特表 2024-512609 メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性の推定

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-19

(54)【発明の名称】メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性の推定

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/80 20190101AFI20240312BHJP

【ＦＩ】

G16C20/80

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558948

(86)(22)【出願日】2022-03-25

(85)【翻訳文提出日】2023-11-09

(86)【国際出願番号】 US2022021843

(87)【国際公開番号】W WO2022204453

(87)【国際公開日】2022-09-29

(31)【優先権主張番号】63/166,939

(32)【優先日】2021-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＹＴＨＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ライアル， ジェシカ ヤン

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン， コナー ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】バージェス， ショーン マッケンジー

(57)【要約】

メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法、システム、および非一時的コンピュータ可読媒体。複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルが受信される（３０２）。複数のパラメータの各々について、複数のパラメータの値の間の関係に基づいて、対応する値の領域が特定される（３０４）。複数のパラメータの各パラメータが、各パラメータの対応する値の領域内でサンプリングされ、複数のシミュレーションセットが形成される（３０６）。メカニスティックモデルの不確実性が、複数のシミュレーションセットを使用して定量化される（３０８）。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法であって、
複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることと、
前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することと、
各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することと、
前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化することと
を含む、方法。

【請求項2】

前記複数のパラメータの各々について、前記対応する値の領域を特定することは、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算することは、
前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定することと、
前記探索領域に関する前記選択された損失関数の極値を計算することと
を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算することは、前記極値について前記共分散行列を計算することをさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記複数のパラメータの各々について、前記対応する値の領域を特定することは、
前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成することと、
前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択することと、
前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することと
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記不確実性を定量化することは、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記不確実性を定量化することは、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定することをさらに含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

実験データを受け取ることと、
前記実験データを使用して前記メカニスティックモデルを生成することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するためのシステムであって、
クロマトグラフィのメカニスティックモデルを取得するように構成されたデータソースと、
前記データソースから前記クロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取るように構成されたプロセッサと
を備え、
前記メカニスティックモデルは、複数のパラメータを含み、
前記プロセッサは、
前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定し、
各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成し、
前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化する
ようにさらに構成される、システム。

【請求項11】

前記プロセッサは、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算するようにさらに構成される、請求項１０に記載のシステム。

【請求項12】

前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載のシステム。

【請求項13】

前記プロセッサは、前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定し、前記探索領域に関する前記選択された損失関数の極値を計算するようにさらに構成される、請求項１０に記載のシステム。

【請求項14】

前記プロセッサは、前記極値について前記共分散行列を計算することによって前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算するようにさらに構成される、請求項１３に記載のシステム。

【請求項15】

前記プロセッサは、前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成し、前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択し、前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算するようにさらに構成される、請求項１０に記載のシステム。

【請求項16】

前記プロセッサは、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成し、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定するようにさらに構成される、請求項１５に記載のシステム。

【請求項17】

前記プロセッサは、実験データを受け取り、前記実験データを使用して前記メカニスティックモデルを生成するようにさらに構成される、請求項１０に記載のシステム。

【請求項18】

プログラムを格納した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記プログラムは、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法をコンピュータに実行させるように構成され、
前記方法が、
複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることと、
前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することと、
各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することと、
前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化することと
を含む、非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項19】

前記方法は、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することをさらに含む、請求項１８に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項20】

前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項21】

前記方法は、
前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定することと、
前記探索領域に関する前記選択された損失関数の極値を計算することと
をさらに含む、請求項１９に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項22】

前記方法は、前記極値について前記共分散行列を計算することをさらに含む、請求項２１に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項23】

前記方法は、
前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成することと、
前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択することと、
前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することと
をさらに含む、請求項１８に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項24】

前記方法は、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成することをさらに含む、請求項１８に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項25】

前記方法は、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定することをさらに含む、請求項２４に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２６日に出願された米国仮出願第６３／１６６，９３９号の優先権および利益を主張し、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

開示の分野
本明細書は、一般に、メカニスティッククロマトグラフィモデリングに関する。より具体的には、本明細書は、メカニスティッククロマトグラフィモデルに関連する不確実性を推定するための方法およびシステムを提供する。

【背景技術】

【0003】

緒言
一般に、クロマトグラフィは、バイオ医薬品を精製するために使用される主要なプロセスである。メカニスティックモデリングを使用して、クロマトグラフィプロセスを改善し、これらのプロセスに関する問題を調査し、クロマトグラフィシミュレーションを実行し得る。メカニスティックモデルは、複雑なシステムまたはプロセスを、システムまたはプロセスの個々の部分がどのように機能するか、およびそれらの部分を結合する方法を調べることによって、理解することができると仮定する。次いで、メカニスティックモデルは、この複雑なシステムまたはプロセスを、複雑なシステムまたはプロセスの基本原理を依然として捉える単純化されたやり方で数学的に表す。クロマトグラフィプロセスなどのプロセスのためのメカニスティックモデルの広範な適用または体系的な適用に対する１つの障壁は、メカニスティックモデルにおける信頼性の認定および確立に関連する困難であり得る。例えば、メカニスティックモデルの不確実性を推定するためのいくつかの現時点において利用可能な方法は、所望よりも時間がかかり、計算コストが高い。

【発明の概要】

【0004】

概要
１つ以上の実施形態において、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法が提供される。複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルが受け取られる。複数のパラメータの各々について、複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域が特定される。複数のパラメータの各パラメータが、各パラメータについての対応する値の領域においてサンプリングされ、複数のシミュレーションセットが形成される。メカニスティックモデルについての不確実性が、複数のシミュレーションセットを使用して定量化される。

【0005】

１つ以上の実施形態において、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するためのシステムが提供される。システムは、クロマトグラフィのメカニスティックモデルを取得するように構成されたデータソースと、データソースからクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取るように構成されたプロセッサとを備え、メカニスティックモデルは、複数のパラメータを含む。プロセッサは、複数のパラメータの各々について、複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定し、各パラメータについての対応する値の領域内の複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成し、複数のシミュレーションセットを使用してメカニスティックモデルについての不確実性を定量化するようにさらに構成される。

【0006】

１つ以上の実施形態において、プログラムを格納した非一時的コンピュータ可読媒体であって、プログラムが、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法をコンピュータに実行させるように構成される、非一時的コンピュータ可読媒体が提供される。方法は、複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることと、複数のパラメータの各々について、複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することと、各パラメータについての対応する値の領域内の複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することと、複数のシミュレーションセットを使用してメカニスティックモデルについての不確実性を定量化することとを含む。

【図面の簡単な説明】

【0007】

本明細書に開示される原理およびそれらの利点のさらに完全な理解のために、ここで、以下の説明が添付の図面と併せて参照される。

【0008】

【図1】種々の実施形態によるクロマトグラフィシステムの概略図である。

【0009】

【図2】種々の実施形態によるモデル分析システムのブロック図である。

【0010】

【図3】種々の実施形態によるメカニスティックモデルの不確実性を推定するためのプロセスのフローチャートである。

【0011】

【図4】種々の実施形態によるメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を予測するためのプロセスのフローチャートである。

【0012】

【図5】種々の実施形態によるメカニスティックモデルについて共分散行列を計算するためのプロセスのフローチャートである。

【0013】

【図6】種々の実施形態によるメカニスティックモデルについて生成された２つの異なる種類のマルチパラメトリックプロットの横並びでの比較である。

【0014】

【図7】ヘッセ法によって生成された不確実性値とマルコフ連鎖モンテカルロ法を使用して生成された不確実性値とを比較する表を示している。

【0015】

【図8】種々の実施形態によるコンピュータシステムのブロック図である。

【0016】

図が必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、図中の物体が必ずしも互いに比例尺で描かれているわけでもないことを、理解されたい。図は、本明細書に開示される装置、システム、および方法のさまざまな実施形態に明確さおよび理解をもたらすことを意図して示されている。可能な限り、同じ参照番号が、図面全体を通して、同じ部分または同様の部分を指して使用される。さらに、図面が決して本教示の範囲を限定することを意図するものではないことを、理解すべきである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

詳細な説明
Ｉ．概要
メカニスティックモデリングは、種々のシステムおよびプロセスがどのように機能するかを理解するための重要なツールである。例えば、メカニスティッククロマトグラフィモデリングは、種々の生物学、薬学、および生物医薬の用途のための重要なツールとなり得る。メカニスティッククロマトグラフィモデリングは、シミュレートされたクロマトグラフィプロセス（例えば、シミュレートされたクロマトグラフィ精製）の最中の分子属性の非破壊でのリアルタイム測定を可能にし、シミュレートされるクロマトグラフィプロセスへの有意義な洞察を提供することができる。

【0018】

検証され、あるいは他のやり方で正当化される場合、メカニスティッククロマトグラフィモデリングは、メカニスティッククロマトグラフィモデリングによって生成された結果からの内挿および外挿の信頼性を可能にするやり方で、クロマトグラフィを説明し得る。さらに、メカニスティッククロマトグラフィモデリングは、プロセス最適化、リアルタイムプロセス監視、制御クロマトグラフィプロセス、およびクロマトグラフィプロセスへの洞察を提供する他の操作を可能にし得る。またさらに、この種のモデリングは、クロマトグラフィプロセスにとって重要な特定の動作パラメータの特定を可能にし得る。

【0019】

所与の用途に関して信頼性のあるメカニスティッククロマトグラフィモデルを使用できるために、メカニスティッククロマトグラフィモデルの予測力を理解することが必要となり得る。例えば、メカニスティッククロマトグラフィモデルによって行われる予測の精度を理解することが重要となり得る。そのようなメカニスティッククロマトグラフィモデルを評価するためのいくつかの現時点において利用可能な方法は、モデルの個々のパラメータに関連する不確実性を評価または推定する。しかしながら、パラメータの不確実性は、全体的なメカニスティッククロマトグラフィモデルの予測力の指標をもたらさないかもしれない。さらに、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を評価するためのいくつかの現時点において利用可能な方法は、計算コストが高く、時間がかかる。例えば、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を評価するための現時点において利用可能な１つの方法は、数日間の処理リソース（例えば、１０^５または１０^６の関数呼び出し）を必要とし得る。したがって、そのような方法に関して必要とされる時間、コスト、および処理リソースゆえに、これらの方法の使用が、特定の用途に関して、現実的に実行不可能になる可能性がある。

【0020】

所与の用途に使用されるメカニスティッククロマトグラフィモデルにおいて信頼性を有することの重要性を認識および考慮して、本明細書に記載の種々の実施形態は、メカニスティッククロマトグラフィモデルを評価するための方法およびシステムを提供する。例えば、本明細書に記載の種々の実施形態は、メカニスティッククロマトグラフィモデルがどの程度正確であるかを、メカニスティッククロマトグラフィモデルに関連する不確実性の推定に基づいて決定するための方法およびシステムを提供する。本明細書に記載の方法およびシステムは、現時点において利用可能な方法およびシステムの少なくともいくつかよりも高速かつ計算コストが低いやり方でメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定することを可能にする。例えば、限定するものではないが、本明細書に記載の種々の実施形態は、現時点において利用可能ないくつかの方法において必要とされる数日間と比較して、数時間（例えば、場合によっては、６時間未満）でメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を計算することを可能にし得る。１つ以上の実施形態において、これらの時間の節約は、現時点において利用可能ないくつかの方法において必要とされる１０５または１０６の関数呼び出しと比較して、使用される関数呼び出しの数が少ない（例えば、１０^３～１０^４の関数呼び出し）ことに少なくとも部分的に起因し得る。したがって、時間、コスト、および処理リソースに関する節約を達成し得る。

【0021】

ＩＩ．定義
本開示は、これらの例示的な実施形態および用途に限定されず、例示的な実施形態および用途の動作の様相、あるいは例示的な実施形態および用途の本明細書において説明される様相に限定されない。さらに、図は、簡略化した図または部分的な図を示している場合があり、図における要素の寸法は、誇張されている場合があり、あるいは比例尺でない場合がある。

【0022】

さらに、「・・・の上にある（ｏｎ）」、「・・・に取り付けられている（ａｔｔａｃｈｅｄ ｔｏ）」、「・・・に接続されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」、「・・・に結合している（ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ）」という用語、または同様の用語が本明細書において使用される場合、或る要素（例えば、構成要素、材料、層、基板、など）が別の要素「の上にある」、「に取り付けられている」、「に接続されている」、または「に結合している」ことができ、或る要素が、別の要素の上に直接あるか、別の要素に直接取り付けられているか、別の要素に直接接続されているか、または別の要素に直接結合しているか、あるいは或る要素と別の要素との間に１つ以上の介在要素が存在するかは、どちらでもよい。さらに、要素のリスト（例えば、要素ａ、ｂ、ｃ）を参照する場合、そのような参照は、リストに挙げられた要素のうちのいずれか１つを単独で含み、リストに挙げられた要素の全てではない一部からなる任意の組み合わせを含み、さらには／あるいはリストに挙げられた全ての要素からなる組み合わせを含むように意図される。本明細書における節の分割は、単に検討を容易にするためのものであって、考察される要素のいかなる組み合わせも限定するものではない。

【0023】

別段の定めがない限り、本明細書に説明される本教示と併せて使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈がとくに必要としない限り、単数形の用語は、複数形を含み、複数形の用語は、単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される化学、生化学、分子生物学、薬理学、および毒物学に関連して利用される命名法およびこれらの技術は、当技術分野において周知かつ一般的に使用されている命名法および技術である。

【0024】

本明細書において使用されるとき、「実質的に」は、意図される目的に関して機能するために充分であることを意味する。したがって、「実質的に」という用語は、例えば当業者であれば予想すると考えられるが、全体的な性能に明らかには影響しない絶対的または完全な状態、寸法、測定値、結果、などからの小さな取るに足らない変動を許容する。数値、あるいは数値として表すことができるパラメータまたは特性に関して使用される場合、「実質的に」は、１０パーセント以内を意味する。

【0025】

「複数」という用語は、２つ以上を意味する。

【0026】

本明細書において使用されるとき、用語「複数」は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であってよい。

【0027】

本明細書において使用されるとき、用語「～のセット」は１つ以上を意味する。例えば、アイテムのセットは、１つ以上のアイテムを含む。

【0028】

本明細書において使用されるとき、「～のうちの少なくとも１つ」という語句は、アイテムのリストと共に使用されるとき、リストに挙げられたアイテムのうちの１つ以上のアイテムからなるさまざまな組み合わせが使用されてよく、リスト中のアイテムのうちのただ１つが必要とされてもよいことを意味する。アイテムは、特定の物体、事物、ステップ、動作、プロセス、またはカテゴリであってよい。換言すると、「～のうちの少なくとも１つ」は、アイテムの任意の組み合わせ、またはいくつかのアイテムが、リストから使用されてよいが、リスト中の全てのアイテムが必要とされるわけではない。例えば、限定されないが、「アイテムＡ、アイテムＢ、またはアイテムＣのうちの少なくとも１つ」は、アイテムＡ；アイテムＡとアイテムＢ；アイテムＢ；アイテムＡとアイテムＢとアイテムＣ；アイテムＢとアイテムＣ；またはアイテムＡとアイテムＣを意味する。場合によっては、「アイテムＡ、アイテムＢ、またはアイテムＣのうちの少なくとも１つ」は、これら限られるわけではないが、アイテムＡが２つとアイテムＢが１つとアイテムＣが１０個；アイテムＢが４つとアイテムＣが７つ、または何らかの他の適切な組み合わせを意味する。

【0029】

本明細書において使用されるとき、「モデル」は、１つ以上のアルゴリズム、１つ以上の数学的手法、１つ以上の機械学習アルゴリズム、またはこれらの組み合わせを含んでよい。

【0030】

本明細書において使用されるとき、「分析物」は、１つ以上の個別の成分を含む混合物を指す。クロマトグラフィの文脈において、分析物は、個々の成分または分子を分離および分析すべき混合物であってよい。

【0031】

本明細書において使用されるとき、「クロマトグラフィ」は、分析物を目的のさまざまな成分（例えば、分子）に分離するための技術またはプロセスを指す。分析物は、典型的には、一般に「移動相」またはキャリアと呼ばれる流体（例えば、ガス、溶媒、水、など）に溶解させられる。移動相は、一般に固定相または吸着剤と呼ばれる材料が固定されたシステム（例えば、カラム、毛細管、プレート、シート、など）を通って溶質を運ぶ。固定相は、例えば、シリカゲルビーズ、または固定および充てんが可能な何らかの他の種類の粒子を含み得るが、これらに限定されない。分析物のさまざまな分子は、固定相に関して異なる親和性を有してもよく、分析可能な固定相との異なる相互作用を有してもよい。さらに、クロマトグラフィは、例えば、対流、分散、拡散、および吸着などのさまざまな流体力学原理を含む。拡散には、例えば、膜拡散および細孔拡散が含まれる。

【0032】

本明細書において使用されるとき、「対流」は、流体のバルク運動による質量移動の機構を指す。この流体の移動は、外力によって誘発される。クロマトグラフィに関して、対流とは、分析物が移動相の移動によってカラムを通って輸送されるときに、移動相内の分析物が固定相に向かって移動することを意味する。移動相の移動が、圧力勾配などの外力によって駆動される一方で、固定相に向かう分析物の移動は、濃度勾配によって駆動される。

【0033】

本明細書において使用されるとき、「分散」は、高濃度領域から低濃度領域への質量の拡散をもたらす非理想的な流体の流れのパターンによる質量移動の機構を指す。クロマトグラフィにおいて、カラム内の充てん物は、粒子（例えば、ビーズ）からなり、これらの粒子の間に流路が形成される。充てんおよび粒子形状の違いにより、異なる流路において移動相の速度に違いが生じ得る。さらに、移動相内を流れる分析物の分子は、異なる流路に沿って異なる速度で移動し得る。速度の差および他の流れの乱れは、軸方向の質量の広がりをもたらす。

【0034】

本明細書において使用されるとき、「拡散」は、流体中の粒子のランダムな運動（ブラウン運動）による高濃度領域から低濃度領域への質量移動の機構を指す。この動きは、流体の流れとは無関係の微視的効果であり、流体内の濃度勾配によって駆動される。クロマトグラフィカラムに、多孔質の粒子（または、ビーズ）を充てんし得る。クロマトグラフィにおいて、移動相がこれらのビーズの細孔に進入し、移動相（流体）の停滞層がビーズの周囲に「膜」を形成する。移動相における拡散は、対流によって記述される。膜拡散は、分子がビーズの膜を通過して、例えば細孔に進入するときに生じる。細孔拡散は、細孔における分子の動きである。

【0035】

本明細書において使用されるとき、「吸着」は、固定相の細孔中に存在する分析物がビーズの内面に付着するプロセスを指す。吸着は、分子および固定相の特性に応じて、例えば、限定されないが、電荷、疎水性、および極性などのさまざまな機構によって駆動され得る。

【0036】

本明細書において使用されるとき、「メカニスティックモデル」は、自然科学の基本法則に基づくモデルを指す。物理的および生化学的原理が、メカニスティックモデルを構成するモデル方程式を構成する。例えば、メカニスティックモデルは、複雑なシステムまたはプロセス、その個々の部分、およびそれらの部分がどのように互いに結合し、もしくは使用されるかを表す数学的方程式から構成されてよい。メカニスティックモデルは、モデルを較正し、未知のモデルパラメータを決定するために、少数の実験データまたはデータ点を必要とし得る。例えば、場合によっては、メカニスティックモデルについてのパラメータを、約３～１０回の実験で決定することができる。一般に、メカニスティックモデルのパラメータは、実際の物理的意味を有し、これは、メカニスティックモデルによって行われる予測の解釈を容易にするのに役立ち得る。さらに、パラメータが実際の物理的意味を有するため、メカニスティックモデルは、異なるプロセスをモデル化するためにパラメータを容易に変更することを可能にする。したがって、単一のメカニスティックモデルを使用して、多種多様なモデルアプリケーションを捕捉し、場合によっては、設計を介して品質義務を保証し得る。

【0037】

本明細書において使用されるとき、「メカニスティッククロマトグラフィモデル」は、クロマトグラフィプロセスを表すために使用されるメカニスティックモデルである。メカニスティッククロマトグラフィモデルは、吸着係数、拡散特性、材料特性、他の種類の特性、またはこれらの組み合わせなどの種々のパラメータを含み得るが、これらに限定されない。自然科学の法則を頼りに、メカニスティッククロマトグラフィモデルは、例えば、流体力学、物質移動現象、および相平衡の熱力学を含むクロマトグラフィに関与する種々の作用を表す。例えば、メカニスティッククロマトグラフィモデルは、対流、分散、拡散（膜拡散および細孔拡散）、吸着、またはこれらの組み合わせを考慮に入れてもよい。一般に、メカニスティッククロマトグラフィモデルは、モデル方程式に多数のプロセスパラメータを直接含む。さらに、メカニスティッククロマトグラフィモデルから生成されたシミュレーション結果から、多数のさまざまなプロセス品質属性を計算することができる。このようにして、メカニスティッククロマトグラフィモデルを使用して、コンピュータでクロマトグラフィプロセスに対する影響を試験または分析し得る。

【0038】

ＩＩＩ．メカニスティッククロマトグラフィモデリング
図１が、種々の実施形態によるクロマトグラフィシステム１００の概略図である。クロマトグラフィシステム１００は、クロマトグラフィシステム１００において使用され得るカラムまたはシステムの種類の一例であるカラム１０２を含む。カラム１０２は、粒子１０６（例えば、ビーズ、シリカゲルビーズ）が充てん床を形成するように充てんされた流体１０４で満たされる。

【0039】

目的の分子１０８を、カラム１０２に注入し得る。種々の実施形態において、分子１０８はタンパク質の形態を取る。種々の実施形態において、クロマトグラフィシステム１００を、タンパク質精製を実施するために使用し得る。１つ以上の実施形態において、分子１０８は、抗体、抗体断片、抗体複合体、核酸、および／または他の種類の分子を含む。

【0040】

カラム１０２に注入された後に、分子１０８は、矢印１１０の方向にカラム１０２内の流体１０４内の対流によって輸送される。この流れは、例えば、限定はしないが、圧力、力、またはその両方を使用して引き起こされてよい。１つ以上の実施形態においては、対流を促進するために、ポンプがカラム１０２に接続される。より高い速度のポンプ作用は、カラム１０２内により大きな対流をもたらし得る。

【0041】

クロマトグラフィシステム１００内で、分子１０８は、分散の原理によって、粒子１０６間に形成された間隙空間内を移動する。これらの間隙空間は、粒子１０６間に作り出された流路または経路である。さまざまな要因が、カラム１０２内の分子１０８の間隙速度に影響を及ぼし得る。

【0042】

さまざまな分子１０８が、膜拡散によってさまざまな粒子１０６の膜を通過し、これらの粒子の細孔に進入し得る。例えば、分子１１２が、粒子１１６の膜１１４を通過する。細孔内のこれらの異なる分子の移動は、細孔拡散によって支配される。例えば、粒子１１６の細孔１２０内の分子１１８の移動は、細孔拡散によって支配される。さらに、分子１１８などの分子は、吸着によって粒子１１６の内面１２２に付着し得る。

【0043】

ＩＶ．メカニスティックモデリングの不確実性の予測
図２が、種々の実施形態によるモデル分析システム２００のブロック図である。モデル分析システム２００は、メカニスティックモデル２０２に関する情報を分析および提供するために使用される。メカニスティックモデル２０２は、クロマトグラフィのメカニスティックモデルとも呼ばれ得るメカニスティッククロマトグラフィモデルである。１つ以上の実施形態において、メカニスティックモデル２０２は、これに限られるわけではないが図１のクロマトグラフィシステム１００などのクロマトグラフィシステムまたはプロセスを研究し、分析し、シミュレートし、制御し、修正し、あるいは他のやり方で評価するために使用される。

【0044】

種々の実施形態において、モデル分析システム２００は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはこれらの組み合わせを使用して実装されてよい。種々の実施形態において、モデル分析システム２００は、コンピューティングプラットフォーム２０４を使用して実装されてよい。コンピューティングプラットフォーム２０４は、さまざまな形を取り得る。１つ以上の実施形態において、コンピューティングプラットフォーム２０４は、単一のコンピュータ（または、コンピュータシステム）あるいは互いに通信する複数のコンピュータを含む。他の例において、コンピューティングプラットフォーム２０４は、クラウドコンピューティングプラットフォームの形態を取る。

【0045】

１つ以上の実施形態において、コンピューティングプラットフォーム２０４を、データ記憶装置２０６、表示システム２０８、入力装置２１０のセット、またはこれらの組み合わせに、通信可能に結合させ得る。種々の実施形態において、データ記憶装置２０６、表示システム２０８、入力装置２１０のセット、またはこれらの組み合わせは、コンピューティングプラットフォーム２０４の一部と見なされても、あるいは他のやり方でコンピューティングプラットフォーム２０４と統合されてもよい。したがって、いくつかの例において、コンピューティングプラットフォーム２０４、データ記憶装置２０６、および表示システム２０８は、互いに通信する別個の構成要素であってよいが、他の例においては、これらの構成要素の何らかの組み合わせが統合されてもよい。

【0046】

モデル分析システム２００は、メカニスティックモデル２０２を分析するために使用される。１つ以上の実施形態において、モデル分析システム２００は、処理のためにメカニスティックモデル２０２を受け取る。例えば、これに限定されないが、モデル分析システム２００は、遠隔ソース（例えば、別のコンピューティングプラットフォーム）からメカニスティックモデル２０２を受け取り得る。１つ以上の実施形態において、モデル分析システム２００は、１つ以上の有線通信リンク、１つ以上の無線通信リンク、１つ以上の光通信リンク、またはこれらの組み合わせを介してメカニスティックモデル２０２を受け取る。種々の実施形態において、メカニスティックモデル２０２は、データ記憶装置２０６から取得される。

【0047】

種々の実施形態において、モデル分析システム２００は、実験データ２１２に基づいてメカニスティックモデル２０２を生成するために使用される。実験データ２１２は、例えば、１つ、２つ、３つ、または何らかの他の数の実験を行うことによって取得または生成されたデータを含み得る。１つ以上の実施形態において、実験データ２１２は、約３～約１０回の実験からのデータを使用して生成される。１つ以上の実施形態において、実験データ２１２は、データ記憶装置２０６に格納される。

【0048】

メカニスティックモデル２０２は、複数のパラメータ２１４を含む。種々の実施形態において、パラメータ２１４の少なくとも一部は、実際の物理的意味を有し得る。１つ以上の実施形態において、複数のパラメータ２１４の各々は、クロマトグラフィのプロセス、流体力学、物質移動現象、あるいは他の特性または因子に対応する実際の物理的意味を有する。このようにして、パラメータ２１４の各々は、メカニスティックモデル２０２の出力をクロマトグラフィの実際のプロセスと関連付けるやり方を提供し得る。

【0049】

モデル分析システム２００は、まず、初期パラメータセット２１６を特定する。１つ以上の実施形態において、初期パラメータセット２１６は、パラメータ２１４についてのランダムまたはほぼランダムに選択された値のセットである。種々の実施形態において、初期パラメータセット２１６は、前回のパラメータセット処理の結果である。初期パラメータセット２１６を、初期パラメータ値と呼ぶこともできる。１つ以上の実施形態において、モデル分析システム２００は、ラテン超立方体サンプリング（ＬＨＳ）（ラテン超立方体スクリーンとも呼ばれる）を使用して、初期パラメータセット２１６をランダムまたはほぼランダムに選択する。種々の実施形態においては、損失関数または最小化アルゴリズムが、初期パラメータセット２１６を特定するために使用される。

【0050】

モデル分析システム２００は、選択された損失関数を使用してメカニスティックモデル２０２についての極値２１８を見つける。１つ以上の実施形態において、選択された損失関数は、最大対数尤度関数、負対数尤度関数、または最大尤度関数の形態を取る。最適化アルゴリズムを、選択された損失関数についての極値２１８を特定するために選択し得る。選択された損失関数は、一般に、初期パラメータセット２１６に鑑みて極値に達することができることを保証するように選択される。最適化アルゴリズムは、任意の数のアルゴリズムまたはアルゴリズムの組み合わせを含み得る。１つ以上の実施形態において、最適化アルゴリズムは、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ（ＬＭ）最小化アルゴリズムを含み得る。さまざまな実施形態において、最適化アルゴリズムは、最急降下法、Ｇａｕｓｓ－Ｎｅｗｔｏｎ法、Ｂｒｏｄｅｎ－Ｆｌｅｔｃｈｅｒ－Ｇｏｌｄｆａｒｂ－Ｓｈａｎｎｏ法（ＢＦＧＳ）、または他の勾配に基づく非ヒューリスティック最適化アルゴリズムを含み得る。

【0051】

モデル分析システム２００は、パラメータ２１４間の関係について仮定を行う。種々の実施形態において、モデル分析システム２００は、基礎となる分布がマルチパラメトリック（多変量）ガウス分布であると仮定する。この仮定は、時間、コスト、処理リソース、またはこれらの組み合わせに関する節約をもたらすために行われる。この仮定により、各パラメータ２１４からサンプリングされるべき値の範囲を狭くして、同時に見たときにパラメータが最も相関する場所でパラメータ２１４の各々についてサンプリングが実行される可能性を向上させることができる。すなわち、マルチパラメトリック（多変量）ガウス分布に基づいて、パラメータ２１４のより尤度の高い値からサンプリングが行われる。

【0052】

この仮定に基づいて、共分散行列２２０を極値２１８において計算し得る。共分散行列２２０は、パラメータ２１４にわたるマルチパラメトリック（多変量）ガウス分布を記述し、メカニスティックモデル２０２の不確実性を確実に決定するためにパラメータ２１４をサンプリングし得る「狭められた空間」を特定する役に立つ。

【0053】

モデル分析システム２００は、パラメータ２１４の各々をサンプリングして、複数のシミュレーションセット２２２を形成する。モデル分析システム２００は、シミュレーションセット２２２を使用してメカニスティックモデル２０２のシミュレーションを実行し、メカニスティックモデル２０２を使用してさまざまな予測を生成する。これらの予測は、メカニスティックモデル２０２についての不確実性を定量化するために使用される。例えば、１つ以上の実施形態において、予測は、メカニスティックモデル２０２についての不確実性出力２２４を生成するために使用される。不確実性出力２２４は、例えば、これに限定されないが、メカニスティックモデル２０２の精度の表示を含み得る。１つ以上の実施形態において、不確実性出力２２４は、メカニスティックモデル２０２についての信頼区間または１つ以上の信頼値を特定する。例えば、不確実性出力２２４は、９５％の信頼度、９９．７％の信頼度、何らかの他のレベルの信頼度、またはこれらの組み合わせに関する値を特定し得る。メカニスティックモデル２０２に関連する精度についての情報を提供することにより、モデル分析システム２００は、メカニスティックモデル２０２における信頼性を提供することができる。

【0054】

不確実性出力２２４は、さまざまな形態を取り得る。例えば、不確実性出力２２４は、１つ以上の値、信頼区間を含む報告、信頼区間を特定するアラート、プロット、不確実性の何らかの他の種類の視覚的表現、またはこれらの組み合わせであってよい。１つ以上の実施形態において、モデル分析システム２００は、表示システム２０８上に不確実性出力２２４を表示する。種々の実施形態において、モデル分析システム２００は、表示システム上に不確実性出力２２４に基づいて生成された出力を表示する。例えば、不確実性出力２２４は、１つ以上の信頼値（例えば、９５％信頼値、５％および９５％信頼値、など）を含み得る。モデル分析システム２００は、これらの信頼値が許容可能である（例えば、選択されたしきい値を上回り、あるいは下回る）かどうかを示すアラートまたは報告を、表示システム２０８上に表示し得る。

【0055】

図３が、種々の実施形態によるメカニスティックモデルの不確実性を推定するためのプロセス３００のフローチャートである。種々の実施形態において、プロセス３００は、図２に記載のモデル分析システム２００を使用して実装される。とくには、プロセス３００を使用して、例えば、これに限定されないが、図２のメカニスティックモデル２０２などのメカニスティッククロマトグラフィモデルからの予測に関連する不確実性の指標を提供する不確実性出力を生成し得る。

【0056】

ステップ３０２が、複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることを含む。メカニスティックモデルは、複数のパラメータを含み得る。１つ以上の実施形態において、これらのパラメータの各々は、実際の物理的意味を有し得る。種々の実施形態において、単一のメカニスティックモデルを、多種多様な用途に使用することができる。

【0057】

ステップ３０４は、複数のパラメータの各々について、複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することを含む。１つ以上の実施形態において、ステップ３０４は、パラメータについての分布がガウス分布またはほぼガウス分布であると仮定することを含む。例えば、ステップ３０４は、メカニスティックモデルの各パラメータの分布がガウス分布であるか、あるいはガウス分布に類似していると仮定することを含み得る。したがって、パラメータにわたって、１つ以上の実施形態において、メカニスティックモデルはマルチパラメトリック（多変量）ガウス分布を有し得る。１つ以上の実施形態において、ステップ３０４は、各パラメータについての分布のピーク、およびピークを中心とし、あるいは他のやり方でピークの周りに位置するそのパラメータについての値の範囲を特定することを含む。

【0058】

パラメータ間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することにより、パラメータに同時に注目して、パラメータのより完全かつ徹底的な全体像、およびパラメータの最大尤度値が予想される場所を得ることができる。さらに、あまり可能性のないパラメータについての値の分析に費やされかねない時間を、回避することができる。特定された対応する値の領域は、新しいサンプリング空間を使用してモデルの不確実性を判定可能にするフレームワークを提供する。

【0059】

ステップ３０６は、各パラメータについての対応する値の領域内の複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することを含む。ステップ３０６は、例えば、限定はしないが、Ｎ個のシミュレーションセットを生成することを含む。各シミュレーションセットは、メカニスティックモデルの各パラメータについてのサンプル値を含む。各パラメータについての利用可能な空間全体ではなく、対応する値の領域内から各パラメータをサンプリングすることにより、時間、コスト、および処理リソースを節約することができる。

【0060】

ステップ３０８は、複数のシミュレーションセットを使用してメカニスティックモデルについての不確実性を定量化することを含む。種々の実施形態において、ステップ３０８は、メカニスティックモデルについての不確実性出力を生成すること、メカニスティックモデルについての信頼区間を特定すること、またはこれらの組み合わせを含む。ステップ３０６において実行されるサンプリングは、ステップ３０８において実行される不確実性の定量化がメカニスティックモデルの予測の精度の信頼できる尺度であることを確実にするのに役立つ正確なやり方で行われる。

【0061】

図４が、種々の実施形態によるメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を予測するためのプロセス４００のフローチャートである。種々の実施形態において、プロセス４００は、図２に記載のモデル分析システム２００を使用して実装される。とくには、プロセス４００を使用して、例えば、これに限定されないが、図２のメカニスティックモデル２０２などのメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を予測し得る。

【0062】

ステップ４０２が、複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることを含む。１つ以上の実施形態において、メカニスティックモデルは、２０回未満の実験から生成されたモデルである。

【0063】

ステップ４０４は、複数のパラメータについてのマルチパラメトリック確率分布を記述するメカニスティックモデルについて共分散行列を計算することを含む。１つ以上の実施形態において、マルチパラメトリック確率分布は、マルチパラメトリック（多変量）マルチパラメトリックガウス分布の形態を取る。

【0064】

ステップ４０６は、複数のパラメータの各々について、選択された精度基準に基づいて複数のパラメータのマルチパラメトリック確率分布から対応する値の領域を特定し、複数のシミュレーションセットを形成することを含む。選択された精度基準は、所与のパラメータについてサンプリングされる値の範囲を狭めるためのさまざまな基準を含み得る。１つ以上の実施形態において、選択された精度基準は、複数のパラメータの各パラメータについて、発生のしきい値尤度を満たす値の範囲を含む。

【0065】

ステップ４０８は、各パラメータについての対応する値の領域内の複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することを含む。

【0066】

ステップ４１０は、複数のシミュレーションセットを使用してメカニスティックモデルについてのモデル予測分布を生成することを含む。このモデル予測分布は、シミュレーションセットに基づいてメカニスティックモデルによって生成された種々の予測を取り込む。

【0067】

ステップ４１２は、モデル予測分布を使用してメカニスティックモデルについての不確実性出力を生成することを含む。ステップ４１０で生成された不確実性出力は、メカニスティックモデルの予測がどの程度正確であるかの表示を提供する。不確実性出力は、例えば、限定するものではないが、メカニスティックモデルについての信頼区間（例えば、９５％信頼区間、９９．７％信頼区間、など）、メカニスティックモデルにおける不確実性の何らかの他の表現、信頼区間を含むアラート、信頼区間を含む報告、何らかの他の種類の出力、またはこれらの組み合わせを含み得る。

【0068】

図５が、種々の実施形態によるメカニスティックモデルについて共分散行列を計算するためのプロセス５００のフローチャートである。図５のプロセス５００は、メカニスティックモデルについて共分散行列を計算するために使用されるプロセスの一例であってよく、図４のステップ４０４を実施するために使用することができる１つ以上のステップを含み得る。

【0069】

ステップ５０２は、メカニスティックモデルの複数のパラメータをサンプリングして、複数のパラメータセットを形成する。１つ以上の実施形態において、ステップ５０２は、処理のための初期パラメータセットを見つけるために、ほぼランダムなサンプリングプロセス（または、ランダムパラメータスクリーン）を実行することを含む。１つ以上の実施形態においては、ラテン超立方体サンプリングを使用して、ほぼランダムなサンプリングプロセスを実行し得る。

【0070】

ステップ５０４は、メカニスティックモデルについての複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択することを含む。例えば、ステップ５０４において、最良適合パラメータセットを、初期パラメータセットとして使用し得る。１つ以上の実施形態において、ステップ５０４を、グローバル最適化ステップと呼んでもよく、例えば、いくつかの異なる種類の損失関数のいずれかを使用して実行し得る。使用可能な損失関数の例として、二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）アルゴリズム、最大対数尤度（または、対数尤度）アルゴリズム、負対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムが挙げられるが、これらに限られるわけではない。ステップ５０４で形成される初期パラメータセットは、さらなる最適化を実行可能にするパラメータセットである。１つ以上の実施形態において、ステップ５０４は、極値を特定すべき探索領域を特定することを含む。

【0071】

ステップ５０６は、初期パラメータセットを使用して、選択された損失関数についての極値を計算することを含む。１つ以上の実施形態において、選択された損失関数は、最大対数尤度（または、対数尤度）、負の対数尤度、または最大尤度アルゴリズムである。したがって、場合によって、ステップ５０６において使用される選択された損失関数は、ステップ５０４において使用される損失関数と同じであっても、異なっていてもよい。選択された損失関数が負の対数尤度である場合、計算される極値は、極小値である。選択された損失関数が最大対数尤度（または、対数尤度）である場合、計算される極値は、極大値である。選択された損失関数が最大尤度である場合、計算される極値は、極大値である。１つ以上の実施形態においては、１つ以上の異なる種類の最適化アルゴリズムを使用して、極値を特定し得る。例えば、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ（ＬＭ）最小化アルゴリズムなどの最小化アルゴリズムを使用して、選択された損失関数についての所望の極値を特定し得る。

【0072】

ステップ５０８は、選択された損失関数に基づいてメカニスティックモデルについて共分散行列を計算することを含む。共分散行列は、複数のパラメータの基礎となるマルチパラメトリック（多変量）ガウス分布を記述する。

【0073】

選択された損失関数が負の対数尤度である場合、選択された損失関数のヘッセ行列が極小値において計算され、共分散行列を得るために反転される。選択された損失関数が最大対数尤度（または、対数尤度）である場合、選択された損失関数のヘッセ行列が極大値において計算され、このヘッセ行列の反転ネガが、共分散行列を得るために使用される。選択された損失関数が最大尤度であるとき、ヘッセ行列が、極大値における選択された損失関数の対数について計算され、このヘッセ行列の反転ネガが、共分散行列を得るために使用される。

【0074】

Ｖ．実施例／結果
図６が、種々の実施形態によるメカニスティックモデルについて生成された２つの異なる種類のマルチパラメトリックプロットの横並びでの比較である。図６において、第１のマルチパラメトリックプロット６０２は、ヘッセ法を使用して生成されている。第２のマルチパラメトリックプロット６０４は、マルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）法を使用して生成されている。第１のマルチパラメトリックプロット６０２および第２のマルチパラメトリックプロット６０４は、メカニスティックモデルのパラメータについての分布６０６および分布６０８をそれぞれ特定する。さらに、第１のマルチパラメトリックプロット６０２および第２のマルチパラメトリックプロット６０４は、メカニスティックモデルのパラメータ間の共分散６１０および共分散６１２をそれぞれ特定する。

【0075】

図６に示されるように、両方の手法のプロットは、よく似ているように見受けられる。より具体的には、第１のマルチパラメトリックプロット６０２の分布６０６と第２のマルチパラメトリックプロット６０４の分布６０８とが、よく似ているように見受けられる。さらに、第１のマルチパラメトリックプロット６０２の相関６１０と第２のマルチパラメトリックプロット６０４の相関６１２とが、よく似ているように見受けられる。これらの類似性は、メカニスティックモデルを使用して行われた予測の不確実性を推定するためのサンプリングにヘッセ法が使用されてよいという考えを補強する。さらに、ヘッセ法は、時間、コスト、および処理リソースに関する節約を提供し得る。例えば、第２のマルチパラメトリックプロット６０４は、より多くのサンプルおよびデータ点を必要とするため、第１のマルチパラメトリックプロット６０２よりも濃く、より多くの時間および処理リソースを必要とすると思われる。

【0076】

図７が、ヘッセ法によって生成された不確実性値とＭＣＭＣ法を使用して生成された不確実性値とを比較する表７００を示している。表７００に示される最良値および９５％信頼値は、ヘッセ法とＭＣＭＣ法とが同様のデータを生成することを示している。したがって、ヘッセ法を、メカニスティックモデルの不確実性、とくにはメカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性の判断に関連する時間、コスト、および処理リソースを削減するために、さまざまな用途に使用し得る。

【0077】

ＶＩ．コンピュータ実装システム
図８が、種々の実施形態によるコンピュータシステムのブロック図である。コンピュータシステム８００は、図２において上述したコンピューティングプラットフォーム２０４の一実装形態の例であり得る。１つ以上の例において、コンピュータシステム８００は、情報を通信するためのバス８０２または他の通信機構と、情報を処理するためのバス８０２に結合したプロセッサ８０４とを含むことができる。さまざまな実施形態において、コンピュータシステム８００は、プロセッサ８０４によって実行される命令を決定するためにバス８０２に結合したランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）８０６または他の動的記憶装置であってよいメモリをさらに含むことができる。メモリを、プロセッサ８０４によって実行される命令の実行中にテンポラリ変数または他の中間情報を記憶するために使用することもできる。さまざまな実施形態において、コンピュータシステム８００は、静的な情報およびプロセッサ８０４のための命令を記憶するためにバス８０２に結合した読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）８０８または他の静的記憶装置をさらに含むことができる。情報および命令を記憶するために、磁気ディスクまたは光ディスクなどの記憶装置８１０を設け、バス８０２に結合させることができる。

【0078】

種々の実施形態において、コンピュータシステム８００を、情報をコンピュータユーザに表示するために、バス８０２を介して陰極線管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）などの表示装置８１２に結合させることができる。英数字キーおよびその他のキーを含む入力装置８１４を、情報およびコマンド選択をプロセッサ８０４へと通信するためにバス８０２に結合させることができる。別の種類のユーザ入力装置は、方向情報およびコマンド選択をプロセッサ８０４に通信し、ディスプレイ８１２上のカーソル移動を制御するためのマウス、ジョイスティック、トラックボール、ジェスチャ入力装置、視線に基づく入力装置、またはカーソル方向キーなどのカーソル制御部８１６である。この入力装置８１４は、典型的には、装置によって平面内の位置を指定することを可能にする２つの軸、すなわち第１の軸（例えば、ｘ）および第２の軸（例えば、ｙ）における２つの自由度を有する。しかしながら、３次元（例えば、ｘ、ｙ、およびｚ）のカーソル移動を可能にする入力装置８１４も本明細書において考えられることを、理解すべきである。

【0079】

本教示の特定の実装形態によれば、ＲＡＭ８０６に含まれる１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスのプロセッサ８０４による実行に応答して、結果をコンピュータシステム８００によって提供することが可能である。そのような命令を、記憶装置８１０などの別のコンピュータ可読媒体またはコンピュータ可読記憶媒体からＲＡＭ８０６に読み込むことが可能である。ＲＡＭ８０６に含まれる命令のシーケンスの実行は、本明細書に記載のプロセスをプロセッサ８０４に実行させることができる。あるいは、本教示を実施するために、ソフトウェア命令に代え、あるいはソフトウェア命令と組み合わせて、ハードワイヤード回路を使用することが可能である。したがって、本教示の実装形態は、ハードウェア回路およびソフトウェアのいかなる特定の組み合わせにも限定されない。

【0080】

本明細書において使用されるとき、「コンピュータ可読媒体」（例えば、データストア、データストレージ、記憶装置、データ記憶装置、など）または「コンピュータ可読記憶媒体」という用語は、実行のためのプロセッサ８０４への命令の提供に関与する任意の媒体を指す。そのような媒体は、限定はされないが、不揮発性媒体、揮発性媒体、および伝送媒体を含む多数の形態を取り得る。不揮発性媒体の例として、限定はされないが、記憶装置８１０などの光ディスク、ソリッドステートディスク、磁気ディスクを挙げることができる。揮発性媒体の例として、限定はされないが、ＲＡＭ８０６などの動的メモリを挙げることができる。伝送媒体の例として、限定はされないが、バス８０２を含む配線などの同軸ケーブル、銅線、および光ファイバを挙げることができる。

【0081】

コンピュータ可読媒体の一般的な形態として、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、任意の他の光媒体、パンチカード、紙テープ、穴のパターンを有する任意の他の物理的媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、フラッシュＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、あるいはコンピュータにとって読み取り可能な任意の他の有形の媒体が挙げられる。

【0082】

コンピュータ可読媒体に加えて、命令またはデータを、１つ以上の命令からなるシーケンスを実行のためにコンピュータシステム８００のプロセッサ８０４に提供するために、通信装置またはシステムに含まれる伝送媒体上の信号として提供することが可能である。例えば、通信装置は、命令およびデータを表す信号を有するトランシーバを含んでよい。命令およびデータは、１つ以上のプロセッサに、本明細書における開示に概説される機能を実施させるように構成される。データ通信伝送接続の代表例として、限定はされないが、電話モデム接続、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、赤外線データ接続、ＮＦＣ接続、光通信接続、などを挙げることができる。

【0083】

本明細書、フローチャート、図、および付随の開示に記載の方法を、コンピュータシステム８００をスタンドアロンデバイスとして使用し、あるいはクラウドコンピューティングネットワークなどの共有コンピュータ処理リソースの分散ネットワーク上で使用して実装できることを、理解すべきである。

【0084】

本明細書に記載の方法は、用途に応じてさまざまな手段によって実装されてよい。例えば、これらの方法は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはこれらの任意の組み合わせにて実装されてよい。ハードウェア実装の場合、処理ユニットは、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、デジタル信号処理デバイス（ＤＳＰＤ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、電子デバイス、本明細書に記載の機能を実行するように設計された他の電子ユニット、またはこれらの組み合わせに実装されてよい。

【0085】

種々の実施形態において、本教示の方法は、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｐｙｔｈｏｎ、などの従来からのプログラミング言語で記述されたファームウェアならびに／あるいはソフトウェアプログラムおよびアプリケーションとして実装されてよい。ファームウェアおよび／またはソフトウェアとして実装される場合、本明細書に記載の実施形態を、コンピュータに上述の方法を実行させるためのプログラムを格納した非一時的コンピュータ可読媒体上に実装することができる。本明細書に記載の種々のエンジンを、コンピュータシステム８００などのコンピュータシステム上に提供することによって、プロセッサ８０４が、メモリ構成要素のＲＡＭ８０６、ＲＯＭ８０８、または記憶装置８１０のいずれか１つ、またはこれらの組み合わせによって提供される命令、ならびに入力装置８１４を介して提供されるユーザ入力に従って、これらのエンジンによって提供される分析および判断を実行することになることを、理解すべきである。

【0086】

本教示は、さまざまな実施形態に関連して説明されているが、本教示は、そのようなさまざまな実施形態に限定されない。むしろ、本教示は、当業者によって理解されるような種々の代替物、改変物、および均等物を包含する。

【0087】

種々の実施形態の説明において、本明細書は、方法および／またはプロセスを、ステップの特定の並びとして提示している場合がある。しかしながら、方法またはプロセスが、本明細書に記載されたステップの特定の順序に依存していない限りにおいて、方法またはプロセスは、記載されたステップの特定の並びに限定されるべきではなく、当業者であれば容易に理解できるように、並びは変更してもよく、それでもなお種々の実施形態の趣旨および範囲にとどまり得る。

【0088】

実施形態の列挙
実施形態１．メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法であって、複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることと、前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することと、各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することと、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化することと、を含む方法。

【0089】

実施形態２．前記複数のパラメータの各々について前記対応する値の領域を特定することは、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することを含む、実施形態１に記載の方法。

【0090】

実施形態３．前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、実施形態２に記載の方法。

【0091】

実施形態４．前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算することは、前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定することと、前記探索領域に関する前記選択された損失関数についての極値を計算することと、を含む、実施形態２に記載の方法。

【0092】

実施形態５．前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算することは、前記極値について前記共分散行列を計算することをさらに含む、実施形態４に記載の方法。

【0093】

実施形態６．前記複数のパラメータの各々について前記対応する値の領域を特定することは、前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成することと、前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択することと、前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することと、を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0094】

実施形態７．前記不確実性を定量化することは、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成することを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。

【0095】

実施形態８．前記不確実性を定量化することは、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定することをさらに含む、実施形態７に記載の方法。

【0096】

実施形態９．実験データを受け取ることと、前記実験データを使用して前記メカニスティックモデルを生成することと、をさらに含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0097】

実施形態１０．メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するためのシステムであって、クロマトグラフィのメカニスティックモデルを取得するように構成されたデータソースと、前記データソースから前記クロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取るように構成されたプロセッサと、を備え、前記メカニスティックモデルは、複数のパラメータを含み、前記プロセッサは、前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定し、各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成し、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化するようにさらに構成される、システム。

【0098】

実施形態１１．前記プロセッサは、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算するようにさらに構成される、実施形態１０に記載のシステム。

【0099】

実施形態１２．前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１１に記載のシステム。

【0100】

実施形態１３．前記プロセッサは、前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定し、前記探索領域に関する前記選択された損失関数についての極値を計算するようにさらに構成される、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載のシステム。

【0101】

実施形態１４．前記プロセッサは、前記極値について前記共分散行列を計算することによって前記選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて前記共分散行列を計算するようにさらに構成される、実施形態１３に記載のシステム。

【0102】

実施形態１５．前記プロセッサは、前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成し、前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択し、前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算するようにさらに構成される、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載のシステム。

【0103】

実施形態１６．前記プロセッサは、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成し、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定するようにさらに構成される、実施形態１５に記載のシステム。

【0104】

実施形態１７．前記プロセッサは、実験データを受け取り、前記実験データを使用して前記メカニスティックモデルを生成するようにさらに構成される、実施形態１０～１６のいずれか１つに記載のシステム。

【0105】

実施形態１８．プログラムを格納した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記プログラムは、メカニスティッククロマトグラフィモデルの不確実性を推定するための方法をコンピュータに実行させるように構成され、前記方法が、複数のパラメータを含むクロマトグラフィのメカニスティックモデルを受け取ることと、前記複数のパラメータの各々について、前記複数のパラメータについての値の間の関係に基づいて、対応する値の領域を特定することと、各パラメータについての前記対応する値の領域内の前記複数のパラメータの各パラメータをサンプリングして、複数のシミュレーションセットを形成することと、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについての不確実性を定量化することとを含む、非一時的コンピュータ可読媒体。

【0106】

実施形態１９．前記方法は、選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することをさらに含む、実施形態１８に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0107】

実施形態２０．前記選択された損失関数は、負対数尤度アルゴリズム、最大対数尤度アルゴリズム、または最大尤度アルゴリズムのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１９に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0108】

実施形態２１．前記方法は、前記選択された損失関数または別の損失関数の少なくとも一方を使用して探索領域を特定することと、前記探索領域に関する前記選択された損失関数についての極値を計算することと、をさらに含む、実施形態１９に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0109】

実施形態２２．前記方法は、前記極値について前記共分散行列を計算することをさらに含む、実施形態２１に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0110】

実施形態２３．前記方法は、前記複数のパラメータをサンプリングして複数のパラメータセットを形成することと、前記メカニスティックモデルについて前記複数のパラメータセットから初期パラメータセットを選択することと、前記初期パラメータセットを使用する選択された損失関数に基づいて前記メカニスティックモデルについて共分散行列を計算することと、をさらに含む、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0111】

実施形態２４．前記方法は、前記複数のシミュレーションセットを使用して前記メカニスティックモデルについてモデル予測分布を生成することをさらに含む、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【0112】

実施形態２５．前記方法は、前記モデル予測分布を使用して前記メカニスティックモデルについて信頼区間を特定することをさらに含む、実施形態２４に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】