▶ エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】フロセミドの皮下注入
(51)【国際特許分類】
A61K 31/341 20060101AFI20240312BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20240312BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240312BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240312BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240312BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240312BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240312BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K31/341
A61P7/10
A61P9/12
A61P1/16
A61P13/12
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560127
(86)(22)【出願日】2022-04-01
(85)【翻訳文提出日】2023-11-16
(86)【国際出願番号】 US2022023003
(87)【国際公開番号】W WO2022212813
(87)【国際公開日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】63/169,998
(32)【優先日】2021-04-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515272327
【氏名又は名称】エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】モール，ジョン，エフ．
(72)【発明者】
【氏名】タッカー，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】コーネリアス，バーバラ
(72)【発明者】
【氏名】パテル，バビニ
(72)【発明者】
【氏名】カミネニ，パニ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB16
4C076CC11
4C076CC14
4C076CC16
4C076CC17
4C076DD22
4C076DD23
4C076DD30
4C076DD50Z
4C076FF14
4C076FF61
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA03
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA10
4C086NA14
4C086ZA42
4C086ZA51
4C086ZA83
(57)【要約】
本明細書では、一部には、短縮された注入プロファイルを使用して、フロセミドを含有する液体医薬製剤を患者に皮下投与する方法が開示される。体液過剰によるうっ血、浮腫又は高血圧などの状態の治療を、それを必要とする患者において行う方法も提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤を前記ヒトに皮下投与することを含む方法。
【請求項2】
投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらす、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらす、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、フロセミドを含む液体医薬製剤を前記ヒトに皮下投与することを含み、以下：前記方法が、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
前記方法が、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと
の１つ以上である、方法。
【請求項9】
前記ヒトは、１０ｍＬの総体積の前記液体医薬製剤を投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤を前記ヒトに皮下投与することを含み、以下：前記方法が、投与が開始されてから約２時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
前記方法が、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
前記方法が、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと
の１つ以上である、方法。
【請求項12】
投与は、約０．５時間～約２時間の期間にわたるものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
投与は、約２時間～５時間未満の期間にわたるものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
投与は、約２時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
投与は、約２時間の期間にわたる二相性送達プロファイルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記二相性送達プロファイルは、前記２時間の期間の最初の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達及び前記２時間の期間の最後の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達をもたらす、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
投与は、約１．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
投与は、約１時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
投与は、約０．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記液体医薬製剤は、薬学的に許容される緩衝液をさらに含み、任意選択により、前記薬学的に許容される緩衝液は、トロメタミン塩酸塩を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記液体医薬製剤は、約７．２～約８のｐＨを有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記液体医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、任意選択により、前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記液体医薬製剤は、等浸透圧性である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記液体医薬製剤は、プレフィルドポリマーカートリッジから投与され、任意選択により、前記プレフィルドポリマーカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記液体医薬製剤の投与中及び／又は前記液体医薬製剤の投与が完了したほぼ直後に０の痛みスコアをもたらし、前記痛みスコアは、１１点数値痛み評価スケールを使用して測定される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ヒトは、成人であり、任意選択により、前記成人は、４５～８０歳である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記成人は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ、クラスＩＩＩ又はクラスＩＶの心不全、肝不全又は腎不全を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記成人は、前記方法による皮下投与を開始する前に、経口利尿剤に対する低下した応答性を示す、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項30】
前記浮腫は、うっ血性心不全、肝硬変又は腎疾患に関連し、任意選択により、前記腎疾患は、ネフローゼ症候群である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月２日に出願された米国特許出願第６３／１６９，９９８号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月２日に出願された米国特許出願第６３／１６９，９９８号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
典型的なループ利尿薬であるフロセミドは、非代償性心不全を含む高血圧、浮腫及び関連疾患の治療で用いることができる。フロセミドは、通常、心臓、腎臓及び肝臓の機能不全又は不全、例えば鬱血性心不全に関連する浮腫の治療及び／又は管理で使用される。H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen,“Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,”International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)。
典型的なループ利尿薬であるフロセミドは、非代償性心不全を含む高血圧、浮腫及び関連疾患の治療で用いることができる。フロセミドは、通常、心臓、腎臓及び肝臓の機能不全又は不全、例えば鬱血性心不全に関連する浮腫の治療及び／又は管理で使用される。H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen,“Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,”International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)。
【0003】
フロセミドの経口生物学的利用能及び従って経口効能は、制限されている。酸性ｐＨにおける制限された溶解性及び減少した安定性の組み合わされた効果のため、高度に変化しやすい経口吸収が観察されるが、フロセミドは、通常、非経口及び経口の両方で投与される。B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers,“Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes,”International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec. 10, 2007)。従って、フロセミドは、典型的には、非代償性心不全又は他の形態のより進行した浮腫に罹ったほとんどの患者に対して、静脈内又は筋肉内投与される。
【0004】
フロセミドのような医薬品の静脈内投与は、カテーテルの設置及び薬物溶液の投与について訓練された医療専門家を必要とする。対照的に、医薬品の皮下投与は、自動注射装置及び／又はミニポンプ、又は皮下注射若しくは注入を用いて達成することができ、これは、投与が例えば家庭において患者又は介護者によって行われることを可能にする。
【0005】
皮下投与では、患者の治療計画遵守の不良を回避するように、投与中の不快及び痛みを最小化すべきである。皮下投与時、その間又はその後、患者が感知する痛み及び不快に寄与し得る因子は、注射容量、製剤のｐＨ及び製剤の容積オスモル濃度又は重量オスモル濃度を含む。さらに、そのような製剤は、それが使用のために容易に入手でき、及び／又は様々な分注装置に予め充填できるように溶液中で安定なものであるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、当技術分野では、フロセミドを治療有効量で皮下投与するための新しい代替的な製剤及び送達ビヒクル及びプロファイルが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
一態様において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、方法は、一般に、フロセミドを含む液体医薬製剤を投与することを含む。特定の実施形態において、治療有効量のフロセミドは、例えば、約０．５時間～約５時間未満の期間にわたって皮下投与される。すなわち、治療有効量のフロセミド、例えば８０ｍｇを含む本発明の液体医薬製剤、例えば総体積約１０ｍＬが、約３０分間（０．５時間）、約１時間、約１．５時間、約２時間など～５時間未満などの短縮された時間期間にわたって皮下送達され得ることが見出された。注射部位の痛みを実質的に増加させることなく、約１０ｍＬの体積中の８０ｍｇのフロセミドを、短縮された時間期間中に送達することにより、患者は、注入装置などの装着をより短期間とすることが可能となり、これにより治療のコンプライアンスが向上するであろう。
一態様において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、方法は、一般に、フロセミドを含む液体医薬製剤を投与することを含む。特定の実施形態において、治療有効量のフロセミドは、例えば、約０．５時間～約５時間未満の期間にわたって皮下投与される。すなわち、治療有効量のフロセミド、例えば８０ｍｇを含む本発明の液体医薬製剤、例えば総体積約１０ｍＬが、約３０分間（０．５時間）、約１時間、約１．５時間、約２時間など～５時間未満などの短縮された時間期間にわたって皮下送達され得ることが見出された。注射部位の痛みを実質的に増加させることなく、約１０ｍＬの体積中の８０ｍｇのフロセミドを、短縮された時間期間中に送達することにより、患者は、注入装置などの装着をより短期間とすることが可能となり、これにより治療のコンプライアンスが向上するであろう。
【0008】
本発明の様々な実施形態において、方法は、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含む。
【0009】
特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。特定の実施形態において、方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0010】
本発明の様々な実施形態において、方法は、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、フロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含み、以下の１つ以上である：
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
【0011】
特定の実施形態において、ヒトは、１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤を投与される。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む。
【0012】
本発明の様々な実施形態において、方法は、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含み、以下の１つ以上である：
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
【0013】
特定の実施形態において、投与は、約０．５時間～約２時間の期間にわたるものである。特定の実施形態において、投与は、約２時間～５時間未満の期間にわたるものである。特定の実施形態において、投与は、約２時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、投与は、約２時間の期間にわたる二相性送達プロファイルを含む。いくつかの実施形態において、二相性送達プロファイルは、２時間の期間の最初の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達及び２時間の期間の最後の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達をもたらす。特定の実施形態において、投与は、約１．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、投与は、約１時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。いくつかの実施形態において、投与は、約０．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。
【0014】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、薬学的に許容される緩衝液をさらに含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される緩衝液は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、トロメタミン塩酸塩である。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水をさらに含み得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約７．２～約８のｐＨを有する。特定の実施形態において、液体医薬組成物は、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、等浸透圧性である。
【0015】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、プレフィルドポリマーカートリッジから投与される。特定の実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる。いくつかの実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジのポリマーカートリッジは、環状オレフィンポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである。
【0016】
特定の実施形態において、方法は、液体医薬製剤の投与中に０の痛みスコアをもたらし、痛みスコアは、１１点数値痛み評価スケールを使用して測定される。特定の実施形態において、方法は、液体医薬製剤の投与が完了したほぼ直後に０の痛みスコアをもたらし、痛みスコアは、１１点数値痛み評価スケールを使用して測定される。
【0017】
特定の実施形態において、ヒトは、成人である。特定の実施形態において、成人は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ、クラスＩＩＩ又はクラスＩＶの心不全、肝不全又は腎不全を有する。特定の実施形態において、成人は、本方法による皮下投与を開始する前に、経口利尿剤に対する低下した応答性を示す。特定の実施形態において、成人は、４５～８０歳である。
【0018】
特定の実施形態において、浮腫は、うっ血性心不全、肝硬変又は腎疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、ネフローゼ症候群である。
【0019】
別の態様において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法における使用のための、フロセミドを含む液体医薬製剤を提供する。
【0020】
様々な実施形態において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法における使用のための、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤を提供し、液体医薬製剤は、約０．５時間～５時間未満の期間にわたってヒトに皮下投与される。
【0021】
いくつかの実施形態において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法における使用のための、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤を提供し、液体医薬製剤は、約０．５時間～５時間未満の期間にわたってヒトに皮下投与され；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらし；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらし；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらし；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【0022】
図面の簡単な説明
【図1】実施例２に記載のフロセミドの薬物動態及び薬力学モデリング研究のタスク１～５を要約したフローチャートである。
【図2】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドの皮下（ＳＣ）及び静脈内（ＩＶ）投与について、期間の各中間点（例えば、０．５、１、３、５、７、９、１１、１５及び２１時間）でｍＬ／時間として表される尿排泄速度対時間プロファイルを示すプロットである。
【図3】実施例２にさらに記載されるように、ＳＣフロセミド治療（最初の１時間にわたって３０ｍｇで投与され、その後、４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇで投与されるフロセミド）の投与後の、観察対シミュレーション累積尿排出量を示すプロットである。
【図4】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドのＳＣ及びＩＶ投与（４０ｍｇのフロセミドを０時間及び１．５時間の２つの時点で皮下投与（各回３０分間））の時間の関数としての総尿排出量を示すプロットである。
【図5】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドのＳＣ及びＩＶ投与（８０ｍｇのフロセミドを１時間にわたって皮下投与）の時間の関数としての総尿排出量を示すプロットである。
【図6】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドのＳＣ及びＩＶ投与（８０ｍｇのフロセミドを２時間にわたって皮下投与）の時間の関数としての総尿排出量を示すプロットである。
【図7】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドのＳＣ及びＩＶ投与（８０ｍｇのフロセミドを４時間にわたって皮下投与）の時間の関数としての総尿排出量を示すプロットである。
【図8】実施例２にさらに記載されるように、フロセミドのＳＣ及びＩＶ投与（８０ｍｇのフロセミドを８時間にわたって皮下投与）の時間の関数としての総尿排出量を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0023】
詳細な説明
ここで、注射部位の痛みを実質的に増加させることなく、約１０ｍＬの体積中の治療有効量のフロセミドが、短縮された時間期間中に皮下送達され得ることが見出された。このような方法により、患者は、注入装置などの装着をより短期間とすることが可能となり、これにより治療のコンプライアンスが向上するであろう。本明細書に一般的に記載されるように、本発明は、様々な状態、疾患及び障害（例えば、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧）の治療を、それを必要とする患者（ヒト）において行う方法を提供する。この方法は、一般に、５時間未満（例えば、約０．５時間～５時間未満）の期間にわたり、患者にフロセミド（例えば、８０ｍｇ）の液体医薬製剤を皮下投与することを含み得る。本明細書に記載のフロセミドの液体医薬製剤及び送達プロファイルは、患者の転帰（例えば、総尿排出量及び尿中ナトリウム排泄量）を最大化することができる、最適化されたフロセミドの薬物動態及び薬力学プロファイルをもたらし得る。
ここで、注射部位の痛みを実質的に増加させることなく、約１０ｍＬの体積中の治療有効量のフロセミドが、短縮された時間期間中に皮下送達され得ることが見出された。このような方法により、患者は、注入装置などの装着をより短期間とすることが可能となり、これにより治療のコンプライアンスが向上するであろう。本明細書に一般的に記載されるように、本発明は、様々な状態、疾患及び障害（例えば、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧）の治療を、それを必要とする患者（ヒト）において行う方法を提供する。この方法は、一般に、５時間未満（例えば、約０．５時間～５時間未満）の期間にわたり、患者にフロセミド（例えば、８０ｍｇ）の液体医薬製剤を皮下投与することを含み得る。本明細書に記載のフロセミドの液体医薬製剤及び送達プロファイルは、患者の転帰（例えば、総尿排出量及び尿中ナトリウム排泄量）を最大化することができる、最適化されたフロセミドの薬物動態及び薬力学プロファイルをもたらし得る。
【0024】
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
【0025】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築されている。
【0026】
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」及び「１つの（an）」という用語は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数形を含む。
【0027】
本出願において、要素又は構成要素が引用された要素又は構成要素のリストに含まれ、及び／又はそれから選択されると言われる場合、要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素のいずれか１つであり得るか、又は要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素の２つ以上からなる群から選択され得ることが理解されるべきである。
【0028】
さらに、本明細書中に記載された組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書中において明示的であるか又は黙示的であるかを問わず、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な方法で組み合わされ得ることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から別段に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態及び／又は本発明の方法で使用することができる。換言すれば、本出願内において、実施形態は、明確で簡潔な出願を記述及び描画することを可能にする方法で説明及び描写されてきたが、本教示及び本発明から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせるか又は分離し得ることが意図され、及び理解されるであろう。例えば、本明細書に記載及び表現されている全ての特徴は、本明細書に記載及び表現されている本発明の全ての態様に適用できることが理解されるであろう。
【0029】
「少なくとも１つ」という表現は、文脈及び使用から別段に理解されない限り、表現の後に列挙された対象のそれぞれ及び２つ以上の列挙された対象の様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。３つ以上の列挙された対象に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から別段に理解されない限り、同じ意味を有することが理解されるべきである。
【0030】
「包含する（include）」、「包含する（includes）」、「包含している」、「有する（have）」、「有する（has）」、「有している」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」又は「含有している」という用語（これらの文法的均等物を含む）の使用は、一般に、オープンエンドであり、限定しないものとして理解されるべきであり、例えば特に明記されるか又は文脈から別段に理解されない限り、追加の引用されていない要素又はステップを除外するものではない。
【0031】
用語「約」の使用が定量的な値の前にある場合、本発明は、具体的にそうでないことが述べられているのでなければ、具体的な定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、文脈からそうでないことが示されているか又は導かれるのでなければ、公称値から±１０％の変動を指す。
【0032】
本明細書中の様々な箇所において、値は、群又は範囲において開示される。記載は、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図されている。例えば、０～４０の範囲の整数は、個々に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を開示することが具体的に意図されており、１～２０の範囲の整数は、個々に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を開示することが具体的に意図されている。
【0033】
任意の全ての例又は本明細書の例示的な言語、例えば「など」又は「含む」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であるとして示すと解釈されるべきではない。
【0034】
本明細書で使用される場合、（具体的に名称が与えられた化合物、例えばフロセミドを含む）「化合物」とは、記載の文脈からそうでないことが理解されるか、又は化合物の１つの特別な形態、例えば化合物自体又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくはエステルに明示的に限定されているのでなければ、化合物自体及びその薬学的に許容される塩を指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、「フロセミド」とは、式：
を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を指す。そのような塩には、フロセミドナトリウム塩及びフロセミド第四級アンモニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。フロセミドは、他の名称、例えばフルセミド、５－（アミノスルホニル）－４－クロロ－２－［（２－フラニル－メチル）アミノ］安息香酸又はそのＩＵＰＡＣ名称、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸又はその通常の商品名、ラシックス（登録商標）によって言及され得る。
【化1】
を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を指す。そのような塩には、フロセミドナトリウム塩及びフロセミド第四級アンモニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。フロセミドは、他の名称、例えばフルセミド、５－（アミノスルホニル）－４－クロロ－２－［（２－フラニル－メチル）アミノ］安息香酸又はそのＩＵＰＡＣ名称、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸又はその通常の商品名、ラシックス（登録商標）によって言及され得る。
【0036】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書に記載の方法及び／又は組成物によって治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、より好ましくはヒトである。
【0037】
本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、ｐＨの変化に対して抵抗性である水性溶液を指す。緩衝液は、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩などの「緩衝剤」を含み得、これは、ｐＨの安定性の維持を促進する。医薬製剤で用いる緩衝液の例としては、炭酸水素塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（又は２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール［（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２］）緩衝液及びその組み合わせが挙げられる。ある種のこれらの緩衝液は、皮下投与される医薬製剤に適している。
【0038】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液は、「トリス（TRIS）」、「トリス（Tris）」、「トリス緩衝液」、「トリスアミン」、「ＴＨＡＭ」、「トロメタミン」及び他の名称として言及することができる。さらに、多くの緩衝液及び／又は緩衝液系は、トリス又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、本教示において使用することができる。例えば、トリス－緩衝化生理食塩水（「ＴＢＳ」）、トリス－塩酸塩緩衝液（「トリス－ＨＣｌ」）、トリス塩基（ｐＨ１０．６）、トリス／ホウ酸塩／エチレンジアミンテトラ酢酸塩（「ＥＤＴＡ」）緩衝液（「ＴＢＥ」）及びトリス／酢酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液（「ＴＡＥ」）である。トリス塩基は、多くの場合、所望のｐＨのトリス緩衝液を調製するためにトリス－ＨＣｌと共に用いられる。加えて、本教示は、トリス－関連化合物、例えば緩衝液として作用することができる、トリスに由来するか又はトリスに構造的に関連する化合物を含み得る。
【0039】
本明細書で使用される場合、「等張性」とは、医薬製剤のような溶液中のイオンのイオン強度又は濃度を指す。等張性は、多くの場合、モル濃度（「Ｍ」）で測定される。本明細書で使用される場合、「等張溶液」、「等張製剤」、「等張医薬製剤」及び「等張」である医薬製剤とは、体液で見出されるイオンの同一又は類似の濃度を有する溶液又は製剤を指す。
【0040】
本明細書で使用される場合、「生理学的ｐＨ」とは、約７．４のｐＨを指す。
【0041】
本明細書で使用される場合、「浸透圧性」及び「重量オスモル濃度」とは、医薬製剤のような溶液の浸透圧を指す。浸透圧性は、多くの場合、本明細書中で相互交換可能に用いることができる容積オスモル濃度（「Ｏｓｍ／Ｌ」又は「ＯｓＭ」）又は重量オスモル濃度（「Ｏｓｍ／ｋｇ」）で測定される。凝固点降下を測定する場合、観察される値は、溶液の重量オスモル濃度である。等張性とは対照的に、浸透圧性は、存在する場合、溶液の容積オスモル濃度又は重量オスモル濃度がその等張性よりも高いような溶液中の非イオン化溶質を説明する。本明細書に記載の液体医薬製剤の容積オスモル濃度は、例えば、蒸気圧法を使用して測定することができる。
【0042】
本明細書で使用される場合、「等浸透圧性液」、「等浸透圧性製剤」、「等浸透圧性医薬製剤」及び「等浸透圧性」である医薬製剤とは、体液中で見出されるのと同一又は類似の溶質の濃度を有する溶液又は製剤を指す。ある実施形態では、「等浸透圧性」である液体医薬製剤は、約２７５ｍＯｓＭ～約３５０ｍＯｓＭの範囲の容積オスモル濃度を有し得るか、又は製剤の重量オスモル濃度が約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である場合である。
【0043】
本明細書で使用される場合、「容積オスモル濃度調整剤」及び「浸透圧剤」は、液体医薬製剤の容積オスモル濃度を調節するために本明細書に記載の液体医薬製剤に添加され得る薬学的に許容される化合物を指す。
【0044】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的視点から医薬適用で用いるのに許容され、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。従って、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。特定の実施形態において、補充的な有効成分も医薬組成物に配合することができる。
【0045】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指し、患者に重大な有害の毒物学的影響を引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、食塩溶液（リンガー液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース又はデンプンなど）、脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び着色剤などが含まれる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤及び／又は本発明の化合物と有害に反応しない芳香族物質などの補助剤と混合することができる。賦形剤及び担体の例については、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
【0046】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）及び様々なタイプの湿潤剤など、標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は、安定化剤及び保存剤も含み得る。担体、安定化剤及びアジュバントの例については、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
【0047】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与した際、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【0048】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ４
＋の化合物（ここで、Ｗは、Ｃ１～４アルキルなどである）が含まれるが、これらに限定されない。
【0049】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４
＋及びＮＷ４
＋（ここで、Ｗは、Ｃ１～４アルキル基である）などの適切なカチオンと共に構成された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
【0050】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用又は投与量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図するものではない。
【0051】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすか又はその症状を改善する、例えば軽減、低減、調節、改善若しくは排除する任意の効果を含む。
【0052】
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、対象において何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を意味する。
【0053】
本明細書で使用される場合、（心不全における）「うっ血」という用語は、心拍出量の低下につながる心充満圧の増加をもたらす細胞外体液蓄積の徴候及び症状の存在である。この心拍出量の低下は、神経ホルモンの活性化によってさらに悪化し、腎臓のナトリウムと水の結合力の上昇を生じ、その結果、血漿量が増加する。
【0054】
本明細書で使用される場合、「体液過剰」、「容量過負荷」及び「循環血液量過多」は、血液中に過剰な体液がある病状を説明し得る。過剰な体液、主に塩分及び水分が体全体に蓄積し、その結果、体重が増加し得る。
【0055】
説明全体を通して、組成物及びキットが特定の構成要素を有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、記載された構成要素から本質的になるか又はそれらからなる本発明の組成物及びキットがあり、記載された処理ステップから本質的になるか又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることがさらに企図される。
【0056】
一般的に、パーセンテージを指定する組成物は、特に明記しない限り、重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が優先される。
【0057】
フロセミドの液体医薬製剤
本明細書に記載されるように、一態様において、本発明は、本明細書に記載の状態の治療のための、フロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む液体医薬製剤を提供する。様々な実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
本明細書に記載されるように、一態様において、本発明は、本明細書に記載の状態の治療のための、フロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む液体医薬製剤を提供する。様々な実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
【0058】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ又は約９０ｍｇ～約９５ｍｇのフロセミドを含み得る。
【0059】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇのフロセミドを含み得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む。
【0060】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、フロセミドの薬学的に許容される塩をさらに含み得る。
【0061】
様々な実施形態において、本明細書に記載のフロセミドの薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ又は約９０ｍｇ～約９５ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在し得る。
【0062】
様々な実施形態において、本明細書に記載のフロセミドの薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在し得る。特定の実施形態において、フロセミドの薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在する。
【0063】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ又は約１３ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬであり得る。
【0064】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ又は約１５ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８ｍｇ／ｍＬである。
【0065】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、薬学的に許容される緩衝液をさらに含み得る。
【0066】
様々な実施形態において、液体医薬組成物は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む。
【0067】
特定の実施形態において、薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む。特定の実施形態において、緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、トロメタミンの薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩酸塩である。
【0068】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、水をさらに含み得る。
【0069】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）水
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）水
を含む。
【0070】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７６ｍｇ～約８５ｍｇ、約７７ｍｇ～約８５ｍｇ、約７８ｍｇ～約８５ｍｇ、約７９ｍｇ～約８５ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８１ｍｇ～約８５ｍｇ、約８２ｍｇ～約８５ｍｇ、約８３ｍｇ～約８５ｍｇ、約８４ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８４ｍｇ、約７５ｍｇ～約８３ｍｇ、約７５ｍｇ～約８２ｍｇ、約７５ｍｇ～約８１ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約７５ｍｇ～約７９ｍｇ、約７５ｍｇ～約７８ｍｇ、約７５ｍｇ～約７７ｍｇ、約７５ｍｇ～約７６ｍｇ、約７６ｍｇ～約８４ｍｇ、約７６ｍｇ～約８３ｍｇ、約７６ｍｇ～約８２ｍｇ、約７６ｍｇ～約８１ｍｇ、約７６ｍｇ～約８０ｍｇ、約７６ｍｇ～約７９ｍｇ、約７６ｍｇ～約７８ｍｇ、約７６ｍｇ～約７７ｍｇ、約７７ｍｇ～約８４ｍｇ、約７７ｍｇ～約８３ｍｇ、約７７ｍｇ～約８２ｍｇ、約７７ｍｇ～約８１ｍｇ、約７７ｍｇ～約８０ｍｇ、約７７ｍｇ～約７９ｍｇ、約７７ｍｇ～約７８ｍｇ、約７８ｍｇ～約８４ｍｇ、約７８ｍｇ～約８３ｍｇ、約７８ｍｇ～約８２ｍｇ、約７８ｍｇ～約８１ｍｇ、約７８ｍｇ～約８０ｍｇ、約７８ｍｇ～約７９ｍｇ、約７９ｍｇ～約８４ｍｇ、約７９ｍｇ～約８３ｍｇ、約７９ｍｇ～約８２ｍｇ、約７９ｍｇ～約８１ｍｇ、約７９ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８４ｍｇ、約８０ｍｇ～約８３ｍｇ、約８０ｍｇ～約８２ｍｇ、約８０ｍｇ～約８１ｍｇ、約８１ｍｇ～約８４ｍｇ、約８１ｍｇ～約８３ｍｇ、約８１ｍｇ～約８２ｍｇ、約８２ｍｇ～約８４ｍｇ、約８２ｍｇ～約８３ｍｇ又は約８３ｍｇ～約８４ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。
【0071】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ又は約８５ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。
【0072】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン塩酸塩の濃度は、約２５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約３００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ又は約３００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌである。
【0073】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン塩酸塩の濃度は、約２５ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ、約３００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ又は約５００ｍｍｏｌである。
【0074】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩に対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１～約３．５、約１．５～約３．５、約２～約３．５、約２．５～約３．５、約３～約３．５、約１～約３、約１～約２．５、約１～約２、約１～約１．５、約１．５～約３、約１．５～約２．５、約１．５～約２、約２～約３、約２～約２．５又は約２．５～約３である。
【0075】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩に対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３又は約３．５である。
【0076】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドに対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１～約３．５、約１．５～約３．５、約２～約３．５、約２．５～約３．５、約３～約３．５、約１～約３、約１～約２．５、約１～約２、約１～約１．５、約１．５～約３、約１．５～約２．５、約１．５～約２、約２～約３、約２～約２．５又は約２．５～約３である。
【0077】
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドに対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３又は約３．５である。
【0078】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬの水を含み得る。
【0079】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬの水を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約１０ｍＬの水を含み得る。
【0080】
医薬製剤に添加される水の体積は、総体積を、本明細書で列挙された水の体積の１つにする量、例えば医薬製剤の総体積を１０ｍＬにする量であり得ると解されるべきである。
【0081】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｇ～約１２ｇ、約８．５ｇ～約１２ｇ、約９ｇ～約１２ｇ、約９．５ｇ～約１２ｇ、約１０ｇ～約１２ｇ、約１０．５ｇ～約１２ｇ、約１１ｇ～約１２ｇ、約１１．５ｇ～約１２ｇ、約８ｇ～約１１．５ｇ、約８ｇ～約１１ｇ、約８ｇ～約１０．５ｇ、約８ｇ～約１０ｇ、約８ｇ～約９．５ｇ、約８ｇ～約９ｇ、約８ｇ～約８．５ｇ、約８．５ｇ～約１１．５ｇ、約８．５ｇ～約１１ｇ、約８．５ｇ～約１０．５ｇ、約８．５ｇ～約１０ｇ、約８．５ｇ～約９．５ｇ、約８．５ｇ～約９ｇ、約９ｇ～約１１．５ｇ、約９ｇ～約１１ｇ、約９ｇ～約１０．５ｇ、約９ｇ～約１０ｇ、約９ｇ～約９．５ｇ、約９．５ｇ～約１１．５ｇ、約９．５ｇ～約１１ｇ、約９．５ｇ～約１０．５ｇ、約９．５ｇ～約１０ｇ、約１０ｇ～約１１．５ｇ、約１０ｇ～約１１ｇ、約１０ｇ～約１０．５ｇ、約１０．５ｇ～約１１．５ｇ、約１０．５ｇ～約１１ｇ又は約１１ｇ～約１１．５ｇの水を含み得る。
【0082】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、約１０ｇ、約１０．５ｇ、約１１ｇ、約１１．５ｇ又は約１２ｇの水を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約１０ｇの水を含み得る。
【0083】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【0084】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
【0085】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｖ）水
を含む。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｖ）水
を含む。
【0086】
様々な実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせをさらに含む。
【0087】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６．５～約８．５、約７～約８．５、約７．５～約８．５、約８～約８．５、約６．５～約８、約６．５～約７．５、約６．５～約７、約７～約８、約７～約７．５又は約７．５～約８のｐＨを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７．２～約８のｐＨを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７．４～約８のｐＨを有する。
【0088】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約８、約７．２～約８、約７．４～約８、約７．６～約８、約７．８～約８、約７～約７．８、約７～約７．６、約７～約７．４、約７～約７．２、約７．２～約７．８、約７．２～約７．６、約７．２～約７．４、約７．４～約７．８、約７．４～約７．６又は約７．６～約７．８のｐＨを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
【0089】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６．５、約７、約７．５、約８又は約８．５のｐＨを有する。
【0090】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９又は約８のｐＨを有する。
【0091】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
【0092】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
【0093】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤の総体積は、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬであり得る。
【0094】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤の総体積は、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤の総体積は、約１０ｍＬである。
【0095】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド及び約１０ｍＬの総体積を含む。
【0096】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含む。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含む。
【0097】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
【0098】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
【0099】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
【0100】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
【0101】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
【0102】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
【0103】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
【0104】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
【0105】
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
【0106】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）又は約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）の範囲の容積オスモル濃度を有する。
【0107】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、等浸透圧性である。
【0108】
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。特定の実施形態において、フロセミドは、本明細書に記載の液体医薬製剤中に存在する唯一の治療剤である。
【0109】
様々な実施形態において、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療に有用な液体医薬製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，８８４，０３９号に記載の液体医薬製剤である。
【0110】
治療方法
一態様において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態の治療又は予防を、それを必要とする患者において行うために使用され得る。様々な実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
一態様において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態の治療又は予防を、それを必要とする患者において行うために使用され得る。様々な実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
【0111】
特定の実施形態において、患者は、ヒトである。
【0112】
様々な実施形態において、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0113】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬ、約５００ｍＬ～約９５０ｍＬ、約５５０ｍＬ～約９５０ｍＬ、約６００ｍＬ～約９５０ｍＬ、約６５０ｍＬ～約９５０ｍＬ、約７００ｍＬ～約９５０ｍＬ、約７５０ｍＬ～約９５０ｍＬ、約８００ｍＬ～約９５０ｍＬ、約８５０ｍＬ～約９５０ｍＬ、約９００ｍＬ～約９５０ｍＬ、約４５０ｍＬ～約９００ｍＬ、約４５０ｍＬ～約８５０ｍＬ、約４５０ｍＬ～約８００ｍＬ、約４５０ｍＬ～約７５０ｍＬ、約４５０ｍＬ～約７００ｍＬ、約４５０ｍＬ～約６５０ｍＬ、約４５０ｍＬ～約６００ｍＬ、約４５０ｍＬ～約５５０ｍＬ、約４５０ｍＬ～約５００ｍＬ、約５００ｍＬ～約９００ｍＬ、約５００ｍＬ～約８５０ｍＬ、約５００ｍＬ～約８００ｍＬ、約５００ｍＬ～約７５０ｍＬ、約５００ｍＬ～約７００ｍＬ、約５００ｍＬ～約６５０ｍＬ、約５００ｍＬ～約６００ｍＬ、約５００ｍＬ～約５５０ｍＬ、約５５０ｍＬ～約９００ｍＬ、約５５０ｍＬ～約８５０ｍＬ、約５５０ｍＬ～約８００ｍＬ、約５５０ｍＬ～約７５０ｍＬ、約５５０ｍＬ～約７００ｍＬ、約５５０ｍＬ～約６５０ｍＬ、約５５０ｍＬ～約６００ｍＬ、約６００ｍＬ～約９００ｍＬ、約６００ｍＬ～約８５０ｍＬ、約６００ｍＬ～約８００ｍＬ、約６００ｍＬ～約７５０ｍＬ、約６００ｍＬ～約７００ｍＬ、約６００ｍＬ～約６５０ｍＬ、約６５０ｍＬ～約９００ｍＬ、約６５０ｍＬ～約８５０ｍＬ、約６５０ｍＬ～約８００ｍＬ、約６５０ｍＬ～約７５０ｍＬ、約６５０ｍＬ～約７００ｍＬ、約７００ｍＬ～約９００ｍＬ、約７００ｍＬ～約８５０ｍＬ、約７００ｍＬ～約８００ｍＬ、約７００ｍＬ～約７５０ｍＬ、約７５０ｍＬ～約９００ｍＬ、約７５０ｍＬ～約８５０ｍＬ、約７５０ｍＬ～約８００ｍＬ、約８００ｍＬ～約９００ｍＬ、約８００ｍＬ～約８５０ｍＬ又は約８５０ｍＬ～約９００ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0114】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ、約５００ｍＬ、約５５０ｍＬ、約６００ｍＬ、約６５０ｍＬ、約７００ｍＬ、約７５０ｍＬ、約８００ｍＬ、約８５０ｍＬ、約９００ｍＬ又は約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0115】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２３５０ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２４００ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２４５０ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２５００ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２５５０ｍＬ～約２６００ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２３５０ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２３００ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２２５０ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２２００ｍＬ、約２１００ｍＬ～約２１５０ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２３５０ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２３００ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２２５０ｍＬ、約２１５０ｍＬ～約２２００ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２３５０ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２３００ｍＬ、約２２００ｍＬ～約２２５０ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２３５０ｍＬ、約２２５０ｍＬ～約２３００ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２３００ｍＬ～約２３５０ｍＬ、約２３５０ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２３５０ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２３５０ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２３５０ｍＬ～約２４００ｍＬ、約２４００ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２４００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２４００ｍＬ～約２４５０ｍＬ、約２４５０ｍＬ～約２５５０ｍＬ、約２４５０ｍＬ～約２５００ｍＬ又は約２５００ｍＬ～約２５５０ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0116】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ、約２１５０ｍＬ、約２２００ｍＬ、約２２５０ｍＬ、約２３００ｍＬ、約２３５０ｍＬ、約２４００ｍＬ、約２４５０ｍＬ、約２５００ｍＬ、約２５５０ｍＬ又は約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0117】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３８００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３９００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約４０００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約４１００ｍＬ～約４２００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３８００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３８００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３８００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３９００ｍＬ～約４１００ｍＬ、約３９００ｍＬ～約４０００ｍＬ又は約４０００ｍＬ～約４１００ｍＬの総尿排出量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0118】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ、約３３００ｍＬ、約３４００ｍＬ、約３５００ｍＬ、約３６００ｍＬ、約３７００ｍＬ、約３８００ｍＬ、約３９００ｍＬ、約４０００ｍＬ、約４１００ｍＬ又は約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらす。
【0119】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約９０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約９０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約８０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約７０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約６０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ～約５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約９０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約８０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約７０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約６０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ～約９０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ～約８０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ～約７０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ～約９０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ～約８０ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ～約９０ｍｍｏｌ又は約９０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0120】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ、約９０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ又は約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0121】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２６０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２７０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２８０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２９０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２７０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２６０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２４０ｍｍｏｌ、約２２０ｍｍｏｌ～約２３０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２７０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２６０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ～約２４０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約２７０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約２６０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約２７０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約２６０ｍｍｏｌ、約２６０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２６０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ、約２６０ｍｍｏｌ～約２７０ｍｍｏｌ、約２７０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌ、約２７０ｍｍｏｌ～約２８０ｍｍｏｌ又は約２８０ｍｍｏｌ～約２９０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0122】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ、約２３０ｍｍｏｌ、約２４０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ、約２６０ｍｍｏｌ、約２７０ｍｍｏｌ、約２８０ｍｍｏｌ、約２９０ｍｍｏｌ又は約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0123】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４４０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４６０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約４７０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約３９０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約３８０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約３７０ｍｍｏｌ、約３５０ｍｍｏｌ～約３６０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約３９０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約３８０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ～約３７０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約３９０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ～約３８０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ～約３９０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約４１０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ～約４２０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ～約４３０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ～約４４０ｍｍｏｌ、約４４０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４４０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ、約４４０ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約４６０ｍｍｏｌ又は約４６０ｍｍｏｌ～約４７０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0124】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ、約３６０ｍｍｏｌ、約３７０ｍｍｏｌ、約３８０ｍｍｏｌ、約３９０ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ、約４１０ｍｍｏｌ、約４２０ｍｍｏｌ、約４３０ｍｍｏｌ、約４４０ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ、約４６０ｍｍｏｌ、約４７０ｍｍｏｌ又は約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらす。
【0125】
様々な実施形態において、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、フロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含む方法が本明細書に提供され、以下の１つ以上である：
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４５０ｍＬ～約９５０ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
【0126】
特定の実施形態において、ヒトは、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬの総体積の液体医薬製剤を投与される。
【0127】
特定の実施形態において、ヒトは、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬの総体積の液体医薬製剤を投与される。特定の実施形態において、ヒトは、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤を投与される。
【0128】
様々な実施形態において、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される状態の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、約０．５時間～５時間未満の期間にわたり、１０ｍＬの総体積の、約８０ｍｇのフロセミドを含む液体医薬製剤をヒトに皮下投与することを含む方法が本明細書に提供され、以下の１つ以上である：
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２１００ｍＬ～約２６００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３２００ｍＬ～約４２００ｍＬの総尿排出量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約２時間後に約４０ｍｍｏｌ～約１１０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；
方法は、投与が開始されてから約６時間後に約２２０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと；及び
方法は、投与が開始されてから約２４時間後に約３５０ｍｍｏｌ～約４８０ｍｍｏｌの総尿中ナトリウム排泄量をもたらすこと。
【0129】
特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約０．５時間～約１時間、約０．５時間～約１．５時間、約０．５時間～約２時間、約０．５時間～約２．５時間、約０．５時間～約３時間、約０．５時間～約３．５時間、約０．５時間～約４時間又は約０．５時間～約４．５時間の期間にわたるものである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約０．５時間～約２時間の期間にわたるものである。
【0130】
特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約０．５時間～５時間未満、約１時間～５時間未満、約１．５時間～５時間未満、約２時間～５時間未満、約２．５時間～５時間未満、約３時間～５時間未満、約３．５時間～５時間未満、約４時間～５時間未満又は約４．５時間～５時間未満の期間にわたるものである。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約２時間～約５時間未満の期間にわたるものである。
【0131】
特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間又は約４．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約２時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約１．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約１時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約０．５時間の期間にわたる持続送達プロファイルを含む。
【0132】
特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約１時間、約２時間、約３時間又は約４時間の期間にわたる二相性送達プロファイルを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤の投与は、約２時間の期間にわたる二相性送達プロファイルを含む。いくつかの実施形態において、二相性送達プロファイルは、２時間の期間の最初の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達、その後の送達の１時間休止及び２時間の期間の最後の約０．５時間にわたる約４０ｍｇのフロセミドの送達をもたらす。
【0133】
特定の実施形態において、液体医薬製剤は、プレフィルドポリマーカートリッジから投与される。特定の実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる。いくつかの実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジのポリマーカートリッジは、環状オレフィンポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである。
【0134】
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、液体医薬製剤の投与中に０の痛みスコアをもたらし、痛みスコアは、１１点数値痛み評価スケールを使用して測定される。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、液体医薬製剤の投与が完了したほぼ直後に０の痛みスコアをもたらし、痛みスコアは、１１点数値痛み評価スケールを使用して測定される。例えば、１１点数値痛み評価スケールは、０～１０の範囲にわたって整数増分でスコア付けされる。０は、痛みなしに相当し、１０は、考えられる最悪の痛みに相当する。例えば、Kwong and Pathak,“Validation of the eleven-point pain scale in the measurement of migraine headache pain,”Cephalalgia, 27(4), 336-342 (2007)を参照されたい。
【0135】
特定の実施形態において、ヒトは、成人である。特定の実施形態において、成人は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩ、クラスＩＩＩ又はクラスＩＶの心不全、肝不全又は腎不全を有する。特定の実施形態において、成人は、本方法による皮下投与を開始する前に、経口利尿剤に対する低下した応答性を示す。
【0136】
特定の実施形態において、成人は、３０～８０歳、３５～８０歳、４０～８０歳、４５～８０歳、５０～８０歳、５５～８０歳、６０～８０歳、６５～８０歳、７０～８０歳、７５～８０歳、３０～７５歳、３０～７０歳、３０～６５歳、３０～６０歳、３０～５５歳、３０～５０歳、３０～４５歳、３０～４０歳、３０～３５歳、３５～７５歳、３５～７０歳、３５～６５歳、３５～６０歳、３５～５５歳、３５～５０歳、３５～４５歳、３５～４０歳、４０～７５歳、４０～７０歳、４０～６５歳、４０～６０歳、４０～５５歳、４０～５０歳、４０～４５歳、４５～７５歳、４５～７０歳、４５～６５歳、４５～６０歳、４５～５５歳、４５～５０歳、５０～７５歳、５０～７０歳、５０～６５歳、５０～６０歳、５０～５５歳、５５～７５歳、５５～７０歳、５５～６５歳、５５～６０歳、６０～７５歳、６０～７０歳、６０～６５歳、６５～７５歳、６５～７０歳又は７０～７５歳である。特定の実施形態において、成人は、４５～８０歳である。
【0137】
特定の実施形態において、成人は、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９又は８０歳である。
【0138】
特定の実施形態において、浮腫は、うっ血性心不全、肝硬変又は腎疾患に関連する。特定の実施形態において、腎疾患は、ネフローゼ症候群である。
【0139】
キット
一態様において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態の治療又は予防を、それを必要とする患者において行うためのキットを提供する。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
一態様において、本発明は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態の治療又は予防を、それを必要とする患者において行うためのキットを提供する。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、体液過剰によるうっ血、浮腫及び高血圧からなる群から選択される。特定の実施形態において、状態は、体液過剰によるうっ血である。特定の実施形態において、状態は、浮腫である。特定の実施形態において、状態は、高血圧である。
【0140】
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の液体医薬製剤を含むポリマープレフィルドカートリッジを提供する。
【0141】
様々な実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる。
【0142】
様々な実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである。
【0143】
様々な実施形態において、液体医薬製剤を成人に皮下投与するための、身体装着型送達装置と関連付けられ得る使い捨てポリマープレフィルドカートリッジであり、使い捨てポリマープレフィルドカートリッジは、液体医薬製剤を含み、及び液体医薬製剤は、等浸透圧性であり、約７～約７．８のｐＨを有すると共に、
約８０ｍｇのフロセミド；
約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
任意選択により、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤；及び
総体積が１０ｍＬになる量の水
からなる。
約８０ｍｇのフロセミド；
約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
任意選択により、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤；及び
総体積が１０ｍＬになる量の水
からなる。
【0144】
様々な実施形態において、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせを含む。
【0145】
様々な実施形態において、キットは、例えば、プレフィルドポリマーカートリッジ及び身体装着型送達装置の使用説明書を含む。
【実施例】
【0146】
実施例
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
【0147】
実施例１．フロセミド製剤（８ｍｇ／ｍＬ）の製造プロセス
以下の例では、８ｍｇ／ｍＬフロセミド液体製剤を調製するための製造プロセスが説明される。
以下の例では、８ｍｇ／ｍＬフロセミド液体製剤を調製するための製造プロセスが説明される。
【0148】
賦形剤（塩化ナトリウム及び塩酸トロメタミン）及び原薬フロセミドＵＳＰ／ＥＰは、フロセミド、塩化ナトリウム及びトロメタミン塩酸塩の最終濃度がそれぞれ８ｍｇ／ｍＬ、５．８４ｍｇ／ｍＬ及び７．８８ｍｇ／ｍＬとなるのに必要な量で個々の容器に分注された。
【0149】
指定された量の注射用水（ＷＦＩ）並びに賦形剤であるトロメタミン塩酸塩及び塩化ナトリウムを適切なサイズの混合容器に加えた。容器を閉じ、賦形剤を混合した。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を容器に加え、混合した。
【0150】
ｐＨ試料を採取し、必要に応じて溶液を塩酸（ＨＣｌ）又は追加のＮａＯＨでｐＨ８．５０±０．１０に調整した。調整が必要である場合、各添加後に溶液を混合してから再度サンプリングした。
【0151】
次いで、フロセミドＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰを賦形剤溶液に加え、その後、分注容器をＷＦＩですすいだ。容器を閉じ、原薬を光から保護するために容器に蓋をし、溶液を混合した。混合後、ＡＰＩが溶解していない場合、ＮａＯＨ溶液を溶液に加えて溶解を促進した。
【0152】
ｐＨ試料を採取し、溶液をＨＣｌ又は追加のＮａＯＨ溶液でｐＨ７．４０±０．１０に調整した。
【0153】
ｐＨ調整後、得られた溶液にＷＦＩを加えて最終重量を達成した。濾過を続ける前に、アッセイ、ｐＨ、重量オスモル濃度及び外観試験のために、最終混合後に試料を収集した。
【0154】
フロセミド液体製剤は、最初に０．４５μｍバイオバーデン低減フィルターを通して濾過し、次に二重の０．２２μｍフィルターを通して除菌濾過した。次いで、フロセミド液体製剤を１０ｍＬのポリマーカートリッジに充填し、無菌プロセスを使用して栓をした。
【0155】
実施例２．フロセミドの薬物動態－薬力学モデリング研究
研究目的
研究ｓｃＰ－０１－００２からの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）データを利用して、ＰＫ及びＰＤのモデリング及びシミュレーションを実施する。研究ｓｃＰ－０１－００２は、皮下（ＳＣ）注入として投与されるフロセミドと、静脈（ＩＶ）注射として投与されるリストの薬剤（ＬＤ）との間のブリッジを実証するＰＫ及びＰＤデータを提供した。
研究目的
研究ｓｃＰ－０１－００２からの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）データを利用して、ＰＫ及びＰＤのモデリング及びシミュレーションを実施する。研究ｓｃＰ－０１－００２は、皮下（ＳＣ）注入として投与されるフロセミドと、静脈（ＩＶ）注射として投与されるリストの薬剤（ＬＤ）との間のブリッジを実証するＰＫ及びＰＤデータを提供した。
【0156】
このＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーションの目的は、うっ血性心不全を有する患者におけるフロセミド全身曝露の経時変化を記述するための集団ＰＫモデルを構築し、患者のフロセミドへの曝露の変動の原因を調査することであった。さらに、ＳＣ注入投与がＬＤ、ＩＶフロセミドと生物学的同等（ＢＥ）である可能性の評価を様々な投与計画で実施した。
【0157】
研究のタスク
タスク１：薬物動態分析
ＰＫ研究ｓｃＰ－０１－００２の部分ＡＵＣ（血漿濃度対時間プロファイル下面積）及び部分ＡＵＥＣ（有効（ＰＤ）対時間プロファイル下面積）について、ノンコンパートメント（ＮＣＡ）ＰＫ分析を実行する。
タスク１：薬物動態分析
ＰＫ研究ｓｃＰ－０１－００２の部分ＡＵＣ（血漿濃度対時間プロファイル下面積）及び部分ＡＵＥＣ（有効（ＰＤ）対時間プロファイル下面積）について、ノンコンパートメント（ＮＣＡ）ＰＫ分析を実行する。
【0158】
タスク２：集団薬物動態モデリングｙ
集団ＰＫモデリングを実行して、ＳＣフロセミドの最適モデルからＳＣ吸収率を特定する。共変量モデルは、集団ＰＫパラメーター（例えば、分布体積、クリアランス及び皮下吸収速度）に対する共変量（例えば、年齢、体重及び腎機能）の影響を評価する。
集団ＰＫモデリングを実行して、ＳＣフロセミドの最適モデルからＳＣ吸収率を特定する。共変量モデルは、集団ＰＫパラメーター（例えば、分布体積、クリアランス及び皮下吸収速度）に対する共変量（例えば、年齢、体重及び腎機能）の影響を評価する。
【0159】
タスク３：フロセミド皮下送達の薬物動態シミュレーション
８０ｍｇ（合計）のフロセミドを異なる投与間隔及び注入期間にわたって皮下送達するためのＰＫシミュレーションを実行する。合計５つのＢＥ試験をシミュレートして、様々な投与計画によるＳＣフロセミド注入（試験）とＩＶフロセミド注射（ＬＤ、参照）との間でＢＥが実証される可能性を調査した。全てのＢＥ試験では、研究ｓｃＰ－０１－００２から得られたＩＶフロセミド注射（ＬＤ、参照）からの観察データを使用した。
８０ｍｇ（合計）のフロセミドを異なる投与間隔及び注入期間にわたって皮下送達するためのＰＫシミュレーションを実行する。合計５つのＢＥ試験をシミュレートして、様々な投与計画によるＳＣフロセミド注入（試験）とＩＶフロセミド注射（ＬＤ、参照）との間でＢＥが実証される可能性を調査した。全てのＢＥ試験では、研究ｓｃＰ－０１－００２から得られたＩＶフロセミド注射（ＬＤ、参照）からの観察データを使用した。
【0160】
ＳＣ治療群（試験群）からのデータは、以下についてシミュレートされた。
・ＢＥ試験１：試験：４０ｍｇＳＣ注入×２回投与（３０分間）；０時間及び１．５時間の時点
・ＢＥ試験２：試験：８０ｍｇを１時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験３：試験：８０ｍｇを２時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験４：試験：８０ｍｇを４時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験５：試験：８０ｍｇを８時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験１：試験：４０ｍｇＳＣ注入×２回投与（３０分間）；０時間及び１．５時間の時点
・ＢＥ試験２：試験：８０ｍｇを１時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験３：試験：８０ｍｇを２時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験４：試験：８０ｍｇを４時間にわたってＳＣ注入
・ＢＥ試験５：試験：８０ｍｇを８時間にわたってＳＣ注入
【0161】
タスク４：仮想生物学的同等性試験のための薬物動態シミュレーション
仮想ＢＥ試験のためのＰＫシミュレーションを実行し、フロセミドのＳＣ送達と異なる薬物送達スケジュール（すなわち用量、注入時間）を比較する。５回のＳＣ注入投与をＩＶ送達のＰＫと比較する（ＬＤ、ＮＤＡ０１８６６７のラベルにリストされている固定薬物送達用量／注入時間；及びｓｃＰ－０１－００２からの観察データ）。
仮想ＢＥ試験のためのＰＫシミュレーションを実行し、フロセミドのＳＣ送達と異なる薬物送達スケジュール（すなわち用量、注入時間）を比較する。５回のＳＣ注入投与をＩＶ送達のＰＫと比較する（ＬＤ、ＮＤＡ０１８６６７のラベルにリストされている固定薬物送達用量／注入時間；及びｓｃＰ－０１－００２からの観察データ）。
【0162】
タスク５：集団ＰＫ－ＰＤモデリング
集団ＰＫ－ＰＤモデリングを実行して、ＳＣフロセミド製剤のＰＫ－ＰＤモデルを確立し、ＰＤ効果を促進するＰＫパラメーターを特定する。最終ＰＫ－ＰＤモデルを使用して、ＳＣ治療とＩＶ治療とを比較する各試験の累積尿排出量をシミュレートした。
集団ＰＫ－ＰＤモデリングを実行して、ＳＣフロセミド製剤のＰＫ－ＰＤモデルを確立し、ＰＤ効果を促進するＰＫパラメーターを特定する。最終ＰＫ－ＰＤモデルを使用して、ＳＣ治療とＩＶ治療とを比較する各試験の累積尿排出量をシミュレートした。
【0163】
高レベル概要
タスク１：ＳＣ注入群とＩＶ治療群との間のＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－６、ＡＵＣ０－８、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関するＢＥ評価により、研究ｓｃＰ－０１－００２で概説されているように投与されたＳＣ注入が、ＡＵＣ０－８；ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関して、ＩＶ、ＬＤに対してＢＥであることが実証された。しかし、ＳＣ注入治療群のＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４及びＡＵＣ０－６は、ＩＶ治療群と比較して、８０．００％～１２５．００％のＢＥ限界の下限を下回った。さらなる説明は、以下のタスク３及びタスク４の概要に提示される。
タスク１：ＳＣ注入群とＩＶ治療群との間のＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－６、ＡＵＣ０－８、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関するＢＥ評価により、研究ｓｃＰ－０１－００２で概説されているように投与されたＳＣ注入が、ＡＵＣ０－８；ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関して、ＩＶ、ＬＤに対してＢＥであることが実証された。しかし、ＳＣ注入治療群のＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４及びＡＵＣ０－６は、ＩＶ治療群と比較して、８０．００％～１２５．００％のＢＥ限界の下限を下回った。さらなる説明は、以下のタスク３及びタスク４の概要に提示される。
【0164】
タスク２：慢性心不全を有する患者におけるフロセミド全身曝露の経時変化を記述するための集団ＰＫモデルが構築された。さらに、患者のフロセミドへの曝露の変動の原因が調査された。一次皮下吸収速度（ｋａ）及び一次排出速度による２コンパートメントＰＫモデルは、フロセミドのＰＫプロファイルを最もよく説明するものであった。
【0165】
共変量、クレアチンクリアランス及び体重が患者のフロセミド曝露に影響を与えることが見出された。クレアチンクリアランスは、フロセミドクリアランスに大きい影響を与える一方、体重は、フロセミドの体積分布に有意な影響を有することが見出された。年齢は、集団ＰＫパラメーターのいずれにも有意な影響を示さなかった。
【0166】
タスク３及び４：ＬＤ、ＩＶフロセミドに対してＢＥである様々な投与計画によるＳＣ注入投与の可能性の評価が実施された。ＰＫ ＢＥ基準は、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ０－ｉｎｆであった。ＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－６及びＡＵＣ０－８は、全体的なＢＥの評価に使用されなかったが、尿排出量のＰＫ－ＰＤモデルを開発するために使用された。最終構築集団ＰＫモデルを使用して、異なる投与計画によるＳＣ注入投与の個々のフロセミド血漿濃度対時間プロファイルをシミュレートした。
【0167】
ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの生物学的同等性は、試験された全ての投与計画についてＳＣフロセミド注入とＬＤ ＩＶフロセミドとの間で証明された。
【0168】
ＢＥ基準が達成される可能性は、一般的に、注入時間が増加するにつれて減少した。ＡＵＣ０－２について、ＩＶ ＬＤに対してＢＥ基準を達成した唯一の投与計画は、１時間にわたって８０ｍｇの皮下投与であった。ＡＵＣ０－０．５及びＡＵＣ０－１は、この分析では評価されなかった。この観察は、皮下フロセミドの臨床的有用性が、ＩＶ ＬＤを利用すべき非緊急の状況に限定されていることと一致している。
【0169】
８０ｍｇフロセミドを４０ｍｇ ＳＣ×２回投与（３０分間超、試験１）として送達し、８０ｍｇを１又は２時間にわたって送達した場合（トライアル２及び３）、試験したｐＡＵＣ（０－６、０－８、ｌａｓｔ及びｉｎｆ）についてＳＣ注入とＬＤ、ＩＶフロセミドとの間で生物学的同等性が実証された。８０ｍｇのフロセミドをより短い注入時間（１時間及び２時間、試験１、２及び３）で送達した場合に対して、より長い注入時間（４時間又は８時間、試験４及び５）で送達した場合、ＡＵＣ０－６は、８０．００～１２５．００％ＢＥ限界の下限を下回った。
【0170】
フロセミドの皮下吸収半減期及び最終排出の両方が短いため、ＩＶとＳＣ注入との間で同等の早期部分ＡＵＣ（例えば、投与後６又は８時間後）を得るには、総用量８０ｍｇのＳＣ注入をより短い注入時間で投与しなければならない。試験したＳＣ注入投与計画のうち、より短い期間（１時間又は２時間）で合計８０ｍｇを投与すると、ＳＣ注入とＩＶとの間で同等のＡＵＣ０－６が示された。しかし、合計８０ｍｇのＳＣ注入がより長い期間（４時間（試験４）、５時間（ｓｃＰ－０１－００２で投与）及び８時間（試験））にわたって投与された場合、ＡＵＣ０－６は、ＬＤ ＩＶ治療と比較して、８０．００～１２５．００％ＢＥ限界の下限を下回った。
【0171】
タスク５：説明された集団ＰＫ－ＰＤモデルは、ＰＫ－ＰＤデータに最もよく適合する。ＰＫ及びＰＤデータは、連続的にモデリングされた。タスク２で特定された共変量効果を伴う最終集団ＰＫモデルを使用して、尿中へのフロセミド排泄速度をシミュレートした。次に、尿中へのシミュレートされたフロセミド排速度を間接反応ＰＤモデルで使用して、フロセミドのＰＫ－ＰＤ関係を確立した。ＰＫ－ＰＤモデルを使用して、最大ＰＤ効果（尿体積排泄速度ｍＬ／時間）の５０％を提供する尿中へのフロセミド排泄速度であるＩＣ５０を推定した。フロセミドは、阻害機構を介してその薬理効果を生じるため、本明細書では、ＩＣ５０パラメーター用語（刺激機構によって生じる薬理効果を説明するために使用されるＥＣ５０ではない）を使用したことに留意されたい。
【0172】
ＩＣ５０、最大尿排出量（ｍＬ／時間）の５０％を提供する尿中へのフロセミド排泄速度（ｎｇ／時間）は、ＰＤ効果の主な要因であることが見出された。ＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーションの結果は、慢性心不全を有する患者における尿へのフロセミド排泄速度と尿排出量との関係を理解するための洞察を提供する。臨床的に有意義な尿排出量がない場合、ＩＣ５０の値からフロセミド血漿閾値レベルを解釈することは、推測的であるとみなされる。その結果、５つのシミュレーション試験において、累積尿排出量がシミュレートされ、ＳＣフロセミド注入とＩＶフロセミド注射治療との間で比較された。
・ＢＥ試験１：試験：４０ｍｇＳＣ注入×２回投与（３０分間）；０時間及び１．５時間の時点。
総尿排出量は、４時間でのＩＶ治療群と同様である。投与後６時間～２４時間までに、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療群よりも約２５０ｍＬ多くの尿排出量を生成した。
・ＢＥ試験２：試験：８０ｍｇを１時間にわたってＳＣ注入。
総尿排出量は、２４時間までの全ての時点でＳＣ治療群とＩＶ治療群との間で同様である。
・ＢＥ試験３：試験：８０ｍｇを２時間にわたってＳＣ注入。
ＳＣ治療群から排出される総尿排出量は、投与後４時間までＩＶ治療と同等であり、投与後２４時間でＩＶ治療よりわずかに１５０ｍＬ多い。
・ＢＥ試験４：試験：８０ｍｇを４時間にわたってＳＣ注入。
ＳＣ治療群からの総尿排出量は、投与後４時間までのＩＶ治療と同様である。ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量より１６０ｍＬ多いと推定される。
・ＢＥ試験５：試験：８０ｍｇを８時間にわたってＳＣ注入。
ＩＶ治療群からの総尿排出量は、投与後４時間までのＩＶ治療よりも約８００ｍＬ多い。しかし、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量よりおよそ１０００ｍＬ多いと推定される。
・ＢＥ試験１：試験：４０ｍｇＳＣ注入×２回投与（３０分間）；０時間及び１．５時間の時点。
総尿排出量は、４時間でのＩＶ治療群と同様である。投与後６時間～２４時間までに、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療群よりも約２５０ｍＬ多くの尿排出量を生成した。
・ＢＥ試験２：試験：８０ｍｇを１時間にわたってＳＣ注入。
総尿排出量は、２４時間までの全ての時点でＳＣ治療群とＩＶ治療群との間で同様である。
・ＢＥ試験３：試験：８０ｍｇを２時間にわたってＳＣ注入。
ＳＣ治療群から排出される総尿排出量は、投与後４時間までＩＶ治療と同等であり、投与後２４時間でＩＶ治療よりわずかに１５０ｍＬ多い。
・ＢＥ試験４：試験：８０ｍｇを４時間にわたってＳＣ注入。
ＳＣ治療群からの総尿排出量は、投与後４時間までのＩＶ治療と同様である。ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量より１６０ｍＬ多いと推定される。
・ＢＥ試験５：試験：８０ｍｇを８時間にわたってＳＣ注入。
ＩＶ治療群からの総尿排出量は、投与後４時間までのＩＶ治療よりも約８００ｍＬ多い。しかし、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量よりおよそ１０００ｍＬ多いと推定される。
【0173】
データソース
ＰＫ／ＰＤモデリング及びシミュレーションのデータソースは、研究ｓｃＰ－０１－００２（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02329834）から取得した。Sica et al.,“Subcutaneous Furosemide in Heart Failure: Pharmacokinetic Characteristics of a Newly Buffered Solution,”JACC Basic Transl.Sci.3(1), 25-34 (2018)も参照されたい。この研究は、ＳＣ及びＩＶ投与後のフロセミドのＰＫ及びバイオアベイラビリティを評価するためにデザインされた非盲検、単一施設、単回投与、無作為化、二元（２期間）クロスオーバー研究であった。以前に軽度～中等度の心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ／ＩＩＩ）と診断され、４０ｍｇ／日以上の用量の経口フロセミド療法で同時に治療を受けている成人患者が登録された。合計１６人の患者が２つの治療シーケンスの１つに無作為に割り当てられた。患者は、各クロスオーバー期間の研究薬投与の少なくとも２４時間前に経口フロセミドを中止した。
ＰＫ／ＰＤモデリング及びシミュレーションのデータソースは、研究ｓｃＰ－０１－００２（ClinicalTrials.gov識別子：NCT02329834）から取得した。Sica et al.,“Subcutaneous Furosemide in Heart Failure: Pharmacokinetic Characteristics of a Newly Buffered Solution,”JACC Basic Transl.Sci.3(1), 25-34 (2018)も参照されたい。この研究は、ＳＣ及びＩＶ投与後のフロセミドのＰＫ及びバイオアベイラビリティを評価するためにデザインされた非盲検、単一施設、単回投与、無作為化、二元（２期間）クロスオーバー研究であった。以前に軽度～中等度の心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ／ＩＩＩ）と診断され、４０ｍｇ／日以上の用量の経口フロセミド療法で同時に治療を受けている成人患者が登録された。合計１６人の患者が２つの治療シーケンスの１つに無作為に割り当てられた。患者は、各クロスオーバー期間の研究薬投与の少なくとも２４時間前に経口フロセミドを中止した。
【0174】
研究の記述
治療群：
・静脈内フロセミド（ＩＶフロセミド）：ホスピーラ、フロセミド注射、溶液１０ｍｇ／ｍＬ（NDA018667）（総用量＝８０ｍｇ）をＩＶボーラス注射により２分間にわたって４０ｍｇ静脈内投与、その１２０分後に２分間にわたって４０ｍｇの第２の投与（参照治療）。
・皮下フロセミド（ＳＣフロセミド）：フロセミド注射液、８ｍｇ／ｍＬ（総用量＝８０ｍｇ用量）を最初の１時間にわたって３０ｍｇ、その後、４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇで皮下投与（試験治療）。
治療群：
・静脈内フロセミド（ＩＶフロセミド）：ホスピーラ、フロセミド注射、溶液１０ｍｇ／ｍＬ（NDA018667）（総用量＝８０ｍｇ）をＩＶボーラス注射により２分間にわたって４０ｍｇ静脈内投与、その１２０分後に２分間にわたって４０ｍｇの第２の投与（参照治療）。
・皮下フロセミド（ＳＣフロセミド）：フロセミド注射液、８ｍｇ／ｍＬ（総用量＝８０ｍｇ用量）を最初の１時間にわたって３０ｍｇ、その後、４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇで皮下投与（試験治療）。
【0175】
フロセミド濃度測定用の血漿試料：
・ＳＣ注入治療群：投与後０（投与前）、０．５、１、１．５、２、３、４、５、５．０８、５．２５、５．５、５．７５、６、８、１０、１２、１４、１６及び２４時間。
・ＩＶ注射治療群：投与後０、０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．０８、２．２５、２．５、２．７５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１４及び１６時間。
・ＳＣ注入治療群：投与後０（投与前）、０．５、１、１．５、２、３、４、５、５．０８、５．２５、５．５、５．７５、６、８、１０、１２、１４、１６及び２４時間。
・ＩＶ注射治療群：投与後０、０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．０８、２．２５、２．５、２．７５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１４及び１６時間。
【0176】
尿中ナトリウム及び総尿排出量測定用の尿試料：
・患者は、投与直前（投与前尿）及び各採取期間の終了時に排尿するように指示された。各治療期間の投与開始（時間０）後、（０～１）、（１～２）、（２～４）、（４～６）、（６～８）、（８～１０）、（１０～１２）、（１２～１８）、（１８～２４）時間の期間中に自然排尿から尿を採取した。投与前の検査試料が取得されなかったため、投与前の尿ナトリウム濃度は、提供されなかったことに留意されたい。
・患者は、投与直前（投与前尿）及び各採取期間の終了時に排尿するように指示された。各治療期間の投与開始（時間０）後、（０～１）、（１～２）、（２～４）、（４～６）、（６～８）、（８～１０）、（１０～１２）、（１２～１８）、（１８～２４）時間の期間中に自然排尿から尿を採取した。投与前の検査試料が取得されなかったため、投与前の尿ナトリウム濃度は、提供されなかったことに留意されたい。
【0177】
両方の治療期間を完了した１６人の患者のうち、数人の対象は、一般的にＣｍａｘの５％未満であるフロセミドの定量可能な投与前濃度を示したが、１人の患者（患者２）は、皮下注入フロセミド治療の投与前に９２７．５５ｎｇ／ｍＬ（Ｃｍａｘの３５％より大きい）の投与前濃度を示した。ＦＤＡガイダンス（ＦＤＡ，２０１４）に従い、患者２は、投与前濃度が対象のＣｍａｘの５％を超えていたため、一次非コンパートメントパラメーター推定（ｓｃＰ－０１－０２研究報告書）及び統計解析から除外された。したがって、本明細書で概説したＰＫ／ＰＤモデリング及びシミュレーションは、１５人の患者について実施された。
【0178】
尿量及び尿中ナトリウムは、研究ｓｃＰ－０１－００２の主要薬力学的パラメーターとして選択された。
【0179】
方法
薬物動態分析 － タスク１
ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆを計算するために、以下のＰＫパラメーターが研究ｓｃＰ－０１－００２からの血漿濃度経時変化データのノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を使用して推定された。さらに、ＩＶ治療及びＳＣ治療の両方に関するＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－６、ＡＵＣ０－８、ＡＵＣ０－１２及びＡＵＣ０－２４を含む早期部分ＡＵＣ（ｐＡＵＣ）も探索的ＰＫ－ＰＤ関係の評価のために計算された。
薬物動態分析 － タスク１
ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆを計算するために、以下のＰＫパラメーターが研究ｓｃＰ－０１－００２からの血漿濃度経時変化データのノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を使用して推定された。さらに、ＩＶ治療及びＳＣ治療の両方に関するＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－６、ＡＵＣ０－８、ＡＵＣ０－１２及びＡＵＣ０－２４を含む早期部分ＡＵＣ（ｐＡＵＣ）も探索的ＰＫ－ＰＤ関係の評価のために計算された。
【0180】
研究ｓｃＰ－０１－００２データからのＳＣ治療群とＩＶ治療群との間の総フロセミド曝露を比較するために、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関する生物学的同等性評価を実施した。ＢＥ評価は、タスク４についても実施されたことに留意されたい。比較は、シーケンス、期間及び治療に対する固定効果と、シーケンスでネストされた対象に対する無作為効果とを伴う線形混合モデルを使用して実施された。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均及び９０％信頼区間（ＣＩ）をフロセミドＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（ＳＣ対ＩＶ）について計算した。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆについて計算された９０％ＣＩが８０．００～１２５．００％の範囲内にある場合、ＳＣ治療とＩＶ治療との間のフロセミド総全身曝露についてＢＥが実証される。
【0181】
Phoenix WinNonlinバージョン６．４（Pharsight, Mountain View, CA）を、ＢＥの決定（９０％ＣＩ）及びノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）を利用したＰＫパラメーターの推定に使用した。
【0182】
部分ＡＵＥＣ（有効（ＰＤ）対時間プロファイル下面積）のＮＣＡ ＰＫ分析は、タスク１で計画された。尿の排泄速度及び尿中ナトリウムは、フロセミドのＰＫ－ＰＤ関係により適切であると考えられた（Jusko and Ko, 1994）。したがって、上記で特定した期間の各中間点（すなわち０．５、１、３、５、７、９、１１、１５及び２１時間）でのｍＬ／時間として表される尿の排泄速度対時間プロファイルであるＡＵＥＣは、連続ＰＫ－ＰＤモデリング（タスク５）のデータインプットとして使用された。
【0183】
集団薬物動態－薬力学モデリング及びシミュレーション タスク２～５
本明細書で実施されるＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーション タスク１～５を図１に示す。
本明細書で実施されるＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーション タスク１～５を図１に示す。
【0184】
最終集団薬物動態－薬力学モデル タスク５
共変量効果を伴う最終集団ＰＫ－ＰＤモデル
集団ＰＫ－ＰＤモデリングを実施して、フロセミドのＰＫ－ＰＤモデルを確立し、ＰＤ効果を促進するＰＫパラメーター（すなわちＩＣ５０）を特定した。尿中へのフロセミド排泄速度のＩＣ５０の評価は、本明細書に記載の連続集団ＰＫ－ＰＤモデリングを介して実施された。
共変量効果を伴う最終集団ＰＫ－ＰＤモデル
集団ＰＫ－ＰＤモデリングを実施して、フロセミドのＰＫ－ＰＤモデルを確立し、ＰＤ効果を促進するＰＫパラメーター（すなわちＩＣ５０）を特定した。尿中へのフロセミド排泄速度のＩＣ５０の評価は、本明細書に記載の連続集団ＰＫ－ＰＤモデリングを介して実施された。
【0185】
尿排出量対尿中ナトリウム量の比率に関する線形回帰分析の適合度を決定した。線形回帰分析の決定係数Ｒ二乗値０．９５８７が特定され、尿中ナトリウム排出速度と尿排出速度との間の線形関係が実証された。研究ｓｃＰ－０１－００２では、ナトリウム排出量及び尿排出量の両方がフロセミドの薬理効果の主要ＰＤエンドポイントとみなされた。これは、フロセミド誘導効果のＰＤ変数（すなわち尿流量、ナトリウム排泄速度、塩素排泄速度）がほぼ同一の反応パターンを生じることが示されている文献の報告と一致している（Hammarlund et al., 1985；Hammarlund-Udenaes and Benet, 1989）。これらの同一の反応パターンにより、ＰＤモデルのＰＤインプットとして、尿中ナトリウムではなく、尿排出速度が選択された。
【0186】
したがって、尿の排泄速度対時間プロファイルであるＡＵＥＣは、図２に示されるように、上記で特定した期間の各中間点（すなわち０．５、１、３、５、７、９、１１、１５及び２１時間）においてｍＬ／時間として表される。
【0187】
集団ＰＫ－ＰＤモデルの適合度は、以下の残差診断プロットによって証明された。
・個別予測（ＩＰＲＥＤ）対個別加重残差（ＩＷＲＥＳ）；
・従属変数（観察尿量、ＤＶ）対ＩＰＲＥＤ；及び
・個別加重残差対標準正規分位数。
・個別予測（ＩＰＲＥＤ）対個別加重残差（ＩＷＲＥＳ）；
・従属変数（観察尿量、ＤＶ）対ＩＰＲＥＤ；及び
・個別加重残差対標準正規分位数。
【0188】
これらの診断プロットは、一般的に、選択されたエラーモデルがデータを説明するのに合理的であり、観察ＰＤデータ（尿排出量）を適切に捕捉したことを示した。
【0189】
最終集団ＰＫ－ＰＤモデルのモデル検証
本明細書で確立された最終集団ＰＤモデルを検証するために、最初の１時間にわたって３０ｍｇとしてＳＣを投与し、その後の４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇとしてＳＣを投与した（試験治療）、ＳＣ治療の投与後の累積尿排出量をシミュレートした。観察対シミュレーション累積尿量を図３に示す。
本明細書で確立された最終集団ＰＤモデルを検証するために、最初の１時間にわたって３０ｍｇとしてＳＣを投与し、その後の４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇとしてＳＣを投与した（試験治療）、ＳＣ治療の投与後の累積尿排出量をシミュレートした。観察対シミュレーション累積尿量を図３に示す。
【0190】
確立されたモデルから推定された集団ＰＤパラメーター値は、ブートストラップ反復から推定された値の９５％ＣＩに該当する。診断プロット及び集団ＰＤパラメーター推定のＣＶ値を合わせて、最終ＰＤモデルが完全に検証される。
【0191】
結果
ＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーションの結果は、慢性心不全を有する患者における尿中へのフロセミド排泄速度と尿排出量との関係を理解するための洞察を提供する。１，７３５，３００ｎｇ／時間というＩＣ５０は、フロセミド投与（経口、ＩＶ又はＳＣ）後、尿中フロセミド排泄速度が１，７３５，３００ｎｇ／時間を係数ＦＥＲ（腎経路から除去／排泄されたフロセミドの割合）で割った値に達すると、尿排出の最大速度の５０％に達することを示唆している。
ＰＫ－ＰＤモデリング及びシミュレーションの結果は、慢性心不全を有する患者における尿中へのフロセミド排泄速度と尿排出量との関係を理解するための洞察を提供する。１，７３５，３００ｎｇ／時間というＩＣ５０は、フロセミド投与（経口、ＩＶ又はＳＣ）後、尿中フロセミド排泄速度が１，７３５，３００ｎｇ／時間を係数ＦＥＲ（腎経路から除去／排泄されたフロセミドの割合）で割った値に達すると、尿排出の最大速度の５０％に達することを示唆している。
【0192】
上で概説した５つの試験の累積尿排出量をシミュレートするために、本明細書に記載のモデルを使用した（ＦＥＲの正確な値は必要ではない）。
【0193】
・試験１：４０ｍｇのフロセミドを０時間及び１．５時間（毎回３０分間）の２つの時点で皮下投与した場合、総尿排出量は、４時間でのＩＶ治療群と同様である。投与後６時間～２４時間までに、ＳＣ治療群は、ＬＤ治療群よりも約２５０ｍＬ多くの尿排出量を生成した。結果を図４に示す。
【0194】
・試験２：８０ｍｇのフロセミドを１時間にわたって皮下投与した場合、総尿排出量は、２４時間までの全ての時点でＳＣ治療群とＩＶ治療群との間で同様である。結果を図５に示す。
【0195】
・試験３：８０ｍｇのフロセミドを２時間にわたって皮下投与した場合、ＳＣ治療群から排出される総尿排出量は、投与後４時間までＩＶ治療と同等であり、投与後２４時間でＩＶ治療よりわずかに１５０ｍＬ多い。結果を図６に示す。
【0196】
・試験４：８０ｍｇのフロセミドを４時間にわたって皮下投与した場合、ＳＣ治療群からの総尿排出量は、投与後４時間までのＩＶ治療と同様である。ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量より１６０ｍＬ多いと推定される。結果を図７に示す。
【0197】
・試験５：８０ｍｇのフロセミドを８時間にわたって皮下投与した場合、ＩＶ治療からの総尿排出量は、投与後４時間までのＳＣ治療よりも約８００ｍＬ多い。しかし、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量よりおよそ１０００ｍＬ多いと推定される。結果を図８に示す。
【0198】
まとめると、これらの試験により、試験１～５において、同じ８０ｍｇの総用量を１、２４及び８時間にわたって皮下投与した場合、投与後８時間までに、ＩＶ治療（４０ｍｇをＩＶボーラス注射により２分間にわたって投与、その１２０分後に２分間にわたって４０ｍｇの第２の投与）と比較して同様又はわずかに多い総尿排出量が得られることが実証された。さらに、試験５で実証されているように、８０ｍｇのフロセミドを８時間にわたって皮下投与した場合、ＳＣ治療群は、ＩＶ治療と比較して、投与後２４時間での尿排出量よりおよそ１０００ｍＬ（約３０％増加）多いと推定される。この結果は、試験５対試験１～４（それぞれ８時間対１、２及び４時間）で用いた注入時間を増加させると、フロセミドの尿中への排泄速度がより長くＩＣ５０を超えたままとなるため、予想どおりである。
【0199】
実施例３．フロセミド液体製剤（Furoscix（登録商標））の皮下注入期間が安全性及び局所皮膚忍容性に及ぼす影響の評価
研究目的
Furoscix（すなわち実施例１のフロセミド液体製剤）の短縮された皮下注入の安全性及び忍容性を評価する。
研究目的
Furoscix（すなわち実施例１のフロセミド液体製剤）の短縮された皮下注入の安全性及び忍容性を評価する。
【0200】
方法論
非盲検、非無作為化、単一施設研究。
非盲検、非無作為化、単一施設研究。
【0201】
対象数
この研究に登録された対象の数は、５０人であった。
この研究に登録された対象の数は、５０人であった。
【0202】
選択基準
研究に登録するためには、対象は、以下の選択基準を満たす必要があった：治験審査委員会（ＩＲＢ）が承認したインフォームドコンセントが、全ての研究関連活動前に署名され、日付が記入されていること；４５～８０歳の男性及び女性の対象；研究の要件を理解する能力を有し、全ての研究手順に従う意思があること；治験責任医師の意見で研究に参加することができること。
研究に登録するためには、対象は、以下の選択基準を満たす必要があった：治験審査委員会（ＩＲＢ）が承認したインフォームドコンセントが、全ての研究関連活動前に署名され、日付が記入されていること；４５～８０歳の男性及び女性の対象；研究の要件を理解する能力を有し、全ての研究手順に従う意思があること；治験責任医師の意見で研究に参加することができること。
【0203】
除外基準
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、対象は、研究に登録する資格を有しなかった：治験薬投与後２４時間以内のループ利尿剤（フロセミド、ブメタニド又はトルセミド）若しくはサイアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド又はメトラゾン）の摂取；治験薬投与後２４時間以内のカリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、アミロリド）若しくは経口カルシウム、カリウム若しくはマグネシウムサプリメント（マルチビタミンを含む）の摂取；フロセミド、スルホンアミド若しくは他のループ利尿薬剤対するアレルギーの病歴；現在薬物療法を要する皮膚の状態；糖尿病の病歴；尿道カテーテルの存在若しくは必要性、尿路異常若しくは排尿に干渉する障害；スクリーニング時に１３０ｍＥｑ／Ｌ未満の血清ナトリウム；スクリーニング時に３．５ｍＥｑ／Ｌ以下若しくは５．５ｍＥｑ／Ｌ以上の血清カリウム；スクリーニング時に１．５ｍＥｑ／Ｌ未満若しくは２．５ｍＥｑ／Ｌ超の血清マグネシウム；スクリーニング時に９６ｍＥｑ／Ｌ未満若しくは１０６ｍＥｑ／Ｌ超の血清塩化物；スクリーニング時に８．５ｍｇ／ｄＬ未満若しくは１０．５ｍｇ／ｄＬ超の血清カルシウム；スクリーニング時に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の簡易版Modification of Diet in Renal Disease（ｓＭＤＲＤ）式による推定糸球体濾過量（ＧＦＲ）；スクリーニング時若しくはベースライン時に９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）；スクリーニング時若しくはベースライン時に１１０拍／分（ＢＰＭ）超の心拍数；耳鳴若しくは難聴を含む聴覚障害の病歴；３８℃超（口腔又は同等）のスクリーニング時若しくはベースライン時の体温；２ｍｇ／ｄＬ（０．０２％）以上のスクリーニング時若しくはベースライン時の血中アルコール濃度；妊娠中若しくは授乳中の女性対象；針留置部位に影響を与える腹部の大手術の病歴；前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎若しくは前立腺癌の病歴；膀胱排出障害及び／又は尿道狭窄による尿閉；肝疾患、肝硬変若しくは腹水の病歴；治療当日の腹部の局所的な皮膚の状態、すなわち日焼け、発疹、湿疹など；絆創膏又は医療用テープに対するアレルギー及び／又は過敏症；又は治験責任医師の意見で研究への参加に干渉し得るか若しくは研究の転帰に影響を与え得る外科的若しくは医学的状態。
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、対象は、研究に登録する資格を有しなかった：治験薬投与後２４時間以内のループ利尿剤（フロセミド、ブメタニド又はトルセミド）若しくはサイアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジド又はメトラゾン）の摂取；治験薬投与後２４時間以内のカリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、アミロリド）若しくは経口カルシウム、カリウム若しくはマグネシウムサプリメント（マルチビタミンを含む）の摂取；フロセミド、スルホンアミド若しくは他のループ利尿薬剤対するアレルギーの病歴；現在薬物療法を要する皮膚の状態；糖尿病の病歴；尿道カテーテルの存在若しくは必要性、尿路異常若しくは排尿に干渉する障害；スクリーニング時に１３０ｍＥｑ／Ｌ未満の血清ナトリウム；スクリーニング時に３．５ｍＥｑ／Ｌ以下若しくは５．５ｍＥｑ／Ｌ以上の血清カリウム；スクリーニング時に１．５ｍＥｑ／Ｌ未満若しくは２．５ｍＥｑ／Ｌ超の血清マグネシウム；スクリーニング時に９６ｍＥｑ／Ｌ未満若しくは１０６ｍＥｑ／Ｌ超の血清塩化物；スクリーニング時に８．５ｍｇ／ｄＬ未満若しくは１０．５ｍｇ／ｄＬ超の血清カルシウム；スクリーニング時に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の簡易版Modification of Diet in Renal Disease（ｓＭＤＲＤ）式による推定糸球体濾過量（ＧＦＲ）；スクリーニング時若しくはベースライン時に９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）；スクリーニング時若しくはベースライン時に１１０拍／分（ＢＰＭ）超の心拍数；耳鳴若しくは難聴を含む聴覚障害の病歴；３８℃超（口腔又は同等）のスクリーニング時若しくはベースライン時の体温；２ｍｇ／ｄＬ（０．０２％）以上のスクリーニング時若しくはベースライン時の血中アルコール濃度；妊娠中若しくは授乳中の女性対象；針留置部位に影響を与える腹部の大手術の病歴；前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎若しくは前立腺癌の病歴；膀胱排出障害及び／又は尿道狭窄による尿閉；肝疾患、肝硬変若しくは腹水の病歴；治療当日の腹部の局所的な皮膚の状態、すなわち日焼け、発疹、湿疹など；絆創膏又は医療用テープに対するアレルギー及び／又は過敏症；又は治験責任医師の意見で研究への参加に干渉し得るか若しくは研究の転帰に影響を与え得る外科的若しくは医学的状態。
【0204】
研究デザイン
インフォームドコンセントに署名した後、スクリーニングの検査結果を含む選択／除外基準を満たした対象が試験に登録された。治療は、スクリーニング評価の完了から５日以内に開始された。初回のスクリーニングから５日以内に治療来院がなかった場合、対象は、再スクリーニングされ、新しい対象番号が割り当てられ、再スクリーニングから５日以内に治療を受けた。
インフォームドコンセントに署名した後、スクリーニングの検査結果を含む選択／除外基準を満たした対象が試験に登録された。治療は、スクリーニング評価の完了から５日以内に開始された。初回のスクリーニングから５日以内に治療来院がなかった場合、対象は、再スクリーニングされ、新しい対象番号が割り当てられ、再スクリーニングから５日以内に治療を受けた。
【0205】
異なる注入時間で同じ用量のFuroscixの皮下（ＳＣ）注入（フロセミド注射８０ｍｇ／１０ｍＬ）を受ける対象の４つのコホートがあった。Furoscixは、UnomedicalNeria（商標）注入セット（６ｍｍ、２７Ｇ、垂直挿入用ステンレス鋼針）に接続されたB. Braun Omnifix １０ｍＬルアーロックシリンジを介して、B. Braun Perfusor Space Infusion Pumpを使用して投与された。
【0206】
最初のコホート（コホート１）は、５時間にわたる二相性送達を受け、それにより最初の１時間にわたって３０ｍｇ（３．７５ｍＬ）が注入され、その後の４時間にわたって１２．５ｍｇ／時間（１．５６ｍＬ）が注入され、８０ｍｇ（１０ｍＬ）のフロセミドの総用量が注入された。その後のコホートでは、８０ｍｇ／１０ｍＬの用量を維持しながら、注入時間を段階的に減少させた。後続のコホートへの登録は、スポンサー、医療モニター及びＣＲＯによる完了した各コホートの安全性評価の完了後に開始された。コホート２ａ及び２ｂは、同時に登録された。
【0207】
その後のコホートの注入時間は、以下のとおりである。
コホート２ａ：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを２時間にわたって持続注入。
コホート２ｂ：合計２時間の期間にわたり、最初の３０分間にFuroscix ４０ｍｇ（５ｍＬ）を注入；１時間休止；残りの４０ｍｇ（５ｍＬ）を最後の３０分間にわたって注入。
コホート３：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを１時間にわたって持続注入。
コホート４：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを３０分間にわたって持続注入。
コホート２ａ：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを２時間にわたって持続注入。
コホート２ｂ：合計２時間の期間にわたり、最初の３０分間にFuroscix ４０ｍｇ（５ｍＬ）を注入；１時間休止；残りの４０ｍｇ（５ｍＬ）を最後の３０分間にわたって注入。
コホート３：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを１時間にわたって持続注入。
コホート４：Furoscix ８０ｍｇ／１０ｍＬを３０分間にわたって持続注入。
【0208】
各コホートの対象は、注入開始後、最低８時間モニタリングされた。対象は、注入部位の痛み、明らかな漏れ、有害事象についてモニタリングされた。注射部位の評価が実施され、血圧、心拍数、１２誘導ＥＣＧ及び臨床検査結果が収集された。尿排出量及び水分摂取量を注入開始後８時間モニタリングした。
【0209】
２グラム未満のナトリウムを含む標準食が提供された。水、ジュース、カフェインを含まない飲料及び低ナトリウムスナックは、自由に摂取させた。カフェインの摂取は、許可されていなかった。
【0210】
対象は、注入開始から２４～４８時間後にフォローアップ来院して、血圧及び心拍数を測定し、注入部位の検査を実行し、治療下で発現した全てのＡＥを評価した。
【0211】
対象の内訳
５０人の対象が研究のためにスクリーニングされた。４１人の対象が登録され、治療意図（ＩＴＴ）及び安全性（ＳＰ）集団に含まれた。３９人の対象が研究を完了した。１０人の対象は、漏れのため評価対象集団（ＥＰ）から除外された。
５０人の対象が研究のためにスクリーニングされた。４１人の対象が登録され、治療意図（ＩＴＴ）及び安全性（ＳＰ）集団に含まれた。３９人の対象が研究を完了した。１０人の対象は、漏れのため評価対象集団（ＥＰ）から除外された。
【0212】
主要な人口統計
全ての集団（ＩＴＴ、ＳＰ、ＥＰ）における対象の主要な人口統計は、全てのコホートにわたって同様であった。１コホートあたりの対象の平均年齢は、５３．９～６１．５歳の範囲であった。１コホートあたりの平均ＢＭＩは、２７．１４ｋｇ／ｍ２～２９．１０ｋｇ／ｍ２の範囲であった。１コホートあたりの性別分布は、男性が２５％～６２．５％の範囲であった。１コホートあたりの人種分布は、白人が３７．５％～８７．５％の範囲であり、民族は、非ヒスパニック系が８７．５％～１００％の範囲であった。
全ての集団（ＩＴＴ、ＳＰ、ＥＰ）における対象の主要な人口統計は、全てのコホートにわたって同様であった。１コホートあたりの対象の平均年齢は、５３．９～６１．５歳の範囲であった。１コホートあたりの平均ＢＭＩは、２７．１４ｋｇ／ｍ２～２９．１０ｋｇ／ｍ２の範囲であった。１コホートあたりの性別分布は、男性が２５％～６２．５％の範囲であった。１コホートあたりの人種分布は、白人が３７．５％～８７．５％の範囲であり、民族は、非ヒスパニック系が８７．５％～１００％の範囲であった。
【0213】
治療期間
対象は、割り当てられたコホートに応じて、５時間、２時間、１時間又は３０分間にわたってFuroscix（８０ｍｇ／１０ｍＬ）の注入を受けた。全ての対象は、注入開始から８時間モニタリングされた。
対象は、割り当てられたコホートに応じて、５時間、２時間、１時間又は３０分間にわたってFuroscix（８０ｍｇ／１０ｍＬ）の注入を受けた。全ての対象は、注入開始から８時間モニタリングされた。
【0214】
エンドポイントの評価
注入部位の痛み：痛みは、皮下（ＳＣ）針の留置時、ＳＣ注入の起動時及び注入中の定期的な評価及び注入開始後８時間にわたる注入完了後の評価を含む１１点スケールを使用して評価された。痛みスコアは、０～１０のスケールで評価された。０は、痛みなしに相当し、１０は、考えられる最悪の痛みに相当する。
注入部位の痛み：痛みは、皮下（ＳＣ）針の留置時、ＳＣ注入の起動時及び注入中の定期的な評価及び注入開始後８時間にわたる注入完了後の評価を含む１１点スケールを使用して評価された。痛みスコアは、０～１０のスケールで評価された。０は、痛みなしに相当し、１０は、考えられる最悪の痛みに相当する。
【0215】
安全性：評価された安全性変数は、治験薬の投与開始から注入開始後２４～４８時間までの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率であった。
【0216】
研究期間中、血圧、心拍数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）及び臨床化学検査結果が収集された。
【0217】
探索的エンドポイント：総尿排出量を注入開始後８時間にわたって評価した。対象は、可能であれば注入開始直前に排尿するように指示され、この試料は、廃棄された。尿は、注入開始後８時間にわたり、自然排尿から採取され、測定され、記録され、廃棄された。
【0218】
統計的手法
分析集団：分析において以下の集団が使用された：
スクリーニングされた集団（ＳｃＰ）：インフォームドコンセントに署名した全ての対象。
治療意図（ＩＴＴ）集団：インフォームドコンセントに署名し、適格基準を満たした全ての対象。これは、登録集団に相当した。
安全性集団（ＳＰ）：研究治療を受けた全ての対象。全ての安全性及び探索的エンドポイントは、安全性集団について要約されている。
評価可能集団（ＥＰ）：注入を完了し、明らかな漏れのエビデンスを経験しなかった安全性集団の全ての対象。総尿排出量の探索的エンドポイントは、評価可能集団について要約されている。
分析集団：分析において以下の集団が使用された：
スクリーニングされた集団（ＳｃＰ）：インフォームドコンセントに署名した全ての対象。
治療意図（ＩＴＴ）集団：インフォームドコンセントに署名し、適格基準を満たした全ての対象。これは、登録集団に相当した。
安全性集団（ＳＰ）：研究治療を受けた全ての対象。全ての安全性及び探索的エンドポイントは、安全性集団について要約されている。
評価可能集団（ＥＰ）：注入を完了し、明らかな漏れのエビデンスを経験しなかった安全性集団の全ての対象。総尿排出量の探索的エンドポイントは、評価可能集団について要約されている。
【0219】
エンドポイント：全てのエンドポイントは、記述的に分析された。
【0220】
安全性分析：有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン２２．０を使用して、基本語（ＰＴ）及び器官別大分類（ＳＯＣ）によってコード化された。ＡＥのリストが提供された。
【0221】
結果
大多数の対象は、処置中に痛みをほとんど又は全く感じなかった。針留置時の痛みスコアの中央値は、全てのコホートで０（痛みなし）であった。注入中、大半の対象は、痛みをほとんど又は全く報告しなかった。注入後の痛みスコア中央値は、０であった。痛みスコアは、全てのコホートで一貫していた（表１）。
大多数の対象は、処置中に痛みをほとんど又は全く感じなかった。針留置時の痛みスコアの中央値は、全てのコホートで０（痛みなし）であった。注入中、大半の対象は、痛みをほとんど又は全く報告しなかった。注入後の痛みスコア中央値は、０であった。痛みスコアは、全てのコホートで一貫していた（表１）。
【0222】
【表1】
【0223】
８時間の採取期間にわたる総尿排出量は、全てのコホートで同等であった（表２及び３）。
【0224】
【表2】
【0225】
【表3】
【0226】
安全性結果：２４人の対象が経験した４０件の有害事象があった。全ての事象は、軽度又は中等度であり、重篤ではないと評価された。明らかな安全性の問題は、観察されず、死亡の報告もなかった。
【0227】
いずれのコホートでも、血清化学検査値、バイタルサイン又はＥＣＧパラメーターに明らかな変化は観察されなかった。
【0228】
結論
大多数の対象は、Furoscixの皮下注入中及びその後に痛みをほとんど又は全く感じなかった。痛みスコアは、全てのコホートで一貫していた。
大多数の対象は、Furoscixの皮下注入中及びその後に痛みをほとんど又は全く感じなかった。痛みスコアは、全てのコホートで一貫していた。
【0229】
いずれのコホートでも明らかな安全性の問題は観察されなかった。
【0230】
８時間の採取期間にわたる総尿排出量は、全てのコホートで同等であった。
【0231】
参照による組み込み
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
【0232】
均等物
本開示は、その趣旨又は必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、これまでの実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載された本開示について、限定的であるよりむしろ例示的であると考えられる。従って、本開示の範囲は、これまでの記載によるものよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等性の範囲内に該当する全ての変形形態は、その中に含まれることが意図される。
本開示は、その趣旨又は必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、これまでの実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載された本開示について、限定的であるよりむしろ例示的であると考えられる。従って、本開示の範囲は、これまでの記載によるものよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等性の範囲内に該当する全ての変形形態は、その中に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】