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特表2024-512612二本鎖ｓｉＲＮＡを使用したミクログリア遺伝子サイレンシング
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】二本鎖ｓｉＲＮＡを使用したミクログリア遺伝子サイレンシング
(51)【国際特許分類】
A61K 31/713 20060101AFI20240312BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20240312BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240312BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240312BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240312BHJP
C12N 15/87 20060101ALN20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K31/713
C12N15/113 Z
A61K48/00
A61P43/00 111
A61P25/00
A61P25/28
A61P21/00
A61P25/16
A61P25/14
A61K9/08
C12N15/87 Z ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558983
(86)(22)【出願日】2022-03-24
(85)【翻訳文提出日】2023-11-16
(86)【国際出願番号】 US2022021789
(87)【国際公開番号】W WO2022204429
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】63/165,518
(32)【優先日】2021-03-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523364450
【氏名又は名称】アタランタ セラピューティクス，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カーティス，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ジャクソン，エイミー
(72)【発明者】
【氏名】アンドレオーネ，ベンジャミン
(72)【発明者】
【氏名】ゴディーニョ，ブルーノ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，チンミン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA16
4C076BB11
4C076BB13
4C076CC01
4C076CC29
4C076FF11
4C084AA13
4C084MA16
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA01
4C084ZA15
4C084ZA16
4C084ZA94
4C084ZC41
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA94
4C086ZC41
(57)【要約】
ミクログリアは、中枢神経系における免疫系の不可欠な部分であり、疾患の潜在的な原因でもある。遺伝子サイレンシングは、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を用いて、そのような疾患の原因である遺伝子を選択的に標的とする。分岐したｓｉＲＮＡを用いることによって、分岐していないｓｉＲＮＡと比較して、常在ミクログリア細胞を含むＣＮＳ全体にわたるｓｉＲＮＡの分布が増強され得る。療法における分岐したｓｉＲＮＡの使用のための方法及び組成物が、本明細書に含まれる。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に、分岐した小さな干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を送達する方法であって、前記分岐したｓｉＲＮＡ分子を前記対象の中枢神経系に投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
前記対象が、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路の発現に関連する疾患を有すると診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における増加した発現及び／または活性を示す、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における軽減した発現及び／または活性を示す、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記ミクログリア遺伝子は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ミクログリア遺伝子は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ミクログリア遺伝子は、参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記疾患が、神経炎症性疾患または神経変性疾患である、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記調節不全の遺伝子が、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、ヒトである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記分岐したｓｉＲＮＡが、前記対象に髄腔内、脳室内、または線条体内投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記ｓｉＲＮＡ分子が、二分岐である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記ｓｉＲＮＡが、（ｉ）ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちの１つ以上に対して相補性を有するアンチセンス鎖、ならびに（ｉｉ）前記アンチセンス鎖に対して相補性を有するセンス鎖を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記アンチセンス鎖が、５’から３’の方向に、以下の式を有し、Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、ｑは、１～１５の整数である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
Ｚが、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つで表され、【化1】
【請求項16】
Ｚが、式ＩＩＩで表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
前記リボヌクレオシドの少なくとも５０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記リボヌクレオシドの少なくとも６０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記リボヌクレオシドの少なくとも７０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記リボヌクレオシドの少なくとも８０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記リボヌクレオシドの少なくとも９０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記アンチセンス鎖の長さが、１０～３０ヌクレオチドである、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記アンチセンス鎖の長さが、１５～２５ヌクレオチドである、請求項１３～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記アンチセンス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記アンチセンス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記アンチセンス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
前記アンチセンス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
前記アンチセンス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項29】
前記アンチセンス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項30】
前記アンチセンス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項31】
前記アンチセンス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項32】
前記アンチセンス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項33】
前記アンチセンス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項34】
前記アンチセンス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項35】
前記センス鎖の長さが、１２～３０ヌクレオチドである、請求項１３～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記センス鎖の長さが、１４ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記センス鎖の長さが、１５ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項38】
前記センス鎖の長さが、１６ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項39】
前記センス鎖の長さが、１７ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項40】
前記センス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項41】
前記センス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項42】
前記センス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項43】
前記センス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項44】
前記センス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項45】
前記センス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項46】
前記センス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項47】
前記センス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項48】
前記センス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項49】
前記センス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項50】
前記センス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項51】
前記センス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項52】
前記センス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項53】
センス鎖及びアンチセンス鎖を含む分岐したｓｉＲＮＡ分子であって、前記アンチセンス鎖が、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子内の連続したヌクレオチドのセグメントに対して相補性を有する領域を含む、前記分岐したｓｉＲＮＡ分子。
【請求項54】
前記アンチセンス鎖は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有する、請求項５３に記載の分子。
【請求項55】
前記アンチセンス鎖は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有する、請求項５３に記載の分子。
【請求項56】
前記アンチセンス鎖は、参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームに対して相補性を有する、請求項５３に記載の分子。
【請求項57】
前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖に対して相補性を有する、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の分子。
【請求項58】
前記ｓｉＲＮＡ分子が、二分岐である、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の分子。
【請求項59】
前記分岐したｓｉＲＮＡの前記アンチセンス鎖が、５‘から３’の方向に、以下の式を有し、Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の分子。
【請求項60】
Ｚが、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つで表され、【化2】
【請求項61】
Ｚが、式ＩＩＩで表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである、請求項５９または６０に記載の分子。
【請求項62】
前記アンチセンス鎖の長さが、１０～３０ヌクレオチドである、請求項５３～６１のいずれか１項に記載の分子。
【請求項63】
前記アンチセンス鎖の長さが、１５～３０ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項64】
前記アンチセンス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項65】
前記アンチセンス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項66】
前記アンチセンス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項67】
前記アンチセンス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項68】
前記アンチセンス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項69】
前記アンチセンス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項70】
前記アンチセンス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項71】
前記アンチセンス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項72】
前記アンチセンス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項73】
前記アンチセンス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項74】
前記アンチセンス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、請求項６２に記載の分子。
【請求項75】
前記センス鎖の長さが、１２～３０ヌクレオチドである、請求項５３～７４のいずれか１項に記載の分子。
【請求項76】
前記センス鎖の長さが、１４ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項77】
前記センス鎖の長さが、１５ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項78】
前記センス鎖の長さが、１６ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項79】
前記センス鎖の長さが、１７ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項80】
前記センス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項81】
前記センス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項82】
前記センス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項83】
前記センス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項84】
前記センス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項85】
前記センス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項86】
前記センス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項87】
前記センス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項88】
前記センス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項89】
前記センス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項90】
前記センス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項91】
前記センス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項92】
前記センス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、請求項７５に記載の分子。
【請求項93】
調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路の発現に関連する疾患を有すると診断された対象を治療する方法であって、請求項５３～９２のいずれか１項に記載の分岐したｓｉＲＮＡ分子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項94】
前記調節不全のミクログリア遺伝子が、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞における同じ遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における増加した発現及び／または活性を示す、請求項９３に記載の方法。
【請求項96】
前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞における同じ遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における軽減した発現及び／または活性を示す、請求項９３に記載の方法。
【請求項97】
前記対象に前記分岐したｓｉＲＮＡ分子を前記投与することが、前記対象における遺伝子のサイレンシングをもたらす、請求項９３に記載の方法。
【請求項98】
前記遺伝子のサイレンシングが、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちのいずれか１つのサイレンシングを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記遺伝子のサイレンシングが、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子のサイレンシングを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項100】
前記遺伝子のサイレンシングが、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、サイレンシングを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項101】
前記遺伝子のサイレンシングが、参照対象におけるスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態と関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームのサイレンシングを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項102】
前記対象が、ヒトである、請求項９３～１０１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、分岐したｓｉＲＮＡ分子の送達方法、及び分岐したｓｉＲＮＡ分子等に関する。
【背景技術】
【0002】
多くの種において、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入は、強力かつ特異的な遺伝子サイレンシングを誘導する。この現象は、植物及び動物の両方で生じ、ウイルス防御及びトランスポゾンサイレンシング機構において役割を有する。一般に標的遺伝子よりもはるかに短い、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、遺伝子サイレンシングに有効であることが示されている。
【0003】
ミクログリアは、中枢神経系（ＣＮＳ）に見られるグリア細胞の一種である。ミクログリアは、ＣＮＳ免疫系の不可欠な構成要素であるが、調節不全な遺伝子を有するミクログリアはまた、疾患の原因となり得る。例えば、疾患状態は、過剰活性のミクログリア遺伝子またはミクログリア中の低下した発現及び／または活性を有する遺伝子の結果として引き起こされ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
したがって、正常な遺伝子ネットワーク機能を回復し、疾患状態を改善するために、エフェクター遺伝子または経路調節遺伝子のサイレンシングが必要であり得る。したがって、ミクログリアの遺伝的及び生化学的経路活性を疾患状態から正常な健康状態に回復させるために、ミクログリア細胞を浸透させ、ミクログリア遺伝子をサイレンシングさせることができる新規の改善された治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0005】
一態様では、本発明は、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に、分岐した小さな干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を送達する方法を特徴とする。本方法は、分岐したｓｉＲＮＡ分子を対象に（例えば、対象の中枢神経系に）投与することを含んでもよい。
【0006】
いくつかの実施形態では、対象は、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路の発現に関連する疾患を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、調節不全のミクログリア遺伝子の発現及び／または活性（例えば、野生型または変異型のミクログリア遺伝子の発現及び／または活性の改変）に関連する疾患を有すると診断されている。
【0007】
いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、対象のミクログリア細胞における増加した発現及び／または活性を示す。いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、対象のミクログリア細胞における軽減した発現及び／または活性を示す。
【0008】
いくつかの実施形態では、ミクログリア遺伝子は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子である。
【0009】
いくつかの実施形態では、ミクログリア遺伝子は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子である。
【0010】
いくつかの実施形態では、ミクログリア遺伝子は、参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームである。
【0011】
いくつかの実施形態では、疾患は、神経炎症性疾患または神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態では、疾患は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、疾患は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態では、疾患は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患は、進行性核上性麻痺である。
【0012】
いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される。
【0013】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類（例えば、ヒト）である。
【0014】
いくつかの実施形態では、分岐したｓｉＲＮＡは、対象に髄腔内、脳室内、または線条体内投与される。
【0015】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、二分岐している。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、三分岐している。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、四分岐している。
【0016】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、（ｉ）ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される１つ以上の遺伝子の一部に対して相補性を有するアンチセンス鎖、ならびに（ｉｉ）アンチセンス鎖に対して相補性を有するセンス鎖を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、（ｉ）（例えば、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して）増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、（ｉ）（例えば、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して）軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、（ｉ）参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームに対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む。
【0020】
前述の実施形態のいずれにおいても、ｓｉＲＮＡはまた、（ｉｉ）アンチセンス鎖に対して相補性を有するセンス鎖を含み得る。
【0021】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、上記遺伝子のうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡ分子の少なくとも１０個の連続したヌクレオチドの一部に対して相補性（例えば、少なくとも８５％の相補性、例えば、８５％の相補性、８６％の相補性、８７％の相補性、８８％の相補性、８９％の相補性、９０％の相補性、９１％の相補性、９２％の相補性、９３％の相補性、９４％の相補性、９５％の相補性、９６％の相補性、９７％の相補性、９８％の相補性、９９％の相補性、または１００％の相補性）を有する。例えば、アンチセンス鎖は、上記遺伝子のうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡ分子の、１０個の連続したヌクレオチド、１１個の連続したヌクレオチド、１２個の連続したヌクレオチド、１３個の連続したヌクレオチド、１４個の連続したヌクレオチド、１５個の連続したヌクレオチド、１６個の連続したヌクレオチド、１７個の連続したヌクレオチド、１８個の連続したヌクレオチド、１９個の連続したヌクレオチド、２０個の連続したヌクレオチド、２１個の連続したヌクレオチド、２２個の連続したヌクレオチド、２３個の連続したヌクレオチド、２４個の連続したヌクレオチド、２５個の連続したヌクレオチド、２６個の連続したヌクレオチド、２７個の連続したヌクレオチド、２８個の連続したヌクレオチド、２９個の連続したヌクレオチド、３０個の連続したヌクレオチド、３１個の連続したヌクレオチド、３２個の連続したヌクレオチド、３３個の連続したヌクレオチド、３４個の連続したヌクレオチド、３５個の連続したヌクレオチド、３６個の連続したヌクレオチド、３７個の連続したヌクレオチド、３８個の連続したヌクレオチド、３９個の連続したヌクレオチド、４０個の連続したヌクレオチド、４１個の連続したヌクレオチド、４２個の連続したヌクレオチド、４３個の連続したヌクレオチド、４４個の連続したヌクレオチド、４５個の連続したヌクレオチド、４６個の連続したヌクレオチド、４７個の連続したヌクレオチド、４８個の連続したヌクレオチド、４９個の連続したヌクレオチド、または５０個の連続したヌクレオチド、またはそれ以上の連続したヌクレオチドの部分に対して相補性を有してもよい。
【0022】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、上記遺伝子のうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡ分子の１０～５０個の連続したヌクレオチドの一部に対して相補性（例えば、少なくとも８５％の相補性、例えば、８５％の相補性、８６％の相補性、８７％の相補性、８８％の相補性、８９％の相補性、９０％の相補性、９１％の相補性、９２％の相補性、９３％の相補性、９４％の相補性、９５％の相補性、９６％の相補性、９７％の相補性、９８％の相補性、９９％の相補性、または１００％の相補性）を有する。例えば、アンチセンス鎖は、上記遺伝子のうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡ分子の、１１個の連続したヌクレオチド～４５個の連続したヌクレオチド、１２個の連続したヌクレオチド～４０個の連続したヌクレオチド、１３個の連続したヌクレオチド～３５個の連続したヌクレオチド、１４個の連続したヌクレオチド～３０個の連続したヌクレオチド、１５個の連続したヌクレオチド～２９個の連続したヌクレオチド、１６個の連続したヌクレオチド～２８個の連続したヌクレオチド、１７個の連続したヌクレオチド～２７個の連続したヌクレオチド、１８個の連続したヌクレオチド～２６個の連続したヌクレオチド、または１９個の連続したヌクレオチド～２２個の連続したヌクレオチドの一部に対して相補性を有し得る。
【0023】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５’－３’方向に、以下の化学式で表される領域を含む：
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｍは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｑは、１～１５の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）である。
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｍは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｑは、１～１５の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）である。
【0024】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－Ｉで表される構造を有し、式Ａ－Ｉは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0025】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ１で表される構造を有し、式Ａ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0026】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＩＩで表される構造を有し、式Ａ－ＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0027】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ２で表される構造を有し、式Ａ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0028】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－ＩＩＩで表される構造を有し、式Ｓ－ＩＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0029】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ１で表される構造を有し、式Ｓ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0030】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ２で表される構造を有し、式Ｓ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0031】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ３で表される構造を有し、式Ｓ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0032】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ４で表される構造を有し、式Ｓ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0033】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＩＶで表される構造を有し、式Ａ－ＩＶは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0034】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ３で表される構造を有し、式Ａ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0035】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－Ｖで表される構造を有し、式Ｓ－Ｖは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ，Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ，Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0036】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ５で表される構造を有し、式Ｓ５は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0037】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ６で表される構造を有し、式Ｓ６は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0038】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ７で表される構造を有し、式Ｓ７は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0039】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ８で表される構造を有し、式Ｓ８は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0040】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＶＩで表される構造を有し、式Ａ－ＶＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｂは、式Ｃ～Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｂは、式Ｃ～Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0041】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ４で表される構造を有し、式Ａ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0042】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－ＶＩＩで表される構造を有し、式Ｓ－ＶＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｎは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｏは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｎは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｏは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0043】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ９で表される構造を有し、式Ｓ９は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0044】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖はまた、アンチセンス鎖の５’末端に５’リン安定化部分を有する。
【0045】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、センス鎖の５’末端に５’リン安定化部分も有する。
【0046】
いくつかの実施形態では、各５’－リン安定化部分は、独立して、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つであり、
式中、Ｎｕｃは、アデニン、ウラシル、グアニン、チミン、またはシトシンなどの核酸塩基を表し、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニル（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、または水素を表す。
【化1】
【0047】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式ＩＩＩで表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである。
【0048】
いくつかの実施形態では、ｎは１～４である。いくつかの実施形態では、ｎは１～３である。いくつかの実施形態では、ｎは１～２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【0049】
いくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１～２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【0050】
いくつかの実施形態では、ｎ及びｍは各々１である。
【0051】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの５０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0052】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの６０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0053】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの７０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0054】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの８０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0055】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの９０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0056】
いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１０％以下は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。
【0057】
いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。
【0058】
いくつかの実施形態では、９個のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。
【0059】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、１０～３０ヌクレオチド（例えば、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、または３０ヌクレオチド）、１５～２５ヌクレオチド（例えば、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、または２５ヌクレオチド）、または１８～２３ヌクレオチド（例えば、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、または２３ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、３０ヌクレオチドである。
【0060】
いくつかの実施形態では、分岐化合物のｓｉＲＮＡ分子は、リンカー（例えば、テトラエチレングリコールなどのエチレングリコールオリゴマー）を介して互いに連結される。いくつかの実施形態では、分岐化合物のｓｉＲＮＡ分子は、１つのｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖と他のｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖との間のリンカーによって互いに連結される。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、１つのｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖と他のｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖との間のリンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、分岐化合物のｓｉＲＮＡ分子は、１つのｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖と他のｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖との間のリンカーによって互いに連結される。
【0061】
いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１２～３０ヌクレオチド（例えば、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、または３０ヌクレオチド）、１４～１８ヌクレオチド（例えば、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、３０ヌクレオチドである。
【0062】
いくつかの実施形態では、４個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
【0063】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0064】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0065】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0066】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0067】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0068】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0069】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0070】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0071】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0072】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0073】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0074】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0075】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0076】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0077】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0078】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0079】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0080】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0081】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0082】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0083】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0084】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0085】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0086】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0087】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0088】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0089】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0090】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0091】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0092】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0093】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0094】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0095】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0096】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0097】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0098】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0099】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0100】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0101】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0102】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0103】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0104】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0105】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0106】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0107】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0108】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0109】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0110】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0111】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0112】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0113】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0114】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0115】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0116】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0117】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0118】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0119】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0120】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0121】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0122】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0123】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0124】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0125】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0126】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0127】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0128】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0129】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0130】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0131】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0132】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0133】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0134】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0135】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0136】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0137】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0138】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0139】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0140】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0141】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0142】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0143】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２６ヌクレオチドの長さである。
【0144】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0145】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0146】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0147】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0148】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0149】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0150】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0151】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0152】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0153】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0154】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0155】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0156】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２６ヌクレオチドの長さである。
【0157】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２７ヌクレオチドの長さである。
【0158】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0159】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0160】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0161】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0162】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0163】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0164】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0165】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0166】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0167】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0168】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0169】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0170】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２６ヌクレオチドの長さである。
【0171】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２７ヌクレオチドの長さである。
【0172】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２８ヌクレオチドの長さである。
【0173】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0174】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0175】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0176】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0177】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0178】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0179】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0180】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0181】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0182】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0183】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0184】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0185】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２６ヌクレオチドの長さである。
【0186】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２７ヌクレオチドの長さである。
【0187】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２８ヌクレオチドの長さである。
【0188】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２９ヌクレオチドの長さである。
【0189】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１４ヌクレオチドの長さである。
【0190】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１５ヌクレオチドの長さである。
【0191】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１６ヌクレオチドの長さである。
【0192】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１７ヌクレオチドの長さである。
【0193】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１８ヌクレオチドの長さである。
【0194】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、１９ヌクレオチドの長さである。
【0195】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２０ヌクレオチドの長さである。
【0196】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２１ヌクレオチドの長さである。
【0197】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２２ヌクレオチドの長さである。
【0198】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２３ヌクレオチドの長さである。
【0199】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２４ヌクレオチドの長さである。
【0200】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２５ヌクレオチドの長さである。
【0201】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２６ヌクレオチドの長さである。
【0202】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２７ヌクレオチドの長さである。
【0203】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２８ヌクレオチドの長さである。
【0204】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、２９ヌクレオチドの長さである。
【0205】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドの長さであり、センス鎖は、３０ヌクレオチドの長さである。
【0206】
別の態様では、本発明は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む分岐したｓｉＲＮＡ分子を特徴とし、アンチセンス鎖は、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子内の連続したヌクレオチドのセグメントに対して相補性を有する領域を含む。
【0207】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有する。
【0208】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有する。
【0209】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームに対して相補性を有する。
【0210】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補性を有する。
【0211】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、二分岐している。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、三分岐している。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、四分岐している。
【0212】
いくつかの実施形態では、分岐したｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖は、５’－３’方向に、以下の式を有し、
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｍは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｑは、１～１５の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）である。
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｍは、１～５の整数（例えば、１、２、３、４、または５）であり、ｑは、１～１５の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）である。
【0213】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－Ｉで表される構造を有し、式Ａ－Ｉは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0214】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ１で表される構造を有し、式Ａ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0215】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＩＩで表される構造を有し、式Ａ－ＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0216】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ２で表される構造を有し、式Ａ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0217】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－ＩＩＩで表される構造を有し、式Ｓ－ＩＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0218】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ１で表される構造を有し、式Ｓ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0219】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ２で表される構造を有し、式Ｓ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0220】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ３で表される構造を有し、式Ｓ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0221】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ４で表される構造を有し、式Ｓ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0222】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＩＶで表される構造を有し、式Ａ－ＩＶは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0223】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ３で表される構造を有し、式Ａ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0224】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－Ｖで表される構造を有し、式Ｓ－Ｖは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、
Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0225】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ５で表される構造を有し、式Ｓ５は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0226】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ６で表される構造を有し、式Ｓ６は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0227】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ７で表される構造を有し、式Ｓ７は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0228】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ８で表される構造を有し、式Ｓ８は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0229】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ－ＶＩで表される構造を有し、式Ａ－ＶＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｂは、式Ｃ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、
各Ｂは、式Ｃ－Ｐ２で表され、
各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、
各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、
Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、
各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、
ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0230】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ４で表される構造を有し、式Ａ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0231】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－ＶＩＩで表される構造を有し、式Ｓ－ＶＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｎは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｏは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、
各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、
各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、
ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｎは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、
ｏは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。
【0232】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ９で表される構造を有し、式Ｓ９は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0233】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖はまた、アンチセンス鎖の５’末端に５’リン安定化部分を有する。
【0234】
いくつかの実施形態では、センス鎖は、センス鎖の５’末端に５’リン安定化部分も有する。
【0235】
いくつかの実施形態では、各５’リン安定化部分は、独立して、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つで表され、
式中、Ｎｕｃは、アデニン、ウラシル、グアニン、チミン、またはシトシンなどの核酸塩基を表し、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニル（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、または水素を表す。
【化2】
【0236】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式ＩＩＩで表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである。
【0237】
いくつかの実施形態では、各Ｐは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから独立して選択される。
【0238】
いくつかの実施形態では、ｎは、１～４（例えば、１、２、３、または４）、１～３（例えば、１、２、または３）、または１～２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【0239】
いくつかの実施形態では、ｍは、１～４（例えば、１、２、３、または４）、１～３（例えば、１、２、または３）、または１～２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【0240】
いくつかの実施形態では、ｎ及びｍは各々１である。
【0241】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの５０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0242】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの６０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0243】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの７０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0244】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの８０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0245】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの９０％以上が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドである（例えば、アンチセンス鎖中のリボヌクレオチドの９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオチドであり得る）。
【0246】
いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１０％以下は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである。
【0247】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、１０～３０ヌクレオチド（例えば、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、または３０ヌクレオチド）、１５～２５ヌクレオチド（例えば、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、または２５ヌクレオチド）、または１８～２３ヌクレオチド（例えば、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、または２３ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖の長さは、３０ヌクレオチドである。
【0248】
いくつかの実施形態では、９個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
【0249】
いくつかの実施形態では、分岐したｓｉＲＮＡのセンス鎖は、５’－３’方向に、以下の式を有し、
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、Ｌは、リンカーであり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５（１、２、３、４、または５）の整数であり、ｍは、１～５（１、２、３、４、または５）の整数であり、ｑは、１～１５（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５）の整数である。
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、Ｌは、リンカーであり、各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、２’－フルオロリボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５（１、２、３、４、または５）の整数であり、ｍは、１～５（１、２、３、４、または５）の整数であり、ｑは、１～１５（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５）の整数である。
【0250】
いくつかの実施形態では、Ｙは、コレステロールである。
【0251】
いくつかの実施形態では、Ｙは、トコフェロールである。
【0252】
いくつかの実施形態では、Ｌは、エチレングリコールオリゴマーである。
【0253】
いくつかの実施形態では、Ｌは、テトラエチレングリコールである。
【0254】
いくつかの実施形態では、各Ｐは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから独立して選択される。
【0255】
いくつかの実施形態では、ｎは、１～４（例えば、１、２、３、または４）、１～３（例えば、１、２、または３）、または１～２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【0256】
いくつかの実施形態では、ｍは、１～４（例えば、１、２、３、または４）、１～３（例えば、１、２、または３）、または１～２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【0257】
いくつかの実施形態では、ｎ及びｍは各々１である。
【0258】
いくつかの実施形態では、リボヌクレオシドの１０％以下は、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである。
【0259】
いくつかの実施形態では、リボヌクレオシドの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである。
【0260】
いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１０％以下は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である。
【0261】
いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１２～３０ヌクレオチド（例えば、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、または３０ヌクレオチド）、１４～１８ヌクレオチド（例えば、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、１９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖の長さは、３０ヌクレオチドである。
【0262】
いくつかの実施形態では、４個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
【0263】
別の態様では、本発明は、調節不全のミクログリア遺伝子（例えば、野生型または変異型のミクログリア遺伝子）の発現に関連する疾患を有すると診断された対象を治療する方法を特徴とし、本方法は、上記の態様または実施形態のいずれか１つに記載の分岐したｓｉＲＮＡ分子を対象に投与することを含む。
【0264】
いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される。
【0265】
いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、参照対象のミクログリア細胞における同じ遺伝子の発現及び／または活性と比較して、対象のミクログリア細胞における増加した発現及び／または活性を示す。
【0266】
いくつかの実施形態では、調節不全のミクログリア遺伝子は、参照対象のミクログリア細胞における同じ遺伝子の発現及び／または活性と比較して、対象のミクログリア細胞における軽減した発現及び／または活性を示す。
【0267】
いくつかの実施形態では、対象に分岐したｓｉＲＮＡ分子を投与することが、対象における遺伝子のサイレンシングをもたらす。
【0268】
いくつかの実施形態では、遺伝子のサイレンシングは、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちのいずれか１つのサイレンシングを含む。
【0269】
いくつかの実施形態では、遺伝子のサイレンシングは、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子のサイレンシングを含む。
【0270】
いくつかの実施形態では、遺伝子のサイレンシングは、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルに対して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子のサイレンシングを含む。
【0271】
いくつかの実施形態では、遺伝子のサイレンシングは、参照対象におけるスプライスアイソフォームの発現に比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態と関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームのサイレンシングを含む。
【0272】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0273】
【図1A】本開示のＣｙ３標識ジｓｉＲＮＡの単一の髄腔内注射で処置されたカニクイザルの脳及び脊髄組織の一連の蛍光画像である。蛍光画像を、皮質を含む脳の代表的な領域から取得した。ミクログリア細胞（Ｉｂａ１チャネル）、ジｓｉＲＮＡ（Ｃｙ３チャネル）、及び細胞核（ＤＡＰＩ）を標識した。白い矢印は、Ｉｂａ１抗体で標識されたミクログリア細胞内のＣｙ３ジｓｉＲＮＡシグナルの共局在を示す。スケールバー＝２０μｍ。
【図1B】本開示のＣｙ３標識ジｓｉＲＮＡの単一の髄腔内注射で処置されたカニクイザルの脳及び脊髄組織の一連の蛍光画像である。蛍光画像を、海馬を含む脳の代表的な領域から取得した。ミクログリア細胞（Ｉｂａ１チャネル）、ジｓｉＲＮＡ（Ｃｙ３チャネル）、及び細胞核（ＤＡＰＩ）を標識した。白い矢印は、Ｉｂａ１抗体で標識されたミクログリア細胞内のＣｙ３ジｓｉＲＮＡシグナルの共局在を示す。スケールバー＝２０μｍ。
【図1C】本開示のＣｙ３標識ジｓｉＲＮＡの単一の髄腔内注射で処置されたカニクイザルの脳及び脊髄組織の一連の蛍光画像である。蛍光画像を、尾状核を含む脳の代表的な領域から取得した。ミクログリア細胞（Ｉｂａ１チャネル）、ジｓｉＲＮＡ（Ｃｙ３チャネル）、及び細胞核（ＤＡＰＩ）を標識した。白い矢印は、Ｉｂａ１抗体で標識されたミクログリア細胞内のＣｙ３ジｓｉＲＮＡシグナルの共局在を示す。スケールバー＝２０μｍ。
【図1D】本開示のＣｙ３標識ジｓｉＲＮＡの単一の髄腔内注射で処置されたカニクイザルの脳及び脊髄組織の一連の蛍光画像である。蛍光画像を、脊髄を含む脳の代表的な領域から取得した。ミクログリア細胞（Ｉｂａ１チャネル）、ジｓｉＲＮＡ（Ｃｙ３チャネル）、及び細胞核（ＤＡＰＩ）を標識した。白い矢印は、Ｉｂａ１抗体で標識されたミクログリア細胞内のＣｙ３ジｓｉＲＮＡシグナルの共局在を示す。スケールバー＝２０μｍ。
【発明を実施するための形態】
【0274】
定義
本明細書において別途定義されない限り、本明細書において使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。いずれかの潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が、任意の辞書または外部の定義よりも優先される。文脈によって別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。「または」の使用は、特に明記しない限り、「及び／または」を意味する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
本明細書において別途定義されない限り、本明細書において使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。いずれかの潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が、任意の辞書または外部の定義よりも優先される。文脈によって別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。「または」の使用は、特に明記しない限り、「及び／または」を意味する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【0275】
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、各々、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの鎖からなるＲＮＡまたはＤＮＡ分子を指す。本明細書で使用される場合、「治療用核酸」という用語は、疾患関連標的ｍＲＮＡに部分的または完全な相補性を有し、疾患関連標的ｍＲＮＡと相互作用し、ｍＲＮＡの発現のサイレンシングを媒介する核酸分子（例えば、リボ核酸）を指す。
【0276】
本明細書中で使用される場合、「キャリア核酸」という用語は、治療用核酸と配列相補性を有し、治療用核酸とハイブリダイズする核酸分子（例えば、リボ核酸）を指す。本明細書で使用される場合、「３’末端」という用語は、リボース環の３’炭素に未修飾のヒドロキシル基を含む核酸の末端を指す。
【0277】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、複素環式塩基及びその糖からなる分子を指す。
【0278】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、その３’または５’糖ヒドロキシル基にリン酸基を有するヌクレオシドを指す。
【0279】
本明細書で使用される場合、「ｓｉＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路を誘導する小さな干渉ＲＮＡ二本鎖を指す。ｓｉＲＮＡ分子は、様々な長さであってもよく（一般に、１８～３０塩基対）、それらの標的ｍＲＮＡに対して様々な程度の相補性を含有し得る。「ｓｉＲＮＡ」という用語は、２つの別個の鎖の二本鎖、及び任意選択で二本鎖領域を含むヘアピン構造を形成する一本鎖を含む。
【0280】
本明細書で使用される場合、「アンチセンス鎖」という用語は、標的遺伝子に対してある程度の相補性を含有するｓｉＲＮＡ二本鎖の鎖を指す。
【0281】
本明細書で使用される場合、「センス鎖」という用語は、アンチセンス鎖に対する相補性を含有するｓｉＲＮＡ二本鎖を指す。
【0282】
本明細書で使用される場合、「化学的に修飾されたヌクレオチド」または「ヌクレオチド類似体」または「改変されたヌクレオチド」または「修飾されたヌクレオチド」という用語は、天然に存在しないリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを含む、非標準的なヌクレオチドを指す。例示的なヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドの特定の化学的特性を変化させながらも、ヌクレオチド類似体が意図した機能を実行する能力を保持するように、任意の位置で修飾される。
【0283】
本明細書で使用される場合、「代謝的に安定化された」という用語は、２’－ヒドロキシル基から２’－Ｏ－メチル基に化学修飾されたリボヌクレオチドを含むＲＮＡ分子を指す。
【0284】
本明細書で使用される場合、「ホスホロチオエート」という用語は、リン酸基の酸素のうちの１つ以上を硫黄で置き換えることによって修飾されるヌクレオチドのリン酸基を指す。
【0285】
本明細書で使用される場合、「エチレングリコール鎖」という用語は、式（（ＣＨ２ＯＨ）２）を有する炭素鎖を指す。
【0286】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、非環式であっても環式であってもよく、置換されていない場合、Ｃ及びＨのみを含有する。特定の数の炭素を有するアルキル残基に名前を付ける場合、その数の炭素を有する全ての幾何学的異性体が、包含され、記載されることが意図される。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びイソ－ブチルを含むことを意味する。アルキルの例としては、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルは置換され得る。アルキル基に導入され得る好適な置換基には、とりわけ、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びハロが含まれる。
【0287】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有する（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）非環式または環式不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基は、置換されていない場合、Ｃ及びＨのみを含有する。特定の数の炭素を有するアルケニル残基に名前を付ける場合、その数の炭素を有する全ての幾何学的異性体が、包含され、記載されることが意図される。したがって、例えば、「ブテニル」は、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、及びイソ－ブテニルを含むことを意味する。アルケニルの例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、及び－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニルは置換され得る。アルケニル基に導入され得る好適な置換基には、とりわけ、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びハロが含まれる。
【0288】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有する（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）非環式または環式不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基は、置換されていない場合、Ｃ及びＨのみを含有する。特定の数の炭素を有するアルキニル残基に名前を付ける場合、その数の炭素を有する全ての幾何学的異性体が、包含され、記載されることが意図される。したがって、例えば、「ペンチニル」は、ｎ－ペンチニル、ｓｅｃ－ペンチニル、及びイソ－ペンチニルを含むことを意味する。アルキニルの例としては、－Ｃ≡ＣＨ及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは置換され得る。アルキニル基に導入され得る好適な置換基には、とりわけ、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びハロが含まれる。
【0289】
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、環の炭素原子から１つの水素原子が除去された単環式アレーンを示す。フェニル基は、非置換であるか、または１つ以上の好適な置換基で置換され得、置換基は、フェニル基のＨを置換する。
【0290】
本明細書で使用される場合、「ベンジル」という用語は、トルエンのメチル基に結合した水素原子が除去されたときに得られる一価のラジカルを指す。ベンジルは、一般に、フェニル－ＣＨ２－の式を有する。ベンジル基は、非置換であるか、または１つ以上の好適な置換基で置換され得る。例えば、置換基は、フェニル成分のＨ及び／またはメチレン（－ＣＨ２－）成分のＨを置き換えてもよい。
【0291】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、アミノ－カルボニル官能基に結合されているアルキルまたは芳香族基を指す。
【0292】
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間」及び「ヌクレオチド間」という用語は、各々、ヌクレオシド間の結合と、ヌクレオチド間の結合を指す。
【0293】
本明細書で使用される場合、「トリアゾール」という用語は、２つの炭素及び３つの窒素の５員環を有し、その位置が変化して複数の異性体をもたらし得る、式（Ｃ２Ｈ３Ｎ３）を有する複素環式化合物を指す。
【0294】
本明細書で使用される場合、「末端基」という用語は、炭素鎖または核酸が終わる基を指す。
【0295】
本明細書で使用される場合、「親油性アミノ酸」という用語は、疎水性部分（例えば、アルキル鎖または芳香族環）を含むアミノ酸を指す。
【0296】
本明細書で使用される場合、「アンタゴｍｉＲ」という用語は、ｍｉＲＮＡ活性の阻害剤として機能し得る核酸を指す。
【0297】
本明細書で使用される場合、「ギャップマー」という用語は、ＲＮアーゼＨ切断を誘導するのに十分な長さのデオキシヌクレオチドモノマーの中央ブロックを含有するキメラアンチセンス核酸を指す。デオキシヌクレオチドブロックは、リボヌクレオチドモノマーまたは修飾を含有するリボヌクレオチドモノマーによって隣接される。
【0298】
本明細書で使用される場合、「ｍｉｘｍｅｒ」という用語は、ロックされた核酸（ＬＮＡ）とＤＮＡとの混合物から構成される核酸を指す。
【0299】
本明細書で使用される場合、「ガイドＲＮＡ」という用語は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集システムで使用されるプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列のすぐ上流または１塩基対上流のゲノム中の特定の配列に対して配列相補性を有する核酸を指す。あるいは、「ガイドＲＮＡ」は、特定のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）配列に対して配列相補性を有する（例えば、アンチセンスである）核酸を指してもよい。この文脈において、ガイドＲＮＡはまた、ガイドＲＮＡがハイブリダイズするｍＲＮＡの配列と同一または実質的に同一である、等しいまたはより短い長さの「パッセンジャーＲＮＡ」配列に対する配列相補性を有し得る。
【0300】
本明細書で使用される場合、「送達標的」という用語は、分岐したオリゴヌクレオチド組成物を送達することが所望される臓器または体の一部を指す。
【0301】
本明細書で使用される場合、「分岐したｓｉＲＮＡ」という用語は、互いに共有結合した２つ以上の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含有する化合物を指す。分岐したｓｉＲＮＡ分子は、「二分岐」であってもよく、本明細書において「ジｓｉＲＮＡ」とも称され、ここで、該ｓｉＲＮＡ分子は、例えばリンカーを介して互いに共有結合する２つのｓｉＲＮＡ分子を含む。分岐したｓｉＲＮＡ分子は、「三分岐」であってもよく、本明細書において「トリｓｉＲＮＡ」とも称され、ここで、該ｓｉＲＮＡ分子は、例えばリンカーを介して互いに共有結合する３つのｓｉＲＮＡ分子を含む。分枝型ｓｉＲＮＡ分子は、「四分岐」であってもよく、本明細書において「テトラｓｉＲＮＡ」とも称され、ここで、該ｓｉＲＮＡ分子は、例えばリンカーを介して互いに共有結合する４つのｓｉＲＮＡ分子を含む。
【0302】
本明細書で使用される場合、「５’リン安定化部分」という用語は、リン酸塩ならびに修飾されたリン酸塩（例えば、ホスホロチオエート、ホスホジエステル、ホスホネート）を含む末端リン酸基を指す。リン酸塩部分は、いずれかの末端に位置し得るが、５’末端ヌクレオシドにおいて好ましい。一態様では、末端リン酸塩は、式－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨを有する非修飾である。別の態様では、末端リン酸塩は、Ｏ及びＯＨ基のうちの１つ以上が、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ’）、またはＲ’がＨであるアルキル、アミノ保護基、または非置換もしくは置換アルキルで置換されるように修飾される。いくつかの実施形態では、５’及びまたは３’末端基は、各々独立して、非修飾（二リン酸塩または三リン酸塩）または修飾された１～３個のリン酸塩部分を含むことができる。
【0303】
本明細書で使用される場合、「Ｘ～Ｙ」という用語は、ＸとＹの値を含む。例えば、「Ｘ～Ｙ」は、Ｘの値とＹの値との間の値の範囲、ならびにＸの値とＹの値を指す。
【0304】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、アミン及びカルボキシル官能基を含有する分子を指し、側鎖はアミノ酸に特異的である。
【0305】
いくつかの実施形態では、アミノ酸は、タンパク質原性アミノ酸の群から選択される。他の実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸またはＤ－アミノ酸である。他の実施形態では、アミノ酸は、合成アミノ酸（例えば、ベータ－アミノ酸）である。
【0306】
例えば、ホスホジエステル及びホスホロチオエートを含む、本明細書に提供されるある特定のヌクレオチド間結合は、生理学的ｐＨで－１の正式電荷を含み、この正式電荷は、カチオン性部分、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属、またはアンモニウムもしくはグアニジニウムイオンによってバランスをとることが理解される。
【0307】
ヌクレオチドのリン酸基はまた、例えば、リン酸基の１つ以上の酸素を硫黄（例えば、ホスホロチオエート）で置換することによって、またはヌクレオチドがその意図される機能を実行可能にする他の置換を作成することにより、修飾されてもよく、例えば、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２０００ Ａｐｒ．１０（２）：１１７－２１、Ｒｕｓｃｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２０００ Ｏｃｔ．１０（５）：３３３－４５、Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２００１ Ｏｃｔ．１１（５）：３１７－２５、Ｖｏｒｏｂｊｅｖ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．２００１ Ａｐｒ．１１（２）：７７－８５、及びＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６８４，１４３に記載されている。上記で参照した修飾のうちのある特定の修飾（例えば、リン酸基修飾）は、好ましくは、インビボまたはインビトロで、例えば、前述の類似体を含むポリヌクレオチドの加水分解速度を低下させる。
【0308】
本明細書で使用される場合、「相補的な」という用語は、正規のワトソン・クリック塩基対を形成する２つのヌクレオチドを指す。誤解を避けるために記すと、本開示の文脈において、ワトソン・クリック塩基対は、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びシトシン－グアニン塩基対を含む。この文脈において、適切なワトソン・クリック塩基対は「一致」と呼ばれる一方で、対形成していない各々のヌクレオチド、及び、不適切に対形成したヌクレオチドは、「ミスマッチ」と呼ばれる。核酸配列相補性割合を測定する目的のアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の能力の範囲内の様々な方法で達成することができる。
【0309】
本明細書で使用される場合、参照ポリヌクレオチド配列に対する「配列相補性パーセント（％）」という用語は、必要に応じて、最大の配列相補性パーセントを達成するために、配列を整列させ、ギャップを導入した後に、参照ポリヌクレオチド配列中の核酸に相補的である候補配列中の核酸のパーセントとして定義される。２つのヌクレオチドが、標準的なワトソン・クリック塩基対を形成する場合に、所与のヌクレオチドは、本明細書に記載する参照ヌクレオチドに「相補性」であると考えられる。誤解を避けるために記すと、本開示の文脈において、ワトソン・クリック塩基対は、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びシトシン－グアニン塩基対を含む。この文脈において、適切なワトソン・クリック塩基対は「一致」と呼ばれる一方で、対形成していない各々のヌクレオチド、及び、不適切に対形成したヌクレオチドは、「ミスマッチ」と呼ばれる。核酸配列相補性割合を測定する目的のアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の能力の範囲内の様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大相補性を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含め、配列をアラインメントするのに適切なパラメータを決定することができる。実例として、所与の核酸配列Ａの、所与の核酸配列Ｂに対する配列相補性の割合（これはあるいは、所与の核酸配列Ｂに対して特定の相補性割合を有する、所与の核酸配列Ａと呼ぶことができる。）は、以下の通り計算される：
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、Ａ及びＢのプログラムアラインメントにおける（例えば、ＢＬＡＳＴ等のコンピュータソフトウェアによって実行される）アラインメントにおける相補的塩基対の数であり、Ｙは、Ｂにおける核酸の総数である。核酸配列Ａの長さが、核酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対する配列相補性のパーセントは、Ａに対するＢの配列相補性のパーセントと等しくないことが理解される。本明細書で使用される場合、クエリ核酸配列が参照核酸配列に対する１００％の配列相補性を有する場合、クエリ核酸配列は、参照核酸配列に対して「完全に相補的」であるとみなされる。
１００×（分数Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、Ａ及びＢのプログラムアラインメントにおける（例えば、ＢＬＡＳＴ等のコンピュータソフトウェアによって実行される）アラインメントにおける相補的塩基対の数であり、Ｙは、Ｂにおける核酸の総数である。核酸配列Ａの長さが、核酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対する配列相補性のパーセントは、Ａに対するＢの配列相補性のパーセントと等しくないことが理解される。本明細書で使用される場合、クエリ核酸配列が参照核酸配列に対する１００％の配列相補性を有する場合、クエリ核酸配列は、参照核酸配列に対して「完全に相補的」であるとみなされる。
【0310】
「遺伝子サイレンシング」という用語は、転写に影響を与えるプロセス及び／または転写後機序に影響を与えるプロセスを通じて媒介され得る、遺伝子発現、例えば、導入遺伝子、異種遺伝子及び／または内因性遺伝子発現の抑制を指す。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシングは、ＲＮＡｉ分子が、ＲＮＡ干渉を介して配列特異的な方法で目的の遺伝子から転写されたｍＲＮＡの阻害または分解を開始し、それによって遺伝子の産物の翻訳を妨げるときに生じる。
【0311】
本明細書で使用される場合、「過剰活性疾患駆動遺伝子」という用語は、対象（例えば、ヒト）における疾患状態に寄与する、またはそれを引き起こす、増加した活性及び／または発現を有するミクログリア遺伝子を指す。疾患状態は、過剰活性疾患駆動遺伝子によって直接的に、または中間遺伝子（複数可）によって引き起こされてもよく、または悪化されてもよい。
【0312】
「負の調節因子」という用語は、本明細書で使用される場合、別のミクログリア遺伝子または遺伝子のセット（例えば、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路）の発現及び／または活性を負に調節（例えば、軽減または阻害）するミクログリア遺伝子を指す。
【0313】
「正の調節因子」という用語は、本明細書で使用される場合、別のミクログリア遺伝子またはミクログリア遺伝子のセット（例えば、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路）の発現及び／または活性を正に調節（例えば、増加または飽和）するミクログリア遺伝子を指す。
【0314】
本明細書で使用される場合、「リン酸塩部分」という用語は、リン酸塩及び修飾リン酸塩を含む末端リン酸塩基を指す。リン酸塩部分は、いずれかの末端に位置し得るが、５’末端ヌクレオシドにおいて好ましい。一態様では、末端リン酸塩は、式－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨを有する非修飾である。別の態様では、末端リン酸塩は、Ｏ及びＯＨ基のうちの１つ以上が、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ’）、またはＲ’がＨであるアルキル、アミノ保護基、または非置換もしくは置換アルキルで置換されるように修飾される。いくつかの実施形態では、５’及びまたは３’末端基は、各々独立して、非修飾（二リン酸塩または三リン酸塩）または修飾された１～３個のリン酸塩部分を含むことができる。
【0315】
本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチド」という用語は、リボ核酸（ＲＮＡ）またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはそれらの模倣物のオリゴマーまたはポリマーを指す。この用語は、天然に存在する核酸塩基、糖及び共有結合ヌクレオシド間（骨格）結合からなるオリゴヌクレオチド、ならびに同様に機能する天然に存在しない部分を有するオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾または置換オリゴヌクレオチドは、例えば、増強された細胞取り込み、核酸標的に対する増強された親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加した安定性などの望ましい特性のために、天然形態よりもしばしば好ましい。
【0316】
本明細書で使用される場合、「参照対象」という用語は、本開示の組成物で治療される対象と同じまたは類似の、例えば、年齢、性別、地理的領域、及び／または教育レベルの健康な対照対象を指す。健全な参照対象は、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子経路の発現に関連する疾患に罹患していない対象である。さらに、健全な参照対象は、ミクログリア遺伝子の改変された（例えば、増加または減少した）発現及び／または活性に関連する疾患に罹患していない対象である。
【0317】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置及び予防的もしくは防止的手段の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を予防もしくは減速（軽減）すること、または有益もしくは所望の臨床結果を得ることである。有益または所望の臨床結果としては、症状の軽減；病態、障害、もしくは疾患の程度の低下；病態、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態；発症の遅延、または病態、障害、もしくは疾患の進行の遅延；検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、病態、障害、もしくは疾患の状態の改善または寛解（部分的または全体にかかわらず）；患者によって必ずしも識別可能ではない、少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善；または病態、障害、もしくは疾患の増強または改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含む。
【0318】
本明細書に記載の遺伝子
本明細書で使用される場合、「ＡＢＣＡ７」という用語は、リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅ ＡＢＣＡ７をコードする遺伝子を指す。「ＡＢＣＡ７」及び「リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅ ＡＢＣＡ７」という用語は、ＡＢＣＡ７遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＢＣＡ７の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＢＣＡ７核酸配列（例えば、配列番号１、欧州ヌクレオチドアーカイブ（ＥＮＡ）受託番号ＡＦ２５０２３８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１は、ＡＢＣＡ７タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１）
本明細書で使用される場合、「ＡＢＣＡ７」という用語は、リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅ ＡＢＣＡ７をコードする遺伝子を指す。「ＡＢＣＡ７」及び「リン脂質輸送ＡＴＰａｓｅ ＡＢＣＡ７」という用語は、ＡＢＣＡ７遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＢＣＡ７の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＢＣＡ７核酸配列（例えば、配列番号１、欧州ヌクレオチドアーカイブ（ＥＮＡ）受託番号ＡＦ２５０２３８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１は、ＡＢＣＡ７タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１）
【0319】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＢＩ３」は、ＡＢＩ遺伝子ファミリーメンバー３をコードする遺伝子を指す。「ＡＢＩ３」及び「ＡＢＩ遺伝子ファミリーメンバー３」という用語は、ＡＢＩ３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＢＩ３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＢＩ３核酸配列（例えば、配列番号２、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０３７８８６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２は、ＡＢＩ３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２）
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ＴＧＣＣＣＡＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号２）
【0320】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＤＡＭ１０」は、ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０をコードする遺伝子を指す。「ＡＤＡＭ１０」及び「ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン１０」という用語は、ＡＤＡＭ１０遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＤＡＭ１０の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＤＡＭ１０核酸配列（例えば、配列番号３、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１１１０．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３は、ＡＤＡＭ１０タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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ＧＣＧＴＡＣＡＣＡＣＡＡＴＡＡＡＣＣＴＴＴＴＴＡＡＡＡＣＡＣＣＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号３）
ＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＧＣＣＴＡＧＣＡＧＣＡＣＧＧＧＡＡＣＣＧＴＣＣＣＣＣＧＣＧＣＧＣＡＴＧＣＧＣＧＣＧＣＣＣＣＴＧＡＡＧＣＧＣＣＴＧＧＧＧＧＡＣＧＧＧＴＡＧＧＧＧＣＧＧＧＡＧＧＴＡＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＧＴＧＣＣＡＧＴＴＧＧＧＴＧＣＣＣＧＣＧＣＧＴＣＡＣＧＴＧＧＴＧＡＧＧＡＡＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＣＴＧＡＧＴＴＴＣＧＡＡＧＧＡＧＧＧＧＧＧＧＡＧＡＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＣＧＡＧＣＡＡＧＧＧＡＡＧＧＡＡＡＧＣＧＧＧＧＡＡＡＧＧＡＧＧＡＡＧＧＡＡＡＣＧＡＡＣＧＡＧＧＧＧＧＡＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＴＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＣＴＡＧＧＡＧＣＧＴＴＧＣＣＧＧＣＣＣＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＧＣＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＴＧＣＴＴＣＧＣＣＧＴＴＴＣＴＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＧＧＣＴＴＣＣＣＧＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＡＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＴＣＡＧＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＣＧＧＡＴＣＧＡＴＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＴＡＡＣＣＣＧＴＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＣＴＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＡＴＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＡＴＧＧＧＡＡＴＣＣＴＴＴＡＡＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＣＡＧＡＣＡＴＴＡＴＧＡＡＧＧＡＴＴＡＴＣＴＴＡＣＡＡＴＧＴＧＧＡＴＴＣＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＡＡＡＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＣＣＡＡＡＡＧＡＧＣＡＧＴＣＴＣＡＣＡＴＧＡＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＴＴＡＣＧＴＣＴＡＧＡＴＴＴＣＣＡＴＧＣＣＣＡＴＧＧＡＡＧＡＣＡＴＴＴＣＡＡＣＣＴＡＣＧＡＡＴＧＡＡＧＡＧＧＧＡＣＡＣＴＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＡＴＴＴＡＡＡＧＴＡＧＡＡＡＣＡＴＣＡＡＡＴＡＡＡＧＴＡＣＴＴＧＡＴＴＡＴＧＡＴＡＣＣＴＣＴＣＡＴＡＴＴＴＡＣＡＣＴＧＧＡＣＡＴＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＴＴＴＴＡＧＣＣＡＴＧＧＧＴＣＴＧＴＴＡＴＴＧＡＴＧＧＡＡＧＡＴＴＴＧＡＡＧＧＡＴＴＣＡＴＣＣＡＧＡＣＴＣＧＴＧＧＴＧＧＣＡＣＡＴＴＴＴＡＴＧＴＴＧＡＧＣＣＡＧＣＡＧＡＧＡＧＡＴＡＴＡＴＴＡＡＡＧＡＣＣＧＡＡＣＴＣＴＧＣＣＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＧＴＣＡＴＴＴＡＴＣＡＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＡＴＴＡＡＣＴＡＴＣＣＣＣＡＴＡＡＡＴＡＣＧＧＴＣＣＴＣＡＧＧＧＧＧＧＣＴＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＴＴＣＡＧＴＡＴＴＴＧＡＡＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＡＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＧＧＴＧＴＡＧＡＧＧＡＡＧＴＡＡＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＧＣＴＧＣＴＡＡＴＧＧＴＣＣＡＧＡＡＣＴＴＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＡＡＣＧＴＡＣＡＡＣＴＴＣＡＧＣＴＧＡＡＡＡＡＡＡＴＡＣＴＴＧＴＣＡＧＣＴＴＴＡＴＡＴＴＣＡＧＡＣＴＧＡＴＣＡＴＴＴＧＴＴＣＴＴＴＡＡＡＴＡＴＴＡＣＧＧＡＡＣＡＣＧＡＧＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＴＧＣＣＣＡＧＡＴＡＴＣＣＡＧＴＣＡＴＧＴＴＡＡＡＧＣＧＡＴＴＧＡＴＡＣＡＡＴＴＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＴＣＣＧＧＡＡＴＣＣＧＴＡＡＣＡＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＧＧＴＧＡＡＡＣＧＣＡＴＡＡＧＡＡＴＣＡＡＴＡＣＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＧＡＧＡＡＧＧＡＣＣＣＴＡＣＡＡＡＴＣＣＴＴＴＣＣＧＴＴＴＣＣＣＡＡＡＴＡＴＴＧＧＴＧＴＧＧＡＧＡＡＧＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＴＧＡＡＴＴＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＴＣＡＴＧＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＧＧＣＣＴＡＴＧＴＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＧＡＧＡＴＴＴＴＧＡＴＧＡＴＧＧＣＧＴＡＣＴＴＧＧＴＣＴＧＧＣＴＴＧＧＧＴＴＧＧＡＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＧＡＡＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＴＡＴＧＴＧＡＡＡＡＡＡＧＴＡＡＡＣＴＣＴＡＴＴＣＡＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＧＴＣＣＴＴＡＡＡＣＡＣＴＧＧＡＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＴＣＡＧＡＡＣＴＡＴＧＧＧＴＣＴＣＡＴＧＴＡＣＣＴＣＣＣＡＡＡＧＴＣＴＣＴＣＡＣＡＴＴＡＣＴＴＴＴＧＣＴＣＡＣＧＡＡＧＴＴＧＧＡＣＡＴＡＡＣＴＴＴＧＧＡＴＣＣＣＣＡＣＡＴＧＡＴＴＣＴＧＧＡＡＣＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＴＡＡＧＡＡＴＴＴＧＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＴＧＧＣＡＡＴＴＡＣＡＴＣＡＴＧＴＡＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＡＡＣＴＴＡＡＣＡＡＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＴＣＡＣＴＣＴＧＴＡＧＴＡＴＴＡＧＡＡＡＴＡＴＡＡＧＣＣＡＡＧＴＴＣＴＴＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＧＡＡＡＣＡＡＣＴＧＴＴＴＴＧＴＴＧＡＡＴＣＴＧＧＣＣＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＴＧＧＡＡＡＴＧＧＡＡＴＧＧＴＡＧＡＡＣＡＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＴＧＴＧＡＴＴＧＴＧＧＣＴＡＴＡＧＴＧＡＣＣＡＧＴＧＴＡＡＡＧＡＴＧＡＡＴＧＣＴＧＣＴＴＣＧＡＴＧＣＡＡＡＴＣＡＡＣＣＡＧＡＧＧＧＡＡＧＡＡＡＡＴＧＣＡＡＡＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＡＣＡＧＴＧＣＡＧＴＣＣＡＡＧＴＣＡＡＧＧＴＣＣＴＴＧＴＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＡＧＴＧＴＧＣＡＴＴＣＡＡＧＴＣＡＡＡＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＴＧＴＣＧＧＧＡＴＧＡＴＴＣＡＧＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＧＧＡＡＧＧＡＡＴＡＴＧＴＡＡＴＧＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＴＣＴＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＧＡＣＣＣＴＡＡＡＣＣＡＡＡＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＴＧＴＡＡＴＡＧＧＣＡＴＡＣＡＣＡＡＧＴＧＴＧＣＡＴＴＡＡＴＧＧＧＣＡＡＴＧＴＧＣＡＧＧＴＴＣＴＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＡＴＡＴＧＧＣＴＴＡＧＡＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＴＧＴＧＣＣＡＧＴＴＣＴＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＡＴＧＡＴＡＡＡＧＡＡＴＴＡＴＧＣＣＡＴＧＴＡＴＧＣＴＧＴＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＴＧＧＡＣＣＣＡＴＣＡＡＣＴＴＧＴＧＣＣＡＧＴＡＣＡＧＧＧＴＣＴＧＴＧＣＡＧＴＧＧＡＧＴＡＧＧＣＡＣＴＴＣＡＧＴＧＧＴＣＧＡＡＣＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＡＴＣＣＣＣＴＴＧＣＡＡＣＧＡＴＴＴＴＡＧＡＧＧＴＴＡＣＴＧＴＧＡＴＧＴＴＴＴＣＡＴＧＣＧＧＴＧＣＡＧＡＴＴＡＧＴＡＧＡＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＣＴＣＴＡＧＣＴＡＧＧＣＴＴＡＡＡＡＡＡＧＣＡＡＴＴＴＴＴＡＧＴＣＣＡＧＡＧＣＴＣＴＡＴＧＡＡＡＡＣＡＴＴＧＣＴＧＡＡＴＧＧＡＴＴＧＴＧＧＣＴＣＡＴＴＧＧＴＧＧＧＣＡＧＴＡＴＴＡＣＴＴＡＴＧＧＧＡＡＴＴＧＣＴＣＴＧＡＴＣＡＴＧＣＴＡＡＴＧＧＣＴＧＧＡＴＴＴＡＴＴＡＡＧＡＴＡＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＡＴＡＣＴＣＣＡＡＧＴＡＧＴＡＡＴＣＣＡＡＡＧＴＴＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＡＡＣＣＡＣＴＴＣＣＡＧＧＣＡＣＴＴＴＡＡＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＣＣＴＣＣＡＣＡＧＣＣＣＡＴＴＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＧＴＣＡＧＣＧＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＡＧＴＴＡＴＣＡＡＡＴＧＧＧＡＣＡＣＡＴＧＡＧＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＣＡＧＣＴＴＴＴＧＣＣＴＴＧＧＴＴＣＴＴＣＣＴＡＧＴＧＣＣＴＡＣＡＡＴＧＧＧＡＡＡＡＣＴＴＣＡＣＴＣＣＡＡＡＧＡＧＡＡＡＣＣＴＡＴＴＡＡＧＴＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＣＴＡＡＡＣＣＣＴＣＡＣＡＡＧＴＡＡＣＡＧＴＴＧＡＡＧＡＡＡＡＡＡＴＧＧＣＡＡＧＡＧＡＴＣＡＴＡＴＣＣＴＣＡＧＡＣＣＡＧＧＴＧＧＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＡＴＴＴＴＡＡＡＧＣＣＴＧＡＡＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＧＧＡＡＣＣＣＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＴＧＡＡＣＡＧＡＴＡＴＴＴＴＴＡＡＣＴＴＡＡＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＴＡＧＡＡＴＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＧＣＣＣＣＧＴＧＴＴＣＣＣＴＧＴＴＣＴＴＣＧＴＴＧＣＴＧＣＡＴＴＴＴＣＴＴＣＡＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＡＡＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＡＡＴＡＡＡＣＴＴＴＴＡＣＣＡＣＡＡＡＴＴＧＡＡＡＴＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＴＴＴＣＡＡＣＴＧＣＣＡＡＴＣＡＡＧＧＣＴＡＧＧＡＧＧＣＴＣＧＡＣＣＡＣＣＴＣＡＡＣＡＴＴＧＧＡＧＡＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＡＡＴＧＴＡＣＡＴＡＣＣＴＴＧＴＴＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＡＴＧＴＡＴＴＴＣＴＴＡＣＧＴＡＣＡＣＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＴＧＴＧＣＡＡＴＴＧＴＡＡＡＣＡＧＡＡＡＴＴＧＣＡＡＴＡＴＧＧＡＴＧＴＴＴＣＴＴＴＧＴＡＴＴＡＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＣＣＧＣＴＣＴＴＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＴＡＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＡＣＡＴＡＣＴＣＡＧＧＡＴＡＡＣＡＧＡＧＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＴＴＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＧＡＴＴＣＴＧＴＡＡＴＧＣＴＴＴＡＣＡＣＡＧＧＣＡＧＴＴＴＴＧＡＡＡＴＧＡＡＡＡＴＣＡＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＣＴＧＴＴＡＣＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＴＡＣＴＣＡＴＴＴＴＴＴＣＴＴＴＡＴＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＣＴＡＣＧＧＧＣＡＣＡＡＧＴＧＡＣＴＡＴＡＣＴＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＧＴＴＡＡＧＴＧＴＴＧＴＧＣＡＡＡＣＴＧＧＡＣＡＴＡＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＴＴＣＡＧＡＧＴＴＣＡＴＧＡＴＧＴＡＧＡＴＧＴＣＴＧＧＴＴＴＣＴＧＣＴＴＡＣＧＴＣＴＴＴＴＡＡＡＣＴＴＴＣＴＡＡＴＴＣＡＡＴＴＣＣＡＴＴＴＴＴＣＡＡＴＴＡＡＴＡＧＧＴＧＡＡＡＴＴＴＴＡＴＴＣＡＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＡＡＴＴＡＴＧＴＣＡＡＴＧＡＡＡＴＧＡＴＴＣＴＴＴＴＴＡＴＴＴＧＴＡＧＣＣＴＡＣＴＴＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＣＡＴＡＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＡＴＧＣＴＡＡＴＴＡＴＧＴＴＴＴＣＴＧＴＣＴＧＡＴＡＴＧＧＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＴＧＴＧＴＣＴＴＴＡＴＣＡＡＡＡＴＡＴＴＴＡＡＡＣＧＧＴＴＴＴＴＴＣＡＧＣＡＴＡＴＣＡＴＣＡＣＴＧＡＴＣＡＴＴＧＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＡＡＧＡＴＧＡＧＴＡＡＴＴＴＧＣＴＴＡＡＧＴＡＧＴＡＧＴＴＡＡＡＡＴＴＧＴＡＧＡＴＡＧＧＣＣＴＴＣＴＧＡＣＡＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＡＡＣＡＧＣＡＴＴＧＡＡＧＧＴＧＡＡＡＣＡＧＣＡＣＡＡＴＧＴＣＣＣＡＴＴＣＣＡＡＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＧＴＡＡＡＴＡＡＴＴＧＧＣＡＴＴＴＴＡＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＴＴＴＡＡＴＧＴＡＴＴＡＡＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＧＣＴＡＴＧＣＡＧＧＡＡＡＴＡＧＡＡＧＧＧＧＣＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＧＡＡＧＣＴＴＧＴＧＡＣＡＴＡＴＴＴＡＴＴＧＣＴＴＣＴＧＴＴＴＴＣＣＡＡＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＴＣＡＡＣＴＡＧＡＡＧＴＡＡＡＧＣＴＡＴＧＡＴＴＴＴＣＣＴＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＡＡＴＴＴＡＧＡＧＡＡＡＧＴＴＧＴＡＡＡＧＡＴＴＴＣＴＡＴＧＴＴＴＴＧＧＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＡＧＡＧＴＡＴＡＡＧＧＴＴＴＡＣＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＴＣＡＴＡＡＴＧＴＧＡＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＡＡＡＴＧＣＴＡＧＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＧＧＧＡＴＣＴＣＴＴＣＣＴＴＧＴＡＡＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＴＡＴＧＴＧＧＴＧＡＣＴＴＴＴＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＧＣＴＴＴＴＴＧＴＡＣＡＴＧＡＴＴＴＡＧＡＧＡＣＡＡＡＴＴＴＴＧＴＡＣＡＴＧＡＡＡＣＣＣＣＡＧＡＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＡＴＡＡＴＴＣＴＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＧＴＡＧＧＴＡＧＡＴＡＴＧＴＡＴＧＴＡＡＴＴＧＣＴＴＴＴＡＡＡＴＣＡＴＴＴＡＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＴＴＴＴＴＧＧＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＧＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＧＴＴＴＧＣＡＴＴＴＣＴＡＡＡＡＴＧＧＴＧＡＣＴＴＴＴＡＴＴＣＴＧＣＡＡＧＡＧＴＴＣＴＴＡＧＴＡＡＣＴＴＣＴＴＧＡＧＴＧＴＧＧＴＡＧＡＣＴＴＴＧＧＡＡＣＡＴＧＴＡＡＡＴＴＴＴＴＴＧＣＴＴＧＴＡＡＴＧＴＴＡＴＣＣＴＧＴＧＧＴＡＧＧＡＴＴＴＴＧＧＣＡＧＧＴＡＣＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＣＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＧＴＣＴＡＡＧＴＴＡＡＡＴＧＴＴＴＴＣＴＧＡＡＡＡＧＡＧＡＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＡＡＣＴＣＴＴＴＣＣＡＣＴＧＣＧＡＡＴＣＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＡＡＴＡＴＡＡＡＡＧＧＡＴＣＡＡＧＡＣＡＡＡＴＧＡＧＡＴＣＴＡＡＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＡＧＴＴＴＴＡＡＴＧＴＣＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＴＡＴＡＣＡＧＴＡＴＣＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＣＡＣＴＴＴＧＧＡＡＡＴＴＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＡＴＴＧＣＡＡＡＡＡＡＴＡＡＡＧＴＡＴＴＧＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＴＡＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＡＡＡＣＴＴＧＡＡＡＴＧＣＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＡＧＡＣＧＡＴＴＡＡＡＴＣＡＡＣＴＴＧＡＡＧＧＴＴＣＴＡＴＡＣＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＣＴＧＡＧＡＡＣＴＡＴＣＡＣＡＡＧＡＡＧＣＴＴＣＣＣＡＣＡＡＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＣＴＴＡＣＡＧＴＴＧＴＣＴＣＴＴＣＣＴＡＣＡＡＡＡＧＴＡＴＡＧＡＴＴＡＴＣＴＴＴＡＴＴＣＴＴＡＡＴＡＣＴＴＴＧＧＡＡＴＣＣＡＴＧＴＡＧＡＡＡＡＴＴＴＣＣＡＧＴＴＡＧＡＴＡＣＴＣＴＧＣＧＴＡＣＡＣＡＣＡＡＴＡＡＡＣＣＴＴＴＴＴＡＡＡＡＣＡＣＣＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号３）
【0321】
「ＡＰＯＣ１」及び「アポリポタンパク質Ｃ１」という用語は、ＡＰＯＣ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＰＯＣ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＰＯＣ１核酸配列（例えば、配列番号４、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１６４５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４は、ＡＰＯＣ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＡＣＧＣＴＣＡＣＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＡＡＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＣＡＧＧＣＧＧＴＣＡＧＧＧＧＡＡＧＧＣＴＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＴＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＣＴＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＧＴＣＣＴＧＣＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣＣＡＡＣＣＡＡＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＴＴＣＡＧＡＧＴＧＣＣＣＣＴＣＣＧＧＣＣＴＣＧＣＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＴＣＣＴＧＴＣＧＣＴＣＣＣＧＧＴＣＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＣＴＧＴＣＧＡＴＣＧＴＣＴＴＧＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＣＡＧＡＣＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＣＣＴＴＧＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＡＣＴＧＧＡＧＧＡＣＡＡＧＧＣＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＡＧＣＣＧＣＡＴＣＡＡＡＣＡＧＡＧＴＧＡＡＣＴＴＴＣＴＧＣＣＡＡＧＡＴＧＣＧＧＧＡＧＴＧＧＴＴＴＴＣＡＧＡＧＡＣＡＴＴＴＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＣＡＴＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＡＧＧＧＴＧＡＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＴＣＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＡＣＡＣＣＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＣＣＴＣＣＡＴＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＣＡＡＴＡＡＡＡＡＴＣＣＴＡＣＡＧＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号４）
ＡＡＣＧＣＴＣＡＣＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＡＡＣＧＴＧＧＧＴＧＧＡＣＡＧＡＧＧＧＡＧＧＣＡＧＧＣＧＧＴＣＡＧＧＧＧＡＡＧＧＣＴＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＴＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＣＴＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＴＡＡＡＧＧＴＣＣＴＧＣＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＡＣＣＴＣＣＣＡＡＣＣＡＡＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＴＴＣＡＧＡＧＴＧＣＣＣＣＴＣＣＧＧＣＣＴＣＧＣＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＴＣＣＴＧＴＣＧＣＴＣＣＣＧＧＴＣＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＣＴＧＴＣＧＡＴＣＧＴＣＴＴＧＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＣＡＧＡＣＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＣＣＴＴＧＧＡＴＡＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＡＣＴＧＧＡＧＧＡＣＡＡＧＧＣＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＡＧＣＣＧＣＡＴＣＡＡＡＣＡＧＡＧＴＧＡＡＣＴＴＴＣＴＧＣＣＡＡＧＡＴＧＣＧＧＧＡＧＴＧＧＴＴＴＴＣＡＧＡＧＡＣＡＴＴＴＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＣＡＴＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＡＧＧＧＴＧＡＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＧＣＣＴＣＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＡＣＡＣＣＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＣＣＴＣＣＡＴＧＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＴＧＣＣＡＣＣＡＡＴＡＡＡＡＡＴＣＣＴＡＣＡＧＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号４）
【0322】
本明細書で使用する場合、「ＡＰＯＥ」という用語は、アポリポタンパク質Ｅをコードする遺伝子を指す。「ＡＰＯＥ」及び「アポリポタンパク質Ｅ」という用語は、ＡＰＯＥ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＰＯＥの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＰＯＥ核酸配列（例えば、配列番号５、ＥＮＡ受託番号Ｍ１２５２９）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５は、ＡＰＯＥタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＣＣＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＣＣＴＴＣＣＣＣＡＧＧＡＧＣＣＧＡＣＴＧＧＣＣＡＡＴＣＡＣＡＧＧＣＡＧＧＡＡ
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（配列番号５）
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（配列番号５）
【0323】
本明細書で使用される場合、用語「ＡＸＬ」は、チロシンタンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯをコードする遺伝子を指す。「ＡＸＬ」及び「チロシンタンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ」という用語は、ＡＸＬ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＡＸＬの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＡＸＬ核酸配列（例えば、配列番号６、ＥＮＡ受託番号Ｍ７６１２５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６は、ＡＸＬタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６）
【0324】
本明細書で使用される場合、用語「ＢＩＮ１」は、Ｍｙｃボックス依存性相互作用タンパク質１をコードする遺伝子を指す。「ＢＩＮ１」及び「Ｍｙｃボックス依存性相互作用タンパク質１」という用語は、ＢＩＮ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＢＩＮ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＢＩＮ１核酸配列（例えば、配列番号７、ＥＮＡ受託番号ＡＦ００４０１５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７は、ＢＩＮ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号７）
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（配列番号７）
【0325】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１ＱＡ」は、補体Ｃ１ｑＡ鎖をコードする遺伝子を指す。「Ｃ１ＱＡ」及び「補体Ｃ１ｑＡ鎖」という用語は、Ｃ１ＱＡ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型Ｃ１ＱＡの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型Ｃ１ＱＡ核酸配列（例えば、配列番号８、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１５９９１．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号８は、Ｃ１ＱＡタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号８）
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（配列番号８）
【0326】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３」という用語は、補体Ｃ３をコードする遺伝子を指す。「Ｃ３」及び「補体Ｃ３」という用語は、Ｃ３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型Ｃ３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型Ｃ３核酸配列（例えば、配列番号９、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００００６４．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号９は、Ｃ３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号９）
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（配列番号９）
【0327】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ９ｏｒｆ７２」は、グアニンヌクレオチド交換Ｃ９ｏｒｆ７２をコードする遺伝子を指す。「Ｃ９ｏｒｆ７２」及び「グアニンヌクレオチド交換Ｃ９ｏｒｆ７２」という用語は、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型Ｃ９ｏｒｆ７２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型Ｃ９ｏｒｆ７２核酸配列（例えば、配列番号１０、ＥＮＡ受託番号ＪＮ６８１２７１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１０は、Ｃ９ｏｒｆ７２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１０）
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（配列番号１０）
【0328】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＡＳＳ４」は、Ｃａｓ足場タンパク質ファミリーメンバー４をコードする遺伝子を指す。「ＣＡＳＳ４」及び「Ｃａｓ足場タンパク質ファミリーメンバー４」という用語は、ＣＡＳＳ４遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＡＳＳ４の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＡＳＳ４核酸配列（例えば、配列番号１１、ＥＮＡ受託番号ＡＪ２７６６７８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１１は、ＣＡＳＳ４タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１１）
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（配列番号１１）
【0329】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＣＬ５」は、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン５をコードする遺伝子を指す。「ＣＣＬ５」及び「Ｃ－Ｃモチーフケモカイン５」という用語は、ＣＣＬ５遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＣＬ５の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＣＬ５核酸配列（例えば、配列番号１２、ＥＮＡ受託番号Ｍ２１１２１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１２は、ＣＣＬ５タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＣＴＣＣＧＡＣＡＧＣＣＴＣＴＣＣＡＣＡＧＧＴＡＣＣＡＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＧＣＧＧＣＡＣＧＣＣＴＣＧＣＴＧＴＣＡＴＣＣ
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（配列番号１２）
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ＧＣＡＡＡＣＡＴＧＡＡＡＡＡＴＣＧＧＧＧ
（配列番号１２）
【0330】
本明細書で使用される場合、「ＣＤ２ＡＰ」という用語は、ＣＤ２関連タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＣＤ２ＡＰ」及び「ＣＤ２関連タンパク質」という用語は、ＣＤ２ＡＰ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＤ２ＡＰの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＤ２ＡＰ核酸配列（例えば、配列番号１３、ＥＮＡ受託番号ＡＦ１４６２７７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１３は、ＣＤ２ＡＰタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１３）
【0331】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ３３」は、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３をコードする遺伝子を指す。「ＣＤ３３」及び「骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３」という用語は、ＣＤ３３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＤ３３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＤ３３核酸配列（例えば、配列番号１４、ＥＮＡ受託番号Ｍ２３１９７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１４は、ＣＤ３３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１４）
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（配列番号１４）
【0332】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ６８」は、ＣＤ６８分子をコードする遺伝子を指す。「ＣＤ６８」及び「ＣＤ６８分子」という用語は、ＣＤ６８遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＤ６８の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＤ６８核酸配列（例えば、配列番号１５、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２５１．２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１５は、ＣＤ６８タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１５）
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（配列番号１５）
【0333】
本明細書で使用される場合、「ＣＬＰＴＭ１」という用語は、ＧＡＢＡ Ａ型受容体前方輸送のＣＬＰＴＭ１レギュレータをコードする遺伝子を指す。「ＣＬＰＴＭ１」及び「ＧＡＢＡ Ａ型受容体前方輸送のＣＬＰＴＭ１レギュレータ」という用語は、ＣＬＰＴＭ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＬＰＴＭ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＬＰＴＭ１核酸配列（例えば、配列番号１６、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２９４．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１６は、ＣＬＰＴＭ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＧＧＴＴＧＧＴＣＣＴＴＣＣＡＴＡＧＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＣＴＴＣＣＴＧＡＧＡＧＧＣＧＴＧＧＣＴＧＣＧＧＣＡＣＴＣＴＴＧＣＣＧＧＡＴＡＧＧＧＴＧＧＣＣＣＧＧＣＧＧＧＧＣＴＡＧＧＡＡＡＧＣＧＴＧＡＡＡＴＣＴＣＧＣＧＣＧＡＴＴＧＣＧＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＡＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＣＡＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＧＧＧＣＣＣＧＣＡＧＣＧＣＣＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＣＧＧＴＣＡＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＡＧＣＡＴＣＧＧＧＡＧＧＧＡＣＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＡＧＣＣＧＧＣＡＣＣＣＡＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧＧＴＧＴＧＣＴＧＴＴＴＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＧＡＧＧＧＣＣＧＧＣＣＣＣＴＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＣＧＣＧＴＣＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＡＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＡＧＡＣＡＣＴＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＡＣＧＣＣＡＣＧＴＣＧＧＣＡＣＴＣＴＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＴＴＧＴＧＴＡＴＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＣＴＡＧＣＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＣＴＡＣＧＡＧＣＡＣＴＴＴＧＣＴＧＡＧＣＴＣＧＡＴＡＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＧＧＣＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＴＴＴＡＣＴＴＣＡＣＣＡＡＧＡＧＴＧＧＣＴＴＣＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＣＧＧＣＴＴＧＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＣＡＴＧＴＣＣＣＧＧＡＴＧＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＡＴＴＴＣＡＧＡＡＡＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＧＡＧＡＣＡＧＡＡＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＴＡＴＧＧＧＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＴＧＡＴＣＴＣＣＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＣＡＣＡＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＴＧＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＴＧＧＡＴＣＡＡＴＡＴＧＴＧＡＡＧＴＴＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＴＧＡＣＴＡＣＴＡＴＣＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＣＴＴＣＡＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＣＣＣＡＴＣＡＡＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＣＧＣＴＣＣＧＣＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＣＣＡＣＴＣＴＣＧＣＴＴＴＧＧＣＧＣＴＧＧＣＡＧＣＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＧＣＣＣＴＧＧＡＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＴＧＡＧＴＴＧＴＡＣＧＡＧＣＡＧＴＣＡＧＡＴＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＣＴＡＴＣＧＴＴＣＡＣＡＧＴＧＴＣＴＴＣＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＡＧＡＡＴＧＡＴＡＴＣＣＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＣＧＧＣＡＧＴＣＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＴＴＴＴＣＣＡＧＴＣＡＴＴＣＧＴＧＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＡＣＡＴＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＴＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＴＴＣＡＴＴＧＧＧＧＴＣＣＴＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＴＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣＣＧＧＣＴＧＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣＣＣＣＣＧＣＣＴＡＴＣＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＣＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＣＣＴＣＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＴＡＴＧＡＴＧＡＴＡＴＧＧＣＡＴＴＣＣＧＧＴＡＣＣＴＧＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＡＧＴＣＴＴＣＴＧＴＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＴＣＣＴＧＧＧＴＧＣＴＣＡＧＣＡＴＧＣＴＣＴＡＣＧＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＧＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＴＣＡＴＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＣＴＣＡＡＧＴＣＴＧＴＧＧＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴＧＧＣＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＣＴＡＣＡＡＧＧＣＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＴＴＣＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＴＧＴＴＣＧＣＣＴＴＴＧＴＣＡＴＣＡＡＧＡＴＧＣＣＣＧＴＴＡＴＧＴＡＣＣＧＧＡＴＣＧＧＣＴＧＣＣＴＧＣＧＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＣＴＣＴＡＣＣＡＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＣＧＣＧＴＣＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＧＡＧＴＣＡＡＣＧＡＧＴＴＴＧＧＣＡＴＧＡＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＴＧＣＣＧＣＣＣＣＣＧＴＧＧＣＣＧＡＧＧＴＴＣＣＣＡＣＡＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＣＣＣＴＣＡＣＧＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＣＴＣＣＡＣＧＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＣＡＧＣＧＡＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＡＡＧＧＡＴＴＡＧＴＣＧＡＧＡＣＴＧＧＴＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＴＧＧＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＣＣＣＴＧＣＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＧＣＣＣＴＴＴＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＡＴＣＡＧＧＣＣＧＧＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＧＧＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＧＴＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＧＡＴＧＴＡＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＧＧＴＴＴＧＴＴＴＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＴＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＣＴＧＴＣＣＣＴＣＴＧＴＧＴＴＴＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＡＣＴＧＧＧＡＡＴＣＡＴＧＧＴＧＡＡＧＣＴＧＡＴＧＣＡＧＣＧＴＴＧＣＣＧＡＧＧＧＧＧＴＧＧＧＴＴＧＧＧＣＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＣＣＣＣＣＣＴＡＣＧＧＧＡＴＧＣＣＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＧＴＣＣＣＴＣＧＴＣＣＣＣＣＴＡＣＣＡＣＡＣＴＣＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＴＴＡＡＣＡＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＴＡＴＧＧＧＴＧＴＴＴＡＡＣＴＴＡＡＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号１６）
ＡＧＧＴＴＧＧＴＣＣＴＴＣＣＡＴＡＧＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＣＴＴＣＣＴＧＡＧＡＧＧＣＧＴＧＧＣＴＧＣＧＧＣＡＣＴＣＴＴＧＣＣＧＧＡＴＡＧＧＧＴＧＧＣＣＣＧＧＣＧＧＧＧＣＴＡＧＧＡＡＡＧＣＧＴＧＡＡＡＴＣＴＣＧＣＧＣＧＡＴＴＧＣＧＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＡＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＣＡＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＧＧＧＣＣＣＧＣＡＧＣＧＣＣＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＣＧＧＴＣＡＧＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＡＧＣＡＴＣＧＧＧＡＧＧＧＡＣＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＡＧＣＣＧＧＣＡＣＣＣＡＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧＧＴＧＴＧＣＴＧＴＴＴＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＧＡＧＧＧＣＣＧＧＣＣＣＣＴＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＣＧＣＧＴＣＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＡＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＡＧＡＣＡＣＴＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＧＣＡＣＧＡＧＣＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＡＣＧＣＣＡＣＧＴＣＧＧＣＡＣＴＣＴＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＴＴＧＴＧＴＡＴＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＣＴＡＧＣＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＣＴＡＣＧＡＧＣＡＣＴＴＴＧＣＴＧＡＧＣＴＣＧＡＴＡＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＧＧＣＴＣＣＡＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＧＴＴＴＡＣＴＴＣＡＣＣＡＡＧＡＧＴＧＧＣＴＴＣＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＣＧＧＣＴＴＧＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＣＡＴＧＴＣＣＣＧＧＡＴＧＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＡＴＴＴＣＡＧＡＡＡＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＧＡＧＡＣＡＧＡＡＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＴＡＴＧＧＧＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＴＧＡＴＣＴＣＣＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＣＡＣＡＣＧＣＣＧＴＧＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＴＧＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＴＧＧＡＴＣＡＡＴＡＴＧＴＧＡＡＧＴＴＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＴＧＡＣＴＡＣＴＡＴＣＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＣＴＴＣＡＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＡＣＣＣＣＡＴＣＡＡＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＣＧＣＴＣＣＧＣＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＣＣＡＣＴＣＴＣＧＣＴＴＴＧＧＣＧＣＴＧＧＣＡＧＣＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＧＣＣＣＴＧＧＡＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＴＧＡＧＴＴＧＴＡＣＧＡＧＣＡＧＴＣＡＧＡＴＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＣＣＣＴＡＣＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＴＣＴＡＴＣＧＴＴＣＡＣＡＧＴＧＴＣＴＴＣＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＡＧＡＡＴＧＡＴＡＴＣＣＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＣＧＧＣＡＧＴＣＣＣＴＧＧＡＧＧＧＣＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＴＣＴＴＣＴＴＣＧＧＣＧＴＴＴＴＣＣＡＧＴＣＡＴＴＣＧＴＧＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＡＣＡＴＣＣＴＧＧＡＣＡＡＣＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＴＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＴＴＣＡＴＴＧＧＧＧＴＣＣＴＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＴＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣＣＧＧＣＴＧＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣＣＣＣＣＧＣＣＴＡＴＣＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＣＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＣＣＴＣＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＴＡＴＧＡＴＧＡＴＡＴＧＧＣＡＴＴＣＣＧＧＴＡＣＣＴＧＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＡＧＴＣＴＴＣＴＧＴＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＴＣＣＴＧＧＧＴＧＣＴＣＡＧＣＡＴＧＣＴＣＴＡＣＧＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＧＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＴＣＡＴＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＣＴＣＡＡＧＴＣＴＧＴＧＧＣＣＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴＧＧＣＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＣＴＡＣＡＡＧＧＣＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＴＴＣＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＴＧＴＴＣＧＣＣＴＴＴＧＴＣＡＴＣＡＡＧＡＴＧＣＣＣＧＴＴＡＴＧＴＡＣＣＧＧＡＴＣＧＧＣＴＧＣＣＴＧＣＧＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＣＡＴＣＴＡＣＣＴＣＴＡＣＣＡＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＣＧＣＧＴＣＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＧＡＧＴＣＡＡＣＧＡＧＴＴＴＧＧＣＡＴＧＡＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＴＧＣＣＧＣＣＣＣＣＧＴＧＧＣＣＧＡＧＧＴＴＣＣＣＡＣＡＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＣＣＣＴＣＡＣＧＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＣＴＣＣＡＣＧＴＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＣＡＧＣＧＡＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＡＡＧＧＡＴＴＡＧＴＣＧＡＧＡＣＴＧＧＴＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＴＧＧＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＣＣＣＴＧＣＧＴＣＣＣＧＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＧＣＣＣＴＴＴＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＡＴＣＡＧＧＣＣＧＧＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＧＧＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＧＴＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＧＡＴＧＴＡＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＧＧＴＴＴＧＴＴＴＧＴＧＧＡＧＧＣＧＣＴＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＣＴＧＴＣＣＣＴＣＴＧＴＧＴＴＴＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＡＣＴＧＧＧＡＡＴＣＡＴＧＧＴＧＡＡＧＣＴＧＡＴＧＣＡＧＣＧＴＴＧＣＣＧＡＧＧＧＧＧＴＧＧＧＴＴＧＧＧＣＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＣＣＣＣＣＣＴＡＣＧＧＧＡＴＧＣＣＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＣＡＴＣＡＴＣＴＴＧＴＣＣＣＴＣＧＴＣＣＣＣＣＴＡＣＣＡＣＡＣＴＣＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＴＴＡＡＣＡＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＴＡＴＧＧＧＴＧＴＴＴＡＡＣＴＴＡＡＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号１６）
【0334】
本明細書で使用される場合、「ＣＬＵ」という用語は、クラスタリンをコードする遺伝子を指す。「ＣＬＵ」及び「クラスタリン」という用語は、ＣＬＵ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＬＵの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＬＵ核酸配列（例えば、配列番号１７、ＥＮＡ受託番号Ｍ２５９１５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１７は、ＣＬＵタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＴＧＣＧＡＡＣＣＣＴＣＴＣＴＡＣＴＣＴＣＣＧＡＡＧＧＧＡＡＴＴＧＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＣＴＴＣＣＡＣＴＡＣＴＴＣＣＡＣＣ
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（配列番号１７）
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（配列番号１７）
【0335】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＲ１」は、補体受容体１型をコードする遺伝子を指す。「ＣＲ１」及び「補体受容体１型」という用語は、ＣＲ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＲ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＲ１核酸配列（例えば、配列番号１８、ＥＮＡ受託番号Ｙ００８１６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１８は、ＣＲ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１８）
【0336】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＳＦ１」は、マクロファージコロニー刺激因子１をコードする遺伝子を指す。「ＣＳＦ１」及び「マクロファージコロニー刺激因子１」という用語は、ＣＳＦ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＳＦ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＳＦ１核酸配列（例えば、配列番号１９、ＥＮＡ受託番号Ｍ３７４３５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号１９は、ＣＳＦ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号１９）
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（配列番号１９）
【0337】
本明細書で使用する場合、「ＣＳＴ７」という用語は、シスタチン－Ｆをコードする遺伝子を指す。「ＣＳＴ７」及び「シスタチン－Ｆ」という用語は、ＣＳＴ７遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＳＴ７の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＳＴ７核酸配列（例えば、配列番号２０、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０３１８２４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２０は、ＣＳＴ７タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２０）
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（配列番号２０）
【0338】
本明細書で使用する場合、「ＣＴＳＢ」という用語は、カテプシンＢをコードする遺伝子を指す。「ＣＴＳＢ」及び「カテプシンＢ」という用語は、ＣＴＳＢ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＴＳＢの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＴＳＢ核酸配列（例えば、配列番号２１、ＥＮＡ受託番号Ｍ１４２２１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２１は、ＣＴＳＢタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２１）
【0339】
本明細書で使用する場合、「ＣＴＳＤ」という用語は、カテプシンＤをコードする遺伝子を指す。「ＣＴＳＤ」及び「カテプシンＤ」という用語は、ＣＴＳＤ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＴＳＤの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＴＳＤ核酸配列（例えば、配列番号２２、ＥＮＡ受託番号Ｍ１１２３３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２２は、ＣＴＳＤタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＧＧＣＴＡＴＡＡＧＣＧＣＡＣＧＧＣＣＴＣＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＡＣＣＣＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＡＴＧＣＡＧＣＣＣ
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（配列番号２２）
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（配列番号２２）
【0340】
本明細書で使用される場合、「ＣＴＳＬ」という用語は、カテプシンＬ１をコードする遺伝子を指す。「ＣＴＳＬ」及び「カテプシンＬ１」という用語は、ＣＴＳＬ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＴＳＬの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＴＳＬ核酸配列（例えば、配列番号２３、ＥＮＡ受託番号Ｘ１２４５１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２３は、ＣＴＳＬタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２３）
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（配列番号２３）
【0341】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＸＣＬ１０」は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０をコードする遺伝子を指す。「ＣＸＣＬ１０」及び「Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０」という用語は、ＣＸＣＬ１０遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＸＣＬ１０の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＸＣＬ１０核酸配列（例えば、配列番号２４、ＥＮＡ受託番号Ｘ０２５３０）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２４は、ＣＸＣＬ１０タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２４）
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（配列番号２４）
【0342】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＸＣＬ１３」は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１３をコードする遺伝子を指す。「ＣＸＣＬ１３」及び「Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１３」という用語は、ＣＸＣＬ１３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＣＸＣＬ１３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＣＸＣＬ１３核酸配列（例えば、配列番号２５、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０４４１９７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２５は、ＣＸＣＬ１３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２５）
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（配列番号２５）
【0343】
本明細書で使用される場合、「ＤＳＧ２」という用語は、デスモグレイン２をコードする遺伝子を指す。「ＤＳＧ２」及び「デスモグレイン２」という用語は、ＤＳＧ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＤＳＧ２の変異型（例えば、スプライス変異型及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＤＳＧ２核酸配列（例えば、配列番号２６、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１９４３．４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２６は、ＤＳＧ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２６）
ＣＣＡＣＣＴＣＴＧＴＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＴＣＣＡＴＴＴＴＣＴＣＧＣＧＧＣＧＧＣＣＡＣＡＣＣＴＧＧＡＧＣＣＧＣＧＣＣＴＴＴＧＧＧＴＴＧＧＧＣＴＧＧＧＣＴＧＧＧＣＣＧＣＧＣＡＡＣＣＧＣＣＡＣＧＧＧＡＡＧＡＣＡＧＣＣＣＴＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＴＧＧＣＣＧＧＧＣＣＧＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＣＣＧＡＧＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＧＧＧＣＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＣＧＧＡＧＣＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＡＧＧＧＴＧＣＧＡＴＧＧＣＧＣＧＧＡＧＣＣＣＧＧＧＡＣＧＣＧＣＧＴＡＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＧＣＴＴＴＡＡＣＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＣＴＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＴＣＴＴＡＡＧＣＡＣＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＡＡＴＡＡＧＣＴＧＣＴＴＣＣＴＡＡＡＣＡＴＣＣＴＣＡＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＡＡＡＡＧＣＧＣＧＣＣＴＧＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＣＣＣＧＴＧＧＣＴＣＴＴＣＧＧＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＴＣＴＧＴＣＣＡＡＧＡＡＧＡＡＴＣＣＡＡＴＴＧＣＣＡＡＧＡＴＡＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＴＴＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＴＣＡＡＡＡＴＴＡＣＴＴＡＣＡＡＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＡＡＧＧＧＡＴＴＡＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＴＴＴＴＧＧＴＡＴＡＴＴＴＧＴＣＴＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＣＴＧＧＡＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧＴＴＡＣＣＡＧＣＡＴＴＣＴＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＴＴＴＣＴＧＣＴＡＡＣＡＧＧＴＴＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＴＧＣＡＡＧＡＧＧＡＡＡＣＡＡＴＧＴＡＧＡＧＡＡＡＣＣＣＴＴＡＧＡＧＣＴＡＣＧＣＡＴＴＡＡＧＧＴＴＣＴＴＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＣＡＡＣＧＡＡＣＣＡＧＴＧＴＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＴＧＴＣＴＴＴＧＴＴＧＧＧＴＣＴＧＴＴＧＡＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＣＴＴＧＴＧＡＴＧＡＡＡＡＴＣＡＡＴＧＣＡＡＣＡＧＡＴＧＣＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＡＡＴＡＣＣＣＴＧＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＴＴＴＣＣＴＡＴＡＧＡＡＴＣＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＡＧＣＣＴＧＣＴＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＴＴＣＴＡＣＣＴＡＡＡＴＡＡＡＧＡＴＡＣＡＧＧＡＧＡＧＡＴＴＴＡＴＡＣＡＡＣＣＡＧＴＧＴＴＡＣＣＴＴＧＧＡＣＡＧＡＧＡＧＧＡＡＣＡＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＡＣＴＴＴＧＡＣＡＧＴＡＧＡＡＧＣＡＡＧＡＧＡＴＧＧＣＡＡＴＧＧＡＧＡＡＧＴＴＡＣＡＧＡＣＡＡＡＣＣＴＧＴＡＡＡＡＣＡＡＧＣＴＣＡＡＧＴＴＣＡＧＡＴＴＣＧＴＡＴＴＴＴＧＧＡＴＧＴＣＡＡＴＧＡＣＡＡＴＡＴＡＣＣＴＧＴＡＧＴＡＧＡＡＡＡＴＡＡＡＧＴＧＣＴＴＧＡＡＧＧＧＡＴＧＧＴＴＧＡＡＧＡＡＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＡＣＧＴＡＧＡＡＧＴＴＡＣＧＣＧＣＡＴＡＡＡＡＧＴＧＴＴＣＧＡＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＡＴＡＧＧＴＴＣＴＧＡＴＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＣＡＡＡＴＴＴＴＡＣＡＴＴＴＧＣＡＴＣＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＣＣＡＣＡＴＡＧＡＡＡＣＡＧＡＴＧＣＴＣＡＡＡＣＴＡＡＣＧＡＡＧＧＡＡＴＴＧＴＧＡＣＣＣＴＴＡＴＴＡＡＧＧＡＡＧＴＡＧＡＴＴＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＴＣＴＴＧＡＣＴＴＣＡＧＴＧＴＴＡＴＴＧＴＣＧＣＴＡＡＴＡＡＡＧＣＡＧＣＴＴＴＴＣＡＣＡＡＧＴＣＧＡＴＴＡＧＧＡＧＴＡＡＡＴＡＣＡＡＧＣＣＴＡＣＡＣＣＣＡＴＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＣＡＡＡＧＴＧＡＡＡＡＡＴＧＴＧＡＡＡＧＡＡＧＧＣＡＴＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＴＣＴＣＡＡＴＴＴＡＴＧＴＴＡＧＣＧＡＧＡＧＣＡＴＧＧＡＴＡＧＡＴＣＡＡＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＡＡＴＡＡＴＴＧＧＡＡＡＴＴＴＴＣＡＡＧＣＴＴＴＴＧＡＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＣＡＴＧＣＡＡＧＡＴＡＴＧＴＡＡＡＡＴＴＡＧＡＡＧＡＴＡＧＡＧＡＴＡＡＴＴＧＧＡＴＣＴＣＴＧＴＧＧＡＴＴＣＴＧＴＣＡＣＡＴＣＴＧＡＡＡＴＴＡＡＡＣＴＴＧＣＡＡＡＡＣＴＴＣＣＴＧＡＴＴＴＴＧＡＡＴＣＴＡＧＡＴＡＴＧＴＴＣＡＡＡＡＴＧＧＣＡＣＡＴＡＣＡＣＴＧＴＡＡＡＧＡＴＴＧＴＧＧＣＣＡＴＡＴＣＡＧＡＡＧＡＴＴＡＴＣＣＴＡＧＡＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＧＣＡＣＡＧＴＣＣＴＴＡＴＣＡＡＴＧＴＴＧＡＡＧＡＣＡＴＣＡＡＣＧＡＣＡＡＣＴＧＴＣＣＣＡＣＡＣＴＧＡＴＡＧＡＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧＡＣＡＡＴＣＴＧＴＣＡＣＧＡＴＧＣＡＧＡＧＴＡＴＧＴＧＡＡＴＧＴＴＡＣＴＧＣＡＧＡＧＧＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＣＡＣＣＣＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＣＴＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＣＣＧＴＣＡＴＴＧＡＣＡＡＡＣＣＡＣＣＴＧＧＣＡＴＧＧＣＡＧＡＡＡＡＡＴＧＧＡＡＡＡＴＡＧＣＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＡＣＣＡＧＴＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＡＣＡＡＡＧＴＧＡＧＡＡＡＡＡＧＣＴＴＧＧＧＡＧＡＡＧＴＧＡＡＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴＴＴＣＡＧＡＣＡＡＴＣＡＧＧＧＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＡＧＧＴＣＣＴＴＡＣＡＣＴＣＡＣＡＧＴＴＴＧＴＧＡＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＣＡＴＧＡＣＴＣＣＴＡＴＧＴＧＧＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＣＧＣＡＧＣＡＡＴＴＧＣＧＣＴＣＡＴＧＡＴＴＴＴＧＧＣＣＴＴＴＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＣＴＴＴＴＡＣＴＧＣＴＧＡＴＧＴＧＣＣＡＴＴＧＣＧＧＡＡＡＧＧＧＣＧＣＣＡＡＡＧＧＣＴＴＴＡＣＣＣＣＣＡＴＡＣＣＴＧＧＣＡＣＣＡＴＡＧＡＧＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＴＴＧＧＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＣＣＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＡＧＧＴＧＧＴＧＣＣＡＴＣＡＴＴＴＣＴＧＣＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＡＧＧＧＧＧＣＡＧＴＣＴＡＧＴＡＧＧＡＡＧＡＡＡＴＧＧＡＧＴＡＧＧＡＧＧＴＡＴＧＧＣＣＡＡＧＧＡＡＧＣＣＡＣＧＡＴＧＡＡＡＧＧＡＡＧＴＡＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＣＡＴＴＧＴＣＡＡＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＧＡＧＡＴＧＴＣＣＧＡＧＡＴＧＧＡＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＧＡＡＧＣＣＴＧＣＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＡＧＴＴＴＡＣＡＧＧＧＧＣＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＡＴＣＡＴＧＡＣＣＡＣＴＧＡＡＡＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＧＣＡＡＧＧＧＣＣＡＣＡＧＧＧＧＣＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＴＧＧＣＣＧＧＡＧＣＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＴＴＧＣＡＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＡＴＴＣＴＴＡＡＧＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＡＣＴＧＡＴＡＡＡＧＣＧＧＣＣＴＣＴＴＡＣＡＣＴＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＡＡＡＡＴＣＡＣＡＣＡＧＣＣＡＡＡＧＡＴＴＧＣＣＴＴＣＴＧＧＴＴＴＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＡＡＣＴＧＡＡＴＣＧＣＴＧＡＡＴＧＣＴＴＣＴＡＴＴＧＧＴＴＧＴＴＧＣＡＧＴＴＴＴＡＴＴＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＴＡＧＡＴＧＡＣＣＧＣＴＴＣＴＴＡＧＡＴＧＡＴＴＴＧＧＧＡＣＴＴＡＡＡＴＴＣＡＡＧＡＣＡＣＴＡＧＣＴＧＡＡＧＴＴＴＧＣＣＴＧＧＧＴＣＡＡＡＡＡＡＴＡＧＡＴＡＴＡＡＡＴＡＡＧＧＡＡＡＴＴＧＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＡＡＡＣＣＴＧＣＣＡＣＡＧＡＡＡＣＡＡＧＴＡＴＧＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＣＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＣＴＡＴＧＧＴＴＡＡＴＴＣＡＧＡＧＡＡＴＡＣＣＴＡＣＴＣＣＴＣＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＴＴＣＣＣＡＧＴＴＣＣＡＡＡＡＴＣＴＴＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＣＡＡＴＧＣＡＧＡＧＡＡＡＧＴＡＡＣＴＣＡＧＧＡＡＡＴＡＧＴＣＡＣＴＧＡＡＡＧＡＴＣＴＧＴＧＴＣＴＴＣＴＡＧＧＣＡＧＧＣＧＣＡＡＡＡＧＧＴＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＣＡＡＴＧＧＣＴＴＣＴＡＧＡＡＡＴＧＴＧＡＴＡＧＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＴＴＣＣＴＡＴＧＴＣＡＣＡＧＧＧＴＣＣＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＡＡＣＣＡＣＴＧＴＧＡＴＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＡＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＧＡＧＣＣＴＴＡＴＴＧＴＧＡＣＡＧＡＧＡＧＧＧＴＧＴＡＴＧＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＡＣＣＴＴＧＧＴＡＧＡＴＣＡＧＣＣＴＴＡＴＧＣＴＡＡＴＧＡＡＧＧＴＡＣＡＧＴＴＧＴＧＧＴＣＡＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＡＡＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＴＧＧＧＧＧＴＧＧＡＴＣＧＡＡＴＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＡＴＧＴＡＣＣＴＴＡＣＧＴＣＡＴＧＧＴＧＡＧＧＧＡＡＡＧＡＧＡＧＡＧＣＴＴＣＣＴＴＧＣＣＣＣＣＡＧＣＴＣＡＧＧＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＡＣＴＣＴＧＧＣＣＡＴＧＣＣＴＡＡＴＡＴＡＧＣＡＧＴＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＡＣＡＧＡＡＡＧＡＧＴＴＣＴＡＧＣＡＣＣＴＧＣＴＴＣＣＡＣＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＡＧＡＴＴＣＣＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＴＣＴＡＴＧＡＣＧＧＣＴＡＧＧＡＡＣＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＧＴＣＣＣＴＧＧＣＣＣＴＣＴＧＣＣＡＧＡＴＴＴＴＧＧＴＴＴＡＧＡＧＧＡＡＴＣＴＧＧＴＣＡＴＴＣＴＡＡＴＴＣＴＡＣＣＡＴＡＡＣＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＡＣＣＡＧＡＧＴＴＡＣＣＡＡＧＣＡＴＡＧＣＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＴＴＣＴＴＡＣＴＣＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＧＴＣＡＧＣＣＡＣＡＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＴＴＴＡＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＡＣＴＡＡＴＴＴＣＡＴＧＴＴＴＣＣＡＡＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＴＴＴＴＣＡＴＧＡＧＣＣＴＴＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＡＣＡＣＡＴＡＣＡＣＡＴＴＧＡＴＣＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＣＴＣＡＧＴＣＡＣＴＧＡＴＡＴＧＣＡＡＡＧＧＡＣＣＡＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＣＴＴＣＣＡＧＧＡＧＴＡＴＴＴＴＡＧＡＡＡＴＧＴＴＣＣＡＣＡＡＴＴＴＡＣＴＧＡＡＧＡＣＡＴＡＧＡＧＡＴＧＡＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＴＡＧＧＴＧＣＣＴＴＴＴＡＧＣＡＡＧＣＴＡＴＧＣＡＡＡＣＡＡＴＣＣＴＧＡＴＡＡＡＡＣＡＡＧＡＴＡＣＡＴＡＧＡＧＡＧＴＣＡＡＴＣＴＧＧＣＴＴＣＴＧＡＧＡＡＴＴＴＡＣＣＡＡＧＴＧＡＡＣＡＧＡＧＴＡＣＣＴＡＧＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＡＧＴＡＡＡＧＣＡＡＣＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＡＣＴＧＧＧＴＣＴＣＴＴＴＧＣＣＴＡＣＣＧＴＡＴＴＡＡＣＡＴＴＡＡＡＣＡＴＴＧＡＴＧＴＴＣＴＧＴＡＴＴＣＴＧＴＡＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＣＣＣＡＧＣＡＧＡＣＴＴＴＣＡＡＣＡＡＣＴＣＡＴＴＧＡＴＣＣＡＡＡＧＡＴＡＣＡＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＧＴＧＣＴＣＡＴＡＡＣＴＴＣＴＴＴＡＡＧＡＣＴＴＧＡＡＣＣＣＴＴＴＣＡＡＴＣＴＧＴＧＴＧＡＴＴＣＡＴＴＡＡＡＴＴＧＧＡＣＣＡＴＴＧＡＴＧＡＴＡＡＧＡＡＴＡＣＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡＣＡＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＧＴＡＣＡＴＡＣＴＧＴＡＴＡＧＴＣＴＴＡＡＡＡＡＴＡＧＣＡＴＴＡＴＡＣＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴＡＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＣＧＧＧＴＧＧＡＴＣＡＡＣＴＧＴＧＧＴＣＡＧＧＡＧＴＴＴＧＡＧＡＴＣＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＡＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣＣＣＧＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＡＡＴＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴＴＧＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＡＣＴＴＧＡＡＣＣＣＧＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＣＧＣＡＣＣＡＴＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧＴＣＴＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＡＴＴＣＣＧＴＣＴＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＧＣＡＴＴＡＴＡＣＣＴＣＴＴＣＣＴＴＧＴＣＴＣＡＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＡＴＴＣＴＧＡＡＣＡＣＴＣＣＡＡＡＴＴＣＡＧＴＴＧＡＡＴＡＡＴＣＣＡＡＡＡＣＡＡＡＡＴＴＴＡＴＡＡＧＴＡＴＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＡＣＴＴＣＴＴＡＴＡＧＴＡＡＴＡＧＴＡＴＡＣＴＴＴＡＡＡＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＡＴＡＴＴＡＴＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＴＡＣＡＡＴＴＣＡＧＴＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＴＴＣＴＣＴＡＧＴＴＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＧＧＣＣＴＡＴＴＴＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＡＧＴＧＣＣＴＡＡＣＡＴＧＧＧＴＧＣＣＡＡＡＴＡＡＡＴＡＴＴＣＧＴＡＧＡＡＴＴＡＣＡＣＴＧＡＡＴＴＧＴＡＡＡＡＡＣＣＡＴＴＣＧＴＴＴＴＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＣＣＡＡＡＡＡＴＣＴＣＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＴＡＴＴＴＡＴＧＴＡＡＴＴＣＴＴＴＧＡＡＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＴＴＴＣＴＣＡＧＴＴＡＴＴＧＡＣＴＧＧＣＴＧＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＴＡＡＧＴＡＣＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴ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（配列番号２６）
【0344】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＣＨＤＣ３」は、エノイル－ＣｏＡヒドラターゼドメイン含有３をコードする遺伝子を指す。「ＥＣＨＤＣ」及び「エノイル－ＣｏＡヒドラターゼドメイン含有３」という用語は、ＥＣＨＤＣ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＥＣＨＤＣの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＥＣＨＤＣ核酸配列（例えば、配列番号２７、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２４６９３．４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２７は、ＥＣＨＤＣタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２７）
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（配列番号２７）
【0345】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＰＨＡ１」は、エフリンＡ型受容体１をコードする遺伝子を指す。「ＥＰＨＡ１」及び「エフリンＡ型受容体１」という用語は、ＥＰＨＡ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＥＰＨＡ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＥＰＨＡ１核酸配列（例えば、配列番号２８、ＥＮＡ受託番号Ｍ１８３９１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２８は、ＥＰＨＡ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２８）
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（配列番号２８）
【0346】
本明細書で使用される場合、用語「ＦＡＢＰ５」は、脂肪酸結合タンパク質５をコードする遺伝子を指す。「ＦＡＢＰ５」及び「脂肪酸結合タンパク質５」という用語は、ＦＡＢＰ５遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＦＡＢＰ５の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＦＡＢＰ５核酸配列（例えば、配列番号２９、ＥＮＡ受託番号Ｍ９４８５６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号２９は、ＦＡＢＰ５タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号２９）
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（配列番号２９）
【0347】
本明細書で使用される場合、用語「ＦＥＲＭＴ２」は、フェルミチンファミリーホモログ２をコードする遺伝子を指す。「ＦＥＲＭＴ２」及び「フェルミチンファミリーホモログ２」という用語は、ＦＥＲＭＴ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＦＥＲＭＴ２の変異型（例えば、スプライス変異型及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＦＥＲＭＴ２核酸配列（例えば、配列番号３０、ＥＮＡ受託番号Ｚ２４７２５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３０は、ＦＥＲＭＴ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３０）
【0348】
本明細書で使用される場合、用語「ＦＴＨ１」は、フェリチン重鎖をコードする遺伝子を指す。「ＦＴＨ１」及び「フェリチン重鎖」という用語は、ＦＴＨ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＦＴＨ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＦＴＨ１核酸配列（例えば、配列番号３１、ＥＮＡ受託番号Ｘ００３１８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３１は、ＦＴＨ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３１）
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（配列番号３１）
【0349】
本明細書で使用される場合、用語「ＧＮＡＳ」は、グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（複数可）サブユニットアルファアイソフォームＸＬａｓをコードする遺伝子を指す。「ＧＮＡＳ」及び「グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（複数可）サブユニットアルファアイソフォームＸＬａｓ」という用語は、ＧＮＡＳ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＧＮＡＳの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＧＮＡＳ核酸配列（例えば、配列番号３２、ＥＮＡ受託番号Ｘ０４４０８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３２は、ＧＮＡＳタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３２）
【0350】
本明細書で使用される場合、「ＧＲＮ」という用語は、プログラヌリンをコードする遺伝子を指す。「ＧＲＮ」及び「プログラヌリン」という用語は、ＧＲＮ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＧＲＮの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＧＲＮ核酸配列（例えば、配列番号３３、ＥＮＡ受託番号Ｘ６２３２０）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３３は、ＧＲＮタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３３）
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（配列番号３３）
【0351】
本明細書で使用される場合、用語「ＨＢＥＧＦ」は、ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子をコードする遺伝子を指す。「ＨＢＥＧＦ」及び「ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子」という用語は、ＨＢＥＧＦ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＨＢＥＧＦの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＨＢＥＧＦ核酸配列（例えば、配列番号３４、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１９４５．２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３４は、ＨＢＥＧＦタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＴＴＣＧＧＣＣＧＡＡＧＧＡＧＣＴＡＣＧＣＧＧＧＣＣＡＣＧＣＴＧＣＴＧＧＣＴＧＧＣＣＴＧＡＣＣＴＡＧＧＣＧＣＧＣＧＧＧＧＴＣＧＧＧＣＧＧＣＣＧＣＧＣＧＧＧＣＧＧＧＣＴＧＡＧＴＧＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＧＣＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＴＧＣＡＣＧＣＡＧＡＧＧＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＡＣＧＧＴＧＣＣＣＧＧＣＧＧＡＡＴＣＴＣＣＴＧＡＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＧＴＧＣＣＡＧＣＧＣＣＣＡＧＴＧＧＣＣＧＣＣＧＣＴＴＣＧＡＡＡＧＴＧＡＣＴＧＧＴＧＣＣＴＣＧＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＴＣＧＧＴＧＣＧＧＧＡＣＣＡＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＣＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＡＧＣＴＣＴＴＴＣＴＧＧＣＴＧＣＡＧＴＴＣＴＣＴＣＧＧＣＡＣＴＧＧＴＧＡＣＴＧＧＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＣＧＧＣＴＴＣＧＧＡＧＡＧＧＧＣＴＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＧＧＡＣＣＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＡＴＣＣＡＣＧＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＡＣＣＣＣＴＡＧＧＡＧＧＣＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＧＧＡＡＡＧＴＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＣＡＡＧＡＧＧＣＡＧＡＴＣＴＧＧＡＣＣＴＴＴＴＧＡＧＡＧＴＣＡＣＴＴＴＡＴＣＣＴＣＣＡＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＡＣＣＡＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＣＧＧＧＡＡＡＡＧＡＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＧＧＧＡＡＧＡＡＧＡＧＧＧＡＣＣＣＡＴＧＴＣＴＴＣＧＧＡＡＡＴＡＣＡＡＧＧＡＣＴＴＣＴＧＣＡＴＣＣＡＴＧＧＡＧＡＡＴＧＣＡＡＡＴＡＴＧＴＧＡＡＧＧＡＧＣＴＣＣＧＧＧＣＴＣＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＣＣＧＧＧＴＴＡＣＣＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧＧＴＧＴＣＡＴＧＧＧＣＴＧＡＧＣＣＴＣＣＣＡＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＧＣＴＴＡＴＡＴＡＣＣＴＡＴＧＡＣＣＡＣＡＣＡＡＣＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＡＴＣＴＧＴＣＴＧＴＣＴＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＧＴＧＧＧＧＣＴＴＣＴＣＡＴＧＴＴＴＡＧＧＴＡＣＣＡＴＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＴＴＡＴＧＡＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＴＴＧＧＧＣＡＴＧＡＣＴＡＡＴＴＣＣＣＡＣＴＧＡＧＡＧＡＧＡＣＴＴＧＴＧＣＴＣＡＡＧＧＡＡＴＣＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＧＣＴＡＣＣＴＣＴＧＡＧＡＡＧＡＣＡＣＡＡＧＧＴＧＡＴＴＴＣＡＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＣＴＴＣＣＡＴＣＴＡＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＣＴＣＣＴＴＣＧＴＣＣＣＣＡＧＴＴＧＣＣＧＴＣＴＡＧＧＡＴＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＡＴＡＡＴＴＧＣＴＴＴＧＣＣＡＡＡＡＴＡＣＣＡＧＡＧＣＣＴＴＣＡＡＧＴＧＣＣＡＡＡＣＡＧＡＧＴＡＴＧＴＣＣＧＡＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＧＴＡＡＧＡＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＧＧＧＡＣＣＴＴＣＡＴＧＣＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＣＣＣＣＴＣＡＴＡＡＧＴＴＴＧＴＴＴＡＡＡＣＡＣＴＴＡＴＣＴＴＣＴＧＧＡＴＴＡＧＡＡＴＧＣＣＧＧＴＴＡＡＡＴＴＣＣＡＴＡＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＴＣＴＴＴＧＡＣＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＡＧＡＴＴＴＧＴＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＡＡＣＡＡＡＧＡＴＴＧＡＧＡＡＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＣＡＡＧＴＡＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＡＴＣＴＧＣＣＡＴＴＧＧＧＡＣＣＣＴＣＣＡＧＴＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＡＴＧＡＧＴＴＡＡＣＴＧＴＧＡＡＡＴＡＣＣＡＣＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＴＧＡＡＴＴＴＴＧＧＧＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＡＧＡＴＧＧＡＡＡＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＴＴＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＧＴＡＡＡＴＧＣＣＴＣＴＴＡＡＡＴＴＡＴＡＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＣＴＡＴＧＴＡＴＧＴＴＡＡＴＴＴＡＴＴＴＡＧＴＴＴＴＴＡＡＣＡＡＴＣＴＡＡＣＡＡＴＡＡＴＡＴＴＴＣＡＡＧＴＧＣＣＴＡＧＡＣＴＧＴＴＡＣＴＴＴＧＧＣＡＡＴＴＴＣＣＴＧＧＣＣＣＴＣＣＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＣＣＣＡＣＡＡＴＣＴＧＧＣＴＴＡＧＴＧＣＣＡＣＣＣＡＣＣＴＴＴＧＣＣＡＣＡＡＡＧＣＴＡＧＧＡＴＧＧＴＴＣＴＧＴＧＡＣＣＣＡＴＣＴＧＴＡＧＴＡＡＴＴＴＡＴＴＧＴＣＴＧＴＣＴＡＣＡＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＧＴＣＡＧＡＧＴＧＣＣＡＣＴＧＣＧＧＧＡＧＣＴＣＴＧＴＡＴＧＧＴＣＡＧＧＡＴＧＴＡＧＧＧＧＴＴＡＡＣＴＴＧＧＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＴＣＴＡＴＧＡＧＴＴＧＧＡＣＴＴＣＡＧＴＣＴＴＧＣＣＴＡＧＧＣＧＡＴＴＴＴＧＴＣＴＡＣＣＡＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＣＡＡＡＧＴＧＴＡＡＣＡＧＡＴＡＴＣＡＧＴＧＴＣＴＣＣＣＣＧＴＧＴＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＡＧＡＡＧＡＧＧＴＴＧＧＧＣＴＴＣＣＡＴＧＣＣＴＧＴＡＧＣＴＴＴＣＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＣＣＣＡＴＧＧＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＡＣＡＧＣＧＴＧＧＧＡＡＣＴＣＡＣＴＴＴＣＣＣＴＴＧＴＧＴＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＣＴＣＴＡＡＣＴＣＣＴＧＣＣＡＴＴＣＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＡＣＴＣＣＡＴＧＣＡＧＧＧＧＴＣＡＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＡＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＴＧＡＧＡＡＧＧＡＡＣＡＧＧＧＡＡＣＡＴＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＴＧＴＴＣＴＴＧＧＴＡＡＣＴＧＡＴＴＡＣＣＴＧＣＣＡＡＴＴＧＣＴＡＣＣＧＡＧＡＡＧＧＴＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＡＡＧＧＣＴＴＴＧＴＡＴＡＡＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＣＴＣＡＣＣＡＡＡＡＣＧＡＴＧＡＡＧＴＴＡＴＧＣＴＧＴＣＡＴＧＧＴＣＣＴＴＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＣＡＴＴＴＣＴＧＡＡＣＴＧＴＴＡＣＡＡＣＴＴＧＴＡＴＴＴＣＣＡＡＡＣＣＴＧＧＴＴＣＡＴＡＴＴＴＡＴＡＣＴＴＴＧＣＡＡＴＣＣＡＡＡＴＡＡＡＧＡＴＡＡＣＣＣＴＴＡＴＴＣＣＡＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号３４）
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（配列番号３４）
【0352】
本明細書で使用される場合、用語「ＨＬＡ－ＤＲＢ１」は、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１ベータ鎖をコードする遺伝子を指す。「ＨＬＡ－ＤＲＢ１」及び「ＨＬＡクラスＩＩ組ベータ織適合性抗原、ＤＲＢ１ベータ鎖」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＨＬＡ－ＤＲＢ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＨＬＡ－ＤＲＢ１核酸配列（例えば、配列番号３５、ＥＮＡ受託番号Ｘ００６９９）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３５は、ＨＬＡ－ＤＲＢ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３５）
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（配列番号３５）
【0353】
本明細書で使用される場合、用語「ＨＬＡ－ＤＲＢ５」は、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ５鎖をコードする遺伝子を指す。「ＨＬＡ－ＤＲＢ５」及び「ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ５鎖」という用語は、ＨＬＡ－ＤＲＢ５遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＨＬＡ－ＤＲＢ５の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＨＬＡ－ＤＲＢ５核酸配列（例えば、配列番号３６、ＥＮＡ受託番号Ｍ２０４２９）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３６は、ＨＬＡ－ＤＲＢ５タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３６）
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（配列番号３６）
【0354】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＦＩＴ１」は、テトラトリコペプチド反復１を有するインターフェロン誘導タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＩＦＩＴ１」及び「テトラトリコペプチド反復１を有するインターフェロン誘導タンパク質」という用語は、ＩＦＩＴ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＦＩＴ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＦＩＴ１核酸配列（例えば、配列番号３７、ＥＮＡ受託番号Ｘ０３５５７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３７は、ＩＦＩＴ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＣＡＧＡＴＣＴＣＡＧＡＧＧＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＡＧＣＡＡＡＡＣＣＣＴＧＣＡＧＡＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣ
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（配列番号３７）
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（配列番号３７）
【0355】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＦＩＴ３」は、テトラトリコペプチド反復３を有するインターフェロン誘導タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＩＦＩＴ３」及び「テトラトリコペプチド反復３を有するインターフェロン誘導タンパク質」という用語は、ＩＦＩＴ３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＦＩＴ３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＦＩＴ３核酸配列（例えば、配列番号３８、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０２６９３９）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３８は、ＩＦＩＴ３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＧＴＧＧＡＡＡＣＣＴＣＴＴＣＡＧＣＡＴＴＴＧＣＴＴＧＧＡＡＴＣＡＧＴＡＡＧＣＴＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＣＧＧＧＡＣ
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（配列番号３８）
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（配列番号３８）
【0356】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＦＩＴＭ３」は、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＩＦＩＴＭ３」及び「インターフェロン誘導膜貫通タンパク質」という用語は、ＩＦＩＴＭ３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＦＩＴＭ３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＦＩＴＭ３核酸配列（例えば、配列番号３９、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２１０３４．２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号３９は、ＩＦＩＴＭ３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号３９）
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（配列番号３９）
【0357】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＦＮＡＲ１」は、インターフェロンアルファ／ベータ受容体１をコードする遺伝子を指す。「ＩＦＮＡＲ１」及び「インターフェロンアルファ／ベータ受容体１」という用語は、ＩＦＮＡＲ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＦＮＡＲ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＦＮＡＲ１核酸配列（例えば、配列番号４０、ＥＮＡ受託番号Ｊ０３１７１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４０は、ＩＦＮＡＲ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４０）
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（配列番号４０）
【0358】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＦＮＡＲ２」は、インターフェロンアルファ／ベータ受容体２をコードする遺伝子を指す。「ＩＦＮＡＲ２」及び「インターフェロンアルファ／ベータ受容体２」という用語は、ＩＦＮＡＲ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＦＮＡＲ２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＦＮＡＲ２核酸配列（例えば、配列番号４１、ＥＮＡ受託番号Ｘ７７７２２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４１は、ＩＦＮＡＲ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４１）
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（配列番号４１）
【0359】
本明細書で使用する場合、「ＩＧＦ１」という用語は、インスリン様成長因子Ｉをコードする遺伝子を指す。「ＩＧＦ１」及び「インスリン様成長因子Ｉ」という用語は、ＩＧＦ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＧＦ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＧＦ１核酸配列（例えば、配列番号４２、ＥＮＡ受託番号Ｘ００１７３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４２は、ＩＧＦ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４２）
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（配列番号４２）
【0360】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ１０ＲＡ」は、インターロイキン１０受容体サブユニットアルファをコードする遺伝子を指す。「ＩＬ１０ＲＡ」及び「インターロイキン１０受容体サブユニットアルファ」という用語は、ＩＬ１０ＲＡ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＬ１０ＲＡの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＬ１０ＲＡ核酸配列（例えば、配列番号４３、ＥＮＡ受託番号Ｕ００６７２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４３は、ＩＬ１０ＲＡタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４３）
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（配列番号４３）
【0361】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ１Ａ」は、インターロイキン－１アルファをコードする遺伝子を指す。「ＩＬ１Ａ」及び「インターロイキン－１アルファ」という用語は、ＩＬ１Ａ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＬ１Ａの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＬ１Ａ核酸配列（例えば、配列番号４４、ＥＮＡ受託番号Ｘ０２５３１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４４は、ＩＬ１Ａタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４４）
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（配列番号４４）
【0362】
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１Ｂ」という用語は、インターロイキン－１ベータをコードする遺伝子を指す。「ＩＬ１Ｂ」及び「インターロイキン－１ベータ」という用語は、ＩＬ１Ｂ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＬ１Ｂの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＬ１Ｂ核酸配列（例えば、配列番号４５、ＥＮＡ受託番号Ｘ０２７７０）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４５は、ＩＬ１Ｂタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＣＡＡＡＣＣＴＴＴＴＣＧＡＧＧＣＡＡＡＡＧＧＣＡＡＡＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＡＡＴＣＴ
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（配列番号４５）
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（配列番号４５）
【0363】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ１ＲＡＰ」は、インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＩＬ１ＲＡＰ」及び「インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質」という用語は、ＩＬ１ＲＡＰ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＬ１ＲＡＰの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＬ１ＲＡＰ核酸配列（例えば、配列番号４６、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０２９２１３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４６は、ＩＬ１ＲＡＰタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４６）
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（配列番号４６）
【0364】
本明細書で使用される場合、「ＩＮＰＰ５Ｄ」という用語は、ホスファチジルイノシトール３，４，５－トリスホスフェート５－ホスファターゼ１をコードする遺伝子を指す。「ＩＮＰＰ５Ｄ」及び「ホスファチジルイノシトール３，４，５－トリスホスフェート５－ホスファターゼ１」という用語は、ＩＮＰＰ５Ｄ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＮＰＰ５Ｄの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＮＰＰ５Ｄ核酸配列（例えば、配列番号４７、ＥＮＡ受託番号Ｘ９８４２９）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４７は、ＩＮＰＰ５Ｄタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４７）
【0365】
本明細書で使用する場合、「ＩＴＧＡＭ」という用語は、インテグリンサブユニットアルファＭをコードする遺伝子を指す。「ＩＴＧＡＭ」及び「インテグリンサブユニットアルファＭ」という用語は、ＩＴＧＡＭ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＴＧＡＭの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＴＧＡＭ核酸配列（例えば、配列番号４８、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００６３２．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４８は、ＩＴＧＡＭタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４８）
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（配列番号４８）
【0366】
本明細書で使用する場合、「ＩＴＧＡＸ」という用語は、インテグリンアルファ－Ｘをコードする遺伝子を指す。「ＩＴＧＡＸ」及び「インテグリンアルファ－Ｘ」という用語は、ＩＴＧＡＸ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＩＴＧＡＸの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＩＴＧＡＸ核酸配列（例えば、配列番号４９、ＥＮＡ受託番号Ｍ８１６９５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号４９は、ＩＴＧＡＸタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号４９）
【0367】
本明細書で使用される場合、用語「ＬＩＬＲＢ４」は、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー４をコードする遺伝子を指す。「ＬＩＬＲＢ４」及び「白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー４」という用語は、ＬＩＬＲＢ４遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＬＩＬＲＢ４の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＬＩＬＲＢ４核酸配列（例えば、配列番号５０、ＥＮＡ受託番号Ｕ９１９２５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５０は、ＬＩＬＲＢ４タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５０）
【0368】
本明細書で使用される場合、「ＬＰＬ」という用語は、リポタンパク質リパーゼをコードする遺伝子を指す。「ＬＰＬ」及び「リポタンパク質リパーゼ」という用語は、ＬＰＬ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＬＰＬの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＬＰＬ核酸配列（例えば、配列番号５１、ＥＮＡ受託番号Ｍ１５８５６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５１は、ＬＰＬタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５１）
【0369】
本明細書で使用される場合、用語「ＭＥＦ２Ｃ」は、筋細胞特異的エンハンサー因子２Ｃをコードする遺伝子を指す。「ＭＥＦ２Ｃ」及び「筋細胞特異的エンハンサー因子２Ｃ」という用語は、ＭＥＦ２Ｃ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＭＥＦ２Ｃの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＭＥＦ２Ｃ核酸配列（例えば、配列番号５２、ＥＮＡ受託番号Ｌ０８８９５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５２は、ＭＥＦ２Ｃタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５２）
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（配列番号５２）
【0370】
本明細書で使用される場合、「ＭＭＰ１２」という用語は、マクロファージメタロエラスターゼをコードする遺伝子を指す。「ＭＭＰ１２」及び「マクロファージメタロエラスターゼ」という用語は、ＭＭＰ１２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＭＭＰ１２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＭＭＰ１２核酸配列（例えば、配列番号５３、ＥＮＡ受託番号Ｌ２３８０８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５３は、ＭＭＰ１２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５３）
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（配列番号５３）
【0371】
本明細書で使用される場合、「ＭＳ４Ａ４Ａ」という用語は、膜貫通４ドメインＡ４Ａをコードする遺伝子を指す。「ＭＳ４Ａ４Ａ」及び「膜貫通４ドメインＡ４Ａ」という用語は、ＭＳ４Ａ４Ａ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＭＳ４Ａ４Ａの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＭＳ４Ａ４Ａ核酸配列（例えば、配列番号５４、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１４８９７５．２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５４は、ＭＳ４Ａ４Ａタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＴＴＣＴＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＴＴＡＡＧＧＴＴＣＣＡＡＡＣＡＴＣＴＧＣＴＡＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＧＣＡＧＡＴＴＴＡＡＡＣＴＧＡＧＴＧＡＧＧＴＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＴＴＧＡＴＴＧＧＧＴＣＴＡＧＡＣＣＡＡＡＧＡＡＣＴＴＴＧＡＧＧＡＡＣＴＴＧＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＴＧＣＡＴＧＣＡＴＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＧＡＣＡＴＴＧＣＡＧＧＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＣＡＣＣＴＴＴＴＣＴＧＣＴＧＣＣＡＴＧＡＣＡＡＣＣＡＴＧＣＡＡＧＧＡＡＴＧＧＡＡＣＡＧＧＣＣＡＴＧＣＣＡＧＧＧＧＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＴＧＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＡＴＧＧＣＴＧＴＣＡＴＡＣＡＴＴＣＡＣＡＴＣＴＧＴＧＧＡＡＡＧＧＡＴＴＧＣＡＡＧＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＡＣＣＣＡＡＡＧＴＣＣＴＴＧＧＧＧＴＴＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＧＡＣＴＧＣＣＣＴＧＡＴＧＡＧＣＣＴＴＡＧＣＡＴＧＧＧＡＡＴＡＡＣＡＡＴＧＡＴＧＴＧＴＡＴＧＧＣＡＴＣＴＡＡＴＡＣＴＴＡＴＧＧＡＡＧＴＡＡＣＣＣＴＡＴＴＴＣＣＧＴＧＴＡＴＡＴＣＧＧＧＴＡＣＡＣＡＡＴＴＴＧＧＧＧＧＴＣＡＧＴＡＡＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＣＡＧＧＡＴＣＣＴＴＧＴＣＡＡＴＴＧＣＡＧＣＡＧＧＡＡＴＴＡＧＡＡＣＴＡＣＡＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＴＣＣＧＡＧＧＴＡＧＴＣＴＡＧＧＡＡＴＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＴＣＴＧＴＡＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＡＧＧＧＡＴＣＴＴＡＡＴＣＡＡＣＡＣＡＴＴＴＡＧＣＴＴＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＴＣＡＴＴＣＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＴＧＴＡＡＣＴＡＣＴＡＴＧＧＣＡＡＣＴＣＡＡＡＴＡＡＴＴＧＴＣＡＴＧＧＧＡＣＴＡＴＧＴＣＣＡＴＣＴＴＡＡＴＧＧＧＴＣＴＧＧＡＴＧＧＣＡＴＧＧＴＧＣＴＣＣＴＣＴＴＡＡＧＴＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＣＡＴＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＣＴＴＴＧＧＡＴＧＴＡＡＡＧＴＧＣＴＣＴＧＴＴＧＴＡＣＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＴＴＧＴＧＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＣＡＴＣＡＣＡＴＴＣＴＣＡＣＡＴＧＧＣＡＧＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＣＣＣＡＣＡＣＣＡＣＴＴＡＡＴＧＡＧＧＴＴＴＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＡＡＡＧＡＴＣＡＡＣＡＧＡＣＡＡＡＴＧＣＴＣＣＡＧＡＡＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＴＧＴＧＡＣＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＣＡＣＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＡＣＣＡＧＴＡＴＣＣＡＡＣＴＴＣＧＡＴＡＣＴＧＡＴＡＧＡＣＴＴＧＴＴＧＡＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＴＡＡＴＣＣＡＡＴＴＡＴＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧＴＧＴＡＴＡＧＡＧＡＧＡＴＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＡＴＧＴＴＣＴＣＡＴＴＴＴＴＴＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＴＣＡＡＴＡＡＣＴＣＡＴＴＴＣＡＣＴＧＧＣＴＣＴＴＴＡＴＣＧＡＧＡＧＴＡＣＴＡＧＡＡＧＴＴＡＡＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＡＡＴＧＣＡＴＴＴＡＡＴＧＡＧＧＣＡＡＣＡＧＣＡＣＴＴＧＡＡＡＧＴＴＴＴＴＣＡＴＴＣＡＴＣＡＴＡＡＧＡＡＣＴＴＴＡＴＡＴＡＡＡＧＧＣＡＴＴＡＣＡＴＴＧＧＣＡＡＡＴＡＡＧＧＴＴＴＧＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＡＴＴＧＴＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＣＣＴＣＣＡＴＧＣＡＡＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＴＣＣＣＴＣＣＣＡＴＴＴＡＴＴＴＡＡＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＣＣＴＡＣＣＴＡＴＧＧＧＧＡＣＣＡＡＡＧＴＧＣＴＴＴＴＴＣＣＴＴＣＡＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＴＧＧＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＣＣＣＴＴＴＴＴＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＴＣＴＴＴＣＣＣＣＡＴＡＧＡＡＡＧＴＡＣＣＴＴＧＡＡＧＴＡＧＣＡＣＡＧＴＣＣＧＴＣＣＴＴＧＣＡＴＧＴＧＣＡＣＧＡＧＣＴＡＴＣＡＴＴＴＧＡＧＴＡＡＡＡＧＴＡＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＡＡＡＡＡＴＣＡＴＡＴＴＡＡＧＣＡＴＣＡＧＡＴＴＣＡＡＣＴＴＡＴＡＴＴＴＴＣＴＡＴＴＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＣＴＴＴＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＡＣＣＴＴＣＴＡＣＴＧＧＧＣＡＴＡＡＴＴＡＴＡＴＣＴＴＡＡＴＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＡＡＴＧＴＧＣＡＡＣＡＴＡＴＧＧＴＡＴＴＴＧＴＴＡＡＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＴＴＧＣＡＧＡＧＣＡＡＡＡＡＴＡＡＡＴＣＡＡＡＴＴＡＧＡＡＧＣＡＡＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号５４）
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（配列番号５４）
【0372】
本明細書で使用される場合、「ＭＳ４Ａ６Ａ」という用語は、膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー６Ａをコードする遺伝子を指す。「ＭＳ４Ａ６Ａ」及び「膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー６Ａ」という用語は、ＭＳ４Ａ６Ａ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＭＳ４Ａ６Ａの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＭＳ４Ａ６Ａ核酸配列（例えば、配列番号５５、ＥＮＡ受託番号ＡＢ０１３１０４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５５は、ＭＳ４Ａ６Ａタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５５）
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（配列番号５５）
【0373】
本明細書で使用される場合、用語「ＮＬＲＰ３」は、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ、及びＰＹＤドメイン含有タンパク質３をコードする遺伝子を指す。「ＮＬＲＰ３」及び「ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ、及びＰＹＤドメイン含有タンパク質３」という用語は、ＮＬＲＰ３遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＮＬＲＰ３の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＮＬＲＰ３核酸配列（例えば、配列番号５６、ＥＮＡ受託番号ＡＦ４１０４７７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５６は、ＮＬＲＰ３タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５６）
【0374】
本明細書で使用される場合、用語「ＮＭＥ８」は、チオレドキシンドメイン含有タンパク質３をコードする遺伝子を指す。「ＮＭＥ８」及び「チオレドキシンドメイン含有タンパク質３」という用語は、ＮＭＥ８遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＮＭＥ８の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＮＭＥ８核酸配列（例えば、配列番号５７、ＥＮＡ受託番号ＡＦ２０２０５１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５７は、ＮＭＥ８タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５７）
【0375】
本明細書で使用される場合、用語「ＮＯＳ２」は、誘導性の一酸化窒素合成酵素をコードする遺伝子を指す。「ＮＯＳ２」及び「誘導性の一酸化窒素合成酵素」という用語は、ＮＯＳ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＮＯＳ２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＮＯＳ２核酸配列（例えば、配列番号５８、ＥＮＡ受託番号Ｌ２４５５３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５８は、ＮＯＳ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５８）
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（配列番号５８）
【0376】
本明細書で使用される場合、「ＰＩＣＡＬＭ」という用語は、ホスファチジルイノシトール結合クラスリンアセンブリタンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＰＩＣＡＬＭ」及び「ホスファチジルイノシトール結合クラスリンアセンブリタンパク質」という用語は、ＰＩＣＡＬＭ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＰＩＣＡＬＭの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＰＩＣＡＬＭ核酸配列（例えば、配列番号５９、ＥＮＡ受託番号Ｕ４５９７６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号５９は、ＰＩＣＡＬＭタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号５９）
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（配列番号５９）
【0377】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＩＬＲＡ」は、対免疫グロビン様２型受容体アルファをコードする遺伝子を指す。「ＰＩＬＲＡ」及び「対免疫グロビン様２型受容体アルファ」という用語は、ＰＩＬＲＡ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＰＩＬＲＡの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＰＩＬＲＡ核酸配列（例えば、配列番号６０、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１３４３９．２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６０は、ＰＩＬＲＡタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６０）
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（配列番号６０）
【0378】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＬＣＧ２」は、１－ホスファチジルイノシトール４，５－ビスホスフェートホスホジエステラーゼガンマ－２をコードする遺伝子を指す。「ＰＬＣＧ２」及び「１－ホスファチジルイノシトール４，５－ビスホスフェートホスホジエステラーゼガンマ－２」という用語は、ＰＬＣＧ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＰＬＣＧ２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＰＬＣＧ２核酸配列（例えば、配列番号６１、ＥＮＡ受託番号Ｍ３７２３８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６１は、ＰＬＣＧ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６１）
【0379】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＴＫ２Ｂ」は、タンパク質チロシンキナーゼ２ベータをコードする遺伝子を指す。「ＰＴＫ２Ｂ」及び「タンパク質チロシンキナーゼ２ベータ」という用語は、ＰＴＫ２Ｂ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＰＴＫ２Ｂの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＰＴＫ２Ｂ核酸配列（例えば、配列番号６２、ＥＮＡ受託番号Ｕ３３２８４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６２は、ＰＴＫ２Ｂタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６２）
【0380】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＣＩＭＰ」は、ＳＬＰアダプター及びＣＳＫ相互作用膜タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＳＣＩＭＰ」及び「ＳＬＰアダプター及びＣＳＫ相互作用膜タンパク質」という用語は、ＳＣＩＭＰ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＣＩＭＰの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＣＩＭＰ核酸配列（例えば、配列番号６３、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿２０７１０３．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６３は、ＳＣＩＭＰタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６３）
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（配列番号６３）
【0381】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＬＣ２４Ａ４」は、溶質キャリアファミリー２４メンバー４をコードする遺伝子を指す。「ＳＬＣ２４Ａ４」及び「溶質キャリアファミリー２４メンバー４」という用語は、ＳＬＣ２４Ａ４遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＬＣ２４Ａ４の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＬＣ２４Ａ４核酸配列（例えば、配列番号６４、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１５３６４６．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６４は、ＳＬＣ２４Ａ４タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６４）
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（配列番号６４）
【0382】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＯＲＬ１」は、ソルチリン関連受容体をコードする遺伝子を指す。「ＳＯＲＬ１」及び「ソルチリン関連受容体」という用語は、ＳＯＲＬ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＯＲＬ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＯＲＬ１核酸配列（例えば、配列番号６５、ＥＮＡ受託番号Ｙ０８１１０）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６５は、ＳＯＲＬ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６５）
【0383】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＰＩ１」は、転写因子ＰＵ．１をコードする遺伝子を指す。「ＳＰＩ１」及び「転写因子ＰＵ．１」という用語は、ＳＰＩ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＰＩ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＰＩ１核酸配列（例えば、配列番号６６、ＥＮＡ受託番号Ｘ５２０５６）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６６は、ＳＰＩ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６６）
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（配列番号６６）
【0384】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＰＰ１」は、分泌リンタンパク質１をコードする遺伝子を指す。「ＳＰＰ１」及び「分泌リンタンパク質１」という用語は、ＳＰＰ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＰＰ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＰＰ１核酸配列（例えば、配列番号６７、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０４００５８．１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６７は、ＳＰＰ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＴＣＣＣＴＧＴＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＡＴＴＴＡＡＡＴＴＣＴＧＧＧＡＧＧＧＣＴＴＧＧＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＡＴＣＧＴＣＧＧＧＡＣＣＡＧＡＣＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＡＧＴＴＧＣＡＧＣＣＴＴＣＴＣＡＧＣＣＡＡＡＣＧＣＣＧＡＣＣＡＡＧＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＡＡＴＴＧＣＡＧＴＧＡＴＴＴＧＣＴＴＴＴＧＣＣＴＣＣＴＡＧＧＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＡＴＡＣＣＡＧＴＴＡＡＡＣＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＧＣＴＴＴＡＣＡＡＣＡＡＡＴＡＣＣＣＡＧＡＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＡＣＡＴＧＧＣＴＡＡＡＣＣＣＴＧＡＣＣＣＡＴＣＴＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＡＧＣＣＣＣＡＣＡＧＡＡＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＴＣＴＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＡＴＧＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＧＡＣＣＣＴＴＣＣＡＡＧＴＡＡＧＴＣＣＡＡＣＧＡＡＡＧＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＴＧＧＡＴＧＡＴＡＴＧＧＡＴＧＡＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＣＣＡＴＧＴＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＴＧＡＣＴＣＧＡＡＣＧＡＣＴＣＴＧＡＴＧＡＴＧＴＡＧＡＴＧＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＴＧＡＧＴＣＴＣＡＣＣＡＴＴＣＴＧＡＴＧＡＡＴＣＴＧＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＡＴＴＴＴＣＣＣＡＣＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＧＣＡＡＣＣＧＡＡＧＴＴＴＴＣＡＣＴＣＣＡＧＴＴＧＴＣＣＣＣＡＣＡＧＴＡＧＡＣＡＣＡＴＡＴＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＧＧＴＴＴＡＴＧＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＡＡＴＣＴＡＡＧＡＡＧＴＴＴＣＧＣＡＧＡＣＣＴＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＡＣＣＣＴＧＡＴＧＣＴＡＣＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＧＧＡＧＴＴＧＡＡＴＧＧＴＧＣＡＴＡＣＡＡＧＧＣＣＡＴＣＣＣＣＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＡＣＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＧＧＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＧＧＡＡＧＧＡＣＡＧＴＴＡＴＧＡＡＡＣＧＡＧＴＣＡＧＣＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＡＣＣＣＡＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＴＣＣＡＧＡＴＴＡＴＡＴＡＡＧＣＧＧＡＡＡＧＣＣＡＡＴＧＡＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＡＧＣＡＴＴＣＣＧＡＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＡＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＧＴＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＴＴＣＣＡＣＡＧＣＣＡＴＧＡＡＴＴＴＣＡＣＡＧＣＣＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＧＴＡＡＧＧＡＡＧＡＡＧＡＴＡＡＡＣＡＣＣＴＧＡＡＡＴＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＣＡＴＧＡＡＴＴＡＧＡＴＡＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＴＴＡＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＣＴＣＡＣＴＴＴＧＣＡＴＴＴＡＧＴＣＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＴＧＣＴＴＴＡＴＡＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＣＡＴＧＡＡＡＴＧＣＴＴＣＴＴＴＣＴＣＡＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＴＧＡＡＴＧＴＧＴＡＴＣＴＡＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＣＴＡＡＴＧＴＧＴＴＴＧＡＴＡＡＴＴＡＧＴＴＴＡＧＴＴＴＧＴＧＧＣＴＴＣＡＴＧＧＡＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＡＡＣＴＡＡＡＡＧＣＴＴＣＡＧＧＧＴＴＡＴＧＴＣＴＡＴＧＴＴＣＡＴＴＣＴＡＴＡＧＡＡＧＡＡＡＴＧＣＡＡＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＧＴＴＡＴＴＣＴＣＴＣＡＴＧＡＡＴＡＧＡＡＡＴＴＴＡＴＧＴＡＧＡＡＧＣＡＡＡＣＡＡＡＡＴＡＣＴＴＴＴＡＣＣＣＡＣＴＴＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＴＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＴＧＴＣＡＣＴＡＴＡＡＴＣＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＧＴＴＡＧＴＧＴＡＴＡＴＴＴＴＧＴＴＧＴＧＡＴＴＡＴＣＴＴＴＴＴＧＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＡＡＡＴＣＴＴＴＴＡＴＣＴＴＧＡＡＴＧＴＡＡＴＡＡＧＡＡＴＴＴＧＧＴＧＧＴＧＴＣＡＡＴＴＧＣＴＴＡＴＴＴＧＴＴＴＴＣＣＣＡＣＧＧＴＴＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＡＴＡＡＡＡＣＡＴＡＡＣＣＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＣＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号６７）
ＣＴＣＣＣＴＧＴＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＡＴＴＴＡＡＡＴＴＣＴＧＧＧＡＧＧＧＣＴＴＧＧＴＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＡＴＣＧＴＣＧＧＧＡＣＣＡＧＡＣＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＡＧＴＴＧＣＡＧＣＣＴＴＣＴＣＡＧＣＣＡＡＡＣＧＣＣＧＡＣＣＡＡＧＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＡＡＴＴＧＣＡＧＴＧＡＴＴＴＧＣＴＴＴＴＧＣＣＴＣＣＴＡＧＧＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＡＴＡＣＣＡＧＴＴＡＡＡＣＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＧＣＴＴＴＡＣＡＡＣＡＡＡＴＡＣＣＣＡＧＡＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＡＣＡＴＧＧＣＴＡＡＡＣＣＣＴＧＡＣＣＣＡＴＣＴＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＡＧＣＣＣＣＡＣＡＧＡＡＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＴＣＴＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＡＴＧＡＣＴＴＴＡＡＡＣＡＡＧＡＧＡＣＣＣＴＴＣＣＡＡＧＴＡＡＧＴＣＣＡＡＣＧＡＡＡＧＣＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＴＧＧＡＴＧＡＴＡＴＧＧＡＴＧＡＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＣＣＡＴＧＴＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＴＧＡＣＴＣＧＡＡＣＧＡＣＴＣＴＧＡＴＧＡＴＧＴＡＧＡＴＧＡＣＡＣＴＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＴＧＡＧＴＣＴＣＡＣＣＡＴＴＣＴＧＡＴＧＡＡＴＣＴＧＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＣＡＣＴＧＡＴＴＴＴＣＣＣＡＣＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＧＣＡＡＣＣＧＡＡＧＴＴＴＴＣＡＣＴＣＣＡＧＴＴＧＴＣＣＣＣＡＣＡＧＴＡＧＡＣＡＣＡＴＡＴＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＧＧＴＴＴＡＴＧＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＡＡＴＣＴＡＡＧＡＡＧＴＴＴＣＧＣＡＧＡＣＣＴＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＡＣＣＣＴＧＡＴＧＣＴＡＣＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＧＧＡＧＴＴＧＡＡＴＧＧＴＧＣＡＴＡＣＡＡＧＧＣＣＡＴＣＣＣＣＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＡＣＣＴＧＡＡＣＧＣＧＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＧＧＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＧＧＡＡＧＧＡＣＡＧＴＴＡＴＧＡＡＡＣＧＡＧＴＣＡＧＣＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＡＣＣＣＡＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＴＣＣＡＧＡＴＴＡＴＡＴＡＡＧＣＧＧＡＡＡＧＣＣＡＡＴＧＡＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＡＧＣＡＴＴＣＣＧＡＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＡＧＴＣＡＧＧＡＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＧＴＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＴＴＣＣＡＣＡＧＣＣＡＴＧＡＡＴＴＴＣＡＣＡＧＣＣＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＧＴＡＡＧＧＡＡＧＡＡＧＡＴＡＡＡＣＡＣＣＴＧＡＡＡＴＴＴＣＧＴＡＴＴＴＣＴＣＡＴＧＡＡＴＴＡＧＡＴＡＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＴＴＡＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡＡＡＴＡＣＡＡＴＴＴＣＴＣＡＣＴＴＴＧＣＡＴＴＴＡＧＴＣＡＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＴＧＣＴＴＴＡＴＡＧＣＡＡＡＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＣＡＴＧＡＡＡＴＧＣＴＴＣＴＴＴＣＴＣＡＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＴＧＡＡＴＧＴＧＴＡＴＣＴＡＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＧＡＡＡＴＡＡＣＴＡＡＴＧＴＧＴＴＴＧＡＴＡＡＴＴＡＧＴＴＴＡＧＴＴＴＧＴＧＧＣＴＴＣＡＴＧＧＡＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＡＡＣＴＡＡＡＡＧＣＴＴＣＡＧＧＧＴＴＡＴＧＴＣＴＡＴＧＴＴＣＡＴＴＣＴＡＴＡＧＡＡＧＡＡＡＴＧＣＡＡＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＧＴＴＡＴＴＣＴＣＴＣＡＴＧＡＡＴＡＧＡＡＡＴＴＴＡＴＧＴＡＧＡＡＧＣＡＡＡＣＡＡＡＡＴＡＣＴＴＴＴＡＣＣＣＡＣＴＴＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＴＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＴＧＴＣＡＣＴＡＴＡＡＴＣＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＧＴＴＡＧＴＧＴＡＴＡＴＴＴＴＧＴＴＧＴＧＡＴＴＡＴＣＴＴＴＴＴＧＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＡＡＡＴＣＴＴＴＴＡＴＣＴＴＧＡＡＴＧＴＡＡＴＡＡＧＡＡＴＴＴＧＧＴＧＧＴＧＴＣＡＡＴＴＧＣＴＴＡＴＴＴＧＴＴＴＴＣＣＣＡＣＧＧＴＴＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＡＴＡＡＡＡＣＡＴＡＡＣＣＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＣＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号６７）
【0385】
本明細書で使用される場合、用語「ＳＰＰＬ２Ａ」は、シグナルペプチドペプチダーゼ様２Ａをコードする遺伝子を指す。「ＳＰＰＬ２Ａ」及び「シグナルペプチドペプチダーゼ様２Ａ」という用語は、ＳＰＰＬ２Ａ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＳＰＰＬ２Ａの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＳＰＰＬ２Ａ核酸配列（例えば、配列番号６８、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０４００５８．１）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６８は、ＳＰＰＬ２Ａタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＡＡＧＡＧＧＡＡＧＴＣＧＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＴＣＣＡＧＴＣＧＴＡＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＴＣＣＧＧＴＣＣＧＧＴＣＣＧＧＣＣＡＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＡＣＴＣＣＧＡＧＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＡＧＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＡＣＣＧＴＧＣＣＧＴＣＣＣＡＣＣＣＧＧＣＡＣＣＣＡＣＣＡＧＴＣＣＧＡＴＧＧＧＧＣＣＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＣＣＣＴＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＣＴＡＣＴＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＣＴＣＡＧＧＡＡＧＣＡＡＴＣＴＴＧＣＡＴＧＣＧＴＣＴＧＧＡＡＡＴＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＴＴＴＡＴＡＡＣＣＣＴＴＡＴＴＧＧＡＣＡＧＣＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＡＣＣＣＴＡＧＡＡＡＡＴＧＣＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＡＧＴＴＴＧＡＴＧＡＡＴＣＴＧＡＣＴＴＣＣＡＣＡＣＣＡＣＴＡＴＧＣＡＡＣＣＴＴＴＣＴＧＡＴＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＴＧＧＣＡＴＡＡＡＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＴＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＴＧＧＧＧＡＡＧＣＴＧＣＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＡＡＡＡＡＧＣＣＡＧＡＡＴＴＧＣＡＣＡＧＡＡＡＧＧＡＧＧＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＡＴＧＴＴＡＧＴＴＧＴＣＡＡＴＡＡＣＡＧＴＧＴＣＣＴＡＴＴＴＣＣＴＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＡＣＡＧＡＴＣＴＧＡＡＴＴＴＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＡＡＡＴＡＣＴＧＡＴＴＧＣＡＴＴＴＡＴＡＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＴＴＴＡＧＡＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＧＡＣＴＣＴＡＧＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＡＡＡＴＧＴＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＴＴＧＡＴＴＡＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＧＴＴＡＴＴＴＴＴＧＴＡＡＴＴＧＣＧＧＴＧＴＴＣＡＣＴＧＴＧＧＣＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＣＴＡＧＴＴＧＡＡＴＴＧＧＡＡＡＡＣＴＴＧＡＡＡＧＣＡＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＡＧＡＴＡＧＡＧＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＴＡＴＴＴＡＡＣＴＴＴＴＡＧＴＣＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＴＧＴＡＡＴＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＴＡＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＡＴＴＴＣＴＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＧＴＴＧＧＴＴＴＡＴＧＴＴＡＴＧＡＴＡＧＣＡＡＴＴＴＴＣＴＧＣＡＴＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＡＧＴＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＴＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＴＡＡＴＴＣＡＴＡＡＧＡＴＡＣＣＡＴＡＴＧＧＡＣＡＡＴＧＣＡＣＧＡＴＴＧＣＡＴＧＴＣＧＴＧＧＣＡＡＡＡＡＣＡＴＧＧＡＡＧＴＧＡＧＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＧＴＧＣＡＴＡＧＣＡＧＴＡＧＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＴＴＣＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＣＡＧＧＴＧＧＧＣＴＴＧＧＡＴＴＴＴＡＣＡＧＧＡＴＡＴＣＴＴＧＧＧＧＡＴＴＧＣＴＴＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＴＴＴＡＡＴＴＡＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＴＣＡＴＧＴＧＴＧＡＴＡＣＴＴＣＴＡＧＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＡＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＧＴＧＡＧＡＧＴＡＴＣＡＴＧＧＴＴＧＡＡＣＴＣＧＣＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＴＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＴＧＣＣＡＧＴＡＧＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＣＣＡＡＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＣＡＧＴＡＡＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＣＣＴＣＡＴＧＣＣＴＧＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＧＧＧＴＴＴＴＧＧＡＧＡＣＡＴＴＡＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＴＴＧＡＴＴＧＣＡＴＡＣＴＧＴＡＧＡＡＧＡＴＴＴＧＡＴＧＴＴＣＡＧＡＣＴＧＧＴＴＣＴＴＣＴＴＡＣＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＴＴＴＣＧＴＣＴＡＣＡＧＴＴＧＣＣＴＡＴＧＣＴＡＴＴＧＧＣＡＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＡＴＴＴＧＴＴＧＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＡＡＡＡＡＧＧＧＧＣＡＡＣＣＴＧＣＴＣＴＣＣＴＣＴＡＴＴＴＡＧＴＡＣＣＴＴＧＣＡＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＴＣＡＧＴＴＧＴＴＧＣＣＴＧＧＡＧＡＣＧＴＡＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＡＡＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＧＧＴＡＡＣＡＧＣＴＡＴＣＡＧＡＴＧＡＴＧＧＡＣＣＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＴＧＣＡＡＣＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＴＧＴＧＡＴＡＴＣＴＧＧＴＧＡＡＣＡＧＡＴＴＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＣＴＡＴＡＡＴＧＴＧＴＣＡＴＴＧＡＴＴＴＴＣＴＡＣＡＡＡＴＡＧＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＴＴＴＡＡＡＴＴＧＡＣＴＴＴＴＧＡＡＴＴＧＡＣＡＡＴＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＣＴＴＣＡＡＴＧＡＴＡＴＧＣＴＴＧＣＡＡＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＴＡＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＴＧＡＣＡＧＴＴＡＣＡＴＣＡＴＡＡＡＴＡＡＣＴＡＡＡＡＣＧＣＴＴＴＧＣＴＴＴＴＡＡＴＧＴＴＡＡＡＧＴＴＧＴＧＣＣＴＴＣＡＣＡＴＴＡＡＡＴＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＧＴＣＴＧＴＧＴＡＧＴＴＴＣＣＧＡＧＡＴＧＴＡＣＴＡＴＡＴＡＣＡＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号６８）
ＡＡＧＡＧＧＡＡＧＴＣＧＣＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＣＧＧＣＣＧＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＴＣＣＡＧＴＣＧＴＡＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＴＣＣＧＧＴＣＣＧＧＴＣＣＧＧＣＣＡＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＡＣＴＣＣＧＡＧＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＡＧＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＣＧＣＡＣＣＧＴＧＣＣＧＴＣＣＣＡＣＣＣＧＧＣＡＣＣＣＡＣＣＡＧＴＣＣＧＡＴＧＧＧＧＣＣＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＣＣＣＴＧＣＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＣＴＡＣＴＣＴＧＧＧＧＣＴＴＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＣＴＣＡＧＧＡＡＧＣＡＡＴＣＴＴＧＣＡＴＧＣＧＴＣＴＧＧＡＡＡＴＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＴＴＴＡＴＡＡＣＣＣＴＴＡＴＴＧＧＡＣＡＧＣＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＡＣＣＣＴＡＧＡＡＡＡＴＧＣＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＡＧＴＴＴＧＡＴＧＡＡＴＣＴＧＡＣＴＴＣＣＡＣＡＣＣＡＣＴＡＴＧＣＡＡＣＣＴＴＴＣＴＧＡＴＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＴＴＧＧＣＡＴＡＡＡＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＴＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＴＧＧＧＧＡＡＧＣＴＧＣＣＡＴＴＴＴＣＴＴＧＡＡＡＡＡＧＣＣＡＧＡＡＴＴＧＣＡＣＡＧＡＡＡＧＧＡＧＧＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＡＴＧＴＴＡＧＴＴＧＴＣＡＡＴＡＡＣＡＧＴＧＴＣＣＴＡＴＴＴＣＣＴＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＡＣＡＧＡＴＣＴＧＡＡＴＴＴＣＣＴＧＡＴＧＴＧＡＡＡＡＴＡＣＴＧＡＴＴＧＣＡＴＴＴＡＴＡＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＴＴＴＡＧＡＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＡＧＡＣＴＣＴＡＧＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＴＡＣＴＧＴＧＡＡＡＡＴＧＴＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＴＴＧＡＴＴＡＴＡＣＴＡＴＧＧＴＧＧＴＴＡＴＴＴＴＴＧＴＡＡＴＴＧＣＧＧＴＧＴＴＣＡＣＴＧＴＧＧＣＡＴＴＡＧＧＴＧＧＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＣＴＡＧＴＴＧＡＡＴＴＧＧＡＡＡＡＣＴＴＧＡＡＡＧＣＡＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＡＧＡＴＡＧＡＧＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＴＡＴＴＴＡＡＣＴＴＴＴＡＧＴＣＣＴＣＴＴＡＣＡＧＴＴＧＴＡＡＴＡＴＴＴＧＴＧＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＧＴＧＴＴＡＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＡＴＴＴＣＴＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＧＴＴＧＧＴＴＴＡＴＧＴＴＡＴＧＡＴＡＧＣＡＡＴＴＴＴＣＴＧＣＡＴＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＡＧＴＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＴＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＴＡＡＴＴＣＡＴＡＡＧＡＴＡＣＣＡＴＡＴＧＧＡＣＡＡＴＧＣＡＣＧＡＴＴＧＣＡＴＧＴＣＧＴＧＧＣＡＡＡＡＡＣＡＴＧＧＡＡＧＴＧＡＧＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＧＴＧＣＡＴＡＧＣＡＧＴＡＧＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＴＴＣＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＣＡＧＧＴＧＧＧＣＴＴＧＧＡＴＴＴＴＡＣＡＧＧＡＴＡＴＣＴＴＧＧＧＧＡＴＴＧＣＴＴＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＴＴＴＡＡＴＴＡＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＧＴＴＧＣＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＴＣＡＴＧＴＧＴＧＡＴＡＣＴＴＣＴＡＧＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＡＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＧＴＧＡＧＡＧＴＡＴＣＡＴＧＧＴＴＧＡＡＣＴＣＧＣＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＴＴＴＧＧＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＴＧＣＣＡＧＴＡＧＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＣＣＡＡＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＴＣＴＣＡＧＴＡＡＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＣＣＴＣＡＴＧＣＣＴＧＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＧＧＧＴＴＴＴＧＧＡＧＡＣＡＴＴＡＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＣＣＴＧＴＴＧＡＴＴＧＣＡＴＡＣＴＧＴＡＧＡＡＧＡＴＴＴＧＡＴＧＴＴＣＡＧＡＣＴＧＧＴＴＣＴＴＣＴＴＡＣＡＴＡＴＡＣＴＡＴＧＴＴＴＣＧＴＣＴＡＣＡＧＴＴＧＣＣＴＡＴＧＣＴＡＴＴＧＧＣＡＴＧＡＴＡＣＴＴＡＣＡＴＴＴＧＴＴＧＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＡＡＡＡＡＧＧＧＧＣＡＡＣＣＴＧＣＴＣＴＣＣＴＣＴＡＴＴＴＡＧＴＡＣＣＴＴＧＣＡＣＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＴＣＡＧＴＴＧＴＴＧＣＣＴＧＧＡＧＡＣＧＴＡＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＡＡＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＧＧＴＡＡＣＡＧＣＴＡＴＣＡＧＡＴＧＡＴＧＧＡＣＣＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＴＧＣＡＡＣＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＴＧＴＧＡＴＡＴＣＴＧＧＴＧＡＡＣＡＧＡＴＴＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＣＴＡＴＡＡＴＧＴＧＴＣＡＴＴＧＡＴＴＴＴＣＴＡＣＡＡＡＴＡＧＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＴＴＴＡＡＡＴＴＧＡＣＴＴＴＴＧＡＡＴＴＧＡＣＡＡＴＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＣＴＴＣＡＡＴＧＡＴＡＴＧＣＴＴＧＣＡＡＡＡＡＴＡＴＡＴＴＴＴＴＡＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＴＧＡＣＡＧＴＴＡＣＡＴＣＡＴＡＡＡＴＡＡＣＴＡＡＡＡＣＧＣＴＴＴＧＣＴＴＴＴＡＡＴＧＴＴＡＡＡＧＴＴＧＴＧＣＣＴＴＣＡＣＡＴＴＡＡＡＴＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＧＴＣＴＧＴＧＴＡＧＴＴＴＣＣＧＡＧＡＴＧＴＡＣＴＡＴＡＴＡＣＡＧＴＡＴＡＴＴＴＴＴＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号６８）
【0386】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＢＫ１」は、セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼＴＢＫ１をコードする遺伝子を指す。「ＴＢＫ１」及び「セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼＴＢＫ１」という用語は、ＴＢＫ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＴＢＫ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＴＢＫ１核酸配列（例えば、配列番号６９、ＥＮＡ受託番号ＡＦ１９１８３８）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号６９は、ＴＢＫ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号６９）
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（配列番号６９）
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本明細書で使用される場合、用語「ＴＮＦ」は、腫瘍壊死因子をコードする遺伝子を指す。「ＴＮＦ」及び「腫瘍壊死因子」という用語は、ＴＮＦ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＴＮＦの変異型（例えば、スプライス変異型及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＴＮＦ核酸配列（例えば、配列番号７０、ＥＮＡ受託番号Ｘ０１３９４）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７０は、ＴＮＦタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号７０）
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（配列番号７０）
【0388】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＲＥＭ２」は、骨髄細胞２上に発現されるトリガー受容体をコードする遺伝子を指す。「ＴＲＥＭ２」及び「骨髄細胞２上に発現されるトリガー受容体」という用語は、ＴＲＥＭ２遺伝子の野生型、ならびに野生型ＴＲＥＭ２の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＴＲＥＭ２核酸配列（例えば、配列番号７１、ＥＮＡ受託番号ＡＦ２１３４５７）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７１は、ＴＲＥＭ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号７１）
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（配列番号７１）
【0389】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＲＥＭＬ２」は、骨髄細胞様２上で発現されるトリガー受容体をコードする遺伝子を指す。「ＴＲＥＭＬ２」及び「骨髄細胞様２上に発現されるトリガー受容体」という用語は、ＴＲＥＭＬ２遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＴＲＥＭＬ２の変異型（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＴＲＥＭＬ２核酸配列（例えば、配列番号７２、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０２４８０７．３）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７２は、ＴＲＥＭＬ２タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
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（配列番号７２）
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（配列番号７２）
【0390】
本明細書で使用される場合、用語「ＴＹＲＯＢＰ」は、ＴＹＲＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質をコードする遺伝子を指す。「ＴＹＲＯＢＰ」及び「ＴＹＲＯタンパク質チロシンキナーゼ結合タンパク質」という用語は、ＴＹＲＯＢＰ遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＴＹＲＯＢＰの変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＴＹＲＯＢＰ核酸配列（例えば、配列番号７３、ＥＮＡ受託番号ＡＦ０１９５６２）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７３は、ＴＹＲＯＢＰタンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＣＡＣＧＣＧＴＣＣＧＣＧＣＴＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＴＴＡＣＡＣＴＧＴＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＴＣ
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（配列番号７３）
ＣＣＡＣＧＣＧＴＣＣＧＣＧＣＴＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＡＣＣＧＧＣＣＣＴＴＡＣＡＣＴＧＴＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＴＣ
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（配列番号７３）
【0391】
本明細書で使用される場合、用語「ＺＣＷＰＷ１」は、ジンクフィンガーＣＷ型ＰＷＷＰドメインタンパク質１をコードする遺伝子を指す。「ＺＣＷＰＷ１」及び「ジンクフィンガーＣＷ型ＰＷＷＰドメインタンパク質１」という用語は、ＺＣＷＰＷ１遺伝子の野生型形態、ならびに野生型ＺＣＷＰＷ１の変異体（例えば、スプライス変異体及び多型）を含む。そのような変異体の例は、野生型ＺＣＷＰＷ１核酸配列（例えば、配列番号７４、ＥＮＡ受託番号ＡＬ１３６７３５）に対して少なくとも７０％の配列同一性（例えば、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％、またはそれ以上の同一性）を有する核酸である。配列番号７４は、ＺＣＷＰＷ１タンパク質をコードする野生型遺伝子配列であり、以下に示される。
ＣＧＣＣＧＴＴＴＴＣＣＣＧＧＧＧＡＧＡＴＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＧＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＧＡＧ
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ＴＴＣＴＣＣＣＡＧＡＴＡＡＴＴＧＧＴＣＣＴＧＴＧＡＴＣＡＧＡＡＣＡＣＡＧＡＴＧＴＧＣＡＧＴＡＴＡＡＴＣＧＣＴＧＴＧＡＴＡ
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ＡＴＣＣＴＧＡＣＴＴＡＧＧＧＧＡＡＴＡＴＴＴＴＣＴＴＴＴＴＡＣＴＴＣＣＣＡＴＣＴＴＧＡＴＴＣＣＣＴＧＣＣＧＴＣＴＡＡＧＴ
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ＡＡＡＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＡＣＣＣＡＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴ
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ＡＡＧＧＧＧＧＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＣＣＡＧＡＣＡＣＣＧＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＡＣＣＣＡＧ
ＧＡＧＧＣＴＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＣＣＣＴＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＣＴＣＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＡＣＴＣ
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（配列番号７４）
ＣＧＣＣＧＴＴＴＴＣＣＣＧＧＧＧＡＧＡＴＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＧＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＧＡＧ
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ＡＴＴＴＧＴＴＡＴＴＧＴＧＡＡＡＧＡＡＧＴＴＡＡＴＴＣＡＣＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＣＣＴＧＡＧＴＴＡＴＣ
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ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
（配列番号７４）
【0392】
発明を実施するための形態
本発明は、一本鎖及び二本鎖の短い干渉ＲＮＡ（ｄｓ－ｓｉＲＮＡ）を含む新しい形態のｓｉＲＮＡ、及びミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする患者（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、または進行性核上性麻痺を有する患者など、調節不全のミクログリア遺伝子発現を有する患者）の治療におけるそれらの使用方法を提供する。本発明における分岐したｓｉＲＮＡは、細胞を浸透する驚くべき能力を示した。本明細書に記載の分岐した組成物は、当該技術分野で既知の、及び以前には知られていなかった様々な修飾を採用し得る。本発明のｓｉＲＮＡは、式ＩＸで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
（ＩＸ）
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、第１のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、第２のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数であり、ｍは、１～５の整数であり、ｑは、１～１５の整数である。式ＩＸの各部分の実施形態及び式ＩＸが表す分子の使用方法が、本明細書に記載される。
本発明は、一本鎖及び二本鎖の短い干渉ＲＮＡ（ｄｓ－ｓｉＲＮＡ）を含む新しい形態のｓｉＲＮＡ、及びミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする患者（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、または進行性核上性麻痺を有する患者など、調節不全のミクログリア遺伝子発現を有する患者）の治療におけるそれらの使用方法を提供する。本発明における分岐したｓｉＲＮＡは、細胞を浸透する驚くべき能力を示した。本明細書に記載の分岐した組成物は、当該技術分野で既知の、及び以前には知られていなかった様々な修飾を採用し得る。本発明のｓｉＲＮＡは、式ＩＸで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
（ＩＸ）
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、各Ａは、独立して、第１のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、第２のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数であり、ｍは、１～５の整数であり、ｑは、１～１５の整数である。式ＩＸの各部分の実施形態及び式ＩＸが表す分子の使用方法が、本明細書に記載される。
【0393】
いくつかの実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、式Ｘで表されるセンス鎖を有してもよく、
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ、
（Ｘ）
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、Ｌは、リンカーであり、各Ａは、独立して、第１のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、第２のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数であり、ｍは、１～５の整数であり、ｑは、１～１５の整数である。式Ｘの各部分の実施形態及び式Ｘが表す分子の使用方法が、本明細書に記載される。
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ、
（Ｘ）
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、Ｌは、リンカーであり、各Ａは、独立して、第１のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｂは、独立して、第２のタイプの２’－修飾リボヌクレオシドであり、各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、ｎは、１～５の整数であり、ｍは、１～５の整数であり、ｑは、１～１５の整数である。式Ｘの各部分の実施形態及び式Ｘが表す分子の使用方法が、本明細書に記載される。
【0394】
ｓｉＲＮＡ構造
最も単純なｓｉＲＮＡは、第１の鎖によって形成される一本鎖または二本鎖構造を含むリボ核酸と、二本鎖ｓｉＲＮＡの場合、第２の鎖とからなる。第１の鎖は、標的核酸に少なくとも部分的に相補的な連続したヌクレオチドの伸長を含む。第２の鎖はまた、連続したヌクレオチドの伸長を含み、第２の伸長は、標的核酸に少なくとも部分的に同一である。第１の鎖と前述の第２の鎖とは、互いにハイブリダイズして二本鎖構造を形成し得る。ハイブリダイゼーションは、典型的には、ワトソン・クリック塩基対形成によって生じる。
最も単純なｓｉＲＮＡは、第１の鎖によって形成される一本鎖または二本鎖構造を含むリボ核酸と、二本鎖ｓｉＲＮＡの場合、第２の鎖とからなる。第１の鎖は、標的核酸に少なくとも部分的に相補的な連続したヌクレオチドの伸長を含む。第２の鎖はまた、連続したヌクレオチドの伸長を含み、第２の伸長は、標的核酸に少なくとも部分的に同一である。第１の鎖と前述の第２の鎖とは、互いにハイブリダイズして二本鎖構造を形成し得る。ハイブリダイゼーションは、典型的には、ワトソン・クリック塩基対形成によって生じる。
【0395】
第１及び第２の鎖の配列に応じて、ハイブリダイゼーションまたは塩基対合は、必ずしも完全または完全ではなく、これは、第１及び第２の鎖が、ミスマッチのために１００％に塩基対合していないことを意味する。１つ以上のミスマッチは、必ずしもｓｉＲＮＡ活性に影響を与えることなく、二本鎖内にも存在し得る。
【0396】
第１の鎖は、標的核酸に本質的に相補的な連続したヌクレオチドの伸長を含む。典型的には、標的核酸配列は、干渉リボ核酸の作用様式に従って、一本鎖ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡである。そのようなハイブリダイゼーションは、ワトソン・クリック塩基対合を通して最も可能性が高いが、必ずしもそれに限定されない。第１の鎖が、標的核酸配列に対する連続したヌクレオチドの相補的な伸長を有する程度は、８０％～１００％、例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の相補性であり得る。
【0397】
本明細書に記載のｓｉＲＮＡは、核酸塩基、リン酸骨格、リボースコア、５’及び３’末端、ならびに分岐に対する修飾を採用してもよく、ここで、ｓｉＲＮＡの複数の鎖は、共有結合し得る。
【0398】
ｓｉＲＮＡ分子の長さ
本発明の範囲内では、当該技術分野で既知であり、以前は知られていなかった任意の長さが、本発明のために使用され得る。本明細書に記載される場合、本発明の分岐したｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の潜在的な長さは、１０～３０ヌクレオチド（例えば、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、もしくは３０ヌクレオチド）、１５～２５ヌクレオチド（例えば、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、もしくは２５ヌクレオチド）、または１８～２３ヌクレオチド（例えば、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、もしくは３０ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドである。
本発明の範囲内では、当該技術分野で既知であり、以前は知られていなかった任意の長さが、本発明のために使用され得る。本明細書に記載される場合、本発明の分岐したｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の潜在的な長さは、１０～３０ヌクレオチド（例えば、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、もしくは３０ヌクレオチド）、１５～２５ヌクレオチド（例えば、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、もしくは２５ヌクレオチド）、または１８～２３ヌクレオチド（例えば、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、もしくは３０ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、３０ヌクレオチドである。
【0399】
いくつかの実施形態では、本発明の分岐したｓｉＲＮＡのセンス鎖は、１２～３０ヌクレオチド（例えば、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、１８ヌクレオチド、１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、２５ヌクレオチド、２６ヌクレオチド、２７ヌクレオチド、２８ヌクレオチド、２９ヌクレオチド、もしくは３０ヌクレオチド）、または１４～１８ヌクレオチド（例えば、１４ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、１６ヌクレオチド、１７ヌクレオチド、もしくは１８ヌクレオチド）である。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２０ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２１ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２２ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２３ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２４ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２６ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２７ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２９ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、センス鎖は、３０ヌクレオチドである。
【0400】
２’修飾
本発明は、少なくとも１つの交互のモチーフを含む一本鎖及び二本鎖の組成物を含む。本発明の交互のモチーフは、式（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑを有してもよく、式中、Ａは、第１のタイプのヌクレオシドであり、Ｂは、第２のタイプのヌクレオシドであり、ｎは、１～５であり、ｍは、１～５であり、ｑは、１～１５であり、Ｐは、ヌクレオシド間結合である。結果は、第１及び第２のタイプの交互のヌクレオシドの規則的または不規則なパターンを含み得る。ヌクレオシドのタイプの各々は、少なくとも２’－置換基が異なることを除いて、同一であり得る。
本発明は、少なくとも１つの交互のモチーフを含む一本鎖及び二本鎖の組成物を含む。本発明の交互のモチーフは、式（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑを有してもよく、式中、Ａは、第１のタイプのヌクレオシドであり、Ｂは、第２のタイプのヌクレオシドであり、ｎは、１～５であり、ｍは、１～５であり、ｑは、１～１５であり、Ｐは、ヌクレオシド間結合である。結果は、第１及び第２のタイプの交互のヌクレオシドの規則的または不規則なパターンを含み得る。ヌクレオシドのタイプの各々は、少なくとも２’－置換基が異なることを除いて、同一であり得る。
【0401】
可能な２’－修飾は、ＯＨ；Ｆ；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルケニル；Ｏ－、Ｓ－、もしくはＮ－アルキニル；またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキルの全ての可能な配向を含み、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換または非置換のＣ１～Ｃ１０アルキルまたはＣ２～Ｃ１０アルケニル及びアルキニルであり得る。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）修飾を含む。いくつかの実施形態は、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２を使用し、ｎ及びｍは、１～約１０である。他の潜在的な糖置換基としては、Ｃ１～Ｃ１０低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリルまたはＯ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、オリゴヌクレオチドの薬物動力学的特性を改善するための基、またはオリゴヌクレオチドの薬物動力学的特性を改善するための基、及び類似する特性を有する他の置換基が挙げられる。いくつかの実施形態では、修飾は、２’メトキシエトキシ（２’－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）または２’－ＭＯＥとしても知られる）を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、２’－ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、２’－ＤＭＡＯＥとしても知られるＯ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２基、及び２’－ジメチルアミノエトキシエトキシ（当該技術分野では２’－Ｏ－ジメチルアミノ－エトキシ－エチルまたは２’－ＤＭＡＥＯＥとしても知られる）、すなわち、２’－Ｏ－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を含む。他の潜在的な糖置換基としては、アミノプロポキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、アリル（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２）、－Ｏ－アリル（－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２）、及びフルオロ（Ｆ）が挙げられる。２’－糖置換基は、アラビノ（上）位またはリボ（下）位にあり得る。いくつかの実施形態では、２’－アラビノ修飾は、２’－Ｆである。オリゴマー化合物の他の位置で、特に、３’末端ヌクレオシドまたは２’－５’結合オリゴヌクレオチドにおける糖の３’位と、５’末端ヌクレオチドの５’位で同様の修飾が行われてもよい。オリゴヌクレオチドはまた、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分等の糖模倣体を有してもよい。
【0402】
核酸塩基修飾
オリゴマー化合物はまた、核酸塩基（当技術分野では単に「塩基」または「複素環式塩基部分」と称されることが多い）を含むヌクレオシドまたは他の代用もしくは模倣モノマーサブユニットを含み得る。核酸塩基は、広範囲に修飾または置換された別の部分であり、そのような修飾及び／または置換された核酸塩基は、本発明に従うことができる。本明細書で使用されるとき、「修飾されていない」または「天然の」核酸塩基は、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を含む。本明細書で複素環式塩基部分とも呼ばれる修飾核酸塩基には、他の合成及び天然核酸塩基、例えば、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－メチル、ならびにアデニン及びグアニンの他のアルキル誘導体、２－プロピル、ならびにアデニン及びグアニンの他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニル（－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ３）ウラシル及びシトシン、ならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－デアザグアニン及び３－デアザグアニン及び３－デアザグアニン．が含まれる。核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられているものも含まれ得る。さらなる核酸塩基としては、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｐａｇｅｓ８５８－８５９，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０に開示されているもの、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３に開示されているもの、及びＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅｓ２８９－３０２，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３に開示されているものを含む。本発明のオリゴマー化合物はまた、１つ以上の複素環式塩基部分の代わりに多環式複素環式化合物を含むことができる。多くの三環式複素環式化合物が以前に報告されている。これらの化合物は、修飾鎖の標的鎖への結合特性を増加させるためにアンチセンス用途で日常的に使用される。
オリゴマー化合物はまた、核酸塩基（当技術分野では単に「塩基」または「複素環式塩基部分」と称されることが多い）を含むヌクレオシドまたは他の代用もしくは模倣モノマーサブユニットを含み得る。核酸塩基は、広範囲に修飾または置換された別の部分であり、そのような修飾及び／または置換された核酸塩基は、本発明に従うことができる。本明細書で使用されるとき、「修飾されていない」または「天然の」核酸塩基は、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を含む。本明細書で複素環式塩基部分とも呼ばれる修飾核酸塩基には、他の合成及び天然核酸塩基、例えば、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－メチル、ならびにアデニン及びグアニンの他のアルキル誘導体、２－プロピル、ならびにアデニン及びグアニンの他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニル（－Ｃ＝Ｃ－ＣＨ３）ウラシル及びシトシン、ならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ、特に、５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－デアザグアニン及び３－デアザグアニン及び３－デアザグアニン．が含まれる。核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられているものも含まれ得る。さらなる核酸塩基としては、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｐａｇｅｓ８５８－８５９，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０に開示されているもの、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３に開示されているもの、及びＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅｓ２８９－３０２，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３に開示されているものを含む。本発明のオリゴマー化合物はまた、１つ以上の複素環式塩基部分の代わりに多環式複素環式化合物を含むことができる。多くの三環式複素環式化合物が以前に報告されている。これらの化合物は、修飾鎖の標的鎖への結合特性を増加させるためにアンチセンス用途で日常的に使用される。
【0403】
第２の鎖におけるグアノシンとの３つの水素結合を作製する代表的なシトシン類似体には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｋｕｒｃｈａｖｏｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９７，１６，１８３７－１８４６）、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン（Ｌｉｎ，Ｋ．－Ｙ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，３８７３－３８７４）、及び６，７，８，９－テトラフルオロ－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｋ．－Ｙ．，Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８３８５－８３８８）が含まれる。オリゴヌクレオチドに組み込まれたこれらの塩基修飾は、相補的グアニンとハイブリダイゼーションすることが示され、後者はまた、延長されたスタッキング相互作用によってアデニンとハイブリダイゼーションし、らせんの熱安定性を向上させることが示された（２００２年５月２４日出願の「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」という名称の米国特許出願第１０／１５５，９２０号、及び２００２年５月２４日出願の「Ｎｕｃｌｅａｓｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」という名称の米国特許出願第１０／０１３，２９５号も参照されたい、この両方は参照によりその全てが本明細書に取り込まれる）。さらなるらせん安定化特性は、シトシン類似体／置換体が、剛性の１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン骨格に結合したアミノエトキシ部分を有する場合に観察されている（Ｌｉｎ，Ｋ．－Ｙ．；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．２５ Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，８５３１－８５３２）。
【0404】
ヌクレオシド間結合修飾
本発明の設計における別の変数は、リン酸骨格を構成するヌクレオシド間結合である。天然ＲＮＡリン酸骨格を本明細書で使用してもよいが、当該技術分野で既知である、及びまだ未知であるその誘導体を使用して、ｓｉＲＮＡの望ましい特性を向上させてもよい。限定するものではないが、本発明で特に重要なのは、ｓｉＲＮＡの一部または全体を加水分解から保護することである。加水分解速度を低下させる修飾の一例は、ホスホロチオエートである。骨格の任意の部分または全体は、リン酸置換（例えば、ホスホロチオエート、ホスホジエステルなど）を含有し得る。例えば、ヌクレオシド間結合は、０～１００％、例えば、０～１００％、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、０～９０％、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２０％、０～１０％、１０～９０％、２０～８０％、３０～７０％、４０％～６０％、１０～４０％、２０～５０％、３０～６０％、４０～７０％、５０～８０％、または６０～９０％のホスホロチオエート結合であり得る。同様に、ヌクレオシド間結合は、０～１００％のホスホジエステル結合、例えば、０～１００％、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、０～９０％、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２０％、０～１０％、１０～９０％、２０～８０％、３０～７０％、４０％～６０％、１０～４０％、２０～５０％、３０～６０％、４０～７０％、５０～８０％、または６０～９０％のホスホジエステル結合であり得る。
本発明の設計における別の変数は、リン酸骨格を構成するヌクレオシド間結合である。天然ＲＮＡリン酸骨格を本明細書で使用してもよいが、当該技術分野で既知である、及びまだ未知であるその誘導体を使用して、ｓｉＲＮＡの望ましい特性を向上させてもよい。限定するものではないが、本発明で特に重要なのは、ｓｉＲＮＡの一部または全体を加水分解から保護することである。加水分解速度を低下させる修飾の一例は、ホスホロチオエートである。骨格の任意の部分または全体は、リン酸置換（例えば、ホスホロチオエート、ホスホジエステルなど）を含有し得る。例えば、ヌクレオシド間結合は、０～１００％、例えば、０～１００％、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、０～９０％、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２０％、０～１０％、１０～９０％、２０～８０％、３０～７０％、４０％～６０％、１０～４０％、２０～５０％、３０～６０％、４０～７０％、５０～８０％、または６０～９０％のホスホロチオエート結合であり得る。同様に、ヌクレオシド間結合は、０～１００％のホスホジエステル結合、例えば、０～１００％、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、０～９０％、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２０％、０～１０％、１０～９０％、２０～８０％、３０～７０％、４０％～６０％、１０～４０％、２０～５０％、３０～６０％、４０～７０％、５０～８０％、または６０～９０％のホスホジエステル結合であり得る。
【0405】
本発明で有用ないくつかの潜在的なオリゴマー化合物の具体的な例としては、修飾された、例えば、天然に存在しないヌクレオシド間結合を含有するオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書で定義されるように、修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合及びリン原子を有しないヌクレオシド間結合を含む。本明細書の目的のために、及び当該技術分野で時々参照されるように、ヌクレオシド間骨格にリン原子を有しない修飾オリゴヌクレオチドもまた、オリゴヌクレオシドであるとみなすことができる。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ系では、ヌクレオチド間結合（ホスホロチオエート）の修飾は、ＲＮＡｉ活性を著しく干渉しなかった。この観察に基づいて、本発明のいくつかの組成物は、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合も有することができることが示唆される。好ましいリン含有の修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。いくつかの実施形態では、その中にリン原子を含む修飾オリゴヌクレオチド骨格は、例えば、ホスホロチオエート、ホスホジオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチル及び３’－アルキレンホスホネートを含む他のアルキルホスホネート、５’－アルキレンホスホネート、ホスフィネート、３’－アミノホスホラミデート及びアミノアルキルホスホラミデートを含むホスホラミデート、チノホスホラミデート、チノアルキルホスホネート、チノアルキルホスホトリエステル、セレノホスフェート、通常の３’－５’結合を有するボラノホスフェート、これらの２’－５’結合類似体、ならびに１つ以上のヌクレオチド間結合が３’－３’、５’－５’、または２’－２’結合である反転した極性を有するもの、を含む。いくつかの実施形態では、その中にリン原子を含まない修飾オリゴヌクレオチド骨格は、短鎖アルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子及びアルキル、もしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または１つ以上の短鎖ヘテロ原子または複素環式ヌクレオシド間結合によって形成される骨格を有する。これらには、モルホリノ結合（ヌクレオシドの糖部分から部分的に形成される）；シロキサン骨格；スルフィド、スルホキシド及びスルホン骨格；ホルムアセチル及びチオホルムアセチル骨格；メチレンホルムアセチル及びチオホルムアセチル骨格；リボアセチル骨格；アルケン含有骨格；スルファメート骨格；メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ骨格；スルホン酸塩及びスルホンアミド骨格；アミド骨格；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２成分部分を混合した他の骨格を有するものが含まれる。
【0406】
ｓｉＲＮＡパターン化
本発明で使用されるヌクレオシドは、核酸塩基及び糖における一連の修飾を許容する。一本鎖または二本鎖の完全なｓｉＲＮＡは、１、２、３、４、５、またはそれよりも多くの異なるヌクレオシドを有してもよく、これらは各々、１つまたは複数のｓｉＲＮＡ鎖に１回またはそれよりも多く現れる。ヌクレオシドは、反復パターンで現れてもよく（例えば、２つの修飾ヌクレオシドの間で交互に現れてもよく）、または第２のタイプのヌクレオシドの置換を有する１つのタイプのヌクレオシドの鎖であってもよい。同様に、ヌクレオシド間結合は、反復パターンで一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡに現れる（例えば、２つのヌクレオシド間結合の間で交互になる）１つ以上のタイプであってもよく、または第２のタイプのヌクレオシド間結合の置換を有する１つのタイプのヌクレオシド間結合の鎖であってもよい。本発明のｓｉＲＮＡは、様々な置換パターンを許容するが、以下は、Ａ及びＢが２つのタイプのヌクレオシドを表し、Ｔ及びＰが２つのタイプのヌクレオシド間結合を表す、いくつかの好ましいパターンを例示する。
パターン１：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン２：
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン３：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン４：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン５：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ。
本発明で使用されるヌクレオシドは、核酸塩基及び糖における一連の修飾を許容する。一本鎖または二本鎖の完全なｓｉＲＮＡは、１、２、３、４、５、またはそれよりも多くの異なるヌクレオシドを有してもよく、これらは各々、１つまたは複数のｓｉＲＮＡ鎖に１回またはそれよりも多く現れる。ヌクレオシドは、反復パターンで現れてもよく（例えば、２つの修飾ヌクレオシドの間で交互に現れてもよく）、または第２のタイプのヌクレオシドの置換を有する１つのタイプのヌクレオシドの鎖であってもよい。同様に、ヌクレオシド間結合は、反復パターンで一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡに現れる（例えば、２つのヌクレオシド間結合の間で交互になる）１つ以上のタイプであってもよく、または第２のタイプのヌクレオシド間結合の置換を有する１つのタイプのヌクレオシド間結合の鎖であってもよい。本発明のｓｉＲＮＡは、様々な置換パターンを許容するが、以下は、Ａ及びＢが２つのタイプのヌクレオシドを表し、Ｔ及びＰが２つのタイプのヌクレオシド間結合を表す、いくつかの好ましいパターンを例示する。
パターン１：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン２：
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン３：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン４：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
パターン５：
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ。
【0407】
いくつかの実施形態では、Ｔは、ホスホロチオエートを表し、Ｐは、ホスホジエステルを表す。
【0408】
いくつかの実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡ分子は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１６１３８８号及び同第ＷＯ２０２０／０４１７６９号（その開示全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｓｉＲＮＡヌクレオチド修飾パターン及び／またはヌクレオシド間結合修飾パターンのいずれか１つを特徴とする。
【0409】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式Ａ－Ｉで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、式Ａ－Ｉは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、４である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、４であり、ｋは、４である。アンチセンスは、標的核酸配列に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ’－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－Ｉ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、４である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、４であり、ｋは、４である。アンチセンスは、標的核酸配列に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0410】
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ１で表される構造を含み、式Ａ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0411】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式Ａ－ＩＩで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、式Ａ－ＩＩは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、４である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、４であり、ｋは、４である。アンチセンスは、標的核酸配列に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ａ－Ｂ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ１－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－フルオロ（２’－Ｆ）リボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、４である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、４であり、ｋは、４である。アンチセンスは、標的核酸配列に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0412】
本開示のいくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ２で表される構造を含み、式Ａ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0413】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ－ＩＩＩで表される構造を含み、式Ｓ－ＩＩＩは、５’－３’方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式Ｉで定義される通りであり、ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｆ
式Ｓ－ＩＩＩ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、Ｆは、式（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、または（Ｃ－Ｐ２）３－Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式Ｉで定義される通りであり、ｍは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0414】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ１で表される構造を含み、式Ｓ１は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0415】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ２で表される構造を含み、式Ｓ２は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0416】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ３で表される構造を含み、式Ｓ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0417】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ４で表される構造を含み、式Ｓ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0418】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式Ａ－ＩＶで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、式Ａ－ＩＶは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｋは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｊは、６である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、６であり、ｋは、４である。アンチセンス鎖は、標的核酸に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ａ－（Ａ’）ｊ－Ｃ－Ｐ２－Ｂ－（Ｃ－Ｐ１）ｋ－Ｃ’
式Ａ－ＩＶ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、Ｂは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｄは、２－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｋは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｊは、６である。いくつかの実施形態では、ｋは、４である。いくつかの実施形態では、ｊは、６であり、ｋは、４である。アンチセンス鎖は、標的核酸に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0419】
本開示のいくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ３で表される構造を含み、式Ａ３は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ａ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0420】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、式Ｓ－Ｖによって表されるセンス鎖を有してもよく、式Ｓ－Ｖは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、ｍは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ｅ－（Ａ’）ｍ－Ｃ－Ｐ２－Ｆ
式Ｓ－Ｖ
式中、Ｅは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｃ、Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｃ、Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１－Ｄ、またはＤ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２－Ｄで表され、Ａ’、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＩＶで定義される通りであり、ｍは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0421】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ５で表される構造を含み、式Ｓ５は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ５
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0422】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ６で表される構造を含み、式Ｓ６は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ
式Ｓ６
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0423】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ７で表される構造を含み、式Ｓ７は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ
式Ｓ７
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0424】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ８で表される構造を含み、式Ｓ８は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ
式Ｓ８
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0425】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式Ａ－ＶＩで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよく、式Ａ－ＶＩは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ｂは、式Ｃ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、各Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、３である。いくつかの実施形態では、ｋは、６である。いくつかの実施形態では、ｌは、２である。いくつかの実施形態では、ｊは、３であり、ｋは、６であり、ｌは、２である。アンチセンス鎖は、標的核酸に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ａ－Ｂｊ－Ｅ－Ｂｋ－Ｅ－Ｆ－Ｇｌ－Ｄ－Ｐ１－Ｃ’
式Ａ－ＶＩ
式中、Ａは、式Ｃ－Ｐ１－Ｄ－Ｐ１で表され、各Ｂは、式Ｃ－Ｐ２で表され、各Ｃは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、各Ｃ’は、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドまたは２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｄは、２’－Ｆリボヌクレオシドであり、各Ｅは、式Ｄ－Ｐ２－Ｃ－Ｐ２で表され、各Ｆは、式Ｄ－Ｐ１－Ｃ－Ｐ１で表され、各Ｇは、式Ｃ－Ｐ１で表され、各Ｐ１は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各Ｐ２は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ｊは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｋは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数であり、ｌは、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）の整数である。いくつかの実施形態では、ｊは、３である。いくつかの実施形態では、ｋは、６である。いくつかの実施形態では、ｌは、２である。いくつかの実施形態では、ｊは、３であり、ｋは、６であり、ｌは、２である。アンチセンス鎖は、標的核酸に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0426】
本開示のいくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、式Ａ４で表される構造を含み、式Ａ４は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ｂ－Ｓ－Ａ
式Ａ４
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0427】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式Ｓ－ＶＩＩで表される領域を含むセンス鎖を含んでもよく、式Ｓ－ＶＩＩは、５’から３’の方向に、以下であり、
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、ｍは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｎは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｏは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは３であり、ｎは３であり、ｏは３である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
Ｈ－Ｂｍ－Ｉｎ－Ａ’－Ｂｏ－Ｈ－Ｃ
式Ｓ－ＶＩＩ
式中、Ａ’は、式Ｃ－Ｐ２－Ｄ－Ｐ２で表され、各Ｈは、式（Ｃ－Ｐ１）２で表され、各Ｉは、式（Ｄ－Ｐ２）で表され、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｐ１、及びＰ２は、式ＶＩで定義される通りであり、ｍは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｎは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）であり、ｏは、１～７の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、または７）である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは３であり、ｎは３であり、ｏは３である。センス鎖は、アンチセンス鎖に対して相補的である（例えば、完全にまたは部分的に相補的である）。
【0428】
本開示のいくつかの実施形態では、センス鎖は、式Ｓ９で表される構造を含み、式Ｓ９は、５’－３’方向に、以下であり、
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ｂ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｏ－Ａ－Ｓ－Ａ－Ｓ－Ａ
式Ｓ９
式中、Ａは、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｏは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、Ｓは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
【0429】
本開示のいくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、式ＶＩＩＩで表される領域を含むアンチセンス鎖を含んでもよい。
【0430】
５’リン安定化部分
ｓｉＲＮＡを分解からさらに保護するために、５’－リン安定化部分を使用できる。５’－リン安定化部分は、５’－リン酸塩を置き換えて、リン酸塩の加水分解を防止する。５’リン酸塩の加水分解は、遺伝子サイレンシングの必要なステップであるＲＩＳＣへの結合を防止する。ＲＩＳＣへの結合を妨げないリン酸塩の任意の置換は、本開示において企図される。いくつかの実施形態では、５’リン酸塩の置換は、インビボ加水分解に対しても安定である。各ｓｉＲＮＡ鎖は、独立して、任意選択的に、任意の好適な５’－リン安定化部分を用いてもよい。
ｓｉＲＮＡを分解からさらに保護するために、５’－リン安定化部分を使用できる。５’－リン安定化部分は、５’－リン酸塩を置き換えて、リン酸塩の加水分解を防止する。５’リン酸塩の加水分解は、遺伝子サイレンシングの必要なステップであるＲＩＳＣへの結合を防止する。ＲＩＳＣへの結合を妨げないリン酸塩の任意の置換は、本開示において企図される。いくつかの実施形態では、５’リン酸塩の置換は、インビボ加水分解に対しても安定である。各ｓｉＲＮＡ鎖は、独立して、任意選択的に、任意の好適な５’－リン安定化部分を用いてもよい。
【化3】
【0431】
いくつかの例示的なエンドキャップは、式Ｉ～ＶＩＩＩにおいて実証される。式Ｉ～ＶＩＩＩのＮｕｃは、本明細書に記載の核酸塩基または核酸塩基誘導体または置換を表す。式Ｉ～ＶＩＩＩのＸは、本明細書に記載の２’－修飾を表す。いくつかの実施形態は、式Ｉのようなヒドロキシ、式ＩＩのようなリン酸基、式ＩＩＩ及びＶＩのようなビニルホスホネート、及び式ＩＶ、ＶＩ、及びＶＩＩＩのような５’－メチル置換リン酸基、または式ＶＩＩのようなメチレンホスホネート、式ＩＩＩで示されるような５’－リン安定化部分として５’－ビニルホスホネートを利用する。
【0432】
ｓｉＲＮＡ分岐
ｓｉＲＮＡ分子の分岐は、本発明における重要な特徴である。ｓｉＲＮＡ分子は、分岐していなくてもよく、またはリンカーを介して接続された二分岐、三分岐、または四分岐であってもよい。各主な分岐は、２、３、４、５、６、７、または８個の別個のＲＮＡ一本鎖または二本鎖を可能にするように、さらに分岐されてよい。リンカー上の分岐点は、同じ原子に由来してもよく、またはリンカーに沿って別々の原子に由来してもよい。いくつかの例示的な実施形態を表１に列挙し、ここで、Ｌは、リンカーを表し、Ｘは、ｓｉＲＮＡ分子分岐点に好適な任意の原子を表す。
ｓｉＲＮＡ分子の分岐は、本発明における重要な特徴である。ｓｉＲＮＡ分子は、分岐していなくてもよく、またはリンカーを介して接続された二分岐、三分岐、または四分岐であってもよい。各主な分岐は、２、３、４、５、６、７、または８個の別個のＲＮＡ一本鎖または二本鎖を可能にするように、さらに分岐されてよい。リンカー上の分岐点は、同じ原子に由来してもよく、またはリンカーに沿って別々の原子に由来してもよい。いくつかの例示的な実施形態を表１に列挙し、ここで、Ｌは、リンカーを表し、Ｘは、ｓｉＲＮＡ分子分岐点に好適な任意の原子を表す。
【表1】
【0433】
リンカー
本明細書に記載のｓｉＲＮＡの複数の鎖は、リンカーによって共有結合され得る。この分岐の効果は、とりわけ、ＣＮＳ内のミクログリアへのより良いアクセスを可能にする細胞透過性を改善する。本発明のｓｉＲＮＡと不適合ではない任意のリンカー部分が用いられ得る。例示的なリンカーとしては、２～１０個のサブユニット（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のサブユニット）のエチレングリコール鎖、アルキル鎖、炭水化物鎖、ブロックコポリマー、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び他のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーの任意の炭素原子または酸素原子は、任意選択的に、窒素原子で置き換えられるか、ヒドロキシル置換基を有するか、またはオキソ置換基を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーである。開示される組成物及び方法に使用するのに好適なＰＥＧリンカーとしては、直鎖または非直鎖ＰＥＧリンカーが挙げられる。非直鎖ＰＥＧリンカーの例としては、分岐ＰＥＧ、直鎖フォークＰＥＧ、または分岐フォークＰＥＧが挙げられる。
本明細書に記載のｓｉＲＮＡの複数の鎖は、リンカーによって共有結合され得る。この分岐の効果は、とりわけ、ＣＮＳ内のミクログリアへのより良いアクセスを可能にする細胞透過性を改善する。本発明のｓｉＲＮＡと不適合ではない任意のリンカー部分が用いられ得る。例示的なリンカーとしては、２～１０個のサブユニット（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のサブユニット）のエチレングリコール鎖、アルキル鎖、炭水化物鎖、ブロックコポリマー、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び他のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーの任意の炭素原子または酸素原子は、任意選択的に、窒素原子で置き換えられるか、ヒドロキシル置換基を有するか、またはオキソ置換基を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーである。開示される組成物及び方法に使用するのに好適なＰＥＧリンカーとしては、直鎖または非直鎖ＰＥＧリンカーが挙げられる。非直鎖ＰＥＧリンカーの例としては、分岐ＰＥＧ、直鎖フォークＰＥＧ、または分岐フォークＰＥＧが挙げられる。
【0434】
様々な重量のＰＥＧリンカーを、開示された組成物及び方法に使用してもよい。例えば、ＰＥＧリンカーは、５～５００ダルトンの重量を有し得る。いくつかの実施形態では、５００～１，０００ダルトンの重量を有するＰＥＧリンカーが使用され得る。いくつかの実施形態では、１，０００～１０，０００ダルトンの重量を有するＰＥＧリンカーが使用され得る。いくつかの実施形態では、２００～２０，０００ダルトンの重量を有するＰＥＧリンカーが使用され得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖に共有結合している。いくつかの実施形態では、リンカーは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に共有結合している。いくつかの実施形態では、ＰＥＧリンカーは、トリエチレングリコール（ＴｒＥＧ）リンカーである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧリンカーは、テトラエチレンリンカー（ＴＥＧ）である。
【0435】
いくつかの実施形態では、リンカーは、アルキル鎖リンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＲＮＡリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＤＮＡリンカーである。
【0436】
リンカーは、２、３、４、または５個の独自のｓｉＲＮＡ鎖を共有結合し得る。リンカーは、ｓｉＲＮＡオリゴマーの任意の部分に共有結合し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、各ｓｉＲＮＡ鎖のヌクレオシドの３’末端に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、各ｓｉＲＮＡ鎖のヌクレオシドの５’末端に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、共有結合形成部分を介して、ｓｉＲＮＡ鎖（例えば、センス鎖またはアンチセンス鎖）のヌクレオシドに結合する。いくつかの実施形態では、共有結合形成部分は、アルキル、エステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、トリアゾール、尿素、ホルムアセタール、ホスホネート、リン酸塩、及びリン酸塩誘導体（例えば、ホスホロチオエート、ホスホラミデートなど）からなる群から選択される。
【0437】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ１の構造を有する。
【化4】
【0438】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ２の構造を有する。
【化5】
【0439】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ３の構造を有する。
【化6】
【0440】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ４の構造を有する。
【化7】
【0441】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ５の構造を有する。
【化8】
【0442】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ６の構造を有する。
【化9】
【0443】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ７の構造を有する。
【化10】
【0444】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ８の構造を有する。
【化11】
【0445】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下に示されるように、式Ｌ９の構造を有する。
【化12】
【0446】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される分岐したｓｉＲＮＡ分子のうちの１つ以上に使用するためのリンカーの選択は、例えば、本開示の１つ以上の分岐したｓｉＲＮＡ分子について望ましい疎水性が達成されるように、リンカーの疎水性に基づいてもよい。例えば、アルキル鎖を含有するリンカーを使用して、より少ない疎水性リンカーまたは親水性リンカーを有する分岐したｓｉＲＮＡ分子と比較して、分岐したｓｉＲＮＡ分子の疎水性を増加させてもよい。
【0447】
治療の方法
本発明は、遺伝子サイレンシングを必要とする対象を治療する方法を提供する。遺伝子サイレンシングは、欠陥のあるまたは過剰活性のミクログリア遺伝子をサイレンシングするために、発現及び／または活性が低下したミクログリア遺伝子の負の調節因子をサイレンシングするために、疾患駆動遺伝子の発現及び／または活性を増加させる経路（複数可）における活性化役割を有する野生型ミクログリア遺伝子をサイレンシングするために、選択的にノックダウンされたときに、遺伝子（複数可）の総発現及び／または活性を上昇させ得るミクログリア遺伝子（複数可）スプライスアイソフォームをサイレンシングするために、とりわけ、目的が疾患状態から健康な状態に向かって遺伝的及び生化学的経路活性を回復させることである限り、実施されてもよい。活性化合物は、任意の好適な用量で投与することができる。患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、体重、病態の重症度、以前または同時の治療介入、患者の特発性疾患、及び投与経路などの身体的及び生理学的要因によって決定され得る。投与量及び投与経路に応じて、好ましい投与量及び／または有効量の投与回数は、対象の応答に応じて変化し得る。投与を担当する施術医は、いずれにしても、組成物中の活性成分（複数可）の濃度及び個々の対象に適切な用量（複数可）を決定するであろう。投与は、必要に応じて、１日当たり任意の適切な回数で行われ得る。対象は、併存疾患の有無にかかわらず、成人または小児ヒトであり得る。
本発明は、遺伝子サイレンシングを必要とする対象を治療する方法を提供する。遺伝子サイレンシングは、欠陥のあるまたは過剰活性のミクログリア遺伝子をサイレンシングするために、発現及び／または活性が低下したミクログリア遺伝子の負の調節因子をサイレンシングするために、疾患駆動遺伝子の発現及び／または活性を増加させる経路（複数可）における活性化役割を有する野生型ミクログリア遺伝子をサイレンシングするために、選択的にノックダウンされたときに、遺伝子（複数可）の総発現及び／または活性を上昇させ得るミクログリア遺伝子（複数可）スプライスアイソフォームをサイレンシングするために、とりわけ、目的が疾患状態から健康な状態に向かって遺伝的及び生化学的経路活性を回復させることである限り、実施されてもよい。活性化合物は、任意の好適な用量で投与することができる。患者に投与される本発明の組成物の実際の投与量は、体重、病態の重症度、以前または同時の治療介入、患者の特発性疾患、及び投与経路などの身体的及び生理学的要因によって決定され得る。投与量及び投与経路に応じて、好ましい投与量及び／または有効量の投与回数は、対象の応答に応じて変化し得る。投与を担当する施術医は、いずれにしても、組成物中の活性成分（複数可）の濃度及び個々の対象に適切な用量（複数可）を決定するであろう。投与は、必要に応じて、１日当たり任意の適切な回数で行われ得る。対象は、併存疾患の有無にかかわらず、成人または小児ヒトであり得る。
【0448】
疾患
本発明の方法は、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に、分岐したｓｉＲＮＡ分子を送達することを特徴とする。ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象は、神経炎症が疾患病理学の主要構成要素である神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、または進行性核上性麻痺））に罹患していてもよい。
本発明の方法は、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に、分岐したｓｉＲＮＡ分子を送達することを特徴とする。ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象は、神経炎症が疾患病理学の主要構成要素である神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、多発性硬化症、または進行性核上性麻痺））に罹患していてもよい。
【0449】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者の認知症症例の大部分に関与する遅発性神経変性疾患である。ＡＤ患者は、短期及び長期記憶の漸進的喪失、注意欠陥、言語特有の問題、見当識障害、衝動制御、社会的離脱、無快感、及び他の症状を含む症状を特徴とする進行性認知低下に苦しんでいる。ＡＤの特徴的な神経病理学的特徴は、アミロイドβプラークの細胞外凝集体、及び高リン酸化微小管関連タウタンパク質で構成される神経線維のもつれである。これらの凝集体の蓄積は、大脳皮質の前頭葉、側頭葉、及び頭頂葉を含む多数の脳領域、ならびに前脳基底部コリン作動系及び脳幹内の青斑などの皮質下構造における神経損失及び萎縮と関連している。ＡＤはまた、反応性グリオーシス及び炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする神経炎症の増加と関連する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者の認知症症例の大部分に関与する遅発性神経変性疾患である。ＡＤ患者は、短期及び長期記憶の漸進的喪失、注意欠陥、言語特有の問題、見当識障害、衝動制御、社会的離脱、無快感、及び他の症状を含む症状を特徴とする進行性認知低下に苦しんでいる。ＡＤの特徴的な神経病理学的特徴は、アミロイドβプラークの細胞外凝集体、及び高リン酸化微小管関連タウタンパク質で構成される神経線維のもつれである。これらの凝集体の蓄積は、大脳皮質の前頭葉、側頭葉、及び頭頂葉を含む多数の脳領域、ならびに前脳基底部コリン作動系及び脳幹内の青斑などの皮質下構造における神経損失及び萎縮と関連している。ＡＤはまた、反応性グリオーシス及び炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする神経炎症の増加と関連する。
【0450】
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳及び脊髄の両方の運動ニューロンに影響を及ぼし、その結果、疾患の後期段階で自発的な筋肉の麻痺をもたらす、急速に進行する致命的な神経変性疾患である。ＡＬＳは、１０万人当たり約６人に影響を及ぼし、典型的には、症状の発生後３～５年以内に死亡するが、まだ治癒法は得られていない。ＡＬＳは、上部及び下部運動ニューロンの変性の結果として、筋力低下、筋萎縮、及び筋痙攣を引き起こす。認知及び行動機能障害（例えば、言語機能障害、実行機能障害、社会的認知、及び言語記憶機能障害）、及び前頭側頭型認知症は、全てＡＬＳの起こりうる症状である。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳及び脊髄の両方の運動ニューロンに影響を及ぼし、その結果、疾患の後期段階で自発的な筋肉の麻痺をもたらす、急速に進行する致命的な神経変性疾患である。ＡＬＳは、１０万人当たり約６人に影響を及ぼし、典型的には、症状の発生後３～５年以内に死亡するが、まだ治癒法は得られていない。ＡＬＳは、上部及び下部運動ニューロンの変性の結果として、筋力低下、筋萎縮、及び筋痙攣を引き起こす。認知及び行動機能障害（例えば、言語機能障害、実行機能障害、社会的認知、及び言語記憶機能障害）、及び前頭側頭型認知症は、全てＡＬＳの起こりうる症状である。
【0451】
パーキンソン病
ＰＤは、運動に影響を与える進行性疾患であり、アルツハイマー病に次いで、２番目に多い神経変性疾患として認識されている。ＰＤの一般的な症状には、安静時振戦、固縮、及び徐脈が含まれ、うつ病、便秘、疼痛、睡眠障害、泌尿生殖器障害、認知機能低下、及び嗅覚機能障害などの非運動症状もまた、ＰＤとますます関連付けられている。ＰＤの重要な特徴は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの死であり、そのため、ＰＤの現在の治療のほとんどは、ドーパミンの増加に焦点を当てている。ＰＤの別のよく知られた神経病理学的特徴は、ＰＤの影響を受ける脳領域にα－シヌクレインを含有するレビー小体の存在であり、これは、疾患に寄与すると考えられている。
ＰＤは、運動に影響を与える進行性疾患であり、アルツハイマー病に次いで、２番目に多い神経変性疾患として認識されている。ＰＤの一般的な症状には、安静時振戦、固縮、及び徐脈が含まれ、うつ病、便秘、疼痛、睡眠障害、泌尿生殖器障害、認知機能低下、及び嗅覚機能障害などの非運動症状もまた、ＰＤとますます関連付けられている。ＰＤの重要な特徴は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの死であり、そのため、ＰＤの現在の治療のほとんどは、ドーパミンの増加に焦点を当てている。ＰＤの別のよく知られた神経病理学的特徴は、ＰＤの影響を受ける脳領域にα－シヌクレインを含有するレビー小体の存在であり、これは、疾患に寄与すると考えられている。
【0452】
ＰＤは、遺伝的及び環境的危険因子の組み合わせから生じると考えられる。全てのパーキンソン病症例に関与する単一の遺伝子はなく、ＰＤ症例の大部分は散発的であり、直接的に遺伝したものではないようだ。パーキン、ＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、及びパーキンソニズム関連脱グリカーゼ（ＤＪ－１）をコードする遺伝子の変異は、ＰＤと関連していることが見出されているが、それらはＰＤ症例の総数のごく一部に過ぎない。いくつかの農薬及び除草剤への職業的曝露も、ＰＤのリスク因子として提案されている。合成神経毒ＭＰＴＰはパーキンソニズムを引き起こす可能性があるが、その使用は非常にまれである。
【0453】
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ；前頭側頭葉変性症、ＦＴＬＤとしても知られている）は、大脳皮質の前頭葉及び側頭葉における進行性神経変性を特徴とする臨床症候群である。ＦＴＤの発現は、複雑かつ不均一であり、以下を含む３つの臨床的に異なる型のうちの１つとして提示され得る：１）行動及び性格の変化、無関心、社会的引きこもり、忍耐強い行動、注意欠陥、脱抑制、及び前頭葉の顕著な変性を特徴とする、行動変異型前頭側頭型認知症（ＢＶＦＴＤ）、２）流暢な健忘性失語症、単語、モノ、及び概念の意味的知識の進行性喪失、ならびに前側頭葉の顕著な変性を特徴とする、意味性認知症（ＳＤ）。さらに、ＦＴＤのＳＤ型は、感情鈍麻、社会的欠陥、忍耐強い行動、及び脱抑制を示すか、または３）発話産生における運動障害、言語表現の低下、及びシルビウス皮質周囲の顕著な変性を特徴とする、進行性非流暢性失語症を示す。ＦＴＤ患者の脳における神経損失は、３つの異なる神経病理学のうちの１つに関連する：１）タウ陽性の神経細胞及びグリア細胞の包含物の存在、２）ユビキチン（ｕｂ）陽性及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）陽性であるがタウ陰性の包含物、または３）ｕｂ及び肉腫融合型（ＦＵＳ）陽性であるが、タウ及びＴＤＰ－４３陰性の包含物。これらの神経病理は、ＦＴＤの病因において重要であると考えられている。
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ；前頭側頭葉変性症、ＦＴＬＤとしても知られている）は、大脳皮質の前頭葉及び側頭葉における進行性神経変性を特徴とする臨床症候群である。ＦＴＤの発現は、複雑かつ不均一であり、以下を含む３つの臨床的に異なる型のうちの１つとして提示され得る：１）行動及び性格の変化、無関心、社会的引きこもり、忍耐強い行動、注意欠陥、脱抑制、及び前頭葉の顕著な変性を特徴とする、行動変異型前頭側頭型認知症（ＢＶＦＴＤ）、２）流暢な健忘性失語症、単語、モノ、及び概念の意味的知識の進行性喪失、ならびに前側頭葉の顕著な変性を特徴とする、意味性認知症（ＳＤ）。さらに、ＦＴＤのＳＤ型は、感情鈍麻、社会的欠陥、忍耐強い行動、及び脱抑制を示すか、または３）発話産生における運動障害、言語表現の低下、及びシルビウス皮質周囲の顕著な変性を特徴とする、進行性非流暢性失語症を示す。ＦＴＤ患者の脳における神経損失は、３つの異なる神経病理学のうちの１つに関連する：１）タウ陽性の神経細胞及びグリア細胞の包含物の存在、２）ユビキチン（ｕｂ）陽性及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）陽性であるがタウ陰性の包含物、または３）ｕｂ及び肉腫融合型（ＦＵＳ）陽性であるが、タウ及びＴＤＰ－４３陰性の包含物。これらの神経病理は、ＦＴＤの病因において重要であると考えられている。
【0454】
ＦＴＤ患者のほぼ半数は、認知症、ＡＬＳ、またはパーキンソン病を有する一親等の家族を有し、疾患の原因と強い遺伝的つながりを示唆している。染色体１７ｑ２１における多数の変異は、ＦＴＤ提示に関連付けられている。
【0455】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、トリヌクレオチド反復拡張障害の一例である。このクラスの障害は、３つのヌクレオチドのセットの不安定な反復の局所的な拡張を伴い、拡張した反復が見出される遺伝子の機能喪失、毒性機能の増大、またはその両方をもたらし得る。トリヌクレオチド反復は、コード領域及び非コード領域を含む、遺伝子の任意の部分に位置し得る。コード領域内に位置する反復は、典型的には、反復グルタミンコードトリプレット（ＣＡＧ）またはアラニンコードトリプレット（ＣＧＡ）を伴う。非コード配列内の拡張された反復領域は、遺伝子の異常な発現をもたらす可能性があるが、コード領域内の拡張された反復（コドン反復障害としても知られる）は、タンパク質の誤った折り畳み及び凝集を引き起こす可能性がある。典型的には、野生型遺伝子の領域は、正常な集団では、可変数の反復配列を含有するが、罹患した集団では、反復の数は、２倍から対数オーダーの増加まで、反復の数を増大できる。ＨＤにおいて、反復は、大細胞質タンパク質ハンチンチン（Ｈｔｔ）のＮ末端コード領域内に挿入される。正常なＨｔｔ対立遺伝子は、１５～２０個のＣＡＧ反復を含有するが、３５個以上の反復を含有する対立遺伝子は、疾患を発症する危険性を付与するとみなされ得る。３６～３９個の反復を含有する対立遺伝子は、不完全な浸透性があると考えられ、それらの対立遺伝子を保有するそれらの個体は、疾患を発症してもまたはしなくてもよい（または後の生涯で遅延した提示を示す）一方で、４０個以上の反復を含有する対立遺伝子は、完全に浸透性があると考えられる。若年性発症ＨＤ（２１歳未満）を有するこれらの個体は、多くの場合、６０個以上のＣＡＧ反復を有することが見出される。
ハンチントン病（ＨＤ）は、トリヌクレオチド反復拡張障害の一例である。このクラスの障害は、３つのヌクレオチドのセットの不安定な反復の局所的な拡張を伴い、拡張した反復が見出される遺伝子の機能喪失、毒性機能の増大、またはその両方をもたらし得る。トリヌクレオチド反復は、コード領域及び非コード領域を含む、遺伝子の任意の部分に位置し得る。コード領域内に位置する反復は、典型的には、反復グルタミンコードトリプレット（ＣＡＧ）またはアラニンコードトリプレット（ＣＧＡ）を伴う。非コード配列内の拡張された反復領域は、遺伝子の異常な発現をもたらす可能性があるが、コード領域内の拡張された反復（コドン反復障害としても知られる）は、タンパク質の誤った折り畳み及び凝集を引き起こす可能性がある。典型的には、野生型遺伝子の領域は、正常な集団では、可変数の反復配列を含有するが、罹患した集団では、反復の数は、２倍から対数オーダーの増加まで、反復の数を増大できる。ＨＤにおいて、反復は、大細胞質タンパク質ハンチンチン（Ｈｔｔ）のＮ末端コード領域内に挿入される。正常なＨｔｔ対立遺伝子は、１５～２０個のＣＡＧ反復を含有するが、３５個以上の反復を含有する対立遺伝子は、疾患を発症する危険性を付与するとみなされ得る。３６～３９個の反復を含有する対立遺伝子は、不完全な浸透性があると考えられ、それらの対立遺伝子を保有するそれらの個体は、疾患を発症してもまたはしなくてもよい（または後の生涯で遅延した提示を示す）一方で、４０個以上の反復を含有する対立遺伝子は、完全に浸透性があると考えられる。若年性発症ＨＤ（２１歳未満）を有するこれらの個体は、多くの場合、６０個以上のＣＡＧ反復を有することが見出される。
【0456】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、若年成人（２０～４０歳の間に発症する疾患）に影響を及ぼすＣＮＳの最も一般的な脱髄疾患であり、米国では、外傷及びリウマチ性疾患に続き、障害の第３の主要な原因である。
多発性硬化症（ＭＳ）は、若年成人（２０～４０歳の間に発症する疾患）に影響を及ぼすＣＮＳの最も一般的な脱髄疾患であり、米国では、外傷及びリウマチ性疾患に続き、障害の第３の主要な原因である。
【0457】
ＭＳ患者は、ミエリンの破壊、乏突起膠細胞の死、及び軸索喪失を呈する。ＭＳにおける主な病理学的所見は、浸潤単核細胞、主にＴリンパ球及びマクロファージの存在であり、これらは、血液脳関門を破り、ＣＮＳ内の活性炎症を誘発する。ＭＳを特徴付ける神経学的症状には、完全または部分的な視力喪失、複視、感覚症状、完全な麻痺に進行する可能性のある運動機能低下、膀胱機能障害、及び認知障害が含まれる。関連する炎症病巣は、脳及び脊髄内のミエリン破壊、脱髄プラーク、グリオーシス、及び軸索喪失をもたらし、神経障害の臨床症状の主要な駆動要因である。
【0458】
ＭＳの病因は完全には理解されていない。この疾患は、まだ定義されていない環境因子に曝露した遺伝的素因のある対象において発症し、その病因は、ミエリン抗原に対する自己反応性Ｔ細胞に関連する自己免疫機序を伴う。１つの優性遺伝子がＭＳを発症する遺伝的感受性を決定するのではなく、むしろ、各々が異なる影響を有する多くの遺伝子が関与することが十分に確立されている。ＭＳの病因の根底にある詳細な分子機序は、依然として解明されていない。
【0459】
進行性核上性麻痺
進行性で致命的なタウオパチーである進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）は、米国の全てのパーキンソン症例の約１０％を占めている。ＰＳＰ患者は、無関心、実行機能の喪失、及び流暢性の低下などの認知障害に加えて、姿勢の不安定性、転倒、歩行の異常、徐脈運動障害、垂直方向の視線麻痺、偽球麻痺、及び四肢の硬直を伴わない軸索硬直を含む様々な運動障害を有する。ＰＳＰの神経病理は、異常な細胞内微小管と関連し、不溶性フィラメント沈着をもたらす、タウタンパク質の蓄積を特徴とする。ＰＳＰ神経変性の神経病理学的提示は、黒質、蒼白球、及び視床下核を含む皮質下領域に位置する。ＰＳＰ神経変性は、活性化されたミクログリア及び星細胞の組織及びサイトカインプロファイルの破壊を特徴とする。
進行性で致命的なタウオパチーである進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）は、米国の全てのパーキンソン症例の約１０％を占めている。ＰＳＰ患者は、無関心、実行機能の喪失、及び流暢性の低下などの認知障害に加えて、姿勢の不安定性、転倒、歩行の異常、徐脈運動障害、垂直方向の視線麻痺、偽球麻痺、及び四肢の硬直を伴わない軸索硬直を含む様々な運動障害を有する。ＰＳＰの神経病理は、異常な細胞内微小管と関連し、不溶性フィラメント沈着をもたらす、タウタンパク質の蓄積を特徴とする。ＰＳＰ神経変性の神経病理学的提示は、黒質、蒼白球、及び視床下核を含む皮質下領域に位置する。ＰＳＰ神経変性は、活性化されたミクログリア及び星細胞の組織及びサイトカインプロファイルの破壊を特徴とする。
【0460】
現在、ＰＳＰに対する疾患修飾治療はない。現在の標準的なケアは、緩和ケアである。進行した疾患ステージの患者は、しばしば、窒息の危険を回避し、栄養を提供するために栄養チューブを挿入する。ＰＳＰのいくつかの症状を軽減するための療法が利用可能であるが、神経変性から脳を保護するものはない。ＰＳＰの症状を治療するための現在の薬物には、ドーパミンアゴニスト、三環系抗うつ薬、メチセルギド、オナボツリヌムトキシンＡ（顔面の筋肉のこわばりを治療するため）が含まれる。しかしながら、疾患が進行し症状が悪化するにつれて、薬物は症状を適切に軽減することができない場合がある。
【0461】
遺伝子標的
本発明の方法は、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に分岐したｓｉＲＮＡ分子を送達することを特徴とする。ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする患者は、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される遺伝子の調節不全の発現及び／または活性を有し得る。
本発明の方法は、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に分岐したｓｉＲＮＡ分子を送達することを特徴とする。ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする患者は、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される遺伝子の調節不全の発現及び／または活性を有し得る。
【0462】
いくつかの実施形態では、ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする患者は、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちのいずれか１つのサイレンシングを必要とし得る。
【0463】
医薬組成物
本発明の分岐したｓｉＲＮＡ分子は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合する形態で対象に投与するための薬学的組成物に製剤化することができる。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合して分岐したｓｉＲＮＡを含む薬学的組成物を提供する。ｓｉＲＮＡは、例えば、経口的にまたは静脈内注射によって投与することができる。
本発明の分岐したｓｉＲＮＡ分子は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合する形態で対象に投与するための薬学的組成物に製剤化することができる。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合して分岐したｓｉＲＮＡを含む薬学的組成物を提供する。ｓｉＲＮＡは、例えば、経口的にまたは静脈内注射によって投与することができる。
【0464】
好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）ａｎｄ ｉｎ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ３８ ＮＦ３３）に記載されている。
【0465】
通常の保存条件及び使用条件下で、医薬組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有してもよい。医薬組成物には、滅菌水溶液、滅菌分散液、または滅菌溶液もしくは滅菌分散液を即時調製するための粉末が含まれる。全ての場合において、形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌され得、治療を必要とする対象に容易に投与され得る程度まで流動化され得る。
【0466】
薬学的組成物は、対象、例えば、ヒト対象に、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、投与されてもよく、本明細書で示される場合、その割合は、化合物の溶解性及び／または化学的性質、選択される投与経路、及び標準的な薬学的実務によって決定されてもよい。
【0467】
レジメン
当技術分野の通常の技能を有する医師は、ｓｉＲＮＡを必要とする哺乳類対象（例えば、ヒト）に投与するための有効量のｓｉＲＮＡを容易に決定することができる。例えば、医師は、本発明のｓｉＲＮＡの用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで処方し始め、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させていくことができる。あるいは、医師は、高用量でｓｉＲＮＡを投与することによって治療レジメンを開始し、その後、治療効果（例えば、標的遺伝子配列の発現の減少）が達成されるまで漸進的に低用量を投与してもよい。一般に、本発明のｓｉＲＮＡの好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量のｓｉＲＮＡの量である。本発明の一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡは、注射により、例えば、髄腔内、脳室内、または線条体内に投与してもよい。本発明のｓｉＲＮＡの治療用組成物の１日用量は、単回用量として、または、日、週、月、または年を通して適切な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回、またはそれより多い用量として、任意選択で、単位投与形態で投与されてもよい。本発明のｓｉＲＮＡは単独で投与することが可能であるが、賦形剤、担体、及び任意選択で追加の治療薬と組み合わせて薬学的製剤として投与してもよい。
当技術分野の通常の技能を有する医師は、ｓｉＲＮＡを必要とする哺乳類対象（例えば、ヒト）に投与するための有効量のｓｉＲＮＡを容易に決定することができる。例えば、医師は、本発明のｓｉＲＮＡの用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで処方し始め、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させていくことができる。あるいは、医師は、高用量でｓｉＲＮＡを投与することによって治療レジメンを開始し、その後、治療効果（例えば、標的遺伝子配列の発現の減少）が達成されるまで漸進的に低用量を投与してもよい。一般に、本発明のｓｉＲＮＡの好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量のｓｉＲＮＡの量である。本発明の一本鎖または二本鎖ｓｉＲＮＡは、注射により、例えば、髄腔内、脳室内、または線条体内に投与してもよい。本発明のｓｉＲＮＡの治療用組成物の１日用量は、単回用量として、または、日、週、月、または年を通して適切な間隔で別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回、またはそれより多い用量として、任意選択で、単位投与形態で投与されてもよい。本発明のｓｉＲＮＡは単独で投与することが可能であるが、賦形剤、担体、及び任意選択で追加の治療薬と組み合わせて薬学的製剤として投与してもよい。
【0468】
投与経路
本発明の方法は、治療用組成物によって許容される任意の投与経路を企図する。方法のいくつかの実施形態は、髄腔内、脳室内、または線条体内注射を含む。
本発明の方法は、治療用組成物によって許容される任意の投与経路を企図する。方法のいくつかの実施形態は、髄腔内、脳室内、または線条体内注射を含む。
【0469】
髄腔内注射は、脊柱またはくも膜下腔への直接注射である。脊柱のＣＳＦに直接注射することによって、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、脊柱内のミクログリアへの直接アクセスを有し、及び血液脳関門を迂回することによって脳内のミクログリアにアクセスする経路を有する。
【0470】
脳室内（ＩＣＶ）注射は、脳室のＣＳＦに直接注射する方法である。髄腔内注射と同様に、ＩＣＶは、血液脳関門を迂回する注射方法である。ＩＣＶを使用することは、治療剤が血中で分解される危険性なしに、脳及び脊柱のミクログリアへアクセスできるという利点を可能にする。
【0471】
線条体内注射は、線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ、または、ｃｏｒｐｕｓ ｓｔｒｉａｔｕｍ）への直接注射である。線条体は、脳の皮質下基底核の領域である。線条体への注射は、血液脳関門及び血流への注射の薬物動態学的課題を迂回し、脳及び脊柱のミクログリアへの直接アクセスを可能にする。
【実施例】
【0472】
実施例１。非ヒト霊長類のミクログリアにおけるジｓｉＲＮＡの取り込みのためのプロトコル
この実施例に記載する実験は、分岐したｓｉＲＮＡ分子が中枢神経系に浸透し、ミクログリア細胞内に内在する能力を評価するために実施した。この目的のために、ハンチントン（ＨＴＴ）遺伝子を標的とし、蛍光色素（Ｃｙ３）にコンジュゲートされた分岐したｓｉＲＮＡ化合物を、まず、非ヒト霊長類（ＮＨＰ；カニクイザル）への髄腔内注射を介して脳脊髄液に注射した。その後、動物から中枢神経系組織試料を得た。分岐したｓｉＲＮＡ分子がミクログリア細胞によって内在化された程度を評価するために、組織試料を、特定の細胞型（例えば、ミクログリア）で発現したマーカーに特異的である蛍光標識抗体を使用して染色した。その後、蛍光顕微鏡を用いて、Ｃｙ３標識した分岐したｓｉＲＮＡ分子及び抗体標識したミクログリア細胞の共局在化の程度を決定し、これをミクログリア取り込みの指標として機能させた。これらの実験及びそれらの結果については、以下にさらに詳細に記載される。
この実施例に記載する実験は、分岐したｓｉＲＮＡ分子が中枢神経系に浸透し、ミクログリア細胞内に内在する能力を評価するために実施した。この目的のために、ハンチントン（ＨＴＴ）遺伝子を標的とし、蛍光色素（Ｃｙ３）にコンジュゲートされた分岐したｓｉＲＮＡ化合物を、まず、非ヒト霊長類（ＮＨＰ；カニクイザル）への髄腔内注射を介して脳脊髄液に注射した。その後、動物から中枢神経系組織試料を得た。分岐したｓｉＲＮＡ分子がミクログリア細胞によって内在化された程度を評価するために、組織試料を、特定の細胞型（例えば、ミクログリア）で発現したマーカーに特異的である蛍光標識抗体を使用して染色した。その後、蛍光顕微鏡を用いて、Ｃｙ３標識した分岐したｓｉＲＮＡ分子及び抗体標識したミクログリア細胞の共局在化の程度を決定し、これをミクログリア取り込みの指標として機能させた。これらの実験及びそれらの結果については、以下にさらに詳細に記載される。
【0473】
パラフィン包埋ＣＮＳ組織スライドを試験した。髄腔内注射を介して、蛍光標識された分岐したｓｉＲＮＡの用量をＮＨＰ（カニクイザル）に投与した。注射の４８時間後に、分布試験を行った。対照は、注射されていないＮＨＰであった。撮像用のＮＨＰ組織を、５±３℃で４％のＰＦＡ中で４８～７２時間、後固定し、次いでＰＢＳに移した。全ての組織をパラフィン包埋し、４μｍ切片にスライスし、免疫蛍光染色のためにスライド上に固定した。その後、切片を脱パラフィン化し、抗原賦活に供した。試料は、キシレンを各々５分ずつ２回交換した後、５０％のキシレン＋５０％のエタノール（１００％）で５分間、脱パラファン化した。試料は、１００％のエタノールを各々３分ずつ２回交換し、９０％、８０％、７０％、次いで５０％のエタノールを各々３分ずつ、その後、蒸留水でリンスすることにより、水和させた。抗原賦活は、１５０ｍＬのＴｒｉｓ－ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ９）を使用し、染色皿を圧力鍋（１２００ｍＬのＤＤＨ２Ｏを含有する）内に１０分間置き、スライドを室温まで冷却させ、続いて、Ｈ２Ｏ及びＴＢＳＴで断面的に洗浄することにより、実施した。断片をバックグラウンドターミネーターブロッキング試薬でブロックし、次いでスライドを、ミクログリア特異的遺伝子Ｉｂａ－１に対する一次抗体とともに室温で１．５時間インキュベートし、続いて、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８（Ａｌｅｘａ－４８８）で標識された二次抗体で処理した。Ａｌｅｘａ－４８８を使用して、Ｉｂａ－１抗体を視覚化した。ＤＡＰＩを使用して、細胞核を視覚化した。組織を、ＴＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０で５分間３回洗浄した。Ｆｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ－Ｇを用いてガラスカバースリップを配置し、スライドを遮光しながら４℃で一晩乾燥させた。Ｏｌｙｍｐｕｓ ＶＳ２００スライドスキャナを使用して、脳及び脊髄の免疫蛍光画像を取得した（２０×対物レンズ）。各撮像チャネル内の画像は、光強度及び露光時間について同じ設定の下で取得された。
【0474】
ＤＡＰＩ染色核、Ａｌｅｘａ－４８８標識Ｉｂａ－１抗体、及びＣｙ３標識ｓｉＲＮＡの共局在は、カニクイザルの全ての試験された脳及び脊髄組織にわたって観察され、ミクログリア細胞浸透及び／または分岐したジｓｉＲＮＡの取り込みを示した。対照実験には、未注射のＮＨＰ対照（Ｃｙ３－ｓｉＲＮＡなし）、非特異的一次抗体（アイソタイプ抗体対照）、及び二次抗体なし（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８試薬なし）が含まれた。堅牢な共局在が、皮質（図１Ａ）、海馬（図１Ｂ）、尾状核（図１Ｃ）、及び脊髄（図１Ｄ）において観察された。対照は、Ｃｙ３及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８シグナルの共局在化を示さず、ミクログリア取り込みの検出の特異性を示した（図示せず）。
【0475】
これらの結果は、本開示のｄｓ－ｓｉＲＮＡ剤が、脳及び脊髄を含むＣＮＳ組織のミクログリア細胞によって内在化されることが可能であり、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症などの神経学的状態の治療のためのそのような薬剤の使用を支持することを実証する。
【0476】
実施例２。アルツハイマー病患者の治療方法
アルツハイマー病と診断された対象を、施術医によって決定される用量及び頻度（例えば、１日に３回、１日に２回、１日に１回、週に１回、１カ月に１回、隔月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、または１年に１回）で治療する。用量及び頻度は、対象の身長、体重、年齢、性別、及び他の障害に基づいて決定される。
アルツハイマー病と診断された対象を、施術医によって決定される用量及び頻度（例えば、１日に３回、１日に２回、１日に１回、週に１回、１カ月に１回、隔月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、または１年に１回）で治療する。用量及び頻度は、対象の身長、体重、年齢、性別、及び他の障害に基づいて決定される。
【0477】
分岐したｓｉＲＮＡは、疾患及び対象との適合性のために施術医によって選択される。一本鎖または二本鎖の分岐したｓｉＲＮＡが、選択のために利用可能である。選択されるｓｉＲＮＡは、アンチセンス鎖を有し、二本鎖ｓｉＲＮＡの場合、配列及びＲＮＡ修飾（例えば、天然及び非天然ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び５’－リン安定化部分）を有するセンス鎖は、患者及び標的とされる疾患に最も適している（例えば、
ＰＳＭ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
式中、Ａ及びＢは異なるヌクレオシドであり、Ｔはホスホロチオエートであり、Ｐはホスホジエステルであり、ＰＳＭは５’－リン安定化部分である）。
ＰＳＭ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
式中、Ａ及びＢは異なるヌクレオシドであり、Ｔはホスホロチオエートであり、Ｐはホスホジエステルであり、ＰＳＭは５’－リン安定化部分である）。
【0478】
分岐したｓｉＲＮＡは、対象が最大許容用量に達するまで、または疾患の症状が十分に改善されるまで、患者に許容される速度で、患者及び状態に最も適した経路（例えば、髄腔内、脳室内、または線条体内）によって送達される。
【0479】
実施例３。筋萎縮性側索硬化症を有する患者を治療する方法
筋萎縮性側索硬化症と診断された対象を、施術医によって決定される用量及び頻度（例えば、１日に３回、１日に２回、１日に１回、週に１回、１カ月に１回、隔月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、または１年に１回）で治療する。用量及び頻度は、対象の身長、体重、年齢、性別、及び他の障害に基づいて決定される。
筋萎縮性側索硬化症と診断された対象を、施術医によって決定される用量及び頻度（例えば、１日に３回、１日に２回、１日に１回、週に１回、１カ月に１回、隔月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、７カ月に１回、８カ月に１回、９カ月に１回、１０カ月に１回、１１カ月に１回、または１年に１回）で治療する。用量及び頻度は、対象の身長、体重、年齢、性別、及び他の障害に基づいて決定される。
【0480】
分岐したｓｉＲＮＡは、疾患及び対象との適合性のために施術医によって選択される。一本鎖または二本鎖の分岐したｓｉＲＮＡは、選択のために利用可能である。選択されるｓｉＲＮＡは、アンチセンス鎖を有し、二本鎖ｓｉＲＮＡの場合、配列及びＲＮＡ修飾（例えば、天然及び非天然ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び５’－リン安定化部分）を有するセンス鎖は、患者及び標的とされる疾患に最も適している（例えば、
ＰＳＭ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
式中、Ａ及びＢは異なるヌクレオシドであり、Ｔはホスホロチオエートであり、Ｐはホスホジエステルであり、ＰＳＭは５’－リン安定化部分である）。
ＰＳＭ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ
式中、Ａ及びＢは異なるヌクレオシドであり、Ｔはホスホロチオエートであり、Ｐはホスホジエステルであり、ＰＳＭは５’－リン安定化部分である）。
【0481】
分岐したｓｉＲＮＡは、対象が最大許容用量に達するまで、または疾患の症状が十分に改善されるまで、患者に許容される速度で、患者及び状態に最も適した経路（例えば、髄腔内、脳室内、または線条体内）によって送達される。
【0482】
具体的な実施形態
いくつかの具体的な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙される実施形態は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ以下は、本発明の有用性のいくつかの例として提示される。
いくつかの具体的な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙される実施形態は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ以下は、本発明の有用性のいくつかの例として提示される。
【0483】
Ｅ１．ミクログリア遺伝子サイレンシングを必要とする対象のミクログリア細胞に、分岐した小さな干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子を送達する方法であって、前記分岐したｓｉＲＮＡ分子を前記対象の中枢神経系に投与することを含む、前記方法。
【0484】
Ｅ２．前記対象が、調節不全のミクログリア遺伝子または調節不全のミクログリア遺伝子ネットワークの発現に関連する疾患を有すると診断されている、Ｅ１に記載の方法。
【0485】
Ｅ３．前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における増加した発現及び／または活性を示す、Ｅ２に記載の方法。
【0486】
Ｅ４．前記調節不全のミクログリア遺伝子が、参照対象のミクログリア細胞におけるミクログリア遺伝子の発現及び／または活性と比較して、前記対象のミクログリア細胞における軽減した発現及び／または活性を示す、Ｅ２に記載の方法。
【0487】
Ｅ５．前記対象に前記分岐したｓｉＲＮＡ分子を送達することが、前記対象における遺伝子のサイレンシングをもたらす、Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の方法。
【0488】
Ｅ６．前記ｓｉＲＮＡは、（ｉ）（例えば、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して）増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の方法。
【0489】
Ｅ７．前記ｓｉＲＮＡは、（ｉ）（例えば、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して）軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子をコードする遺伝子の一部に対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の方法。
【0490】
Ｅ８．前記ｓｉＲＮＡは、（ｉ）参照対象のスプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現したスプライスアイソフォームが疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームに対して相補性を有するアンチセンス鎖を含む、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の方法。
【0491】
Ｅ９．前記ｓｉＲＮＡが、（ｉｉ）アンチセンス鎖に対して相補性を有するセンス鎖を含む、Ｅ６～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
【0492】
Ｅ１０．前記対象における前記ミクログリア遺伝子の前記サイレンシングが、前記対象における疾患状態を治療する、Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の方法。
【0493】
Ｅ１１．前記疾患が、神経炎症性疾患または神経変性疾患である、Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
【0494】
Ｅ１２．前記調節不全の遺伝子が、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１、またはそれらの負の調節因子、正の調節因子、もしくはスプライスアイソフォームからなる群から選択される、Ｅ２～Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
【0495】
Ｅ１３．前記対象が、哺乳類、例えば、ヒトである、Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
【0496】
Ｅ１４．前記分岐したｓｉＲＮＡが、前記対象に髄腔内、脳室内、または線条体内投与される、Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載の方法。
【0497】
Ｅ１５．前記分岐したｓｉＲＮＡが、前記対象に髄腔内投与される、Ｅ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載の方法。
【0498】
Ｅ１６．前記分岐したｓｉＲＮＡが、前記対象に脳室内投与される、Ｅ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載の方法。
【0499】
Ｅ１７．前記分岐したｓｉＲＮＡが、前記対象に線条体内投与される、Ｅ１～Ｅ１４のいずれか１つに記載の方法。
【0500】
Ｅ１８．前記ｓｉＲＮＡ分子が、二分岐である、Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
【0501】
Ｅ１９．前記ｓｉＲＮＡ分子が、三分岐である、Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
【0502】
Ｅ２０．前記ｓｉＲＮＡ分子が、四分岐である、Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
【0503】
Ｅ２１．前記ｓｉＲＮＡが、（ｉ）ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちの１つ以上に対して相補性を有するアンチセンス鎖、ならびに（ｉｉ）前記アンチセンス鎖に対して相補性を有するセンス鎖を含む、Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法。
【0504】
Ｅ２２．前記アンチセンス鎖が、５’から３’の方向に、以下の式を有し、
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ２１に記載の方法。
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）リボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ２１に記載の方法。
【0505】
Ｅ２３．Ｚが、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つで表され、
式中、Ｎｕｃは、アデニン、ウラシル、グアニン、チミン、またはシトシンなどの核酸塩基を表し、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニル（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、または水素を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【化13】
【0506】
Ｅ２４．Ｚが、式ＩＩＩで表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである、Ｅ２２またはＥ２３に記載の方法。
【0507】
Ｅ２５．ｎが、１～４である、Ｅ２２～Ｅ２４のいずれか１つに記載の方法。
【0508】
Ｅ２６．ｎが、１～３である、Ｅ２２～Ｅ２５のいずれか１つに記載の方法。
【0509】
Ｅ２７．ｎが、１～２である、Ｅ２２～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
【0510】
Ｅ２８．ｎが、１である、Ｅ２２～Ｅ２７のいずれか１つに記載の方法。
【0511】
Ｅ２９．ｍが、１～４である、Ｅ２２～Ｅ２８のいずれか１つに記載の方法。
【0512】
Ｅ３０．ｍが、１～３である、Ｅ２２～Ｅ２９のいずれか１つに記載の方法。
【0513】
Ｅ３１．ｍが、１～２である、Ｅ２２～Ｅ３０のいずれか１つに記載の方法。
【0514】
Ｅ３２．ｍが、１である、Ｅ２２～Ｅ３１のいずれか１つに記載の方法。
【0515】
Ｅ３３．ｎ及びｍが、各々１である、Ｅ２２～Ｅ３２のいずれか１つに記載の方法。
【0516】
Ｅ３４．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％以下が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３３のいずれか１つに記載の方法。
【0517】
Ｅ３５．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。
【0518】
Ｅ３６．前記リボヌクレオシドの少なくとも２０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３５のいずれか１つに記載の方法。
【0519】
Ｅ３７．前記リボヌクレオシドの少なくとも３０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
【0520】
Ｅ３８．前記リボヌクレオシドの少なくとも４０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
【0521】
Ｅ３９．前記リボヌクレオシドの少なくとも５０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３８のいずれか１つに記載の方法。
【0522】
Ｅ４０．前記リボヌクレオシドの少なくとも６０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法。
【0523】
Ｅ４１．前記リボヌクレオシドの少なくとも７０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ４０のいずれか１つに記載の方法。
【0524】
Ｅ４２．前記リボヌクレオシドの少なくとも８０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
【0525】
Ｅ４３．前記リボヌクレオシドの少なくとも９０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２２～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。
【0526】
Ｅ４４．前記ヌクレオシド間結合の１０％以下が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
【0527】
Ｅ４５．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４４のいずれか１つに記載の方法。
【0528】
Ｅ４６．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも２０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４５のいずれか１つに記載の方法。
【0529】
Ｅ４７．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも３０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４６のいずれか１つに記載の方法。
【0530】
Ｅ４８．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも４０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
【0531】
Ｅ４９．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも５０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。
【0532】
Ｅ５０．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも６０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。
【0533】
Ｅ５１．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも７０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
【0534】
Ｅ５２．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも８０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ５１のいずれか１つに記載の方法。
【0535】
Ｅ５３．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも９０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ５２のいずれか１つに記載の方法。
【0536】
Ｅ５４．前記ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ５３のいずれか１つに記載の方法。
【0537】
Ｅ５５．９個のヌクレオシド間結合が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２２～Ｅ５４のいずれか１つに記載の方法。
【0538】
Ｅ５６．前記アンチセンス鎖の長さが、１０～３０ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。
【0539】
Ｅ５７．前記アンチセンス鎖の長さが、１５～２５ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0540】
Ｅ５８．前記アンチセンス鎖の長さが、１８～２３ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５７のいずれか１つに記載の方法。
【0541】
Ｅ５９．前記アンチセンス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５８のいずれか１つに記載の方法。
【0542】
Ｅ６０．前記アンチセンス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0543】
Ｅ６１．前記アンチセンス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0544】
Ｅ６２．前記アンチセンス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0545】
Ｅ６３．前記アンチセンス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0546】
Ｅ６４．前記アンチセンス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0547】
Ｅ６５．前記アンチセンス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0548】
Ｅ６６．前記アンチセンス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0549】
Ｅ６７．前記アンチセンス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0550】
Ｅ６８．前記アンチセンス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0551】
Ｅ６９．前記アンチセンス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0552】
Ｅ７０．前記アンチセンス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0553】
Ｅ７１．前記アンチセンス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、Ｅ２２～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【0554】
Ｅ７２．前記アンチセンス鎖が、式Ａ１の構造を含み、式Ａ１が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ａ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【0555】
Ｅ７３．前記アンチセンス鎖が、式Ａ２の構造を含み、式Ａ２が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ２）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ２）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【0556】
Ｅ７４．前記アンチセンス鎖が、式Ａ３の構造を含み、式Ａ３が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ３）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ３）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【0557】
Ｅ７５．前記アンチセンス鎖が、式Ａ４の構造を含み、式Ａ４が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ４）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ４）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【0558】
Ｅ７６．前記アンチセンス鎖が、式Ａ５の構造を含み、式Ａ５が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ５）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
（式Ａ５）
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ２２に記載の方法。
【0559】
Ｅ７７．前記センス鎖が、５’から３’の方向に、以下の式を有し、
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）部分であり、
Ｌが、リンカーであり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
各ｑは、１～１５の整数である、Ｅ２２に記載の方法。
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）部分であり、
Ｌが、リンカーであり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
各ｑは、１～１５の整数である、Ｅ２２に記載の方法。
【0560】
Ｅ７８．Ｙが、コレステロールである、Ｅ７７に記載の方法。
【0561】
Ｅ７９．Ｙが、トコフェロールである、Ｅ７７に記載の方法。
【0562】
Ｅ８０．Ｌが、エチレングリコールオリゴマーである、Ｅ７７～Ｅ７９のいずれか１つに記載の方法。
【0563】
Ｅ８１．Ｌが、テトラエチレングリコールである、Ｅ７７～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。
【0564】
Ｅ８２．前記リンカーが、共有結合形成部分を介して前記センス鎖に結合する、Ｅ７７～Ｅ８１のいずれか１つに記載の方法。
【0565】
Ｅ８３．前記共有結合形成部分が、アルキル、エステル、アミド、カルバメート、ホスホネート、リン酸塩、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、トリアゾール、尿素、及びホルムアセタールからなる群から選択される、Ｅ８２に記載の方法。
【0566】
Ｅ８４．Ｌが、式Ｌ１の構造を含み、式Ｌ１が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化14】
【0567】
Ｅ８５．Ｌが、式Ｌ２の構造を含み、式Ｌ２が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化15】
【0568】
Ｅ８６．Ｌが、式Ｌ３の構造を含み、式Ｌ３が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化16】
【0569】
Ｅ８７．Ｌが、式Ｌ４の構造を含み、式Ｌ４が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化17】
【0570】
Ｅ８８．Ｌが、式Ｌ５の構造を含み、式Ｌ５が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化18】
【0571】
Ｅ８９．Ｌが、式Ｌ６の構造を含み、式Ｌ６が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化19】
【0572】
Ｅ９０．Ｌが、式Ｌ７の構造を含み、式Ｌ７が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化20】
【0573】
Ｅ９１．Ｌが、式Ｌ８の構造を含み、式Ｌ８が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化21】
【0574】
Ｅ９２．Ｌが、式Ｌ９の構造を含み、式Ｌ９が、以下である、Ｅ７７に記載の方法。
【化22】
【0575】
Ｅ９３．各Ｐが、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択される、Ｅ７７～Ｅ９２のいずれか１つに記載の方法。
【0576】
Ｅ９４．ｎが、１～４である、Ｅ７７～Ｅ９３のいずれか１つに記載の方法。
【0577】
Ｅ９５．ｎが、１～３である、Ｅ７７～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
【0578】
Ｅ９６．ｎが、１～２である、Ｅ７７～Ｅ９５のいずれか１つに記載の方法。
【0579】
Ｅ９７．ｎが、１である、Ｅ７７～Ｅ９６のいずれか１つに記載の方法。
【0580】
Ｅ９８．ｍが、１～４である、Ｅ７７～Ｅ９７のいずれか１つに記載の方法。
【0581】
Ｅ９９．ｍが、１～３である、Ｅ７７～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。
【0582】
Ｅ１００．ｍが、１～２である、Ｅ７７～Ｅ９９のいずれか１つに記載の方法。
【0583】
Ｅ１０１．ｍが、１である、Ｅ７７～Ｅ１００のいずれか１つに記載の方法。
【0584】
Ｅ１０２．ｎ及びｍが、各々１である、Ｅ７７～Ｅ１０１のいずれか１つに記載の方法。
【0585】
Ｅ１０３．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％以下が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０２のいずれか１つに記載の方法。
【0586】
Ｅ１０４．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０３のいずれか１つに記載の方法。
【0587】
Ｅ１０５．前記リボヌクレオシドの少なくとも２０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０４のいずれか１つに記載の方法。
【0588】
Ｅ１０６．前記リボヌクレオシドの少なくとも３０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０５のいずれか１つに記載の方法。
【0589】
Ｅ１０７．前記リボヌクレオシドの少なくとも４０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０６のいずれか１つに記載の方法。
【0590】
Ｅ１０８．前記リボヌクレオシドの少なくとも５０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０７のいずれか１つに記載の方法。
【0591】
Ｅ１０９．前記リボヌクレオシドの少なくとも６０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０８のいずれか１つに記載の方法。
【0592】
Ｅ１１０．前記リボヌクレオシドの少なくとも７０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１０９のいずれか１つに記載の方法。
【0593】
Ｅ１１１．前記リボヌクレオシドの少なくとも８０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１１０のいずれか１つに記載の方法。
【0594】
Ｅ１１２．前記リボヌクレオシドの少なくとも９０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ７７～Ｅ１１１のいずれか１つに記載の方法。
【0595】
Ｅ１１３．前記ヌクレオシド間結合の１０％以下が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ７７～Ｅ１１２のいずれか１つに記載の方法。
【0596】
Ｅ１１４．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１３のいずれか１つに記載の方法。
【0597】
Ｅ１１５．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも２０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１４のいずれか１つに記載の方法。
【0598】
Ｅ１１６．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも３０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１５のいずれか１つに記載の方法。
【0599】
Ｅ１１７．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも４０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１６のいずれか１つに記載の方法。
【0600】
Ｅ１１８．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも５０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１７のいずれか１つに記載の方法。
【0601】
Ｅ１１９．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも６０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１８のいずれか１つに記載の方法。
【0602】
Ｅ１２０．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも７０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１１９のいずれか１つに記載の方法。
【0603】
Ｅ１２１．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも８０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１２０のいずれか１つに記載の方法。
【0604】
Ｅ１２２．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも９０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ７７～Ｅ１２１のいずれか１つに記載の方法。
【0605】
Ｅ１２３．前記ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ７７～Ｅ１２２のいずれか１つに記載の方法。
【0606】
Ｅ１２４．前記センス鎖の長さが、１２～３０ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２３のいずれか１つに記載の方法。
【0607】
Ｅ１２５．前記センス鎖の長さが、１４～２８ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２４のいずれか１つに記載の方法。
【0608】
Ｅ１２６．前記センス鎖の長さが、１６～２６ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0609】
Ｅ１２７．前記センス鎖の長さが、１８～２４ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２６のいずれか１つに記載の方法。
【0610】
Ｅ１２８．前記センス鎖の長さが、１４ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0611】
Ｅ１２９．前記センス鎖の長さが、１５ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0612】
Ｅ１３０．前記センス鎖の長さが、１６ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0613】
Ｅ１３１．前記センス鎖の長さが、１７ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0614】
Ｅ１３２．前記センス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0615】
Ｅ１３３．前記センス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0616】
Ｅ１３４．前記センス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0617】
Ｅ１３５．前記センス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0618】
Ｅ１３６．前記センス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0619】
Ｅ１３７．前記センス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0620】
Ｅ１３８．前記センス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0621】
Ｅ１３９．前記センス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0622】
Ｅ１４０．前記センス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0623】
Ｅ１４１．前記センス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0624】
Ｅ１４２．前記センス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0625】
Ｅ１４３．前記センス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0626】
Ｅ１４４．前記センス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、Ｅ７７～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法。
【0627】
Ｅ１４５．４個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、Ｅ７７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法。
【0628】
Ｅ１４６．前記センス鎖が、式Ｓ１の構造を含み、式Ｓ１が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ１
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
【0629】
Ｅ１４７．前記センス鎖が、式Ｓ２の構造を含み、式Ｓ２が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ２
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
【0630】
Ｅ１４８．前記センス鎖が、式Ｓ３の構造を含み、式Ｓ３が、以下であり、
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ｂ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｐ－Ａ－Ｔ－Ａ－Ｔ
式Ｓ３
式中、Ａは、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオシドを表し、Ｂは、２’－Ｆリボヌクレオシドを表し、Ｔは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、Ｐは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、Ｅ７７に記載の方法。
【0631】
Ｅ１４９．センス鎖及びアンチセンス鎖を含む分岐したｓｉＲＮＡ分子であって、前記アンチセンス鎖が、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦ、またはそれらの負の調節因子、正の調節因子、もしくはスプライスアイソフォームからなる群から選択される遺伝子内の連続したヌクレオチドのセグメントに対して相補性を有する領域を含む、前記分岐したｓｉＲＮＡ分子。
【0632】
Ｅ１５０．前記ｓｉＲＮＡ分子が、二分岐である、Ｅ１４９に記載の分子。
【0633】
Ｅ１５１．前記ｓｉＲＮＡ分子が、三分岐である、Ｅ１４９に記載の分子。
【0634】
Ｅ１５２．前記ｓｉＲＮＡ分子が、四分岐である、Ｅ１４９のいずれか１つに記載の分子。
【0635】
Ｅ１５３．前記分岐したｓｉＲＮＡの前記アンチセンス鎖が、５‘から３’の方向に、以下の式を有し、
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ１４９～Ｅ１５２のいずれか１つに記載の分子。
Ｚ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑ
式中、Ｚは、５’リン安定化部分であり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ１４９～Ｅ１５２のいずれか１つに記載の分子。
【0636】
Ｅ１５４．Ｚが、式Ｉ～ＶＩＩＩのいずれか１つで表され、
式中、Ｎｕｃは、アデニン、ウラシル、グアニン、チミン、またはシトシンなどの核酸塩基を表し、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニル（例えば、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、または水素を表す、Ｅ１５３に記載の分子。
【化23】
【0637】
Ｅ１５５．Ｚが、式ＩＩＩに表される（Ｅ）－ビニルホスホネートである、Ｅ１５３またはＥ１５４に記載の分子。
【0638】
Ｅ１５６．各Ｐが、独立して、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される、Ｅ１５３～Ｅ９９のいずれか１つに記載の分子。
【0639】
Ｅ１５７．ｎが、１～４である、Ｅ１５３～Ｅ１５６のいずれか１つに記載の分子。
【0640】
Ｅ１５８．ｎが、１～３である、Ｅ１５３～Ｅ１５７のいずれか１つに記載の分子。
【0641】
Ｅ１５９．ｎが、１～２である、Ｅ１５３～Ｅ１５８のいずれか１つに記載の分子。
【0642】
Ｅ１６０．ｎが、１である、Ｅ１５３～Ｅ１５９のいずれか１つに記載の分子。
【0643】
Ｅ１６１．ｍが、１～４である、Ｅ１５３～Ｅ１６０のいずれか１つに記載の分子。
【0644】
Ｅ１６２．ｍが、１～３である、Ｅ１５３～Ｅ１６１のいずれか１つに記載の分子。
【0645】
Ｅ１６３．ｍが、１～２である、Ｅ１５３～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の分子。
【0646】
Ｅ１６４．ｍが、１である、Ｅ１５３～Ｅ１６３のいずれか１つに記載の分子。
【0647】
Ｅ１６５．ｎ及びｍが、各々１である、Ｅ１５３～Ｅ１６４のいずれか１つに記載の分子。
【0648】
Ｅ１６６．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％以下が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１６５のいずれか１つに記載の分子。
【0649】
Ｅ１６７．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１６６のいずれか１つに記載の分子。
【0650】
Ｅ１６８．前記リボヌクレオシドの少なくとも２０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１６７のいずれか１つに記載の分子。
【0651】
Ｅ１６９．前記リボヌクレオシドの少なくとも３０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の分子。
【0652】
Ｅ１７０．前記リボヌクレオシドの少なくとも４０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１６９のいずれか１つに記載の分子。
【0653】
Ｅ１７１．前記リボヌクレオシドの少なくとも５０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１７０のいずれか１つに記載の分子。
【0654】
Ｅ１７２．前記リボヌクレオシドの少なくとも６０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１７１のいずれか１つに記載の分子。
【0655】
Ｅ１７３．前記リボヌクレオシドの少なくとも７０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の分子。
【0656】
Ｅ１７４．前記リボヌクレオシドの少なくとも８０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１７３のいずれか１つに記載の分子。
【0657】
Ｅ１７５．前記リボヌクレオシドの少なくとも９０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ１５３～Ｅ１７４のいずれか１つに記載の分子。
【0658】
Ｅ１７６．前記ヌクレオシド間結合の１０％以下が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ１５３～Ｅ１７５のいずれか１つに記載の分子。
【0659】
Ｅ１７７．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１７６のいずれか１つに記載の分子。
【0660】
Ｅ１７８．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも２０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１７７のいずれか１つに記載の分子。
【0661】
Ｅ１７９．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも３０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１７８のいずれか１つに記載の分子。
【0662】
Ｅ１８０．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも４０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１７９のいずれか１つに記載の分子。
【0663】
Ｅ１８１．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも５０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１８０のいずれか１つに記載の分子。
【0664】
Ｅ１８２．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも６０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１８１のいずれか１つに記載の分子。
【0665】
Ｅ１８３．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも７０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１８２のいずれか１つに記載の分子。
【0666】
Ｅ１８４．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも８０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１８３のいずれか１つに記載の分子。
【0667】
Ｅ１８５．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも９０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエートである、Ｅ１５３～Ｅ１８４のいずれか１つに記載の分子。
【0668】
Ｅ１８６．前記ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ１５３～Ｅ１８５のいずれか１つに記載の分子。
【0669】
Ｅ１８７．前記アンチセンス鎖の長さが、１０～３０ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８６のいずれか１つに記載の分子。
【0670】
Ｅ１８８．前記アンチセンス鎖の長さが、１５～２５ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0671】
Ｅ１８９．前記アンチセンス鎖の長さが、１８～２３ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８８のいずれか１つに記載の分子。
【0672】
Ｅ１９０．前記アンチセンス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0673】
Ｅ１９１．前記アンチセンス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0674】
Ｅ１９２．前記アンチセンス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0675】
Ｅ１９３．前記アンチセンス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0676】
Ｅ１９４．前記アンチセンス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0677】
Ｅ１９５．前記アンチセンス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0678】
Ｅ１９６．前記アンチセンス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0679】
Ｅ１９７．前記アンチセンス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0680】
Ｅ１９８．前記アンチセンス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0681】
Ｅ１９９．前記アンチセンス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0682】
Ｅ２００．前記アンチセンス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0683】
Ｅ２０１．前記アンチセンス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0684】
Ｅ２０２．前記アンチセンス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、Ｅ１５３～Ｅ１８７のいずれか１つに記載の分子。
【0685】
Ｅ２０３．９個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートである、Ｅ１４９～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の分子。
【0686】
Ｅ２０４．前記分岐したｓｉＲＮＡの前記センス鎖が、５‘から３’の方向に、以下の式を有し、
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、
Ｌが、リンカーであり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ１４９～Ｅ２０３のいずれか１つに記載の分子。
Ｙ－（（Ａ－Ｐ－）ｎ（Ｂ－Ｐ－）ｍ）ｑＬ－（（Ｂ－Ｐ－）ｍ（Ａ－Ｐ－）ｎ）ｑ
式中、Ｙは、疎水性部分（例えば、コレステロール、ビタミンＤ、またはトコフェロール）であり、
Ｌが、リンカーであり、
各Ａは、独立して、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドであり、
各Ｂは、独立して、２’－フルオロ－リボヌクレオシドであり、
各Ｐは、独立して、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合から選択されるヌクレオシド間結合であり、
ｎは、１～５の整数であり、
ｍは、１～５の整数であり、
ｑは、１～１５の整数である、Ｅ１４９～Ｅ２０３のいずれか１つに記載の分子。
【0687】
Ｅ２０５．Ｙが、コレステロールである、Ｅ２０４に記載の分子。
【0688】
Ｅ２０６．Ｙが、トコフェロールである、Ｅ２０４に記載の分子。
【0689】
Ｅ２０７．Ｌが、エチレングリコールオリゴマーである、Ｅ２０４～Ｅ２０６のいずれか１つに記載の分子。
【0690】
Ｅ２０８．Ｌが、テトラエチレングリコールである、Ｅ２０７に記載の分子。
【0691】
Ｅ２０９．Ｌが、共有結合形成部分を介して前記センス鎖に結合する、Ｅ２０４～Ｅ２０８のいずれか１つに記載の分子。
【0692】
Ｅ２１０．前記共有結合形成部分が、アルキル、エステル、アミド、カルバメート、ホスホネート、リン酸塩、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、トリアゾール、尿素、及びホルムアセタールからなる群から選択される、Ｅ２０９に記載の分子。
【0693】
Ｅ２１１．Ｌが、式Ｌ１の構造を含み、式Ｌ１が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化24】
【0694】
Ｅ２１２．Ｌが、式Ｌ２の構造を含み、式Ｌ２が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化25】
【0695】
Ｅ２１３．Ｌが、式Ｌ３の構造を含み、式Ｌ３が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化26】
【0696】
Ｅ２１４．Ｌが、式Ｌ４の構造を含み、式Ｌ４が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化27】
【0697】
Ｅ２１５．Ｌが、式Ｌ５の構造を含み、式Ｌ５が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化28】
【0698】
Ｅ２１６．Ｌが、式Ｌ６の構造を含み、式Ｌ６が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化29】
【0699】
Ｅ２１７．Ｌが、式Ｌ７の構造を含み、式Ｌ７が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化30】
【0700】
Ｅ２１８．Ｌが、式Ｌ８の構造を含み、式Ｌ８が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化31】
【0701】
Ｅ２１９．Ｌが、式Ｌ９の構造を含み、式Ｌ９が、以下である、Ｅ２０４に記載の分子。
【化32】
【0702】
Ｅ２２０．各Ｐが、独立して、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される、Ｅ２０４～Ｅ２１０のいずれか１つに記載の分子。
【0703】
Ｅ２２１．ｎが、１～４である、Ｅ２０４～Ｅ１４１のいずれか１つに記載の分子。
【0704】
Ｅ２２２．ｎが、１～３である、Ｅ２０４～Ｅ１４２のいずれか１つに記載の分子。
【0705】
Ｅ２２３．ｎが、１～２である、Ｅ２０４～Ｅ１４３のいずれか１つに記載の分子。
【0706】
Ｅ２２４．ｎが、１である、Ｅ２０４～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の分子。
【0707】
Ｅ２２５．ｍが、１～４である、Ｅ２０４～Ｅ１４５のいずれか１つに記載の分子。
【0708】
Ｅ２２６．ｍが、１～３である、Ｅ２０４～Ｅ１４６のいずれか１つに記載の分子。
【0709】
Ｅ２２７．ｍが、１～２である、Ｅ２０４～Ｅ１４７のいずれか１つに記載の分子。
【0710】
Ｅ２２８．ｍが、１である、Ｅ２０４～Ｅ１４８のいずれか１つに記載の分子。
【0711】
Ｅ２２９．ｎ及びｍが、各々１である、Ｅ２０４～Ｅ１４９のいずれか１つに記載の分子。
【0712】
Ｅ２３０．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％以下が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５０のいずれか１つに記載の分子。
【0713】
Ｅ２３１．前記リボヌクレオシドの少なくとも１０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５１のいずれか１つに記載の分子。
【0714】
Ｅ２３２．前記リボヌクレオシドの少なくとも２０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５２のいずれか１つに記載の分子。
【0715】
Ｅ２３３．前記リボヌクレオシドの少なくとも３０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５３のいずれか１つに記載の分子。
【0716】
Ｅ２３４．前記リボヌクレオシドの少なくとも４０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５４のいずれか１つに記載の分子。
【0717】
Ｅ２３５．前記リボヌクレオシドの少なくとも５０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５５のいずれか１つに記載の分子。
【0718】
Ｅ２３６．前記リボヌクレオシドの少なくとも６０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５６のいずれか１つに記載の分子。
【0719】
Ｅ２３７．前記リボヌクレオシドの少なくとも７０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５７のいずれか１つに記載の分子。
【0720】
Ｅ２３８．前記リボヌクレオシドの少なくとも８０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５８のいずれか１つに記載の分子。
【0721】
Ｅ２３９．前記リボヌクレオシドの少なくとも９０％が、２’－Ｏ－Ｍｅリボヌクレオシドである、Ｅ２０４～Ｅ１５９のいずれか１つに記載の分子。
【0722】
Ｅ２４０．前記ヌクレオシド間結合の１０％以下が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６０のいずれか１つに記載の分子。
【0723】
Ｅ２４１．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも１０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６１のいずれか１つに記載の分子。
【0724】
Ｅ２４２．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも２０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の分子。
【0725】
Ｅ２４３．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも３０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６３のいずれか１つに記載の分子。
【0726】
Ｅ２４４．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも４０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６４のいずれか１つに記載の分子。
【0727】
Ｅ２４５．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも５０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６５のいずれか１つに記載の分子。
【0728】
Ｅ２４６．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも６０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６６のいずれか１つに記載の分子。
【0729】
Ｅ２４７．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも７０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６７のいずれか１つに記載の分子。
【0730】
Ｅ２４８．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも８０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の分子。
【0731】
Ｅ２４９．前記ヌクレオシド間結合の少なくとも９０％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１６９のいずれか１つに記載の分子。
【0732】
Ｅ２５０．前記ヌクレオシド間結合の１００％が、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合である、Ｅ２０４～Ｅ１７０のいずれか１つに記載の分子。
【0733】
Ｅ２５１．前記センス鎖の長さが、１２～３０ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５０のいずれか１つに記載の分子。
【0734】
Ｅ２５２．前記センス鎖の長さが、１４～２８ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0735】
Ｅ２５３．前記センス鎖の長さが、１６～２６ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５２のいずれか１つに記載の分子。
【0736】
Ｅ２５４．前記センス鎖の長さが、１８～２４ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５３のいずれか１つに記載の分子。
【0737】
Ｅ２５５．前記センス鎖の長さが、１４ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0738】
Ｅ２５６．前記センス鎖の長さが、１５ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0739】
Ｅ２５７．前記センス鎖の長さが、１６ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0740】
Ｅ２５８．前記センス鎖の長さが、１７ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0741】
Ｅ２５９．前記センス鎖の長さが、１８ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0742】
Ｅ２６０．前記センス鎖の長さが、１９ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0743】
Ｅ２６１．前記センス鎖の長さが、２０ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0744】
Ｅ２６２．前記センス鎖の長さが、２１ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0745】
Ｅ２６３．前記センス鎖の長さが、２２ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0746】
Ｅ２６４．前記センス鎖の長さが、２３ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0747】
Ｅ２６５．前記センス鎖の長さが、２４ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0748】
Ｅ２６６．前記センス鎖の長さが、２５ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0749】
Ｅ２６７．前記センス鎖の長さが、２６ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0750】
Ｅ２６８．前記センス鎖の長さが、２７ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0751】
Ｅ２６９．前記センス鎖の長さが、２８ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0752】
Ｅ２７０．前記センス鎖の長さが、２９ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0753】
Ｅ２７１．前記センス鎖の長さが、３０ヌクレオチドである、Ｅ２０４～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の分子。
【0754】
Ｅ２７２．４個のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートである、Ｅ２０４～Ｅ２７１のいずれか１つに記載の分子。
【0755】
Ｅ２７３．調節不全のミクログリア遺伝子の発現に関連する疾患を有すると診断された対象を治療する方法であって、Ｅ１４９～Ｅ２７１のいずれか１つに記載の分岐したｓｉＲＮＡ分子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【0756】
Ｅ２７４．前記疾患が、神経炎症性疾患である、Ｅ１１～Ｅ１４８またはＥ２７３のいずれか１つに記載の方法。
【0757】
Ｅ２７５．前記疾患が、神経変性疾患である、Ｅ１１～Ｅ１４８、Ｅ２７３、またはＥ２７４のいずれか１つに記載の方法。
【0758】
Ｅ２７６．前記疾患が、アルツハイマー病である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0759】
Ｅ２７７．前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0760】
Ｅ２７８．前記疾患が、パーキンソン病である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0761】
Ｅ２７９．前記疾患が、前頭側頭型認知症である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0762】
Ｅ２８０．前記疾患が、ハンチントン病である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0763】
Ｅ２８１．前記疾患が、多発性硬化症である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0764】
Ｅ２８２．前記疾患が、進行性核上性麻痺である、Ｅ１１～Ｅ１４８、またはＥ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
【0765】
Ｅ２８３．前記調節不全のミクログリア遺伝子が、ＡＢＣＡ７、ＡＢＩ３、ＡＤＡＭ１０、ＡＰＯＣ１、ＡＰＯＥ、ＡＸＬ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＡＳＳ４、ＣＣＬ５、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＤ６８、ＣＬＰＴＭ１、ＣＬＵ、ＣＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＴ７、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＤ、ＣＴＳＬ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＤＳＧ２、ＥＣＨＤＣ３、ＥＰＨＡ１、ＦＡＢＰ５、ＦＥＲＭＴ２、ＦＴＨ１、ＧＮＡＳ、ＧＲＮ、ＨＢＥＧＦ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＧＦ１、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＬＩＬＲＢ４、ＬＰＬ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＭＳ４Ａ６Ａ、ＮＬＲＰ３、ＮＭＥ８、ＮＯＳ２、ＰＩＣＡＬＭ、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＣＩＭＰ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＯＲＬ１、ＳＰＩ１、ＳＰＰ１、ＳＰＰＬ２Ａ、ＴＢＫ１、ＴＮＦ、ＴＲＥＭ２、ＴＲＥＭＬ２、ＴＹＲＯＢＰ、及びＺＣＷＰＷ１からなる群から選択される、Ｅ２７３のいずれか１つに記載の方法。
【0766】
Ｅ２８４．前記対象に前記分岐したｓｉＲＮＡ分子を投与することが、前記対象における遺伝子のサイレンシングをもたらす、Ｅ２７３に記載の方法。
【0767】
Ｅ２８５．ミクログリア遺伝子のサイレンシングは、ＡＰＯＥ、ＢＩＮ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ３、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＣＣＬ５、ＣＤ３３、ＣＬＵ／ＡＰＯＪ、ＣＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＮＰＰ５Ｄ、ＩＴＧＡＭ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＭＰ１２、ＮＬＲＰ３、ＮＯＳ２、ＰＩＬＲＡ、ＰＬＣＧ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＳＬＣ２４Ａ４、ＴＢＫ１、及びＴＮＦからなる群から選択される遺伝子のうちのいずれか１つのサイレンシングを含む、Ｅ２８４に記載の方法。
【0768】
Ｅ２８６．前記ミクログリア遺伝子が、過剰活性疾患駆動遺伝子（例えば、調節不全のミクログリア遺伝子）である、Ｅ２７３に記載の方法。
【0769】
Ｅ２８７．前記遺伝子が、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して増加した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、正の調節因子である、Ｅ２７３に記載の方法。
【0770】
Ｅ２８８．前記遺伝子が、参照対象で観察された発現及び／または活性のレベルと比較して軽減した発現及び／または活性が疾患状態に関連するもととなる遺伝子の、負の調節因子である、Ｅ２７３に記載の方法。
【0771】
Ｅ２８９．前記遺伝子が、参照対象における前記スプライスアイソフォームの発現と比較して過剰発現した前記スプライスアイソフォームが疾患状態と関連するもととなる遺伝子の、スプライスアイソフォームである、Ｅ２７３に記載の方法。
【0772】
Ｅ２９０．前記対象が、ヒトである、Ｅ２７３～Ｅ２８９のいずれか１つに記載の方法。
【0773】
その他の実施形態
記載される開示内容の種々の修飾及び変形は、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は、具体的な実施形態と組み合わせて記載されてきたが、特許請求の範囲の開示が、かかる具体的な実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者にとって自明な本開示を実施するために記載された態様の種々の修飾は、本開示の範囲内であることが意図される。
記載される開示内容の種々の修飾及び変形は、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は、具体的な実施形態と組み合わせて記載されてきたが、特許請求の範囲の開示が、かかる具体的な実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、当業者にとって自明な本開示を実施するために記載された態様の種々の修飾は、本開示の範囲内であることが意図される。
【0774】
他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【配列表】
【国際調査報告】