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特表2024-512384汎発型膿疱性乾癬における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】汎発型膿疱性乾癬における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカー
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240312BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240312BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240312BHJP
C12Q 1/06 20060101ALI20240312BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20240312BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240312BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68 ZNA
G01N33/50 P
G01N33/53 D
C12Q1/06
C12Q1/6869 Z
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023555168
(86)(22)【出願日】2022-03-10
(85)【翻訳文提出日】2023-11-02
(86)【国際出願番号】 US2022019742
(87)【国際公開番号】W WO2022192531
(87)【国際公開日】2022-09-15
(31)【優先権主張番号】63/160,135
(32)【優先日】2021-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/255,148
(32)【優先日】2021-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ファラグ，アハメド・カリム
(72)【発明者】
【氏名】バウム，パトリック
(72)【発明者】
【氏名】ヴィスヴァナサン，スダー
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045CA25
2G045CA26
2G045CB09
2G045DA13
2G045DA14
2G045DA36
2G045FB01
2G045FB03
4B063QA01
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4B063QR55
4B063QR62
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4B063QX10
(57)【要約】
本発明は一般的に、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカーに関する。本発明はまた、開示されているバイオマーカーの使用法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）患者から生物学的試料を得る工程；ｂ）該試料中で、１つ以上のバイオマーカーのレベル、又は１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；
ｃ）該レベルを、バイオマーカーのレベルの対照値と比較する工程；及び
ｄ）試料のレベルと対照のレベルの差が、患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程
を含む、抗インターロイキン－３６受容体抗体（抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法であって、ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発プロセス（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発生（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含む。
【請求項2】
前記の１つ以上のバイオマーカーの遺伝子又はタンパク質のレベルが測定される、請求項１の方法。
【請求項3】
患者が、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）に罹患している、請求項１～２のいずれか一項の方法。
【請求項4】
対照値が、ＧＰＰを患っていない被検者に由来する試料を使用して計算される、請求項１～３のいずれか一項の方法。
【請求項5】
対照値が、既知のＧＰＰ患者に由来する試料を使用して決定される、請求項１～３のいずれか一項の方法。
【請求項6】
対照値が、患者から採取された少なくとも１つの以前の試料を使用して決定される、請求項１～３のいずれか一項の方法。
【請求項7】
生物学的学試料が、皮膚生検材料、血液、血漿、又は血清の試料である、請求項１～７のいずれか一項の方法。
【請求項8】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体がスペソリマブである、請求項１～８のいずれか一項の方法。
【請求項9】
バイオマーカーのレベルが、ＲＮＡシークエンス又はＥＬＩＳＡ及び免疫組織化学的検査によって決定される、請求項１～９のいずれか一項の方法。
【請求項10】
試料のレベルと対照のレベルの差が、患者における有益な応答を反映する場合、患者へのＩＬ－３６Ｒアンタゴニストの投与を継続する工程をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項11】
ａ）治療剤候補で処置する前にＧＰＰ患者から第一の生物学的試料を得る工程；ｂ）ＧＰＰ患者を、治療剤候補で処置する工程；
ｃ）治療剤候補で処置した後にＧＰＰ患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｄ）前記の第一及び第二の試料中で、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；及び
ｅ）第二の試料中のバイオマーカーのレベルを、第一の試料中のレベルと比較する工程
を含む、治療剤候補が、ＧＰＰの処置において有効であるかどうかを決定する方法であって、ここで第一試料中と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの（例えばより低い又はより高い）変化は、治療剤候補が有効であり、さらにここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発プロセス（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発生（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子を含む。
【請求項12】
第一の試料中と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの（例えばより低い又はより高い）変化は、臨床有効性尺度の改善に相関する、請求項１２記載の方法。
【請求項13】
第二の試料中のバイオマーカーレベルが、第一の試料と比較して変化する（例えばより高い又はより低い）場合に、患者の処置を継続する工程をさらに含む、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項14】
ａ）請求項１～１３のいずれかの方法に基づいて、被検者の処置を開始するかどうか、処置の用量を改変するかどうか、投薬間隔を改変するかどうか、又は処置を中止するかどうかを決定する工程；及びｃ）決定に基づいて処置レジメンを改変する工程
を含む、被検者におけるＧＰＰを処置する方法。
【請求項15】
ａ）患者から第一の生物学的試料を得る工程；ｂ）前記の第一の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発プロセス（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発生（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含む）；
ｃ）患者に処置化合物を投与する工程；
ｄ）患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｅ）前記の第二の生物学的試料中の前記の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程；及び
ｆ）第一及び第二の生物学的試料から得られた１つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する工程
を含む、ＧＰＰ処置に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、ここで第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーレベルの変化（例えば高い、低い）は、有効な応答を示す、該方法。
【請求項16】
ａ）前記患者から生物学的試料を得る工程；ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発プロセス（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発生（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含む）；及び
ｃ）患者の試料中のレベルが、対照の未処置の試料中のレベルと比較して変化しているかどうかを決定する工程
を含む、患者によるＧＰＰの薬物処置プロトコールの遵守をモニタリングするための方法であって、ここでの減少したレベルは、患者による該薬物処置プロトコールの遵守を示す、該方法。
【請求項17】
第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルが、第一の生物学的試料中のレベルと比較して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％、又はそれ以上減少する、請求項１５～１７のいずれか一項の方法。
【請求項18】
前記生物学的試料が、皮膚生検材料、血液、血漿、又は血清の試料である、請求項１５～１７のいずれか一項の方法。
【請求項19】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体がスペソリマブである、請求項１５～１７のいずれか一項の方法。
【請求項20】
バイオマーカーのレベルが、ＲＮＡシークエンス又はＥＬＩＳＡ及び免疫組織化学検査によって決定される、請求項１５～１７のいずれか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は配列表を含み、これはＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、これはその全体が参照によりここに組み込まれる。２０２２年３月１日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、09-0718-WO-1-2022-3-10-SL.txtと命名され、１４６，１２２バイトのサイズである。
本出願は配列表を含み、これはＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、これはその全体が参照によりここに組み込まれる。２０２２年３月１日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、09-0718-WO-1-2022-3-10-SL.txtと命名され、１４６，１２２バイトのサイズである。
【0002】
発明の技術分野
本発明は一般的に、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカーに関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＰにおけるスペソリマブによる処置に関連したバイオマーカーに関する。本発明はまた、本明細書に開示されたバイオマーカーの使用法にも関する。
本発明は一般的に、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカーに関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＰにおけるスペソリマブによる処置に関連したバイオマーカーに関する。本発明はまた、本明細書に開示されたバイオマーカーの使用法にも関する。
【0003】
発明の背景
膿疱性乾癬は、再発性又は持続性の痛みを伴う好中球性の無菌の膿疱の噴出を伴う、一連の重度の慢性又は再発性の炎症性皮膚容態を含む。膿疱性乾癬患者は、異なる臨床表現型を呈し得、認識されている優勢なサブタイプは汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）である。ＧＰＰは、肉眼で見える膿疱の広範な噴出の発症によって特徴付けられる希少な疾患であり、全身的炎症を伴い得る。それは有意な罹患率を伴い、適切な処置を受けなければ生命を脅かし得る。
膿疱性乾癬は、再発性又は持続性の痛みを伴う好中球性の無菌の膿疱の噴出を伴う、一連の重度の慢性又は再発性の炎症性皮膚容態を含む。膿疱性乾癬患者は、異なる臨床表現型を呈し得、認識されている優勢なサブタイプは汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）である。ＧＰＰは、肉眼で見える膿疱の広範な噴出の発症によって特徴付けられる希少な疾患であり、全身的炎症を伴い得る。それは有意な罹患率を伴い、適切な処置を受けなければ生命を脅かし得る。
【0004】
ＧＰＰにおけるいくつかの研究は、皮膚病変におけるインターロイキン－３６（ＩＬ－３６）の過剰発現、及びＩＬ－３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）アンタゴニストをコードしている遺伝子の機能欠失型突然変異（ＩＬ３６ＲＮ）、並びに、ＩＬ－３６経路と機能的に関連した他の遺伝子、とりわけ、すなわちＣＡＲＤ１４、ＡＰＳ１Ｓ３、及びＳＥＲＰＩＮＡ３の突然変異を報告している。ＩＬ３６ＲＮの突然変異は、ＩＬ－３６受容体アンタゴニストの正常な機能を改変させ、これにより、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β及びＩＬ－３６γに対する不均衡な競合的結合に起因する、ＩＬ－３６Ｒ経路の阻害の低減に至る。これは次いで、下流の炎症カスケードの誘導、並びに、他の自然免疫細胞及び適応免疫細胞に加えて、好中球の動員をもたらす。ＩＬ３６ＲＮの突然変異は、ＧＰＰ患者の１０～８２％に報告され、異常なＩＬ３６ＲＮの突然変異を有するＧＰＰ患者においてより早期の年齢における発症が記載されている。さらに、ＩＬ－３６Ｒａタンパク質の発現及び調節機能に対する様々なＩＬ３６ＲＮの突然変異の影響を調べる研究は、ヌル突然変異がＧＰＰに優先的に関連している傾向があり、一方、低形質の突然変異がＧＰＰに見られたことを示した。
【0005】
ＧＰＰにおけるＩＬ－３６系の重要な役割はさらに、ＧＰＰ病変の発病におけるＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ－１、ＩＬ－３６及び１型インターフェロンの有意な寄与を実証している研究によって支持される。未調節の遺伝子の中で、ＩＬ－１及びＩＬ－３６に関連した転写物の優勢が報告された。さらに、好中球性膿疱に近い角化細胞におけるＩＬ－３６α及びＩＬ－３６γの強力な発現も、ＧＰＰ病変において検出されている。
【0006】
全体的に、ＩＬ－３６Ｒシグナル伝達の遮断が、ＧＰＰ患者にとって好ましい標的化治療アプローチであることを示唆する十分なエビデンスが存在する。以前、概念実証第Ｉ相多施設単群オープンラベル試験（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０２９７８６９０）における、新規なヒト化抗ＩＬ－３６Ｒモノクローナル抗体であるスペソリマブの１０mg/kgの１回の静脈内用量を用いたＩＬ－３６Ｒシグナル伝達の遮断は、急性ＧＰＰのフレアを呈する患者における、迅速な皮膚の透明化及び膿疱の消失を示した。しかしながら、ＧＰＰの発病を駆り立てる炎症回路及び細胞性相互作用はまだ完全に解明されておらず、これらがＩＬ－３６Ｒの遮断によって妨害される機序は不明である。
【0007】
それ故、ＧＰＰに対する処置の選択肢の有効性を追跡し、ＧＰＰにおいてこれらの処置から最も恩恵を受けるであろう患者を同定し、必要とされ得るような患者の治療の用量を決定及び調整するための、改善された手段が必要である。
【0008】
発明の要約
本発明は、上記の必要性に対処し、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカーを提供する。
本発明は、上記の必要性に対処し、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体による処置に関連したバイオマーカーを提供する。
【0009】
１つの実施態様では、本発明は、ａ）患者から生物学的試料を得る工程；ｂ）該試料中で、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；ｃ）該レベルを、バイオマーカーのレベルの対照値と比較する工程；及びｄ）試料のレベルと対照のレベルの差が、患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程を含む、抗インターロイキン－３６受容体抗体（抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）（例えばスペソリマブ）の投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法を提供し、ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子／タンパク質を含む。関連した実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。
【0010】
１つの実施態様では、患者における有益な応答の有無は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブの投与前後に検出される。
【0011】
１つの実施態様では、対照値は、プラセボで処置された患者の数値である。１つの実施態様では、対照値は、プラセボで処置された患者の数値であり、差は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体すなわちスペソリマブ及びプラセボで処置された患者に由来する試料間の差である。
【0012】
１つの実施態様では、前記の１つ以上のバイオマーカーの遺伝子又はタンパク質のレベルが測定される。１つの実施態様では、患者はＧＰＰを患っている。
【0013】
１つの実施態様では、対照値は、ＧＰＰを患っていない被検者に由来する試料を使用して計算される。１つの実施態様では、対照値、例えばプラセボ値は、既知のＧＰＰ患者、例えばプラセボで処置されたＧＰＰ患者に由来する試料を使用して決定される。１つの実施態様では、対照値は、患者から採取された少なくとも１つの以前の試料を使用して決定される。
【0014】
１つの実施態様では、前記方法はさらに、試料のレベルと対照のレベルの差が、患者における有益な応答を反映する場合、患者に抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を継続する工程を含む。１つの実施態様では、該方法はさらに、抗体で処置された患者のレベルとプラセボで処置された患者のレベルの差が、患者における有益な応答を反映する場合、患者に抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を継続する工程を含む。
【0015】
さらなる実施態様では、本発明は、ａ）治療剤候補で処置する前に、ＧＰＰ患者から第一の生物学的試料を得る工程；ｂ）ＧＰＰ患者を、治療剤候補で処置する工程；ｃ）治療剤候補で処置した後に、ＧＰＰ患者から第二の生物学的試料を得る工程；ｄ）前記の第一及び第二の試料中で、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；及びｅ）第二の試料中のバイオマーカーのレベルを、第一の試料中のレベルと比較する工程を含む、治療剤候補が、ＧＰＰの処置において有効であるかどうかを決定する方法を提供し、ここで、第一試料中と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの変化は、治療剤候補が有効であることを示し、さらにここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子を含む。関連した実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。
【0016】
１つの実施態様では、前記の工程ｅ）は、第二の試料中のバイオマーカーレベルを、第一の試料中のレベルと比較する工程を含み、ここでの第一の試料と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの変化、及び、臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例ではＧＰＰＡＳＩ（汎発型膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数）スコアの改善との相関は、治療剤候補が有効であることを示す。
【0017】
１つの実施態様では、前記方法はさらに、第一の試料と比較して第二の試料中のバイオマーカーレベルが変化した（例えばより高い又はより低い）場合、患者の処置を継続する工程を含む。
【0018】
さらなる実施態様では、本発明は、前の請求項のいずれかの方法に基づいて、被検者の処置を開始するかどうか、処置の用量を改変するかどうか、投薬間隔を改変するかどうか、又は処置を中止するかどうかを決定する工程を含む、被検者におけるＧＰＰを処置する方法を提供する。
【0019】
さらなる実施態様では、本発明は、
ａ）患者から第一の生物学的試料を得る工程；
ｂ）前記の第一の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子／タンパク質を含むか、あるいは、ここでの前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；
ｃ）患者に処置化合物を投与する工程；
ｄ）患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｅ）前記の第二の生物学的試料中の前記の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程；
ｆ）第一及び第二の生物学的試料から得られた１つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する工程
を含む、ＧＰＰ処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、ここでの第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化は、有効な応答を示す。１つの態様では、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化、及び、臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例におけるＧＰＰＡＳＩスコアの改善との相関は、有効な応答を示す。
ａ）患者から第一の生物学的試料を得る工程；
ｂ）前記の第一の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子／タンパク質を含むか、あるいは、ここでの前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；
ｃ）患者に処置化合物を投与する工程；
ｄ）患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｅ）前記の第二の生物学的試料中の前記の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程；
ｆ）第一及び第二の生物学的試料から得られた１つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する工程
を含む、ＧＰＰ処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、ここでの第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化は、有効な応答を示す。１つの態様では、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化、及び、臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例におけるＧＰＰＡＳＩスコアの改善との相関は、有効な応答を示す。
【0020】
さらなる実施態様では、本発明は、
ａ）前記患者から生物学的試料を得る工程；
ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子／タンパク質を含むか、あるいは、ここでの前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；及び
ｃ）対照の未処置の試料のレベルと比較した、患者の試料中のレベルが変化しているかどうかを決定する工程
を含む、患者によるＧＰＰのための薬物処置プロトコールの遵守をモニタリングするための方法を提供し、ここでのレベルの変化は、患者による該薬物処置プロトコールの遵守を示す。
ａ）前記患者から生物学的試料を得る工程；
ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの、１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角質細胞の活性化、分化、及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における遺伝子／タンパク質を含むか、あるいは、ここでの前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；及び
ｃ）対照の未処置の試料のレベルと比較した、患者の試料中のレベルが変化しているかどうかを決定する工程
を含む、患者によるＧＰＰのための薬物処置プロトコールの遵守をモニタリングするための方法を提供し、ここでのレベルの変化は、患者による該薬物処置プロトコールの遵守を示す。
【0021】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルは、第一の生物学的試料中のレベルと比較して、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％以上変化している。
【0022】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、生物学的試料は、皮膚生検材料、血液、血漿、又は血清の試料である。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブである。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、バイオマーカーのレベルは、ＲＮＡシークエンス又はＥＬＩＳＡ又は別のタンパク質アッセイによって決定される。１つの実施態様では、該バイオマーカーは、皮膚において発現差のある遺伝子である。
【0023】
１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本明細書に開示された方法を使用して、患者を選択する方法を提供する。１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本発明の方法を使用して、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を用いての処置後に、有益な応答を示すと期待される患者について、患者集団を強化する方法を提供する。１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本発明の方法を使用して、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を用いての処置前又は処置後早期に、有益な応答を示すと期待される患者について、患者集団を強化する方法を提供する。
【0024】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、以下に開示されている通りである。
【0025】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【0026】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
【0027】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
【0028】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
【0029】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブ、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３である。
【0030】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、国際公開公報第２０１３／０７４５６９号、国際公開公報第２０１６／１６８５４２号、又は国際公開公報第２０２０／０１８５０３号に開示されているような抗体であり、その各々の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【0031】
別の実施態様では、本発明は、ＧＰＰ患者に由来する生物学的試料を含む組成物に関し、１つ以上のバイオマーカーの有無又はレベルを検出するための薬剤は、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。関連した実施態様では、該薬剤は、例えば、表１及び２に列挙されたバイオマーカーのいずれかに対する抗体である。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1A】図１は、スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ皮膚病変において発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を示す。パネル（Ａ）は、ベースラインの有病変皮膚と比較した、スペソリマブを用いての処置から１週間後の、有病変皮膚間の７１個のＤＥＧのヒートマップを示す（変化倍率は２以上、調整済みＰ値は０．０５以下）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブによる処置が、処置から１週間後に、過剰活性化された経路を反転することを示す。ベースラインにおける有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚における、及びベースラインと比較した処置から１週間後の有病変皮膚における、ＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析。パネル（Ｃ）は、経路／プロセスの代表的なマーカー遺伝子の改善率を示す（＊Ｐは０．０５以下）。ＢＬ、ベースライン；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＦＣＨ、変化倍率；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；Ｌ、有病変；ＮＬ、無病変。
【図1AA】図１は、スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ皮膚病変において発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を示す。パネル（Ａ）は、ベースラインの有病変皮膚と比較した、スペソリマブを用いての処置から１週間後の、有病変皮膚間の７１個のＤＥＧのヒートマップを示す（変化倍率は２以上、調整済みＰ値は０．０５以下）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブによる処置が、処置から１週間後に、過剰活性化された経路を反転することを示す。ベースラインにおける有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚における、及びベースラインと比較した処置から１週間後の有病変皮膚における、ＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析。パネル（Ｃ）は、経路／プロセスの代表的なマーカー遺伝子の改善率を示す（＊Ｐは０．０５以下）。ＢＬ、ベースライン；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＦＣＨ、変化倍率；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；Ｌ、有病変；ＮＬ、無病変。
【図1AB】図１は、スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ皮膚病変において発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を示す。パネル（Ａ）は、ベースラインの有病変皮膚と比較した、スペソリマブを用いての処置から１週間後の、有病変皮膚間の７１個のＤＥＧのヒートマップを示す（変化倍率は２以上、調整済みＰ値は０．０５以下）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブによる処置が、処置から１週間後に、過剰活性化された経路を反転することを示す。ベースラインにおける有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚における、及びベースラインと比較した処置から１週間後の有病変皮膚における、ＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析。パネル（Ｃ）は、経路／プロセスの代表的なマーカー遺伝子の改善率を示す（＊Ｐは０．０５以下）。ＢＬ、ベースライン；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＦＣＨ、変化倍率；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；Ｌ、有病変；ＮＬ、無病変。
【図1B】図１は、スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ皮膚病変において発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を示す。パネル（Ａ）は、ベースラインの有病変皮膚と比較した、スペソリマブを用いての処置から１週間後の、有病変皮膚間の７１個のＤＥＧのヒートマップを示す（変化倍率は２以上、調整済みＰ値は０．０５以下）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブによる処置が、処置から１週間後に、過剰活性化された経路を反転することを示す。ベースラインにおける有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚における、及びベースラインと比較した処置から１週間後の有病変皮膚における、ＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析。パネル（Ｃ）は、経路／プロセスの代表的なマーカー遺伝子の改善率を示す（＊Ｐは０．０５以下）。ＢＬ、ベースライン；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＦＣＨ、変化倍率；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；Ｌ、有病変；ＮＬ、無病変。
【図1C】図１は、スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ皮膚病変において発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を示す。パネル（Ａ）は、ベースラインの有病変皮膚と比較した、スペソリマブを用いての処置から１週間後の、有病変皮膚間の７１個のＤＥＧのヒートマップを示す（変化倍率は２以上、調整済みＰ値は０．０５以下）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブによる処置が、処置から１週間後に、過剰活性化された経路を反転することを示す。ベースラインにおける有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚における、及びベースラインと比較した処置から１週間後の有病変皮膚における、ＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析。パネル（Ｃ）は、経路／プロセスの代表的なマーカー遺伝子の改善率を示す（＊Ｐは０．０５以下）。ＢＬ、ベースライン；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＦＣＨ、変化倍率；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；Ｌ、有病変；ＮＬ、無病変。
【図2A】図２は、ＧＰＰ皮膚病変におけるスペソリマブを用いての処置後の、免疫組織化学的バイオマーカースコアの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブでの処置後の各患者において、ベースラインから１週目までの、臨床スコア及び免疫組織化学的バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示し；灰色のセルは、欠損値を示す。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置前（ベースライン）及び処置後（１週目及び４週目）の、ＧＰＰ病変において発現された好中球エラスターゼ、ＩＬ－３６γ、ＣＤ３、ＣＤ１１ｃ及びリポカリン－２の発現の変化を示す。代表的な組織病理が示されている。ＢＬ、ベースライン；Ｄ、真皮；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図2B】図２は、ＧＰＰ皮膚病変におけるスペソリマブを用いての処置後の、免疫組織化学的バイオマーカースコアの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブでの処置後の各患者において、ベースラインから１週目までの、臨床スコア及び免疫組織化学的バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示し；灰色のセルは、欠損値を示す。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置前（ベースライン）及び処置後（１週目及び４週目）の、ＧＰＰ病変において発現された好中球エラスターゼ、ＩＬ－３６γ、ＣＤ３、ＣＤ１１ｃ及びリポカリン－２の発現の変化を示す。代表的な組織病理が示されている。ＢＬ、ベースライン；Ｄ、真皮；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図3A】図３は、ＧＰＰ患者における、スペソリマブを用いての処置後の、血中及び血漿中の末梢バイオマーカーの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブによる処置後１週目（２回目から９回目の来診）、２週目（１０回目の来診）、及び４週目（１２回目の来診）の間中の、ＧＰＰ患者（ｎ＝７）の血液中の選択された遺伝子の変化を示す（調整済みＰ値は０．０５以下、変化倍率は２倍以上）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置後の、ベースライン並びに１週目、２週目及び４週目における、血液中のＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析を示す。パネル（Ｃ）は、スペソリマブによる処置後の、各患者における経時的なベースラインからの臨床スコア及び血清中バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示す。１２週目及び２０週目において、１人の患者（患者５）はメトトレキサートの投与を受け、レスキュー処置を受けたとして分類された。ＢＬ、ベースライン；ＣＰＭ、１００万個あたりの計数；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図3AA】図３は、ＧＰＰ患者における、スペソリマブを用いての処置後の、血中及び血漿中の末梢バイオマーカーの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブによる処置後１週目（２回目から９回目の来診）、２週目（１０回目の来診）、及び４週目（１２回目の来診）の間中の、ＧＰＰ患者（ｎ＝７）の血液中の選択された遺伝子の変化を示す（調整済みＰ値は０．０５以下、変化倍率は２倍以上）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置後の、ベースライン並びに１週目、２週目及び４週目における、血液中のＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析を示す。パネル（Ｃ）は、スペソリマブによる処置後の、各患者における経時的なベースラインからの臨床スコア及び血清中バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示す。１２週目及び２０週目において、１人の患者（患者５）はメトトレキサートの投与を受け、レスキュー処置を受けたとして分類された。ＢＬ、ベースライン；ＣＰＭ、１００万個あたりの計数；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図3AB】図３は、ＧＰＰ患者における、スペソリマブを用いての処置後の、血中及び血漿中の末梢バイオマーカーの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブによる処置後１週目（２回目から９回目の来診）、２週目（１０回目の来診）、及び４週目（１２回目の来診）の間中の、ＧＰＰ患者（ｎ＝７）の血液中の選択された遺伝子の変化を示す（調整済みＰ値は０．０５以下、変化倍率は２倍以上）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置後の、ベースライン並びに１週目、２週目及び４週目における、血液中のＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析を示す。パネル（Ｃ）は、スペソリマブによる処置後の、各患者における経時的なベースラインからの臨床スコア及び血清中バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示す。１２週目及び２０週目において、１人の患者（患者５）はメトトレキサートの投与を受け、レスキュー処置を受けたとして分類された。ＢＬ、ベースライン；ＣＰＭ、１００万個あたりの計数；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図3B】図３は、ＧＰＰ患者における、スペソリマブを用いての処置後の、血中及び血漿中の末梢バイオマーカーの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブによる処置後１週目（２回目から９回目の来診）、２週目（１０回目の来診）、及び４週目（１２回目の来診）の間中の、ＧＰＰ患者（ｎ＝７）の血液中の選択された遺伝子の変化を示す（調整済みＰ値は０．０５以下、変化倍率は２倍以上）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置後の、ベースライン並びに１週目、２週目及び４週目における、血液中のＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析を示す。パネル（Ｃ）は、スペソリマブによる処置後の、各患者における経時的なベースラインからの臨床スコア及び血清中バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示す。１２週目及び２０週目において、１人の患者（患者５）はメトトレキサートの投与を受け、レスキュー処置を受けたとして分類された。ＢＬ、ベースライン；ＣＰＭ、１００万個あたりの計数；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【図3C】図３は、ＧＰＰ患者における、スペソリマブを用いての処置後の、血中及び血漿中の末梢バイオマーカーの変化を示す。パネル（Ａ）は、スペソリマブによる処置後１週目（２回目から９回目の来診）、２週目（１０回目の来診）、及び４週目（１２回目の来診）の間中の、ＧＰＰ患者（ｎ＝７）の血液中の選択された遺伝子の変化を示す（調整済みＰ値は０．０５以下、変化倍率は２倍以上）。パネル（Ｂ）は、スペソリマブを用いての処置後の、ベースライン並びに１週目、２週目及び４週目における、血液中のＤＥＧのIngenuityパスウェイ解析を示す。パネル（Ｃ）は、スペソリマブによる処置後の、各患者における経時的なベースラインからの臨床スコア及び血清中バイオマーカーの変化のヒートマップを示す。赤色のセルは、ベースラインからの１００以上の変化率％を示す。１２週目及び２０週目において、１人の患者（患者５）はメトトレキサートの投与を受け、レスキュー処置を受けたとして分類された。ＢＬ、ベースライン；ＣＰＭ、１００万個あたりの計数；ＤＥＧ、発現差を有する遺伝子；ＧＰＰ、汎発型膿疱性乾癬；ＧＰＰＡＳＩ、汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数。
【0033】
詳細な説明
様々な重症度のＧＰＰ症状が大半の患者において起こり、そして特発性であり得るか、あるいは感染、副腎皮質ステロイドの使用若しくは退薬、ストレス、又は妊娠などの外的刺激によってトリガーされ得る。中等度から重度のＧＰＰは、圧痛、痛みを伴う皮膚病変、極度の疲労、高熱、末梢血好中球増加症、及び急性期の応答、及び敗血症に起因する、有意な罹患率及び死亡率を引き起こす。急性期は、１０日間の平均入院期間を伴う（３～４４日間の範囲）。マレーシアのジョホールの老人病専門病院で見られた１０２のＧＰＰ症例を用いた遡及的な試験において報告された７％と観察された死亡率は、全てのＧＰＰ患者が試験に含まれていたわけではなかったので、過小評価されている可能性がある。死亡率はまた、ＧＰＰと死因を同定していないことに起因して過小評価されている可能性があり、これは主に、感染合併症及び皮膚外の臓器の徴候、例えば腎不全、肝不全、呼吸器不全、及び心不全によってもたらされる。処置応答後又は自然にフレアが止まった後、患者の最大５０％までが、関節症状も含み得る、持続的な紅斑及び鱗屑によって特徴付けられる慢性的なＧＰＰを患っている可能性があると推定されている。これらの限界に基づいて、現在の治療選択肢は、長期の処置に適しておらず、大半の患者において持続した応答を提供しない。von Zumbuschによって記載のようなＧＰＰのフレアの古典的症状は、ＩＬ－３６Ｒのシグナル伝達経路の多形に強く相関している。内因性ＩＬ３６ＲアンタゴニストをコードしているＩＬ３６ＲＮ遺伝子の機能欠失型突然変異（ＩＬ－３６ＲＮ）を有する個体は、劇的により高いＧＰＰの発症率を有し、このことは、ＩＬ３６ＲＮ拮抗作用の異常に起因するＩＬ３６のシグナル伝達の未制御のアップレギュレーションが、ＧＰＰに観察される炎症の発症をもたらすことを示す。遺伝子ヒト研究は、未制御のＩＬ３６Ｒシグナル伝達をもたらす、ＩＬ３６ＲＮの機能欠失型突然変異を有する家族におけるＧＰＰクラスターの発生を実証した。ＣＡＲＤ１４などのＩＬ３６経路に連関した他の遺伝子の突然変異も、ＧＰＰをもたらす。さらに、近年のメタ解析は、２３３個の公開されているＧＰＰ症例を調べた。彼らは、２３３中４９（２１．０％）の症例が、劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子を有していたことを発見した。そうした４９個の劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子は、全身的炎症の早期発症及び高いリスクによって特徴付けられる、ＧＰＰ表現型を規定した。
様々な重症度のＧＰＰ症状が大半の患者において起こり、そして特発性であり得るか、あるいは感染、副腎皮質ステロイドの使用若しくは退薬、ストレス、又は妊娠などの外的刺激によってトリガーされ得る。中等度から重度のＧＰＰは、圧痛、痛みを伴う皮膚病変、極度の疲労、高熱、末梢血好中球増加症、及び急性期の応答、及び敗血症に起因する、有意な罹患率及び死亡率を引き起こす。急性期は、１０日間の平均入院期間を伴う（３～４４日間の範囲）。マレーシアのジョホールの老人病専門病院で見られた１０２のＧＰＰ症例を用いた遡及的な試験において報告された７％と観察された死亡率は、全てのＧＰＰ患者が試験に含まれていたわけではなかったので、過小評価されている可能性がある。死亡率はまた、ＧＰＰと死因を同定していないことに起因して過小評価されている可能性があり、これは主に、感染合併症及び皮膚外の臓器の徴候、例えば腎不全、肝不全、呼吸器不全、及び心不全によってもたらされる。処置応答後又は自然にフレアが止まった後、患者の最大５０％までが、関節症状も含み得る、持続的な紅斑及び鱗屑によって特徴付けられる慢性的なＧＰＰを患っている可能性があると推定されている。これらの限界に基づいて、現在の治療選択肢は、長期の処置に適しておらず、大半の患者において持続した応答を提供しない。von Zumbuschによって記載のようなＧＰＰのフレアの古典的症状は、ＩＬ－３６Ｒのシグナル伝達経路の多形に強く相関している。内因性ＩＬ３６ＲアンタゴニストをコードしているＩＬ３６ＲＮ遺伝子の機能欠失型突然変異（ＩＬ－３６ＲＮ）を有する個体は、劇的により高いＧＰＰの発症率を有し、このことは、ＩＬ３６ＲＮ拮抗作用の異常に起因するＩＬ３６のシグナル伝達の未制御のアップレギュレーションが、ＧＰＰに観察される炎症の発症をもたらすことを示す。遺伝子ヒト研究は、未制御のＩＬ３６Ｒシグナル伝達をもたらす、ＩＬ３６ＲＮの機能欠失型突然変異を有する家族におけるＧＰＰクラスターの発生を実証した。ＣＡＲＤ１４などのＩＬ３６経路に連関した他の遺伝子の突然変異も、ＧＰＰをもたらす。さらに、近年のメタ解析は、２３３個の公開されているＧＰＰ症例を調べた。彼らは、２３３中４９（２１．０％）の症例が、劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子を有していたことを発見した。そうした４９個の劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子は、全身的炎症の早期発症及び高いリスクによって特徴付けられる、ＧＰＰ表現型を規定した。
【0034】
前記されているように、ＩＬ－３６Ｒシグナル伝達の遮断が、ＧＰＰ患者にとって好ましい標的化治療アプローチであることを示唆する十分なエビデンスが存在する。以前、概念実証第Ｉ相多施設単群オープンラベル試験（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０２９７８６９０）における、新規なヒト化抗ＩＬ－３６Ｒモノクローナル抗体であるスペソリマブの１０mg/kgの１回の静脈内用量を用いたＩＬ－３６Ｒシグナル伝達の遮断が、急性ＧＰＰのフレアを呈する患者において迅速な皮膚の透明化及び膿疱の消失を示した。しかしながら、ＧＰＰの発病を駆り立てる炎症回路及び細胞性相互作用はまだ完全に解明されておらず、これらがＩＬ－３６Ｒの遮断によって妨害される機序は不明である。これを調べるために、ＧＰＰ患者の皮膚生検材料に由来する分子プロファイルを調べ、健康な試験志願者のそれと比較した。さらに、前記の臨床試験に参加しているＧＰＰ患者におけるスペソリマブによる処置後の血液及び皮膚における組織病理学的及びタンパク質発現プロファイルを調べ、本明細書において報告している。
【0035】
それ故、本発明は、ＧＰＰにおける抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（例えばスペソリマブ）による処置に関連したバイオマーカーを提供する。
【0036】
１つの実施態様では、本発明は、ａ）患者から生物学的試料を得る工程；ｂ）該試料中で、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；ｃ）該レベルを、バイオマーカーのレベルの対照値と比較する工程；及びｄ）試料のレベルと対照のレベルの差が、患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程を含む、抗インターロイキン－３６受容体抗体（抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法を提供し、ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含む。関連した実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。
【0037】
１つの実施態様では、患者における有益な応答の有無は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブの投与前及び投与後に検出される。
【0038】
１つの実施態様では、対照値は、プラセボで処置された患者の数値である。１つの実施態様では、対照値は、プラセボで処置された患者の数値であり、差は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブ及びプラセボで処置された患者の試料間の差である。
【0039】
１つの実施態様では、前記の１つ以上のバイオマーカーの遺伝子又はタンパク質のレベルが測定される。１つの実施態様では、患者はＧＰＰを患っている。
【0040】
１つの実施態様では、対照値は、ＧＰＰを患っていない被検者に由来する試料を使用して計算される。１つの実施態様では、対照値、例えばプラセボ値は既知のＧＰＰ患者、例えばプラセボで処置されたＧＰＰ患者に由来する試料を使用して決定される。１つの実施態様では、対照値は、患者から採取された少なくとも１つの以前の試料を使用して決定される。
【0041】
１つの実施態様では、前記方法はさらに、試料のレベルと対照のレベルの差が患者における有益な応答を反映している場合、患者への抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を継続する工程を含む。１つの実施態様では、該方法はさらに、抗体ｖｓプラセボで処置された患者のレベルの差が、患者における有益な応答を反映する場合、患者への抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の投与を継続する工程を含む。
【0042】
さらなる実施態様では、本発明は、ａ）治療剤候補で処置される前に、ＧＰＰ患者から第一の生物学的試料を得る工程；ｂ）治療剤候補でＧＰＰ患者を処置する工程；ｃ）治療剤候補で処置された後に、ＧＰＰ患者から第二の生物学的試料を得る工程；ｄ）前記の第一及び第二の試料中で、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定する工程；及びｅ）第二の試料中のバイオマーカーレベルを、第一の試料中のレベルと比較する工程を含む、治療剤候補がＧＰＰの処置に有効であるかどうかを決定する方法を提供し、ここでの第一の試料と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの変化（例えばより低い又はより高い）は、治療剤候補が有効であることを示し、さらにここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子を含む。関連した実施態様では、１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。１つの実施態様では、前記の工程ｅ）は、第二の試料中のバイオマーカーレベルを、第一の試料中のレベルとを比較する工程を含み、ここでの第一の試料と比べた第二の試料中のバイオマーカーレベルの変化（例えばより低い又はより高い）及び臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例ではＧＰＰＡＳＩスコアの改善との相関は、治療剤候補が有効であることを示す。１つの実施態様では、前記方法はさらに、第一の試料と比較して、第二の試料中のバイオマーカーレベルが変化する（例えばより高い又はより低い）場合、患者の処置を継続する工程を含む。
【0043】
さらなる実施態様では、本発明は、ａ）被検者の処置を開始するかどうか、処置の用量を改変するかどうか、投薬間隔を改変するかどうか、又は処置を中止するかどうかを、以前の請求項のいずれかの方法に基づいて決定する工程；及びｂ）決定に基づいた処置のレジメンを改変する工程を含む、被検者におけるＧＰＰを処置する方法を提供する。
【0044】
さらなる実施態様では、本発明は、
ａ）患者から第一の生物学的試料を得る工程；
ｂ）前記の第一の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含み；あるいは、前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；
ｃ）患者に処置化合物を投与する工程；
ｄ）患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｅ）前記の第二の生物学的試料中の前記の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程；及び
ｆ）第一及び第二の生物学的試料から得られた１つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する工程
を含む、ＧＰＰ処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、ここでの第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化（例えば高い、低い）は有効な応答を示す。１つの態様では、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化（例えば高い、低い）、及び臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例ではＧＰＰＡＳＩスコアの改善との相関は、有効な応答を示す。
ａ）患者から第一の生物学的試料を得る工程；
ｂ）前記の第一の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含み；あるいは、前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；
ｃ）患者に処置化合物を投与する工程；
ｄ）患者から第二の生物学的試料を得る工程；
ｅ）前記の第二の生物学的試料中の前記の１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程；及び
ｆ）第一及び第二の生物学的試料から得られた１つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する工程
を含む、ＧＰＰ処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、ここでの第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化（例えば高い、低い）は有効な応答を示す。１つの態様では、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの変化（例えば高い、低い）、及び臨床有効性尺度、例えばＧＰＰ症例ではＧＰＰＡＳＩスコアの改善との相関は、有効な応答を示す。
【0045】
さらなる実施態様では、本発明は、
ａ）前記患者から生物学的試料を得る工程；
ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物に（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含み；あるいは、前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；及び
ｃ）対照の未処置の試料のレベルと比較して、患者の試料中のレベルが変化しているかどうかを決定する工程
を含む、患者によるＧＰＰのための薬物処置プロトコールの遵守をモニタリングするための方法を提供し、ここで低下したレベルは、患者による前記の薬物処置プロトコールの遵守を示す。
ａ）前記患者から生物学的試料を得る工程；
ｂ）１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程（ここでの１つ以上のバイオマーカーは、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物に（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）、ＣＳＦ３、ＩＬ２４、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１２Ｂ、ＲＮ７ＳＬ４７１Ｐ、ＰＴＸ３、ＭＲＧＰＲＸ３、ＬＢＰ、ＣＡＭＰ、ＩＬ２３Ａ、ＲＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＳＰＯＣＤ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＸＣＬ１、Ｇ０Ｓ２、ＳＰＡＴＡ２０Ｐ１、ＳＨ２Ｄ５、ＳＯＣＳ３、ＰＨＬＤＡ２、ＭＧＡＭ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＭＭＰ９、ＰＡＤＩ４、ＦＯＳＬ１、ＰＤＣＤ１、ＭＴ２Ａ、ＳＰＲＲ２Ｃ、Ｐ２ＲＹ６、Ｃ２ＣＤ４Ａ、ＯＳＭ、ＩＬ１Ｂ、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＰＲＳＳ２２、ＦＣＧＢＰ、ＬＩＬＲＡ５、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＮＡＩ１、ＴＧＭ２、ＣＮＧＢ１、ＭＡＭＤＣ４、ＭＴ１Ｇ、ＪＵＮＢ、ＳＯＣＳ１又はＣＡＳＰ５の遺伝子／タンパク質を含み；あるいは、前記の１つ以上のバイオマーカーは、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む）；及び
ｃ）対照の未処置の試料のレベルと比較して、患者の試料中のレベルが変化しているかどうかを決定する工程
を含む、患者によるＧＰＰのための薬物処置プロトコールの遵守をモニタリングするための方法を提供し、ここで低下したレベルは、患者による前記の薬物処置プロトコールの遵守を示す。
【0046】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、第二の生物学的試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルは、第一の生物学的試料中のレベルと比較して、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％以上減少している。
【0047】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、生物学的試料は皮膚生検材料、血液、血漿、又は血清の試料である。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブである。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、バイオマーカーのレベルは、ＲＮＡシークエンス又はＥＬＩＳＡ又は別のタンパク質アッセイによって決定される。１つの実施態様では、バイオマーカーは、皮膚において発現差を有する遺伝子である。
【0048】
１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本明細書に開示された方法を使用して、患者を選択する方法を提供する。１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本発明の方法を使用して、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体での処置後、有益な応答を示すことが期待される患者について、患者集団を強化する方法を提供する。１つの実施態様では、本発明はさらに、例えば本発明の方法を使用して、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体での処置前又は処置後早期に、有益な応答を示すことが期待される患者について、患者集団を強化する方法を提供する。
【0049】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は以下に開示されている通りである。
【0050】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【0051】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む。
【0052】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
【0053】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
【0054】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブ、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３である。
【0055】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、国際公開公報第２０１３／０７４５６９号、国際公開公報第２０１６／１６８５４２号、又は国際公開公報第２０２０／０１８５０３号に開示されているような抗体であり、その各々の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【0056】
１つの実施態様では、ＥＬＩＳＡ又は他のタンパク質アッセイキットはさらに、処置前にキットを使用するための、又はＧＰＰをモニタリングするための説明書を含む。
【0057】
別の実施態様では、本発明は、ＧＰＰ患者に由来する生物学的試料を含む組成物に関し、１つ以上のバイオマーカーの有無又はレベルを検出するための薬剤は、表１及び２に列挙された遺伝子又はタンパク質を含む。関連した実施態様では、該薬剤は、例えば、表１及び２に列挙されたバイオマーカーのいずれかに対する抗体である。
【0058】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、以下に開示されている通りである。
【0059】
１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はモノクローナル抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、完全長の抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体、例えば完全長のヒト化モノクローナル抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブである。代表的な抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、国際公開公報第２０１３／０７４５６９号、国際公開公報第２０１６／１６８５４２号又は国際公開公報第２０２０／０１８５０３号に開示され、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0060】
ＩＬ－３６Ｒまた、ＩＬ－１ＲＬ２及びＩＬ－１Ｒｒｐ２としても知られている。アゴニスト作用性のＩＬ－３６リガンド（α、β又はγ）は、ＩＬ－３６受容体に結合し、これはその後ＩＬ－１受容体補助タンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）とヘテロ二量体を形成することによって、シグナル伝達カスケードを開始すると報告されている。ＩＬ－３６アンタゴニスト作用性リガンド（ＩＬ－３６ＲＡ／ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ－３８／ＩＬＦ１０）は、シグナル伝達カスケードを阻害する。
【0061】
代表的な抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の可変領域及びＣＤＲ（相補性決定領域）が、以下に開示されている：
【0062】
抗ＩＬ－３６Ｒマウス抗体配列
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲが以下に示されている。
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲが以下に示されている。
【0063】
【表1】
【0064】
【表2】
【0065】
【表3】
【0066】
【表4】
【0067】
【表5】
【0068】
【表6】
【0069】
【表7】
【0070】
【表8】
【0071】
【表9】
【0072】
抗ＩＬ－３６Ｒヒト化抗体配列
ヒトフレームワーク配列が、フレームワークの相同性、ＣＤＲの構造、保存された古典的残基、保存された界面充填残基、及びヒト化可変領域を産生するための他のパラメーターに基づいて、マウスリードのために選択された（実施例５参照）。
ヒトフレームワーク配列が、フレームワークの相同性、ＣＤＲの構造、保存された古典的残基、保存された界面充填残基、及びヒト化可変領域を産生するための他のパラメーターに基づいて、マウスリードのために選択された（実施例５参照）。
【0073】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来する代表的なヒト化可変領域が以下に示されている。
【0074】
【表10】
【0075】
【表11】
【0076】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域に由来するＣＤＲ配列が以下に示されている。
【表12】
【0077】
【表13】
【0078】
【表14】
【0079】
【表15】
【0080】
【表16】
【0081】
【表17】
【0082】
【表18】
【0083】
本発明の代表的な軽鎖及び重鎖の配列が以下に示されている（定常領域に連結された抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域）
【0084】
【表19】
【0085】
【表20】
【0086】
上記に列挙されたＣＤＲは、Chothia番号付け体系（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）を使用して定義される。
【0087】
１つの態様では、本発明の抗体は、例えば上記に示されているような、３つの軽鎖ＣＤＲと３つの重鎖ＣＤＲを含む。
【0088】
１つの態様では、本発明の抗体は、上記に示されているような軽鎖及び重鎖の可変領域を含む。１つの態様では、本発明の軽鎖可変領域は、軽鎖定常領域、例えばカッパ又はラムダ定常領域に融合している。１つの態様では、本発明の重鎖可変領域は、重鎖定常領域に融合している、例えばＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ、特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４。
【0089】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ１）を提供する。
【0090】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ２）を提供する。
【0091】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ３）を提供する。
【0092】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ４）を提供する。
【0093】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ５）を提供する。
【0094】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ６）を提供する。
【0095】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ３）を提供する。
【0096】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ２）を提供する。
【0097】
本発明は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ１）を提供する。
【0098】
本発明の代表的な抗体が以下に示されている。
【0099】
【表21】
【0100】
【表22】
【0101】
本発明は以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0102】
実施例
実施例１：膿疱性乾癬：汎発型膿疱性乾癬における、スペソリマブの分子経路及び効果
概要
背景：ＩＬ－３６経路は、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の発病において重要な役割を果たしている。概念実証臨床試験において、抗ＩＬ－３６受容体抗体であるスペソリマブを用いての処置は、急性ＧＰＰのフレアを呈する患者において迅速な皮膚の透明化及び膿疱の消失をもたらした。
実施例１：膿疱性乾癬：汎発型膿疱性乾癬における、スペソリマブの分子経路及び効果
概要
背景：ＩＬ－３６経路は、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の発病において重要な役割を果たしている。概念実証臨床試験において、抗ＩＬ－３６受容体抗体であるスペソリマブを用いての処置は、急性ＧＰＰのフレアを呈する患者において迅速な皮膚の透明化及び膿疱の消失をもたらした。
【0103】
目的：ＧＰＰ患者に由来する有病変皮膚及び無病変皮膚の分子プロファイルを、健康な試験志願者に由来する皮膚と比較すること、及び、急性ＧＰＰのフレアを示す患者の皮膚及び血液中のスペソリマブによる処置後の、分子的変化を調べること
。
。
【0104】
方法：処置前及び処置後の皮膚及び血液の試料を、単群第Ｉ相試験に参加したＧＰＰ患者（ｎ＝７）から収集した。バイオマーカーは、ＲＮＡシークエンス、組織病理学的検査、及び免疫組織化学的検査によって評価された。
【0105】
結果：ＧＰＰ病変では、１２８７個の転写物が、共通してアップレギュレート又はダウンレギュレートされていた。ＩＬ－３６シグナル伝達経路から選択された転写物は、未処置ＧＰＰ病変においてはアップレギュレートされていた。ＧＰＰ患者では、ＩＬ－３６経路に関連したサイン、ヘルパーＴ（Ｔｈ）１／Ｔｈ１７及び自然炎症シグナル伝達、好中球性メディエーター、及び角化細胞により誘発される炎症経路は、早くも１週目にスペソリマブによってダウンレギュレートされた。スペソリマブはまた、ＣＤ３陽性Ｔ細胞、ＣＤ１１ｃ陽性細胞、ＩＬ－３６γ陽性細胞、及びリポカリン－２発現細胞を含む、ＧＰＰ患者に由来する皮膚病変における関連した血清バイオマーカー及び細胞集団を減少させた。
【0106】
結論：ＧＰＰ患者では、スペソリマブは、ＧＰＰにおいて共通して脱調節された分子経路の迅速な調節を示し、これは、改善された臨床アウトカムと関連し得る。１回の静脈内用量のスペソリマブは、重要な炎症性プロセスに連関したバイオマーカーの強力かつ迅速なダウンレギュレーションをもたらし、ＧＰＰ患者にとっての抗ＩＬ－３６受容体標的化療法の妥当性を強調する。
【0107】
概要
これは抗ＩＬ－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブが、ＧＰＰのフレアを有する患者において、ＩＬ－３６経路のサインを含む、ＧＰＰ病変において発現差を有する遺伝子を調節することができることを示した最初の研究である。
これは抗ＩＬ－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブが、ＧＰＰのフレアを有する患者において、ＩＬ－３６経路のサインを含む、ＧＰＰ病変において発現差を有する遺伝子を調節することができることを示した最初の研究である。
【0108】
略称
ＤＥＧ：発現差を有する遺伝子
ＩＨＣ：免疫組織化学的検査
ＧＰＰ：汎発型膿疱性乾癬
ＰＰＰ：掌蹠膿疱症
ＲＮＡ－ｓｅｑ：ＲＮＡシークエンス
ＤＥＧ：発現差を有する遺伝子
ＩＨＣ：免疫組織化学的検査
ＧＰＰ：汎発型膿疱性乾癬
ＰＰＰ：掌蹠膿疱症
ＲＮＡ－ｓｅｑ：ＲＮＡシークエンス
【0109】
方法及び分析
試験試料及び試験
３～４mmの鉗子皮膚生検材料は膿疱近くから採取され、そして血液試料は、ＧＰＰ成人患者（四肢／胴体、ｎ＝７）及び健康な試験志願者（四肢［手／足］、ｎ＝１０；掌／足裏、ｎ＝６）から収集した（２３、２５）。第Ｉ相多施設単群オープンラベル概念実証試験では、ＧＰＰ患者は、１回の静脈内用量の１０mg/kgのスペソリマブの投与を受け、２０週間追跡された（ＮＣＴ０２９７８６９０、図Ｅ１）。患者は、膿疱の存在を含む紅斑を伴う体表面積の１０％以上に発症するＧＰＰのフレア、及び、３以上の汎発型膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）スコア（中等度から重度の疾患）を有していた。インフォームドコンセントは、全参加者から得られた。
試験試料及び試験
３～４mmの鉗子皮膚生検材料は膿疱近くから採取され、そして血液試料は、ＧＰＰ成人患者（四肢／胴体、ｎ＝７）及び健康な試験志願者（四肢［手／足］、ｎ＝１０；掌／足裏、ｎ＝６）から収集した（２３、２５）。第Ｉ相多施設単群オープンラベル概念実証試験では、ＧＰＰ患者は、１回の静脈内用量の１０mg/kgのスペソリマブの投与を受け、２０週間追跡された（ＮＣＴ０２９７８６９０、図Ｅ１）。患者は、膿疱の存在を含む紅斑を伴う体表面積の１０％以上に発症するＧＰＰのフレア、及び、３以上の汎発型膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）スコア（中等度から重度の疾患）を有していた。インフォームドコンセントは、全参加者から得られた。
【0110】
ＧＰＰ患者における、組織及び血液の試料採取及びバイオマーカーの分析
有病変皮膚及び無病変皮膚の生検標本及び全血のグローバルトランスクリプトームワイドＲＮＡシークエンス（ＲＮＡ－ｓｅｑ；イルミナＨｉ－Ｓｅｑ４０００、イルミナ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、スペソリマブに対する細胞性応答及び分子性応答を特徴付けた。皮膚生検材料は、ベースライン（有病変皮膚及び無病変皮膚）及び１週目（有病変皮膚）で実施され、最適な生検は２週目に実施された（有病変皮膚）。有病変皮膚生検材料は、最も深部の赤色の紅斑である、最も炎症の強い病変部位において収集された。皮膚試料からのＲＮＡ抽出は、ＲＮｅａｓｙ Ｆｉｂｒｏｕｓ組織ミニキット（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を用いて実施された。全血及び血清が、複数の時点で収集された。ＲＮＡ－ｓｅｑは、無病変皮膚型及び有病変皮膚型の両方についてベースラインにおいて、有病変皮膚について１週目及び２週目において、全血試料ではベースライン並びに１週目、２週目及び４週目において実施された。血液試料からのＲＮＡ抽出は、ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）血液ｍＲＮＡキット（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を用いて実施された。皮膚生検材料が、特異的抗体を使用した、組織病理学的検査及び免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）で評価され、以前に公表されている半定量スコア化法を用いて評価され；この方法を用いて、各生検試料は、組織病理学的なグローバルスコアを付与された。好中球エラスターゼ、リポカリン－２、ＩＬ－３６γ、ＣＤ１１ｃ、及びＣＤ３を含む、ＧＰＰ疾患に関連したバイオマーカーが、皮膚生検材料において、免疫組織化学的検査によって、ベースライン、１週目、及び２週目（任意選択）において評価された。血清試料を、ランドックスのバイオチップアレイプラットフォームを使用して複数のバイオマーカーについて、ベースライン、並びに、２、４、及び１２週目においてアッセイした。評価されたバイオマーカーは、β－ディフェンシン４Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１９、ＩＬ－１ＲＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＣ反応性タンパク質であった。古典的経路のIngenuity経路解析（ＩＰＡ）ライブラリーを使用して、データセットに最も有意であった経路を同定した。
有病変皮膚及び無病変皮膚の生検標本及び全血のグローバルトランスクリプトームワイドＲＮＡシークエンス（ＲＮＡ－ｓｅｑ；イルミナＨｉ－Ｓｅｑ４０００、イルミナ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、スペソリマブに対する細胞性応答及び分子性応答を特徴付けた。皮膚生検材料は、ベースライン（有病変皮膚及び無病変皮膚）及び１週目（有病変皮膚）で実施され、最適な生検は２週目に実施された（有病変皮膚）。有病変皮膚生検材料は、最も深部の赤色の紅斑である、最も炎症の強い病変部位において収集された。皮膚試料からのＲＮＡ抽出は、ＲＮｅａｓｙ Ｆｉｂｒｏｕｓ組織ミニキット（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を用いて実施された。全血及び血清が、複数の時点で収集された。ＲＮＡ－ｓｅｑは、無病変皮膚型及び有病変皮膚型の両方についてベースラインにおいて、有病変皮膚について１週目及び２週目において、全血試料ではベースライン並びに１週目、２週目及び４週目において実施された。血液試料からのＲＮＡ抽出は、ＰＡＸｇｅｎｅ（登録商標）血液ｍＲＮＡキット（キアゲン社、バレンシア、カリフォルニア州）を用いて実施された。皮膚生検材料が、特異的抗体を使用した、組織病理学的検査及び免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）で評価され、以前に公表されている半定量スコア化法を用いて評価され；この方法を用いて、各生検試料は、組織病理学的なグローバルスコアを付与された。好中球エラスターゼ、リポカリン－２、ＩＬ－３６γ、ＣＤ１１ｃ、及びＣＤ３を含む、ＧＰＰ疾患に関連したバイオマーカーが、皮膚生検材料において、免疫組織化学的検査によって、ベースライン、１週目、及び２週目（任意選択）において評価された。血清試料を、ランドックスのバイオチップアレイプラットフォームを使用して複数のバイオマーカーについて、ベースライン、並びに、２、４、及び１２週目においてアッセイした。評価されたバイオマーカーは、β－ディフェンシン４Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１９、ＩＬ－１ＲＮ、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＣ反応性タンパク質であった。古典的経路のIngenuity経路解析（ＩＰＡ）ライブラリーを使用して、データセットに最も有意であった経路を同定した。
【0111】
統計分析
小さなサンプルサイズのために、連続的な免疫組織化学的検査用バイオマーカー及び血清バイオマーカー用の主に記述的分析を実施した。ＧＰＰ患者についての、特にベースラインで上昇したバイオマーカー値を有する患者についての、主な焦点は経時的な変化にあった。
小さなサンプルサイズのために、連続的な免疫組織化学的検査用バイオマーカー及び血清バイオマーカー用の主に記述的分析を実施した。ＧＰＰ患者についての、特にベースラインで上昇したバイオマーカー値を有する患者についての、主な焦点は経時的な変化にあった。
【0112】
臨床的評価項目への連関は主に、個々の患者レベルでのグラフによる可視化を介して評価された（ヒートマップ）。様々な臨床的評価項目及びバイオマーカーは、異なる尺度であるので、これらの数字は、意味ある比較を可能とする、ベースラインからの変化率を介して、相対的尺度で提示される。
【0113】
経時的な遺伝子発現レベルの経時的な変化の探索的分析を実施して、発現差を有する遺伝子（ＤＥＧ）を同定した。この分析は、limmaパッケージを使用して実施された。簡潔に言えば、少なくとも１つの亜群における、少なくとも半分の試料における、１００万個あたりの計数が１以上である遺伝子のみが分析に含められた。データは、Robinson及びOshlackによって記載されたＴＭＭ法を使用して正規化され、voom変換された。被験者間の相関を説明するために、複製の相関関数を、遮断係数として被検者と共に使用し、線形モデルをＩｍＦｉｔ関数を使用して当てはめ、最後に、調整ｔ統計量をコンピューター計算し、変化倍率の対数及び対応するベンジャミーニ・ホッホベルクの偽発見率（ＦＤＲ）調整済Ｐ値を導いた。
【0114】
結果
ＧＰＰ患者及び健康試験志願者に由来する皮膚における、ベースラインにおける分子プロファイルの比較
有病変皮膚の生検材料における遺伝子発現を、ＧＰＰ患者の無病変皮膚（四肢／胴体）と比較し、これらを、健康な試験志願者の試料（四肢又は掌／足裏）とも比較した。ＤＥＧの明確に別個なバターンが、ＧＰＰを伴う薄い皮膚（四肢／胴体）と厚い皮膚（掌／足裏）との間に観察された。
ＧＰＰ患者及び健康試験志願者に由来する皮膚における、ベースラインにおける分子プロファイルの比較
有病変皮膚の生検材料における遺伝子発現を、ＧＰＰ患者の無病変皮膚（四肢／胴体）と比較し、これらを、健康な試験志願者の試料（四肢又は掌／足裏）とも比較した。ＤＥＧの明確に別個なバターンが、ＧＰＰを伴う薄い皮膚（四肢／胴体）と厚い皮膚（掌／足裏）との間に観察された。
【0115】
２以上の絶対変化倍率及び０．０１以下の調整済Ｐ値を使用して、ＧＰＰ患者に由来する生検材料は７６１４個のＤＥＧを有していた。健康なドナーと比較してＧＰＰ有病変皮膚において５倍超で増加した疾患関連遺伝子としては、Ｓ－１００（Ａ７Ａ、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１２）、ＤＥＦＢ４Ａ、ＶＮＮ３、ＣＣＬ１８、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ３６Ａ、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１０、ＭＭＰ１２、及びＬＣＮ２が挙げられた。ＧＰＰ有病変皮膚における大半のＤＥＧは（５倍の対数を超える）、無病変皮膚よりも有病変皮膚においてより高度に発現されていた。Ｓ１００Ａ８／９及びＩＬ３６ＡのアップレギュレーションがＧＰＰにおいて測定された。ＧＰＰ有病変皮膚の至る場所での分子経路の増加した発現は、Ｔｈ１、Ｔｈ２及び樹状細胞のシグナル伝達並びに角化細胞により誘発される炎症に加えて、急性期応答シグナル伝達、ＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＩＬ－２３のシグナル伝達を含んでいた。角化細胞及び乾癬経路における、ＩＬ－１７／ＴＮＦにより誘発される転写物を含む、複数の共通の疾患関連経路が、ＧＰＰの至る場所において調節されている。
【0116】
スペソリマブを用いての処置後の、ＧＰＰ患者における遺伝子及びタンパク質の調節
ベースラインにおいて、グローバルトランスクリプトーム分析は、有病変皮膚と無病変皮膚との間に３２７６個のＤＥＧ、１８８５個のアップレギュレートされた転写物、及び１３９１個のダウンレギュレートされた転写物を同定した（調整済Ｐ値は０．０５以下、変化倍率は２以上；図１Ａ）。それらの中で、全てのＩＬ－３６リガンドが、強力にアップレギュレートされた（ＩＬ３６Ａ：９０倍；ＩＬ３６Ｂ：２．６倍；ＩＬ３６Ｇ：１３倍）。
ベースラインにおいて、グローバルトランスクリプトーム分析は、有病変皮膚と無病変皮膚との間に３２７６個のＤＥＧ、１８８５個のアップレギュレートされた転写物、及び１３９１個のダウンレギュレートされた転写物を同定した（調整済Ｐ値は０．０５以下、変化倍率は２以上；図１Ａ）。それらの中で、全てのＩＬ－３６リガンドが、強力にアップレギュレートされた（ＩＬ３６Ａ：９０倍；ＩＬ３６Ｂ：２．６倍；ＩＬ３６Ｇ：１３倍）。
【0117】
有病変皮膚における９８７個の遺伝子の発現が、スペソリマブを用いた１回の注入後に、１週目までに無病変レベルの近くまで達した（調整済Ｐ値は０．０５以下、変化倍率は２以上）（図１、Ａ）。ＤＥＧは、自然炎症（例えばＩＬ６、ＴＮＦα）及びＴｈ１／Ｔｈ１７により媒介される炎症（例えばＩＬ１Ｂ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ２３Ａ）並びに炎症誘発性角化細胞活性化プロセス（例えばＩＬ１７Ｃ、ＩＬ２４）に関連していた。Ingenuity経路解析（ＩＰＡ）による古典的経路について得られた活性化ｚスコアは、ベースラインにおける有病変皮膚におけるより高い活性が１週目までにスペソリマブによってダウンレギュレートされたことを示した（図１、Ｂ）。炎症誘発性メディエーター（ＴＮＦ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球により発現される転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）、又は角化細胞の活性化、分化及び媒介される炎症転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）の有意な減少が、スペソリマブを用いての処置の１週間後に有病変皮膚において見られた（図１、Ｃ）。ヘルパーＴ（Ｔｈ）１／Ｔｈ２経路及びＴｈ細胞におけるＣＤ２８シグナル伝達を含む、Ｔ細胞活性の強力な阻害が、スペソリマブによる処置後に観察され（図１、Ｂ）、これは、上昇したＩＬ１７Ｃのダウンレギュレーションに関連していた（図１、Ｃ）。
【0118】
さらに、早くも１週目に、スペソリマブによる処置は、ＣＤ１１ｃ陽性樹状細胞、ＣＤ３陽性Ｔ細胞、好中球のエラスターゼ発現細胞、リポカリン－２発現細胞及びＩＬ－３６γ発現細胞を含む、免疫組織化学検査用バイオマーカーの発現を選択的に減少させた（図２、Ａ及びＢ）。これらの減少は、臨床上の重症度の低減を伴った（図２、Ａ）。
【0119】
全血で実施されたＲＮＡ－ｓｅｑは、ベースラインと比較して、１、２及び４週目におけるＤＥＧを検出し（それぞれ３６４個、４７６個及び５６８個の遺伝子；調整済Ｐ値は０．０５以下、変化倍率は２以上）、２週目から４週目までに３１９個の共通したＤＥＧが存在した。ＩＬ１０、ＣＤ１７７、Ｓ１００Ａ８／９、Ｓ１００Ａ１２、及びＭＭＰ９を含む、好中球の活性化に関与する炎症誘発性メディエーターは、処置後の様々な時点において、最も強力にダウンレギュレートされていると同定された遺伝子の中にあった（図３、Ａ）。スペソリマブによる処置後の１、２及び４週目に対する、ベースラインにおける活性の比較は、ＩＰＡを使用して同定されたような、免疫応答経路の持続したダウンレギュレーションを示した（図３、Ｂ）。
【0120】
血清バイオマーカーのβ－ディフェンシン４Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１ＲＮ、ＩＬ－６及びＩＬ－８のベースラインレベルは、７人の患者間で変動性であった（中央値［第１四分位数、第３四分位数］、ng/Ｌ：β－ディフェンシン４Ａ、２８，８０４．８［２２，４２４．２８，８０４．８］；ＣＣＬ２０、３８．２［１２．１、１１１．８］；ＣＸＣＬ１、３４１．５［１８７．４、５２５．２］；ＩＬ－１７Ａ、２．５［０．７、２．９］；ＩＬ－１ＲＮ、５６０．６［１６３．２、９９３．０］；ＩＬ－６、４１．２［１４．２、１８８．７］；ＩＬ－８、５０．５［１８．５、１３４．６］）。スペソリマブを用いての処置は、選択された患者において早くも２週目に、炎症経路（例えばＣ反応性タンパク質、β－ディフェンシン４Ａ）、好中球性経路（例えばＣＸＣＬ１、ＩＬ－８）、自然経路（例えばＩＬ－１ＲＮ、ＩＬ－６）、及びＴｈ１７経路（例えばＩＬ－１７Ａ、ＣＣＬ２０）に連関した選択された血清バイオマーカーの顕著なダウンレギュレーションをもたらした；これらの減少は、臨床疾患重症度の減少を伴っていた（図３、Ｃ）。表１も参照されたい。
【0121】
【表23】
【0122】
例えば、炎症誘発メディエーター（腫瘍壊死因子、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６）、好中球動員メディエーター（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）、好中球の発現する転写物（ＮＣＦ１、ＮＣＦ２、ＮＣＦ４、ＥＬＡＮＥ）に関連した、又は角化細胞の活性化、分化、及び媒介された炎症性転写物（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２２、ＩＬ２４）における、発現差を有する遺伝子／タンパク質は、スペソリマブによる処置から１週間後に有病変皮膚において見られた（図１、Ｃ）。ヘルパーＴ（Ｔｈ）１／Ｔｈ２経路、及びＴｈ細胞におけるＣＤ２８シグナル伝達を含む、Ｔ細胞活性の強力な阻害が、スペソリマブによる処置後に観察され（図１、Ａ及びＢ）、これは、上昇したＩＬ１７Ｃのダウンレギュレーションを伴った（図１、Ｃ）。
【0123】
考察
我々が知る限りでは、これは、ＧＰＰにおける、グローバルトランスクリプトームプロファイル及び遺伝子セット分析を評価するために実施された最初の研究である。ここで、本発明者らは、健康な試料と比較してＧＰＰ皮膚病変は、Ｔｈ１及びＴｈ１７、並びに自然炎症シグナル伝達、好中球の活性化及び動員のメディエーター、ＩＬ－３６、並びに角化細胞により誘発される炎症経路に連関した遺伝子を調節した。興味深いことには、ＧＰＰトランスクリプトームにおけるＤＥＧの大半は、この疾患に特有であった（８３．１％）。
我々が知る限りでは、これは、ＧＰＰにおける、グローバルトランスクリプトームプロファイル及び遺伝子セット分析を評価するために実施された最初の研究である。ここで、本発明者らは、健康な試料と比較してＧＰＰ皮膚病変は、Ｔｈ１及びＴｈ１７、並びに自然炎症シグナル伝達、好中球の活性化及び動員のメディエーター、ＩＬ－３６、並びに角化細胞により誘発される炎症経路に連関した遺伝子を調節した。興味深いことには、ＧＰＰトランスクリプトームにおけるＤＥＧの大半は、この疾患に特有であった（８３．１％）。
【0124】
これらの結果は、ＧＰＰにおいて以前に報告された遺伝子突然変異及び調節解除された遺伝子発現と一致する。ＧＰＰ患者における遺伝子の研究は、ＩＬ－３６経路に機能的に関連したＩＬ３６ＲＮ及び他の遺伝子における機能欠失型突然変異を（例えばＡＰ１Ｓ３）、及びＣＡＲＤ１４における機能獲得型突然変異を同定した。さらに、ＧＰＰ病変のトランスクリプトーム分析は、ＩＬ－１β、ＩＬ－３６α及びＩＬ－３６γをコードしている遺伝子の発現増加、並びにＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ８などの強化された好中球及び単球の転写物を含む、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連転写物を上回る、自然免疫炎症応答の増加を示した。
【0125】
以前に、ＧＰＰの免疫病態におけるＩＬ－３６の中心的な役割はさらに、ＧＰＰ患者におけるスペソリマブの有効性及び安全性を評価する概念実証試験からの結果によって支持された。この研究では、１回の１０mg/kgの静脈内用量のスペソリマブは、ＧＰＰの臨床兆候及び症状における迅速（７日間以内）かつ持続した改善（２０週目まで）をもたらしたそうした患者に由来する無病変皮膚及び有病変皮膚又は血液中の細胞性及び分子性発現パターンのさらなる比較により、スペソリマブによる処置が、ＤＥＧのレベルの迅速な正常化又は強力なダウンレギュレーションをもたらしたことが判明した。これは、炎症誘発性メディエーター、好中球動員メディエーター、好中球により発現される転写物の発現の減少、及び角化細胞の活性化の減少によって特徴付けられ；差のある転写物が、スペソリマブによる処置の１週間後に有病変皮膚において見られた。
【0126】
さらに、スペソリマブは、好中球、ＣＤ３陽性Ｔ細胞、ＣＤ１１ｃ陽性細胞、リポカリン－２発現細胞を含む、様々な高度に浸潤した細胞集団の迅速な減少を誘発し、そして有病変皮膚におけるＩＬ－３６γの発現を減少させた。Ｔ細胞サブセットに対するスペソリマブの効果は、上昇したＩＬ１７Ｃのダウンレギュレーションに一致し、フィードフォワード炎症応答の阻害を引き起こし、Ｔ細胞活性化に強力に影響を及ぼした（図１、Ｃ）。関連性のあることには、これらは、臨床疾患重症度及び膿疱の消失の平行的な改善に関連した、遺伝子及びタンパク質の発現プロファイルを減少させた（汎発型膿疱性乾癬の面積及び重症度指数、並びに膿疱重症度スコア）；この挙動は、概念実証試験におけるスペソリマブを用いた処置後に膿疱の消失を達成した（ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアは０）患者におけるベースラインレベルと比較した、Ｃ反応性タンパク質数値の強力かつ迅速な減少と一致していた。これは、ＧＰＰ患者の皮膚及び血液におけるＩＬ－３６経路の阻害の重要性を強調する。
【0127】
急性ＧＰＰのフレアを呈する患者から収集された試料におけるこれらのバイオマーカーの結果に基づいて、本発明者らは、ＧＰＰが、ＩＬ－３６、Ｔｈ１７、好中球性炎症、及び角化細胞により誘発される炎症に関連した、重要な調節解除された経路に関与していたことを同定した。さらに、スペソリマブを用いてＩＬ－３６Ｒを遮断することによる介入は、ＧＰＰ患者におけるそうした遺伝子の迅速な正常化／ダウンレギュレーションをもたらし、これは臨床上の改善と一致した。
【0128】
実施例２：スペソリマブを用いて処置された汎発型膿疱性乾癬患者の有病変皮膚及び血液の分子プロファイルの変化は、臨床応答と関連している。
汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、播種性の膿疱の噴出の急性発症によって特徴付けられる、希少で慢性的な炎症性の皮膚及び全身性の疾患である。ＧＰＰは、かなりの罹患率を伴い、ＧＰＰのフレアは、処置されない場合には生命を脅かし得る。ＧＰＰの発病は、調節解除されたインターロイキン（ＩＬ）－３６のシグナル伝達を含む。ＩＬ－３６受容体に標的化するモノクローナル抗体であるスペソリマブは、ＧＰＰのフレアを経験している患者において有効であった。Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験では、スペソリマブは、ＧＰＰのフレアを経験している患者において、プラセボに対して１週間以内に迅速な膿疱の消失及び皮膚の透明化をもたらした。本発明者らは、ベースラインにおいて無病変皮膚生検材料に対して、有病変皮膚生検材料において発現差があった（調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）５２０８個の遺伝子転写物（２８６１個が減少、２３４７個が上昇）を同定した。これらは、ＩＬ－３６ファミリー（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６Ｇ）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８）、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ６、ＩＬ１９、ＩＬ２０）、及び皮膚炎症（ＤＥＦＢ４ａ、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９）に関連した遺伝子を含んでいた。有病変皮膚における有意な数の遺伝子が、１用量のスペソリマブ（９００mgを静脈内に）の投与から１週間後（３２４個が減少、６２２個が増加；調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）及び７～８週間後（１１１５個が減少、１４２５個が増加；調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）に調節された。一次評価項目（１週目までにＧＰＰに対する医師による全般的評価の膿疱サブスコアが０）を達成した患者は、有病変皮膚において、発現差を有する遺伝子のベースラインからの有意な変化を実証した。選択されたバイオマーカー（ＮＥ、Ｋ１６、βディフェンシン２、ＩＬ－１７Ｃ）の組織病理学的変化が、処置前ｖｓ８週目の処置後に、有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚において観察された。また、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－２０、ＴＧＦ－α、ＩＬ－２４、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＩＬ１－ＲＮ、及びＣＣＬ２０を含む、血清バイオマーカーレベルも減少し、これは１２週目まで持続し、これは一次評価項目の達成と相関していた。要約すると、Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験におけるＧＰＰフレアを有する患者におけるスペソリマブの臨床上の有効性は、皮膚及び血液における重要な発病経路の調節に関連していた。表２を参照されたい。
汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、播種性の膿疱の噴出の急性発症によって特徴付けられる、希少で慢性的な炎症性の皮膚及び全身性の疾患である。ＧＰＰは、かなりの罹患率を伴い、ＧＰＰのフレアは、処置されない場合には生命を脅かし得る。ＧＰＰの発病は、調節解除されたインターロイキン（ＩＬ）－３６のシグナル伝達を含む。ＩＬ－３６受容体に標的化するモノクローナル抗体であるスペソリマブは、ＧＰＰのフレアを経験している患者において有効であった。Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験では、スペソリマブは、ＧＰＰのフレアを経験している患者において、プラセボに対して１週間以内に迅速な膿疱の消失及び皮膚の透明化をもたらした。本発明者らは、ベースラインにおいて無病変皮膚生検材料に対して、有病変皮膚生検材料において発現差があった（調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）５２０８個の遺伝子転写物（２８６１個が減少、２３４７個が上昇）を同定した。これらは、ＩＬ－３６ファミリー（ＩＬ３６Ａ、ＩＬ３６Ｂ、ＩＬ３６Ｇ）、好中球動員（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８）、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ６、ＩＬ１９、ＩＬ２０）、及び皮膚炎症（ＤＥＦＢ４ａ、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９）に関連した遺伝子を含んでいた。有病変皮膚における有意な数の遺伝子が、１用量のスペソリマブ（９００mgを静脈内に）の投与から１週間後（３２４個が減少、６２２個が増加；調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）及び７～８週間後（１１１５個が減少、１４２５個が増加；調整済ｐ値は０．０５以下、変化倍率の対数は１以上）に調節された。一次評価項目（１週目までにＧＰＰに対する医師による全般的評価の膿疱サブスコアが０）を達成した患者は、有病変皮膚において、発現差を有する遺伝子のベースラインからの有意な変化を実証した。選択されたバイオマーカー（ＮＥ、Ｋ１６、βディフェンシン２、ＩＬ－１７Ｃ）の組織病理学的変化が、処置前ｖｓ８週目の処置後に、有病変皮膚ｖｓ無病変皮膚において観察された。また、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－２０、ＴＧＦ－α、ＩＬ－２４、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＩＬ１－ＲＮ、及びＣＣＬ２０を含む、血清バイオマーカーレベルも減少し、これは１２週目まで持続し、これは一次評価項目の達成と相関していた。要約すると、Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験におけるＧＰＰフレアを有する患者におけるスペソリマブの臨床上の有効性は、皮膚及び血液における重要な発病経路の調節に関連していた。表２を参照されたい。
【0129】
【表24】
【0130】
本発明の特定の態様及び実施態様が記載されているが、これらは例としてのみ提示され、本発明の範囲を制限するものではない。実際に、本明細書に記載の新規な方法及びシステムが、その精神から逸脱することなく、多種多様な他の形態で具現され得る。添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物は、本発明の範囲及び精神に該当するであろうような、このような形態又は改変を網羅することを意図する。
【0131】
本開示に列挙された雑誌記事を含む、全ての特許及び／又は刊行物は、参照により本明細書に明白に組み入れられる。
【図1A】
【図1AA】
【図1AB】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3AA】
【図3AB】
【図3B】
【図3C】
【配列表】
【国際調査報告】