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▶ キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-19
(54)【発明の名称】セフチブテン投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/546 20060101AFI20240312BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/431 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/424 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20240312BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K31/546
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/551
A61K31/431
A61K31/424
A61K31/69
A61K31/439
A61P31/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023561040
(86)(22)【出願日】2022-03-31
(85)【翻訳文提出日】2023-10-03
(86)【国際出願番号】 US2022071479
(87)【国際公開番号】W WO2022217199
(87)【国際公開日】2022-10-13
(31)【優先権主張番号】63/170,936
(32)【優先日】2021-04-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518438335
【氏名又は名称】キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】グリフィス， デイビッド シー．
(72)【発明者】
【氏名】ロモフスカヤ， オルガ
(72)【発明者】
【氏名】モーガン， エリザベス イー．
(72)【発明者】
【氏名】ルーティット， ジェフリー エス．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB35
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC53
4C086CB05
4C086CB29
4C086CC05
4C086CC07
4C086CC10
4C086DA43
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC75
(57)【要約】
β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせたセフチブテンの投与レジメンが、本明細書において開示される。その投与レジメンは、１日当たり４００ｍｇよりも多い投与量のセフチブテン（例えば、４００ｍｇを１日２回、６００ｍｇを１日１回もしくは１日２回、または８００ｍｇを１日１回もしくは１日２回）を含む。４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを含む薬学的組成物が、本明細書において開示される。細菌感染症を処置する方法もまた本明細書において開示され、その方法は、細菌感染症を処置することを必要とする対象に、４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを併用投与する工程を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターと
を含む、薬学的組成物。
【請求項2】
セフチブテンが５００ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
セフチブテンが５５０ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
セフチブテンが６００ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
セフチブテンが６５０ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
セフチブテンが７００ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
セフチブテンが７５０ｍｇよりも多い量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
セフチブテンが約６００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
セフチブテンが約８００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、式（Ｉ）～（ＩＸ）：【化16】
【化17】
【化18】
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１は、それらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化19】
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、式（Ｘ）～（ＸＶＩＩ）：【化20】
【化21】
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
【化22】
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである、
請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、【化23】
【請求項13】
細菌感染症を処置する方法であって、細菌感染症を処置することを必要とする対象に、４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを併用投与する工程
を含む、方法。
【請求項14】
前記セフチブテンが５００ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記セフチブテンが５５０ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記セフチブテンが６００ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
前記セフチブテンが６５０ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
前記セフチブテンが７００ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項19】
前記セフチブテンが７５０ｍｇよりも多い量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項20】
前記セフチブテンが約６００ｍｇの量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項21】
前記セフチブテンが約８００ｍｇの量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項22】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、式（Ｉ）～（ＩＸ）：【化24】
【化25】
【化26】
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１は、それらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化27】
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される、
請求項１３～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、式（Ｘ）～（ＸＶＩＩ）：【化28】
【化29】
【化30】
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
【化31】
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである、
請求項１３～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記β－ラクタマーゼインヒビターが、【化32】
【請求項25】
前記量のセフチブテンが１日１回投与される、請求項１３～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記量のセフチブテンが１日２回投与される、請求項１３～２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（あらゆる優先権出願の参照による援用）
本出願とともに提出された出願データシートにおいて外国優先権主張または国内優先権主張が示されているあらゆるすべての出願は、米国特許法施行規則の下で参照によって本明細書により援用される。
本出願とともに提出された出願データシートにおいて外国優先権主張または国内優先権主張が示されているあらゆるすべての出願は、米国特許法施行規則の下で参照によって本明細書により援用される。
【0002】
本出願は、２０２１年４月５日に出願された米国仮出願第６３／１７０，９３６号（これは、その全体が援用される）の利益を主張する。
【0003】
（米国政府により支援された研究開発に関する陳述）
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【0004】
（発明の背景）
（発明の分野）
本出願は、医薬の分野に関し、特に、セフチブテンならびにその処方物および使用に関する。
（発明の分野）
本出願は、医薬の分野に関し、特に、セフチブテンならびにその処方物および使用に関する。
【背景技術】
【0005】
（関連分野の説明）
セフチブテンは、第三世代セファロスポリン系抗生物質である。それは、１日１回４００ｍｇの投与量での経口投与について、ＦＤＡによって承認されている。セフチブテンは、細菌耐性の発生に対して感受性である。したがって、耐性発生に対して有効であり得る、セフチブテンを使用する新規治療法の必要性が存在する。
セフチブテンは、第三世代セファロスポリン系抗生物質である。それは、１日１回４００ｍｇの投与量での経口投与について、ＦＤＡによって承認されている。セフチブテンは、細菌耐性の発生に対して感受性である。したがって、耐性発生に対して有効であり得る、セフチブテンを使用する新規治療法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
（発明の概要）
４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを含む薬学的組成物が、本明細書において開示される。細菌感染症を処置する方法もまた本明細書において開示され、その方法は、細菌感染症を処置することを必要とする対象に、４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを併用投与する工程を含む。
４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを含む薬学的組成物が、本明細書において開示される。細菌感染症を処置する方法もまた本明細書において開示され、その方法は、細菌感染症を処置することを必要とする対象に、４００ｍｇよりも多い量のセフチブテンと、β－ラクタマーゼインヒビターとを併用投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本明細書において開示される一部の実施形態は、セフチブテンをβ－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせて投与することにより、細菌感染症を処置することに関する。一部の実施形態において、セフチブテンの１回分の投与量は４００ｍｇよりも多い。下記のとおり、４００ｍｇよりも多い１回分のセフチブテン投与量ごとの投与は用量比例的な曝露をもたらすことが、驚くべきことに発見された。さらに、より高い濃度のセフチブテンは、β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせて細菌耐性の発生を減少し得ることが、発見された。これらをまとめると、これらの発見は、β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせた、４００ｍｇよりも多い１回分の投与量ごとのセフチブテンの投与を支持する。
本明細書において開示される一部の実施形態は、セフチブテンをβ－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせて投与することにより、細菌感染症を処置することに関する。一部の実施形態において、セフチブテンの１回分の投与量は４００ｍｇよりも多い。下記のとおり、４００ｍｇよりも多い１回分のセフチブテン投与量ごとの投与は用量比例的な曝露をもたらすことが、驚くべきことに発見された。さらに、より高い濃度のセフチブテンは、β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせて細菌耐性の発生を減少し得ることが、発見された。これらをまとめると、これらの発見は、β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせた、４００ｍｇよりも多い１回分の投与量ごとのセフチブテンの投与を支持する。
【0010】
種々の実施形態において、セフチブテンの１回分の投与量は、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または８５０ｍｇよりも多い。一部の実施形態において、セフチブテンの１回分の投与量は、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、および８５０ｍｇから選択されるいずれか２つの投与量の間の範囲にある。種々の実施形態において、その１回分の投与量のセフチブテンは、１日に１回、２回、または３回投与される。一部の実施形態において、４００ｍｇのセフチブテンが、１日２回投与される。一部の実施形態において、セフチブテンとβ－ラクタマーゼインヒビターとが、同じ処方物で投与される。他の実施形態において、セフチブテンとβ－ラクタマーゼインヒビターとが、別個の処方物で投与される。
【0011】
（定義）
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」または「Ｃａ～ｂ」とは、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」個～「ｂ」個（両端の数値を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基または「Ｃ１～４アルキル」基とは、１個～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。
本明細書において使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」または「Ｃａ～ｂ」とは、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」個～「ｂ」個（両端の数値を含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基または「Ｃ１～４アルキル」基とは、１個～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。
【0012】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書において使用される場合、元素の周期表の７列目の放射安定性（ｒａｄｉｏ－ｓｔａｂｌｅ）原子のいずれか１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【0013】
本明細書において使用される場合、「アルキル」とは、完全に飽和した（すなわち、二重結合も三重結合も全く含まない）直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１個～２０個の炭素原子を有し得る（アルキル基が本明細書において出現する場合はいつでも、「１～２０」などの数値範囲は所定の範囲にある各整数を指し、例えば、「１個～２０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであり得る。アルキル基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は、「Ｃ１～４アルキル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４アルキル」は、そのアルキル鎖に１個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0014】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」とは、Ｒが上記で定義されているアルキルである式－ＯＲ（例えば「Ｃ１～９アルコキシ」）を指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0015】
本明細書において使用される場合、「アルキルチオ」とは、Ｒが上記で定義されているアルキルである式－ＳＲ（例えば「Ｃ１～９アルキルチオ」など）を指し、それには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプトなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0016】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」とは、１個または複数個の二重結合を含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルケニル」の存在も含む。アルケニル基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。アルケニル基は、「Ｃ２～４アルケニル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルケニル」は、そのアルケニル鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルケニル鎖がエテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチル－プロペン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、１－エチル－エテン－１－イル、２－メチル－プロペン－３－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２－ジエニル、およびブタ－１，２－ジエン－４－イルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0017】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」とは、１個もしくは複数個の三重結合を含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アルキニル」の存在も含む。アルキニル基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルであり得る。アルキニル基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。アルキニル基は、「Ｃ２～４アルキニル」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルキニル」とは、そのアルキニル鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキニル鎖がエチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イル、および２－ブチニルからなる群より選択されることを、示す。代表的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが挙げられるが、それらには決して限定されない。
【0018】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアルキル」とは、１個または複数個のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これには、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、それらに限定はされない）をその鎖骨格に含む、直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は１個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロアルキル」の存在も含む。ヘテロアルキル基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基は、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」または類似の名称で呼ばれ得る。ヘテロアルキル基は１個または複数個のヘテロ原子を含み得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４ヘテロアルキル」とは、そのヘテロアルキル鎖に１個～４個の炭素原子が存在し、その鎖の骨格に１個または複数個のヘテロ原子がさらに存在することを、示す。
【0019】
本明細書において使用される場合、「アルキレン」とは、２つの結合点によってその分子の残りと結合された、炭素および水素だけを含む、分枝または直鎖の完全に飽和したジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は１個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていないアルキレンという用語の存在も含む。アルキレン基はまた、１個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキレンであり得る。アルキレン基はまた、１個～４個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。アルキレン基は、「Ｃ１～４アルキレン」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ１～４アルキレン」とは、そのアルキレン鎖に１個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキレン鎖が、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、プロピレン、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、１－メチル－エチレン、ブチレン、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，１－ジイル、１－メチル－プロピレン、２－メチル－プロピレン、１，１－ジメチル－エチレン、１，２－ジメチル－エチレン、および１－エチル－エチレンからなる群より選択されることを、示す。
【0020】
本明細書において使用される場合、「アルケニレン」とは、２つの結合点によってその分子の残りと結合された、炭素および水素だけを含み少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は２個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていないアルケニレンという用語の存在も含む。アルケニレン基はまた、２個～９個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニレンであり得る。アルケニレン基はまた、２個～４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２～４アルケニレン」または類似の名称で呼ばれ得る。単に例示を目的として、「Ｃ２～４アルケニレン」とは、そのアルケニレン鎖に２個～４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルケニレン鎖が、エテニレン、エテン－１，１－ジイル、プロペニレン、プロペン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－メチル－エテニレン、ブタ－１－エニレン、ブタ－２－エニレン、ブタ－１，３－ジエニレン、ブテン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ブタ－２－エン－１，１－ジイル、ブタ－３－エン－１，１－ジイル、１－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、２－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－エチル－エテニレン、１，２－ジメチル－エテニレン、１－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペニレン、３－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペン－１，１－ジイル、および２，２－ジメチル－エテン－１，１－ジイルからなる群より選択されることを、示す。
【0021】
用語「芳香族」とは、共役π電子系を有する環または環系を指し、それは、炭素環式芳香族基（例えば、フェニル）および複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族である場合に限り、単環基または縮合多環（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を含む。
【0022】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、その環骨格に炭素だけを含む、芳香環または芳香環系（すなわち、隣接する２個の炭素原子を共有する２個またはそれより多くの縮合した環）を指す。アリールが環系である場合、その系にあるどの環も芳香族である。アリール基は６個～１８個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「アリール」の存在も含む。一部の実施形態において、アリール基は６個～１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６～１０アリール」、「Ｃ６もしくはＣ１０アリール」、または類似の名称で呼ばれ得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0023】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが上記で定義されているアリールである、ＲＯ－およびＲＳ－（例えば「Ｃ６～１０アリールオキシ」または「Ｃ６～１０アリールチオ」など）を指し、それらにはフェニルオキシが挙げられるが、それに限定はされない。
【0024】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたアリール基（例えば「Ｃ７～１４アラルキル」など）であり、それにはベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１～４アルキレン基）である。
【0025】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」とは、その環骨格に１個もしくは複数個のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これには、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、それらに限定はされない）を含む、芳香環または芳香環系（すなわち、隣接する２個の原子を共有する２個またはそれより多くの縮合した環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、その系にあるどの環も芳香族である。ヘテロアリール基は５個～１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、その環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロアリール」の存在も含む。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は５個～１０個の環員または５個～７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５～７員ヘテロアリール」、「５～１０員ヘテロアリール」、または類似の名称で呼ばれ得る。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0026】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたヘテロアリール基である。例としては、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル（ｉｓｏｘａｚｏｌｌｙｌａｌｋｙｌ）、およびイミダゾリルアルキルが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１～４アルキレン基）である。
【0027】
本明細書において使用される場合、「カルボシクリル」とは、その環系骨格に炭素原子だけを含む、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個またはそれより多くの環が縮合様式、架橋様式またはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。カルボシクリルは、環系の少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、いくらかの飽和度を有し得る。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は3個～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「カルボシクリル」の存在も含む。カルボシクリル基はまた、3個～1０個の炭素原子を有する中程度の大きさのカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３個～６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３～６カルボシクリル」または類似の名称で呼ばれ得る。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．２］ｏｃｔａｎｙｌ）、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0028】
「（カルボシクリル）アルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたカルボシクリル基（例えば「Ｃ４～１０（カルボシクリル）アルキル」など）であり、それには、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどが挙げられるが、それらに限定はされない。一部の場合において、そのアルキレン基は低級アルキレン基である。
【0029】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和したカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【0030】
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」とは、その環系のどの環も芳香族ではない、少なくとも１個の二重結合を有するカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例はシクロヘキセニルである。
【0031】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、その環骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香環式環または非芳香環式環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合様式、架橋様式またはスピロ結合様式で一緒に結合され得る。ヘテロシクリルは、その環系の少なくとも１個の環が芳香族ではないことを条件として、いくらかの飽和度を有し得る。そのヘテロ原子（複数可）は、その環系の非芳香環または芳香環のいずれかに存在してもよい。ヘテロシクリル基は３個～２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含めた、その環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義はまた、何の数値範囲も示されていない用語「ヘテロシクリル」の存在も含む。ヘテロシクリル基はまた、３個～１０個の環員を有する中程度の大きさのヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３個～６個の環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「３～６員ヘテロシクリル」または類似の名称で呼ばれ得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいて、そのヘテロ原子（複数可）はＯ、ＮまたはＳのうちの１個～３個までから選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいて、そのヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｙｌ）、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0032】
「(ヘテロシクリル)アルキル」とは、置換基として、アルキレン基によって結合されたヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0033】
本明細書において使用される場合、「アシル」とは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
【0034】
「Ｏ－カルボキシ」基とは「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0035】
「Ｃ－カルボキシ」基とは「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、カルボキシル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【0036】
「シアノ」基とは「－ＣＮ」基を指す。
【0037】
「シアナト」基とは「－ＯＣＮ」基を指す。
【0038】
「イソシアナト」基とは「－ＮＣＯ」基を指す。
【0039】
「チオシアナト」基とは「－ＳＣＮ」基を指す。
【0040】
「イソチオシアナト」基とは「－ＮＣＳ」基を指す。
【0041】
「スルフィニル」基とは「－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0042】
「スルホニル」基とは「－ＳＯ２Ｒ」基を指し、この式においてＲは、本明細書において定義されている、水素、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
【0043】
「Ｓ－スルホンアミド」基とは「－ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0044】
「Ｎ－スルホンアミド」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0045】
「Ｃ－アミド」基とは「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0046】
「Ｎ－アミド」基とは「－Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１～６アルコキシ、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0047】
「Ｏ－カルバミル」基とは「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0048】
「Ｎ－カルバミル」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0049】
「Ｏ－チオカルバミル」基とは「－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0050】
「Ｎ－チオカルバミル」基とは「－Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、および５～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。
【0051】
「アミノ」基とは「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、この式においてＲＡおよびＲＢは各々、本明細書において定義されている、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２～６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリルから独立的に選択される。非限定的な例としては、遊離アミノ（すなわち、－ＮＨ２）が挙げられる。
【0052】
「アミノアルキル」基とは、アルキレン基によって結合されたアミノ基を指す。
【0053】
「アルコキシアルキル」基とは、アルキレン基によって結合されたアルコキシ基（例えば、「Ｃ２～８アルコキシアルキル」など）を指す。
【0054】
本明細書において使用される場合、置換された基は、１個または複数個の水素原子を別の原子または基にする交換が行われた、非置換親基に由来する。そうではないと示されない限りは、ある基が「置換された（置換されている）」とみなされる場合、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、Ｃ３～Ｃ７カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、３～１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、３～１０員ヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、５～１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、５～１０員ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシで、必要に応じて置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例えば、－ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、ならびにオキソ（＝Ｏ）から独立的に選択される１個または複数個の置換基で、その基が置換されていることが、意味される。ある基が「必要に応じて置換された」と記載される場合はいつでも、その基は上記の置換基で置換されたものであり得る。
【0055】
特定のラジカル命名規則は、文脈に依存してモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることが、理解されるべきである。例えば、置換基がその分子の残りへの２個の結合点を必要とする場合、その置換基がジラジカルであることが、理解される。例えば、２個の結合点を必要とする、アルキルとして同定された置換基としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、そのラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明示する。
【0056】
２個のＲ基が「それらが結合されている原子と一緒に」環（例えば、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環）を形成すると言われる場合、その原子とその２個のＲ基との集合的単位がその記載された環であることが、意味される。その環は、個別にみた場合に各Ｒ基の定義によって他の方法で限定はされない。例えば、以下の部分構造：
が存在し、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群より選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得ること、あるいは、その部分構造が構造：
を有し、この構造において環Ａは、示された窒素を含むヘテロアリール環であることが、意味される。
【化1】
【化2】
【0057】
同様に、「隣接する」２個のＲ基が「それらが結合されている原子と一緒に」環を形成すると言われる場合、その原子と、介在する結合と、その２個のＲ基との集合的単位がその記載された環であることが、意味される。例えば、以下の部分構造：
が存在し、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群より選択されると定義されるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合されている原子と一緒にアリールもしくはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）を形成する場合、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得ること、あるいは、その部分構造が構造：
を有し、この構造においてＡは、示された二重結合を含むアリール環またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）であることが、意味される。
【化3】
【化4】
【0058】
置換基がジラジカル（すなわち、その分子の残りへの２個の結合点を有する)として示される場合はいつでも、そうではないと示されない限りはその置換基は任意の方向配置で結合され得ることが、理解されるべきである。したがって、例えば、－ＡＥ－または
として示される置換基は、このＡがこの分子の最も左の結合点で結合されるように方向付けられている置換基、ならびにＡがこの分子の最も右の結合点で結合される事例を含む。
【化5】
【0059】
本明細書において開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはそのような異性体の混合物（ラセミ体が挙げられる）として、存在し得る。それらの個別の異性体の分離またはそれらの個別の異性体の選択的合成は、当業者にとって周知である種々の方法の適用によって達成される。そうではないと示されない限りは、すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書において開示される化合物は、１種もしくは複数種の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。そうではないと示されない限りは、すべてのそのような形態は、あらゆる多形形態を含めた、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書において開示される化合物の一部は、水（すなわち、水和物）または一般的有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。そうではないと示されない限りは、そのような溶媒和物は、本明細書において開示される化合物の範囲に含まれる。
【0060】
当業者は、本明細書において記載される一部の構造が、動力学によるものさえ含めた他の化学構造によって正しく示され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識し、当業者は、そのような構造がそのような化合物（複数可）のサンプルのごく一部を示し得るに過ぎないことを認識する。そのような共鳴形態も互変異性体も本明細書において示されていないが、そのような化合物は、示された構造の範囲内にあると考えられる。
【0061】
同位体が、記載された化合物に存在し得る。化合物構造において示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、またはその化合物に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置で、その水素原子は水素の任意の同位体（水素１（プロチウム）および水素２（重水素）が挙げられるが、それらに限定はされない）であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、そうではないと文脈が明示しない限りは、可能性があるすべての同位体形態を包含する。
【0062】
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書において記載される化合物（代謝産物、またはその塩）との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物（水和物が挙げられる）である。
【0063】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、医薬における使用のために生物学的に望ましくないものでも他の点で望ましくないものでもない、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合において、本明細書における化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成可能である。薬学的に受容可能な酸付加塩が、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が由来し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が由来し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩が、無機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好ましい。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。多くのそのような塩が、１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（その全体が本明細書中に参照によって援用される）において記載されるとおり、当該分野において公知である。
【0064】
（β－ラクタマーゼインヒビター）
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（Ｉ）～（ＩＸ）：
のいずれか１つの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらの式において、
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１はそれらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４）から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される。
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（Ｉ）～（ＩＸ）：
【化6】
【化7】
【化8】
各Ｒ１は独立的にＣ１～６アルキルであるか、または各Ｒ１はそれらが結合されているジェミナル炭素原子と一緒に、必要に応じて置換されたＣ３～６シクロアルキル環もしくは必要に応じて置換された４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、単結合、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換された２～６員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～６シクロアルキル、必要に応じて置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、および必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｏ－（Ｏ）－Ｏ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ４、－Ｓ－Ｒ４、－ＮＨ－Ｒ４、および－ＣＨ（－ＮＨ２）－Ｒ４）から選択され；
Ｒ４は、水素、必要に応じて置換されたＣ１～８アルキル、必要に応じて置換された２～８員ヘテロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～８シクロアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ５～１０シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ７～１０アリールアルキル、および必要に応じて置換された５～８員ヘテロアリール－Ｃ１～３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化9】
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、および－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立的に選択される。
【0065】
式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物は、米国特許第１０，０８５，９９９号（これは、その全体が参照によって本明細書において援用される）において記載される手順にしたがって生成され得る。
【0066】
他の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、式（Ｘ）～（ＸＶＩＩ）：
のいずれか１つの構造を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらの式において、
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。
【化10】
【化11】
【化12】
Ｒ８は、Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１～９アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ３～７カルボシクリル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員ヘテロシクリル）、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ２～８アルコキシアルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１～３Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－ＣＲ１０Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１～３ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、および
【化13】
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～７カルボシクリル、必要に応じて置換された３～１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ６～１０アリール、および必要に応じて置換された５～１０員ヘテロアリールからなる群より独立的に選択され；
Ｒ１５は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。
【0067】
式（Ｘ）～（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０９３４５０もしくは同ＷＯ２０１８／００５６６２（これらの両方は、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載される手順、または当該分野において公知である他の任意のエステル形成手順を使用して生成され得る。
【0068】
一部の実施形態において、本明細書において記載される使用のためのβ－ラクタマーゼインヒビターは、
、またはそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。これらの化合物およびそれらの合成は、米国特許第１０，０８５，９９９号、米国出願公開番号２０１９／０２０２８３２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１９／０９３４５０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／００５６６２、およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２２７９９（これらのすべては、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。
【化14】
【0069】
（投与および薬学的組成物）
本明細書において開示される化合物の投与は、認容される投与様式のいずれかにより得、その投与様式としては、経口的、皮下的、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、経直腸的、または眼内が挙げられるが、それらに限定はされない。経口投与および非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて慣例である。
本明細書において開示される化合物の投与は、認容される投与様式のいずれかにより得、その投与様式としては、経口的、皮下的、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、経直腸的、または眼内が挙げられるが、それらに限定はされない。経口投与および非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて慣例である。
【0070】
開示される化合物は、個別にかまたは一緒にかのいずれかで、薬学的組成物へと処方され得る。標準的な薬学的処方技術、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）（その全体が参照によって援用される）において開示されている技術が、使用される。したがって、一部の実施形態は、（ａ）１種または複数種の本明細書において開示される化合物と、（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含む、薬学的組成物を含む。
【0071】
上記のとおり有用な選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を含む。用語「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。なんらかの従来の媒体または薬剤がその活性成分と不適合性である範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、当該分野において一般的に使用されるものなどの種々のアジュバントが、含まれ得る。薬学的組成物に種々の成分を含めることに関する考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（これは、その全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。
【0072】
薬学的に受容可能なキャリアまたはその成分として役立ち得る物質の一部の例は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム，エチルセルロース、およびメチルセルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）；硫酸カルシウム；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ植物（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）の油）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）；アルギン酸；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；着色料；矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤；抗酸化剤；保存剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【0073】
本主題の化合物と組み合わせて使用するための薬学的に受容可能なキャリアの選択は、基本的には、その化合物が投与される様式によって決定される。
【0074】
上記のとおり有用な組成物は、種々の投与経路のために（例えば、経口投与経路、経鼻投与経路、直腸投与経路、局所投与経路（経皮投与経路が挙げられる)、点眼投与経路、脳内投与経路、頭蓋内投与経路、髄腔内投与経路、動脈内投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、または他の非経口投与経路のために）適切な種々の形態のいずれかであり得る。経口組成物および経鼻組成物が、吸入によって投与される組成物を含み、利用可能な方法論を使用して作製されることを、当業者は理解する。望まれる特定の投与経路に依存して、当該分野において周知である種々の薬学的に受容可能なキャリアが使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、表面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる。必要に応じた薬学的に活性な物質が含まれ得、それらは、本化合物の阻害的活性を実質的に妨害しない。本化合物と組み合わせて使用されるキャリアの量は、その化合物の単位投与量につき、投与のために実用的な量の物質を提供するために十分である。本明細書において記載される方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献（すべてが本明細書中に参照によって援用される）：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章および第１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編、２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；ならびにＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第８版（２００４）において記載されている。
【0075】
種々の経口剤形が使用され得、それには、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原末などの固体形態が挙げられる。錠剤は、圧縮錠剤、粉薬錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）にされ得、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得る。液体経口剤形としては、水溶液、乳濁物、懸濁物、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁物、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられ、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色料および矯味矯臭剤を含む。
【0076】
経口投与のための単位剤形の調製のために適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において周知である。錠剤は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）;結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース）;崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース）;滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）などの従来の薬学的に適合性のアジュバントを含む。滑剤（例えば、二酸化ケイ素）が、粉末混合物の流動特徴を改善するために使用され得る。着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素）が、外観のために添加され得る。甘味料および矯味矯臭剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバー）が、咀嚼錠のために有用なアジュバントである。カプセル剤は、代表的には、１種または複数種の上記に開示された固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味、費用および貯蔵安定性などの副次的考慮事項（それらは決定的ではない）に依存し、当業者によって容易に行われ得る。
【0077】
経口組成物はまた、液体の溶液、乳濁物、懸濁物などを含む。そのような組成物の調製のために適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、乳濁物、および懸濁物のためのキャリアの代表的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁物について、代表的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、代表的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、代表的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記で開示された甘味料、矯味矯臭剤および着色剤などの１種または複数種の成分を含み得る。
【0078】
そのような組成物はまた、従来の方法によって、代表的にはｐＨ依存的コーティングまたは時間依存的コーティングでコーティングされ得、本主題の化合物が、消化管において望ましい局所適用の付近で、または望ましい作用を延長するように種々の時点で、放出されるようになる。そのような剤形としては、代表的には、１種または複数種の酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、蝋およびシェラックが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0079】
本明細書において記載される組成物は、他の薬物活性剤（ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅ）を必要に応じて含み得る。
【0080】
本主題の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下剤形、頬側（ｂｕｃｃａｌ）剤形および経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は、代表的には、１種または複数種の可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール）；ならびに結合剤（例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。上記で開示された滑剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および矯味矯臭剤もまた、含まれ得る。
【0081】
局所的眼科用途のために処方される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように処方される。その快適さは可能な限り最大化されるべきであるが、時には、処方物の考慮事項（例えば、薬物安定性）が、最適には達しない快適さを余儀なくし得る。快適さが最大化され得ない場合、その液体が局所的眼科用途のために患者に許容可能であるように、その液体は処方されるべきである。さらに、眼科的に受容可能な液体は単回使用のために包装されるか、または複数回使用にわたって混入を防ぐために保存剤を含むかのいずれかであるべきである。
【0082】
眼科的適用のために、溶液または医薬が、しばしば、生理食塩水溶液を主要媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨにて維持されるべきである。その処方物はまた、従来の薬学的に受容可能な保存剤、安定剤および界面活性剤を含み得る。
【0083】
本明細書において開示される薬学的組成物において使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、それらに限定はされない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０である。同様に、種々の有用な媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）が、本明細書において開示される眼科用調製物において使用され得る。これらの媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、それらに限定はされない。
【0084】
張度調整剤が、必要な場合または便利な場合に添加され得る。それらとしては、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の任意の適切な眼科的に受容可能な張度調整剤が挙げられるが、それらに限定はされない。
【0085】
ｐＨを調整するための種々の緩衝液および手段が、生じる調製物が眼科的に受容可能な範囲で使用され得る。多くの組成物について、そのｐＨは４と９との間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基が、必要な場合に、これらの処方物のｐＨを調整するために使用され得る。
【0086】
同様に、眼科的に受容可能な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0087】
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もまた、その代わりにかまたはそれと組み合わせて使用され得る。
【0088】
局所的用途のために、本明細書において開示される化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁物などが、使用される。局所用処方物は、一般的には、薬学的キャリア、共溶媒、乳化剤、透過促進剤、保存システム（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ）、および軟化剤を含み得る。
【0089】
静脈内投与のために、本明細書において記載される化合物および組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤、例えば（生理食塩水またはデキストロース溶液）に溶解または分散され得る。適切な賦形剤が、望ましいｐＨを達成するために含まれ得、それには、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸が挙げられるが、それらに限定はされない。種々の実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８の範囲または好ましくは４～７の範囲である。抗酸化物賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム（ａｃｅｔｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ，ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ）、チオ尿素、およびＥＤＴＡが挙げられ得る。最終静脈内組成物において見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびに糖質（例えば、デキストロース、マンニトール、およびデキストラン）が挙げられ得る。さらなる受容可能な賦形剤が、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、１９９８、５２、２３８～３１１、およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ、２０１１、６５、２８７～３３２（これらの両方は、それらの全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。抗微生物剤もまた、静菌性溶液または静真菌性溶液を達成するために含まれ得、その抗微生物剤としては、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0090】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に適切な希釈剤（例えば、滅菌水、水中の生理食塩水またはデキストロース）で再構成される１種または複数種の固体の形態で、介護従事者に提供され得る。他の実施形態において、その組成物は、非経口的に投与する用意ができている溶液で提供される。さらに他の実施形態において、その組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書において記載される化合物と別の薬剤との組合せ物を投与することを含む実施形態において、その組合せ物が介護従事者に混合物として提供され得るか、または介護従事者がその２種の薬剤を投与前に混合し得るか、またはその２種の薬剤が別個に投与され得る。
【0091】
セフチブテンとβ－ラクタマーゼインヒビターとは、併用投与され得る。「併用投与される」によって、それらの２種の薬剤が、それらが実際にいつまたはどのように投与されるかに関わらず、同時に生物学的効果を有するように投与されることが、意味される。一部の実施形態において、それらの２種の薬剤は同時に患者の血流において見出され得る。一実施形態において、それらの薬剤は同時に投与される。そのような一実施形態において、併用投与が、それらの薬剤を単一剤形に組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、それらの薬剤は連続的に投与される。一実施形態において、それらの薬剤は同じ経路を通じて（例えば、経口的に）投与される。別の実施形態において、それらの薬剤は異なる経路を通じて投与され、例えば、一方の薬剤は経口投与され、別の薬剤は静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。
【0092】
（処置方法）
本発明の一部の実施形態は、細菌感染症を、本明細書において記載される化合物およびその化合物を含む組成物で処置する方法を含む。一部の方法は、本明細書において記載される化合物、組成物、薬学的組成物を、細菌感染症を処置することを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）であり得る。一部の実施形態において、その細菌感染症は、本明細書において記載される細菌を含む。上記から理解されるとおり、細菌感染症を処置する方法は、細菌感染症のリスクがある対象において細菌感染症を予防するための方法を含む。
本発明の一部の実施形態は、細菌感染症を、本明細書において記載される化合物およびその化合物を含む組成物で処置する方法を含む。一部の方法は、本明細書において記載される化合物、組成物、薬学的組成物を、細菌感染症を処置することを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）であり得る。一部の実施形態において、その細菌感染症は、本明細書において記載される細菌を含む。上記から理解されるとおり、細菌感染症を処置する方法は、細菌感染症のリスクがある対象において細菌感染症を予防するための方法を含む。
【0093】
本明細書において使用される「対象」とは、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類）または鳥類（例えば、ニワトリ）、ならびに他の任意の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【0094】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、その哺乳動物としては、詳細には、霊長類（サル（ｓｉｍｉａｎ）（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙ））およびヒトを含む）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯類、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0095】
本明細書において使用される「処置する」、「処置」、または「処置すること」とは、予防目的および／または治療目的のために化合物もしくは薬学的組成物を対象に投与することを指す。用語「予防的処置」とは、疾患もしくは状態の症状を未だ示していないが特定の疾患もしくは状態に感受性であるかまたはその他何であろうとその特定の疾患もしくは状態のリスクがある対象を処置し、それにより、その患者がその疾患もしくは状態を発症する可能性をその処置が減少することを指す。用語「治療的処置」とは、ある疾患もしくは状態に既に罹患している対象に処置を施すことを指す。
【0096】
本明細書において記載される化合物、組成物および方法で処置され得る細菌感染症は、広範囲の細菌を含み得る。生物の例としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性菌および嫌気性菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａおよび他の生物が挙げられる。
【0097】
細菌感染症のさらなる例としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ相同性群、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓが挙げられる。
【0098】
本発明をさらに示すために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は、当然、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲の範囲内にあるこれらの実施例の変化形は、当業者の知識の範囲内にあり、そのような変化形は、本明細書において記載され特許請求される発明の範囲内にあると考えられる。本開示および当該分野における技術を備えた当業者は、網羅的な実施例がなくとも本発明を調製し使用することが可能であることを、読者は認識する。以下の実施例は、本発明をさらに記載し、それらの実施例は、単に例示を目的として使用され、限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0099】
（実施例１）
健常成人被験者におけるセフチブテンの二重盲検ランダム化プラセボ対照連続的単回・反復漸増投与試験を、実施した。単回経口投与および反復経口投与の両方を受けた各１０人の被験者（８人が実薬および２人がプラセボ）からなるコホートが４つ存在した。コホート１～コホート４についての投与スキームが表１に示される。
健常成人被験者におけるセフチブテンの二重盲検ランダム化プラセボ対照連続的単回・反復漸増投与試験を、実施した。単回経口投与および反復経口投与の両方を受けた各１０人の被験者（８人が実薬および２人がプラセボ）からなるコホートが４つ存在した。コホート１～コホート４についての投与スキームが表１に示される。
【表1】
【0100】
（安全性）
健常志願者におけるセフチブテンは４００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇの１日１回／１日２回投与のカプセル処方物において十分に許容された。この試験期間にわたってセフチブテンまたはプラセボのいずれかの単回投与および反復投与を受けた４０人の登録した被験者から得た安全性の結論は、以下のとおりである：
・深刻で重篤な生命の危険がある、試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）も、死をもたらすＴＥＡＥも、この試験（単回漸増投与［ＳＡＤ］期間および反復漸増投与［ＭＡＤ］期間）の全体を通して何も報告されなかった。
・すべてのＴＥＡＥは、因果関係とは無関係に軽度であり、例外として悪心（ＳＡＤ ８００ｍｇセフチブテン）および外陰腟カンジダ症（ＭＡＤ ８００ｍｇセフチブテン）という、重篤度が中程度であった２例のＴＥＡＥがあった。悪心の事例はセフチブテンの単回投与後のＳＡＤ期間において１人の被験者で発生し、外陰腟カンジダ症の事例はセフチブテンの投与後のＭＡＤ期間において１人の被験者で発生した。両方の事例は、最も高い１回分のセフチブテン投与量（８００ｍｇ）を受けた被験者で発生し、これらは治験責任医師によってこの試験薬物と関連すると考えられた。
・最も高い１回分の投与量の群（８００ｍｇセフチブテン）からの１人の被験者において、試験薬物の中止をもたらした２例のＴＥＡＥ（悪心および下痢）が存在し、悪心の事例もまた、治験責任医師の判断でその被験者がこの試験を中止することをもたらした。その悪心は重篤度が中程度であると考えられ、下痢は重篤度が軽度であると考えられ、両方の事例は治験責任医師によってこの試験薬物と関連すると考えられた。その悪心は、併用薬による処置にもかかわらず、１日目の投与（ＳＡＤ）から４日目の朝の投与（ＭＡＤ）まで持続した。その悪心は、その被験者がこの試験を中止した後の９日目に解消した。
・この試験のＳＡＤ期間において、報告されたＴＥＡＥの頻度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかった（８人の被験者中４人［５０．０％］において５例のＴＥＡＥが報告されたプールされたプラセボ群と比較して、全セフチブテン群は３２人の被験者中１８人［５６．３％］において４４例のＴＥＡＥが報告された）。
・十五（１５）例の処置に関連するＴＥＡＥが、この試験のＳＡＤ期間中に４０人の被験者中１０人（２５．０％）において報告された。処置に関連するＴＥＡＥの発生率は４００ｍｇセフチブテンおよび６００ｍｇセフチブテン、ならびにプールされたプラセボ群について同様であった（８人の被験者中１人［１２．５％］）が、８００ｍｇセフチブテンの投与では、より高かった（１６人の被験者中４人［２５．０％］）。
・この試験のＭＡＤ期間において、報告されたＴＥＡＥの頻度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかったが、全セフチブテン群におけるＴＥＡＥを報告する被験者の数は、プールされたプラセボ群におけるＴＥＡＥを報告する被験者の数の約２倍であった（それぞれ、３２人の被験者中２２人［６８．８％］および８人の被験者中３人［３７．５％］）。
・この試験のＭＡＤ期間において、３２例の処置に関連するＴＥＡＥが４０人の被験者中１７人（４２．５％）において報告された。処置に関連するＴＥＡＥの発生率は、４００ｍｇセフチブテン（８人の被験者中１人［１２．５％］）および６００ｍｇセフチブテン（８人の被験者中２人［２５．０％］）ならびにプールされたプラセボ群（８人の被験者中３人［３７．５％］）において同様であった。処置に関連するＴＥＡＥは、８００ｍｇセフチブテン群（１６人の被験者中１１人［６８．８％］）においての方が高かった。
・処置に関連するＴＥＡＥは、ＳＡＤ期間、ＭＡＤ期間およびＳＡＤ／ＭＡＤ組合せ試験においてＳＯＣ胃腸障害で最も高い発生率が報告された。その最も高い発生率は、最も高い１回分のセフチブテン投与量（８００ｍｇ）で報告された。そのＭＡＤ期間中の８００ｍｇ群において最も一般的な胃腸のＴＥＡＥは、１６人の被験者中４人（２５．０％）における悪心、１６人中４人（２５．０％）における下痢、１６人中３人（１８．８％）における腹痛、１６人中３人（１８．８％）における上腹部痛および１６人の被験者中２人（１２．５％）における腹部不快感であった。ほとんどの胃腸障害のＴＥＡＥは一過性で重篤度が軽度であり、介入は必要とされなかった。例外は、１例の悪心の処置関連事例であり、これは被験者１１１－４０８（８００ｍｇセフチブテン）で報告され重篤度が中程度であった。
・ＡＬＴの上昇が、この試験のＳＡＤ期間およびＭＡＤ期間の両方ですべてのセフチブテン投与群の間で数人の被験者において生じ、その発生率および重篤度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかった。すべての事例は無症状であり、試験処置の完了後に自然に解消し、アルカリホスファターゼの上昇ともビリルビンの上昇とも関連していなかった。
・血液学パラメータでも、凝固パラメータでも、尿検査パラメータでも、臨床的に意義がない（ＮＣＳ）異常の傾向は、何も存在しなかった。血液学、凝固、または尿検査において、臨床的に意義がある（ＣＳ）と考えられた異常な所見が、低い好中球数の３事例および低いリンパ球数の１事例という４事例存在し、これらはすべて無症状であり、有害事象（ＡＥ）の基準を満たさなかった。
・ＥＣＧパラメータでも身体検査でも、臨床的に意義がある（ＣＳ）異常は何も報告されなかった。
・血圧（収縮期および拡張期）、脈拍数、体温または呼吸数といったバイタルサインパラメータにおいて、ベースラインからの変化傾向は何も存在しなかった。
健常志願者におけるセフチブテンは４００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇの１日１回／１日２回投与のカプセル処方物において十分に許容された。この試験期間にわたってセフチブテンまたはプラセボのいずれかの単回投与および反復投与を受けた４０人の登録した被験者から得た安全性の結論は、以下のとおりである：
・深刻で重篤な生命の危険がある、試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）も、死をもたらすＴＥＡＥも、この試験（単回漸増投与［ＳＡＤ］期間および反復漸増投与［ＭＡＤ］期間）の全体を通して何も報告されなかった。
・すべてのＴＥＡＥは、因果関係とは無関係に軽度であり、例外として悪心（ＳＡＤ ８００ｍｇセフチブテン）および外陰腟カンジダ症（ＭＡＤ ８００ｍｇセフチブテン）という、重篤度が中程度であった２例のＴＥＡＥがあった。悪心の事例はセフチブテンの単回投与後のＳＡＤ期間において１人の被験者で発生し、外陰腟カンジダ症の事例はセフチブテンの投与後のＭＡＤ期間において１人の被験者で発生した。両方の事例は、最も高い１回分のセフチブテン投与量（８００ｍｇ）を受けた被験者で発生し、これらは治験責任医師によってこの試験薬物と関連すると考えられた。
・最も高い１回分の投与量の群（８００ｍｇセフチブテン）からの１人の被験者において、試験薬物の中止をもたらした２例のＴＥＡＥ（悪心および下痢）が存在し、悪心の事例もまた、治験責任医師の判断でその被験者がこの試験を中止することをもたらした。その悪心は重篤度が中程度であると考えられ、下痢は重篤度が軽度であると考えられ、両方の事例は治験責任医師によってこの試験薬物と関連すると考えられた。その悪心は、併用薬による処置にもかかわらず、１日目の投与（ＳＡＤ）から４日目の朝の投与（ＭＡＤ）まで持続した。その悪心は、その被験者がこの試験を中止した後の９日目に解消した。
・この試験のＳＡＤ期間において、報告されたＴＥＡＥの頻度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかった（８人の被験者中４人［５０．０％］において５例のＴＥＡＥが報告されたプールされたプラセボ群と比較して、全セフチブテン群は３２人の被験者中１８人［５６．３％］において４４例のＴＥＡＥが報告された）。
・十五（１５）例の処置に関連するＴＥＡＥが、この試験のＳＡＤ期間中に４０人の被験者中１０人（２５．０％）において報告された。処置に関連するＴＥＡＥの発生率は４００ｍｇセフチブテンおよび６００ｍｇセフチブテン、ならびにプールされたプラセボ群について同様であった（８人の被験者中１人［１２．５％］）が、８００ｍｇセフチブテンの投与では、より高かった（１６人の被験者中４人［２５．０％］）。
・この試験のＭＡＤ期間において、報告されたＴＥＡＥの頻度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかったが、全セフチブテン群におけるＴＥＡＥを報告する被験者の数は、プールされたプラセボ群におけるＴＥＡＥを報告する被験者の数の約２倍であった（それぞれ、３２人の被験者中２２人［６８．８％］および８人の被験者中３人［３７．５％］）。
・この試験のＭＡＤ期間において、３２例の処置に関連するＴＥＡＥが４０人の被験者中１７人（４２．５％）において報告された。処置に関連するＴＥＡＥの発生率は、４００ｍｇセフチブテン（８人の被験者中１人［１２．５％］）および６００ｍｇセフチブテン（８人の被験者中２人［２５．０％］）ならびにプールされたプラセボ群（８人の被験者中３人［３７．５％］）において同様であった。処置に関連するＴＥＡＥは、８００ｍｇセフチブテン群（１６人の被験者中１１人［６８．８％］）においての方が高かった。
・処置に関連するＴＥＡＥは、ＳＡＤ期間、ＭＡＤ期間およびＳＡＤ／ＭＡＤ組合せ試験においてＳＯＣ胃腸障害で最も高い発生率が報告された。その最も高い発生率は、最も高い１回分のセフチブテン投与量（８００ｍｇ）で報告された。そのＭＡＤ期間中の８００ｍｇ群において最も一般的な胃腸のＴＥＡＥは、１６人の被験者中４人（２５．０％）における悪心、１６人中４人（２５．０％）における下痢、１６人中３人（１８．８％）における腹痛、１６人中３人（１８．８％）における上腹部痛および１６人の被験者中２人（１２．５％）における腹部不快感であった。ほとんどの胃腸障害のＴＥＡＥは一過性で重篤度が軽度であり、介入は必要とされなかった。例外は、１例の悪心の処置関連事例であり、これは被験者１１１－４０８（８００ｍｇセフチブテン）で報告され重篤度が中程度であった。
・ＡＬＴの上昇が、この試験のＳＡＤ期間およびＭＡＤ期間の両方ですべてのセフチブテン投与群の間で数人の被験者において生じ、その発生率および重篤度は、１回分のセフチブテン投与量の増加にともなって増加しなかった。すべての事例は無症状であり、試験処置の完了後に自然に解消し、アルカリホスファターゼの上昇ともビリルビンの上昇とも関連していなかった。
・血液学パラメータでも、凝固パラメータでも、尿検査パラメータでも、臨床的に意義がない（ＮＣＳ）異常の傾向は、何も存在しなかった。血液学、凝固、または尿検査において、臨床的に意義がある（ＣＳ）と考えられた異常な所見が、低い好中球数の３事例および低いリンパ球数の１事例という４事例存在し、これらはすべて無症状であり、有害事象（ＡＥ）の基準を満たさなかった。
・ＥＣＧパラメータでも身体検査でも、臨床的に意義がある（ＣＳ）異常は何も報告されなかった。
・血圧（収縮期および拡張期）、脈拍数、体温または呼吸数といったバイタルサインパラメータにおいて、ベースラインからの変化傾向は何も存在しなかった。
【0101】
全体として、健常志願者におけるセフチブテンは、４００ｍｇ、６００ｍｇ、および８００ｍｇの１日１回／１日２回投与のカプセル処方物において十分に許容された。
【0102】
（薬物動態）
４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのセフチブテン単回投与後に、平均最大ｃｉｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、１７．６μｇ／ｍＬ、２４．１μｇ／ｍＬおよび２８．１μｇ／ｍＬに達し、平均最大ｔｒａｎｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、１．１μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬおよび２．２μｇ／ｍＬに達した。４日目のｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンの薬物動態パラメータは、１日目のｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンの薬物動態パラメータと同様であった。
４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのセフチブテン単回投与後に、平均最大ｃｉｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、１７．６μｇ／ｍＬ、２４．１μｇ／ｍＬおよび２８．１μｇ／ｍＬに達し、平均最大ｔｒａｎｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、１．１μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬおよび２．２μｇ／ｍＬに達した。４日目のｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンの薬物動態パラメータは、１日目のｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンの薬物動態パラメータと同様であった。
【0103】
４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのセフチブテンの反復投与後に、平均最大ｃｉｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、２１．７μｇ／ｍＬ、２８．１μｇ／ｍＬおよび３８．８μｇ／ｍＬに達し、平均最大ｔｒａｎｓ－セフチブテン血漿濃度がそれぞれ、１．４μｇ／ｍＬ、１．９μｇ／ｍＬおよび２．８μｇ／ｍＬに達した。
【0104】
ｃｉｓ－セフチブテン血漿濃度は投与後２．３時間～３．０時間でピークになり、ｔｒａｎｓ－セフチブテン血漿濃度は投与後３．３時間～４．８時間でピークになった。ｃｉｓ－セフチブテンの終末相半減期は２．３時間～３．１時間の範囲であったが、ｔｒａｎｓ－セフチブテンの終末相半減期は３．０時間～３．６時間の範囲であった。ｃｉｓ－セフチブテンの全身クリアランスは３．９Ｌ／時間～５．０Ｌ／時間の間であった。
【0105】
単回投与後に、ｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンとしての尿中回収は、それぞれ、投与された量の５９．５％～８６．９％および９．３％～１２．５％を占めた。反復投与後に、ｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンとしての尿中回収は、それぞれ、投与された量の７５．８％～１００％および１４．１％～１６．８％を占めた。ｃｉｓ－セフチブテンの腎クリアランスは２．９Ｌ／時間～４．２Ｌ／時間の間であると推定された。一般的に、腎クリアランスは、セフチブテンの全身クリアランスの大部分に寄与した。
【0106】
用量比例性を、グラフによって、１回分の投与量で標準化した（ｄｏｓｅ－ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０～１２値およびＡＵＣ０～∞の値のＡＮＯＶＡ検定を使用して、調べた。ｃｉｓ－セフチブテンおよびｔｒａｎｓ－セフチブテンへの曝露は、４００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇのセフチブテンの投与後に比例的に増加した。ｃｉｓ－セフチブテンのＡＵＣ０～１２曝露を図１に示し、ｔｒａｎｓ－セフチブテンのＡＵＣ０～１２曝露を図２に示す。これらの図は、増加が用量比例的であったことを示す。
【0107】
（実施例２）
９９株のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓを、種々の濃度の以下のβ－ラクタマーゼインヒビター：
と組み合わせて１μｇ／ｍｌまたは２μｇ／ｍｌのセフチブテンを使用する耐性発生研究において、使用した。
９９株のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓを、種々の濃度の以下のβ－ラクタマーゼインヒビター：
【化15】
【0108】
化合物１は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１８／００５６６２（これは、その全体が参照によって本明細書において援用される）において記載されている。化合物１の濃度は、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌおよび８μｇ／ｍｌを含んだ。この研究の目的は、２種の異なるセフチブテン濃度にて変異株の出現を阻止する化合物１の濃度（ＭＰＣ、変異株阻止濃度）を同定することであった。４μｇ／ｍｌでの化合物１のデータを表２に要約している。
【表2】
【0109】
このデータは、セフチブテンの濃度を増加すると、≦４μｇ／ｍｌの化合物１で耐性が阻止される株の割合が高くなることをもたらすことを示す。したがって、β－ラクタマーゼインヒビターと組み合わせてセフチブテンの１回分の投与量を４００ｍｇよりも多いように増加させると、耐性発生の減少をもたらし得る。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】