特表 2024-512710 ５－ベンジルイミダゾール類化合物並びにその調製方法及び用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-19

(54)【発明の名称】５－ベンジルイミダゾール類化合物並びにその調製方法及び用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/60 20060101AFI20240312BHJP

   C07F 9/6506 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20240312BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240312BHJP

【ＦＩ】

C07D233/60 103

C07F9/6506

A61K31/4174

A61P25/04

A61P25/20

A61P23/00

C07D403/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560510

(86)(22)【出願日】2022-03-23

(85)【翻訳文提出日】2023-10-30

(86)【国際出願番号】 CN2022082526

(87)【国際公開番号】W WO2022206512

(87)【国際公開日】2022-10-06

(31)【優先権主張番号】202110363563.7

(32)【優先日】2021-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516175537

【氏名又は名称】ウェストチャイナホスピタル、スーチョワンユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】弁理士法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ジュン

(72)【発明者】

【氏名】リウ ジン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン ウェイイー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC25

4C063DD03

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC38

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA15

4C086ZA04

4C086ZA05

4C086ZA08

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

本発明は、式Ｉで表される５－ベンジルイミダゾール類化合物並びにその調製方法及び用途を提供する。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、血漿中で分解され、薬理作用を有する５－ベンジルイミダゾール類化合物を放出し、それにより、体内において麻酔及び／又は鎮静・催眠作用を発揮することができる。式Ｉの化合物は、効果の開始が早く、効力が高く、循環が安定しており、安全であるという特徴を持ち、急速に注射しても、激しい血圧変動を引き起こすことはなく、経口投与でも、良好な麻酔及び／又は鎮静・催眠効果を実現でき、幅広い使用が期待される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物であって、

前記Ｒが、

、

、

、

又は

から選択され、
前記Ｒ_１が、Ｈ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、前記Ｒ_６が、Ｈ、一価アルカリ金属イオン、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、
前記Ｒ^ａが、置換基によって置換された又は置換されていないＣ_１～４アルキル基であり、前記Ｒ^ｂが、前記Ｒ^ａ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
前記Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５が、それぞれ独立にＲ^ｃ又はＲ^ｄから選択され、
前記Ｒ^ｃが、置換基によって置換された又は置換されていないＣ_１～１０炭化水素基又は

であり、前記Ｒ^ｄが、前記Ｒ^ｃ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、かつ、前記Ｒ_５がｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、前記ｍが０～３の整数であり、前記ｎが０～３の整数であり、
前記Ｒ_４が、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント又は

であり、又は、前記天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、前記ｔが０～３の整数であり、
前記置換基が、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である、
化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項2】

前記Ｒが、

、

、

、

又は

から選択され、
前記Ｒ_１が、Ｈ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、前記Ｒ_６が、Ｈ、一価アルカリ金属イオン、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、
前記Ｒ^ａが、置換基によって置換された又は置換されていないＣ１～Ｃ４アルキル基であり、前記Ｒ^ｂが、前記Ｒ^ａ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
前記Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５が、それぞれ独立にＲ^ｃ又はＲ^ｄから選択され、
前記Ｒ^ｃが、置換基によって置換された又は置換されていないＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基であり、前記Ｒ^ｄが、前記Ｒ^ｃ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、かつ、前記Ｒ_５がｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、
前記Ｒ_４が、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、又は、前記天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
前記置換基が、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項3】

前記Ｒ_１が、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、前記Ｒ_２、Ｒ_３が、それぞれ独立にＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、前記Ｒ_５が、Ｃ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、かつ、前記Ｒ_５がｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、前記Ｒ_４が、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、前記Ｒ_６が、Ｈ、一価アルカリ金属イオン又はＣ１～４アルキル基である、
又は、前記Ｒ_１～Ｒ_５中の０個、１個又は１個以上のＣ原子がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて、化学構造の安定した基が形成され、かつ／又は、前記Ｒ_１～Ｒ_６中の０個、１個又は１個以上のＨ原子がハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基及び／又はニトロ基によって置換されることを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項4】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_１が、Ｈ、メチル基又はエチル基であり、前記Ｒ_２が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシメチル基又はビニル基であり、好ましくは、前記化合物が、以下のいずれかの構造を有する

ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項5】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_１が、Ｈ、メチル基又はエチル基であり、前記Ｒ_３が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシメチル基又はビニル基であり、好ましくは、前記化合物が、以下のいずれかの構造を有する

ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項6】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_１が、Ｈ又はメチル基であり、前記Ｒ_４が、グリシンアシル基、サルコシンアシル基、アラニンアシル基、バリンアシル基、ロイシンアシル基又はプロリンアシル基であり、好ましくは、前記化合物が、以下のいずれかの構造を有する

ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項7】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_５が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、好ましくは、前記化合物が、以下のいずれかの構造を有する

ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項8】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_５が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、好ましくは、前記化合物が、以下のいずれかの構造を有する

ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項9】

前記薬学的に許容可能な塩が、前記化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カプリン酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクツロン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、カプリル酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、２－オキソグルタル酸塩、バルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、セバシン酸水素塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はウンデカン酸塩、硫化水素塩、ナトリウム塩又はアンモニウム塩を含むことを特徴とする、
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項10】

前記化合物の構造が、以下のいずれかである

ことを特徴とする、
請求項１に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。

【請求項11】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
（１）化合物Ａを溶媒に溶解させるステップと、
（２）化合物Ｂと酸結合剤を加えて反応させるステップと
を含み、
反応式が、

であり、
前記Ｘが、ハロゲン元素、好ましくは、Ｃｌであり、
前記Ｒが、

、

、

、

又は

から選択され、
前記Ｒ_１が、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、前記Ｒ_２、Ｒ_３が、それぞれ独立にＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、前記Ｒ_５が、Ｃ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、かつ、前記Ｒ_５がｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、前記Ｒ’_４が、Ｂｏｃ保護された天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、前記Ｒ_６が、Ｈ、一価アルカリ金属イオン又はＣ１～４アルキル基であり、
前記Ｒ_１～Ｒ_５中の０個、１個又は１個以上のＣ原子がＯ、Ｓ及び／又はＮヘテロ原子によって置換され、前記Ｒ_１～Ｒ_６中の０個、１個又は１個以上のＨ原子がハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基及び／又はニトロ基によって置換されることを特徴とする、調製方法。

【請求項12】

前記Ｒが、

であり、前記Ｒ_１が、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、前記Ｒ’_４が、Ｂｏｃ保護された天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、さらに、以下の脱保護ステップ、すなわち、塩化水素又はトリフルオロ酢酸を加えて反応させ、Ｂｏｃ基を除去し、

を得るステップを含み、前記Ｒ_４が、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであることを特徴とする、請求項１１に記載の調製方法。

【請求項13】

前記ステップ（１）に記された溶媒が、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタンの内の少なくとも１種であり、前記ステップ（２）に記された酸結合剤が、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、トリエチルアミン、ピリジンの内の少なくとも１種であり、前記ステップ（２）でさらに触媒を加え、好ましくは、前記触媒がヨウ化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の調製方法。

【請求項14】

ヒト又若しくは動物に中枢性鎮静、鎮痛、催眠及び／又は麻酔効果を生じる薬物の調製における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。

【請求項15】

ヒト若しくは動物に中枢性鎮静、鎮痛、催眠及び／又は麻酔効果を生じる薬物であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、薬学的に許容可能な添加剤、担体又は賦形剤を加えて製造される製剤であることを特徴とする薬物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生物医薬の領域に属し、特に５－ベンジルイミダゾール類化合物並びにその調製方法及び用途に関する。

【背景技術】

【0002】

塩酸デクスメデトミジンは、臨床で一般的に使用されるＩＣＵでの鎮静薬であり、鎮静作用、抗不安作用、交感神経抑制作用及び鎮痛作用を持つ（Ｍａｕｄ Ａ． Ｓ． Ｗｅｅｒｉｎｋｓ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ， ２０１７， ５６：８９３－９１３）。その他の鎮静薬に比べて、デクスメデトミジンは、作用が迅速で、呼吸器系の抑制が軽度であり（Ｌｏｂｏ ＦＡ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ． ２０１６；１１６；７４０－４），その鎮痛作用によって、患者の挿管に対する耐性が高まり、患者は自然な睡眠に似た鎮静効果を得ることができ、いつでも目覚めて、医療活動に協力することができる（Ｈａｌｌ ＪＥ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ． ２０００；９０：６９９－７０５）。これらの利点により、デクスメデトミジンは、術後の鎮静、ＩＣＵでの鎮静、小児科での鎮静などで徐々に重視されるようになってきている。塩酸デクスメデトミジンの構造は、以下の通りである。

【0003】

α２アドレナリン受容体作動薬としてのデクスメデトミジンの治療作用は、中枢のα２アドレナリン受容体を刺激するところから来ており、鎮静、鎮痛などの治療効果として現われる（Ｍｉｌｌｅｒ’ｓ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ． ８ｔｈ ｅｄ． Ａｍｓｔｅｒｄａｍ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； ２０１５． ｐ．８５４－９）。その副作用は主に、末梢のα２アドレナリン受容体を刺激することによって引き起こされ、主に、急激な血圧上昇及びフィードバック性の徐脈として現われる（Ｅｂｅｒｔ ＴＪ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ． ２０００；９３：３８２－９４）。そのほかに、デクスメデトミジンが中枢のα２アドレナリン受容体を刺激することによって、交感神経抑制作用を生じ、低血圧を引き起こす可能性がある（ＭａｃＭｉｌｌａｎ ＬＢ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． １９９６；２７３：８０１－３）。臨床使用時には、薬物はまず末梢の循環器系に入り、それから拡散によって中枢に入って鎮静・鎮痛作用を発揮するため、投与初期の過度の血圧上昇、そしてその後に現れるフィードバック性の徐脈及び低血圧のリスクが避けられず、患者は耐え難い血圧変動に直面し、これはデクスメデトミジンの安全性に影響を与える。

【0004】

上記の問題に対応するために、臨床では、負荷用量を投与する時に、デクスメデトミジンを１０～１５分かけてゆっくりと注入し、さらに、維持用量を投与し（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／１９９９／２１０３８ｌｂｌ．ｐｄｆ）、患者が投薬過程中の血行動態変動に耐えられるようにしなければならないが、これによって明らかに投与の複雑さが増している。循環が不安定であることと投与方法が煩雑であることにより、デクスメデトミジンのさらなる臨床使用は制限されている。

【0005】

そこで、循環が安定しており、効力が高く、体内で迅速かつ効果的に鎮静効果を生じる塩酸デクスメデトミジンのプロドラッグを研究・開発し、投与方法を簡素化し、デクスメデトミジンの臨床使用の範囲を広げることが急務である。

【発明の概要】

【0006】

上記の問題に対して、本発明は、５－ベンジルイミダゾール類化合物であるデクスメデトミジンのプロドラッグ分子を提供し、さらに、その調製方法及び用途を提供する。

【0007】

このプロドラッグ分子の構造は、式Ｉで表され、

Ｒは、

、

、

、

又は

から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、Ｒ_６は、Ｈ、一価アルカリ金属イオン、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ａは、置換基で置換された又は置換されていないＣ_１～４アルキル基であり、Ｒ^ｂは、Ｒ^ａ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５は、それぞれ独立にＲ^ｃ又はＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃは、置換基で置換された又は置換されていないＣ_１～１０炭化水素基又は

であり、Ｒ^ｄは、Ｒ^ｃ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、かつ、Ｒ_５はｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、ｍは０～３の整数であり、ｎは０～３の整数であり、
Ｒ_４は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント又は

であり、又は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、ｔは０～３の整数であり、
前記の各基中の置換基は、それぞれ独立にハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基から選択される。

【0008】

さらには、Ｒは、

、

、

、

又は

から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、Ｒ_６は、Ｈ、一価アルカリ金属イオン、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり、
Ｒ^ａは、置換基によって置換された又は置換されていないＣ１～Ｃ４アルキル基であり、Ｒ^ｂは、Ｒ^ａ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５は、それぞれ独立にＲ^ｃ又はＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｃは、置換基によって置換された又は置換されていないＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基であり、Ｒ^ｄは、Ｒ^ｃ中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、かつ、Ｒ_５はｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、
Ｒ_４は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、又は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント中のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基であり、
前記の各基中の置換基は、それぞれ独立にハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基から選択される。

【0009】

さらには、上記のＲ_１は、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立にＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、Ｒ_５は、Ｃ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、かつ、Ｒ_５はｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、Ｒ_４は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、Ｒ_６は、Ｈ、一価アルカリ金属イオン又はＣ１～４アルキル基である、
又は、Ｒ_１～Ｒ_５中の０個、１個又は１個以上のＣ原子がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて、化学構造の安定した基が形成され、かつ／又は、Ｒ_１～Ｒ_６中の０個、１個又は１個以上のＨ原子がハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基及び／又はニトロ基によって置換される。

【0010】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_１は、Ｈ、メチル基又はエチル基であり、Ｒ_２は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシメチル基又はビニル基であり、好ましくは、前記の化合物は、以下のいずれかの構造を有する。

【0011】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_１は、Ｈ、メチル基又はエチル基であり、Ｒ_３は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシメチル基又はビニル基であり、好ましくは、前記の化合物は、以下のいずれかの構造を有する。

【0012】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_１は、Ｈ又はメチル基であり、Ｒ_４は、グリシンアシル基、サルコシンアシル基、アラニンアシル基、バリンアシル基、ロイシンアシル基又はプロリンアシル基であり、好ましくは、前記の化合物は、以下のいずれかの構造を有する。

【0013】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_５は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、好ましくは、前記の化合物は、以下のいずれかの構造を有する。

【0014】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_５は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基であり、好ましくは、前記の化合物は、以下のいずれかの構造を有する。

【0015】

さらには、上記の薬学的に許容可能な塩は、前記の化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カプリン酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクツロン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、カプリル酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、２－オキソグルタル酸塩、バルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、セバシン酸水素塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はウンデカン酸塩、硫化水素塩、ナトリウム塩又はアンモニウム塩を含む。

【0016】

本発明はさらに、上記の化合物の調製方法を提供する。この調製方法は、
（１）化合物Ａを溶媒に溶解させるステップと、
（２）化合物Ｂと酸結合剤を加えて反応させるステップと
を含み、
反応式は、

であり、
Ｘは、ハロゲン元素、好ましくは、Ｃｌであり、
Ｒは、

、

、

、

又は

から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立にＣ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、Ｒ_５は、Ｃ１～１０直鎖、分岐鎖若しくは環状炭化水素基から選択され、かつ、Ｒ_５はｔｅｒｔ－ブチル基ではなく、Ｒ’_４は、Ｂｏｃ保護された天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、Ｒ_６は、Ｈ、一価アルカリ金属イオン又はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ_１～Ｒ_５中の０個、１個又は１個以上のＣ原子がＯ、Ｓ及び／又はＮヘテロ原子によって置換され、Ｒ_１～Ｒ_６中の０個、１個又は１個以上のＨ原子がハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基及び／又はニトロ基によって置換される。

【0017】

さらには、Ｒは、

であり、Ｒ_１は、Ｈ又はＣ１～４アルキル基であり、Ｒ’_４は、Ｂｏｃ保護された天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントであり、さらに、以下の脱保護ステップ、すなわち、塩化水素又はトリフルオロ酢酸を加えて反応させ、Ｂｏｃ基を除去し、

を得るステップを含み、Ｒ_４は、天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメントである。

【0018】

さらには、ステップ（１）に記された溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタンの内の少なくとも１種であり、ステップ（２）に記された酸結合剤は、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、トリエチルアミン、ピリジンの内の少なくとも１種である。ステップ（２）でさらに触媒を加え、好ましくは、前記の触媒はヨウ化ナトリウムである。

【0019】

さらには、上記の化合物の構造は、以下のいずれかである。

【0020】

本発明はさらに、ヒト又若しくは動物に中枢性鎮静、鎮痛、催眠及び／又は麻酔効果を生じる薬物の調製における、上記の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。

【0021】

本発明はさらに、ヒト若しくは動物に中枢性鎮静、鎮痛、催眠及び／又は麻酔効果を生じる薬物であって、上記の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、薬学的に許容可能な添加剤、担体又は賦形剤を加えて製造される製剤である薬物を提供する。

【0022】

動物実験の結果は、本発明のプロドラッグ分子が、活性を持たないため、循環によって体内に進入しても、直ちに受容体作動効果を示すことはできず、その後、体内に広く分布する加水分解酵素によって代謝された後で、プロトタイプの薬物であるデクスメデトミジンを適切な速度で放出することを示している。動物実験は、このプロドラッグ分子が、有効用量で１回静脈注射すれば、生体の血圧に大きな変化を引き起こすことなく、鎮静・催眠作用を生じ、デクスメデトミジンの血行動態変動の副作用を効果的に軽減し、薬物の忍容性と安全性を高め、投与プロセスを簡素化することを示している。

【0023】

動物実験では、本特許で開示されたプロドラッグ分子は、効果の開始時間と持続時間はデクスメデトミジンと同じくらいでありながら、血行動態変動は顕著に軽減され、動物の血圧は比較的安定しており、それらのプロドラッグ分子は、全部を１回で３０秒以内に注射して体内に進入させることができ、１０～１５分の持続投与を必要とせずに、血圧が安定しているという利点を得ることができる。また、デクスメデトミジンの経口バイオアベイラビリティはわずか１６％と報告されており（Ａｎｔｔｉｌａ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００３；５６：６９１－３）、本特許に記された化合物は、一定の有効モル用量の経口投与によって、明らかな鎮静効果を生じるが、デクスメデトミジンは、等モルの経口投与によって、鎮静効果を生じない。上記の結果は、新しい化合物の経口バイオアベイラビリティがデクスメデトミジンより高く、非静脈経路によって鎮静・催眠効果が実現できることを示している。

【0024】

上記の特徴を備えていることから、上記の式（Ｉ）のように構造が記される化合物、立体異性体、同位体置換物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、医薬組成物、及び薬学的に許容可能な添加剤／担体／賦形剤と形成される製剤などは、ヒト又若しくは動物に中枢性鎮静、鎮痛、麻酔効果を生じる薬物の調製に使用することができる。

【0025】

特に断らない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。

【0026】

本発明に記される基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲン元素はすべて、それらの同位体を含み、本発明に記される基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲン元素は、任意でさらに、それらの対応する１つ又は複数の同位体によって置換され（すなわち、同位体置換物）、その中の炭素の同位体には、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃが含まれ、水素の同位体には、プロチウム（Ｈ）、デューテリウム（Ｄ，重水素とも呼ばれる）、トリチウム（Ｔ，三重水素とも呼ばれる）が含まれ、酸素の同位体には、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏが含まれ、硫黄の同位体には、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓが含まれ、窒素の同位体には、１４Ｎと１５Ｎが含まれ、フッ素の同位体には１９Ｆ、塩素の同位体には３５Ｃｌと３７Ｃｌ、臭素の同位体には７９Ｂｒと８１Ｂｒが含まれる。

【0027】

「炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子のみを含む直鎖、分岐鎖若しくは環状の一価の置換基を指し、炭化水素基は、直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基（フェニル基を含む）でありうる。Ｃ１～１０炭化水素基とは、炭化水素基中のＣ原子の数が１、２、３、４，５、６、７，８、９又は１０であることを意味する。

【0028】

「アルキル基」とは、直鎖、分岐鎖若しくは環状の一価の飽和炭化水素基を指し、Ｃ１～４アルキル基とは、アルキル基中のＣ原子の数が１、２、３又は４であることを意味する。アルキル基の実例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基及びｎ－デシル基が含まれるが、これらに限定されない。

【0029】

「アルコキシ基」とは、構造がＯ－アルキル基である一価の基を指し、アルキル基は本明細書で定義されている通りである。Ｃ１～３アルコキシ基とは、アルキル基中のＣ原子の数が１、２又は３であることを意味する。アルコキシ基の実例には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－１－ブトキシ基、２－メチル－１－ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に出てくるアルコキシ基の定義は、上記の通りである。

【0030】

「シクロアルキル基」とは、一価の飽和炭素環式炭化水素基を指し、通常３～１０個の炭素原子を持つ。実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれるが、これらに限定されない。

【0031】

「基のＣ原子の一部がＯ、Ｓ、Ｎヘテロ原子によって置換されて形成される、化学構造の安定した基」とは、例えば、基の構造中の１個のメチレン基－ＣＨ_２－上のＣがＯによって置換されて、安定した－Ｏ－が形成されること、又はＮによって置換されて、安定した－ＮＨ－が形成されること、又はＳによって置換されて、安定した－Ｓ－若しくは－ＳＯ_２－が形成されること、又はその基がフェニル基で、フェニル基上の１個のＣがＮによって置換されて、安定した

が形成されることを意味する。

【0032】

「医薬組成物」とは、本明細書に記される１つ又は複数の化合物又はその生理学的／薬学的に許容可能な塩とその他の組成成分との混合物を指し、その他の組成成分には、生理学的／薬学的に許容可能な担体及び賦形剤が含まれる。

【0033】

「担体」とは、生物に明らかな刺激を生じず、かつ、投与される化合物の生物学的活性及び特性を除去しない担体又は希釈剤を指す。

【0034】

「賦形剤」とは、医薬組成物に加えられ、さらに、化合物の投与に依存する不活性物質を指す。賦形剤の実例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び各種のデンプン、セルロース誘導体（微結晶セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれるが、これらに限定されない。

【0035】

「立体異性体」とは、分子中の原子の空間における配置の仕方が異なることによって生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、鏡像異性体及び配座異性体が含まれる。

【0036】

「有効用量」とは、組織、系統又は被験者の生物学的若しくは医学的変換を引き起こす化合物の量を指し、この量は求められるものであり、治療される者に用いる時に、治療される疾患又は疾病の１つ若しくは複数の症状の発生を予防する、又はそれらをある程度軽減するのに十分な化合物の量を含む。

【0037】

「溶媒和物」とは、分子間非共有結合力によって結合した化学量論的若しくは非化学量論的溶媒を含む本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合は、水和物である。

【0038】

「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのことである。

【0039】

「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基のことであり、アミノ基を保護するために用いられる。

【0040】

「天然若しくは非天然のアミノ酸フラグメント」とは、アミノ酸の構造の一部が除去されて（例えば、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＨ又はＮＨ_２が除去されて）形成される基のことである。

【0041】

明らかなことであるが、本発明の上記の内容に基づき、当領域の通常の技術知識と慣用手段に従い、本発明の上記の基本的な技術思想から逸脱しないという前提の下で、さらにその他の様々な改良、置き換え又は変更を行うことが可能である。

【0042】

以下では、実施例という形の具体的な実施方式で、本発明の上記の内容についてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の上記の主題の範囲が以下の実施例に限定されると解釈してはならない。本発明の上記の内容に基づいて実現される技術はすべて、本発明の範囲に属する。

【発明を実施するための形態】

【0043】

本発明で用いる原料及び設備はすべて、すでに知られている生産物であり、市販されている生産物を購入することによって得られる。

【0044】

実施例１．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸エチル１２０ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、無色透明の油状物１８５ｍｇ、すなわち化合物１を得た。収率は６７．８％。

【0045】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．５８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．０８（３Ｈ， ｓ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ４．３７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．７４（２Ｈ， ｓ）， ６．６２（１Ｈ， ｓ）， ７．０１～７．０８（３Ｈ， ｍ）， ７．６２（１Ｈ， ｓ）。

【0046】

実施例２．本発明の化合物の調製

化合物１ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物４４ｍｇ、すなわち化合物１の塩酸塩を得た。収率は３８．８％。

【0047】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．５９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ４．４１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．７１（２Ｈ， ｓ）， ６．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．０２～７．０９（３Ｈ， ｍ）， ８．２３（１Ｈ， ｓ）。

【0048】

実施例３．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、イソ酪酸クロロメチル２０４ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、白色の固体１７１ｍｇ、すなわち化合物２を得た。収率は５７．０％。

【0049】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．１４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ２．５４（１Ｈ， ｍ）， ４．３８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．７６（２Ｈ， ｓ）， ６．６１（１Ｈ， ｓ）， ６．９８～７．１０（３Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｓ）。

【0050】

実施例４．本発明の化合物の調製

化合物２ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物６８ｍｇ、すなわち化合物２の塩酸塩を得た。収率は６０．７％。

【0051】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．１５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２１（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ２．５９（１Ｈ， ｍ） ４．５７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０３（２Ｈ， ｓ）， ６．６６（１Ｈ， ｓ）， ７．０３～７．１０（３Ｈ， ｍ）， ９．１８（１Ｈ， ｓ）。

【0052】

実施例５．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、ピバル酸クロロメチル２２５ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、白色の固体１５５ｍｇ、すなわち化合物３を得た。収率は４９．５％。

【0053】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．１６（３Ｈ， ｓ）， １．５７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２８（３Ｈ， ｓ）， ４．３６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．７４（２Ｈ， ｓ）， ６．６１（１Ｈ， ｓ）， ６．９９～７．０５（３Ｈ， ｍ）， ７．５９（１Ｈ， ｓ）。

【0054】

実施例６．本発明の化合物の調製

化合物３ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍｌ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物７０ｍｇ、すなわち化合物３の塩酸塩を得た。収率は６２．７％。

【0055】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．１７（３Ｈ， ｓ）， １．７２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ４．５８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．６４（１Ｈ， ｓ）， ７．０３～７．１１（３Ｈ， ｍ）， ９．２６（１Ｈ， ｓ）。

【0056】

実施例７．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸イソブチル２０４ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、白色の固体１５８ｍｇ、すなわち化合物４を得た。収率は５２．６％。

【0057】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．００（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．０８（１Ｈ， ｍ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ４．１５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．３７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｓ）， ７．０１～７．０７（３Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｓ）。

【0058】

実施例８．本発明の化合物の調製

化合物４ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、６５ｍｇ、すなわち化合物４の塩酸塩を得た。収率は５８％。

【0059】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．０５（１Ｈ， ｍ）， ２．１７（３Ｈ， ｓ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ４．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｓ）， ６．９８～７．０７（３Ｈ， ｍ）， ８．６０（１Ｈ， ｓ）。

【0060】

実施例９．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロメチルイソプロピル２２７ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、透明な油状物１６６ｍｇ、すなわち化合物５を得た。収率は５８．０％。

【0061】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．３９（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ４．３６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．１９（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｓ）， ７．０１～７．０８（３Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｓ）。

【0062】

実施例１０．本発明の化合物の調製

化合物５ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物７２ｍｇ、すなわち化合物５の塩酸塩を得た。収率は６３．９％。

【0063】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．４４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．３１（３Ｈ， ｓ）， ４．５３（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２６（１Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｓ）， ７．０６～７．１１（３Ｈ， ｍ）， ８．５１（１Ｈ， ｓ）。

【0064】

実施例１１．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロメチルエチル２０８ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、白色の固体１７１ｍｇ、すなわち化合物６を得た。収率は５６．４％。

【0065】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１７（３Ｈ， ｓ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， ４．１６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．３０（１Ｈ、 ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．６８（２Ｈ， ｓ）， ６．５７（１Ｈ， ｓ）， ６．９３～７．０３（３Ｈ， ｍ）， ７．５５（１Ｈ， ｓ）。

【0066】

実施例１２．本発明の化合物の調製

化合物６ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液を（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物７５ｍｇ、すなわち化合物６の塩酸塩を得た。収率は６７％。

【0067】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１５（３Ｈ， ｓ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ４．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５５（１Ｈ、 ｑ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．０２（２Ｈ， ｓ）， ６．６２（１Ｈ， ｓ）， ７．００～７．０５（３Ｈ， ｍ）， ９．３４（１Ｈ， ｓ）。

【0068】

実施例１３．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロメチルイソプロピル２２８ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、透明な油状物１６４ｍｇ、すなわち化合物７を得た。収率は５１．９％。

【0069】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．３０（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ４．３７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８９（１Ｈ、 ｍ）、 ５．７４（２Ｈ， ｓ）， ６．６４（１Ｈ， ｓ）， ６．９９～７．１０（３Ｈ， ｍ）， ７．６２（１Ｈ， ｓ）。

【0070】

実施例１４．本発明の化合物の調製

化合物７ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物６５ｍｇ、すなわち化合物７の塩酸塩を得た。収率は５８．１％。

【0071】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．３０（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ）， ４．４５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ、 ｍ）、 ５．８２（２Ｈ， ｓ）， ６．６４（１Ｈ， ｓ）， ７．０１～７．１１（３Ｈ， ｍ）， ９．１３（１Ｈ， ｓ）。

【0072】

実施例１５．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、酪酸クロロメチル２０４ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、透明な油状物１４５ｍｇ、すなわち化合物８を得た。収率は４８．３％。

【0073】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ０．９０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５２～１．６９（５Ｈ， ｍ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．２７～２．３４（５Ｈ， ｍ）， ４．３８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．７５（２Ｈ、 ｓ）、 ６．６２（１Ｈ， ｓ）， ６．９９～７．０９（３Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｓ）。

【0074】

実施例１６．本発明の化合物の調製

化合物８ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物６８ｍｇ、すなわち化合物８の塩酸塩を得た。収率は６０．７％。

【0075】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．８５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４９～１．５９（５Ｈ， ｍ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．３８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．４９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０７（２Ｈ、 ｓ）、 ６．８５（１Ｈ， ｓ）， ７．０２～７．０９（２Ｈ， ｍ）， ７．６１（１Ｈ， ｓ）， ９．２４（１Ｈ， ｓ）。

【0076】

実施例１７．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、ピロ炭酸ジエチル２４３ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、透明な油状物１７０ｍｇ、すなわち化合物９を得た。収率は６２．５％。

【0077】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １．４１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ４．３２～４．４７（４Ｈ， ｍ）， ６．９８（１Ｈ， ｓ）， ７．０１～７．０８（３Ｈ， ｍ）， ８．０５（１Ｈ， ｓ）。

【0078】

実施例１８．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、プロピオン酸クロロメチル２４０ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、５０°Ｃで一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１７４ｍｇ、すなわち化合物１０を得た。収率は６０．９％。

【0079】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．９９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．３３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．８５（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｓ）， ６．９０～６．９９（３Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｓ）。

【0080】

実施例１９．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸ｎ－プロピル１８３．５６ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧化で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）によって、透明な油状物１８５ｍｇ、すなわち化合物１１を得た。収率は６１．２％。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．９４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．２１（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２９（３Ｈ， ｍ）， ６．９８（３Ｈ， ｍ）， ７．１８（１Ｈ， ｓ）， ８．１６（１Ｈ， ｓ）。

【0082】

実施例２０．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬに溶解させ、６０％ ＮａＨ １３９．８１ｍｇを加え、室温で４５分間激しく攪拌した後、ＤＭＦ ５ｍＬに溶解させたリン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチル３３５．８１ｍｇをゆっくりと加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって、透明な油状物１７０ｍｇ、すなわち化合物１２を得た。収率は４０．３８％。

【0083】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．３２（１８Ｈ， ｓ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１８（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．６７（２Ｈ， ｍ）， ６．８３（１Ｈ， ｓ）， ６．９０～７．０８（３Ｈ， ｍ）， ７．７１（１Ｈ， ｓ）。

【0084】

実施例２１．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロメチルジメチル２４８．６８ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１８２ｍｇ、すなわち化合物１３を得た。収率は６３．２％。

【0085】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ３．７２（３Ｈ， ｓ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．８９（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（１Ｈ， ｓ）， ６．９０～６．９９（３Ｈ， ｍ）， ７．７０（１Ｈ， ｓ）。

【0086】

実施例２２．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロメチルシクロブチル３２８．７２ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１９５ｍｇ、すなわち化合物１４を得た。収率は５９．５％。

【0087】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５０～１．６１（１Ｈ， ｍ）， １．６８～１．７７（１Ｈ， ｍ）， １．９７～２．０６（２Ｈ， ｍ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３～２．３０（５Ｈ， ｍ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８６（１Ｈ， ｍ）， ５．８１（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｓ）， ６．９５～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）。

【0088】

実施例２３．本発明の化合物の調製

化合物９ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物７５ｍｇ、すなわち化合物９の塩酸塩を得た。

【0089】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．３４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４９～１．５９（５Ｈ， ｍ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ４．２５～４．５３（３Ｈ， ｍ）， ６．０７（２Ｈ， ｓ）， ６．８７～７．１０（３Ｈ， ｍ）， ７．３６（１Ｈ， ｓ）， ８．５６（１Ｈ， ｓ）。

【0090】

実施例２４．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸シクロプロピル２０１．５６ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１８９ｍｇ、すなわち化合物１５を得た。収率は６３．４％。

【0091】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．８０～０．８７（２Ｈ， ｍ）， ０．８７～０．９５（２Ｈ， ｍ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８～１．６８（１Ｈ， ｍ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．８５（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｓ）， ６．９２～７．００（３Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｓ）。

【0092】

実施例２５．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸シクロブチル２２２．５７ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物２０１ｍｇ、すなわち化合物１６を得た。収率は６４．５％。

【0093】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５０～１．６２（１Ｈ， ｍ）， １．６７～１．７７（１Ｈ， ｍ）， １．９３～２．０７（２Ｈ， ｍ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２０～２．３０（５Ｈ， ｍ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８６（１Ｈ， ｍ）， ５．８７（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｓ）， ６．９４～７．０２（３Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）。

【0094】

実施例２６．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）５ｍＬに溶解させ、水５ｍＬ、炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム３４ｍｇを加え、氷塩浴で１０分間攪拌した後、酢酸ビニル３４３．８８ｍｇを滴加し、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１９５ｍｇ、すなわち化合物１７を得た。収率は６７．２％。

【0095】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ２．００（３Ｈ， ｓ）， ２．２１（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．６４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．９３～７．０７（４Ｈ， ｍ）， ７．７２（１Ｈ， ｓ）。

【0096】

実施例２７．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをジクロロメタン（ＤＣＭ）５ｍＬに溶解させ、水５ｍＬ、炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム３４ｍｇを加え、氷塩浴で１０分間攪拌した後、プロピオン酸ビニル３９５．８８ｍｇを滴加し、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１９９ｍｇ、すなわち化合物１８を得た。収率は７０．１％。

【0097】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．９７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．６７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．００（３Ｈ， ｓ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， ２．２５～２．３４（２Ｈ， ｍ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．６５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．９１～７．０６（４Ｈ， ｍ）， ７．７２（１Ｈ， ｓ）。

【0098】

実施例２８．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロギ酸フェニル２７９．５０ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物２１０ｍｇ、すなわち化合物１９を得た。収率は６０．１％。

【0099】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２７（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０３（２Ｈ， ｓ）， ６．８７～７．０６（５Ｈ， ｍ）， ７．１７～７．３７（３Ｈ， ｍ）， ７．４８～７．８９（２Ｈ， ｍ）， ７．７５（１Ｈ， ｓ）。

【0100】

実施例２９．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロギ酸フェニル２５５．５３ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１９８ｍｇ、すなわち化合物２０を得た。収率は５９．３％。

【0101】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）， ４．２６（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．１３（２Ｈ， ｓ）， ６．９２～７．０２（４Ｈ， ｍ）， ７．４９～７．５７（２Ｈ， ｍ）， ７．６５～７．７２（２Ｈ， ｍ）， ７．７９（１Ｈ， ｓ）， ７．９１～７．９８（２Ｈ， ｍ）。

【0102】

実施例３０．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸１－クロロエチルメチル２０７．５３ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１５３ｍｇ、すなわち化合物２１を得た。収率は５９．５％。

【0103】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ３．９２（３Ｈ， ｓ）， ４．２９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．９３～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．１６（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｓ）。

【0104】

実施例３１．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、炭酸クロロギ酸シクロブチル２２５．５２ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって、透明な油状物１９０ｍｇ、すなわち化合物２２を得た。収率は６０．５％。

【0105】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．５７～０．７２（４Ｈ， ｍ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．１２（１Ｈ， ｍ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．９０（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｓ）， ６．９４～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．７０（１Ｈ， ｓ）。

【0106】

実施例３２．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、２－（（クロロメトキシ）炭酸）酢酸メチル２７３ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１）によって、透明な油状物２８２．５ｍｇ、すなわち化合物２３を得た。収率は８２．７％。

【0107】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １．４５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．７７（２Ｈ， ｓ） ５．９６（２Ｈ， ｓ）， ６．９０（１Ｈ， ｓ）， ６．９６～７．０２（３Ｈ， ｍ）， ７．７１（１Ｈ， ｓ）。

【0108】

実施例３３．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、２－（（クロロメトキシ）炭酸）酢酸エチル２２９ｍｇと無水炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１）によって、透明な油状物２５４．２ｍｇ、すなわち化合物２４を得た。収率は７０．６％。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．７４（２Ｈ， ｓ） ５．９６（２Ｈ， ｓ）， ６．９０（１Ｈ， ｓ）， ６．９６～７．０２（３Ｈ， ｍ）， ７．７１（１Ｈ， ｓ）。

【0110】

実施例３４．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、クロロメチルコハク酸メチル２２９ｍｇと無水炭酸カリウム２７１ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１）によって、透明な油状物２４４．３ｍｇ、すなわち化合物２５を得た。収率は８１．１％。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．５３～２．６２（４Ｈ， ｍ）， ３．５５（３Ｈ， ｓ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．８８（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｓ）， ６．９４～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｓ）。

【0112】

実施例３５．本発明の化合物の調製

（Ｓ）－リン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル１ｇを４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサン１０ｍＬとジオキサン１０ｍＬの溶液に溶解させ、室温で一晩攪拌した後、減圧下で回転乾燥させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを９に調整し、アセトン２０ｍＬを加えて、白色の固体３１２ｍｇ、すなわち化合物２６を析出させた。収率は３７．２％。

【0113】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２０（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ４．２９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．８１（１Ｈ， ｓ）， ６．９２～７．０２（３Ｈ， ｍ）， ７．６４（１Ｈ， ｓ）。

【0114】

実施例３６．本発明の化合物の調製

化合物１３ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物７２ｍｇ、すなわち化合物１３の塩酸塩を得た。

【0115】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ４．５０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．００（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｍ）， ７．０３～７．１３（２Ｈ， ｍ）， ７．６１（１Ｈ， ｓ）， ９．２３（１Ｈ， ｓ）。

【0116】

実施例３７．本発明の化合物の調製

化合物１４ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物８１ｍｇ、すなわち化合物１４の塩酸塩を得た。

【0117】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５５（１Ｈ， ｍ）， １．７３（１Ｈ， ｍ）， ２．０１（２Ｈ， ｍ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２０～２．３２（５Ｈ， ｍ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８５（１Ｈ， ｍ）， ５．８８（２Ｈ， ｓ）， ６．９１（１Ｈ， ｓ）， ６．９４～７．０２（３Ｈ， ｍ）， ７．７５（１Ｈ， ｓ）。

【0118】

実施例３８．本発明の化合物の調製

化合物１５ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶液を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物８９ｍｇ、すなわち化合物１５の塩酸塩を得た

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．８９～０．９４（２Ｈ， ｍ）， ０．９６～１．０３（２Ｈ， ｍ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７２（１Ｈ， ｍ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ４．４９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．８５（１Ｈ， ｍ）， ７．００～７．１１（２Ｈ， ｍ）， ７．６２（１Ｈ， ｓ）， ９．１９（１Ｈ， ｓ）。

【0120】

実施例３９．本発明の化合物の調製

化合物１７ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／５）によって、透明な油状物１０９ｍｇ、すなわち化合物１７の塩酸塩を得た。

【0121】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７４（３Ｈ， ｔ）， ２．０６（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ４．３９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．７２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．８８（１Ｈ， ｍ）， ６．９７～７．０６（２Ｈ， ｍ）， ７．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．６５（１Ｈ， ｓ）。

【0122】

実施例４０．本発明の化合物の調製

化合物１８ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物９６ｍｇ、すなわち化合物１８の塩酸塩を得た。

【0123】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．０１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．３６～２．４３（２Ｈ， ｍ）， ４．５０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．７６～６．８８（２Ｈ， ｍ）， ６．９７～７．１０（２Ｈ， ｍ）， ７．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ９．３２（１Ｈ， ｓ）。

【0124】

実施例４１．本発明の化合物の調製

化合物２２ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１０４ｍｇ、すなわち化合物２２の塩酸塩を得た。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．６９～０．７４（４Ｈ， ｍ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．３６～２．４３（２Ｈ， ｍ）， ４．１７（１Ｈ， ｍ）， ４．５１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．８７（１Ｈ， ｍ）， ７．０１～７．１０（２Ｈ， ｍ）， ７．６０（１Ｈ， ｓ）， ９．２２（１Ｈ， ｓ）。

【0126】

実施例４２．本発明の化合物の調製

化合物２３ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１０２ｍｇ、すなわち化合物２３の塩酸塩を得た。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ４．５１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８２（２Ｈ， ｓ）， ６．１５（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｍ）， ６．９９～７．１１（３Ｈ， ｍ）， ７．６３（１Ｈ， ｓ）， ９．２４（１Ｈ， ｓ）。

【0128】

実施例４３．本発明の化合物の調製

化合物２４ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１１２ｍｇ、すなわち化合物２４の塩酸塩を得た。

【0129】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１８（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ４．１５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．８０（２Ｈ， ｓ）， ６．１５（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ７．０１～７．１１（２Ｈ， ｍ）， ７．６３（１Ｈ， ｓ）， ９．２１（１Ｈ， ｓ）。

【0130】

実施例４４．本発明の化合物の調製

化合物２５ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１０１ｍｇ、すなわち化合物２５の塩酸塩を得た。

【0131】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．５７～２．６８（４Ｈ， ｍ）， ３．５６（３Ｈ， ｓ）， ４．４９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ７．０１～７．１１（２Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｓ）， ９．１７（１Ｈ， ｓ）。

【0132】

実施例４５．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、コハク酸クロロメチルエチル２９２ｍｇと無水炭酸カリウム２７１ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって、透明な油状物２５８．９ｍｇ、すなわち化合物２７を得た。収率は７２．３３％。

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．５１～２．６２（４Ｈ， ｍ）， ４．００（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．２５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．８８（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ６．９３～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｓ）。

【0134】

実施例４６．本発明の化合物の調製

化合物２７ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１０６ｍｇ、すなわち化合物２７の塩酸塩を得た。

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．５５～２．７１（４Ｈ， ｍ）， ４．０２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．４９（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０９（２Ｈ， ｓ）， ６．８５（１Ｈ， ｍ）， ７．０１～７．１０（２Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｓ）， ９．１６（１Ｈ， ｓ）。

【0136】

実施例４７．本発明の化合物の調製

化合物１０ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１１１ｍｇ、すなわち化合物１０の塩酸塩を得た。

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．０７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ２．４０（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．３１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．９２（２Ｈ， ｓ）， ６．９３（１Ｈ， ｍ）， ７．０１～７．１０（２Ｈ， ｍ）， ７．７４（１Ｈ， ｓ）， ９．１６（１Ｈ， ｓ）。

【0138】

実施例４８．本発明の化合物の調製

化合物１１ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、白色の固体１０３ｍｇ、すなわち化合物１１の塩酸塩を得た。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．９８（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．７６（２Ｈ， ｍ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２６（３Ｈ， ｓ）， ４．３３～４．４８（３Ｈ， ｍ）， ６．９２（１Ｈ， ｍ）， ６．９７～７．０８（２Ｈ， ｍ）， ７．６２（１Ｈ， ｓ）， ９．０９（１Ｈ， ｓ）。

【0140】

実施例４９．本発明の化合物の調製

化合物１６ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、透明な油状物１０７ｍｇ、すなわち化合物１６の塩酸塩を得た。

【0141】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．５１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５８（１Ｈ， ｍ）， １．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２５～２．３３（５Ｈ， ｍ）， ４．５０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ， ｍ）， ６．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ７．０２～７．１０（２Ｈ， ｍ）， ７．６０（１Ｈ， ｓ）， ９．１８（１Ｈ， ｓ）。

【0142】

実施例５０．本発明の化合物の調製

化合物２１ １００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、過量の１０％塩化水素メタノール溶液（約１ｍＬ）を滴加し、室温で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／６）によって、白色の粉末１０５ｍｇ、すなわち化合物２１の塩酸塩を得た。

【0143】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．４９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．２５（３Ｈ， ｓ）， ４．００（３Ｈ， ｓ）， ４．４０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．９１（１Ｈ， ｍ）， ６．９９～７．０６（２Ｈ， ｍ）， ７．５６（１Ｈ， ｓ）， ８．９８（１Ｈ， ｓ）。

【0144】

実施例５１、本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ｍＬに溶解させ、３－（クロロメトキシ）酪酸エチル２７１ｍｇと無水炭酸カリウム２７１ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって、透明な油状物２４５．４ ｍｇ、すなわち化合物２８を得た。収率は７１．３４％。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．１１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．６３（２Ｈ， ｍ）， ４．０２（２Ｈ， ｍ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．００（１Ｈ， ｍ）， ５．８８（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ６．９４～７．０１（３Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）。

【0146】

実施例５２．本発明の化合物の調製

デクスメデトミジン遊離塩基２００ｍｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１０ ｍＬに溶解させ、プロピオン酸２－（クロロメトキシ）－２－オキソエチル２７１ｍｇと無水炭酸カリウム２７１ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応液を冷却して、濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって、透明な油状物２４３．０ｍｇ、すなわち化合物２９を得た。収率は７０．６５％。

【0147】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．０３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．１９（３Ｈ， ｓ）， ２．２３（３Ｈ， ｓ）， ２．３９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．２４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．６９（２Ｈ， ｓ）， ５．９５（２Ｈ， ｓ）， ６．８６（１Ｈ， ｍ）， ６．９３～７．０３（３Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）。

【0148】

以下では、実験例によって、本発明の化合物の有益な効果を証明する。

【0149】

実験例１．本発明の化合物の分解
１．実験方法
測定を行うプロドラッグを１ｍｇ／ｍＬの生理食塩水の形にした。薬物を含む溶液１００μＬを採取し、ラット血漿９００μＬに加え、３０秒間ボルテックスした後、３７°Ｃでインキュベートした。０．５分、１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分の時点で、薬物を含む血漿５０μＬをそれぞれ採取し、直ちにアセトニトリル１５０μＬを加えて、酵素反応を停止させ、２０μｇ／ｍＬの内部標準テルミサルタンメタノール溶液３０μＬを加えた後、２００００ｒｐｍ、４°Ｃで１０分間遠心分離し、上清１００μＬを採取して注入し、内部標準法でデクスメデトミジンの濃度を測定した。デクスメデトミジンの濃度に基づいて、プロドラッグの分解率を計算した。クロマトグラフィーの条件は、以下の通りである。クロマトグラフィーカラムＳｗｅｌｌ ＸＤＢ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度３０°Ｃ、グラジエント溶離を採用（表１参照）。移動相は、Ａ相メタノール、Ｂ相０．１％トリフルオロ酢酸－水、Ｃ相アセトニトリル、検出波長２２０ｎｍ、流速１．０ｍＬ／分、注入量３０μＬ、保持時間は、デクスメデトミジン４．７分、内部標準テルミサルタン６．７分。デクスメデトミジンの直線性範囲は、２．５μｇ～１００μｇ／ｍＬ。測定機器は、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５高速液体クロマトグラフ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器。

【0150】

表１ グラジエント溶離の手順

【表1】

【0151】

２．実験結果
各時点の血漿試料中のデクスメデトミジン含有量を測定し、プロドラッグの分解率を計算した。結果は、表２の通りである。

【0152】

表２ プロドラッグ分解率

【表2】

「-」検出されなかった

【0153】

実験結果は、本発明によって調製されたプロドラッグが動物血漿中で比較的短時間でデクスメデトミジンを放出できることを証明している。

【0154】

実験例２．本発明の化合物の催眠効果
１．実験方法
雄ＳＤラット、体重２５０～３００グラム。各薬物を生理食塩水に溶解させ、尾静脈より注射した。各群１０匹。注射用量は、ＥＤ_５０の２倍とし（ＥＤ_５０とは、５０％のラットの正向反射が消失する用量）、注射後、ラットが自分で立ち直れなくなるまで、すなわち正向反射が消失するまでの時間を計り始め、これを催眠効果の開始の指標とした。ラットの正向反射が自然に回復した後で、薬物の効果が消失したとみなした。催眠の開始時間と持続時間を記録した。

【0155】

２．実験結果
結果は、表３の通りである。

【0156】

表３ 各化合物の催眠効果のデータ

【表3】

【0157】

上記の実験結果は、本発明の化合物がすべて、５分以内にラットに睡眠を引き起こせること、また、催眠時間がデクスメデトミジンと同じくらいで、確かで可逆的な催眠効果があることを示している。

【0158】

実施例３．本発明の化合物の投与後の血圧変動
１．実験方法
雄ＳＤラット、体重２５０～３００グラム、各群１０匹。イソフルランの吸入によって全身麻酔を維持し、大腿動脈から挿管した。ＢＬ－４２０Ｎ生体信号収集・分析システムを用いて血圧を監視し、血圧が安定した後１０分間待って、平均動脈圧のベースライン値（ＭＡＰ_０）を測定した。その後、尾静脈より測定する薬物の生理食塩水を注射した（各薬物の用量は実験例２と同じで、注射溶液の体積は１ｍＬで統一した）。そこでは、塩酸デクスメデトミジンの注射方式は２種類あり、一方の方式では、１５秒以内に全部を注射し、もう一方の方式では、毎分０．１ｍＬを注射し、１０分で注射を完了する。すべてのプロドラッグ分子は、１５秒以内に全部の注射を完了した。各薬物の注射完了後、血圧を６０分間持続的に記録した。生理食塩水を除き、すべての薬物は、投与後の初期に血圧が急速に上昇し、その後は血圧は比較的持続的に低下した。平均動脈圧のベースライン値（ＭＡＰ_０）と６０分の測定時間内の平均動脈圧の最高値（ＭＡＰ_ｍａｘ）の差ＭＡＰ_△＋を計算し、同時に、平均動脈圧のベースライン値（ＭＡＰ_０）と６０分の測定時間内の平均動脈圧の最低値（ＭＡＰ_ｍｉｎ）の差ＭＡＰ_△－を計算し、平均動脈圧の最大上昇率＋△％＝ＭＡＰ_△＋／ＭＡＰ_０*１００％と、平均動脈圧の最大低下率－△％＝ＭＡＰ_△－／ＭＡＰ_０*１００％とを計算した。平均動脈圧の最大上昇率＋△％と最大低下率－△％は、投与後に生体が受ける血圧変動の程度を反映しており、数値が大きいほど、生体が受ける血圧変動が大きい。

【0159】

２．実験結果
結果は、表４の通りである。

【0160】

表４ 各薬物の投与後の血圧変動の状況

【表4】

* 塩酸デクスメデトミジン（１５秒の注射）群と比較してｐ＜０．０５

【0161】

実験結果は、生理食塩水群の注射前後の血圧変動が最も小さいことを示している。本発明に記された化合物の大部分は、投与前後にラットに引き起こした血圧変動が比較的小さく、具体的には、投与後の血圧の最大上昇率は、ゆっくりとデクスメデトミジンを注射した（１０分の注射）群のラットと同じくらいで、血圧の上昇率は、急速にデクスメデトミジンを注射した（１５秒の注射）群のラットよりはるかに低かった。急速にデクスメデトミジンを注射（１５秒の注射）して鎮静・催眠を生じる過程では、投与初期の最大血圧上昇率が比較的大きく、１回の薬物注射が引き起こす血圧変動が非常に明白であることを示している。上記の実験は、本発明の化合物が急速に注射でき、デクスメデトミジンと比較して、急速な投与時に起きる血圧変動が顕著に抑えられることを示している。

【0162】

実験例４．本発明の化合物の経口投与後の鎮静・催眠効果
１．実験方法
雄ＳＤラット、体重２５０～３００グラム、各群１０匹。胃内投与によって各試験薬物を与え、各薬物の用量は０．１６μｍｏＬ／ｋｇとした。胃内投与後、正向反射の消失を薬物の催眠効果の発生の指標、正向反射の回復を薬物の効果の消失の指標とし、薬物の効果の開始時間と催眠時間を観察した。

【0163】

２．実験結果
結果は、表５の通りである。

【0164】

表５ 各薬物が経口投与によって発揮する鎮静・催眠効果の状況

【表5】

「－」正向反射の消失は観察されなかった

【0165】

実験結果は、等モル用量で、本特許に記された化合物が経口投与によって催眠効果を生じるのに対して、等モル用量で、デクスメデトミジンが経口投与によって催眠効果を生じないことを示している。これは、本特許に記された化合物の経口バイオアベイラビリティがデクスメデトミジンより明らかに高く、非静脈経路によって催眠効果を発揮できることを示している。

【0166】

まとめると、本発明は、５－ベンジルイミダゾール類化合物であるデクスメデトミジンのプロドラッグ分子を提供し、本発明が提供する５－ベンジルイミダゾール類化合物は、循環によって体内に進入しても、直ちに受容体作動効果を示すことはできず、その後、体内に広く分布する加水分解酵素によって代謝された後で、プロトタイプの薬物であるデクスメデトミジンを適切な速度で放出することができる。本発明の５－ベンジルイミダゾール類化合物は、有効用量で１回静脈注射すれば、生体の血圧に大きな変化を引き起こすことなく、鎮静・催眠作用を生じることができ、全部を１回で１５秒以内に注射して体内に進入させ、デクスメデトミジンの血行動態変動の副作用を効果的に軽減し、薬物の忍容性と安全性を高め、投与プロセスを簡素化することができる。

【0167】

本特許に記された化合物は、一定の有効モル用量の経口投与によって、明らかな鎮静効果を生じるが、デクスメデトミジンは、等モルの経口投与によって、鎮静効果を生じない。これは、新しい化合物の経口バイオアベイラビリティがデクスメデトミジンより高く、非静脈経路によって鎮静・催眠効果が実現できることを示している。

【国際調査報告】