特表 2024-512494 縫合糸

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-19

(54)【発明の名称】縫合糸

(51)【国際特許分類】

   A61L 17/10 20060101AFI20240312BHJP

   A61L 17/12 20060101ALI20240312BHJP

   A61L 17/06 20060101ALI20240312BHJP

   A61L 17/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61L 17/04 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/245 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 23/02 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240312BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240312BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/085 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20240312BHJP

【ＦＩ】

A61L17/10

A61L17/12

A61L17/10 100

A61L17/06

A61L17/00 100

A61L17/04

A61K45/00

A61K45/06

A61K31/167

A61K31/245

A61P31/04

A61P31/10

A61P31/12

A61P29/00

A61P23/02

A61P33/00

A61K9/14

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/10

A61K31/192

A61K31/405

A61K31/196

A61K31/085

A61K31/4164

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557344

(86)(22)【出願日】2022-03-15

(85)【翻訳文提出日】2023-10-27

(86)【国際出願番号】 EP2022056758

(87)【国際公開番号】W WO2022194900

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】2103567.0

(32)【優先日】2021-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503133922

【氏名又は名称】ザ、クイーンズ、ユニバーシティー、オブ、ベルファースト

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＱＵＥＥＮ’Ｓ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＢＥＬＦＡＳＴ

【住所又は居所原語表記】Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｏａｄ， Ｂｅｌｆａｓｔ ＢＴ７ １ＮＮ ＧＢ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】リ，シュウ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリューズ，ギャビン ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，デイビッド エス．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C081

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076BB16

4C076CC01

4C076CC04

4C076CC32

4C076CC34

4C076CC35

4C076DD37

4C076DD41

4C076DD42

4C076DD49

4C081AC02

4C081BA16

4C081CA021

4C081CA161

4C081CA171

4C081CA191

4C081CA231

4C081CE02

4C084AA17

4C084AA20

4C084NA10

4C084ZA211

4C084ZB111

4C084ZB331

4C084ZB351

4C084ZB371

4C086AA01

4C086BC15

4C086BC38

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA65

4C086NA10

4C086ZB11

4C086ZB35

4C206AA01

4C206CA28

4C206DA18

4C206DA24

4C206FA31

4C206FA33

4C206FA36

4C206FA37

4C206FA38

4C206GA19

4C206GA31

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA63

4C206MA85

4C206NA10

4C206ZA21

4C206ZB11

4C206ZB35

(57)【要約】

本発明は、少なくとも１つのポリマー及び少なくとも１つの共晶混合物を含む縫合糸材料に関する。ポリマーは、ポリカプロラクトンまたはＰＬＧＡなどの生体適合性ポリマーであることができる。共晶混合物は、マレイン酸、及びメトロニダゾールなどの抗生物質を含んでもよい。他の共晶混合物は、ＳＳｉを減少させるために、及び／または痛みを減少させるために、及び／または縫合糸の潤滑性を増加させるために、縫合糸材料に使用されることができる。本発明はまた、薬物充填による縫合糸の製造方法を提供する。本発明は、薬物を充填している縫合糸の製造方法も提供し、この方法は、縫合糸マトリクス内の薬物含量を著しく増加させる治療用深共晶溶媒（ＴＨＥＤＥＳ）技術の使用を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

酸、脂肪酸、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、またはそれらの２つ以上のいずれかの組み合わせから選択される２つ以上の共晶形成成分を含む縫合糸であって、前記２つ以上の共晶形成成分は、少なくとも１つのポリマー内またはその上に少なくとも１つの共晶混合物を原位置で形成することができる、前記縫合糸。

【請求項2】

前記共晶形成成分のうちの前記１つ以上は、１つ以上の活性剤を含む、請求項１に記載の縫合糸。

【請求項3】

前記共晶形成成分のうちの前記１つ以上は、ルイスまたはブレンステッド・ローリーの酸及び塩基を含む、請求項１または２に記載の縫合糸。

【請求項4】

前記少なくとも１つのポリマーは少なくとも１つの生体適合性ポリマーであり、
任意選択で、前記少なくとも１つの生体適合性ポリマーは、少なくとも１つの加熱溶融押出成形可能な生体適合性ポリマーである、請求項１または２に記載の縫合糸。

【請求項5】

前記２つ以上の共晶形成成分は、第一活性剤、及び前記第一活性剤と共晶混合物を形成することができる第二群からの１つ以上の成分を含み、
前記第二群は、
ｉ）１つ以上の第二活性剤、または
ｉｉ）１つ以上の酸、または
ｉｉｉ）１つ以上の脂肪酸、または
ｉｖ）１つ以上の脂肪族アルコール、または
ｖ）１つ以上の脂肪族アミン、または
上記のｉ）からｉｖ）の任意の組み合わせであって、ｉ）からｖ）のうちの２つ以上の任意の組み合わせを含む、前記任意の組み合わせ、
を含む、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項6】

前記第一活性剤は、ルイスまたはブレンステッド・ローリーの酸または塩基であり、前記第二群からの前記成分は、前記ルイスまたはブレンステッド・ローリーの酸及び塩基対の他方である、請求項５に記載の縫合糸。

【請求項7】

前記第一活性剤及び／または前記第二活性剤は、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、または局所麻酔薬のうちの少なくとも１つである、請求項５または６に記載の縫合糸。

【請求項8】

前記局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、及びブピバカインから選択されるアミド、またはプロカイン、ベンゾカイン、及びテトラカインから選択されるエステルである、基電気陰性度が強い官能基を含む、請求項７に記載の縫合糸。

【請求項9】

前記抗菌薬、前記抗真菌薬、前記抗ウイルス薬、または前記抗炎症薬は、抗生物質類、非抗生物質系抗菌薬、抗ウイルス薬類、抗真菌薬類、及びイミダゾールまたはニトロイミダゾールを含む抗寄生虫薬類から選択される、請求項７に記載の縫合糸。

【請求項10】

前記ポリマーは、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン、ポリグレカプロン（グリコリド及びイプシロン－カプロラクトンのコポリマー）、ポリ－（トリメチレンカルボネート）系ポリマー、ポリプロピレン、ポリエステル、及びナイロンを含む群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項11】

前記ポリマーは、生分解性である、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項12】

前記ポリマーは、ポリカプロラクトンである、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項13】

前記ポリマーは、実質的に非生分解性である、請求項１から１０のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項14】

前記ポリマーは、ＰＬＧＡである、請求項１から１０または１３のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項15】

前記共晶混合物は、マレイン酸及び抗生物質を含む、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項16】

前記共晶混合物は、マレイン酸及び非抗生物質抗菌薬（ＮＡＡＭ）を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項17】

前記共晶混合物は、非抗生物質抗菌薬（ＮＡＡＭ）及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項18】

前記２つ以上の共晶形成成分は、原位置でポリマーデバイス内に共晶油を生成する、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項19】

前記共晶混合物は、少なくとも１つの脂肪酸を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項20】

前記共晶混合物は、４から２０個の炭素原子を含むモノまたはジカルボキシルの、飽和または不飽和の、脂肪酸である少なくとも１つの脂肪酸を含む、請求項１から１６及び１９のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項21】

前記脂肪酸は、マレイン酸、ヘキサン酸、ヘキサン二酸、カプリン酸、デカン二酸、ラウリン酸（Ｃ１２）、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ミリスチン酸、及びオレイン酸からなる群から選択される、請求項１から１６、１９及び２０のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項22】

前記共晶混合物は、カルボン酸官能基を含有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤｓを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項23】

前記カルボン酸官能基を含有する前記少なくとも１つのＮＳＡＩＤｓは、プロピオン酸の誘導体、酢酸の誘導体及びアントラニル酸の誘導体から選択される、請求項２２に記載の縫合糸。

【請求項24】

前記カルボン酸官能基を含有する前記少なくとも１つのＮＳＡＩＤｓは、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸からなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の縫合糸。

【請求項25】

前記共晶混合物は、脂肪酸及び第二脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは活性剤もしくは他の薬剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項26】

前記共晶混合物は、抗生物質を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項27】

前記共晶混合物は、メトロニダゾールを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項28】

前記共晶混合物は、非抗生物質抗菌薬を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項29】

前記共晶混合物は、トリクロサンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項30】

前記共晶混合物は、メトロニダゾール及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項31】

前記共晶混合物は、トリクロサン及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項32】

前記ポリマーはポリカプロラクトンであり、前記共晶混合物はマレイン酸及びメトロニダゾールを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項33】

前記ポリマーはＰＬＧＡであり、前記共晶混合物はマレイン酸及びメトロニダゾールを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項34】

前記ポリマーはポリカプロラクトンであり、前記共晶混合物はメトロニダゾール及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項35】

前記ポリマーはポリカプロラクトンであり、前記共晶混合物はトリクロサン及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項36】

前記ポリマーはＰＬＧＡであり、前記共晶混合物はメトロニダゾール及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項37】

前記ポリマーはＰＬＧＡであり、前記共晶混合物はトリクロサン及びイブプロフェンを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項38】

前記糸のサイズ（直径）は、ＵＳＰ規格に従って＃４－０から＃４までの範囲である、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項39】

前記生分解プロファイルは、７～３０日間の範囲である、先行請求項のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項40】

前記共晶混合物は、脂肪族アルコールを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項41】

前記脂肪族アルコールは、炭素数４～６から炭素数２６～３０までの範囲である、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の第一級アルコールである、請求項４０に記載の縫合糸。

【請求項42】

前記脂肪族アルコールは、３－メチル－３－ペンタノール；１－ドデカノール、ヘンエイコサノール、エライジルアルコール、ペトロセリニル（Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｙｌ）アルコール、１－テトラデカノール、１－ドコサノール、１－トリデカノール、１－ノナデカノール、１－トリアコンタノール、１－ペンタデカノール、１－ノナノール、１－トリコサノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、１－デカノール、またはイソオクチルアルコールから選択される、請求項４０または４１に記載の縫合糸。

【請求項43】

前記共晶混合物は、脂肪族アミンを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項44】

前記共晶混合物は、脂肪族アミンを含む、請求項１から１６のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項45】

前記脂肪族アミンは、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和のアミンである、請求項４４に記載の縫合糸。

【請求項46】

前記脂肪族アミンは、前記アミノ基で短鎖アルキルと任意選択で置換される、一置換または二置換アミンから選択される、請求項４４または４５に記載の縫合糸。

【請求項47】

前記脂肪族アミンは、炭素数４～６から炭素数２２～２６までを含む、請求項４４から４６のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項48】

前記脂肪族アミンは、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、ドセシルアミン（Ｄｏｃｅｃｙｌａｍｉｎｅ）、デシルアミン、トリデシルアミン、オクタデシルアミン、ウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラデシルアミン、ドデシルアミン、またはオクタデシルアミンから選択される、請求項４４から４７のいずれかに記載の縫合糸。

【請求項49】

手術部位感染（ＳＳｉ）を減少させるために、及び／または痛みを減少させるために、及び／または縫合糸の潤滑性を増加させるために縫合糸での使用のための共晶混合物。

【請求項50】

酸、脂肪酸、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、またはそれらの２つ以上のいずれかの組み合わせから選択された２つ以上の共晶形成成分は、前記共晶混合物を原位置で形成する、請求項４９の使用のための共晶混合物。

【請求項51】

前記２つ以上の共晶形成成分は、少なくとも１つのポリマー内またはその上に前記少なくとも１つの共晶混合物を原位置で形成する、請求項５０の使用のための共晶混合物。

【請求項52】

薬物充填による請求項１から５１のいずれかの縫合糸の製造方法。

【請求項53】

前記方法は治療用深共晶溶媒（ＴＨＥＤＥＳ）技術の使用を含む、薬物充填による縫合糸の製造方法。

【請求項54】

少なくとも１つの共晶混合物を原位置で形成することができる、酸、脂肪酸、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、またはそれらの２つ以上のいずれかの組み合わせから選択された２つ以上の共晶形成成分は、少なくとも１つのポリマーと共に、前記ポリマーの融点より上の温度で押出成形される、請求項５２または５３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は縫合糸に関する。さらに特に本発明は、深共晶反応性押出成形技術を使用した抗感染縫合糸に関する。

【背景技術】

【0002】

縫合糸は創傷閉鎖装置として重要な役割を果たしており、２０１７年の市場価値は３６億８０００万ドルと推定されており、２０２３年までに５０億２０００万ドルに成長すると見積もられている。しかしながら、縫合糸の欠点として認識されているのは、ほとんどの埋め込み型医療機器と同様に、縫合糸が細菌の付着及び定着を起こしやすいため、最終的には細菌が創面内に広がり、手術部位感染（ＳＳＩ）を発症することになることである。この結果、創傷離開及び深部創傷組織膿瘍が原因で創傷治癒が妨げられることになる。創傷の感染後、免疫応答の上昇が誘発されることにより、縫合部位のすぐ近くで炎症及び組織損傷が引き起され、治癒が遅れる。創傷治癒の延長には、再入院、外来受診の数が増加するだけでなく、抗菌包帯、または抗菌薬及び／または抗炎症薬による治療の代替コースが必要になるため、創傷ケア／管理にかかる全体的なコストも増加することにより、既に限られた病院のリソースが利用される。

【0003】

手術部位感染（ＳＳＩ）は深刻な問題を引き起こし、特にＣＤＣ手術創傷分類（ＳＷＣクラスＩＶ）に従って「汚染されている」とみなされる切開部位では、依然として術後死亡率の主な原因となっている。クラスＩＶの創傷部位におけるＳＳＩの発生率は、一般に２７％超であると報告されており、腹腔の開腹術及び消化器系の手技、特に人工肛門造設術などの極端な場合には４０％にもなる可能性がある。ＳＳＩが発生すると、再手術、抗生物質の全身使用、及び入院期間の延長が発生し、医療費がさらに増加し、患者１人あたり最高６０，０００ドルになる可能性がある。

【0004】

未治癒の創傷の病因となる原因は数多くあるが、手術切開部位における感染とその後の炎症が最も重要で予防可能な原因とみなされている。外科手技の前に抗菌剤を短期間投与することは、予防的抗菌薬の投与として知られており、ＳＳＩを発症する尤度を低下させるための一般的な技法である。経口送達はこれらの抗菌薬の最も広範な投与経路の１つであるため、薬物は通常この方法で患者に投与されるが、経口での生物学的利用能が低いために高用量になるだけでなく、全身の薬物レベルが高いために不快な副作用が発生することが多い。これを最小にするために、抗菌薬または様々な特性を有する薬物の併用を、選択した薬物（複数可）を創傷被覆材、縫合糸などの創傷ケアデバイスに埋め込むことによって、手術部位に局所的に送達することができる。

【0005】

結腸直腸領域及び虫垂切除術など、深部組織または内臓に外科手技が行われた場合、薬物送達はますます困難になる。これらの深部組織手術の場合、その部位へのアクセスは物理的に困難であるため、ＳＳＩの発症は重大な結果をもたらす可能性がある。これらの深部組織のＳＳＩは患者にとって死亡リスクが高くなる可能性があり、患者が冠動脈バイパス手術を受けると、感染がない場合の死亡率が０．６％であるのに対し、深部ＳＳＩを発症した場合の死亡率が２２％であることがわかっている。死亡率が高いだけでなく、これらの患者には莫大な経済的影響があり、ＳＳＩを発症した患者には平均でさらに２０日の入院が必要であり、深部ＳＳＩの結果死亡した患者には平均で６０，０００ドル以上の費用がかかり、生存した患者（１１）よりも多かった。その結果、抗菌活性を有する化合物などの１つ以上の活性剤（ＡＰＩ）を縫合材料に組み込むことがますます重要になっている。縫合糸へのＡＰＩの組み込みによる創傷部位への抗菌薬及び／または抗生物質を含む薬物の直接送達は、局所的な薬物送達のための非常に効率的な方法を提供する。したがって、抗菌特性を持つ縫合糸を使用することにより、ＳＳＩのリスクが低下する。この結果、創傷部位で局所的に薬物の濃度が高くなり、全身の薬物レベルが高くなることに起因する不快な副作用がなくなる。

【0006】

最初の抗菌コーティングされた外科用縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｉｎｃ．のＶＩＣＲＹＬ（登録商標）Ｐｌｕｓ抗菌薬）が承認されて（２００２年）以来、機能性縫合糸がＳＳＩの予防を支援する有望な手段として浮上してきた。Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ ｏｆ Ｅｎｇｌａｎｄは、特にＳＳＩの比率が高いＳＷクラスＩＩ～ＩＶの創傷（手術創傷分類）につながる外科手技（すなわち、結腸直腸手術、帝王切開、胃手術、肝臓／腎臓移植、腹部への銃創）に、または発生率が低くてもＳＳＩが生命を危うくする可能性がある場合に（すなわち、心臓手術などに）、抗菌縫合糸の使用を支持している（２０１６年６月２１日）。施設レベルでのＳＳＩの予防を支援するためのＷＨＯ実施マニュアル（２０１８）では、術中感染の発生率を低下させるためにトリクロサンでコーティングされた縫合糸の使用が推奨されている。また、ＮＩＣＥガイドライン（２０１９）では、「縫合糸を使用する場合、特に小児手術を行う場合には手術部位の感染リスクを低下させるために、抗菌のトリクロサンでコーティングする必要がある」と推奨されている。

【0007】

現在までに、コーティングもしくはグラフトなどの表面改質によって既存の縫合糸の表面上にある薬物、溶融もしくはエレクトロスピニングによって作られた縫合糸上にある薬物、または薬物含有溶媒もしくはその他の高度な液体（超臨界ＣＯ_２）中に浸漬させることによって予成形された縫合糸のマトリックスに含浸した薬物のいずれかを含むための方法が多くの研究で実証されている。これらの確立された方法の大部分は溶媒の使用を必要とするため、溶媒滞留を受けやすい。さらに、溶媒を除去する必要があるため、製品の乾燥が必然的に発生し、その結果、複数の段階的で、かつ労働集約的なプロセスになる。さらに重要なことには、これらの方法の特有の欠点の１つは、縫合糸の特性（機械的強度、結び目の安全性、摩擦係数など）に悪影響を与えることなく達成できる薬物充填量（通常、＜２０％ｗ／ｗ）が限られていることである。このような限られた薬物含量と、このタイプの創傷閉鎖装置の独特の小型の性質とが相まって、特にＳＳＩの重症例では、薬物を充填した縫合糸の有効性が意図したよりも低くなる。実際、既存の消毒薬でコーティングされた縫合糸は、活性剤を放出して、縫合された手術部位の周囲に細菌のないゾーンを確保するというよりも、むしろ縫合糸の表面上でのバイオフィルムの形成を防ぐに過ぎない。さらに、感染部位にある抗菌薬が不十分であると、遺伝子変異した細菌が増殖し、その後、抗菌薬耐性（ＡＭＲ）が急速に発達する可能性がある。

【0008】

薬物溶出縫合糸の最近の開発は、創傷治癒を改善するために局所的な薬物送達を提供する潜在的な解決策を提示している。それにもかかわらず、糸の機械的特性に悪影響を与えることなく最適な薬物充填を達成することに関連して、重大な制限がある。効果的な薬物送達装置として抗菌縫合糸を利用するには、このような薬物充填の制限が課題となっている。

【0009】

単剤療法と比較して、２つ以上の抗菌剤を同時に使用する併用療法の相乗効果には、ＡＭＲを予防し、通常は異なる相補的な機序を提供することにより、多剤耐性（ＭＤＲ）病原菌に対して優れたアウトカムをもたらすことが報告されている。抗感染治療のための併用療法の概念は、依然として議論の余地があるものの、単剤に対する耐性が急速に発達する場合、または併用がいずれかの親剤と比較して大幅に改善された抗菌効果をもたらす場合、有利である可能性がある。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、ポリマー系縫合糸での共晶混合物の使用に関する。

【0011】

本発明は、少なくとも１つのポリマー及び少なくとも１つの共晶混合物を含む縫合糸を提供する。

【0012】

共晶混合物は、１つ以上の薬剤と、脂肪酸、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせから選択される群のうちの１つ以上とを含み得る。

【0013】

本発明は、
ａ） 少なくとも１つの生体適合性ポリマー、及び
ｂ） 少なくとも１つの原薬を含有する共晶混合物、
を含む縫合糸を提供することができる。

【0014】

共晶混合物は、第一薬剤、及び
ｉ）第一薬剤と共晶組成物を形成することができる１つ以上の活性剤、または
ｉｉ）１つ以上の脂肪酸、または
ｉｉｉ）１つ以上の脂肪族アルコール、または
ｉｖ）１つ以上の脂肪族アミン、または
ｖ）上記のｉ）からｉｖ）の任意の組み合わせであって、ｉ）からｖ）のうちの２つ以上の任意の組み合わせを含む、任意の組み合わせ、
を有する群のうちの１つ以上を含むことができる。

【0015】

好ましくは、ポリマーは生分解性の生体適合性ポリマーである。

【0016】

好ましいポリマーは、ポリカプロラクトンである、またはそれを含む。

【0017】

好ましい実施形態では、生体適合性ポリマーは生分解性である。ポリマーは、押出加工中に、ポリマー内またはその上の共晶混合物の原位置形成に適応することができてもよい。

【0018】

抗生物質を充填した縫合糸を手術部位に適用するために、規制上の及び実際的な観点から潜在的な回復力を考慮すると、生分解性ポリマーが好ましい場合がある。抗感染性縫合糸などの縫合糸は、ＳＳＩになりやすいが、代替の非全身治療による管理がより難しい手術部位に適用される必要がある場合がある。それらの部位には深部組織及び臓器腔が含まれ、手術後に、創面が再び開口されない限りアクセスするのは不可能である。

【0019】

ポリカプロラクトンの生分解プロファイルは、予備研究でポリカプロラクトンを使用した主な理由であった。その他の理由としては、コスト、ラボでの入手可能性があった。ＰＬＧＡは別の好ましい生分解性の生体適合性ポリマーである。

【0020】

代替の実施形態では、生体適合性ポリマーは実質的に非生分解性である。ポリマーは、押出加工中に、ポリマー内またはその上の共晶混合物の原位置形成に適応することができてもよい。

【0021】

様々な実施形態では、少なくとも１つの生体適合性ポリマーは、ポリエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、酢酸ビニル、シリコーン、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン、ポリグレカプロン（グリコリド及びイプシロン－カプロラクトンのコポリマー）、ポリ－（トリメチレンカルボネート）系ポリマー、ポリプロピレン（非生分解性）、ポリエステル（非生分解性）、ナイロン（非生分解性）を含む群から選択される。特異的な例では、ポリマーはポリカプロラクトンである。

【0022】

好ましい実施形態では、共晶形成成分の１つはマレイン酸である。

【0023】

好ましい実施形態では、共晶形成成分の１つはメトロニダゾールを含むものである。

【0024】

好ましい実施形態では、共晶形成成分の２つはマレイン酸及びメトロニダゾールである。

【0025】

特定の実施形態では、共晶混合物は、原位置でポリマー装置内に液体共晶系を生成するために、少なくとも１つの脂肪酸、脂肪族アルコール及び／または脂肪族アミンを含む。

【0026】

共晶形成成分の１つは、少なくとも１つの脂肪酸を含んでもよい。

【0027】

脂肪酸は、飽和もしくは不飽和である４～２０個の炭素原子（任意選択で４～１８個の炭素原子）を含むモノもしくはジカルボン酸脂肪酸、またはそれらの混合物であり得る。脂肪酸は、マレイン酸（Ｃ４；不飽和）、ヘキサン酸（Ｃ６）、ヘキサン二酸（Ｃ６）、カプリン酸（Ｃ１０）、デカン二酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ドデカン二酸（Ｃ１２；不飽和）、テトラデカン二酸（Ｃ１４；不飽和）、ミリスチン酸（Ｃ１４）またはオレイン酸（Ｃ１８）から選択されてもよい。

【0028】

脂肪酸の混合物は、カプリン酸及びラウリン酸の混合物；カプリン酸及びミリスチン酸の混合物；オレイン酸及びラウリン酸の混合物；ならびにオレイン酸及びカプリン酸の混合物を含むと想定される。

【0029】

共晶混合物は、脂肪酸及び第二脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは薬物もしくはその他の薬剤を含んでもよい。

【0030】

本発明は、手術部位感染（ＳＳＩ）を減少させるための抗感染性液体共晶混合物の使用を提供する。

【0031】

本発明は、縫合糸の潤滑性を高めるために共晶混合物の使用を提供する。

【0032】

摩擦係数の高い材料（例えば、ポリグラクチン－９０％のグリコリド及び１０％のＬ－ラクチドで作られたコポリマー）で作られた縫合糸の場合、一定レベルの潤滑剤の追加は、塗布中の組織の抵抗を軽減し、微小外傷を回避するのに有用であり得る。

【0033】

縫合糸は原位置で縫合糸内に共晶油を生成し、それが材料から滲出することで、表面を潤滑にすることができる。

【0034】

本発明は、抗感染性液体共晶混合物を使用して、手術部位感染（ＳＳＩ）を減少させ、縫合糸の潤滑性を高めることを提供する。

【0035】

共晶混合物は、脂肪酸、脂肪族アルコールまたは脂肪族アミンと共晶混合物を形成することができる薬物（活性剤）を含むことができる。

【0036】

脂肪族アルコールは、炭素数４～６だけから炭素数２６～３０までもの範囲である、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の第一級アルコールであってもよい。脂肪族アルコールは、３－メチル－３－ペンタノール（Ｃ６）；１－ドデカノール（Ｃ１２）、ヘンエイコサノール（Ｃ２１）、エライジルアルコール（Ｃ１８；一価不飽和）、ペトロセリニル（Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｙｌ）アルコール（Ｃ１８；一価不飽和）、１－テトラデカノール（Ｃ１４）、１－ドコサノール（Ｃ２２；飽和）、１－トリデカノール（Ｃ１３）、１－ノナデカノール（Ｃ１９）、１－トリアコンタノール（Ｃ３０）、１－ペンタデカノール（Ｃ１５）、１－ノナノール（Ｃ９）、１－トリコサノール（Ｃ２３）、セチルアルコール（Ｃ１６）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、１－デカノール（Ｃ１０）、またはイソオクチルアルコール（Ｃ８）であってもよい。

【0037】

脂肪族アミンは、アミノ基で短鎖アルキル（任意選択で、メチル）と任意選択で一または二置換される、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和のアミンであってもよい。脂肪族アミンは、炭素数４～６だけから炭素数２２～２６までも有し得る。脂肪族アミンは、ペンタデシルアミン（Ｃ１５）、ヘキサデシルアミン（Ｃ１６）、ドセシルアミン（Ｄｏｃｅｃｙｌａｍｉｎｅ）（Ｃ１４）、デシルアミン（Ｃ１０）、トリデシルアミン（Ｃ１３）、オクタデシルアミン（Ｃ１８）、ウンデシルアミン（Ｃ１１）、Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラデシルアミン（Ｃ１６）、ドデシルアミン（Ｃ１２）、またはオクタデシルアミン（Ｃ１８）であってもよい。

【0038】

一実施形態では、薬物（活性剤）はメトロニダゾールである。

【0039】

実施形態では、薬物は以下のものであってもよい：
（１）メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾールなど、ニトロイミダゾール骨格を有する抗菌薬、
（２）ケトコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾールを含む、イミダゾール骨格を有する抗真菌薬、
（３）イミダゾールかニトロイミダゾールかいずれかの誘導体である抗ウイルス薬、
（４）プロピオン酸の誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン）、酢酸の誘導体（インドメタシン、ジクロフェナク）、アントラニル酸の誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸）など、カルボン酸官能基からなる抗炎症薬、または
（５）アミド（リドカイン、プリロカイン、ブピバカインなど）、エステル（プロカイン、ベンゾカイン、テトラカインなど）など、基電気陰性度が強い官能基を含む局所麻酔薬。

【0040】

選択した抗菌薬と、相加効果か異なる作用機序かいずれかによって抗菌活性の相乗効果を示す共形成剤との共晶形態を使用することにより、抗感染能力が向上する。

【0041】

ポリマー担体内で薬物の共晶形態を使用することにより、薬物の充填及び送達の能力が向上する。

【0042】

共晶形態でポリマー担体中に薬物が存在することにより、縫合糸の機械的特性に対する悪影響を少なくしながら、より高い薬物充填が可能になる。

【0043】

縫合糸を介した薬物の制御された送達により、術後の痛み、炎症、及び感染症の管理が改善され、術後の回復が早くなることができる。

【0044】

縫合糸による局所麻酔薬または鎮痛剤の制御された送達により、アヘン剤の消費を減少することができる。

【0045】

抗菌薬（抗生物質、非抗生物質抗菌薬、または天然の抗菌活性を有する物質）の局所的で、かつ制御された送達により、抗菌創傷被覆材及び／または全身（通常は経口投与）抗生物質コースのような、術後のさらなる抗感染治療の必要性を減少することができる。

【0046】

一実施形態では、本発明は、共晶混合物中に抗生物質及び脂肪酸を充填した縫合糸を提供する。

【0047】

特定の一実施形態では、本発明は、加熱溶融押出成形を使用して製造されたポリカプロラクトン中に、マレイン酸との共晶１：１混合物中のメトロニダゾールを充填した縫合糸を提供する。

【0048】

その他の特定の組み合わせには以下のものが含まれる：
・メトロニダゾール－脂肪酸
・メトロニダゾール－ヘキサン酸（Ｃ６）；メトロニダゾール－ヘキサン二酸（Ｃ６）：注：ジカルボン酸脂肪酸。
・メトロニダゾール－非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
・メトロニダゾール－イブプロフェン；メトロニダゾール－ナプロキセン。
・トリクロサン（エーテル及びフェノールの両方を表す官能基を有する）－脂肪酸
・トリクロサン－マレイン酸（Ｃ４：ジカルボン酸脂肪酸）。
・トリクロサン－ＮＳＡＩＤｓ
・トリクロサン－イブプロフェン
・リドカイン－ＮＳＡＩＤｓ
・リドカイン－イブプロフェン；リドカイン－ナプロキセン
・リドカイン－脂肪酸
・リドカイン－カプリン酸（Ｃ１０）；リドカイン－デカン二酸（Ｃ１０）；リドカイン－ラウリン酸（Ｃ１２）；リドカイン－ドデカン二酸（Ｃ１２；ジカルボン酸脂肪酸：
・リドカイン－テトラデカン二酸（Ｃ１４：ジカルボン酸脂肪酸：
・リドカイン－脂肪族アルコール
・リドカイン－３－メチル－３－ペンタノール（Ｃ６）；リドカイン－１－デカノール（Ｃ１０）；リドカイン－１－ドデカノール（Ｃ１２）；リドカイン－１－テトラデカノール（Ｃ１４）。
・プリロカイン－脂肪酸
・プリロカイン－ヘキサン二酸（Ｃ６）：ジカルボン酸脂肪酸；プリロカイン－デカン二酸（Ｃ６）：注：ジカルボン酸脂肪酸；プリロカイン－ドデカン酸（Ｃ１２、ラウリン酸）
・ロピバカイン－脂肪酸
・ロピバカイン－デカン酸（Ｃ１０）；ロピバカイン－デカン二酸（Ｃ１０）：注：ジカルボン酸脂肪酸。
・ロピバカイン－ドデカン酸（Ｃ１２）。
・ロピバカイン－脂肪族アルコール
・ロピバカイン－１－デカノール（Ｃ１０）；ロピバカイン－１－テトラデカノール（Ｃ１４）
・脂肪酸－脂肪酸
・カプリン酸（６５％ｗ／ｗ）及びラウリン酸（３５％ｗ／ｗ）；カプリン酸（７５％ｗ／ｗ）及びミリスチン酸（２５％ｗ／ｗ）；オレイン酸（８０％ｗ／ｗ）及びラウリン酸（２０％ｗ／ｗ）；オレイン酸（８０％ｗ／ｗ）及びカプリン酸（２０％ｗ／ｗ）。

【0049】

以下の表は、共晶形成二成分を、それぞれの共晶形成組成範囲と共に要約したものである。

【表1】

【0050】

縫合糸の特定の実施形態の特徴には、以下のいずれか１つ以上が含まれる：
・薬物含量はポリマーマトリックスの本体の長さに沿って均一に広がっている。これにより、必要に応じて縫合糸を切断することが可能になる。
・いくつかの実施形態では、装置は、生分解性ポリマーもしくは非生分解性ポリマー、または生分解性ポリマー及び非生分解性ポリマーの混合物で作られている。
・異なる活性剤を含む、及び／または異なる放出プロファイルを有する異なる層を備えた縫合糸を使用して、差動放出プロファイルが可能になる。
・本発明は、術後の創傷ケア及び管理を改善するための生物活性薬物送達プラットフォームとして機能する縫合糸を提供することができ、この縫合糸は、縫合糸中の薬物含量を増加させるための治療用深共晶溶媒（ＴＨＥＤＥＳ）技術を含む。

【0051】

本発明はまた、併用抗菌薬の充填量が多い縫合糸の製造方法を提供し、この方法は、縫合糸マトリクス内の薬物含量を著しく増加させる治療用深共晶溶媒（ＴＨＥＤＥＳ）技術の使用を含む。

【0052】

ＴＨＥＤＥＳにより、Ｈ結合または電荷支援型Ｈ結合のような非共有結合力を通じて、薬物と対イオン成分との間、または一次ｐＫａ値に差異を示す２つの薬物間で液体を室温で形成することが可能になる。

【0053】

データは、いずれの親剤と比較しても優れた抗菌活性を示している。

【0054】

したがって、本発明は、術後の創傷ケア及び管理を改善するための生物活性薬物送達プラットフォームとして使用するための縫合糸を提供する。

【0055】

本発明は、ＳＳＩ及びＡＭＲの両方の問題に対処する試みの中で、負荷の上昇時に縫合糸のマトリックスに組み込んだ併用薬物の使用について説明する。

【0056】

消毒薬（トリクロサン、クロルヘキシジンなど）、抗菌脂質（短鎖または中鎖脂肪酸など）及び／またはコリン系深共晶溶媒（ＤＥＳ）を含む活性剤は、無溶剤で連続的かつ工業的に拡張可能な技術である、反応性加熱溶融押出成形（ＲＨＭＥ）を使用して、高負荷で縫合糸に組み込まれる。

【0057】

本発明者らは、直径が１００～４００ミクロンの間（ＵＳＰ縫合糸サイズ５－０～１に相当）の範囲にある、薬物を充填した細いフィラメントの内製化の実行可能性を証明することに成功した。

【0058】

さらに重要なことには、ＴＨＥＤＥＳ技術を使用すると、押出成形された糸の物理的及び機械的特性を大幅に損なうことなく、かなり増加した薬物充填量（＞３０％ｗ／ｗ）を組み込むことが可能であることが証明された。

【0059】

さらに、より高い充填量が必要な場合、同軸多層押出成形を使用して、極度な薬物充填量と優れた機械的強度との双面性を示す、芯鞘層状縫合糸を製造する。

【0060】

本発明は、以下の図面を参照してより詳細に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0061】

【図1】ＭＥＴ－ＭＡ１：１、（ＭＥＴ－ＭＡ１：１）－ＰＣＬ物理混合物及び押出成形物（１０％及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴを含有）及び純粋なＰＣＬについて、１８００～１５００ｃｍ^－１及び３６００～２４００ｃｍ^－１の領域におけるＦＴ－ＩＲスペクトルを重ねて示す。上から下に、トレースはＰＣＬ、２０％押出成形物、２０％混合物、１０％押出成形物、１０％混合物及びＭＥＴ－ＭＡ１：１である。特に明記しない限り、比率はモルである。

【図2】ＭＥＴ－ＭＡ２：１、（ＭＥＴ－ＭＡ２：１）－ＰＣＬ物理混合物及び押出成形物（４０％及び５０％ｗ／ｗ ＭＥＴ）及び純粋なＰＣＬについて、１８００～１５００ｃｍ^－１及び３６００～２４００ｃｍ^－１の領域におけるＦＴ－ＩＲスペクトルを重ねて示す。上から下に、トレースはＰＣＬ、５０％押出成形物、５０％混合物、４０％押出成形物、４０％混合物及びＭＥＴ－ＭＡ２：１である。

【図3】この研究で使用した二軸スクリュＲｏｎｄｏｌ Ｍｉｃｒｏｌａｂベンチトップ押出機の写真である。

【図4】本明細書で使用されるスクリュ要素、（ａ）フル輸送部（ＦＣ）、（ｂ）９０°及び（ｃ）６０°混合要素（ＭＩＸ）の幾何学的形状の写真である。

【図5】文書内に指定されたスタイルのテキストがない。ＨＡＡＫＥ Ｍｉｎｉｌａｂ（非かみ合い型スクリュ）及びＲｏｎｄｏｌ Ｍｉｃｒｏｌａｂ押出機（ＦＣ及びＭＩＸ要素）を使用した押出成形後のＭＥＴ－ＭＡ（２：１）－ＰＣＬ４０％ｗ／ｗ ＭＥＴ製剤の含量の均一性を回収率（％）で示している。

【図6】寒天プレート上であらかじめ増殖させたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して、選択した抗生剤及びＳＣＦＡの抗菌効果を、単剤と二剤併用（ＴＨＥＤＥＳ）との両方として確認するためのディスク拡散法を使用した阻止帯（ＺＯＩ）試験を示している。試験はそれぞれ陰性対照（ＰＢＳ）及び陽性対照（ゲンタマイシン）と比較された。

【図7】ＰＢＳ、ニートＭＥＴ－ＭＡ ＴＨＥＤＥＳ、及び硫酸ゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ならびにＰＢＳの溶液中のＭＥＴ及びＭＡ（６ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ陽性対照及び陰性対照として充填したブランクメンブレンディスクを使用した、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓＮＣＴＣ１０７８８培養物上での代表的な阻止帯アッセイを示している。

【図8】ＰＢＳ、ニートＭＥＴ－ＭＡ ＴＨＥＤＥＳ、及び硫酸ゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）ならびにＰＢＳの溶液中のＭＥＴ及びＭＡ（６ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ陽性対照及び陰性対照として充填したブランクメンブレンディスクを使用した、肺炎桿菌ＡＴＣＣ７００６０３培養物上での代表的な阻止帯アッセイを示している。

【図9】ブランクＰＣＬ、Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）Ｐｌｕｓ、１０％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴのＭＥＴ－ＰＣＬ、１０％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴの（ＭＥＴ－ＭＡ１：１）－ＰＣＬ、ならびに４０％ｗ／ｗ及び５０％ｗ／ｗ ＭＥＴの（ＭＥＴ－ＭＡ２：１）－ＰＣＬによって形成された緑膿菌に対するＺＯＩを示す代表的なプレート切片を示している。

【図10】ブランクＰＣＬ、Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）Ｐｌｕｓ、１０％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴのＭＥＴ－ＰＣＬ、１０％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴの（ＭＥＴ－ＭＡ１：１）－ＰＣＬ、ならびに４０％ｗ／ｗ及び５０％ｗ／ｗ ＭＥＴの（ＭＥＴ－ＭＡ２：１）－ＰＣＬによって形成された肺炎桿菌に対するＺＯＩを示す代表的なプレート切片を示している。

【図11】ＭＥＴまたはＭＥＴ－ＭＡ ＴＨＥＤＥＳを充填して、ＨＭＥによって製造された縫合糸（ＵＳＰ３－０）の引張破壊力（Ｎ）を示している。示されているデータは平均±Ｓ．Ｄ．であり、ｎ＝３である。

【図12】ｐＨ７．４及び３７±０．５℃のＰＢＳ中にＰＣＬを含む溶融押出成形されたＭＥＴ、ＭＥＴ－ＭＡ１：１及びＭＥＴ－ＭＡ２：１の製剤の溶解プロファイルを示す。各点は平均±Ｓ．Ｄ．を表し、ｎ＝３である。ＭＥＴ１０％及びＭＥＴ２０％は群化され、すべて約４０％の累積ＭＥＴ放出量を下回る。

【図13】メトロニダゾール－マレイン酸二成分系の温度－モル比状態図を示し、液相線を白丸で示し、二成分混合物のＴｇを黒丸で示す。各プロットは３回の反復の平均（平均±Ｓ．Ｄ．）である。

【図14】（ａ）リドカイン－ヘキサン酸、（ｂ）リドカイン－カプリン酸、（ｃ）リドカイン－ラウリン酸、及び（ｄ）リドカイン－ミリスチン酸という様々な組成における二成分混合物のＤＳＣ状態図を示し、液相線を黒四角で示し、二成分混合物のＴｇを黒丸で示す。

【図15】（ａ）リドカイン－アジピン酸（ヘキサン二酸）、（ｂ）リドカイン－セバシン酸（１，８－オクタンジカルボン酸）、（ｃ）リドカイン－ドデカン二酸、及び（ｄ）リドカイン－テトラデカン二酸という様々な組成における二成分混合物のＤＳＣ状態図を示す。液相線を黒四角で示し、二成分混合物のＴｇを黒丸で示す。

【図16】（ａ）リドカイン－３ＭｅｔＰｅｎ（３－メチル－３－ペンタノール）、（ｂ）リドカイン－１－デカノール、（ｃ）リドカイン－１－ドデカノール、及び（ｄ）リドカイン－１－テトラデカノールという様々な組成における二成分混合物のＤＳＣ状態図を示す。液相線を黒菱形で示し、二成分混合物のＴｇを黒四角で示す。

【図17】トリクロサン（ＴＲＣ）、イブプロフェン（ＩＢＵ）、及びＴＲＣ－ＩＢＵの等モル（１：１）物理混合物の加熱－冷却－加熱サイクルの第二加熱曲線上の－６５～５０℃の領域内のＤＳＣサーモグラムを示す。上のトレースはＴＲＣ、中央のトレースはＩＢＵ、下のトレースはＴＲＣ－ＩＢＵである。等モル二成分混合物は、２つの親成分の個々のガラス転移事象間の第二加熱曲線上の単一ガラス転移（Ｔｇ）によって特徴付けられた混和系を形成した。この形成された等モル混合物は、透明なＲＴ液体であることが観察された。

【図18】（上から下に）トリクロサン及びイブプロフェン、ＴＲＣ－ＩＢＵ χＴＲＣ＝０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２及び０．１、物理混合物（右側の図）、ならびに１０℃／ｍｉｎ～２００℃で加熱後（左側の図）のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図19】ＴＲＣ－ＩＢＵ系の状態図を示し、赤のドットは浅い「Ｖ」字型を形成して液相線を表し、黒のドットは直線を形成して固相線を表し、青のドット（下）も直線を形成してコアモルファス系のガラス転移を示す。灰色の線（ドットなし）は、シュレーダー・ファンラールの式を使用して計算された、理論上の液相線を表す。灰色の線は、経験的に決定された液相線とほぼ一貫性がある。

【図20】リドカイン－イブプロフェン（ＬＩＤ－ＩＢＵ）二成分系の温度－モル比状態図を示し、各プロットは３回の反復の平均である（平均±Ｓ．Ｄ．）。

【図21】（左）ＬＩＤ－ＩＢＵ等モル混合物をポリマーなしで、６０℃で押出成形し、透明なＲＴ液体（深）共晶の形成を示す。（右）押出成形されたＬＩＤ－ＩＢＵ等モルＴＨＥＤＥＳは、ＩＢＵからのカルボン酸基とＬＩＤからのアミド基との間に特徴的な電荷支援型Ｈ結合を示す。

【図22】等モルのリドカイン及びケトプロフェンを示す。ＴＨＥＤＥＳの形成は、ＤＳＣ（溶融事象の完全な消失）及びＦＴＩＲ（ＬＩＤアミドとケトプロフェンカルボン酸との間の特徴的な電荷支援型Ｈ結合パターン）によって示される。左側の図では、トレースは上から、リドカイン、Ｋｅｔｏ：Ｌｉｄｏ（１：１）ＴＨＥＤＥＳ、及びケトプロフェンである。右側の図では、トレースは上から、ケトプロフェン、Ｋｅｔｏ＿Ｌｉｄｏ（１：１）ＴＨＥＤＥＳ、及びリドカインである。

【発明を実施するための形態】

【0062】

定義
外科用縫合糸は、身体組織を合わせて保持することによって開放創の治癒を促進する、創閉鎖医療装置の一種である。使用される材料に応じて、縫合糸は非吸収性縫合糸及び吸収性縫合糸に大別されることができる。様々な用途要件（組織抵抗に対する許容性、可撓性、結び目の安全性、引張強度、サイズなど）に合わせて、縫合糸を単糸モノフィラメントまたは編組糸を用いたマルチフィラメントとして製造することができる。

【0063】

本明細書で使用される「外科用縫合糸」、「縫合糸」、及び「縫合用糸」という用語は互換性がある。

【0064】

縫合糸は単一の糸もしくはモノフィラメントであることができ、または縫合糸は複数の糸、もしくはフィラメントを合わせて編組しているマルチフィラメントであることができる。本明細書で使用される「縫合糸」という用語は、単一の糸及び複数の糸の両方を含むことを意図したものである。

【0065】

「共晶」という用語は、「液化温度が他のいずれかの比率で与えられる液化温度よりも低い」、つまり個々の成分と比較してより低い温度で溶融する、二成分系（または多成分系）を表すために１８８４年に作られた。共晶系の各成分は、本明細書では共晶形成成分と呼ばれる。

【0066】

深共晶（ＤＥＳ）は上記の「共晶」の定義に含まれるが、通常はルイスまたはブレンステッド・ローリー酸及び塩基対（カルボン酸／コリンビカルボナート対、カルボン酸／ニトロイミダゾール対、カルボン酸／アミド対など）からなり、強い相互作用を示す。天然深共晶（ＮＡＤＥＳ）は生物由来であり、２つ以上の共晶形成成分、つまり、有機酸、糖、アルコール、アミン及びアミノ酸から構成される。深共晶は融点（液化点）が深く下がっていることを特徴とし、そのため、深という用語が付けられている。したがって、得られる系は通常、室温では揮発性の低い粘性液体となる。

【0067】

ＤＥＳの形成成分のうちの少なくとも１つが原薬（ＡＰＩ）である場合、ＤＥＳは治療用ＤＥＳ（ＴＨＥＤＥＳ）と呼ばれる。

【0068】

本明細書で使用される場合、状態図上の液相線は、図上の単一液相と二相（液体＋固体）ゾーンとの間の境界を表す、すべての系状態の軌跡である。

【0069】

方法：原位置反応性押出成形によるＴＨＥＤＥＳ充填縫合糸の調製
加熱溶融押出成形法は１９３０年代初頭に確立された。押出成形を使用して、制御された温度及び圧力の上昇を受けて、原材料を所望の断面のダイに押し込むことによって、原材料の物性を変化させる。加熱溶融押出成形には、複数の圧縮ステップと、成分の粉末を均一な密度及び形状の製品に変えることが含まれる。回転スクリュ（複数可）は、制御された温度、圧力、供給レート、及びスクリュ速度を受けて、ポリマー及び共晶形成成分をダイの方に押し進める。

【0070】

押出機は、静止した円筒形バレル内で単軸または二軸回転スクリュ（同方向回転または異方向回転）からなってもよい。押出成形される材料の所望の形状に基づいて設計された円筒形バレルの端部にプレートダイが連結される。

【0071】

単軸スクリュ押出機は、機械的に単純な装置であるため、加熱溶融押出機として広く使用されている。単軸スクリュ押出機は、静止したバレル内に位置決めされた１つの回転スクリュからなるため、良質な溶融した材料が得られ、安定した高い圧力が発生し、一貫した生産が行われる。一般に、単軸スクリュ押出機には、供給ゾーン、圧縮ゾーン、及び計量ゾーンが含まれる。単軸スクリュ押出機は、ホッパーからの一貫した供給と、ポリマー及び共晶形成成分の穏やかな混合とを可能にするために、他のゾーンよりもスクリュピッチ及び／またはスクリュフライト深さを増大させることにより、非常に低い圧力で原材料を供給ゾーンに受け入れる。圧縮ゾーンでは、ポリマー及び共晶形成成分の高度な混合及び圧縮を効果的に与えるために、スクリュピッチ及び／またはフライト深さを減少させることにより、圧力が上昇する。最後に、計量ゾーンでは、溶融押出成形物は、最終製品の冷却、切断、及び回収を含むさらなる下流工程のために定型を与えるダイを通してポンピングされる。

【0072】

二軸スクリュ押出機は、押出機バレル内に密着して整合した２本のスクリュからなる。２本のスクリュを使用することで、異なるタイプの構成が可能になり、供給ゾーンから圧縮ゾーン内の回転スクリュ、そして最終的に材料を計量ゾーンに輸送するまでのすべての押出機ゾーンに異なる条件が課される。二軸スクリュでのスクリュの回転は、同方向回転（同じ方向）か異方向回転（反対方向）かいずれかであってもよい。２種類の二軸スクリュ押出機はさらに、（１）全かみ合い型、及び（２）非かみ合い型に分類されることができる。全かみ合い型は、セルフクリーニング特徴により使用頻度が高く、押出機による原材料の局所的な過熱を防ぐことで非動作を減少させる。非かみ合い型は、そのスクリュの相互作用が弱く、セルフクリーニング機能が低いため、混合用途ではあまり普及していない。どちらの型も高粘度材料の加工処理によく使用される。ただし、非かみ合い型は、これらのスクリュが互いから離れて位置決めされているため、高粘度材料の加工処理中に高トルクが発生しにくい。

【0073】

以下のデータはこの方法を使用して生成された。

【0074】

反応性押出成形は、十分な輸送／混練／排出のための事前構成されたスクリュ要素と、所望の直径のフィラメントダイ、例えば直径２ｍｍのフィラメントダイとを備えた二軸スクリュかみ合い型同方向回転コンパウンダを使用して実行された。個々の共晶形成成分及びポリマーを含む三成分物理混合物を押出機に供給し、３０ｒｐｍの固定スクリュ回転速度及びそれぞれのポリマーに適した押出機ゾーン温度で処理した（ポリマー担体の例としてＰＣＬについては表１に詳述）。共晶形成は押出機バレル内の原位置で起こり、形成されたＴＨＥＤＥＳは溶融ポリマーマトリックス全体に即時に散布された。押し出されたフィラメントは、ダイを通って出た後、様々なレートで引かれてから空冷されることで、様々なサイズの縫合糸が製造された。

【0075】

図に示されているＤＥＳ包埋縫合糸は、かみ合い型押出機を使用して加工された。非かみ合い型押出成形も試した。試されたＤＥＳは、非かみ合い型押出成形中に形成されることができた。しかしながら、含量の均一性評価中に、これらの押出成形物から回収された活性含量はやや不良であった（ただし、処理時間を延長すると改善が見られた）。

【0076】

【表2】

【0077】

以下の表は、共晶形成二成分を、それぞれの共晶形成組成範囲と共に要約したものである。

【表3】

【0078】

実験結果
１．薬物取り込み／溶出手術用縫合糸は、エンドツーエンドの連続反応性押出成形技術を使用して製造可能であり、手術部位の創傷管理を改善するための治療用深共晶系（ＴＨＥＤＥＳ）を含む。
２．開発された縫合糸のマトリックス内に埋め込まれたＴＨＥＤＥＳは、次のものから構成される可能性がある：
ａ）すべての分子の完全反応を促進するモル比での抗生物質（すなわち、メトロニダゾール）と脂肪酸（すなわち、マレイン酸）との間のＨ結合（電荷支援型）分子複合体（活性官能基の数に応じて場合によって異なり、メトロニダゾール及びマレイン酸は等モル）。
ｂ）すべての分子の完全反応を促進するモル比での非抗生物質抗菌薬（ＮＡＡＭ、すなわちトリクロサン）とカルボン酸非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、すなわちイブプロフェン） との間のＨ結合（電荷支援型）分子複合体（活性官能基の数に応じて場合によって異なり、トリクロサン及びイブプロフェンは等モル）。
３．開発された縫合糸のマトリックス内に埋め込まれたＴＨＥＤＥＳは、個々の親化合物と比較して、一般的に見られる細菌種（グラム陽性及びグラム陰性の両方）に対する抗菌効果が大幅に向上したことを示した。
４．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んで押出成形された縫合糸は、約２００～２４９ミクロンのサイズ範囲内であり、ＵＳＰ＃３－０縫合糸のものと同等であった。
５．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んだ縫合糸は、文献または市販の薬物溶出縫合糸（通常の薬物充填量は２０ｗｔ％以下）のいずれかと比較した場合、大幅に増加した活性化合物含量（最大５０ｗｔ％押出成形可能）を収容することができた。
６．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んだ縫合糸は、同じ薬物充填量でそれぞれの親化合物を充填した縫合糸と比較した場合、顕著に増強された抗菌効果を示した（阻止帯調査から測定可能な面積が大きい）。
７．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んだ縫合糸は、同じ薬物充填量でそれぞれの親化合物を充填した縫合糸と比較した場合、機械的特性（引張破壊力）に対する悪影響が大幅に少ないことを示した。
８．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んだ縫合糸は、同じ薬物充填量でそれぞれの親化合物を充填した縫合糸と比較した場合、薬物放出のレート及び程度が大幅に増加したことを示した。
９．ＴＨＥＤＥＳを埋め込んだ縫合糸は、急速な放出開始とその後の意図された作用持続時間全体を通じて継続的な補充によって制御された薬物放出プロファイルを示した（生分解プロファイルの調整により、適用する標的部位に応じて７～１４日と異なった）。

【0079】

技術的な詳細
この研究では、術前の予防及び術後の創傷管理の両方に第一次選択の抗菌剤（メトロニダゾール）を、抗菌活性が報告されている短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）と併用した。メトロニダゾール（ＭＥＴ）とマレイン酸（ＭＡ）との間の等モルＴＨＥＤＥＳの形成は、ポリマー担体ポリカプロラクトンの存在下での反応性押出成形加工中に成功したことが確認されている。押出成形された縫合糸に対してＡＴＲ－ＦＴＩＲを実行し、押出成形された縫合糸内でＴＨＥＤＥＳ複合体の形成が成功したかどうか、及びＴＨＥＤＥＳ親化合物とＰＣＬとの間で何らかの相互作用が生じてＴＨＥＤＥＳの形成を妨げているかどうかを確認した。

【0080】

図１に示されるように、純粋な等モルＭＥＴ－ＭＡ ＴＨＥＤＥＳの特徴的なピークは、それぞれ３４２７、１７１２及び１５８０ｃｍ^－１に存在する。遊離ＭＥＴ Ｏ－Ｈに起因したニートＴＨＥＤＥＳ中の３４２７ｃｍ^－１のバンドは、押出成形物中に３４４６ｃｍ^－１の小さいバンドとして現れる。１７１２ｃｍ^－１にシフトするＭＡ Ｃ＝Ｏは、ＰＣＬからの非常に強いＣ＝Ｏバンドによってマスクされているが、イオン化ＣＯＯ^－伸縮を示す１５８０ｃｍ^－１バンドは、ＭＥＴ－ＭＡ－ＰＣＬ押出成形物では１５７７ｃｍ^－１の小さいバンドとして観察されることができる。

【0081】

これらの結果から、ＰＣＬではＴＨＥＤＥＳ形成が実際に成功し、親成分であるＴＨＥＤＥＳと担体との間の相互作用の妨げが検出できなかったことが確認された。

【0082】

同様の結果は、ＭＥＴ－ＭＡ２：１混合物を含む押出成形されたＰＣＬマトリックスでも観察され、ＴＨＥＤＥＳ及び過剰なＭＥＴの両方を表すピークが観察された（図２）。

【0083】

ＴＨＥＤＥＳの特徴的なバンドが３４４４ｃｍ^－１及び１５８１ｃｍ^－１の波数で再び観察され、１７１２ｃｍ^－１のピークは再びＰＣＬ Ｃ＝Ｏバンドによってマスクされた。３２１０ｃｍ^－１の分子内Ｈ結合Ｏ－Ｈ伸縮、３１００ｃｍ^－１の芳香族Ｃ－Ｈ伸縮、ならびに１５３４ｃｍ^－１及び１４８５ｃｍ^－１のＮ－Ｏ非対称伸縮など、純粋なＭＥＴに特徴的なバンドも観察された。

【0084】

反応性押出成形は、十分な輸送／混練／排出のための様々なスクリュ要素（図４）を備えた、Ｒｏｎｄｏｌ Ｍｉｃｒｏｌａｂ（Ｌ／Ｄ２０：１）かみ合い型二軸スクリュ同方向回転コンパウンダ（図３）を使用して実行された。

【0085】

製剤は、押出バレル内での滞留時間を増やすために２回加工処理すると、偏差が小さくなり、改善された含量均一性を示すことがわかった（図５）。

【0086】

ディスク拡散阻止帯アッセイでは、等モルのメトロニダゾール－マレイン酸ＴＨＥＤＥＳが、手術創傷部位で最も一般的に見られる病原体の１つであるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して優れた有効性を示し、阻止帯の面積が硫酸ゲンタマイシン陽性対照によって生成されたものと同等であったことがわかった（図６）。一方、両方の親剤は、ブランクＰＢＳ陰性対照と同じ陰性アウトカムを示した。

【0087】

ＴＨＥＤＥＳの抗菌効果をより包括的な理解を達成するために、その後の研究で多種多様なさらなる菌株、すなわち、創傷感染における有病率を理由に選択されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓが調査された。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含むＳＳＩ患者は、一般に抗生物質による治療を長期間受け、患者全体でアウトカムが悪化することが観察されたため、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに関するＴＨＥＤＥＳの抗菌活性には特に注意が払われた。さらに、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、虫垂切除術後のＳＳＩに存在する細菌として最も頻繁に確認されるものの１つである。結腸直腸手術後のＳＳＩに関する調査では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．Ｃｏｌｉ、及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含む様々な生物の存在がこの研究では検出された。

【0088】

ディスク拡散アッセイは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（図７、グラム陽性、上気道内及び皮膚上によく見られる）及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（図８、グラム陰性、通性嫌気性、通常はヒトの腸及び糞便内に存在）に実行された。一般に、硫酸ゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）及びニートＴＨＥＤＥＳの計算された阻止帯は非常に類似していたことにより、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対するＴＨＥＤＥＳの抗菌活性が確認された（表３）。メトロニダゾールがグラム陰性菌に対して非常に活性が高いのに対し、脂肪酸及びそれらの誘導体がグラム陽性菌に対して作用することが知られているため、それらのような結果は極めて重要である。ＴＨＥＤＥＳの形態では、両方を併用すると、グラム陰性菌種及びグラム陽性菌種の両方に対して二重の相乗的な抗菌活性が実証され、その潜在的な適用性が広がった。

【0089】

【表4】

【0090】

ＴＨＥＤＥＳの抗菌活性も、ＭＥＴ、ＭＡ及び等モルＴＨＥＤＥＳの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小殺菌濃度（ＭＢＣ）をそれぞれ決定することによって評価された。６ｍｇ／ｍＬのＭＥＴ、ＭＡ及びＭＥＴ－ＭＡ１：１の濃度を使用して、グラム陽性菌であるＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ及びＳ．ａｕｒｅｕｓ、ならびにグラム陰性菌であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対するＭＩＣ及びＭＢＣ値を決定し、結果を表４に示している。すべての場合に、陽性対照は微生物の増殖を示したが、陰性対照は示さなかった。

【0091】

【表5】

【0092】

注意すべき主な点は、ＴＨＥＤＥＳの場合、取得したＭＩＣ及びＭＢＣ値がどちらかの親成分からの最低値に適合するか、実際にそれぞれよりも低かったかいずれかであったということである。これは、ＴＨＥＤＥＳとして提供された場合にＭＥＴの抗菌活性が保持されたことと、そのうえＭＡとのこの複合体形成の結果として活性が強化されたこととを意味している。これは、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、いくつかのＳ．ａｕｒｅｕｓ株、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＥ．Ｃｏｌｉの両方など、いくつかの菌株で起こった。Ｓ．ａｕｒｅｕｓのメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）は、純粋なＭＥＴの抗菌活性に対してより大きな回復力を示すことが見られ、ＭＩＣは非メチシリン耐性株両方で６ｍｇ／ｍＬ、及びメチシリン耐性株で＞６ｍｇ／ｍＬであった。

【0093】

上記のディスク拡散アッセイと同様に、ＴＨＥＤＥＳを充填した縫合糸が、純粋なＭＥＴを含む縫合糸と比較して抗菌活性が増強されているかどうかをさらに評価するために、縫合糸の長さを使用して阻止帯（ＺＯＩ）調査を実行した。図９は、ＭＥＴ、ＭＥＴ－ＭＡ ＴＨＥＤＥＳ、及び過剰なＭＥＴを含有したＴＨＥＤＥＳを含んだ２：１の割合のＭＥＴ－ＭＡによって、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して形成されたＺＯＩを示す。

【0094】

グラム陰性菌であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、世界中で医療関連感染症の主な原因の４番目であるため、この調査での調査対象として選ばれた。この細菌は基礎疾患のある患者に頻繁に見られるため、予後が遅いことにより、高い死亡率と常に関連している。対照ではゾーンは観察されなかったが、これは抗菌剤が含まれていないため予想されていた。トリクロサン（ＴＲＣ）を含む市販の縫合糸Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）Ｐｌｕｓにもゾーンは観察されなかった。ゾーンのサイズはＭＥＴの濃度が増加するにつれて増加することが観察され、濃度依存性の効果を示した。これは、ＭＥＴが微生物細胞を殺すために縫合糸から出て拡散する能力を有したことも示した。再度、ＴＨＥＤＥＳは、得られたより大きいＺＯＩによって実証されるように、ＭＥＴよりもＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する抗菌活性が増強されたことを示した（表５）。

【0095】

【表6】

【0096】

同様の結果がＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅについても観察された。２４ｈのインキュベーション後、ＴＨＥＤＥＳ及び過剰なＭＥＴを含む２本の縫合糸、すなわち、４０％及び５０％ｗ／ｗ ＭＥＴを含む（ＭＥＴ－ＭＡ２：１）－ＰＣＬマトリックスでＺＯＩが観察された（図１０及び表６）。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａについて得られたゾーンと比較して、縫合糸からこの細菌に対する殺菌効果を引き出すには、より高濃度のＭＥＴが必要であった。

【0097】

【表7】

【0098】

縫合糸の使用は材料の機械的強度に大きく依存しており、それ自体が縫合糸の最も広く報告されている特性の１つであり、縫合糸の強度と、縫合糸を埋め込む組織の強度との間に適切な相関関係があることが不可欠である。ここでは、ＭＥＴを充填した縫合糸、ＴＨＥＤＥＳを充填した縫合糸、及びＭＥＴとＴＨＥＤＥＳとの混合物を充填した縫合糸の破壊時の力を比較するために、引張強度分析を実施した。従来、ＨＭＥ及びエレクトロスピニングを使用して縫合糸に充填できる固体ＡＰＩの最大量は、ポリマーマトリックス全体の固体含量が増加するにつれて機械的特性が失われるため、２０％ｗ／ｗＡＰＩである。そのため、ここでは、液体ＴＨＥＤＥＳ、及びＴＨＥＤＥＳと固体ＭＥＴとの混合物を縫合糸に取り込むことによる引張強度の影響を調査した。

【0099】

ＴＨＥＤＥＳの取り込みは、１０％及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴの薬物充填では縫合糸の強度に著しく影響しなかったが、３０％ｗ／ｗ ＭＥＴというより高い充填では機械的強度を大幅に向上させることに成功し、より大きい引張破壊力（Ｎ）を示した（図１１）。最も高い平均引張破壊力は、（ＭＥＴ－ＭＡ１：１）－ＰＣＬ １０％ｗ／ｗ ＭＥＴ縫合糸の６．８±１．４Ｎであった。

【0100】

縫合糸材料としてＰＣＬに埋め込まれた場合のＭＥＴの放出プロファイルを決定するために、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を３７±０．５℃で溶解媒体として使用し、生理学的条件をシミュレートした。

【0101】

薬物放出プロファイル（図１２）は、ＭＥＴ、ＴＨＥＤＥＳ、及びＭＥＴ－ＴＨＥＤＥＳ混合物をそれぞれ含む押出成形縫合糸の放出挙動を比較した。液体状態で存在する場合（ＴＨＥＤＥＳまたはＭＥＴ－ＴＨＥＤＥＳの混合物として）、ＭＥＴ放出の迅速な開始と完了が示されたことがわかる。固体ＭＥＴを含む押出成形マトリックスから、はるかに遅いＭＥＴ放出が観察され、１４日後、１０％及び２０％ｗ／ｗ ＭＥＴマトリックスから、それぞれＭＥＴの３５．６±６．７％及び３８．３±４．６％のみが放出された（表７）。

【0102】

【表8】

【0103】

ここでは上記の表２を参照して、様々な共晶形成二成分に関するさらなる情報を提供する。

【0104】

図１３は、メトロニダゾール－マレイン酸二成分系の温度－モル比状態図であり、液相線を白丸で示し、二成分混合物のＴｇを黒丸で示す。各プロットは３回の反復の平均である（平均±Ｓ．Ｄ．）。実線は、理論上の共晶組成を特定するために使用される線形外挿を示す。溶融事象が存在しない組成で、形成されるのは室温の液体共晶系である。

【0105】

図１４は、（ａ）リドカイン－ヘキサン酸、（ｂ）リドカイン－カプリン酸、（ｃ）リドカイン－ラウリン酸、及び（ｄ）リドカイン－ミリスチン酸という様々な組成での二成分混合物のＤＳＣ状態図を示し、液相線が欠落している組成か、交差した共晶組成が室温を下回る共晶融点を示す組成かいずれかにおける室温液体（深）共晶系の形成を示す。

【0106】

図１５は、（ａ）リドカイン－アジピン酸、（ｂ）リドカイン－セバシン酸、（ｃ）リドカイン－ドデカン二酸、及び（ｄ）リドカイン－テトラデカン二酸という様々な組成での二成分混合物のＤＳＣ状態図を示し、液相線が欠落している組成か、交差した共晶組成が室温を下回る共晶融点を示す組成かいずれかにおける室温液体（深）共晶系の形成を示す。

【0107】

図１６は、（ａ）リドカイン－３ＭｅｔＰｅｎ、（ｂ）リドカイン－１－デカノール、（ｃ）リドカイン－１－ドデカノール、及び（ｄ）リドカイン－１－テトラデカノールという様々な組成での二成分混合物のＤＳＣ状態図を示し、共晶融点が室温を下回る共晶系の形成を示す。

【0108】

図１７は、トリクロサン（ＴＲＣ）、イブプロフェン（ＩＢＵ）、及びＴＲＣ－ＩＢＵの等モル（１：１）物理混合物の加熱－冷却－加熱サイクルの第二加熱曲線上の－６５～５０℃の領域内のＤＳＣサーモグラムを示す。等モルの二成分混合物（図１７の一番下のトレース）は、２つの親成分の個々のガラス転移事象間の第二加熱曲線上の単一ガラス転移（Ｔｇ）によって特徴付けられた混和系を形成した。この形成された等モル混合物は、透明なＲＴ液体であることが観察された。

【0109】

図１８は、（上から下に）トリクロサン及びイブプロフェン、ＴＲＣ－ＩＢＵ χＴＲＣ＝０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２及び０．１、物理混合物（右側の図）、ならびに１０℃／ｍｉｎ～２００℃で加熱後（左側の図）のＤＳＣサーモグラムを示す。各ＴＲＣ－ＩＢＵ混合物のＴｇは第二加熱でも見られる。ＴＲＣ及びＩＢＵの物理混合物を加熱すると、組成範囲全体にわたって混合物中に液体部分を検出することができることがわかる。

【0110】

図１９は、ＴＲＣ－ＩＢＵ系の状態図を示し、赤のドットは液相線を表し、黒のドットは固相線を表し、青のドットはコアモルファス系のガラス転移を示す。灰色の線は、シュレーダー・ファンラールの式を使用して計算された、理論上の液相線を表す。４７．７５±２．１３℃の共晶温度（溶融事象のピーク）を示しているが、これらの共晶系は熱調製から室温まで冷却した後、透明な液体であることが観察された。

【0111】

図２０は、リドカイン－イブプロフェン（ＬＩＤ－ＩＢＵ）二成分系の温度－モル比状態図を示し、各プロットは３回の反復の平均である（平均±Ｓ．Ｄ．）。溶融事象が存在しない組成（０．３～０．７）で、形成されるのは室温の液体共晶系である。

【0112】

図２１は、ＬＩＤ－ＩＢＵ等モル混合物をポリマーなしで、６０℃で押出成形し、透明なＲＴ液体（深）共晶の形成を示す（左）。押出成形されたＬＩＤ－ＩＢＵ等モルＴＨＥＤＥＳは、ＩＢＵからのカルボン酸基とＬＩＤからのアミド基との間に特徴的な電荷支援型Ｈ結合を示す（右）。

【0113】

図２２は、等モルのリドカイン及びケトプロフェンを示す。ＴＨＥＤＥＳの形成は、ＤＳＣ（溶融事象の完全な消失）及びＦＴＩＲ（ＬＩＤアミドとケトプロフェンカルボン酸との間の特徴的な電荷支援型Ｈ結合パターン）によって示される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14-1】

【図14-2】

【図15-1】

【図15-2】

【図16-1】

【図16-2】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【国際調査報告】