▶ シュアファイア・メディカル・インコーポレイテッド・ドゥーイング・ビジネス・アズ・トリサルース・ライフ・サイエンシズの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】トール様受容体アゴニストを使用したがん治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/711 20060101AFI20240312BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240312BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240312BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K31/711
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P1/16
C12N15/113 Z ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560819
(86)(22)【出願日】2022-03-31
(85)【翻訳文提出日】2023-11-24
(86)【国際出願番号】 US2022022801
(87)【国際公開番号】W WO2022212690
(87)【国際公開日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】63/298,589
(32)【優先日】2022-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/169,674
(32)【優先日】2021-04-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521104137
【氏名又は名称】トリサルース・ライフ・サイエンシズ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】スティーブン・シー・カッツ
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン・エフ・コックス
(72)【発明者】
【氏名】デイビッド・ベンジャミン・ジャロク
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB01
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA65
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明の実施形態は、血管系を通した局所領域療法を使用して、がんを治療する方法、及び肝臓の固形腫瘍にトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを送達する方法を提供する。一態様では、本発明は、ＴＬＲ９アゴニストを肝臓に投与することを含む、肝細胞がん（ＨＣＣ）及び肝内胆管がん（ＩＣＣ）などの原発性肝臓がんを治療する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
原発性肝臓がんを治療するための方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の構造：５’－ＴＣＧ ＡＡＣ ＧＴＴ ＣＧＡ ＡＣＧ ＴＴＣ ＧＡＡ ＣＧＴ ＴＣＧ ＡＡＴ－３’（配列番号１）を有するトール様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記原発性肝臓がんが、肝細胞がん（ＨＣＣ）又は肝内胆管がん（ＩＣＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、肝動脈注入（ＨＡＩ）によってデバイスを通して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、門脈注入（ＰＶＩ）によってデバイスを通して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
投与される前記ＴＬＲ９アゴニストの前記治療有効量が、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、又は０．１６ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
投与される前記ＴＬＲ９アゴニストの前記治療有効量が、０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、又は８ｍｇからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、カテーテルデバイスを通して投与され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記カテーテルデバイスが、局所的圧力及び／流量変化に動的に応答する一方向バルブを備える、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、圧力有効化薬物送達を介して前記カテーテルデバイスを通して投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、約１０～２００分の期間にわたって投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、約１０～６０分の期間にわたって投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、約２５分の期間にわたって投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＴＬＲ９アゴニストが、１つ以上のチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と組み合わせて投与され、前記ＣＰＩが、前記ＴＬＲ９アゴニストの投与と同時、その前、又はその後のいずれかで全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記１つ以上のＣＰＩが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びイピリムマブのうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＴＬＲ９アゴニストの投与が、サイクルを含む投与レジメンを含み、前記サイクルのうちの１つ以上が、肝動脈注入によるカテーテルデバイスを介した前記ＴＬＲ９アゴニストの投与、続いて、前記１つ以上のチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）の全身投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
１サイクルが、３週間連続で週に１回、前記治療有効量のＴＬＲ９アゴニストの投与を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記投与レジメンが、２サイクルを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記１つ以上のＣＰＩが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びイピリムマブのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、両方とも参照によりその全体で組み込まれる、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，６７４号、及び２０２２年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，５８９号の利益を主張する。
本出願は、両方とも参照によりその全体で組み込まれる、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，６７４号、及び２０２２年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，５８９号の利益を主張する。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年９月１６日に作成され、Ａ３７２－５０２＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは、４８４バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年９月１６日に作成され、Ａ３７２－５０２＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは、４８４バイトである。
【0003】
本開示は、概して、血管系を通した局所領域療法を使用して、がんを治療する方法、及び肝臓の固形腫瘍にトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを送達する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
がんは、皮膚、肝臓、及び膵臓などの様々な臓器における固形腫瘍の増殖をもたらし得る、細胞の抑制のない増殖を伴う壊滅的な疾患である。腫瘍は、最初に任意の数の臓器に存在し得るか、又は転移の結果であり得るか、又は他の位置からの拡散であり得る。
【0005】
肝細胞がん（ＨＣＣ）及び肝内胆管がん（ＩＣＣ）は、最も一般的な原発性肝臓腫瘍であり、肝臓内の進行が急速に進行性でしばしば致命的な状態をもたらす、固形臓器悪性腫瘍の中の１つである。
【0006】
ＨＣＣは、原発性肝臓腫瘍の症例の９０％超を表す。ＨＣＣ及びＩＣＣ患者の両方が、治療に関して同じ特徴及び課題の多くを共有する。両方の疾患について、５年生存率は、＜２０％である。
【0007】
手術が、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの唯一の潜在的な治療処置となっているが、具体的な症状がないことに起因して、患者の約７０％が進行期で診断され、潜在的に治癒的な切除の後でさえも、腫瘍再発が頻繁である。他の悪性腫瘍におけるその有効性を考慮すると、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）もまた、ＨＣＣ及びＩＣＣがある患者で試されているが、薬物送達の課題及び肝臓における免疫応答の抑制に起因して、今日までのその成功は限定されている。
【0008】
したがって、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの治療のための安全かつ効果的な治療法の必要性が残っている。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、治療有効量のトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを使用して、原発性肝臓がんを治療する方法に関する。
【0010】
一態様では、本発明は、肝動脈注入（ＨＡＩ）によってデバイスを通してＴＬＲアゴニストを投与することを含む、原発性肝臓がんを治療する方法に関する。別の実施形態によれば、原発性肝臓がんの治療は、門脈注入（ＰＶＩ）によってデバイスを通してＴＬＲアゴニストを投与することを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、カテーテルデバイスなどのデバイスを通した治療薬の投与を含む、圧力有効化薬物送達（ＰＥＤＤ）を通して投与される。いくつかの実施形態では、カテーテルデバイスは、局所的圧力変化に動的に応答する一方向バルブを備える。いくつかの実施形態では、カテーテルデバイスは、血管及び／又は標的組織若しくは腫瘍内の流体圧力の正味の増加を生成する、引き起こす、かつ／又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、カテーテルデバイスは、血管及び／又は標的組織若しくは腫瘍内の流体圧力の正味の減少を生成する、引き起こす、かつ／又はそれに寄与する。いくつかの実施形態では、カテーテルデバイスは、最初に、血管及び／又は標的組織若しくは腫瘍内の流体圧力の減少、次いで、増加を生成する、引き起こす、かつ／又はそれに寄与する。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、血管圧を調節するものなどの圧力有効化デバイスを通して投与される。
【0013】
いくつかの実施形態では、投与されるＴＬＲアゴニストの量は、約０．０１～２０ｍｇの範囲内、又は０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、若しくは８ｍｇのうちの少なくとも１つである。
【0014】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、１～１００ｍＬの範囲内、又は１０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは５０ｍＬのうちの少なくとも１つの溶液中で投与される。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、０．０００１～２０ｍｇ／ｍＬの範囲内、又は０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、若しくは０．１６ｍｇ／ｍＬのうちの少なくとも１つで投与される。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、約１０～２００分の期間にわたって投与される。別の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、約１０～６０分の期間にわたって投与される。別の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、約２５分の期間にわたって投与される。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、１つ以上のＣＰＩと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＰＩは、ＴＬＲアゴニストの投与と同時、その前、又はその後のいずれかで全身投与される。いくつかの実施形態では、ＣＰＩは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びイピリムマブのうちの少なくとも１つを含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストの投与は、サイクルを含む投与レジメンを含む。いくつかの実施形態では、サイクルのうちの１つ以上は、ＨＡＩによるカテーテルデバイスを介したＴＬＲアゴニストの投与、続いて、１つ以上のＣＰＩの全身投与を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、投与レジメンの１サイクルは、３週間連続で週に１回のＴＬＲアゴニストの投与を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、２サイクルを含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、肝臓への血管内デバイスを通したＴＬＲアゴニストの投与は、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の低減、又は免疫抑制を制限するためのＭＤＳＣの機能的変化をもたらす。いくつかの実施形態では、肝臓への血管内デバイスを通したＴＬＲアゴニストの投与は、抗腫瘍効果をもたらす。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＳＤ－１０１である。
【0022】
本開示の例示的な実施形態のこれら並びに他の目的、特徴、及び利点は、本明細書全体と併せて考慮される場合、本開示の例示的な実施形態の以下の詳細な説明を読むと明らかになるであろう。
【0023】
本開示の更なる目的、特徴、及び利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて考慮される以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】ＳＤ－１０１の構造を例示する。
【図2】健康なドナーから採取され、ＭＤＳＣを誘導するためにＩＬ６及びＧＭ－ＣＳＦで処置されたヒトＰＭＢＣのインビトロ分析を例示する。
【図3】腫瘍の有無別のマウス由来の、ＭＤＳＣを誘導するためにＧＭ－ＣＳＦが使用された、マウス骨髄細胞のインビトロ分析を例示する。
【図4】ＳＤ－１０１の注入後のブタ肝葉の断面像を例示する。
【図5】ＨＣＣ及びＩＣＣに対する全身チェックポイント遮断を伴うＳＤ－１０１のＨＡＩのフェーズ１ｂ／２圧力有効化局所免疫腫瘍学研究の全体的な研究設計を例示する。
【0025】
図面全体を通して、特に明記しない限り、同じ参照番号及び文字は、例示された実施形態の同様の特徴、要素、構成要素、又は部分を示すために使用される。更に、本開示は、図面を参照して詳細に説明されるが、それは例示的な実施形態に関連して行われ、図面及び添付の段落に例示される特定の実施形態によって限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0026】
以下の実施形態の説明は、本発明の異なる態様の特徴及び教示を特に説明するために数字を参照する非限定的な代表的な例を提供する。説明される実施形態は、実施形態の説明とは別に、又は他の実施形態と組み合わせて実施することが可能であると認識されるべきである。実施形態の説明を検討する当業者は、本発明の異なる説明された態様を理解することができるはずである。実施形態の説明は、具体的にはカバーされていないが、実施形態の説明を読んだ当業者の知識の範囲内である他の実施形態が、本発明の出願と一致すると理解される程度に、本発明の理解を容易にするべきである。
【0027】
トール様受容体アゴニスト
トール様受容体は、微生物病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出することができるパターン認識受容体である。ＴＬＲ９刺激などのＴＬＲ刺激は、広範な先天性免疫刺激を提供することができるだけでなく、肝臓における免疫抑制の優勢な推進要因に特異的に対処することもできる。ＴＬＲ１－１０は、ヒトにおいて発現され、多様な微生物ＰＡＭＰを認識する。この点で、ＴＬＲ９は、微生物ＤＮＡを含む非メチル化ＣｐＧ－ＤＮＡに応答することができる。ＣｐＧは、シトシン及びグアニンジヌクレオチドｌのモチーフを指す。ＴＬＲ９は、Ｂ細胞、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、活性化好中球、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、及びＭＤＳＣで構成的に発現される。ＴＬＲ９は、ケラチノサイト及び腸、頸部、及び呼吸器上皮細胞を含む非免疫細胞においても発現される。ＴＬＲ９は、エンドソーム内のそのアゴニストに結合することができる。シグナル伝達は、炎症誘発性サイトカイン遺伝子発現を誘導するために、ＭＹＤ８８／ＩｋＢ／ＮｆκＢを通して行われ得る。ＩＲＦ７を通した平行シグナル伝達経路は、適応免疫反応を刺激する１型及び２型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γなど）を誘導する。更に、ＴＬＲ９アゴニストは、サイトカイン及びＩＦＮ産生、並びに抗原提示樹状細胞の機能的成熟を誘導することができる。
トール様受容体は、微生物病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出することができるパターン認識受容体である。ＴＬＲ９刺激などのＴＬＲ刺激は、広範な先天性免疫刺激を提供することができるだけでなく、肝臓における免疫抑制の優勢な推進要因に特異的に対処することもできる。ＴＬＲ１－１０は、ヒトにおいて発現され、多様な微生物ＰＡＭＰを認識する。この点で、ＴＬＲ９は、微生物ＤＮＡを含む非メチル化ＣｐＧ－ＤＮＡに応答することができる。ＣｐＧは、シトシン及びグアニンジヌクレオチドｌのモチーフを指す。ＴＬＲ９は、Ｂ細胞、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、活性化好中球、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、及びＭＤＳＣで構成的に発現される。ＴＬＲ９は、ケラチノサイト及び腸、頸部、及び呼吸器上皮細胞を含む非免疫細胞においても発現される。ＴＬＲ９は、エンドソーム内のそのアゴニストに結合することができる。シグナル伝達は、炎症誘発性サイトカイン遺伝子発現を誘導するために、ＭＹＤ８８／ＩｋＢ／ＮｆκＢを通して行われ得る。ＩＲＦ７を通した平行シグナル伝達経路は、適応免疫反応を刺激する１型及び２型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γなど）を誘導する。更に、ＴＬＲ９アゴニストは、サイトカイン及びＩＦＮ産生、並びに抗原提示樹状細胞の機能的成熟を誘導することができる。
【0028】
一実施形態によれば、ＴＬＲ９アゴニストは、ＭＤＳＣを低減し、再プログラムすることができる。ＭＤＳＣは、肝臓における免疫抑制の主要な原動力である。ＭＤＳＣはまた、Ｔ制御細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、及びがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）などの他の抑制細胞型の増殖を駆動する。ＭＤＳＣは、免疫細胞を下方制御し、免疫療法薬の有効性を妨げ得る。更に、高いＭＤＳＣレベルは、一般的に、がん患者の不良な転帰を予測する。この点で、ＭＤＳＣを減少、改変、又は排除することは、がんを攻撃する宿主の免疫系の能力、及びより有益な治療反応を誘発する免疫療法の能力を改善すると考えられている。一実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＭＤＳＣを免疫刺激性Ｍ１マクロファージに変換し、未成熟樹状細胞を成熟樹状細胞に変換し、エフェクターＴ細胞を増殖させて、抗腫瘍活性を促進する応答性腫瘍微小環境を作成し得る。
【0029】
一実施形態によれば、微生物ＣｐＧ－ＤＮＡの免疫刺激性質を模倣する合成ＣｐＧ－オリゴヌクレオチド（ＣＰＧ－ＯＮ）を、治療的使用のために開発することができる。一実施形態によれば、オリゴヌクレオチドは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である。いくつかの異なるＣｐＧ－ＯＤＮクラスタイプ、例えば、クラスＡ、クラスＢ、クラスＣ、クラスＰ、及びクラスＳがあり、それらは、特定の構造的及び機能的特徴を共有する。この点で、クラスＡタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（又はＣＰＧ－Ａ ＯＤＮ）は、Ｂ細胞及び最高度のＩＦＮα誘導にほとんど影響を及ぼさないｐＤＣ成熟に関連しており、クラスＢタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（又はＣＰＧ－Ｂ ＯＤＮ）は、Ｂ細胞増殖を強く誘導し、ｐＤＣ及び単球成熟、ＮＫ細胞活性化、並びに炎症性サイトカイン産生を活性化し、クラスＣタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（又はＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮ）は、Ｂ細胞増殖及びＩＦＮ－α産生を誘導することができる。
【0030】
更に、一実施形態によれば、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮは、以下の属性：（ｉ）非メチル化ジヌクレオチドＣｐＧモチーフ、（ｉｉ）隣接ヌクレオチド（例えば、ＡＡＣＧＴＴＣＧＡＡ）と並置されたＣｐＧモチーフ、（ｉｉｉ）（細菌ＤＮＡに見出される天然ホスホジエステル（ＰＯ）骨格とは対照的に）ヌクレオチドを結合させる完全なホスホロチオエート（ＰＳ）骨格、及び（ｉｖ）自己相補性回文配列（例えば、ＡＡＣＧＴＴ）と関連し得る。この点で、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮは、その回文性の性質のために自らを結合し、それによって二本鎖（ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ）二重鎖（ｄｕｐｌｅｘ）又はヘアピン構造を生成し得る。
【0031】
更に、一実施形態によれば、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮは、５’－Ｔがオリゴヌクレオチドの５’末端から０、１、２、又は３塩基に位置する１つ以上の５’－ＴＣＧトリヌクレオチドと、１つ以上の非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含む少なくとも８塩基長の少なくとも１つの回文配列とを含むことができる。１つ以上の５’－ＴＣＧトリヌクレオチド配列は、回文配列の５’末端から０、１、又は２塩基を分離し得るか、又は回文配列は、１つ以上の５’－ＴＣＧトリヌクレオチド配列の全て又は一部を含有し得る。一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、１２～１００塩基長、好ましくは１２～５０塩基長、好ましくは１２～４０塩基長、又は好ましくは１２～３０塩基長である。一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、３０塩基長である。一実施形態では、ＯＤＮは、少なくとも（下限）１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０塩基長である。一実施形態では、ＯＤＮは、最大で（上限）１００、９０、８０、７０、６０、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、又は３０塩基長である。
【0032】
一実施形態では、少なくとも１つの回文配列は、８～９７塩基長、好ましくは８～５０塩基長、又は好ましくは８～３２塩基長である。一実施形態では、少なくとも１つの回文配列は、少なくとも（下限）８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、又は３０塩基長である。一実施形態では、少なくとも１つの回文配列は、最大で（上限）５０、４８、４６、４４、４２、４０、３８、３６、３４、３２、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、又は１０塩基長である。
【0033】
一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、配列番号１の配列を含むことができる。
【0034】
一実施形態によれば、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、ＳＤ－１０１を含むことができる。ＳＤ－１０１は、３０ｍｅｒのホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドであり、以下の配列：
５’－ＴＣＧ ＡＡＣ ＧＴＴ ＣＧＡ ＡＣＧ ＴＴＣ ＧＡＡ ＣＧＴ ＴＣＧ ＡＡＴ－３’（配列番号１）を有する。
５’－ＴＣＧ ＡＡＣ ＧＴＴ ＣＧＡ ＡＣＧ ＴＴＣ ＧＡＡ ＣＧＴ ＴＣＧ ＡＡＴ－３’（配列番号１）を有する。
【0035】
ＳＤ－１０１原薬は、ナトリウム塩として単離される。ＳＤ－１０１の構造を、図１に例示する。
【0036】
ＳＤ－１０１遊離酸の分子式は、Ｃ２９３Ｈ３６９Ｎ１１２Ｏ１４９Ｐ２９Ｓ２９であり、ＳＤ－１０１遊離酸の分子量は、９６７２ダルトンである。ＳＤ－１０１ナトリウム塩の分子式は、Ｃ２９３Ｈ３４０Ｎ１１２Ｏ１４９Ｐ２９Ｓ２９Ｎａ２９であり、ＳＤ－１０１ナトリウム塩の分子量は、１０，３０９ダルトンである。
【0037】
更に、一実施形態によれば、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮ配列は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第９，４２２，５６４号に記載される配列番号１７２に対応することができる。
【0038】
一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、配列番号１などの前述のうちのいずれかと少なくとも７５％の相同性を有する配列を含むことができる。
【0039】
別の実施形態によれば、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮ配列は、米国特許第９，４２２，５６４号に記載される他の配列のうちのいずれか１つに対応することができる。更に、ＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮ配列はまた、同様に参照によりその全体で本明細書にも組み込まれる、米国特許第８，３７２，４１３号に記載される配列のうちのいずれかに対応することができる。
【0040】
一実施形態によれば、本明細書で論じられるＣＰＧ－Ｃ ＯＤＮのうちのいずれかは、その薬学的に許容される塩形態で存在し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、Ｎ－Ｍｅ－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド、コリン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ－ブチルアミン、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、又はカリウム塩形態である。１つの好ましい実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、ナトリウム塩形態である。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的溶液中で提供され得る。代替的に、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、凍結乾燥固体として提供され得、凍結乾燥固体は、その後、投与前に、滅菌水、生理食塩水、又は薬学的に許容される緩衝液中で再構成される。本開示の薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、等張調整剤、及び防腐剤が挙げられる。一実施形態では、薬学的組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤、及び等張調整剤のうちの１つ以上として機能する賦形剤を含み得る（例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは、水性ビヒクル及び等張調整剤の両方として機能し得る）。本開示の薬学的組成物は、非経口及び／又は経皮投与に好適である。
【0041】
一実施形態では、薬学的組成物は、溶媒としての水性ビヒクルを含む。好適なビヒクルとしては、例えば、滅菌水、食塩水溶液、リン酸緩衝食塩水、及びリンゲル溶液が挙げられる。一実施形態では、本組成物は、等張である。
【0042】
薬学的組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、薬学的組成物が投与前に凍結乾燥される場合に特に有用である。一実施形態では、増量剤は、凍結又は噴霧乾燥中及び／又は保管中の活性剤の分解の安定化及び防止を助ける保護剤である。好適な増量剤は、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコース、及びラフィノースなどの糖（単糖、二糖、及び多糖）である。
【0043】
薬学的組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、ｐＨを制御して、処理、貯蔵、及び任意選択で再構成中の活性剤の分解を阻害する。好適な緩衝液としては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、又は硫酸塩を含む塩が挙げられる。他の好適な緩衝剤としては、例えば、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、及びリジンなどのアミノ酸が挙げられる。緩衝剤は、塩酸又は水酸化ナトリウムを更に含み得る。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、組成物のｐＨを４～９の範囲内に維持する。一実施形態では、ｐＨは、（下限）４、５、６、７、又は８超である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、（上限）９、８、７、６、又は５未満である。すなわち、ｐＨは、下限が上限未満である約４～９の範囲内である。
【0044】
薬学的組成物は、等張調整剤を含み得る。好適な等張調整剤としては、例えば、デキストロース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン、及びマンニトールが挙げられる。
【0045】
薬学的組成物は、防腐剤を含み得る。好適な防腐剤としては、例えば、酸化防止剤及び抗菌剤が挙げられる。しかしながら、一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌条件下で調製され、単回使用容器内にあり、したがって、防腐剤の含有を必要としない。
【0046】
表１は、ＳＤ－１０１医薬品－１６ｇ／Ｌのバッチ式を説明する：
１溶液中の測定含有量に基づく量（凍結乾燥粉末中に存在する水分を除く）
＊表１のＳＤ－１０１原薬は、ＳＤ－１０１を含む全てのオリゴヌクレオチド含有量の合計を含む。
【表1】
＊表１のＳＤ－１０１原薬は、ＳＤ－１０１を含む全てのオリゴヌクレオチド含有量の合計を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、単位用量強度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬを含み得る。一実施形態では、ＳＤ－１０１の単位用量強度は、１３．４ｍｇ／ｍＬである。
【0048】
いくつかの実施形態では、投与されるＳＤ－１０１の量は、約０．０１～２０ｍｇの範囲内、又は０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、若しくは８ｍｇのうちの少なくとも１つである。
【0049】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、１～１００ｍＬの範囲内、又は１０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは５０ｍＬのうちの少なくとも１つの溶液中で投与される。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１の投与用量は、０．０００１～２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１の投与用量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、又は０．１６ｍｇ／ｍＬのうちの１つである。
【0051】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、修飾を含有し得る。好適な修飾は、３’ＯＨ又は５’ＯＨ基の修飾、ヌクレオチド塩基の修飾、糖成分の修飾、及びリン酸基の修飾を含むことができるが、これらに限定されない。修飾塩基は、修飾塩基が、ワトソン－クリック塩基対合を介してその天然相補体に対して同じ特異性を維持する限り、回文配列に含まれ得る（例えば、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮの回文部分は、自己相補的なままである）。５’ＯＨ基の修飾の例としては、ビオチン、シアニン５．５、染料のシアニンファミリー、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、染料のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒファミリー、ＩＲＤｙｅ ７００、ＩＲＤｙｅ ８００、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ、及び染料のＩＲＤｙｅファミリーを挙げることができる。
【0052】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、直線的であってもよいか、円形であってもよいか、又は円形部分及び／若しくはヘアピンループを含んでもよい。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、一本鎖又は二本鎖であってもよい。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドであってもよい。
【0053】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、天然に存在する塩基又は修飾された非天然に存在する塩基を含有してもよく、修飾された糖、リン酸塩、及び／又は末端を含有してもよい。例えば、ホスホジエステル結合に加えて、ホスフェート修飾には、メチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホラミデート（架橋又は非架橋）、ホスホトリエステル及びホスホロジチオエートが含まれるが、これらに限定されず、任意の組み合わせで使用され得る。一実施形態では、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、ホスホロチオエート結合のみ、ホスホジエステル結合のみ、又はホスホジエステルとホスホロチオエート結合の組み合わせを有する。
【0054】
２’－アルコキシ－ＲＮＡアナログ、２’－アミノ－ＲＮＡアナログ、２’－フルオロ－ＤＮＡ、及び２’－アルコキシ－又はアミノ－ＲＮＡ／ＤＮＡキメラなどの、本分野で知られている糖修飾も、作製して、任意のリン酸修飾と組み合わせてもよい。塩基修飾の例としては、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮのシトシン（例えば、５－ブロモシトシン、５－クロロシトシン、５－フルオロシトシン、５－ヨードシトシン）のＣ－５及び／又はＣ－６、並びにＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮのウラシル（例えば、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－フルオロウラシル、５－ヨードウラシル）のＣ－５及び／又はＣ－６への電子求引性部分の添加が挙げられるが、これらに限定されない。上記のように、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮの回文配列における塩基修飾の使用は、ワトソン－クリック塩基対合に関与する塩基の自己相補性を妨げるべきではない。しかしながら、回文配列の外では、修飾塩基は、この制限なしに使用することができる。例えば、２’－Ｏ－メチル－ウリジン及び２’－Ｏ－メチル－シチジンは、回文配列の外側で使用されてもよく、一方、５－ブロモ－２’－デオキシシチジンは、回文配列の内側及び外側の両方で使用されてもよい。回文配列の内側及び外側の両方で用いられ得る他の修飾ヌクレオチドとしては、７－デアザ－８－アザ－ｄＧ、２－アミノ－ｄＡ、及び２－チオ－ｄＴが挙げられる。
【0055】
ほとんどのＯＤＮの二重鎖（すなわち、二本鎖）及びヘアピン形態は、多くの場合、動的平衡状態にあり、ヘアピン形態は、低オリゴヌクレオチド濃度及び高温で一般的に好まれる。共有結合鎖間又は鎖内架橋は、それぞれ、熱、イオン、ｐＨ、及び濃度誘導構造変化に向かって、二重鎖又はヘアピンの安定性を増加させる。化学的架橋は、ポリヌクレオチドを二重鎖又はヘアピン形態のいずれかにロックして、物理化学的及び生物学的特性評価を行うために使用することができる。構造的に均質であり、最も活性な形態（二重鎖又はヘアピン形態のいずれか）で「ロック」されている架橋ＯＤＮは、架橋されていない対応物よりも潜在的により活性であり得る。したがって、本開示のいくつかのＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、共有結合鎖間及び／又は鎖間架橋を含有することができる。
【0056】
ポリヌクレオチド及び修飾ポリヌクレオチドを作製するための技術は、当該技術分野において既知である。ホスホジエステル結合を含有する天然に存在するＤＮＡ又はＲＮＡは、一般に、適切なヌクレオシドホスホラミダイトを３’末端で固体支持体に結合した成長ＯＤＮの５’ヒドロキシ基に順次結合させ、続いて中間ホスファイトトリエステルをリン酸トリエステルに酸化することによって合成され得る。この方法を使用して、所望のポリヌクレオチド配列が合成されると、ポリヌクレオチドが支持体から除去され、リン酸トリエステル基がリン酸ジエステルに脱保護され、ヌクレオシド塩基が水性アンモニア又は他の塩基を使用して脱保護される。
【0057】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、リン酸修飾オリゴヌクレオチドを含有してもよく、そのうちのいくつかは、ＯＤＮを安定化することが知られている。したがって、いくつかの実施形態は、安定化ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮを含む。ＯＤＮ中の糖又は糖アナログ部分に結合され得るリン誘導体（又は修飾リン酸基）は、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホラミデートなどであり得る。
【0058】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、１つ以上のリボヌクレオチド（唯一又は主糖成分としてリボースを含む）、デオキシリボヌクレオチド（主糖成分としてデオキシリボースを含む）、修飾糖又は糖アナログを含むことができる。したがって、リボース及びデオキシリボースに加えて、糖部分は、ペントース、デオキシペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、グルコース、アラビノース、キシロース、リキソース、及び糖アナログシクロペンチル基であり得る。糖は、ピラノシル又はフラノシル形態であり得る。ＣｐＧ－Ｃオリゴヌクレオチドにおいて、糖部分は、好ましくは、リボース、デオキシリボース、アラビノース、又は２′－０－アルキルリボースのフラノシドであり、糖は、いずれかのアノマー配置でそれぞれの複素環式塩基に結合することができる。これらの糖又は糖アナログ、及びそのような糖又はアナログが複素環式塩基（核酸塩基）自体に結合しているそれぞれのヌクレオシドの調製は既知であるため、本明細書に記載する必要はない。糖修飾はまた、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮの調製において、作製して、任意のリン酸修飾と組み合わせてもよい。
【0059】
ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮに組み込まれる複素環式塩基又は核酸塩基は、天然に存在する主プリン及びピリミジン塩基（すなわち、上記のようなウラシル、チミン、シトシン、アデニン、及びグアニン）、並びに当該主塩基の天然に存在する修飾及び合成修飾であり得る。したがって、ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、イノシン、２’－デオキシウリジン、及び２－アミノ－２’－デオキシアデノシンのうちの１つ以上を含み得る。
【0060】
別の実施形態によれば、ＣＰＧ－ＯＤＮは、クラスＡタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（ＣＰＧ－Ａ ＯＤＮ）、クラスＢタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（ＣＰＧ－Ｂ ＯＤＮ）、クラスＰタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（ＣＰＧ－Ｐ ＯＤＮ）、及びクラスＳタイプＣＰＧ－ＯＤＮ（ＣＰＧ－Ｓ ＯＤＮ）のうちの１つである。この点で、ＣＰＧ－Ａ ＯＤＮは、ＣＭＰ－００１であり得る。
【0061】
別の実施形態では、ＣＰＧ－ＯＤＮは、チルソトリモド（ＩＭＯ－２１２５）であり得る。
【0062】
更に、一実施形態によれば、ヒト末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）のインビトロ研究は、ＭＤＳＣの低減、Ｍ２マクロファージの低減、及びＭ１マクロファージの促進に関して、ＳＤ－１０１がクラスＢ ＴＬＲ９アゴニスト及びＴＬＲ７アゴニストよりも優れていることを実証する。例えば、図２は、健康なドナーから採取され、ＭＤＳＣを誘導するためにＩＬ６及びＧＭ－ＣＳＦで処置されたヒトＰＭＢＣのインビトロ分析を示す。この点で、ＳＤ－１０１は、（ｉ）肝臓における優性ＭＤＳＣサブセット、例えば、Ｍ－ＭＤＳＣのより良好な除去、及び（ｉｉ）Ｍ１／Ｍ２マクロファージ比に対するより好ましい効果（すなわち、Ｍ１の誘導及びＭ２の低減）を示した。
【0063】
更に、一実施形態によれば、マウス骨髄細胞のインビトロ研究は、ＳＤ－１０１が、マウス骨髄細胞プログラミングについてクラスＢ ＴＬＲ９アゴニスト及びＴＬＲ７アゴニストよりも同様に優れていることを実証する。例えば、図３は、腫瘍の有無別のマウス由来の、ＭＤＳＣを誘導するためにＧＭ－ＣＳＦが使用された、マウス骨髄細胞のインビトロ分析を示す。この点で、ＳＤ－１０１は、Ｍ１マクロファージの誘導に加えて、ＭＤＳＣ及びＭ２マクロファージの低減において、クラスＡ ＴＬＲ９、クラスＢ ＴＬＲ９、及びＴＬＲ７アゴニストよりも優れていた。
【0064】
チェックポイント阻害剤
一実施形態によれば、本発明のＴＬＲアゴニストは、１つ以上のＣＰＩと組み合わせて使用され得る。ＣＰＩは、プログラム死１受容体（ＰＤ－１）アンタゴニストを含むことができる。ＰＤ－１アンタゴニストは、がん細胞上で発現したプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、がん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ２プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の、免疫細胞発現ＰＤ－１への結合も遮断する、任意の化学化合物又は生体分子であり得る。ＰＤ－１及びそのリガンドの代替名又は同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及びＳＬＥＢ２、ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈ、並びにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療されている本発明の治療方法、医薬、及び使用のうちのいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。
一実施形態によれば、本発明のＴＬＲアゴニストは、１つ以上のＣＰＩと組み合わせて使用され得る。ＣＰＩは、プログラム死１受容体（ＰＤ－１）アンタゴニストを含むことができる。ＰＤ－１アンタゴニストは、がん細胞上で発現したプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、がん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ２プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の、免疫細胞発現ＰＤ－１への結合も遮断する、任意の化学化合物又は生体分子であり得る。ＰＤ－１及びそのリガンドの代替名又は同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及びＳＬＥＢ２、ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈ、並びにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療されている本発明の治療方法、医薬、及び使用のうちのいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。
【0065】
一実施形態によれば、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、又はその抗原結合断片を含むことができる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
【0066】
一実施形態によれば、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫アドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含む融合タンパク質を含むことができる。
【0067】
一実施形態によれば、ＰＤ－１アンタゴニストは、腫瘍細胞及びＭＤＳＣ、並びに他の抑制性免疫細胞によって発現されるＰＤ－Ｌ１を遮断することができる。
【0068】
一実施形態によれば、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害することができ、好ましくは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も阻害する。上記の治療方法、薬剤、及び使用のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片である。一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体である。
【0069】
一実施形態によれば、ＰＤ－１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、及びドスタルリマブのうちの１つであり得る。
【0070】
一実施形態によれば、ニボルマブは、４週間毎（「Ｑ４Ｗ」）に４８０ｍｇ又は２週間毎（「Ｑ２Ｗ」）に２４０ｍｇの用量で末梢静脈を介して静脈内に（ＩＶ）投与される。別の実施形態によれば、ニボルマブは、３週間毎（「Ｑ３Ｗ」）に３６０ｍｇのニボルマブの用量で末梢静脈を介して静脈内に（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、ニボルマブの投与は、Ｑ２Ｗに３ｍｇ／ｋｇ又はＱ２Ｗに１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブにおいて重量ベースである。別の実施形態では、ニボルマブの投与は、Ｑ３Ｗに１ｍｇ／ｋｇのニボルマブにおいて重量ベースである。更に別の実施形態では、ニボルマブは、ＳＤ－１０１と同時に、同じ時間に、ほぼ同じ時間に、又は同日に投与される。別の実施形態では、ニボルマブは、ＳＤ－１０１の１つ以上のサイクルの投与後、週に１回、隔週に１回、３週間に１回、４週間に１回、又は毎月投与される。
【0071】
別の実施形態によれば、ペムブロリズマブは、Ｑ３Ｗに２００ｍｇ又は６週間毎（「Ｑ６Ｗ」）に４００ｍｇの用量で末梢静脈を介して静脈内に（ＩＶ）投与される。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、ＳＤ－１０１と同時に、同じ時間に、ほぼ同じ時間に、又は同日に投与される。
【0072】
別の実施形態によれば、ＣＰＩは、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含むことができる。この点で、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブのうちの１つであり得る。
【0073】
別の実施形態によれば、ＣＰＩは、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストを含むことができる。この点で、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、イピリムマブであり得る。
【0074】
別の実施形態によれば、イピリムマブは、３週間毎に３ｍｇ／ｋｇの用量で末梢静脈を介して静脈内に（ＩＶ）投与される。更に別の実施形態では、イピリムマブは、ＳＤ－１０１及び／又はニボルマブと同時に、同じ時間に、ほぼ同じ時間に、又は同日に投与される。別の実施形態では、イピリムマブは、ＳＤ－１０１及び／又はニボルマブの１つ以上のサイクルの投与後、週に１回、隔週に１回、３週間に１回、４週間に１回、又は毎月投与される。
【0075】
局所領域送達を達成するためのデバイス
一実施形態によれば、上記のデバイスのうちのいずれかは、カテーテル自体を含む、腫瘍への局所領域送達を達成するのに有用な任意のデバイスを含み得るか、又はカテーテルと組み合わせて使用され得る他の構成要素（例えば、フィルタバルブ、バルーン、圧力センサシステム、ポンプシステム、注射器、外側送達カテーテルなど）とともにカテーテルを含み得る。ある特定の実施形態では、カテーテルは、マイクロカテーテルである。
一実施形態によれば、上記のデバイスのうちのいずれかは、カテーテル自体を含む、腫瘍への局所領域送達を達成するのに有用な任意のデバイスを含み得るか、又はカテーテルと組み合わせて使用され得る他の構成要素（例えば、フィルタバルブ、バルーン、圧力センサシステム、ポンプシステム、注射器、外側送達カテーテルなど）とともにカテーテルを含み得る。ある特定の実施形態では、カテーテルは、マイクロカテーテルである。
【0076】
いくつかの実施形態では、デバイスは、血管の下流分岐ネットワークにおける治療法の均一な分布を提供することができるセルフセンタリング能力、ＴＬＲアゴニストの逆行流を遮断又は阻害することができる逆流防止能力（例えば、バルブ及びフィルタ、並びに／又はバルーンの使用による）、血管内の圧力を測定するシステム、並びに留置時及びＴＬＲアゴニスト注入中の圧力の低下、及び生理食塩水ボーラス中又はＴＬＲアゴニストのボーラス注入中の圧力の上昇を引き起こすことなどによる、血管内の圧力を調節する手段を含むが、これらに限定されない、１つ以上の属性を有し得る。いくつかの実施形態では、システムは、手技全体を通してリアルタイム圧力又は流量を継続的にモニタリングするように設計される。
【0077】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を実施するために使用され得るデバイスは、全て参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５００，７７５号、米国特許第８，６９６，６９８号、米国特許第８，６９６，６９９号、米国特許第９，５３９，０８１号、米国特許第９，８０８，３３２号、米国特許第９，７７０，３１９号、米国特許第９，９６８，７４０号、米国特許第１０，８１３，７３９号、米国特許第１０，５８８，６３６号、米国特許第１１，０９０，４６０号、米国特許公開第２０１８／０１９３５９１号、米国特許公開第２０１８／０２５０４６９号、米国特許公開第２０１９／０２９８９８３号、米国特許公開第２０２０／００３８５８６号、及び米国特許公開第２０２０－０３８３６８８号に開示されるデバイスである。
【0078】
いくつかの実施形態では、デバイスは、米国特許第９，７７０，３１９号に開示されるデバイスである。ある特定の実施形態では、デバイスは、Ｓｕｒｅｆｉｒｅ注入システムとして知られているデバイスであってもよい。
【0079】
いくつかの実施形態では、デバイスは、使用中の血管内圧の測定を支援する。いくつかの実施形態では、デバイスは、米国特許第２０２０－０３８３６８８号に開示されるデバイスである。ある特定の実施形態では、デバイスは、ＴｒｉＳａｌｕｓ注入システムとして知られているデバイスであってもよい。ある特定の実施形態では、デバイスは、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）注入システムとして知られているデバイスであってもよい。ＴｒｉＮａｖ（登録商標）は、心臓サイクルから生じる、又は注入によって生成されるものなどの局所的圧力及び流量変化に動的に応答する、一方向バルブを備えた単腔カテーテルである。バルブ構造は、遠位血管圧及び血流を調節する。これは、ひいては、血管系内の接触時間の増加に起因して、治療分布及び初回通過吸収を変化させ得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＰＥＤＤを介してデバイスを通して投与され得る。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、血管内の圧力をモニタリングしながら投与され得、これは、注入部位におけるデバイスの位置を調整及び修正するために、並びに／又は注入速度を調整するために使用され得る。圧力は、例えば、１つ以上の圧力センサを含む圧力センサシステムによってモニタリングされ得る。
【0081】
注入速度は、血管圧又は流量を変化させるように調整され得、これは、標的組織若しくは腫瘍内への、又はその表面におけるＴＬＲアゴニストの浸透及び／又は結合を促進し得る。いくつかの実施形態では、注入速度は、送達システムの一部としてシリンジポンプを使用して、又は任意の他の方法（例えば、注入速度調節デバイスによって）調整及び／又は制御され得る。いくつかの実施形態では、注入速度は、ポンプシステムを使用して調整及び／又は制御され得る。いくつかの実施形態では、ポンプシステムを使用する注入速度は、約０．１ｃｃ／分～約４０ｃｃ／分、又は約０．１ｃｃ／分～約３０ｃｃ／分、又は約０．５ｃｃ／分～約２５ｃｃ／分、又は約０．５ｃｃ／分～約２０ｃｃ／分、又は約１ｃｃ／分～約１５ｃｃ／分、又は約１ｃｃ／分～約１０ｃｃ／分、又は約１ｃｃ／分～約８ｃｃ／分、又は約１ｃｃ／分～約５ｃｃ／分であり得る。更に、ボーラス注入を使用する注入速度は、約３０ｃｃ／分～約３６０ｃｃ／分、又は約１２０ｃｃ／分～約２４０ｃｃ／分であり得る。一実施形態では、ＳＤ－１０１注入手技は、約１０～２００分間続く。別の実施形態では、ＳＤ－１０１注入手技は、約１０～６０分間続く。別の実施形態では、ＳＤ－１０１注入手技は、約２５分間続く。
【0082】
肝臓への投与を含む方法
一実施形態では、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの少なくとも１つの原発性肝臓がんの結果である腫瘍、又はＨＣＣ及びＩＣＣの両方の特徴を有する腫瘍などの肝臓の固形腫瘍を治療する方法を含み、当該方法は、治療を必要とする患者にトール様受容体アゴニストを投与することを含み、トール様受容体アゴニストは、ＨＡＩによってデバイスを通して肝臓のそのような固形腫瘍に投与される。ＨＡＩは、肝臓の肝動脈又は冠動脈の分岐内への治療薬の注入を指す。一実施形態によれば、１つ又は複数のトール様受容体アゴニストは、カテーテル及び／又は圧力有効化送達を容易にするデバイスなどの肝動脈又は門脈の分岐へのデバイスの経皮的導入を通して導入される。一実施形態によれば、トール様受容体アゴニストは、ＴＬＲ９アゴニストであり、いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＳＤ－１０１である。一実施形態では、患者は、ヒト患者である。別の実施形態によれば、本方法は、男性又は女性であり、１８歳以上である対象への投与を含む。
一実施形態では、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの少なくとも１つの原発性肝臓がんの結果である腫瘍、又はＨＣＣ及びＩＣＣの両方の特徴を有する腫瘍などの肝臓の固形腫瘍を治療する方法を含み、当該方法は、治療を必要とする患者にトール様受容体アゴニストを投与することを含み、トール様受容体アゴニストは、ＨＡＩによってデバイスを通して肝臓のそのような固形腫瘍に投与される。ＨＡＩは、肝臓の肝動脈又は冠動脈の分岐内への治療薬の注入を指す。一実施形態によれば、１つ又は複数のトール様受容体アゴニストは、カテーテル及び／又は圧力有効化送達を容易にするデバイスなどの肝動脈又は門脈の分岐へのデバイスの経皮的導入を通して導入される。一実施形態によれば、トール様受容体アゴニストは、ＴＬＲ９アゴニストであり、いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＳＤ－１０１である。一実施形態では、患者は、ヒト患者である。別の実施形態によれば、本方法は、男性又は女性であり、１８歳以上である対象への投与を含む。
【0083】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの少なくとも１つの原発性肝臓がんの結果である腫瘍、又はＨＣＣ及びＩＣＣの両方の特徴を有する腫瘍などの肝臓の固形腫瘍を治療する方法を含み、当該方法は、治療を必要とする患者にトール様受容体アゴニストを投与することを含み、トール様受容体アゴニストは、ＰＶＩによってデバイスを通して肝臓のそのような固形腫瘍に投与される。ＰＶＩは、肝門静脈系への治療薬の注入を指す。一実施形態によれば、トール様受容体アゴニストは、カテーテル及び／又は圧力有効化送達を容易にするデバイスなどの肝門静脈系の分岐へのデバイスの経皮的導入を通して導入される。一実施形態によれば、１つ又は複数のトール様受容体アゴニストは、ＴＬＲ９アゴニストであり、いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＳＤ－１０１である。一実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【0084】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの少なくとも１つの原発性肝臓がん、又はＨＣＣ及びＩＣＣの両方の特徴を有する腫瘍を治療するための方法を含み、対象は、登録前の１４日以内に以前の細胞傷害性化学療法、標的療法、又は外部放射線療法を受けていない。更に別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＳＤ－１０１を用いた治療法を受けたことがない対象に投与される。本発明の一実施形態によれば、方法はまた、永久的な塞栓材料を用いた以前の塞栓性ＨＡＩ療法を受けたことがない対象への投与を含む。
【0085】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの少なくとも１つの原発性肝臓がん、又はＨＣＣ及びＩＣＣの両方の特徴を有する腫瘍を治療するための方法を含み、対象は、悪性腫瘍が臨床的に有意でない場合を除いて、以前の病歴又は他の同時の悪性腫瘍を有していない。別の実施形態では、本発明の方法に従って治療される対象は、進行中の治療を有し得ない。更に別の実施形態では、対象は、臨床的に安定している。
【0086】
別の実施形態では、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１基準に従って肝臓に測定可能な疾患を有する対象への投与を含み得る。追加の実施形態では、本発明の方法は、スクリーニング時に、０～１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア（ＰＳ）を示す対象への投与を含み得る。別の実施形態では、本発明の方法に従って治療を投与される対象は、治験責任医師によって推定されるように、スクリーニング時に３カ月を超える平均余命を有する。更に別の実施形態では、対象は、４８０ｍｓｅｃ以下のＱＴｃ間隔を有する。
【0087】
別の実施形態では、以前のがん治療からの全ての関連する臨床的に有意な薬物関連毒性は、治療の前に分解される。この実施形態では、分解能は、１以下のグレード又は患者の治療前レベルである。追加の実施形態では、対象は、置換療法で制御されたグレード２の脱毛症及び内分泌異常を有し得る。
【0088】
別の実施形態では、本発明の方法は、スクリーニング時に適切な臓器機能を有する対象への投与を含み得る。一実施形態では、適切な臓器機能を有する対象は、以下のうちの１つ以上を示し得る：（ｉ）血小板数＞１００，０００／μＬ、（２）ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ、（３）白血球数（ＷＢＣ）＞２，０００／μＬ、（４）測定されたクレアチニンクリアランスがＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式によって計算された≧３０ｍＬ／分でない限り、血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ、（５）総及び直接ビリルビン≦２．０×正常上限（ＵＬＮ）並びにアルカリホスファターゼ≦５×ＵＬＮ、（６）文書化されたギルバート病を有する患者について、最大３．０ｍｇ／ｄＬの総ビリルビン、（７）ＡＬＴ及びＡＳＴ≦５×ＵＬＮ、並びに（８）スクリーニング時のプロトロンビン時間／国際標準化比（ＩＮＲ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験結果≦１．５×ＵＬＮ（これは、治療的抗凝固療法を受けていない患者のみに適用され、治療的抗凝固療法を受けている患者は、研究介入の最初の投与前に少なくとも４週間安定した用量を受けなければならない）。
【0089】
１つ以上の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ又はＩＣＣなどの原発性肝臓がんを治療するための方法を含み、対象は、肝臓のみ又は肝臓優性の疾患とともに組織学的又は細胞学的に確認されたＨＣＣ又はＩＣＣを有する。肝臓優性疾患は、疾患の最大部分を表すか、又はＨＣＣ若しくはＩＣＣの進行が患者の生命に対して顕著な脅威を表す場合、肝臓内疾患を呈し得る。
【0090】
１つ以上の実施形態では、本発明の方法は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ肝機能スケール（３つのカテゴリのスケール［Ａ、Ｂ、又はＣ］、Ｃは肝機能の最も重度の障害を示す）上のクラスＡの指定を有する対象への投与を含み得る。１つ以上の追加の実施形態では、本発明の方法は、適切な血液学的及び臓器機能を有する対象への投与を含み得る。
【0091】
１つ以上の実施形態では、本発明の方法は、肝臓がんに対する少なくとも最初に行うべき全身療法を以前に受けており、治癒的療法に適していない、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義される持続性又は進行性の測定可能な疾患を有する対象への投与を含み得る。
【0092】
別の実施形態によれば、腫瘍は、切除不能である。
【0093】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、免疫調節剤、腫瘍殺傷剤、及び／又は他の標的化治療薬などの他のがん治療薬とともに投与され得る。
【0094】
一実施形態によれば、ＴＬＲ９療法は、細胞療法（それによって免疫系の調節による細胞療法を可能にする）、化学塞栓治療、又は放射線塞栓治療と組み合わせて投与され得る。
【0095】
一実施形態では、肝臓への投与の上記の方法は、固形腫瘍全体、臓器全体、又は実質的に腫瘍全体にわたって、トール様受容体アゴニストの浸透をもたらすことを意図している。一実施形態では、そのような方法は、腫瘍の間質液圧及び固体応力を克服することを含む、トール様受容体アゴニストの灌流の強化を必要とする患者へのトール様受容体アゴニストの灌流を強化する。別の実施形態では、臓器全体又はその一部全体にわたる灌流は、腫瘍を治療剤に完全に曝露することによって、疾患の治療のための利益をもたらし得る。一実施形態では、そのような方法は、全身循環へのアクセスが不十分な腫瘍の領域へのトール様受容体の送達をより良く得ることができる。別の実施形態では、そのような方法は、より高い濃度のトール様受容体アゴニストをそのような腫瘍に送達し、末梢静脈を介した従来の全身送達と比較して、より少ないトール様受容体アゴニストが非標的組織に送達される。非標的組織は、注入デバイスと直接接続している動脈網によって直接灌流される組織である。一実施形態では、そのような方法は、サイズの縮小、成長速度の縮小、又は固形腫瘍の収縮若しくは除去をもたらす。
【0096】
本発明の方法はまた、ＨＡＩ又は特定のセクタ若しくはセグメントへの選択的注入を実施する前に肝臓の右葉及び左葉につながる血管をマッピングすること、及び必要に応じて、肝臓につながらない、又はそうでなければ標的ではない血管を閉塞することを含み得る。いくつかの実施形態では、注入の前に、患者は、例えば、一般的な大腿動脈アプローチを介して、マッピング血管造影を受けることができる。
【0097】
体内の血管をマッピングし、治療薬の送達のための方法は、当業者に周知である。閉塞は、例えば、治験責任医師がオフターゲット動脈又は血管を遮断することを可能にし、それによって修飾細胞の肝臓への送達を最適化する、マイクロコイル塞栓術の使用によって達成され得る。マイクロコイル塞栓術は、必要に応じて、例えば、ＴＬＲ９アゴニストを含む薬学的組成物の最適な注入を促進するために、第１の用量のＴＬＲ９アゴニストを投与する前に行うことができる。別の実施形態では、滅菌スポンジ（例えば、ＧＥＬＦＯＡＭ）を使用することができる。この点で、滅菌スポンジを切断して、カテーテルに押し込むことができる。別の実施形態では、滅菌スポンジは、顆粒として提供され得る。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１などのＴＬＲ９アゴニストの用量は、約０．０１ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、又は約８ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、１２ｍｇ、１６ｍｇ、及び２０ｍｇの用量で投与される。ミリグラム量のＳＤ－１０１（例えば、約２ｍｇ）の投与は、図１に例示される約２ｍｇの組成物の投与を記載する。例えば、そのような量のＳＤ－１０１（例えば、約２ｍｇの量）は、そのような量のＳＤ－１０１に加えて、他の関連化合物及び非関連化合物などの材料を含有する組成物内にも存在し得る。等価モル量の他の薬学的に許容される塩もまた、企図される。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１などのＴＬＲ９アゴニストの用量は、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約８ｍｇ、及び約０．０１ｍｇ～約４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１などのＴＬＲ９アゴニストの用量は、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、及び約２ｍｇ～約４ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１などのＴＬＲ９アゴニストの用量は、約１０ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満であり得る。そのような用量は、毎日、毎週、又は隔週投与され得る。一実施形態では、ＳＤ－１０１の用量は、例えば、約２ｍｇ、続いて、約４ｍｇ、次いで、約８ｍｇの投与などを通して、徐々に増加する。
【0100】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、サイクルを含む投与レジメンを投与することを含み得、サイクルのうちの１つ以上は、ＨＡＩ及びＰＥＤＤを介してＳＤ－１０１を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「サイクル」は、投与配列の繰り返しである。一実施形態では、１サイクルは、１サイクル当たり３回の週１回投与（すなわち、３週間連続で週１回のＳＤ－１０１の投与）を含む。一実施形態では、本発明による治療のサイクルは、ＳＤ－１０１投与の期間、続いて「オフ」期間又は休止期間を含み得る。別の実施形態では、１サイクル当たり３回の週１回投与に加えて、サイクルは、ＳＤ－１０１の週１回の投与後の休止期間として１週間、２週間、３週間、又は４週間を更に含む。更に別の実施形態では、１サイクル当たり３回の週１回投与に加えて、サイクルは、ＳＤ－１０１の毎週の投与後の休止期間として約３８日を更に含む。別の実施形態では、サイクル全体は、約５２日を含む。別の実施形態では、投与レジメンは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つ、又はそれ以上のサイクルを含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの結果である腫瘍などの肝臓の固形腫瘍を治療するための薬剤の製造におけるＴＬＲ９アゴニストの使用に関し、当該方法は、治療を必要とする患者にＴＬＲ９アゴニストを投与することを含み、ＴＬＲ９アゴニストは、ＨＡＩによってデバイスを通して肝臓のそのような固形腫瘍に投与される。
【0102】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して０．５ｍｇの用量でＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの治療のために投与され、いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、圧力を調節するデバイス（すなわち、ＰＥＤＤ）を通して更に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、ＣＰＩと組み合わせて血管圧を調節するデバイスを通して、０．５ｍｇの用量で投与され、ＣＰＩは、ニボルマブである。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、０．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブ及びニボルマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、０．５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつペムブロリズマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、０．５ｍｇの用量で投与される。
【0103】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して２ｍｇの用量でＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの治療のために投与され、いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、圧力を調節するデバイス（すなわち、ＰＥＤＤ）を通して更に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、ＣＰＩと組み合わせて血管圧を調節するデバイスを通して、２ｍｇの用量で投与され、ＣＰＩは、ニボルマブである。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、２ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブ及びニボルマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、２ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつペムブロリズマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、２ｍｇの用量で投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して４ｍｇの用量でＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの治療のために投与され、いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、圧力を調節するデバイス（すなわち、ＰＥＤＤ）を通して更に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、ＣＰＩと組み合わせて血管圧を調節するデバイスを通して、４ｍｇの用量で投与され、ＣＰＩは、ニボルマブである。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブ及びニボルマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、４ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつペムブロリズマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、４ｍｇの用量で投与される。
【0105】
いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して８ｍｇの用量でＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんの治療のために投与され、いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、圧力を調節するデバイス（すなわち、ＰＥＤＤ）を通して更に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、ＣＰＩと組み合わせて血管圧を調節するデバイスを通して、８ｍｇの用量で投与され、ＣＰＩは、ニボルマブである。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつイピリムマブ及びニボルマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、８ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＳＤ－１０１は、ＨＡＩを通して、かつペムブロリズマブと組み合わせて圧力を調節するデバイスを通して、８ｍｇの用量で投与される。
【0106】
１つ以上の実施形態では、本発明の方法は、対象に最大６回の用量（ＳＤ－１０１の最大で２つのサイクル、１サイクル当たり３回の週１回用量）を投与することを含み得る。１つ以上の実施形態では、ＳＤ－１０１のより少ない用量又はサイクルが、対象の毒性又は忍容性に基づいて投与され得る。
【0107】
１つ以上の実施形態では、ＳＤ－１０１の溶液が、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）などのＰＥＤＤデバイスを使用して、ＨＡＩを介して対象に投与され得る。いくつかのそのような実施形態では、血管アクセスは、大腿動脈又は橈骨動脈アプローチを使用して達成され得る。治療的送達を妨げ得る肝臓の血管腫、シャント血管、又は他の血管病変は、治療する介入放射線専門医の裁量で塞栓され得る。１つ以上の実施形態では、ＳＤ－１０１は、両方とも治療的濃度において、５０ｍＬシリンジ（治療的用量）及び治療的フラッシュ（１０ｍＬ）に必要な量を含む１００ｍＬバイアル内で調製及び送達され得る。次いで、ＰＥＤＤデバイスを、標的血管内に前進させることができる。
【0108】
１つ以上の実施形態では、ＳＤ－１０１の５０ｍＬの溶液を、肝臓のセグメント又はセクタ毎に割り当てることができる。一実施形態では、ＳＤ－１０１の５０ｍＬの治療用量を、以下のように割り当てることができる。右肝葉の標的血管への３×１０ｍＬ注入、及び左肝葉の標的血管への２×１０ｍＬ注入。更に、１０ｍＬのアリコートの分布は、測定可能な疾患及び標的血管直径の位置に基づいて調整され得る。１つ以上の実施形態では、ＳＤ－１０１注入は、約１０～６０分間続くことが予期され得る。例えば、いくつかの実施形態では、注入時間は、約２５分であり得る。更に、別の実施形態では、全体的な介入手技は、３０～８０分間続き得る。これは、異なる位置での注入の合間の全ての取扱時間を伴う。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１の５０ｍＬの溶液は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、又は８ｍｇのＳＤ－１０１のうちの１つを含むことができる。この点で、ＳＤ－１０１の注入用量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、又は０．１６ｍｇ／ｍＬのうちの１つであり得る。
【0109】
別の実施形態によれば、ＳＤ－１０１は、２５ｍＬの溶液で調製及び送達することができる。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１の２５ｍＬの溶液は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、又は８ｍｇのＳＤ－１０１のうちの１つを含むことができる。この点で、ＳＤ－１０１の注入用量は、０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、０．１６ｍｇ／ｍＬ、又は０．３２ｍｇ／ｍＬのうちの１つであり得る。
【0110】
別の実施形態によれば、ＳＤ－１０１は、１０ｍＬの溶液で調製及び送達することができる。いくつかの実施形態では、ＳＤ－１０１の１０ｍＬの溶液は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、又は８ｍｇのＳＤ－１０１のうちの１つを含むことができる。この点で、ＳＤ－１０１の注入用量は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、又は０．８ｍｇ／ｍＬのうちの１つであり得る。
【0111】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、標的病変の治療をもたらす。この実施形態では、本発明の方法は、全ての標的病変の消失を含む完全奏効をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ベースラインの合計最長径を基準として、標的病変の最長径の合計の少なくとも３０％の減少を含む部分奏効をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療開始以降の最小の合計最長径を基準として、部分奏効を認めるのに十分な縮小も、進行性疾患を認めるのに十分な増加もない、標的病変の安定疾患をもたらし得る。そのような実施形態では、進行性疾患は、治療開始以降の記録された最小の合計最長径又は１つ以上の新たな病変の出現を基準として、標的病変の合計最長径の少なくとも２０％の増加を特徴とする。この合計は、５ｍｍの絶対的な増加を示す必要がある。
【0112】
別の実施形態では、本発明の方法は、非標的病変の治療をもたらす。非標的病変は、注入システムと直接連通する動脈網によって直接灌流されない病変である。この実施形態では、本発明の方法は、全ての非標的病変の消失を含む完全奏効をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１つ以上の非標的病変の持続性をもたらすが、完全奏効又は進行性疾患をもたらさない。そのような実施形態では、進行性疾患は、既存の非標的病変の明確な進行、及び／又は１つ以上の新たな病変の出現を特徴とする。
【0113】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による全奏効率などの有益な全奏効率をもたらす。これらの実施形態では、本発明の方法は、完全奏効である全奏効をもたらし、対象は、標的病変の完全奏効、非標的病変の完全奏効を示し、新たな病変を示さない。他の実施形態では、本発明の方法は、部分奏効である全奏効をもたらし、対象は、標的病変に対する完全奏効、非標的病変に対する非完全奏効及び非進行性疾患を示し、新たな病変を示さない。他の実施形態では、本発明の方法は、部分奏効である全体奏効をもたらし、対象は、標的病変に対する部分奏効、非標的病変に対する非進行性疾患を示し、新たな病変を示さない。別の実施形態では、本発明の方法は、安定疾患である全奏効をもたらし、対象は、標的病変の安定疾患、非標的病変に対する非進行性病変を示し、新たな病変を示さない。
【0114】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、全奏効期間の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、全奏効期間は、完全奏効又は部分奏効について測定基準が満たされる時間（いずれか最初に記録される方）から、再発又は進行性疾患が客観的に文書化された最初の日まで（治療開始以降記録された最小の測定値を進行性疾患の基準として）測定される。全体的な完全奏効期間は、完全奏効の測定基準が最初に満たされた時点から、進行性疾患が客観的に文書化された最初の日まで測定され得る。いくつかの実施形態では、安定疾患期間は、ベースライン測定値を含む治療開始以降記録された最小の測定値を基準として、治療の開始から進行の基準が満たされるまで測定される。
【0115】
更に他の実施形態では、本発明の方法は、改善された全生存率をもたらす。例えば、全生存期間は、登録日から死亡時まで計算され得る。最終有効性分析のためのデータカットオフ前に生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、最後に生存が確認された日で打ち切られる。
【0116】
他の実施形態では、本発明の方法は、無増悪生存をもたらす。例えば、無増悪生存は、登録日から再発（又は疾患発症の他の明確な指標）を文書化したＣＴスキャンの時点、又は死亡日（いずれか早い方）まで計算され得る。再発が文書化されておらず、最終有効性解析のためのデータカットオフ前に生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、再発がないことを文書化する最後の放射線学的証拠の日で打ち切られる。
【0117】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ｍＲＥＣＩＳＴによる全奏効率などの有益な全奏効率をもたらす。これらの実施形態では、本発明の方法は、完全奏効である全奏効をもたらし、対象は、標的病変の完全奏効、非標的病変の完全奏効を示し、新たな病変を示さない。他の実施形態では、本発明の方法は、部分奏効である全奏効をもたらし、対象は、標的病変に対する完全奏効、非標的病変に対する非完全奏効及び不完全奏効を示し、新たな病変を示さない。他の実施形態では、本発明の方法は、部分奏効である全体奏効をもたらし、対象は、標的病変に対する部分奏効、非標的病変に対する非進行性疾患を示し、新たな病変を示さない。別の実施形態では、本発明の方法は、安定疾患である全奏効をもたらし、対象は、標的病変の安定した病変、非標的病変に対する非進行性病変を示し、新たな病変を示さない。
【0118】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ｉＲＥＣＩＳＴによる全奏効率などの有益な全奏効率をもたらす。
【0119】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを治療するための方法を含み、ＳＤ－１０１の投与は、腫瘍負荷の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、腫瘍負荷は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％低減する。
【0120】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを治療するための方法を含み、ＳＤ－１０１の投与は、腫瘍進行の低減又は腫瘍成長の安定化をもたらす。いくつかの実施形態では、腫瘍進行は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％低減する。
【0121】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを治療するための方法を含み、ＳＤ－１０１の投与は、肝臓ＭＤＳＣコンパートメントを再プログラムして肝臓がんの免疫制御を可能にし、かつ／又はＭＤＳＣの排除を通して全身抗ＰＤ－１療法への応答性を改善する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＭＤＳＣの制御において優れている。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを治療するための方法を含み、ＳＤ－１０１の投与は、ＭＤＳＣ細胞（ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋）、単球性ＭＤＳＣ（Ｍ－ＭＤＳＣ；ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ＋）細胞、又は顆粒球性ＭＤＳＣ（Ｇ－ＭＤＳＣ；ＣＤ１１ｂ＋ＬＹ６Ｇ＋）細胞、又はヒトＭＤＳＣ（ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＨＬＡＤＲ－（ｍ－ＭＤＳＣに対するＣＤ１４＋及びＧ－ＭＤＳＣに対するＣＤ１５＋））の頻度を低減する。別の実施形態によれば、本発明の方法は、Ｍ１マクロファージ（ＣＤ１４＋ＣＤ８６＋）を増強する。更に別の実施形態によれば、本発明の方法は、Ｍ２マクロファージ（ＣＤ１４＋ＣＤ１６３＋ＣＤ２０６＋）を減少させる。
【0122】
別の実施形態では、本発明の方法は、ＮＦκＢ活性化を増加させる。更に追加の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ－６を増加させる。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ－１０を増加させる。更に追加の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ－２９を増加させる。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＦＮαを増加させる。更なる実施形態として、本発明の方法は、ＳＴＡＴ３リン酸化を減少させる。
【0123】
本発明は、以下の実施例で更に例示及び／又は実証され、これは、例示／実証のみを目的として示され、いずれにせよ本発明を限定することを意図するものではない。
【0124】
実施例１
この研究の目的は、原発性肝臓腫瘍内及びその周囲で注入されたＴＬＲ９アゴニストＳＤ－１０１の分布を評価することであった。特に、本研究は、インサイチュで肝臓腫瘍を形成する新規のブタモデルで行われた。原発性肝臓腫瘍の発症を要約するために、肝臓組織の生検をブタから収集し、次いで、細胞をベクターに曝露してがん性増殖を誘導した。その後、これらの細胞を局所的針注射によって肝臓組織に移植し、直径約２ｃｍの腫瘍を発症させた。
この研究の目的は、原発性肝臓腫瘍内及びその周囲で注入されたＴＬＲ９アゴニストＳＤ－１０１の分布を評価することであった。特に、本研究は、インサイチュで肝臓腫瘍を形成する新規のブタモデルで行われた。原発性肝臓腫瘍の発症を要約するために、肝臓組織の生検をブタから収集し、次いで、細胞をベクターに曝露してがん性増殖を誘導した。その後、これらの細胞を局所的針注射によって肝臓組織に移植し、直径約２ｃｍの腫瘍を発症させた。
【0125】
ＴＬＲ９アゴニストＳＤ－１０１配列オリゴを合成し、ＩＲＤ８００ＣＷ（励起波長７６７ｎｍ、蛍光波長７９１ｎｍ）フルオロフォアにコンジュゲートした。次いで、ＩＲＤ８００ＣＷ－ＳＤ－１０１（２．５ｎｍｏｌで１ｍｌ）を、ＳＤ－１０１（０．３ｍｌ、４ｍｇのＳＤ－１０１医薬品を含有する）と９ｍｌの滅菌生理食塩水中に混合して、注入のための１０．３ｍｌの総体積を生成した。ＰＥＤＤデバイス、すなわち、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を使用して、ＨＡＩを介して溶液を注入した。
【0126】
Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ技術を使用して、対象ブタの大腿動脈を通してアクセスを獲得した。５Ｆイントロデューサシースを、部位に固定した。５Ｆ血管造影カテーテルを使用して、血管造影を行い、肝動脈解剖学的構造を特定した。次いで、腫瘍を含む左側葉、左中葉、右中葉、又は右側葉全体に供給する、直径１．５～３．５ｍｍの血管を選択した。次いで、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を標的血管位置まで追跡した。
【0127】
次いで、溶液を含むシリンジをシリンジポンプに入れ、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を通して２ｍｌ／分の速度で送達した。最初の４ｍｌの溶液を注入した後、１ｍｌの高圧ボーラスを２ｃｃ／秒の速度で０．５秒の期間にわたって行った。次いで、溶液の残りを２ｍｌ／分で投与した。
【0128】
正常な生理学的条件を６０分間維持し、その時間後に、ブタを安楽死させ、その肝臓を除去した。肝臓の各葉を分離し、薬物取り込みのパターンを特定するために、Ｐｅａｒｌ Ｔｒｉｌｏｇｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いた近赤外線撮像を実施した。次いで、各葉を１ｃｍの厚さの切片に切断し、Ｐｅａｒｌシステムを使用して両組織面上で別々に画像化した（８５μｍ分解能、７００ｎｍ、８００ｎｍ、及び白色光チャネル）。肝臓の全体積を分析して、図４に示されるように、蛍光標識ＳＤ－１０１の分布を視覚化した。この点で、Ａは、腫瘍組織及び壊死の領域を示し、Ｂは、蛍光標識ＳＤ－１０１の高い取り込みを伴う成長する原発腫瘍及び周辺正常組織の領域を示し、Ｃは、正常組織を示す（標識ＳＤ－１０１の蛍光シグナルをほとんど又は全く示さない）。
【0129】
本研究は、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を使用した標識ＳＤ－１０１の圧力有効化送達が、活発に成長する原発性肝臓腫瘍末梢及び周辺正常組織の周囲の領域内の蛍光化合物の優先的な蓄積をもたらし、その領域が、ＳＤ－１０１の標的であるＴＬＲ９を発現する免疫細胞の大部分を含むことが予期されることを実証した。更に、原発性腫瘍を含む葉全体に供給する血管を通して注入を行い、灌流領域内の組織の大部分が正常な肝臓であった。特異的腫瘍供給血管を通してＳＤ－１０１を注入しないにもかかわらず、ＰＥＤＤの使用は、正常な肝臓組織における比較的低い薬物曝露とともに、腫瘍内及びその周囲にＳＤ－１０１の優先的な分布をもたらした。
【0130】
実施例２
この実施例では、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを有する患者におけるＣＰＩ療法への奏効率を向上させることを目的として、ＴＬＲ９アゴニストＳＤ－１０１の注入を投与した。ＳＤ－１０１は、肝臓における腫瘍進行を駆動する抑制性免疫細胞を有利に排除又は再プログラミングすることに加えて、様々な免疫細胞を刺激することができるＴＬＲ９アゴニストである。肝動脈注入を介した圧力有効化薬物送達（ＰＥＤＤ）（ＰＥＤＤ／ＨＡＩ）が本研究で適用され、全身曝露を制限しながら、ＨＣＣ腫瘍へのＳＤ－１０１の効果的な送達を可能にするであろう。
この実施例では、ＨＣＣ及びＩＣＣなどの原発性肝臓がんを有する患者におけるＣＰＩ療法への奏効率を向上させることを目的として、ＴＬＲ９アゴニストＳＤ－１０１の注入を投与した。ＳＤ－１０１は、肝臓における腫瘍進行を駆動する抑制性免疫細胞を有利に排除又は再プログラミングすることに加えて、様々な免疫細胞を刺激することができるＴＬＲ９アゴニストである。肝動脈注入を介した圧力有効化薬物送達（ＰＥＤＤ）（ＰＥＤＤ／ＨＡＩ）が本研究で適用され、全身曝露を制限しながら、ＨＣＣ腫瘍へのＳＤ－１０１の効果的な送達を可能にするであろう。
【0131】
研究は、２つのフェーズ、すなわち、フェーズ１ｂ及び２を有する。この点で、フェーズ１ｂの主な目的は、ＨＣＣ若しくはＩＣＣ又はＨＣＣ及びＩＣＣの混合物を有する患者において、ＳＤ－１０１単独のＰＥＤＤ／ＨＡＩの最大耐量（ＭＴＤ）又は最適用量、ペムブロリズマブ又はニボルマブ及びイピリムマブの両方と組み合わせたＳＤ－１０１のＭＴＤ又は最適用量の安全性を決定し、かつこれらの量を特定することである。更に、副次的な目的は、免疫ベースの治療法のためのＲＥＣＩＳＴ（ｉＲＥＣＩＳＴ）のＯＲＲ、修正ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）のＯＲＲ、ＲＥＣＩＳＴ １．１肝臓特異的奏効率（ＨＲＲ）、全無増悪生存（ＰＦＳ）、及び臨床的利益（完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］＋安定疾患［ＳＤ］）の観点から予備的な有効性を評価することである。フェーズ２に関して、主な目的は、静脈内（ＩＶ）免疫チェックポイント遮断と組み合わせたＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩへの固形腫瘍における奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１の全奏効率（ＯＲＲ）を評価することである。ＳＤ－１０１と組み合わせて使用されるチェックポイントレジメンは、フェーズ１ｂからの安全性及び奏効データに基づいて選択されるであろう。ＨＣＣ及びＩＣＣの別個のコホートが登録されるであろう。更に、副次的な目的は、ＣＰＩと組み合わせたＳＤ－１０１の選択されたＭＴＤ又は最適用量の奏効期間（ＤＯＲ）、１２カ月全生存（ＯＳ）、及び安全性／毒性を評価することである。更に、以下の予備的な目的もある：（ｉ）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１肝臓特異的無増悪生存期間（ＨＰＦＳ）を評価すること、（ｉｉ）全身ＩＶ ＣＰＩ注入の有無別にＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩ後の病理学的奏効、及び画像奏効スコア化との相関を評価すること、（ｉｉｉ）対を成したベースライン及び治療中の肝臓腫瘍及び正常肝生検を使用して、ＭＤＳＣ、リンパ球、及びサイトカインプロファイルに対する治療の腫瘍内免疫学的効果を評価すること、（ｉｖ）循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、循環サイトカイン、及び他の免疫学的相関物について連続採血を用いて、治療の末梢免疫薬力学的効果を評価すること、（ｖ）経時的にＥＣＯＧ ＰＳにおけるベースラインからの変化を評価すること、（ｖｉ）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０）機器を使用して、生活の質におけるベースラインからの変化を評価すること。
【0132】
本研究の全体的な設計が、図５で見出され得る。本研究は、非盲検、多施設、及び非無作為化である。
【0133】
以下で更に詳細に記載されるように、フェーズ１ｂでは、ＳＤ－１０１の漸増用量を、単独で（コホートＡ）、ペムブロリズマブと一緒に（コホートＢ）、又は組み合わせたイピリムマブ及びニボルマブと一緒に（コホートＣ）投与することができる。コホートＢ及びＣは、ＣＰＩをＳＤ－１０１に添加するときに安全性を最適化するために、コホートＡからのＭＴＤ又は最適用量を下回る１つの用量レベルを開始するであろう。コホートＢは、コホートＡ内の最終患者のＤＬＴウィンドウの完了まで開始しないであろう（コホートＢは、コホートＡの拡大と同時に進行するであろう）。コホートＣは、コホートＢ内の最終患者のＤＬＴウィンドウの完了まで開始しないであろう。標準的な３＋３用量漸増設計が、ＭＴＤを決定するために採用されるであろう。
【0134】
フェーズ１ｂにおける各患者のための第１のＳＤ－１０１注入後、一晩の病院内観察又は入院が必要とされる。第１のＳＤ－１０１用量が良好に許容される場合、更なる一晩の観察又は入院は、後続のＳＤ－１０１注入のための治療医師の裁量に任される。後続の注入が外来ベースで実施される場合、患者は、臨床的に安定している場合、退院前に注入後最低６時間観察されるであろう。最初の注入後に入院療法を必要とする、ＳＤ－１０１ ＰＥＤＤ／ＨＡＩに関連するグレード２超の任意の事象がある場合、患者は、各後続のＳＤ－１０１注入後に一晩の観察又は入院のために引き留められるであろう。
【0135】
ＰＥＤＤ／ＨＡＩのためのＳＤ－１０１の推奨ＭＴＤ又は最適用量、及びどのＣＰＩレジメンが許容されるかを決定した後、本研究は、フェーズ２に進んで有効性を評価するであろう。フェーズ２における患者は、単剤又は二重薬剤のチェックポイント遮断とともに、フェーズ１ｂから選択されるＳＤ－１０１用量を受けるであろう。フェーズ２のためのＳＤ－１０１と一緒の単一又は二重ＣＰＩ療法の選択は、フェーズ１ｂにおけるコホートＢ及びＣからの奏効率に加えて、安全性データを考慮するであろう。ＳＤ－１０１は、１サイクル当たり３回の週１回用量で２つのサイクルにわたって投与されるであろう。
【0136】
試験対象患者基準
一実施形態によれば、本研究に含めるためには、患者は以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．１８歳以上であり、局所進行性、転移性、若しくは切除不能な肝細胞がん又は肝内胆管がんを有し、組織学的若しくは細胞学的分析、又は米国肝臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）による臨床的特徴によって確認された診断がある。
２．肝臓がんに対する少なくとも最初に行うべき全身療法を以前に受けており、治癒的療法に適していない、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義される持続性又は進行性の測定可能な疾患がある。
３．ＥＣＯＧスケール上で０又は１のパフォーマンスステータススコアを有する（スコアは０～５の範囲であり、数字が高いほど障害が大きいことを反映する）。
４．Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ肝機能スケール（３つのカテゴリのスケール［Ａ、Ｂ、又はＣ］、Ｃは肝機能の最も重度の障害を示す）上のクラスＡの指定。
５．適切な血液学的及び臓器機能。
６．肝臓のみ又は肝臓優性の疾患を伴う組織学的又は細胞学的に確認されたＨＣＣ又はＩＣＣを有する。肝臓優性疾患は、疾患の最大部分を表す肝内疾患として定義されるであろう。
７．研究を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。
８．スクリーニング前の１４日以内に以前の細胞傷害性化学療法、標的療法、又は外部放射線療法を受けていない。
９．永久的塞栓材料を用いた以前の塞栓性ＨＡＩ療法を受けたことがない。
注意：永久的塞栓材料を用いた以前の塞栓性ＨＡＩ療法は、この治療法後に、標的血管が閉塞されず、患者のスクリーニングに基づいて腫瘍が灌流される場合、排他的ではないであろう。
１０．悪性腫瘍が臨床的に有意ではない場合を除き、以前の病歴又は他の同時の悪性腫瘍を有していない、進行中の治療が必要とされない、患者が臨床的に安定している。
１１．ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１基準に従って肝臓に測定可能な疾患を有する。
１２．治験責任医師によって推定されるように、スクリーニング時に３カ月超の平均余命を有する。
１３．４８０ｍｓｅｃ以下のＱＴｃ間隔を有する。
１４．以前のがん治療からの全ての関連する臨床的に有意な（治験責任医師の判断では）薬物関連毒性は、研究治療投与前に（グレード≦１又は患者の治療前レベルまで）解決されなければならない（グレード２の脱毛症及び置換療法で制御される内分泌障害が許容される）。
１５．以下によって証明されるような、スクリーニング時に適切な臓器機能を有する：
・血小板数＞１００，０００／μＬ。
・ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ。
・白血球数（ＷＢＣ）＞２，０００／μＬ。
・測定されたクレアチニンクリアランスがＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式によって計算された≧３０ｍＬ／分でない限り、血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ。
・総及び直接ビリルビン≦２．０×正常上限（ＵＬＮ）及びアルカリホスファターゼ≦５×ＵＬＮ。文書化されたギルバート病の患者では、最大３．０ｍｇ／ｄＬの総ビリルビンが許容される。
・ＡＬＴ及びＡＳＴ≦５×ＵＬＮ。
・スクリーニング時のプロトロンビン時間／国際標準化比（ＩＮＲ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験結果≦１．５×ＵＬＮ（これは、治療的抗凝固療法を受けていない患者のみに適用され、治療的抗凝固療法を受けている患者は、研究介入の最初の投与前に少なくとも４週間安定した用量を受けなければならない）。
注意：治験責任医師によって患者の臨床状態と互換性がないと判断された除外結果を有する実験室試験は、適格性のために１回繰り返され得る。
１６．妊娠可能性のある女性は、非妊娠及び非授乳中、又は閉経後であり、スクリーニング時に陰性の血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）妊娠検査結果、及び研究介入の最初の投与前に陰性の尿又は血清妊娠検査を有していなければならない。
・妊娠可能性のある女性は、避妊治療を受けていない男性パートナーとの性行為を控えることに同意しなければならないか、又は避妊治療を受けていない男性パートナーと性的に活発な場合は、スクリーニングから研究期間中、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、研究介入の最終投与後１００日間そのような予防措置を継続することに同意しなければならない。
・妊娠可能性のある女性と性的に活発な避妊治療を受けていない男性は、効果的な避妊方法を使用し、研究期間中の１日目から研究介入の最終投与後３０日間、精子の提供を避けることに同意しなければならない。
一実施形態によれば、本研究に含めるためには、患者は以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．１８歳以上であり、局所進行性、転移性、若しくは切除不能な肝細胞がん又は肝内胆管がんを有し、組織学的若しくは細胞学的分析、又は米国肝臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）による臨床的特徴によって確認された診断がある。
２．肝臓がんに対する少なくとも最初に行うべき全身療法を以前に受けており、治癒的療法に適していない、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義される持続性又は進行性の測定可能な疾患がある。
３．ＥＣＯＧスケール上で０又は１のパフォーマンスステータススコアを有する（スコアは０～５の範囲であり、数字が高いほど障害が大きいことを反映する）。
４．Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ肝機能スケール（３つのカテゴリのスケール［Ａ、Ｂ、又はＣ］、Ｃは肝機能の最も重度の障害を示す）上のクラスＡの指定。
５．適切な血液学的及び臓器機能。
６．肝臓のみ又は肝臓優性の疾患を伴う組織学的又は細胞学的に確認されたＨＣＣ又はＩＣＣを有する。肝臓優性疾患は、疾患の最大部分を表す肝内疾患として定義されるであろう。
７．研究を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。
８．スクリーニング前の１４日以内に以前の細胞傷害性化学療法、標的療法、又は外部放射線療法を受けていない。
９．永久的塞栓材料を用いた以前の塞栓性ＨＡＩ療法を受けたことがない。
注意：永久的塞栓材料を用いた以前の塞栓性ＨＡＩ療法は、この治療法後に、標的血管が閉塞されず、患者のスクリーニングに基づいて腫瘍が灌流される場合、排他的ではないであろう。
１０．悪性腫瘍が臨床的に有意ではない場合を除き、以前の病歴又は他の同時の悪性腫瘍を有していない、進行中の治療が必要とされない、患者が臨床的に安定している。
１１．ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１基準に従って肝臓に測定可能な疾患を有する。
１２．治験責任医師によって推定されるように、スクリーニング時に３カ月超の平均余命を有する。
１３．４８０ｍｓｅｃ以下のＱＴｃ間隔を有する。
１４．以前のがん治療からの全ての関連する臨床的に有意な（治験責任医師の判断では）薬物関連毒性は、研究治療投与前に（グレード≦１又は患者の治療前レベルまで）解決されなければならない（グレード２の脱毛症及び置換療法で制御される内分泌障害が許容される）。
１５．以下によって証明されるような、スクリーニング時に適切な臓器機能を有する：
・血小板数＞１００，０００／μＬ。
・ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ。
・白血球数（ＷＢＣ）＞２，０００／μＬ。
・測定されたクレアチニンクリアランスがＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式によって計算された≧３０ｍＬ／分でない限り、血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ。
・総及び直接ビリルビン≦２．０×正常上限（ＵＬＮ）及びアルカリホスファターゼ≦５×ＵＬＮ。文書化されたギルバート病の患者では、最大３．０ｍｇ／ｄＬの総ビリルビンが許容される。
・ＡＬＴ及びＡＳＴ≦５×ＵＬＮ。
・スクリーニング時のプロトロンビン時間／国際標準化比（ＩＮＲ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験結果≦１．５×ＵＬＮ（これは、治療的抗凝固療法を受けていない患者のみに適用され、治療的抗凝固療法を受けている患者は、研究介入の最初の投与前に少なくとも４週間安定した用量を受けなければならない）。
注意：治験責任医師によって患者の臨床状態と互換性がないと判断された除外結果を有する実験室試験は、適格性のために１回繰り返され得る。
１６．妊娠可能性のある女性は、非妊娠及び非授乳中、又は閉経後であり、スクリーニング時に陰性の血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）妊娠検査結果、及び研究介入の最初の投与前に陰性の尿又は血清妊娠検査を有していなければならない。
・妊娠可能性のある女性は、避妊治療を受けていない男性パートナーとの性行為を控えることに同意しなければならないか、又は避妊治療を受けていない男性パートナーと性的に活発な場合は、スクリーニングから研究期間中、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、研究介入の最終投与後１００日間そのような予防措置を継続することに同意しなければならない。
・妊娠可能性のある女性と性的に活発な避妊治療を受けていない男性は、効果的な避妊方法を使用し、研究期間中の１日目から研究介入の最終投与後３０日間、精子の提供を避けることに同意しなければならない。
【0137】
フェーズ１ｂ
別個のフェーズ１ｂ患者コホートは、以下のとおりである：
コホートＡ－ＳＤ－１０１単独のＭＴＤ又は最適用量を特定し、ＨＣＣ及びＩＣＣ患者における単剤療法の奏効率を推定するために、標準３＋３設計、続いて、任意選択的な拡大群を使用した、ＳＤ－１０１単剤療法のＰＥＤＤ／ＨＡＩの用量漸増コホート（２サイクル、１サイクル当たり１週間に１回用量×３週間）：
・用量レベル１：４ｍｇ（ｎ＝３～６）
・用量レベル２：８ｍｇ（ｎ＝３～６）
別個のフェーズ１ｂ患者コホートは、以下のとおりである：
コホートＡ－ＳＤ－１０１単独のＭＴＤ又は最適用量を特定し、ＨＣＣ及びＩＣＣ患者における単剤療法の奏効率を推定するために、標準３＋３設計、続いて、任意選択的な拡大群を使用した、ＳＤ－１０１単剤療法のＰＥＤＤ／ＨＡＩの用量漸増コホート（２サイクル、１サイクル当たり１週間に１回用量×３週間）：
・用量レベル１：４ｍｇ（ｎ＝３～６）
・用量レベル２：８ｍｇ（ｎ＝３～６）
【0138】
各用量レベルでの最初の２人の患者の登録は、少なくとも４８時間ずらされるであろう。追加の増分用量レベル（４ｍｇの増分における）が、安全性及び奏功データに基づいて追加され得る。ＳＤ－１０１単剤療法のＭＴＤ又は最適用量での１０人の患者の任意選択的な拡大群は、コホートＢと同時に進行し得る。
【0139】
コホートＢ－単剤ペムブロリズマブを伴うＳＤ－１０１のＭＴＤ又は最適用量を特定するための、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に２００ｍｇのＩＶペムブロリズマブと一緒のＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩの標準３＋３設計用量再漸増コホート（２サイクル、１サイクル当たり１週間に１回用量×３週間）：
・用量レベル１：コホートＡ（すなわち、ＭＴＤ－１又は最適用量－１）（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ又は最適用量を下回る１回用量レベルでのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のペムブロリズマブ。
・用量レベル２：コホートＡ（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ若しくは最適用量でのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のペムブロリズマブ、又はＭＴＤ－１若しくは最適用量－１が許容されない場合、ＭＴＤ－２若しくは最適用量－２まで漸減するであろう。
・用量レベル１：コホートＡ（すなわち、ＭＴＤ－１又は最適用量－１）（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ又は最適用量を下回る１回用量レベルでのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のペムブロリズマブ。
・用量レベル２：コホートＡ（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ若しくは最適用量でのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のペムブロリズマブ、又はＭＴＤ－１若しくは最適用量－１が許容されない場合、ＭＴＤ－２若しくは最適用量－２まで漸減するであろう。
【0140】
各用量レベルでの最初の２人の患者の登録は、少なくとも４８時間ずらされるであろう。ペムブロリズマブとともにＳＤ－１０１を受けている最大１０人の患者の任意選択的な拡大群は、コホートＣと同時に進行し得る。
【0141】
コホートＣ－二重薬剤ＣＰＩを伴うＳＤ－１０１のＭＴＤ又は最適用量を特定するための、４回用量のために３週間毎に３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ、続いて、２週間毎に２４０ｍｇの単剤ニボルマブと組み合わせた、１ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒のＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩの標準３＋３設計用量再漸増コホート（２サイクル、１サイクル当たり１週間に１回用量×３週間）：
・用量レベル１：コホートＢ（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ又は最適用量を下回る１回用量レベルでのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のニボルマブ及びイピリムマブ。
・用量レベル２：コホートＢ（ｎ＝３～６）からのＳＤ－１０１のＭＴＤ若しくは最適用量でのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のニボルマブ及びイピリムマブ、又はＭＴＤ－１若しくは最適用量－１が許容されない場合、ＭＴＤ－２若しくは最適用量－２まで漸減するであろう。
・用量レベル１：コホートＢ（ｎ＝３～６）からのＭＴＤ又は最適用量を下回る１回用量レベルでのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のニボルマブ及びイピリムマブ。
・用量レベル２：コホートＢ（ｎ＝３～６）からのＳＤ－１０１のＭＴＤ若しくは最適用量でのＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩと一緒のニボルマブ及びイピリムマブ、又はＭＴＤ－１若しくは最適用量－１が許容されない場合、ＭＴＤ－２若しくは最適用量－２まで漸減するであろう。
【0142】
各用量レベルでの最初の２人の患者の登録は、少なくとも４８時間ずらされるであろう。フェーズ２のためのＰＥＤＤ／ＨＡＩを介したＳＤ－１０１を伴う単剤及び二重薬剤ＣＰＩの間で決定するために追加のデータが必要とされる場合、１０人の患者の任意選択的な拡大コホートが登録され得る。
【0143】
フェーズ２
２つの別個のコホートが、ＨＣＣ及びＩＣＣについて登録されるであろう。ＳＤ－１０１ ＭＴＤ又は最適用量＋単剤又は二重薬剤ＣＰＩでの奏効の割合が、更なる試験を正当化するために十分高いかどうかを確認するために、２段階設計がフェーズ２で使用されるであろう。総試料数が最も少ない２段階設計が、各腫瘍型に使用されるであろう。
２つの別個のコホートが、ＨＣＣ及びＩＣＣについて登録されるであろう。ＳＤ－１０１ ＭＴＤ又は最適用量＋単剤又は二重薬剤ＣＰＩでの奏効の割合が、更なる試験を正当化するために十分高いかどうかを確認するために、２段階設計がフェーズ２で使用されるであろう。総試料数が最も少ない２段階設計が、各腫瘍型に使用されるであろう。
【0144】
投与期間
ＳＤ－１０１投与期間（フェーズ１ｂ及びフェーズ２における参加者について）：
フェーズ１ｂのコホートＡ、Ｂ、Ｃ、及びフェーズ２－最大６回の用量（ＳＤ－１０１の最大で２つのサイクル、１サイクル当たり３回の週１回用量）。ＳＤ－１０１のより少ない用量又はサイクルが、毒性又は忍容性に基づいて投与され得る。１つのベースライン後腫瘍評価である、ベースライン時に測定可能な疾患の存在を有し、少なくとも１回用量の治療を受け、主要な試験対象患者又は試験除外基準の違反がない全ての患者が、評価可能とみなされるであろう。しかしながら、主要な試験対象患者又は試験除外基準に違反して登録した患者は、重大なプロトコル違反とみなされ、評価可能とみなされないであろう。
ＳＤ－１０１投与期間（フェーズ１ｂ及びフェーズ２における参加者について）：
フェーズ１ｂのコホートＡ、Ｂ、Ｃ、及びフェーズ２－最大６回の用量（ＳＤ－１０１の最大で２つのサイクル、１サイクル当たり３回の週１回用量）。ＳＤ－１０１のより少ない用量又はサイクルが、毒性又は忍容性に基づいて投与され得る。１つのベースライン後腫瘍評価である、ベースライン時に測定可能な疾患の存在を有し、少なくとも１回用量の治療を受け、主要な試験対象患者又は試験除外基準の違反がない全ての患者が、評価可能とみなされるであろう。しかしながら、主要な試験対象患者又は試験除外基準に違反して登録した患者は、重大なプロトコル違反とみなされ、評価可能とみなされないであろう。
【0145】
ＣＰＩ投与期間
フェーズ１ｂ、コホートＡ：
・該当なし。
フェーズ１ｂ、コホートＢ、及び任意選択的な拡大コホート：
・最大６カ月間のＱ３Ｗに２００ｍｇのペムブロリズマブ。
フェーズ１ｂ、コホートＣ、及び任意選択的な拡大コホート：
・４回用量のためのＱ３Ｗに１ｍｇ／ｋｇのＩＶニボルマブ、次いで、最大１２カ月間の２週間毎（Ｑ２Ｗ）に２４０ｍｇ。
・４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇのＩＶイピリムマブ。
フェーズ２：
・最大６カ月間のフェーズ１ｂのデータによって決定されたＣＰＩレジメン。
フェーズ１、コホートＢ、及び任意選択的な拡大コホート：
・最大１２カ月間のＱ４Ｗに４８０ｍｇのニボルマブ。
フェーズ１、任意選択的なコホートＢ１：
・４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶイピリムマブ。
フェーズ１、コホートＣ、及び任意選択的な拡大コホート：
・４回用量のためのＱ３Ｗに１ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶニボルマブ、次いで、最大１２カ月間のＱ４Ｗに４８０ｍｇ／ｋｇ、及び（ｉｉ）４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶイピリムマブ。
フェーズ１ｂ：
・最大１２カ月間のフェーズ１のデータによって決定されたＣＰＩレジメン。
フェーズ１ｂ、コホートＡ：
・該当なし。
フェーズ１ｂ、コホートＢ、及び任意選択的な拡大コホート：
・最大６カ月間のＱ３Ｗに２００ｍｇのペムブロリズマブ。
フェーズ１ｂ、コホートＣ、及び任意選択的な拡大コホート：
・４回用量のためのＱ３Ｗに１ｍｇ／ｋｇのＩＶニボルマブ、次いで、最大１２カ月間の２週間毎（Ｑ２Ｗ）に２４０ｍｇ。
・４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇのＩＶイピリムマブ。
フェーズ２：
・最大６カ月間のフェーズ１ｂのデータによって決定されたＣＰＩレジメン。
フェーズ１、コホートＢ、及び任意選択的な拡大コホート：
・最大１２カ月間のＱ４Ｗに４８０ｍｇのニボルマブ。
フェーズ１、任意選択的なコホートＢ１：
・４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶイピリムマブ。
フェーズ１、コホートＣ、及び任意選択的な拡大コホート：
・４回用量のためのＱ３Ｗに１ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶニボルマブ、次いで、最大１２カ月間のＱ４Ｗに４８０ｍｇ／ｋｇ、及び（ｉｉ）４回用量のためのＱ３Ｗに３ｍｇ／ｋｇの全身ＩＶイピリムマブ。
フェーズ１ｂ：
・最大１２カ月間のフェーズ１のデータによって決定されたＣＰＩレジメン。
【0146】
投与された介入
介入及び計画された用量レベルを、以下の表２に要約する。
略語：ＨＡＩ＝肝動脈注入、ＩＭＰ＝治験薬、ＩＶ＝静脈内、ＯＤＮ＝オリゴデオキシヌクレオチド、ＰＥＤＤ＝圧力有効化薬物送達デバイス。
ａ各セグメント、セクタ、又は葉注入は、ＳＤ－１０１が６０分よりも長くＴｒｉＮａｖデバイス内に残留しないことを確実にするために、その時間以内に完了されなければならない。これは、全体的手技時間を制限しない。
ｃバイアルは、１人の患者のための用量調製後に廃棄されるであろう。いかなる場合も、１回より多くの用量が１つのバイアルから引き出されないであろう。
介入及び計画された用量レベルを、以下の表２に要約する。
【表2】
ａ各セグメント、セクタ、又は葉注入は、ＳＤ－１０１が６０分よりも長くＴｒｉＮａｖデバイス内に残留しないことを確実にするために、その時間以内に完了されなければならない。これは、全体的手技時間を制限しない。
ｃバイアルは、１人の患者のための用量調製後に廃棄されるであろう。いかなる場合も、１回より多くの用量が１つのバイアルから引き出されないであろう。
【0147】
ＳＤ－１０１のＰＥＤＤ／ＨＡＩ
ＰＥＤＤデバイス、例えば、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を使用して、肝動脈系を介してＳＤ－１０１溶液を注入することができる。血管アクセスが、大腿又は橈骨アプローチを使用して達成され得る。治療的送達を妨げ得る肝臓の血管腫、シャント血管、又は他の血管病変は、治療する介入放射線専門医の裁量で塞栓され得る。ＳＤ－１０１注入手技のために、薬物は、地元の薬局で調製され、両方とも治療的濃度において、５０ｍＬシリンジ（治療用量）及び治療用フラッシュ（１０ｍＬ）に必要な量を含む１００ｍＬバイアル内で介入放射線室に送達されるであろう。薬局は、計画された注入時間の１日前に、及び患者が台の上にいるときに再度、通知され得る。ＰＥＤＤデバイス、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）は、標的血管内に前進されるであろう。
ＰＥＤＤデバイス、例えば、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）を使用して、肝動脈系を介してＳＤ－１０１溶液を注入することができる。血管アクセスが、大腿又は橈骨アプローチを使用して達成され得る。治療的送達を妨げ得る肝臓の血管腫、シャント血管、又は他の血管病変は、治療する介入放射線専門医の裁量で塞栓され得る。ＳＤ－１０１注入手技のために、薬物は、地元の薬局で調製され、両方とも治療的濃度において、５０ｍＬシリンジ（治療用量）及び治療用フラッシュ（１０ｍＬ）に必要な量を含む１００ｍＬバイアル内で介入放射線室に送達されるであろう。薬局は、計画された注入時間の１日前に、及び患者が台の上にいるときに再度、通知され得る。ＰＥＤＤデバイス、ＴｒｉＮａｖ（登録商標）は、標的血管内に前進されるであろう。
【0148】
一実施形態では、投与される５０ｍＬの量は、肝臓のセグメント又はセクタ毎に割り当てられる。一実施形態では、５０ｍＬの治療用量を、以下のように割り当てることができる：右肝葉の標的血管への３×１０ｍＬ注入、及び左肝葉の標的血管への２×１０ｍＬ注入。更に、１０ｍＬのアリコートの分布は、測定可能な疾患及び標的血管直径の位置に基づいて調整され得る。一実施形態では、ＳＤ－１０１注入は、約１０～６０分間続くことが予期され得る。例えば、注入時間は、約２５分であり得る。更に、一実施形態では、全体的な介入手技は、３０～８０分間続き得る。これは、異なる位置での注入の合間の全ての取扱時間を伴う。
【0149】
腫瘍反応評価
全ての患者は、肝臓及び他の部位における疾患を評価するための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）又はＣＴを用いた撮像、並びにＣＴＣ、循環サイトカイン、及び他の免疫学的相関物の肝生検及びアッセイを受けるであろう。腫瘍反応は、標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を使用して放射線学的に測定されるであろう。公式の奏効スコア化（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に準拠）が、８４日目に予備的に評価されるであろう。追加の奏効評価が、擬似進行の場合に初期スコア化を確認するために、１６８日目に取得されるであろう。その後、９０日毎に撮像手技が行われるであろう。Ｅｏｖｉｓｔ（登録商標）造影剤とともにＭＲＩを使用した肝臓画像が、可能な限り評価に使用されるべきである。局所画像の読み取りが、フェーズ１ｂ及びフェーズ２の間に奏効評価に利用されるであろう。奏効評価のための独立した中央レビューが、フェーズ２の間に実施され得る。
全ての患者は、肝臓及び他の部位における疾患を評価するための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）又はＣＴを用いた撮像、並びにＣＴＣ、循環サイトカイン、及び他の免疫学的相関物の肝生検及びアッセイを受けるであろう。腫瘍反応は、標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を使用して放射線学的に測定されるであろう。公式の奏効スコア化（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に準拠）が、８４日目に予備的に評価されるであろう。追加の奏効評価が、擬似進行の場合に初期スコア化を確認するために、１６８日目に取得されるであろう。その後、９０日毎に撮像手技が行われるであろう。Ｅｏｖｉｓｔ（登録商標）造影剤とともにＭＲＩを使用した肝臓画像が、可能な限り評価に使用されるべきである。局所画像の読み取りが、フェーズ１ｂ及びフェーズ２の間に奏効評価に利用されるであろう。奏効評価のための独立した中央レビューが、フェーズ２の間に実施され得る。
【0150】
最大４回の肝生検が実施されるであろう：
・１日目の注入後生検に加えて、ＳＤ－１０１の最初の注入前の１日目にベースライン生検が取得されるであろう。注入前生検が、ＳＤ－１０１の第２のサイクルの開始時（第４のＳＤ－１０１注入前）に実施され、最終的な生検手技が、１００日目に行われるであろう。
・病理学的奏効が、腫瘍及び正常組織試料内の壊死及び線維化のスコア化を用いて、局所部位病理学者によるレビューに基づいて評価されるであろう。
・１日目の注入後生検に加えて、ＳＤ－１０１の最初の注入前の１日目にベースライン生検が取得されるであろう。注入前生検が、ＳＤ－１０１の第２のサイクルの開始時（第４のＳＤ－１０１注入前）に実施され、最終的な生検手技が、１００日目に行われるであろう。
・病理学的奏効が、腫瘍及び正常組織試料内の壊死及び線維化のスコア化を用いて、局所部位病理学者によるレビューに基づいて評価されるであろう。
【0151】
生活の質
ＥＣＯＧ ＰＳスケール及びＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０アンケートを使用して、全体的な患者状態及び生活の質を評価することができる。
ＥＣＯＧ ＰＳスケール及びＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０アンケートを使用して、全体的な患者状態及び生活の質を評価することができる。
【0152】
薬物動態
血液試料が、ＰＥＤＤ／ＨＡＩ後のＳＤ－１０１全身曝露を特性評価するために収集されるであろう。ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はイピリムマブ濃度については、試料採取又は試験は行われないであろう。
・フェーズ１ｂ：連続静脈血試料が、コホートＡ、Ｂ、及びＣにおける各用量レベルについて、投与前及び各用量レベルの終了後の血漿ＳＤ－１０１濃度の測定のために収集されるであろう。試料時間は、研究のフェーズ１ｂにおけるコホートＡの初回投与後に観察された結果に基づいて調整され得る。
・フェーズ２：濃度が、フェーズ１ｂにおけるアッセイの定量化の下限を大部分下回る場合、これらの測定はフェーズ２で省略され得る。
血液試料が、ＰＥＤＤ／ＨＡＩ後のＳＤ－１０１全身曝露を特性評価するために収集されるであろう。ペムブロリズマブ、ニボルマブ、又はイピリムマブ濃度については、試料採取又は試験は行われないであろう。
・フェーズ１ｂ：連続静脈血試料が、コホートＡ、Ｂ、及びＣにおける各用量レベルについて、投与前及び各用量レベルの終了後の血漿ＳＤ－１０１濃度の測定のために収集されるであろう。試料時間は、研究のフェーズ１ｂにおけるコホートＡの初回投与後に観察された結果に基づいて調整され得る。
・フェーズ２：濃度が、フェーズ１ｂにおけるアッセイの定量化の下限を大部分下回る場合、これらの測定はフェーズ２で省略され得る。
【0153】
ＳＤ－１０１の腫瘍レベルが、以下の日に取得された注入前及び注入後生検検体で測定されるであろう：コホートＡ、Ｂ、及びＣについて、１日目及び５７日目（注入前のみ）。
【0154】
各血漿試料を、各々約２～３ｍＬの２つのアリコートに分割することができる（ＳＤ－１０１測定用に１つ、バックアップ用に１つ）。ＳＤ－１０１の分析のために収集された試料はまた、研究の間又は後に生じる懸念に関連する安全性又は有効性の局面を評価するために使用され得る。
【0155】
薬物力学
血液試料は、ＣＴＣ、循環サイトカイン、並びにＩＦＮ－α及びＩＦＮ－γ関連遺伝子シグネチャを含む他の免疫学的相関物の測定のために収集することができ、これらは、このクラスの治療薬についての薬物動態評価よりも有益であり得る。
血液試料は、ＣＴＣ、循環サイトカイン、並びにＩＦＮ－α及びＩＦＮ－γ関連遺伝子シグネチャを含む他の免疫学的相関物の測定のために収集することができ、これらは、このクラスの治療薬についての薬物動態評価よりも有益であり得る。
【0156】
安全性
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査室検査、バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）が含まれる。
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査室検査、バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）が含まれる。
【0157】
以下は、サイクル１における最後のＳＤ－１０１用量後２週間以内にフェーズ１ｂ中に観察されたときにＤＬＴとみなされ、研究介入（ＳＤ－１０１若しくはＣＰＩ療法）及び／又はＴｒｉＮａｖデバイスに起因するとみなされる。しかしながら、同じ調整又は停止規則が、サイクル２の注入期間中に生じ得る任意のＤＬＴ（以下に定義される）に適用されるであろうことに留意されたい。
・国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）に準拠する、≧グレード３のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠する自己免疫ＡＥ≧グレード３
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠するアレルギー反応ＡＥ≧グレード３
・７日以内に≦グレード２に回復しない、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによるグレード４の血液学的ＡＥ
・任意の臓器系におけるＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠するグレード４のＡＥ
・国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）に準拠する、≧グレード３のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠する自己免疫ＡＥ≧グレード３
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠するアレルギー反応ＡＥ≧グレード３
・７日以内に≦グレード２に回復しない、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによるグレード４の血液学的ＡＥ
・任意の臓器系におけるＮＣＩ ＣＴＣＡＥに準拠するグレード４のＡＥ
【0158】
ＤＬＴを発症する患者は、研究介入を永久的に中止されるであろう。患者は、臨床診療に従って治療し、毒性の解消についてモニタリングすることができる。
【0159】
ＳＤ－１０１及び／又はＣＰＩ療法は、重度又は生命を脅かす注入関連の反応に対して永久的に中止されるであろう。患者がグレード３以上の免疫媒介反応を有する場合、ＳＤ－１０１及び／又はＣＰＩ療法の投与中断、遅延、又は中止が必要である。異常な肝臓検査のためのＳＤ－１０１及び／又はＣＰＩ療法の中止は、患者が以下に概説される状態のうちの１つを満たす場合、又は治験責任医師が患者の最善の利益であると考えている場合、プロトコルに規定された停止規則を満たさない異常な肝臓化学物質の存在下で必要とされる。
・患者は、臨床的に黄疸がある。
・患者は、凝固障害の証拠を有する。
・患者は、腹水又は静脈瘤出血を含むがこれらに限定されない、門脈圧高進症の臨床的証拠を有する。
・患者は、臨床的に黄疸がある。
・患者は、凝固障害の証拠を有する。
・患者は、腹水又は静脈瘤出血を含むがこれらに限定されない、門脈圧高進症の臨床的証拠を有する。
【0160】
全ての患者を、治療開始後少なくとも６カ月間及び疾患状態について１年間、安全性のためにこの研究で追跡することができる。
【0161】
疾患の進行（例えば、毒性、同意の撤回）以外の理由で研究治療を中止した患者は、患者が死亡するまで、疾患の進行（肝内又は肝外）を経験するまで、又は更なる全身がん治療を開始するまでのいずれか最初に発生した方で、９０日毎に予定されている腫瘍評価を継続して受けることができる。
【0162】
レスキュー薬及び治療
研究施設は、局所的に入手される免疫調節レスキュー薬を提供する。以下のレスキュー薬を使用することができる：
薬剤
・ＣＲＳのための６０分間にわたるＩＬ６受容体抗体トシリズマブの４～８ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶが、臨床的に示されるように反復し得る。
・グレード２超のＣＲＳ又は神経機能障害のための、メチルプレドニゾロンの２ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶボーラス、続いて、６～１２時間毎の０．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ。最初の用量は、治験責任医師又は治験実施者と相談することなく投与することができるが、その後の用量は、治験責任医師又は治験実施者と相談した後に投与する必要がある。
・１～２回用量の抗ＴＮＦα剤（インフリキシマブ又はエタネルセプト）を検討する。効用は不明であるが、ＴＮＦαは急激に上昇する可能性があるため、疾患プロセスの初期に検討する価値はある。
・３～４日間隔で投与される、２回用量のための週に２回のエタネルセプト２５ｍｇ ＳＣ（週に２回の０．４ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり最大２５ｍｇ。
・インフリキシマブ用量１０ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶ、週１回×２回用量。
介入
・内視鏡的胆管造影及びステント留置。
・経皮的胆管造影及びステント留置。
研究施設は、局所的に入手される免疫調節レスキュー薬を提供する。以下のレスキュー薬を使用することができる：
薬剤
・ＣＲＳのための６０分間にわたるＩＬ６受容体抗体トシリズマブの４～８ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶが、臨床的に示されるように反復し得る。
・グレード２超のＣＲＳ又は神経機能障害のための、メチルプレドニゾロンの２ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶボーラス、続いて、６～１２時間毎の０．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ。最初の用量は、治験責任医師又は治験実施者と相談することなく投与することができるが、その後の用量は、治験責任医師又は治験実施者と相談した後に投与する必要がある。
・１～２回用量の抗ＴＮＦα剤（インフリキシマブ又はエタネルセプト）を検討する。効用は不明であるが、ＴＮＦαは急激に上昇する可能性があるため、疾患プロセスの初期に検討する価値はある。
・３～４日間隔で投与される、２回用量のための週に２回のエタネルセプト２５ｍｇ ＳＣ（週に２回の０．４ｍｇ／ｋｇ、１用量当たり最大２５ｍｇ。
・インフリキシマブ用量１０ｍｇ／ｋｇ全身ＩＶ、週１回×２回用量。
介入
・内視鏡的胆管造影及びステント留置。
・経皮的胆管造影及びステント留置。
【0163】
研究中はいつでもレスキュー薬の使用が許容可能であるが、可能であれば、臨床的に適切な場合は、研究介入の投与後少なくとも６時間はレスキュー医薬の使用を延期する必要がある。レスキュー医薬の投与の日時、並びにレスキュー医薬の名称及び投薬レジメンを記録しなければならない。
【0164】
明らかに疾患の進行に起因する有害事象、治験薬とは無関係の有害事象、又は治験の適格患者集団に予想される有害事象は、ＤＬＴとはみなされない。
【0165】
サイトカイン放出症候群の評価
治験責任医師又は治験実施者は、ＣＲＳの存在について各患者を評価するであろう。ＣＲＳグレーディングは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に基づいて決定され、表３に示されるように管理されるであろう。
略語：２Ｄ＝２次元、ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞治療学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）、ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群、ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語基準、ＩＣＵ＝集中治療室、ＩＬ＝インターロイキン、ＩＶ＝静脈内、ＮＣＩ＝国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＮＳ＝生理食塩水、ＳＢＰ＝収縮期血圧、ＵＬＮ＝正常上限
ａ発熱は、いずれの他の原因にも起因しない≧３８℃の体温として定義される。
供給源：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ及びＡＳＴＣＴから出典（Ｌｅｅ ＤＷ，Ｓａｎｔｏｍａｓｓｏ ＢＤ，Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，Ｇｈｏｂａｄｉ Ａ，Ｔｕｒｔｌｅ ＣＪ，Ｂｒｕｄｎｏ ＪＮ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＴＣＴ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１９；２５；６２５－３８）。
治験責任医師又は治験実施者は、ＣＲＳの存在について各患者を評価するであろう。ＣＲＳグレーディングは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に基づいて決定され、表３に示されるように管理されるであろう。
【表3】
ａ発熱は、いずれの他の原因にも起因しない≧３８℃の体温として定義される。
供給源：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ及びＡＳＴＣＴから出典（Ｌｅｅ ＤＷ，Ｓａｎｔｏｍａｓｓｏ ＢＤ，Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，Ｇｈｏｂａｄｉ Ａ，Ｔｕｒｔｌｅ ＣＪ，Ｂｒｕｄｎｏ ＪＮ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＴＣＴ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１９；２５；６２５－３８）。
【0166】
画像
疾患の程度は、コホートＡ、コホートＢ、及びコホートＣの時点で放射線学的に測定されるであろう。スクリーニング評価には、腹部及び骨盤のＭＲＩ（禁忌でない限り、経口／ＩＶ Ｅｏｖｉｓｔ造影剤を用いる）並びに脳スキャン（ＩＶ造影剤を用いたＣＴ又はＭＲＩ）が含まれなければならない。腹部及び骨盤のＭＲＩに加えて、胸部のスパイラルＣＴスキャンを取得する必要がある。ＭＲＩが医学的に禁忌であるか、又は医師の裁量である場合、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャンは、三相ＩＶ造影剤を使用して実施され得る。部位が胸部、腹部、骨盤の三相ＣＴを実施することができない場合、ＩＶ造影剤を用いて胸部、腹部、骨盤のＣＴを実施し、動脈相及び門脈相画像を取得し得る。ＰＥＴ／ＣＴスキャンが実施される（必要ではない）場合、研究のＣＴ部分は、全造影ＣＴスキャンの標準と一致していなければならない。肝転移奏効が、腹部ＣＴ又はＭＲＩで評価されるであろう一方で、肝外病変は、胸部、腹部、及び骨盤を網羅する全身ＰＥＴ／ＣＴスキャン又はＣＴ／ＭＲＩスキャンで評価されるであろう。Ｅｏｖｉｓｔ造影剤を用いたＭＲＩを使用した肝臓画像は、可能な限り肝臓腫瘍の評価に使用されるべきである。スクリーニング時に使用されたと同じ撮像方法を、研究全体を通して使用する必要がある。
疾患の程度は、コホートＡ、コホートＢ、及びコホートＣの時点で放射線学的に測定されるであろう。スクリーニング評価には、腹部及び骨盤のＭＲＩ（禁忌でない限り、経口／ＩＶ Ｅｏｖｉｓｔ造影剤を用いる）並びに脳スキャン（ＩＶ造影剤を用いたＣＴ又はＭＲＩ）が含まれなければならない。腹部及び骨盤のＭＲＩに加えて、胸部のスパイラルＣＴスキャンを取得する必要がある。ＭＲＩが医学的に禁忌であるか、又は医師の裁量である場合、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャンは、三相ＩＶ造影剤を使用して実施され得る。部位が胸部、腹部、骨盤の三相ＣＴを実施することができない場合、ＩＶ造影剤を用いて胸部、腹部、骨盤のＣＴを実施し、動脈相及び門脈相画像を取得し得る。ＰＥＴ／ＣＴスキャンが実施される（必要ではない）場合、研究のＣＴ部分は、全造影ＣＴスキャンの標準と一致していなければならない。肝転移奏効が、腹部ＣＴ又はＭＲＩで評価されるであろう一方で、肝外病変は、胸部、腹部、及び骨盤を網羅する全身ＰＥＴ／ＣＴスキャン又はＣＴ／ＭＲＩスキャンで評価されるであろう。Ｅｏｖｉｓｔ造影剤を用いたＭＲＩを使用した肝臓画像は、可能な限り肝臓腫瘍の評価に使用されるべきである。スクリーニング時に使用されたと同じ撮像方法を、研究全体を通して使用する必要がある。
【0167】
任意の評価可能又は測定可能な疾患は、スクリーニング時に文書化し、その後の各腫瘍評価時に再評価する必要がある。測定可能な疾患を有する患者については、奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価されるであろう。局所画像の読み取りが、フェーズ１ｂの間に奏功評価に利用されるであろう。奏効評価のための独立した中央レビュー（ＩＣＲ）が、フェーズ２の間に考慮され得る。
【0168】
治験責任医師の裁量により、ＰＤが疑われる場合はいつでも撮像が実施され得る。加えて、ｍＲＥＣＩＳＴ及びｉＲＥＣＩＳＴ評価は、副次的エンドポイントデータ収集のために実施されるが、公式の奏効スコアには組み込まれない。
【0169】
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧ ＰＳスケールを使用して、疾患が患者の日常生活活動及び自分自身の世話をする能力にどのように影響しているかを評価する。各指定された時点で、資格を有する施設職員が以下の尺度に従って患者を評価する：
・十分に活動的、制限なしで全ての病気にかかる前の動作を行うことができる
・身体的に激しい運動が制限されているが、歩行が可能で、軽い又は座って行う性質の作業（例えば、軽い家事、事務作業）を行うことができる
・歩行が可能であり、全てのセルフケアが可能であるが、いかなる作業活動も行うことができず、起床時間の約５０％以上で起き上がって動き回ることができる
・限られたセルフケアのみ可能、起床時間の５０％以上がベッド又は椅子に限られている
・完全に身体が不自由で、いかなるセルフケアも行うことができず、ベッド又は椅子に完全に限られている
・死亡
ＥＣＯＧ ＰＳスケールを使用して、疾患が患者の日常生活活動及び自分自身の世話をする能力にどのように影響しているかを評価する。各指定された時点で、資格を有する施設職員が以下の尺度に従って患者を評価する：
・十分に活動的、制限なしで全ての病気にかかる前の動作を行うことができる
・身体的に激しい運動が制限されているが、歩行が可能で、軽い又は座って行う性質の作業（例えば、軽い家事、事務作業）を行うことができる
・歩行が可能であり、全てのセルフケアが可能であるが、いかなる作業活動も行うことができず、起床時間の約５０％以上で起き上がって動き回ることができる
・限られたセルフケアのみ可能、起床時間の５０％以上がベッド又は椅子に限られている
・完全に身体が不自由で、いかなるセルフケアも行うことができず、ベッド又は椅子に完全に限られている
・死亡
【0170】
変更、すなわち悪化は、ＡＥに対する非指示的な質問中に報告されない限り、ＡＥとして記録されない。
【0171】
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１の定義
測定可能な疾患－少なくとも１つの測定可能な病変の存在。測定可能な疾患が孤立性病変に限定されている場合、その腫瘍性の性質は、細胞学／組織学によって確認されるべきである。
測定可能な疾患－少なくとも１つの測定可能な病変の存在。測定可能な疾患が孤立性病変に限定されている場合、その腫瘍性の性質は、細胞学／組織学によって確認されるべきである。
【0172】
測定可能な病変－最長直径≧１０ｍｍ（ＣＴスキャン切片厚≦５ｍｍ）で少なくとも１次元で正確に測定することができる病変。
【0173】
測定不可能な病変－小さな病変（最長直径＜１０ｍｍ）を含む全ての他の病変、並びに真に測定不可能な病変（軟膜疾患、腹水、胸膜／心外膜液、炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管関与、再現性画像技術によって測定できない腹部腫瘤など）。
【0174】
ベースライン文書化
１臓器当たり最大２病変、合計５病変までの全ての測定可能な病変を標的病変として特定し、ベースラインで記録及び測定する必要がある。
１臓器当たり最大２病変、合計５病変までの全ての測定可能な病変を標的病変として特定し、ベースラインで記録及び測定する必要がある。
【0175】
標的病変は、そのサイズ（最長直径の病変）と、一貫した画像技術による正確な繰り返し測定への適合性に基づいて選択する必要がある。
【0176】
全ての標的病変（非結節性）の最長直径（ＬＤ）の合計を計算し、ベースライン合計ＬＤとして報告する。ベースライン合計ＬＤは、疾患の測定可能な寸法における客観的腫瘍応答を特徴付けるための参照として使用される。
【0177】
全ての他の病変（又は疾患部位）は、非標的病変として特定されるべきであり、ベースラインでも記録されるべきである。これらの病変の測定は、必要とされないが、それぞれの有無は、フォローアップ中に留意する必要がある。
【0178】
標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失
【0179】
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン合計ＬＤを基準として、標的病変のＬＤの合計の少なくとも３０％減少。
【0180】
進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以降の記録された最小の合計ＬＤ又は１つ以上の新たな病変の出現を基準として、標的病変のＬＤの合計の少なくとも２０％増加。この合計は、５ｍｍで絶対的な増加を示す必要がある。
【0181】
安定疾患（ＳＤ）：治療開始以降の最小の合計ＬＤを基準として、ＰＲを認めるのに十分な縮小も、ＰＤを認めるのに十分な増加もない。
【0182】
非標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失
【0183】
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変の持続性
【0184】
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明確な進行、及び／又は１つ以上の新たな病変の出現。
【0185】
奏功の評価
奏功が、表４に従って、コホートＡ、コホートＢ、及びコホートＣの時点で評価されるであろう。
略語：ＣＲ＝完全奏効、ＰＤ＝進行性疾患、ＰＲ＝部分奏効、ＳＤ＝安定疾患。
奏功が、表４に従って、コホートＡ、コホートＢ、及びコホートＣの時点で評価されるであろう。
【表4】
【0186】
全奏効期間
全奏効期間は、ＣＲ又はＰＲについて測定基準が満たされる時間（いずれか最初に記録される方）から、再発又はＰＤが客観的に文書化された最初の日まで（治療開始以降記録された最小の測定値をＰＤの基準として）測定される。全体的なＣＲ期間は、ＣＲの測定基準が最初に満たされた時点から、ＰＤが客観的に文書化された最初の日まで測定される。ＳＤ期間：安定疾患は、ベースライン測定値を含む治療開始以降記録された最小の測定値の合計を基準として、治療の開始から進行の基準が満たされるまで測定される。
全奏効期間は、ＣＲ又はＰＲについて測定基準が満たされる時間（いずれか最初に記録される方）から、再発又はＰＤが客観的に文書化された最初の日まで（治療開始以降記録された最小の測定値をＰＤの基準として）測定される。全体的なＣＲ期間は、ＣＲの測定基準が最初に満たされた時点から、ＰＤが客観的に文書化された最初の日まで測定される。ＳＤ期間：安定疾患は、ベースライン測定値を含む治療開始以降記録された最小の測定値の合計を基準として、治療の開始から進行の基準が満たされるまで測定される。
【0187】
全生存率
全ての患者について、ＯＳは、登録日から死亡時まで計算される。最終有効性分析のためのデータカットオフ前に依然として生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、最後に生存が確認された日で打ち切られる。
全ての患者について、ＯＳは、登録日から死亡時まで計算される。最終有効性分析のためのデータカットオフ前に依然として生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、最後に生存が確認された日で打ち切られる。
【0188】
無増悪生存
全ての患者について、ＰＦＳは、登録日から再発（又は疾患発症の他の明確な指標）を文書化したＣＴスキャンの時点、又は死亡日（いずれか早い方）まで計算される。再発が文書化されておらず、最終有効性分析のためのデータカットオフ前に依然として生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、再発がないことを文書化する最後の放射線学的証拠の日で打ち切られる。
全ての患者について、ＰＦＳは、登録日から再発（又は疾患発症の他の明確な指標）を文書化したＣＴスキャンの時点、又は死亡日（いずれか早い方）まで計算される。再発が文書化されておらず、最終有効性分析のためのデータカットオフ前に依然として生存している患者、又は研究終了前に脱落した患者は、再発がないことを文書化する最後の放射線学的証拠の日で打ち切られる。
【0189】
修正ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）
肝細胞がんのｍＲＥＣＩＳＴの定義は、以下の通りである：
肝細胞がんのｍＲＥＣＩＳＴの定義は、以下の通りである：
【0190】
完全奏効（ＣＲ）＝全ての標的病変における任意の腫瘍内動脈増強の消失
【0191】
部分奏効（ＰＲ）＝標的病変の直径のベースライン合計を基準として、生存可能な（動脈相における増強）標的病変の直径の合計が少なくとも３０％減少する
【0192】
安定疾患（ＳＤ）＝ＰＲ又は進行性疾患のいずれにも該当しない症例
【0193】
進行性疾患（ＰＤ）＝治療開始以降記録された生存可能な（増強する）標的病変の直径の最小合計を基準として、生存可能な（増強する）標的病変の直径の合計が少なくとも２０％増加する
【0194】
奏効はまた、表５に示されるように、ｍＲＥＣＩＳＴによって評価されるであろう。
略語：ＣＲ＝完全奏効、ＰＲ＝部分奏効、ＩＲ＝不完全奏効、ＳＤ＝安定疾患、ＰＤ＝進行性疾患。
供給源：Ｌｅｎｃｉｏｎｉ Ｒ，Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｅｍ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２０１０；３０：５２－６０．
【表5】
供給源：Ｌｅｎｃｉｏｎｉ Ｒ，Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｅｍ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２０１０；３０：５２－６０．
【0195】
免疫ベースの治療法のためのＲＥＣＩＳＴ １．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）
奏効はまた、表６に示されるように、ｉＲＥＣＩＳＴによっても評価されるであろう。要言すれば、ＲＥＣＩＳＴとｉＲＥＣＩＳＴとの間の主な違いは、Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ ２０１７で以下のように説明されている：「客観的な腫瘍反応を決定するために使用される原則は、ＲＥＣＩＳＴ １．１とほぼ変わらないが、ｉＲＥＣＩＳＴの大きな変更は、腫瘍縮小による次の評価でＲＥＣＩＳＴ １．１の進行が続く場合に「バーをリセットする」という概念である。ｉＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ １．１の原則に基づいてｉＵＰＤを定義するが、ｉＵＰＤには確認が必要であり、これは、進行が最初に特定された病変カテゴリ（すなわち、標的、非標的疾患）のサイズ（又は新たな病変の数）の更なる増加、又はＲＥＣＩＳＴ １．１進行基準をこれまでに満たさなかった病変カテゴリの進行（ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義される）のいずれかを観察することに基づいて行われる。しかしながら、進行が確認されないが、その代わりに、ｉＣＲ、ｉＰＲ、又はｉＳＤの基準を満たす腫瘍縮小（ベースラインと比較して）が確認された場合、バーがリセットされるため、ｉＵＰＤが再び発生し（最低値と比較して）、次いで、ｉＣＰＤが割り当てられるための次の評価で（更なる成長によって）確認される必要がある。ｉＵＰＤからの腫瘍サイズ又は程度の変化が生じない場合、時点の応答は、再びｉＵＰＤとなるであろう。このアプローチにより、擬似進行後に生じる遅延応答などの非定型応答を特定し、更に理解し、より良く特徴付けることができる。」
略語：ＣＲ＝完全奏効、ｉＣＰＤ＝確認された免疫ＰＤ、ｉＣＲ＝免疫完全奏効、ｉＰＲ＝免疫部分奏効、ｉＲＥＣＩＳＴ＝免疫ベースの治療法のための固形腫瘍における奏効評価基準、ｉＳＤ＝免疫安定疾患、ｉＵＰＤ＝免疫未確認ＰＤ、ＮＡ＝該当なし、ＮＬ＝新たな病変、ＮＬＴ＝新たな病変標的、ＮＬＮＴ＝新たな病変非標的、ＮＴ＝非標的、ＰＤ＝進行性疾患、ＰＲ＝部分奏効、ＲＥＣＩＳＴ＝固形腫瘍における奏効評価基準、ＳＤ＝安定疾患、ＳＯＭ＝測定値の合計、ＴＰ＝時点
＊ＲＥＣＩＳＴ １．１の原則を使用。擬似進行が発生しない場合、ＣＲ、ＰＲ、及びＳＤのＲＥＣＩＳＴ １．１及びｉＲＥＣＩＳＴカテゴリは同じであり得る。＊＊任意の病変カテゴリ中。＊＊＊このＴＰの直前の評価で以前に特定されている。
奏効はまた、表６に示されるように、ｉＲＥＣＩＳＴによっても評価されるであろう。要言すれば、ＲＥＣＩＳＴとｉＲＥＣＩＳＴとの間の主な違いは、Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ ２０１７で以下のように説明されている：「客観的な腫瘍反応を決定するために使用される原則は、ＲＥＣＩＳＴ １．１とほぼ変わらないが、ｉＲＥＣＩＳＴの大きな変更は、腫瘍縮小による次の評価でＲＥＣＩＳＴ １．１の進行が続く場合に「バーをリセットする」という概念である。ｉＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ １．１の原則に基づいてｉＵＰＤを定義するが、ｉＵＰＤには確認が必要であり、これは、進行が最初に特定された病変カテゴリ（すなわち、標的、非標的疾患）のサイズ（又は新たな病変の数）の更なる増加、又はＲＥＣＩＳＴ １．１進行基準をこれまでに満たさなかった病変カテゴリの進行（ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義される）のいずれかを観察することに基づいて行われる。しかしながら、進行が確認されないが、その代わりに、ｉＣＲ、ｉＰＲ、又はｉＳＤの基準を満たす腫瘍縮小（ベースラインと比較して）が確認された場合、バーがリセットされるため、ｉＵＰＤが再び発生し（最低値と比較して）、次いで、ｉＣＰＤが割り当てられるための次の評価で（更なる成長によって）確認される必要がある。ｉＵＰＤからの腫瘍サイズ又は程度の変化が生じない場合、時点の応答は、再びｉＵＰＤとなるであろう。このアプローチにより、擬似進行後に生じる遅延応答などの非定型応答を特定し、更に理解し、より良く特徴付けることができる。」
【表6】
＊ＲＥＣＩＳＴ １．１の原則を使用。擬似進行が発生しない場合、ＣＲ、ＰＲ、及びＳＤのＲＥＣＩＳＴ １．１及びｉＲＥＣＩＳＴカテゴリは同じであり得る。＊＊任意の病変カテゴリ中。＊＊＊このＴＰの直前の評価で以前に特定されている。
【0196】
上記は、本開示の原理を単に例示するに過ぎない。本明細書の教示を考慮して、説明される実施形態に対する様々な修正及び変更は、当業者には明白であろう。したがって、当業者は、本明細書に明示的には示され又は説明されていないが、本開示の原理を具現化し、したがって本開示の精神及び範囲内であり得る多数のシステム、配置、及び手順を考案することができることが理解されるであろう。様々な異なる例示的な実施形態は、当業者によって理解されるべきであるように、互いに一緒に、並びにそれと互換的に使用され得る。加えて、本明細書を含む本開示で使用される特定の用語は、例えば、データ及び情報を含むがこれらに限定されない、特定の例において同義的に使用され得る。本明細書では、これらの単語、及び／又は互いに同義であり得る他の単語は、本明細書で同義的に使用され得るが、そのような単語が同義的に使用されないように意図され得る場合があり得ることを理解されたい。更に、先行技術の知識が上記の本明細書において参照により明示的に組み込まれていない範囲において、その全体が本明細書に明示的に組み込まれる。参照した全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【配列表】
【国際調査報告】