【0142】

上記のプロトコールまたはその類似のバリアントのうちのいずれかは、薬学的製品と関連する種々の文書に記載され得る。この文書としては、プロトコール、統計分析プラン、治験薬概要書、臨床ガイドライン、医薬品ガイド、リスク評価および薬物療法プログラム（ｒｉｓｋ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｓ）、医薬品添付文書（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）および薬学的製品と関連付けられ得る他の文書が挙げられ得るが、これらに限定されない。このような文書は、有益であり得るかまたは規制当局によって示されるので、キットとして本開示に従う薬学的製品とともに物理的にパッケージングされ得ることは、具体的に企図される。

【0143】

本開示の主題は、ある特定の例証的な実施形態（特徴の種々の組み合わせおよび部分組み合わせを含む）を参照しながらかなり詳細に記載されかつ示されてきたが、当業者は、本開示の範囲内に包含されるとして他の実施形態ならびにそのバリエーションおよび改変を容易に認識する。さらに、このような実施形態、組み合わせ、および部分組み合わせの説明は、特許請求された主題が、特許請求の範囲に明示的に記載されるもの以外の特徴または特徴の組み合わせを要求することを伝えることは意図されない。よって、本開示の範囲は、以下の添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に包含される全ての改変およびバリエーションを包含することが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】