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特表2024-512365ＨＡＳＰＩＮの阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン系三環式化合物及びその治療的使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】ＨＡＳＰＩＮの阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン系三環式化合物及びその治療的使用
(51)【国際特許分類】
C07D 491/147 20060101AFI20240312BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240312BHJP
C07D 498/14 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
C07D491/147 CSP
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
A61K31/5025
A61K31/5383
C07D498/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023554380
(86)(22)【出願日】2022-03-23
(85)【翻訳文提出日】2023-09-06
(86)【国際出願番号】 EP2022057636
(87)【国際公開番号】W WO2022200433
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】21382232.3
(32)【優先日】2021-03-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523281397
【氏名又は名称】ファンダシオン デル セクター パブリコ エスタタル セントロ ナショナル ド インベスティゲイシオネス オンコロジカス カルロス スリー（エフ．エス．ピー．シーエヌアイオー）
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】パスター フェルナンデス，ホアキン
(72)【発明者】
【氏名】マルチネス ゴンザレス，ソニア
(72)【発明者】
【氏名】ブランコ アパリシオ，カルメン
(72)【発明者】
【氏名】ガルシア ガルシア，アナ ベレン
(72)【発明者】
【氏名】ロドリゲス アリステギ，ソンソレス
(72)【発明者】
【氏名】ゴメス デ ラ オリビア，クリスティナ アナ
(72)【発明者】
【氏名】アルバラン サンチノ，マリア イザベル
(72)【発明者】
【氏名】セブリア ゴメス，アントニオ
(72)【発明者】
【氏名】マルンブレス マルチネス，マルコス
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC08
4C050DD07
4C050DD08
4C050EE03
4C050FF02
4C050GG04
4C050HH04
4C072AA01
4C072BB03
4C072CC04
4C072CC11
4C072EE07
4C072FF04
4C072GG01
4C072GG08
4C072HH01
4C072HH07
4C072UU01
4C084AA19
4C084NA14
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC20
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、ＨＡＳＰＩＮの阻害剤である、式（Ｉ）
【化１】
のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンに基づく三環性母核を有する化合物の一群に関し、ＨＡＳＰＩＮの活性が、ある特定の腫瘍性細胞の増殖に必要とされることから、本発明の化合物は、単独かもしくは化学療法薬と組み合わせたがんの予防及び／または治療に有用である。
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｒ１は、以下の基、すなわち、Ｈ、ハロ、ＣＦ３から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、以下の基、すなわち、
－ Ｈ
－ ＯＨもしくは複素環により置換されているアルキルＣ１－Ｃ６であって、前記複素環がハロにより任意選択で置換されている、前記アルキルＣ１－Ｃ６、
－ ＯＨもしくはアルキルＣ１－Ｃ４により置換されているシクロアルキルＣ３－Ｃ６、から選択されるか、
またはＲ２ａ及びＲ２ｂが連結されて、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環を形成し、かつ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されている同じもしくは異なるアルキレンＣ１－Ｃ３であり、前記アルキルがＯＨもしくはＮＨ２により任意選択で置換されており、
Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｎ（アルキルＣ１－Ｃ４）から選択され、Ｒ３は、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されているアルキレンＣ１－Ｃ２であるが、ただし、Ｘ及びＹの一方はＯでなければならないこと、ならびにＸ、Ｙ及びＲ３によって形成される環が芳香族ではないこと、を条件とする］、
あるいはその薬学的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂが、ＯＨにより置換されているアルキルＣ１－Ｃ４またはＦにより任意選択で置換されている４－ピペリジニルから選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂが、ＯＨ及びアルキルＣ１－Ｃ２により置換されている、シクロアルキルＣ６である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、連結されて、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環を形成し、かつ、Ｒ２ａがアルキレンＣ３であり、Ｒ２ｂが、ＮＨ２により任意選択で置換されているアルキルＣ１－Ｃ２により任意選択で置換されているアルキレンＣ２である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｎ－ＣＨ３から選択され、Ｒ３が、メチルにより任意選択で置換されている、アルキレンＣ２またはアルキレンＣ１である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物が、以下の一覧：－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［２，６－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１５）
－ （２，６－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１７）
－ ４－［３－（２－フルオロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ４－［２，９－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２９）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
前記化合物が、以下の一覧：－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
前記化合物が、Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
医薬品としての、単独か、または少なくとも１つの化学療法薬と組み合わせた使用のための、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項11】
前記化学療法薬が、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
がんの予防または治療における、単独か、もしくは少なくとも１つの化学療法薬と組み合わせた使用のための、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項13】
前記がんが、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、膵癌、胆嚢癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、乳癌、または卵巣癌から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
前記化学療法薬が、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１２または１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項15】
請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
【請求項16】
少なくとも１つの化学療法薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記化学療法薬が、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
医薬品として使用するための、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
がんの予防または治療に使用するための、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記がんが、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、膵癌、胆嚢癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、乳癌、または卵巣癌から選択される、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、プロテインキナーゼＨＡＳＰＩＮの阻害剤である、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンに基づく三環性母核を有する化合物の一群に関する。本発明の化合物は、ＨＡＳＰＩＮに依存するがんの治療に有用である。したがって、本発明は、薬理学または医薬品化学の分野に属する。
【背景技術】
【0002】
ＨＡＳＰＩＮ（生殖細胞特異的遺伝子２タンパク質／ＧＳＧ２、または一倍体生殖細胞特異的核タンパク質キナーゼとしても知られる）は、セリン／トレオニンキナーゼである。そのキナーゼドメインはプロテインキナーゼｅＰＫドメインに似たコンホメーションを示すが、典型的なｅＰＫメンバーとは極めて重要な点で異なる。ＨＡＳＰＩＮには、保存されたＡＴＰ／Ｍｇ２＋結合モチーフＡｓｐ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ（ＤＦＧ）が欠け、Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｔｈｒ（ＤＹＴ）に置き換えられており、かつ、通常は活性化セグメントのＣ末端に見られるモチーフＡｌａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｕ（ＡＰＥ）も欠けている。ＨＡＳＰＩＮは、活性になるために活性化ループのリン酸化を必要とせず、インビトロではＨＡＳＰＩＮのキナーゼドメイン単独で活性である。したがって、ＨＡＳＰＩＮは、非定型ｅＰＫファミリーメンバーに分類されることが多い。
【0003】
ＨＡＳＰＩＮは、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（Ｄａｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００６，３５４（２３），２４３１－２４４２）、膵癌（ＰＤＡＣ）（Ｂａｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１９ Ｎｏｖ １２；９（１）：１６５８８）、胆嚢癌（ＧＢＣ）（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０２０ Ｍａｙ １５；３９０（２））、膀胱癌（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｉｎｇ（Ａｌｂａｎｙ ＮＹ）．２０２０ Ｍａｙ ２１；１２（１０）：８８５８－８８７９）、前立腺癌（ＰＣａ）（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．２０２０ Ｊｕｌ；５７（１）：１３９－１５０）及び卵巣癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０２０ Ｍａｙ；３９（２１）：４３１２－４３２２）等の一部の悪性腫瘍で過剰発現している。膵癌では、ＨＡＳＰＩＮの発現レベルが高い腫瘍のある患者は、その発現レベルが低い腫瘍のある患者と比較して、生存率の低下を示した。さらに、ＧＢＣにおけるＨＡＳＰＩＮの発現が上方制御されており、ＧＢＣの病理学的グレードと正の相関を示すことが分かった。また、ＨＡＳＰＩＮは、正常組織と比較すると膀胱癌組織において上方制御されていることが分かり、その高発現は、より進行した悪性グレード及び低生存率と相関している。さらに、ＨＡＳＰＩＮの発現は、ＰＣａの発症及び進行と大きく関連している。最後に、卵巣癌では、ＨＡＳＰＩＮの上方制御は腫瘍の悪性度及びＡＪＣＣステージと正に相関し、患者の予後と負に相関する。
【0004】
ＨＡＳＰＩＮのノックダウン後、ＧＢＣ細胞の増殖能及びクローン形成能、ならびにインビボでのＧＢＣ増殖が阻害された（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０２０ Ｍａｙ １５；３９０（２））。膵癌細胞でのＨＡＳＰＩＮのノックダウンもまた、細胞の増殖、コロニー形成及び遊走を阻害し（ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ）、細胞周期をＧ２期で阻害し（ｂｌｏｃｋｅｄ）、細胞アポトーシスを誘導した（Ｈａｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３８５（１），１１１６０５）。膀胱癌細胞では、インビボにおいて、ＧＳＧ２の過剰発現／ノックダウンが、増殖、コロニー形成及び遊走を促進／阻害する一方で、細胞アポトーシスを阻害／促進し、ＨＡＳＰＩＮのノックダウンは膀胱癌細胞の造腫瘍性を抑制する。ＫＩＦ１５は、膀胱癌におけるＨＡＳＰＩＮの潜在的標的として同定されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。さらに、前立腺癌細胞株では、インビトロ及びインビボの両方において、ＨＡＳＰＩＮのノックダウンが細胞増殖及びコロニー形成を抑制し、アポトーシスを促進した（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．２０２０）。さらに、ＨＡＳＰＩＮは、Ｐｌｋ１と共に、全キノームｓｉＲＮＡスクリーニングにおいて上位にヒットしたキナーゼの１つとして同定されており、その枯渇により、ＭＣＦ７乳癌細胞での細胞の生存能力及びエストロゲン受容体の転写活性の両方が低下した（Ｂｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１５ Ｊａｎ １５；７５（２）：４０５－４１４）。また、ＨＡＳＰＩＮは、ＦＧＦ２に媒介される、ＥＧＦＲ阻害に対する耐性において上方制御が最も高いタンパク質の１つとして報告されている。これらの細胞はＨＡＳＰＩＮ阻害に対して感受性が非常に高く、ＥＧＦＲ／ＨＡＳＰＩＮ－ｉの組み合わせは、任意の治療単独よりもはるかに有効である。その場合、ＨＡＳＰＩＮ－ｉとＥＧＦＲ－ｉの組み合わせが、マイトジェンに媒介されるＥＧＦＲ－Ｉに対する耐性を予防するための選択肢であり得る（Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．２０１６ Ｄｅｃ ２；１５（１２）：４４９０－４５０４）。最後に、ＨＡＳＰＩＮの枯渇は、ＶＸ－６８０治療（ＡＵＲＯＲＡ－ｉ）、具体的にはオーロラキナーゼＢの阻害による治療との合成致死性の相互作用を示した（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０２０ Ｍａｙ；３９（２１）：４３１２－４３２２）。
【0005】
文書ＷＯ２０１３／００５０４１は、がんまたは増殖性疾患の治療に有用な（ＰＩＭファミリー等の）脂質キナーゼ阻害剤である、非芳香族三環を有するイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物に言及している。ＵＳ２０１１／０３１２９３４には、置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物、ならびにカゼインキナーゼ１－イプシロン及び／または１－デルタが関与する疾患、例えば、疾患の中でも特にがんの、予防の治療におけるそれらの使用が記載されている。論文Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０２０，３５（１），１８４０－１８５３には、Ｈａｓｐｉｎの阻害活性及び様々なヒトがん細胞株に対する抗増殖特性を示すＣＨＲ－６４９４に基づく、一連のイミダゾピリダジンが記載されている。
【0006】
したがって、ＨＡＳＰＩＮ等の、その活性が腫瘍細胞増殖に必要とされるキナーゼの有効な阻害剤を得ることは、がん治療に対する良好な手法となることから、必要性が明らかである。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明は、ＨＡＳＰＩＮの阻害剤である、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンに基づく三環性母核を有する一群の化合物に関する。上記のように、ある特定の腫瘍性細胞におけるＨＡＳＰＩＮの役割に関して、これらの化合物は、がんの治療及び／または予防に有用である。
【0008】
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、以下の基、すなわち、Ｈ、ハロ、ＣＦ３から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、以下の基、すなわち、
－ Ｈ
－ ＯＨもしくは複素環により置換されているアルキルＣ１－Ｃ６であって、前記複素環がハロにより任意選択で置換されている、アルキルＣ１－Ｃ６、
－ ＯＨもしくはアルキルＣ１－Ｃ４により置換されているシクロアルキルＣ３－Ｃ６、から選択されるか、
またはＲ２ａ及びＲ２ｂが連結されて、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環を形成し、かつ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されている同じもしくは異なるアルキレンＣ１－Ｃ３であり、前記アルキルがＯＨもしくはＮＨ２により任意選択で置換されており、
Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｎ（アルキルＣ１－Ｃ４）から選択され、Ｒ３は、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されているアルキレンＣ１－Ｃ２であるが、ただし、Ｘ及びＹの一方はＯでなければならないこと、ならびにＸ、Ｙ及びＲ３によって形成される環が芳香族ではないこと、を条件とする］の化合物、
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩に関する。
【化1】
Ｒ１は、以下の基、すなわち、Ｈ、ハロ、ＣＦ３から選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、以下の基、すなわち、
－ Ｈ
－ ＯＨもしくは複素環により置換されているアルキルＣ１－Ｃ６であって、前記複素環がハロにより任意選択で置換されている、アルキルＣ１－Ｃ６、
－ ＯＨもしくはアルキルＣ１－Ｃ４により置換されているシクロアルキルＣ３－Ｃ６、から選択されるか、
またはＲ２ａ及びＲ２ｂが連結されて、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環を形成し、かつ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されている同じもしくは異なるアルキレンＣ１－Ｃ３であり、前記アルキルがＯＨもしくはＮＨ２により任意選択で置換されており、
Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｎ（アルキルＣ１－Ｃ４）から選択され、Ｒ３は、アルキルＣ１－Ｃ４により任意選択で置換されているアルキレンＣ１－Ｃ２であるが、ただし、Ｘ及びＹの一方はＯでなければならないこと、ならびにＸ、Ｙ及びＲ３によって形成される環が芳香族ではないこと、を条件とする］の化合物、
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩に関する。
【0009】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３から選択される。
【0010】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２ｂは、ＯＨにより置換されているアルキルＣ１－Ｃ４またはＦにより任意選択で置換されている４－ピペリジニルから選択される。
【0011】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２ｂは、ＯＨ及びアルキルＣ１－Ｃ２により置換されている、シクロアルキルＣ６である。
【0012】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、連結されて、それらが結合しているＮ原子と一緒になって環を形成し、かつ、Ｒ２ａはアルキレンＣ３であり、Ｒ２ｂは、ＮＨ２により任意選択で置換されているアルキルＣ１－Ｃ２により任意選択で置換されているアルキレンＣ２である。
【0013】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物では、Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｎ－ＣＨ３から選択され、Ｒ３は、メチルにより任意選択で置換されている、アルキレンＣ２またはアルキレンＣ１である。
【0014】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一覧から選択される：
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［２，６－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１５）
－ （２，６－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１７）
－ ４－［３－（２－フルオロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ４－［２，９－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２９）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）。
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［２，６－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１５）
－ （２，６－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１７）
－ ４－［３－（２－フルオロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ４－［２，９－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２９）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）。
【0015】
より好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一覧から選択される：
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）。
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（１）
－ Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（２）
－ Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）
－ Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（４）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（５）
－ （４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン（６）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（７）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン（１０）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール（１２）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１３）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（１４）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（２５）
－ ４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール（２７）
－ ４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール（２８）
－ ［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３３）
－ ［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３４）
－ ［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン（３５）。
【0016】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）である。
【0017】
本発明の別の態様は、単独または少なくとも１つの化学療法薬と組み合わせた、医薬品として使用するための前述のような式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、本発明の化合物は、以下のような既知の化学療法薬と組み合わせられ得る（例によって示されるように、例えば、例のうちのある化合物が、組み合わせて用いられ、細胞増殖性をインビトロで阻害する場合）：
（Ｉ）セメガセスタット（Ｓｅｍｅｇａｃｅｓｔａｔ）等のγセクレターゼ阻害剤
（ＩＩ）パゾパニブ等の、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ及びｃ－Ｆｍｓ／ＣＳＦ１Ｒのマルチターゲット阻害剤
（ＩＩＩ）アルペリシブ（Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）（ＢＹＬ－７１９）等のＰＩ３Ｋα阻害剤
（ＩＶ）フルベストラント等のエストロゲン受容体（ＥＲ）拮抗薬
（Ｖ）エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤
（ＶＩ）ＭＫ－２２０６等の汎ＡＫＴ阻害剤
（ＶＩＩ）イデラシブ（Ｉｄｅｌａｓｉｂ）（ＣＡＬ－１０１）等のＰＩ３Ｋδ阻害剤
（ＶＩＩＩ）ジスルフィラム等のＡＬＤＨ阻害剤
（ＩＸ）リコンリノスタット（Ｒｉｃｏｎｌｉｎｏｓｔａｔ）等のＨＤＡＣ６阻害剤
（Ｘ）ＳＴＡ－４７８３（エレスクロモール（Ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ））等の酸化ストレス誘導物質
（ＸＩ）ピクチリシブ（Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）（ＧＤＣ－０９４１）等のＰＩ３Ｋα／δ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせ。
（Ｉ）セメガセスタット（Ｓｅｍｅｇａｃｅｓｔａｔ）等のγセクレターゼ阻害剤
（ＩＩ）パゾパニブ等の、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ及びｃ－Ｆｍｓ／ＣＳＦ１Ｒのマルチターゲット阻害剤
（ＩＩＩ）アルペリシブ（Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）（ＢＹＬ－７１９）等のＰＩ３Ｋα阻害剤
（ＩＶ）フルベストラント等のエストロゲン受容体（ＥＲ）拮抗薬
（Ｖ）エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤
（ＶＩ）ＭＫ－２２０６等の汎ＡＫＴ阻害剤
（ＶＩＩ）イデラシブ（Ｉｄｅｌａｓｉｂ）（ＣＡＬ－１０１）等のＰＩ３Ｋδ阻害剤
（ＶＩＩＩ）ジスルフィラム等のＡＬＤＨ阻害剤
（ＩＸ）リコンリノスタット（Ｒｉｃｏｎｌｉｎｏｓｔａｔ）等のＨＤＡＣ６阻害剤
（Ｘ）ＳＴＡ－４７８３（エレスクロモール（Ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ））等の酸化ストレス誘導物質
（ＸＩ）ピクチリシブ（Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）（ＧＤＣ－０９４１）等のＰＩ３Ｋα／δ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせ。
【0018】
本発明の別の態様は、単独または上述のもの等の少なくとも１つの化学療法薬と組み合わせた、がんの予防または治療における使用のための前述のような式（Ｉ）の化合物に関する。
【0019】
より好ましくは、がんは、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、膵癌、胆嚢癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、乳癌、または卵巣癌から選択される。
【0020】
より好ましくは、第１及び第２の両方の医学的使用において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）である、及び／または化学療法薬は、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１もしくはそれらの組み合わせから選択される。
【0021】
本発明の別の態様は、前述のような式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体に関する。この組成物は、好ましくは上述のものから選択される化学療法薬を含んでもよい。
【0022】
好ましくは、この医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）であり、化学療法薬は、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１またはそれらの組み合わせから選択される。
【0023】
本発明の別の態様は、医薬品として使用するための上記のような医薬組成物に関する。
【0024】
本発明の別の態様は、好ましくはバーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、膵癌、胆嚢癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、乳癌、もしくは卵巣癌から選択されるがんの、予防または治療に使用するための上記のような医薬組成物に関する。
【0025】
本発明において、用語「アルキル」とは、１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐した炭化水素鎖ラジカルであって、分子の残りの部分に単結合により結合するもの、例えば、プロピル、エチル、メチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等を指す。これらのアルキル・ラジカルは、１つ以上の位置において、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミン、アミド、オキソ、シアノ、ハロゲン、アリール等のような１つ以上の基により任意選択で置換されていてよい。
【0026】
本発明において、用語「アルキレン」とは、１～４個の炭素原子、好ましくは１～２個の炭素原子を有する、異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によってアルカンから誘導されると見なされる二価の飽和脂肪族ラジカルであって、２つの単結合により分子の残りの部分に結合するもの、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等を指す。これらのアルキル・ラジカルは、１つ以上の位置において、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミン、アミド、オキソ、シアノ、ハロゲン、アリール等のような１つ以上の基により任意選択で置換されていてよい。
【0027】
本発明において、用語「シクロアルキル」とは、好ましくは３～６個の炭素原子、より好ましくは６個の炭素原子を有する、完全または部分的に飽和の、炭素原子及び水素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環であって、炭素原子と水素原子のみにより形成されるものを指す。それらは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、アミド、シアノ等のような１つ以上の基により任意選択で置換されていてよい。アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本発明において、用語「複素環」とは、炭素原子及び水素原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を含む、非芳香族の単環式または多環式の環を指す。好ましくは、１つ以上のヘテロ原子を有する４～８員環であり、より好ましくは、１つ以上のヘテロ原子を有する５員環または６員環である。それらは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、アミド、シアノ等のような１つ以上の基により任意選択で置換されていてよい。複素環基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【0030】
式（Ｉ）によって表される本発明の化合物、より具体的には、先に記載のこの一般式に属する特定の化合物には、多重結合の存在に応じて異性体が含まれ得（例えば、Ｚ、Ｅ）、これには、キラル中心の存在に応じて光学異性体または鏡像異性体が含まれる。個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、従来の技術により分離可能である。
【0031】
本発明の化合物は、遊離化合物として結晶形態にある場合もあれば、溶媒和物形態にある場合もあり、両形態とも本発明の範囲内であることが意図される。この意味では、用語「溶媒和物」には、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される溶媒和物、言い換えれば、医薬品を製造するために使用することができる、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、及び薬学的に許容される溶媒和物または塩を生産するために有用であり得る薬学的に許容されない溶媒和物の両方が含まれる。薬学的に許容される溶媒和物の性質は、それが薬学的に許容される限りは重要ではない。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。溶媒和物は、当業者に既知の従来の溶媒和方法により取得することができる。
【0032】
治療用途の場合、式（Ｉ）の化合物、それらの塩または溶媒和物は、好ましくは薬学的に許容されるかまたは実質的に純粋な形態、言い換えれば、希釈剤及び担体等の標準薬物を除き、かつ、標準用量で毒性を示すと見なされる材料を含めない、純度が薬学的に許容されるレベルである形態でもたらされる。活性成分の純度レベルは、好ましくは５０％より高く、より好ましくは７０％より高く、より好ましくは９０％より高い。好ましい実施形態では、それらは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物について９５％より高い。
【0033】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法薬は、ヒトでの使用が承認されている、または臨床試験の過程にある、及び／または前記承認までの過程にある、任意の化学療法薬であり得る。前記化学療法薬の例は、例えば、特許第ＥＰ３３４１３７６号及び当該技術分野の他の文書に見出され得、好ましくは上記のものであり得る。
【0034】
用語「賦形剤、希釈剤または担体」は、有効成分がそれを介して投与される、分子実体または物質に関する。そのような医薬用賦形剤、希釈剤または担体は、水及び油等の滅菌液、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油及び同様の油のような、石油、動物、植物もしくは合成に由来するもの、賦形剤、崩壊剤、保潤剤または希釈物（ｄｉｌｕｔｅｓ）であり得る。好適な医薬用賦形剤及び担体は、当該技術分野で当業者に既知である。
【0035】
治療的使用のための式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される希釈剤で固形物形態または水性懸濁液に調製される。これらの調製物は、任意の適切な投与経路を介して投与され得、そのため、前記調製物は、選択された投与経路に好適な剤形で製剤化される。特定の実施形態では、本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、経口、局所、直腸内または非経口（皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内等を含む）で投与される。医薬品を投与するための様々な剤形及びそれらを得るために必要な賦形剤についての総括は、欧州及び米国の標準薬局方に見出すことができる。
【0036】
併用療法を提供するために、本発明に記載の化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物を、他の追加の薬物と併せて使用することができる。前記追加の薬物は、同じ医薬組成物の一部を形成する場合もあれば、別法として、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは塩の投与と同時かまたは別の投与のための別々の組成物の形態で提供される場合もある。
【0037】
本発明の別の追加の態様は、がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の上記の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。この化合物は、単独か、または当該技術分野で公知の少なくとも１つの化学療法薬、好ましくは、セマガセスタット、パゾパニブ、ＢＹＬ－７１９、フルベストラント、エルロチニブ、ＭＫ－２２０６、ＣＡＬ－１０１、イデラリシブ、ジスルフィラム、リコリノスタット、ＡＣＹ－１２１５、エレスクロモール、ＧＤＣ－０９４１もしくはそれらの組み合わせから選択されるものと組み合わせて投与され得る。例えば、化合物は、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン（３）である。
【0038】
本記載で使用される意味において、「治療的有効量」という表現は、初代培養細胞での増殖レベルに対して影響を与えることができる薬剤または化合物の量を指し、インビボで必要とされる効果を生み出すよう算出され、一般に、側面の中でも特に、患者の年齢、状態、変化または障害の重症度、投与経路及び投与頻度を含めた化合物の固有の特性によって決定される。一般に、投与される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、要因の中でも特に、治療されるべき個体、個体が罹患している疾患の重症度、選択された投与形態等に応じて異なる。この理由から、本発明で言及される用量は、前述の可変要素に従って用量を調整しなければならない当業者のためのガイドとしてのみ考慮されなければならない。ただし、式（Ｉ）の化合物は、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回または４回、０．１～１，０００ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）／日、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）／日で構成される典型的な１日の総量で投与され得る。
【0039】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの混合物が単独か、または他の治療もしくは医療処置、例えば、放射線治療もしくは免疫療法等と組み合わせて使用されるプロトコルでの使用に適合している。
【0040】
本明細書で言及される個々の特徴（例えば、好ましい特徴）はすべて、単独で採用される場合もあれば、本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用される場合もある（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、またはそれらとは独立して採用され得る）。
【0041】
本記載及び特許請求の範囲を通じて、「含む」という語及びその変形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素またはステップを除外することを意図するものではない。当業者には、本発明の他の目的、利点及び特徴が、一部は本記載から、また一部は本発明の実施から明らかになるであろう。以下の実施例及び図面は、例示を目的として提供されており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【実施例】
【0042】
Ａ．本発明の化合物の合成のための一般方法
実施例１．化合物番号１：［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン
中間体ＶＩＩ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（８０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間３０分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号１（白色固体、２５ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．０５分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８１ - ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１．化合物番号１：［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン
中間体ＶＩＩ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（８０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間３０分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号１（白色固体、２５ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．０５分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８１ - ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）．
【化2】
【0043】
実施例２．化合物番号２：Ｃ－｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン
中間体Ｘ（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）をＴＦＡ（７５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２（白色固体、６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．１２分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０６ - １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
中間体Ｘ（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）をＴＦＡ（７５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２（白色固体、６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．１２分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０６ - １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
【化3】
【0044】
実施例３．化合物番号３：Ｃ－｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン
中間体ＸＩＩＩ（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（６３μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間３０分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号３をギ酸塩（白色固体、６ｍｇ、２４％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．４７分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ ＝ １００％（キラルＩＣでＨＰＬＣにより決定）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ ＥＤＡ： ７０／３０／０．１；８９．７分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０６ － １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
中間体ＸＩＩＩ（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（６３μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間３０分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号３をギ酸塩（白色固体、６ｍｇ、２４％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．４７分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ ＝ １００％（キラルＩＣでＨＰＬＣにより決定）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ ＥＤＡ： ７０／３０／０．１；８９．７分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０６ － １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
【化4】
【0045】
実施例４．化合物番号４：Ｃ－｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イル｝－メチルアミン
中間体ＸＶＩ（４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）をＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、それを真空下で濃縮した。残渣を、最初にＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号４をギ酸塩（白色固体、２３ｍｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ ＝ １００％（キラルＩＣでＨＰＬＣにより決定）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ ＥＤＡ： ７０／３０／０．１；７６．６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （２Ｈ水のシグナル下）， ２．９１ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８９－ １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
中間体ＸＶＩ（４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）をＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、それを真空下で濃縮した。残渣を、最初にＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号４をギ酸塩（白色固体、２３ｍｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ｅｅ ＝ １００％（キラルＩＣでＨＰＬＣにより決定）；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ ＥＤＡ： ７０／３０／０．１；７６．６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （２Ｈ水のシグナル下）， ２．９１ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８９－ １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）．
【化5】
【0046】
実施例５．化合物番号５：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＶＩＩＩ（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中で混合し、混合物入り圧力管を１２０℃で２時間３０分加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号５（白色固体、３ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．５５分， ｍ／ｚ ＝ ４２８．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ - ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ 部分的に水のシグナル下）， ２．５０ （３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＶＩＩＩ（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中で混合し、混合物入り圧力管を１２０℃で２時間３０分加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号５（白色固体、３ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．５５分， ｍ／ｚ ＝ ４２８．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ - ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ 部分的に水のシグナル下）， ２．５０ （３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
【化6】
【0047】
実施例６．化合物番号６：（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－アミン
中間体ＸＩＸ（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号６（白色固体、２８ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．５６分， ｍ／ｚ ＝ ３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， １２Ｈ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ - ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ - １．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
中間体ＸＩＸ（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号６（白色固体、２８ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．５６分， ｍ／ｚ ＝ ３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， １２Ｈ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ - ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ - １．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
【化7】
【0048】
実施例７．化合物番号７：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）と水（０．１５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で２時間３０分加熱した。混合物を酢酸エチルに取り、水を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、それを０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭのグラジエントを使用して再精製した。ＨＰＬＣでの追加の精製により、化合物番号７（白色固体、８ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．１９分， ｍ／ｚ ＝ ４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ - ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ - ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ - ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）と水（０．１５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で２時間３０分加熱した。混合物を酢酸エチルに取り、水を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、それを０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭのグラジエントを使用して再精製した。ＨＰＬＣでの追加の精製により、化合物番号７（白色固体、８ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．１９分， ｍ／ｚ ＝ ４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ - ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ - ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ - ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
【化8】
【0049】
実施例８．化合物番号１０：［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン
中間体ＸＸＸ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、最初にシリカで０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、その後、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な生成物をカラムから回収し、それをジエチルエーテルで２回トリチュレートして、化合物番号１０（白色固体、４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ - ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０４ - １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．２８ （ｍ， ４Ｈ）．
中間体ＸＸＸ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、最初にシリカで０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭ、その後、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な生成物をカラムから回収し、それをジエチルエーテルで２回トリチュレートして、化合物番号１０（白色固体、４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ - ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．０４ - １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．２８ （ｍ， ４Ｈ）．
【化9】
【0050】
実施例９．化合物番号１２：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－ブタン－１－オール
中間体ＸＸＸＩＩ（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．５ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１２０℃で５時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン及び５％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた必要な生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、化合物番号１２（白色固体、１８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．０４分， ｍ／ｚ ＝ ４０３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ - ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ - ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．７７ - １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ - １．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体ＸＸＸＩＩ（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．５ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１２０℃で５時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン及び５％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた必要な生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、化合物番号１２（白色固体、１８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．０４分， ｍ／ｚ ＝ ４０３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ - ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ - ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．７７ - １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ - １．４２ （ｍ， ２Ｈ）．
【化10】
【0051】
実施例１０．化合物番号１３：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。粗生成物を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物番号１３（クリーム色の固体、９ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３８分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ - １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ４Ｈ）．
中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。粗生成物を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物番号１３（クリーム色の固体、９ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３８分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ - １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ４Ｈ）．
【化11】
【0052】
実施例１１．化合物番号１４：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＸＸＶＩ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（０．５ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）との混合液を封管に入れて３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、粗生成物を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、化合物番号１４をギ酸塩（白色固体、５ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．４４分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ - １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＸＸＶＩ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（０．５ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）との混合液を封管に入れて３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、粗生成物を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、化合物番号１４をギ酸塩（白色固体、５ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．４４分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ - ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ - １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．
【化12】
【0053】
実施例１２．化合物番号１５：［２，６－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－４－イルメチル－アミン
中間体ＸＸＸＶＩＩ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）と４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１ｍＬ）との混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、最初に０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエント、次いで、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な生成物１５（白色固体、７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４６２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ｄ ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ - ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ - ３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ - ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．１０ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体ＸＸＸＶＩＩ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）と４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１ｍＬ）との混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、最初に０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエント、次いで、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な生成物１５（白色固体、７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４６２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ｄ ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ - ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ - ３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ - ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．１０ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
【化13】
【0054】
実施例１３．化合物番号１７：（２，６－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－４－イルメチル－アミン
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）と、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１５０ｍＬ）との混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、最初に０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエント、次いで、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な化合物番号１７（白色固体、５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．４２分， ｍ／ｚ ＝ ３９４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ - ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．１２ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）と、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１５０ｍＬ）との混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、最初に０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエント、次いで、５％～１０％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＤＣＭのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な化合物番号１７（白色固体、５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．４２分， ｍ／ｚ ＝ ３９４．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ - ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （３Ｈ， ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．１２ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
【化14】
【0055】
実施例１４．化合物番号１８：４－［３－（２－フルオロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１１０℃で２時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び５％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって再度精製し、化合物番号１８をギ酸塩（白色固体、１１ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３０分， ｍ／ｚ ＝ ４２７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８７ - １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１１０℃で２時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び５％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって再度精製し、化合物番号１８をギ酸塩（白色固体、１１ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３０分， ｍ／ｚ ＝ ４２７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８７ - １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
【化15】
【0056】
実施例１５．化合物番号２５：［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン
中間体ＸＬＩ（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（０．２５ｍＬ、２．１０６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２５をギ酸塩（黄色固体、５ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．１０分， ｍ／ｚ ＝ ４４６．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ - ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ - ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）．
中間体ＸＬＩ（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）をＴＦＡ（０．２５ｍＬ、２．１０６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号２５をギ酸塩（黄色固体、５ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．１０分， ｍ／ｚ ＝ ４４６．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ - ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ - ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）．
【化16】
【0057】
実施例１６．化合物番号２７：４－（２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＬＶ（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で１８時間加熱した。混合物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、それを２０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）含有ｃＨｅｘのグラジエントを使用して再精製し、化合物番号２７（白色固体、１４ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ６．３６及び６．６６分， ｍ／ｚ ＝ ４０９．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （３Ｈ水のシグナル下）， ２．６４ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ - １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＬＶ（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で１８時間加熱した。混合物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、それを２０％～７０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）含有ｃＨｅｘのグラジエントを使用して再精製し、化合物番号２７（白色固体、１４ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ６．３６及び６．６６分， ｍ／ｚ ＝ ４０９．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ - ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （３Ｈ水のシグナル下）， ２．６４ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ - １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
【化17】
【0058】
実施例１７．化合物番号２８：４－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＸＬＶ（４７ｍｇ、１当量、０．１１５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（１．２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）との混合液を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。反応を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号２８（固体、１７ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．８７分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ - ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ，水のシグナル下）， ２．５０ （３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４９ - ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ - １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ - １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＬＶ（４７ｍｇ、１当量、０．１１５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（１．２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）との混合液を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。反応を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物番号２８（固体、１７ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．８７分， ｍ／ｚ ＝ ４４３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ - ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ２Ｈ，水のシグナル下）， ２．５０ （３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．４９ - ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ - １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ - １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
【化18】
【0059】
実施例１８．化合物番号２９：４－［２，９－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－１－メチル－シクロヘキサノール
中間体ＬＸＶ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を１００℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過してＤＣＭですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、最初に５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ、その後、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をメタノールでトリチュレートして、必要な化合物番号２９（結晶白色固体、５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝４．０２分， ｍ／ｚ ＝ ４７７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．７７ - １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ - １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＬＸＶ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａｔＢｕＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を１００℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過してＤＣＭですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、最初に５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ、その後、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をメタノールでトリチュレートして、必要な化合物番号２９（結晶白色固体、５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝４．０２分， ｍ／ｚ ＝ ４７７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （３Ｈ，ｄｍｓｏのシグナル下）， １．７７ - １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ - １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）．
【化19】
【0060】
実施例１９．化合物番号３３：［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン
中間体ＬＩＶ（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）をＴＦＡ（０．２９ｍＬ、３．７７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号３３をギ酸塩（白色固体、２４ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （２Ｈ水のシグナル下）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体ＬＩＶ（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）をＴＦＡ（０．２９ｍＬ、３．７７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジで０％～５％のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）含有ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号３３をギ酸塩（白色固体、２４ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （２Ｈ水のシグナル下）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化20】
【0061】
実施例２０、実施例２１．化合物番号３４及び３５：
［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン及び［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン．
ラセミ生成物３３を、以下のとおりキラル分取ＨＰＬＣによってその鏡像異性体に分離した：キラルＩＣ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ：７０／３０／０．１；２ｍＬ／分；５０分；２３０ｎｍ。第１の化合物はＲｔ１＝３７．１８４分で溶出した。それを採取し、真空下で濃縮し、次いで、ＥＤＡを、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）９：１：０．１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって除去し、化合物番号３４（白色固体、４ｍｇ、鏡像異性体Ｒとして無作為割り付け）を得た。第２の化合物は、Ｒｔ２＝４５．１７６分で溶出した。それを採取し、真空下で濃縮し、次いで、ＥＤＡを、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって除去し、化合物番号３５（オフホワイトの固体、５ｍｇ、鏡像異性体Ｓとして無作為割り付け）を得た。
化合物番号３４：９５％ｅｅ；キラルＩＣ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ ７０／３０／０．１；０．８ｍＬ／分；３０分；Ｒｔ＝２１．４０分。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ - ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８２ - ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ - １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物番号３５：９５％ｅｅ；キラルＩＣ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ ７０／３０／０．１；０．８ｍＬ／分；３０分；２３０ｎｍ、Ｒｔ＝２６．１０分。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８２ - ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［（Ｒ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン及び［（Ｓ）－３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イル］－（４－フルオロ－ピペリジン－４－イルメチル）－アミン．
ラセミ生成物３３を、以下のとおりキラル分取ＨＰＬＣによってその鏡像異性体に分離した：キラルＩＣ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ：７０／３０／０．１；２ｍＬ／分；５０分；２３０ｎｍ。第１の化合物はＲｔ１＝３７．１８４分で溶出した。それを採取し、真空下で濃縮し、次いで、ＥＤＡを、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）９：１：０．１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって除去し、化合物番号３４（白色固体、４ｍｇ、鏡像異性体Ｒとして無作為割り付け）を得た。第２の化合物は、Ｒｔ２＝４５．１７６分で溶出した。それを採取し、真空下で濃縮し、次いで、ＥＤＡを、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって除去し、化合物番号３５（オフホワイトの固体、５ｍｇ、鏡像異性体Ｓとして無作為割り付け）を得た。
化合物番号３４：９５％ｅｅ；キラルＩＣ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ ７０／３０／０．１；０．８ｍＬ／分；３０分；Ｒｔ＝２１．４０分。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ - ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８２ - ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ - １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物番号３５：９５％ｅｅ；キラルＩＣ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＥＤＡ ７０／３０／０．１；０．８ｍＬ／分；３０分；２３０ｎｍ、Ｒｔ＝２６．１０分。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ５．００分， ｍ／ｚ ＝ ４３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ ｄｍｓｏのシグナル下）， ２．８２ - ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化21】
【0062】
中間体の合成
８－アリルオキシ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、中間体Ｉ
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４．６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６２ｍＬ）、アリルアルコール（１．９ｍＬ、２７．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．１ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）を圧力管に入れて７５℃で週末にわたり加熱した。さらなるアリルアルコール（０．６ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３ｇ）を加え、混合物をさらに撹拌し、３時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、０％～３０％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｉ（白色固体、２．３６ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．９１分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ - ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
８－アリルオキシ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、中間体Ｉ
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４．６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６２ｍＬ）、アリルアルコール（１．９ｍＬ、２７．９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．１ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）を圧力管に入れて７５℃で週末にわたり加熱した。さらなるアリルアルコール（０．６ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３ｇ）を加え、混合物をさらに撹拌し、３時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、０％～３０％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｉ（白色固体、２．３６ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．９１分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ - ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化22】
【0063】
７－アリル－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール、中間体ＩＩ
中間体Ｉ（２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ溶液（４２ｍＬ）を圧力管に入れて１７５℃で４８時間加熱した。懸濁液の固体を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物の第１のバッチを白色固体として得た。濾液を濃縮し、ｔ－ＢｕＯＨに再溶解して、再び２４時間加熱した。生成物の新たなバッチを得た。工程を再び繰り返し、中間体ＩＩ（白色固体、２．１１ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２０分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ - ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体Ｉ（２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ溶液（４２ｍＬ）を圧力管に入れて１７５℃で４８時間加熱した。懸濁液の固体を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物の第１のバッチを白色固体として得た。濾液を濃縮し、ｔ－ＢｕＯＨに再溶解して、再び２４時間加熱した。生成物の新たなバッチを得た。工程を再び繰り返し、中間体ＩＩ（白色固体、２．１１ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２０分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ - ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
【化23】
【0064】
６－クロロ－７－（３－ヒドロキシ－プロピル）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール、中間体ＩＩＩ
０℃にて、中間体ＩＩ（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、一晩かけてゆっくりと室温に到達させた。０℃にて、混合物を水（２５ｍＬ）で慎重にクエンチし、泡立ちが終了したら、過ホウ酸ナトリウム（５当量、４．５ｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、それをＨＣｌ １Ｎ（ｐＨ＝２）で酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を濾過して無機塩を除去し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＩＩＩ（白色固体、５００ｍｇ、４１％の、中間体ＩＩＩと６－クロロ－７－（２－ヒドロキシ－プロピル）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オールとの混合物）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ １．６５－１．７８分， ｍ／ｚ ＝ ２４２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋及び１．９９分～２．１６分， ｍ／ｚ ＝ ２４２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃にて、中間体ＩＩ（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、一晩かけてゆっくりと室温に到達させた。０℃にて、混合物を水（２５ｍＬ）で慎重にクエンチし、泡立ちが終了したら、過ホウ酸ナトリウム（５当量、４．５ｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、それをＨＣｌ １Ｎ（ｐＨ＝２）で酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を濾過して無機塩を除去し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＩＩＩ（白色固体、５００ｍｇ、４１％の、中間体ＩＩＩと６－クロロ－７－（２－ヒドロキシ－プロピル）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オールとの混合物）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ １．６５－１．７８分， ｍ／ｚ ＝ ２４２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋及び１．９９分～２．１６分， ｍ／ｚ ＝ ２４２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化24】
【0065】
５－クロロ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン、中間体ＩＶ
粗中間体ＩＩＩ（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ビルスマイヤー試薬（２９１ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＩＶ（白色固体、１４０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．９１分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
粗中間体ＩＩＩ（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ビルスマイヤー試薬（２９１ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．１５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＩＶ（白色固体、１４０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．９１分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
【化25】
【0066】
４－フルオロ－４－［（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体Ｖ
中間体ＩＶ（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物にアルゴンを数分間通気し、その後、１１０℃で２時間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。０％～３５％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ、次いで、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体Ｖ（シロップ、２４０ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＶ（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物にアルゴンを数分間通気し、その後、１１０℃で２時間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。０％～３５％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ、次いで、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体Ｖ（シロップ、２４０ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化26】
【0067】
４－［（３－ブロモ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＶＩ
中間体Ｖ（２４５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）をＮＢＳ（１０９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＶＩ（帯黄色のシロップ、２４０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．９１分， ｍ／ｚ ＝ ４９８．２０／５００．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体Ｖ（２４５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）をＮＢＳ（１０９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＶＩ（帯黄色のシロップ、２４０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．９１分， ｍ／ｚ ＝ ４９８．２０／５００．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化27】
【0068】
４－｛［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－メチル｝－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＶＩＩ
中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体ＶＩＩ（シロップ、４４ｍｇ、４１％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．８７分， ｍ／ｚ ＝ ５３１．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体ＶＩＩ（シロップ、４４ｍｇ、４１％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．８７分， ｍ／ｚ ＝ ５３１．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化28】
【0069】
［１－（２－メチル－５ａ，７，８，９ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＶＩＩＩ
中間体ＩＶ（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、３－（ｂｏｃ－アミノメチル）ピペリジン（１４４ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８６ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、圧力管内でジオキサン溶液（４ｍＬ）に懸濁させた。混合物をアルゴンで数分間パージし、その後、１１０℃で７時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＶＩＩＩ（６３ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＶ（１００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、３－（ｂｏｃ－アミノメチル）ピペリジン（１４４ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８６ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、圧力管内でジオキサン溶液（４ｍＬ）に懸濁させた。混合物をアルゴンで数分間パージし、その後、１１０℃で７時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＶＩＩＩ（６３ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３７分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化29】
【0070】
［１－（３－ブロモ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＩＸ
中間体ＶＩＩＩ（６０ｍｇ、１当量、０．１４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に、ＮＢＳ（２７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）を混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＩＸ（４２ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２０分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＶＩＩＩ（６０ｍｇ、１当量、０．１４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に、ＮＢＳ（２７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）を混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＩＸ（４２ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２０分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化30】
【0071】
｛１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体Ｘ
中間体ＩＸ（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（１．５当量、２１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１０℃で２時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、１０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｘ（シロップ、２５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＸ（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（１．５当量、２１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１０℃で２時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、１０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｘ（シロップ、２５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化31】
【0072】
［（Ｓ）－１－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＩ
中間体ＩＶ（２８８ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｂｏｃ－アミノメチル）－ピペリジン（４６９ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２４７ｍｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（１１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジオキサン溶液（１３ｍＬ）に懸濁させ、混合物にＡｒ流を５分間通してから圧力管に入れて１１５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩ（シロップ、２６６ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．４５分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＶ（２８８ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（ｂｏｃ－アミノメチル）－ピペリジン（４６９ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２４７ｍｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（１１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジオキサン溶液（１３ｍＬ）に懸濁させ、混合物にＡｒ流を５分間通してから圧力管に入れて１１５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩ（シロップ、２６６ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．４５分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化32】
【0073】
［（Ｓ）－１－（３－ブロモ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＩＩ
中間体ＸＩ（２６０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（７ｍＬ）にＮＢＳ（８６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエント及び第２のカラムを０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭのグラジエントで使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＩ（黄色固体、１６０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３８分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＩ（２６０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（７ｍＬ）にＮＢＳ（８６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエント及び第２のカラムを０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭのグラジエントで使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＩ（黄色固体、１６０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３８分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化33】
【0074】
｛（Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＩＩＩ
中間体ＸＩＩ（１５５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（７６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（３ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１５℃で３時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＩＩ（シロップ、９２ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＩＩ（１５５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（７６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（３ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１５℃で３時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＩＩ（シロップ、９２ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化34】
【0075】
［（Ｒ）－１－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＩＶ
中間体ＩＶ（１５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（ｂｏｃ－アミノメチル）－ピペリジン（２４４ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６１ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（７ｍＬ）に懸濁させた。混合物にアルゴンを数分間通気し、その後、マイクロ波照射下で１００℃にて９０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＶ（シロップ、９５ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３４分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＶ（１５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（ｂｏｃ－アミノメチル）－ピペリジン（２４４ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６１ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（７ｍＬ）に懸濁させた。混合物にアルゴンを数分間通気し、その後、マイクロ波照射下で１００℃にて９０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＩＶ（シロップ、９５ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３４分， ｍ／ｚ ＝ ４０２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化35】
【0076】
［（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル）－ピペリジン－３－イルメチル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＶ
中間体ＸＩＶ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（３ｍＬ）をＮＢＳ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して中間体ＸＶを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（１００％と仮定）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３２分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＩＶ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（３ｍＬ）をＮＢＳ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して中間体ＸＶを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（１００％と仮定）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３２分， ｍ／ｚ ＝ ４８０．２０／４８２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化36】
【0077】
｛（Ｒ）－１－［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イル］－ピペリジン－３－イルメチル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＶＩ
中間体ＸＶ（９６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１０℃で２０時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＶＩ（シロップ、７１ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＶ（９６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物入り圧力管を１１０℃で２０時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＶＩ（シロップ、７１ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．２２分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化37】
【0078】
１－メチル－４－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－シクロヘキサノール、中間体ＸＶＩＩ
中間体ＩＶ（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（２８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を圧力管内でジオキサン溶液（２ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで数分間パージし、その後、１１０℃で一晩加熱した。過剰の試薬を加えて反応を完了させた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエント、次いで、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＶＩＩ（シロップ、３２ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．６５分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＩＶ（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（２８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を圧力管内でジオキサン溶液（２ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで数分間パージし、その後、１１０℃で一晩加熱した。過剰の試薬を加えて反応を完了させた。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエント、次いで、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＶＩＩ（シロップ、３２ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．６５分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化38】
【0079】
４－（３－ブロモ－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＶＩＩＩ
中間体ＸＶＩＩ（３２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１ｍＬ）にＮＢＳ（１８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ溶液と水との混合液に取った。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して中間体ＸＶＩＩＩ（定量的収率を仮定）を得、さらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２２分， ｍ／ｚ ＝ ３９５．２０／３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＶＩＩ（３２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１ｍＬ）にＮＢＳ（１８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ溶液と水との混合液に取った。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して中間体ＸＶＩＩＩ（定量的収率を仮定）を得、さらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２２分， ｍ／ｚ ＝ ３９５．２０／３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化39】
【0080】
４－フルオロ－４－［（２－メチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＩＸ
中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（６２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で１時間加熱した。反応の完了まで過剰の試薬を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体ＸＩＸ（シロップ、４５ｍｇ、４５％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２１分， ｍ／ｚ ＝ ４９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（６２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合し、圧力管に入れて１２０℃で１時間加熱した。反応の完了まで過剰の試薬を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、中間体ＸＩＸ（シロップ、４５ｍｇ、４５％）が得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２１分， ｍ／ｚ ＝ ４９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化40】
【0081】
５－クロロ－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン、中間体ＸＸＩ
Ａｒ雰囲気下、中間体ＩＩ（６３０ｍｇ、２．８１７ｍｍｏｌ）の１，２－ＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）をＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、８．４５ｍＬ、８．４５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物入り圧力管を７５℃で４８時間加熱した。加熱から８０時間後の反応完了まで過剰のＴｉＣｌ４を加えた。水を混合物に加え、次いでＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）を加えた。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートし、濾液を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩ（橙色のガム状固体、２９６ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．００分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ａｒ雰囲気下、中間体ＩＩ（６３０ｍｇ、２．８１７ｍｍｏｌ）の１，２－ＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）をＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、８．４５ｍＬ、８．４５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物入り圧力管を７５℃で４８時間加熱した。加熱から８０時間後の反応完了まで過剰のＴｉＣｌ４を加えた。水を混合物に加え、次いでＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）を加えた。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートし、濾液を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩ（橙色のガム状固体、２９６ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．００分， ｍ／ｚ ＝ ２２４．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｍ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化41】
【0082】
４－（２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＩＩ
中間体ＸＸＩ（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（３２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＡｒで数分間パージし、その後、１１０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩＩ（４０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．４８分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＩ（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（３２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＡｒで数分間パージし、その後、１１０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩＩ（４０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ２．４８分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化42】
【0083】
４－（３－ブロモ－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＩＩＩ
中間体ＸＸＩＩ（２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）をＮＢＳ（２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して中間体ＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、１００％）を得、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．６８分， ｍ／ｚ ＝ ３９５．２０／３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＩＩ（２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）をＮＢＳ（２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して中間体ＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、１００％）を得、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．６８分， ｍ／ｚ ＝ ３９５．２０／３９７．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化43】
【0084】
５－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－８－イルアミン／８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－５－イルアミン、中間体ＸＩＶ
５，８－ジクロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン（４．７５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を溶解させたＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）とＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）との混合液と、ＴＥＡ溶液（６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム溶液（３５ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）との混合液との混合液を、Ｐａｒｒリアクターに入れて２００℃で４０時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩＶ（１．４７０ｇ、３５％）を両方の位置異性体の混合物として得、それを追加の分離を行わずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４５分， ｍ／ｚ ＝ ２０１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５，８－ジクロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン（４．７５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を溶解させたＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）とＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）との混合液と、ＴＥＡ溶液（６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム溶液（３５ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）との混合液との混合液を、Ｐａｒｒリアクターに入れて２００℃で４０時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＩＶ（１．４７０ｇ、３５％）を両方の位置異性体の混合物として得、それを追加の分離を行わずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４５分， ｍ／ｚ ＝ ２０１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化44】
【0085】
５－クロロ－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン、中間体ＸＸＶ－Ａ及び
５－クロロ－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタール（ｎａｐｈｔｈａｌｅ）、中間体ＸＸＶ－Ｂ
中間体ＸＸＩＶ（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ溶液（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン溶液（０．６５０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を溶解させたＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）と、の混合物中にＮ２を通気した。混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を真空下で除去して粗生成物をＤＣＭに取り、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＶ－Ｂ（第１の溶出画分、２９０ｍｇ、１５％）及びその位置異性体である中間体ＸＸＶ－Ａ（第２の溶出画分、７７０ｍｇ、４０％）を得た。ＸＸＶ－Ａ ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．６分， ｍ／ｚ ＝ ２３９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＸＸＶ－Ｂ ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．３４分， ｍ／ｚ ＝ ２３９．１０ ［Ｍ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
５－クロロ－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタール（ｎａｐｈｔｈａｌｅ）、中間体ＸＸＶ－Ｂ
中間体ＸＸＩＶ（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ溶液（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン溶液（０．６５０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を溶解させたＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）と、の混合物中にＮ２を通気した。混合物を１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を真空下で除去して粗生成物をＤＣＭに取り、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＶ－Ｂ（第１の溶出画分、２９０ｍｇ、１５％）及びその位置異性体である中間体ＸＸＶ－Ａ（第２の溶出画分、７７０ｍｇ、４０％）を得た。ＸＸＶ－Ａ ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．６分， ｍ／ｚ ＝ ２３９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＸＸＶ－Ｂ ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．３４分， ｍ／ｚ ＝ ２３９．１０ ［Ｍ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化45】
【0086】
４－［（２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＶＩＩＩ
ＸＸＶ－Ａ（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－４－（アミノメチル）ピペリジン（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（６ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＶＩＩＩ（結晶固体、２３５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．１９分， ｍ／ｚ ＝ ４１７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＸＸＶ－Ａ（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－４－（アミノメチル）ピペリジン（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（６ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＶＩＩＩ（結晶固体、２３５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．１９分， ｍ／ｚ ＝ ４１７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ - ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
【化46】
【0087】
４－［（３－ブロモ－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＩＸ
中間体ＸＸＶＩＩＩ（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（３ｍＬ）に、ＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をワンポットで加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で４回、水で２回、最後にブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾液を真空下で濃縮して必要な中間体ＸＸＩＸを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（結晶固体、１８０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．７３分， ｍ／ｚ ＝ ４９５．２０／４９７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＶＩＩＩ（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（３ｍＬ）に、ＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をワンポットで加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機相をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で４回、水で２回、最後にブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾液を真空下で濃縮して必要な中間体ＸＸＩＸを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（結晶固体、１８０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．７３分， ｍ／ｚ ＝ ４９５．２０／４９７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化47】
【0088】
４－｛［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＸ
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な中間体ＸＸＸ（クリーム色の固体、２６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．７３分， ｍ／ｚ ＝ ５２８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、必要な中間体ＸＸＸ（クリーム色の固体、２６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．７３分， ｍ／ｚ ＝ ５２８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化48】
【0089】
４－（２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－ブタン－１－オール、中間体ＸＸＸＩ
ＸＸＶ－Ａ（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－ブタノール（３５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（３ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＩ（クリーム色の固体、６０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．５８分， ｍ／ｚ ＝ ２９２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＶ－Ａ（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－ブタノール（３５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（３ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、２５％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＩ（クリーム色の固体、６０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．５８分， ｍ／ｚ ＝ ２９２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化49】
【0090】
４－（３－ヨード－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－ブタン－１－オール、中間体ＸＸＸＩＩ
中間体ＸＸＸＩ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１．１ｍＬ）にＮＩＳ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、水及びブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＸＸＸＩＩ（からし色の固体、６２ｍｇ、７２％）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．０４分， ｍ／ｚ ＝ ４１８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＸＩ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１．１ｍＬ）にＮＩＳ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、水及びブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＸＸＸＩＩ（からし色の固体、６２ｍｇ、７２％）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．０４分， ｍ／ｚ ＝ ４１８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化50】
【0091】
４－（２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＸＩＩＩ
ＸＸＶ－Ａ（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（６ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を真空濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＩＩＩ（クリーム色の固体、１５９ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４１分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＶ－Ａ（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（６ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を真空濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＩＩＩ（クリーム色の固体、１５９ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４１分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化51】
【0092】
４－（３－ヨード－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＸＩＶ
中間体ＸＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＮＩＳ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、ブラインで１回、及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、５８％）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．０８分， ｍ／ｚ ＝ ４５８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＸＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＮＩＳ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、ブラインで１回、及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、中間体ＸＸＸＩＶ（４０ｍｇ、５８％）を得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．０８分， ｍ／ｚ ＝ ４５８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化52】
【0093】
４－（２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＸＶ
ＸＸＶ－Ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール塩酸塩（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（３ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。暗色の混合物を真空濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＶ（茶色固体、６０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４９分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＶ－Ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール塩酸塩（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（７ｍｇ）の混合物のジオキサン溶液（３ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。暗色の混合物を真空濃縮し、粗生成物を、０％～１０％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＶ（茶色固体、６０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝０．４９分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化53】
【0094】
４－（３－ヨード－２，６－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＸＸＶＩ
中間体ＸＸＸＶ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮＩＳ（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色の混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、水及びブラインで１回洗浄した。有機相（Ｎａ２ＳＯ４）を乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。回収したからし色の固体を、５０％～１００％ＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＶＩ（クリーム色の固体、２０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．９５分， ｍ／ｚ ＝ ４５８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＸＶ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮＩＳ（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色の混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で３回、水及びブラインで１回洗浄した。有機相（Ｎａ２ＳＯ４）を乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。回収したからし色の固体を、５０％～１００％ＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘ及び１０％のＭｅＯＨの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物である中間体ＸＸＸＶＩ（クリーム色の固体、２０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．９５分， ｍ／ｚ ＝ ４５８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化54】
【0095】
４－｛［２，６－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＸＶＩＩ
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１５０℃で６０分間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＶＩＩ（白色固体、１５ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．９０分， ｍ／ｚ ＝ ５６２．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ボロン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１５０℃で６０分間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％のＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＶＩＩ（白色固体、１５ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．９０分， ｍ／ｚ ＝ ５６２．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化55】
【0096】
４－［（２，６－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－９－オキサ－１，３ａ，４，６－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＸＶＩＩＩ
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１５０℃で６０分間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（白色固体、４４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．１０分， ｍ／ｚ ＝ ４９４．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＸＸＩＸ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１．２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液を１５０℃で６０分間、マイクロ波照射下で加熱した。暗色の混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ及び数滴のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、０％～１５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（白色固体、４４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝３．１０分， ｍ／ｚ ＝ ４９４．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化56】
【0097】
４－［（２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＸＸＩＸ
中間体ＸＸＶ－Ｂ（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（９ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＩＸ（２１５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２０分， ｍ／ｚ ＝ ４３５．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＶ－Ｂ（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（９ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、０％～５％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＸＸＩＸ（２１５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．２０分， ｍ／ｚ ＝ ４３５．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化57】
【0098】
４－［（３－ブロモ－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－メチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＬ
中間体ＸＸＸＩＸ（２１５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）にＮＢＳ（９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）水及びブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０％～４０％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬ（８５ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３０分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０／５１５．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＸＩＸ（２１５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）にＮＢＳ（９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）水及びブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０％～４０％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬ（８５ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．３０分， ｍ／ｚ ＝ ５１３．２０／５１５．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化58】
【0099】
４－｛［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ］－メチル｝－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＸＬＩ
中間体ＸＬ（８４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で５時間加熱した。反応物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣を、０％～３％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩ（４６ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．１０分， ｍ／ｚ ＝ ５４６．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＬ（８４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（３９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合液を封管に入れて１００℃で５時間加熱した。反応物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣を、０％～３％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩ（４６ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．１０分， ｍ／ｚ ＝ ５４６．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化59】
【0100】
３－ブロモ－５－クロロ－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン、中間体ＸＬＩＩ
ＸＸＶ－Ｂ（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（５ｍＬ）にＮＢＳ（２２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をワンポットで加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で数回、水及びブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して中間体ＸＬＩＩを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（クリーム色の固体、３９０ｍｇ、１００％と仮定）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝４．３９分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．００／３１９．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２９ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ - ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＸＸＶ－Ｂ（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（５ｍＬ）にＮＢＳ（２２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をワンポットで加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で数回、水及びブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して中間体ＸＬＩＩを得、それをさらなる精製をせずに次の反応ステップで使用した（クリーム色の固体、３９０ｍｇ、１００％と仮定）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝４．３９分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．００／３１９．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２９ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ - ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
【化60】
【0101】
５－クロロ－２，９－ジメチル－３－ピリジン－４－イル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン、中間体ＸＬＩＩＩ
中間体ＸＬＩＩ（０．７５４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１７８ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：１ｍＬ）の混合液を１００℃で４時間加熱した。ＤＣＭ及び水を加えた。有機相を分離して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒系を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩＩＩ（３０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．３９分， ｍ／ｚ ＝ ３１６．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＬＩＩ（０．７５４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１７８ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：１ｍＬ）の混合液を１００℃で４時間加熱した。ＤＣＭ及び水を加えた。有機相を分離して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒系を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩＩＩ（３０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝２．３９分， ｍ／ｚ ＝ ３１６．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化61】
【0102】
４－（２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＬＩＶ
中間体ＸＸＶ－Ａ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０６当量、３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（８ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を、０％～６％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩＶ（１８５ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３７分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＸＶ－Ａ（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－アミノ－１－メチル－シクロヘキサノール（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０６当量、３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン溶液（８ｍＬ）を封管に入れて１１０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を、０％～６％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＩＶ（１８５ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ０．３７分， ｍ／ｚ ＝ ３３２．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化62】
【0103】
４－（３－ブロモ－２，９－ジメチル－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン－５－イルアミノ）－１－メチル－シクロヘキサノール、中間体ＸＬＶ
中間体ＸＬＩＶ（１８５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）にＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）、水及びブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０％～２％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＶ（１６８ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４１０．２０／４１２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＸＬＩＶ（１８５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）にＮＢＳ（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）、水及びブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、０％～２％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＸＬＶ（１６８ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４１０．２０／４１２．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化63】
【0104】
４－［（２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ）－メチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＬＩＩ
中間体ＸＸＩ（１５５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－ｌ－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１３３ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（７ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＡｒで数分間パージし、その後、１１０℃で３時間３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＩ（フォーム、２５８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ - ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体ＸＸＩ（１５５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－４－フルオロピペリジン－ｌ－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１３３ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、ジオキサン溶液（７ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＡｒで数分間パージし、その後、１１０℃で３時間３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ溶液と水との混合液に取った。層を分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＩ（フォーム、２５８ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３５分， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ - ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
【化64】
【0105】
４－［（３－ブロモ－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ）－メチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＬＩＩＩ
中間体ＬＩＩ（２５５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）をＮＢＳ（１１９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＩＩ（固体、９０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．４７分， ｍ／ｚ ＝ ４９８．２０／５００．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３５ - ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ - １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ - １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体ＬＩＩ（２５５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）をＮＢＳ（１１９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３（飽和ゾル）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＩＩ（固体、９０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ４．４７分， ｍ／ｚ ＝ ４９８．２０／５００．２０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３５ - ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ - １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ - １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
【化65】
【0106】
４－｛［３－（２－クロロ－ピリジン－４－イル）－２，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８－オキサ－１，３ａ，４－トリアザ－ａｓ－インダセン－５－イルアミノ］－メチル｝－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、中間体ＬＩＶ
中間体ＬＩＩＩ（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、圧力管内でジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用し、第２のカラムを４０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭのグラジエントで使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＶ（８０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３２分， ｍ／ｚ ＝ ５３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体ＬＩＩＩ（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－４－ボロン酸（４４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、圧力管内でジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合液中で混合した。混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を、酢酸エチル溶液と水との混合液に取った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ｃＨｅｘの溶媒グラジエントを使用し、第２のカラムを４０％～１００％のＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭのグラジエントで使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＩＶ（８０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝ ３．３２分， ｍ／ｚ ＝ ５３１．１０ ＝ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化66】
【0107】
５－クロロ－２，９－ジメチル－３－（２－トリフルオロメチル－ピリジン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－６－オキサ－１，３ａ，４，９－テトラアザ－シクロペンタ［ａ］ナフタレン、中間体ＬＶ
中間体ＸＬＩＩ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ボロン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：１ｍＬ）の混合液を１２０℃で加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。残渣を、１５％～７５％のＥｔＯＡｃ含有ｃ－Ｈｅｘの溶媒系を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＶ（クリーム色の固体、４０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝１．５８分， ｍ／ｚ ＝ ３８４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ - ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体ＸＬＩＩ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ボロン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：１ｍＬ）の混合液を１２０℃で加熱した。暗色の混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、真空下で濃縮した。残渣を、１５％～７５％のＥｔＯＡｃ含有ｃ－Ｈｅｘの溶媒系を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＬＶ（クリーム色の固体、４０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： Ｒｔ ＝１．５８分， ｍ／ｚ ＝ ３８４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ - ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
【化67】
【0108】
Ｂ．生物学的試験
ＨＡＳＰＩＮ生化学的アッセイ：ＨＡＳＰＩＮ活性を測定するための生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接産物としてのＡＤＰの量を決定するＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）に依存する。アッセイ条件は、キナーゼ活性ステップに以下の適応を用いてキット製造者により示されているとおりにした：キナーゼアッセイ緩衝液及びアッセイ容量（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ＴＷＥＥＮ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＧＧ）／２５μＬアッセイ容量）。インキュベーションの時間及び温度：３０℃で６０分。ＨＡＳＰＩＮ最終濃度：０．９μｇ／ｍＬ。ＡＴＰ最終濃度：１５０μΜ。ＨＡＳＰＩＮの自己リン酸化を測定した。アッセイを３８４ウェルプレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果はルシフェラーゼの放出であり、マルチラベルＨＴＳカウンターＶｉｃｔｏｒ Ｖ／Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定された。値を、含まれた対照活性（１００％のＨＡＳＰＩＮ活性、化合物なし）に対して正規化した。値を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＤＢＳソフトウェアによるＡｃｔｉｖｉｔｙベースを使用してシグモイド型用量反応曲線に当てはめた。
ＨＡＳＰＩＮ生化学的アッセイ：ＨＡＳＰＩＮ活性を測定するための生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接産物としてのＡＤＰの量を決定するＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）に依存する。アッセイ条件は、キナーゼ活性ステップに以下の適応を用いてキット製造者により示されているとおりにした：キナーゼアッセイ緩衝液及びアッセイ容量（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ＴＷＥＥＮ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＧＧ）／２５μＬアッセイ容量）。インキュベーションの時間及び温度：３０℃で６０分。ＨＡＳＰＩＮ最終濃度：０．９μｇ／ｍＬ。ＡＴＰ最終濃度：１５０μΜ。ＨＡＳＰＩＮの自己リン酸化を測定した。アッセイを３８４ウェルプレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果はルシフェラーゼの放出であり、マルチラベルＨＴＳカウンターＶｉｃｔｏｒ Ｖ／Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定された。値を、含まれた対照活性（１００％のＨＡＳＰＩＮ活性、化合物なし）に対して正規化した。値を阻害剤濃度に対してプロットし、ＩＤＢＳソフトウェアによるＡｃｔｉｖｉｔｙベースを使用してシグモイド型用量反応曲線に当てはめた。
【0109】
細胞ＨＡＳＰＩＮ阻害アッセイ（Ｈ３Ｔ３のリン酸化）：同調した細胞におけるＨＡＳＰＩＮ基質Ｈ３Ｔ３のリン酸化を検出するためにウエスタンブロットアッセイを使用して、化合物に、それらの細胞内ＨＡＳＰＩＮ阻害能についてスクリーニングを行うことができる。ＭＶ４：１１細胞を、１０％胎児ウシ血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｆ７５２４）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｇｉｂｃｏ １５０７０－０６３）、及びファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ、１５２９０－０１８）を添加したＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒ６５０４）の６ウェルプレートにウェルあたり４０００００細胞で播種し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩結合させる。次いで、化合物を、１０μＭの最終濃度から１０倍段階希釈で細胞培地に加え、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。化合物での処理の８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μｌのタンパク質溶解バッファー（６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ６．８、６．２５％、２％ＳＤＳ、１０％グリセロール）を加えて溶解させ、室温で１０分間のインキュベーションの後、９５℃で１０分間の加熱を行う。ライセートのタンパク質含有量を、ＤＣプロテインアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ、参照番号５０００１１６）によって決定する。タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースメンブレン（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｕｒｏｌａｂ、参照番号７３２－４００７）に転写する。メンブレンを、Ｈ３（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃０７４２４）に特異的な抗体、ホスホトレオニン－３ Ｈ３に特異的な抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ参照番号１４２６９）と共に４℃で一晩インキュベートし、それらを洗浄した後、ＩＲＤｙｅ８００結合抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｃｕｌｔｅｋ、３５５２１）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２１０７６）と共にインキュベートする。バンドを視覚化し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線イメージングシステムを使用して定量化する。最後にＨ３のリン酸化のパーセンテージを、化合物ごとに濃度に対してプロットし、細胞内ＨＡＳＰＩＮ阻害のＥＣ５０を、ＩＤＢＳからのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して計算する。
【0110】
本発明の化合物は、本明細書で前述の生化学的アッセイで試験したところ、５μＭ未満のＩＣ５０活性でＨＡＳＰＩＮを阻害することが見出された。ＨＡＳＰＩＮでの生物学的活性を表１に表す。
【表1】
【0111】
併用生存率アッセイ：がん細胞株ＭＶ４：１１（ＡＭＬ細胞株）の生存率に対する化合物３の活性を、単独か、または表２に記載の抗腫瘍剤と組み合わせて、単回用量で二連にて試験した。細胞を、コンフルエントな状態に達する直前に採取して、血球計で計数し、培地で希釈した。その後、細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を２４時間インキュベートしてから化合物を加えた。化合物の重量を測定し、ＤＭＳＯで希釈して最終濃度を１０ｍＭとした。ここから、最終濃度の２００倍にて培養液中に「マザープレート」を調製した。組織培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は１％を超えてはならない。適切な容量の化合物３に抗腫瘍剤を加えたもの（２μｌ）を０．２ｍｌの培地に自動添加し（Ｂｅｃｋｍａｎ ＦＸ ９６チップ）、各薬物の最終濃度にした。各化合物を２連でアッセイした。細胞を、化合物に７２時間曝露し、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）での読み取り用に製造者の指示に従って処理し、ＥｎｄＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。生存阻害のパーセンテージを、ＩＤＢＳからのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使用して計算した。薬物間の潜在的相乗効果は、ブリス独立性モデルに基づいた組み合わせ指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を計算することによって評価され、その場合、ＣＩは、以下の方程式を用いて計算され：
式中、Ｅａは薬物Ａの生存効果を示し、Ｅｂは薬物Ｂの生存効果を示し、Ｅａｂは薬物併用の生存効果を示す。ＣＩ＜１は相乗効果示を示し、ＣＩ＝１は相加効果を示し、ＣＩ＞１は拮抗効果を示す。結果を表Ｘに示す。表Ｘは、ＭＶ４：１１で試験された薬物のＣＩを示す。
【数1】
【0112】
試験したすべての抗腫瘍薬物：セマガセスタット（Ｓ１５９４）、パゾパニブ（Ｓ３０１２）、ＢＹＬ－７１９（Ｓ２８１４）、フルベストラント（Ｓ１１９１）、エルロチニブ（Ｓ７７８６）、ＭＫ－２２０６（Ｓ１０７８）、イデラシブ（Ｓ２２２６）、ジスルフィラム（Ｓ１６８０）、リコンリノスタット（Ｓ８００１）、エレスクロモール（Ｓ１０５２）及びＧＤＣ－０９４１（Ｓ１０６５）は、Ｓｅｌｌｅｃｋにて購入された。
【0113】
【表2】
【0114】
Ｃ．比較アッセイ
最先端の類似化合物と比較した本発明の化合物の特異性を実証するため、式（Ｉ）のいくつかの化合物のＰＩＭ１活性をＷＯ２０１３／００５０４１に記載の方法に従って測定した。前記化合物及びそれらのＰＩＭ１活性を下表に示す。
最先端の類似化合物と比較した本発明の化合物の特異性を実証するため、式（Ｉ）のいくつかの化合物のＰＩＭ１活性をＷＯ２０１３／００５０４１に記載の方法に従って測定した。前記化合物及びそれらのＰＩＭ１活性を下表に示す。
【表3】
【表4】
【0115】
示されているように、本発明の化合物はマイクロモルオーダーのＩＣ５０を示すが、既知の化合物はナノモルオーダーのＩＣ５０を示している。したがって、本発明の化合物は、ＰＩＭ１に対して活性なのではなく、最先端の近似化合物と比較して、より高い選択性及びより低い毒性を伴う。
【国際調査報告】