特表2024-512935ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたシェーグレン症候群の治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-21
(54)【発明の名称】ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたシェーグレン症候群の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20240313BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20240313BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240313BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240313BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240313BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240313BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240313BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240313BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240313BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
A61P37/00 ZNA
A61K47/68
A61P43/00 111
A61K39/395 Y
C07K16/28
C07K16/46
C12N15/13
C12N15/62 Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023557035
(86)(22)【出願日】2022-09-29
(85)【翻訳文提出日】2023-09-15
(86)【国際出願番号】 CN2022122399
(87)【国際公開番号】W WO2023051660
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】202111156909.2
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520087262
【氏名又は名称】レメゲン シーオー．，エルティーディー．
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＭＥＧＥＮ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５８ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ ２６４００６ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】房 健民
(72)【発明者】
【氏名】王 文祥
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC03
4C076CC07
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF68
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA21
4C084BA23
4C084BA41
4C084CA59
4C084DA53
4C084DC50
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB131
4C084ZB132
4C084ZC421
4C084ZC422
4C085AA33
4C085BB36
4C085BB42
4C085CC22
4C085EE01
4C085GG03
4C085GG05
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたシェーグレン症候群の治療薬、用量スキーム、投与間隔及び投与方法に関する。結果によると、本発明で提供されるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、２４週目にシェーグレン症候群患者のＥＳＳＤＡＩスコア及びＭＦ－２０スコアを有意に改善し、治療中により良い安全性を示すことが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シェーグレン症候群を有する患者に、（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外ドメイン、又は、Ｂｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、
（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片と、
を含むＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を治療有効量で投与することを含むことを特徴とする、シェーグレン症候群の治療方法。
【請求項2】
前記ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片が、配列番号１のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ヒト免疫グロブリンはＩｇＧ１であるか、或いは前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％一致するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片が、配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１又は１７３のうちの１つ又は複数の部位に対応するアミノ酸の修飾を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記修飾がアミノ酸の置換、欠失又は挿入であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記置換が、Ｐ３Ｔ、Ｌ８Ｐ、Ｌ１４Ａ、Ｌ１５Ｅ、Ｇ１７Ａ、Ａ１１０Ｓ、Ｐ１１１Ｓ及びＡ１７３Ｔからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質がテリタシセプト（Ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ）であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記シェーグレン症候群が、原発性シェーグレン症候群又は続発性シェーグレン症候群であることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、約０．１～１０ｍｇ／ｋｇの単回投与量で投与されることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項12】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、１６０～２４０ｍｇ、さらに好ましくは１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの単回投与量で投与されることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項13】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、大腿、腹部又は上腕の投与部位で皮下投与、筋肉投与又は静脈投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が１ヶ月の間隔で２～４回使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が週１回の頻度で投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記治療が約２～５０週間持続されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シェーグレン症候群を治療するための医薬品、用量スキーム、投与間隔及び投与方法に関する。
【背景技術】
【0002】
シェーグレン症候群（即ち、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｓｊｔｏｅｇｒｅｎ症候群、ＳＳ）は、主に涙腺、唾液腺などの外分泌腺に浸潤する慢性自己免疫疾患であり、自己免疫性外分泌腺疾患としても知られており、角膜乾燥、結膜炎、口腔乾燥症を主な症状として現れ、呼吸器系や、消化器系、泌尿器系、血液系、神経系、筋肉、関節などの他のシステムに影響を与え、複数のシステムや臓器に損傷を与える恐れがある。
シェーグレン症候群は、世界的な疾患であり、発症率が高く、４０～６０歳の中高年で発症する場合が多く、また、患者には９０％以上が女性で、小児は少ないということである。今までも統一的な診断基準が欠如しているため、この疾患の罹患率は、正確ではないが、一般的に０．１％～０．７％と見積もられている。米国では、シェーグレン症候群の発症率は関節リウマチに次ぐ。中国では一万人以上の人々の調査によると、この疾患の罹患率は０．２９％～０．７７％であり、関節リウマチの発症率０．３％～０．４％よりも低くないことが示された。
シェーグレン症候群は、世界的な疾患であり、発症率が高く、４０～６０歳の中高年で発症する場合が多く、また、患者には９０％以上が女性で、小児は少ないということである。今までも統一的な診断基準が欠如しているため、この疾患の罹患率は、正確ではないが、一般的に０．１％～０．７％と見積もられている。米国では、シェーグレン症候群の発症率は関節リウマチに次ぐ。中国では一万人以上の人々の調査によると、この疾患の罹患率は０．２９％～０．７７％であり、関節リウマチの発症率０．３％～０．４％よりも低くないことが示された。
【0003】
現在、シェーグレン症候群の治療には、主にホルモンを使用して患者の異常な免疫応答を抑制し、そして外分泌腺及び他の重要な臓器の機能を保護している。しかしながら、シェーグレン症候群に対して承認された有効な治療法や生物薬剤は世界中にもまだない。２０２１年０７月２０日まで、シェーグレン症候群の臨床研究段階にあるＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬを標的とする新しい生物薬剤は世界中で５つしかない（表１参照）。
【0004】
【表1】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
従って、中国であれ全世界であれ、シェーグレン症候群治療の分野には、満たされていない巨大な臨床的ニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
多量の臨床データを詳細に分析したところ、驚くべきことに、本発明者らは、本発明で提供されるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質によりシェーグレン症候群の癌患者を治療する際に予想外の技術的効果を生じることを発見した。具体的には、本発明は、前記シェーグレン症候群を有する患者にＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を治療有効量で投与することを含む、シェーグレン症候群の治療方法を提供する。前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、
（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、
（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片とを含む。
（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、
（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片とを含む。
【0007】
いくつかの好ましい実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、好ましくは約０．１～１０ｍｇ／ｋｇの単回投与量で投与される。
【0008】
また、本発明は、シェーグレン症候群を治療するための医薬品の作製におけるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質の使用に関する。
【0009】
一実施形態では、前記ＴＡＣＩ細胞外ドメイン又はその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
【0010】
一実施形態では、前記ヒト免疫グロブリンはＩｇＧ１であるか、或いは前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％一致するアミノ酸配列を含む。
【0011】
好ましい実施形態では、前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片は、配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１又は１７３のうちの１つ又は複数の部位に対応するアミノ酸の修飾を含む。前記修飾は、好ましくはアミノ酸の置換、欠失又は挿入である。
【0012】
いくつかの特定の実施形態では、前記置換は、Ｐ３Ｔ、Ｌ８Ｐ、Ｌ１４Ａ、Ｌ１５Ｅ、Ｇ１７Ａ、Ａ１１０Ｓ、Ｐ１１１Ｓ及びＡ１７３Ｔからなる群より選択される。
【0013】
特定の実施形態では、前記ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。
【0014】
一実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、テリタシセプト（Ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ）であり、そのアミノ酸配列が配列番号４に示される。
【0015】
いくつかの好ましい実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、大腿、腹部又は上腕の投与部位で皮下投与、筋肉投与又は静脈投与される。
【0016】
いくつかの好ましい実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、１ヶ月の間隔で２～４回使用される。
【0017】
いくつかの好ましい実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、週１回の頻度で投与される。
【0018】
いくつかの好ましい実施形態では、前記治療は約２～５０週間持続される。
【0019】
いくつかの好ましい実施形態では、前記シェーグレン症候群は原発性シェーグレン症候群である。
【0020】
いくつかの好ましい実施形態では、前記シェーグレン症候群は続発性シェーグレン症候群である。
【0021】
いくつかの好ましい実施形態では、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、１６０～２４０ｍｇ、さらに好ましくは１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの単回投与量で投与される。
【0022】
また、本発明には、シェーグレン症候群を治療するための医薬品の作製における上記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質の使用が含まれる。
【0023】
本発明によって実施された臨床研究の結果によると、テリタシセプトによる治療によれば、２４週目にｐＳＳ患者のＥＳＳＤＡＩスコア及びＭＦ－２０スコアが有意に改善され、テリタシセプトがｐＳＳ患者においてより良い安全性を示したことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。この分野の定義及び用語について、当業者なら、具体的にCurrent Protocols in Molecular Biology (Ausubel）を参照すればよい。
【0026】
本発明で使用されるアミノ酸の３文字のコード及び１文字のコードは、J.biol.chem,243,p3558(1968)に記載されている通りである。
【0027】
本発明は、シェーグレン症候群の治療における膜貫通活性化剤、カルシウム調節剤及びシクロフィリンリガンド相互作用剤（ＴＡＣＩ）－免疫グロブリン融合タンパク質（即ち、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質）の使用を提供する。本発明に係る患者は、好ましくはヒトなどの哺乳動物である。
【0028】
本発明における用語「ＴＡＣＩ」、即ち膜貫通活性化剤とカルモジュリンリガンド相互作用分子（transmembrane activator and CAML interactor）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーの１つである。本発明における用語「ＢＬｙｓ」は、Ｂリンパ球刺激因子（B lymphocyte stimulator）を指し、膜結合型及び可溶性型の２つの形態で存在するＴＮＦリガンドスーパーファミリーのメンバーの１つであり、骨髄細胞の表面に特異的に発現され、Ｂリンパ球の増殖及び免疫グロブリンの産生を選択的に刺激するものである。本発明における用語「ＡＰＲＩＬ」（a proliferation-inducing ligand）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）類似体であり、体内の原始Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖を刺激し、Ｂ細胞の蓄積を促進して脾臓の含有量を増加させることができる。ＡＰＲＩＬは、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡに特異的に結合することができ、結合すると、ＡＰＲＩＬがＢ細胞に結合するのを抑制し、そしてＡＰＲＩＬによって刺激された原始Ｂ細胞の増殖反応を抑制することができる。また、ＡＰＲＩＬは、ＢＬｙｓと競合して受容体（ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ）に結合することができる。
【0029】
本発明における用語「ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質」とは、膜貫通活性化剤、カルシウム調節剤及びシクロフィリンリガンド相互作用剤（ＴＡＣＩ）－免疫グロブリン融合タンパク質（即ち、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質）を指す。本発明で提供されるＴＡＣＩ－免疫グロブリン融合タンパク質は、（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片とを含む。
【0030】
用語「ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片」については、具体的には、米国特許ＮＯ．５，９６９，１０２、６，３１６，２２２及び６，５００，４２８、ならびに米国特許出願０９／５６９，２４５及び０９／６２７，２０６（その内容は参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているＴＡＣＩの細胞外ドメイン及びＴＡＣＩリガンドと相互作用できるＴＡＣＩ細胞外ドメインの特定の断片、又は公開番号ＣＮ１０１３２３６４３Ａの中国特許に開示されているＴＡＣＩ細胞外ドメインの１３～１１８番目のアミノ酸断片を参照すればよい。
【0031】
本発明で提供されるＴＡＣＩ－免疫グロブリン融合タンパク質の免疫グロブリン部分は、好ましくは、ヒトの重鎖定常領域などの重鎖定常領域を含み得るＩｇＧ１である。本発明の好ましいＩｇＧ１重鎖定常領域は、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含むＩｇＧ１ Ｆｃフラグメントであり、これは、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃフラグメント又は変異されたＩｇＧ１ Ｆｃフラグメントであり得る。
【0032】
用語「ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片」において、免疫グロブリン部分は、好ましくは、ヒトの重鎖定常領域などの重鎖定常領域を含み得るＩｇＧ１である。本発明の好ましい「ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片」としては、ヒンジ領域ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインの一部を含むアミノ酸断片である。いくつかのより好ましい実施形態では、本発明に記載されている「ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片」のアミノ酸配列は、配列番号２に示されるか、或いは配列番号２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％一致するアミノ酸配列を含む。いくつかのより好ましい実施形態では、前記「ヒト免疫グロブリンの定常領域の断片」のアミノ酸配列は、配列番号３に示される。
【0033】
本発明における用語「アミノ酸」は、最も広い意味で理解され、アミノ基及びカルボキシ基を含む一種類の有機化合物の一般的な用語である。好ましくは、本発明に係るアミノ酸としては、生体内のタンバク質を構成する主要な単位であり、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0034】
本発明で使用されるアミノ酸の３文字のコード及び１文字のコードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，ｐ３５５８（１９６８）に記載されている通りである。アミノ酸部位の番号付け方法としては、Ｋａｂａｔ番号付け、ＥＵ番号付け、順序番号付けなど様々であるが、本発明においては、アミノ酸部位の番号付け方法として「順序番号付け」法を採用し、例えば、本発明における「配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１又は１７３」とは、配列番号２の３番目のアミノ酸、８番目のアミノ酸などを指す。本発明における「Ｐ３Ｔ」とは、配列番号２の３番目のアミノ酸配列を先の「Ｐ」から「Ｔ」に変異させることを意味し、さらに「Ｌ８Ｐ」とは、配列番号２の８番目のアミノ酸配列を先の「Ｌ」から「Ｐ」に変異させることを意味し、この例のように類推する。
【0035】
別の実施形態として、本発明で提供される免疫グロブリンの定常領域には、置換（即ち、変異）、付加（即ち、挿入）又は欠失（即ち、削除）などの１つ又は複数のアミノ酸の変化を導入することができる。
【0036】
本発明における用語「テリタシセプト」（中国語で呼ばれる「泰愛」と本発明において互換的に使用できる）は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質であり、そのＩＮＮ名がＴｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔであり、そのアミノ酸配列が配列番号４に示されるか、又はhttps://extranet.who.int/soinn/mod/page/view.php?id=137&inn_n=10932を参照のこと。
【0037】
本発明のＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、任意の経路を介して投与することができる。投与経路には、経口投与や、静脈注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、心脳内、経皮、経皮、外用、皮下、鼻腔内、腸内、舌下、膣内、直腸経路などが含まれるがこれらに限定されない。
【0038】
本発明における用語「治療」は、所定の疾患又は病気に関連する。「治療」には、疾患又は病気の進行を阻止するように該疾患又は病気の抑制、疾患又は病気を退行させるように該疾患又は病気の軽減、或いは、疾患又は病気の症状を軽減、予防又は治療するように該疾患又は病気に起因した症状の軽減が含まれるが、これらに限定されない、。
【0039】
以下、本発明の実施形態について実施例と合わせて詳細に説明するが、以下の実施例が本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことは、当業者なら理解するであろう。
【0040】
実施例１ テリタシセプトを用いてシェーグレン症候群を治療する臨床試験
【0041】
１．研究方法
この研究は、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボを対照とした第ＩＩ相臨床研究であった。被検者は、抗ＳＳＡ抗体が陽性であり、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）と診断された患者であり、スクリーニング期間中にＥＳＳＤＡＩ≧５ポイントと要求された。試験段階は、スクリーニング期間と二重盲検治療期間の２つの部分に分けられた。スクリーニング期間を－２８日から－１日までとし、除外基準を満たさずに選択基準を満たした被検者をプラセボ群、テリタシセプト１６０ｍｇ群及びテリタシセプト２４０ｍｇ群に１：１：１の割合でランダム分配した。二重盲検治療期間を０日目から１６８日目（２４週目）までとし、その期間に、週１回、計２４回投薬した。
この研究は、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボを対照とした第ＩＩ相臨床研究であった。被検者は、抗ＳＳＡ抗体が陽性であり、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）と診断された患者であり、スクリーニング期間中にＥＳＳＤＡＩ≧５ポイントと要求された。試験段階は、スクリーニング期間と二重盲検治療期間の２つの部分に分けられた。スクリーニング期間を－２８日から－１日までとし、除外基準を満たさずに選択基準を満たした被検者をプラセボ群、テリタシセプト１６０ｍｇ群及びテリタシセプト２４０ｍｇ群に１：１：１の割合でランダム分配した。二重盲検治療期間を０日目から１６８日目（２４週目）までとし、その期間に、週１回、計２４回投薬した。
【0042】
【表2】
【0043】
２．選択された患者
２０１６年のＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ原発性シェーグレン症候群の分類基準を満たし、ドライアイ及びドライマウスのうちの少なくとも１つ症状を有し、即ち、以下の少なくとも１つが陽性である患者：
・ 毎日耐えられないドライアイを３ヶ月以上続いて感じていたこと、
・ 目のザラザラ感が繰り返されたこと、
・ 人工涙液を１日３回又は３回以上使用する必要があったこと、
・ ３ヶ月以上毎日、口の乾燥を感じていたこと、
・ ドライフードを飲み込む際に頻繁に水の補助が必要であったこと；抗ＳＳＡ抗体が陽性であったこと；及びＥＳＳＤＡＩ≧５ポイントであったこと。
２０１６年のＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ原発性シェーグレン症候群の分類基準を満たし、ドライアイ及びドライマウスのうちの少なくとも１つ症状を有し、即ち、以下の少なくとも１つが陽性である患者：
・ 毎日耐えられないドライアイを３ヶ月以上続いて感じていたこと、
・ 目のザラザラ感が繰り返されたこと、
・ 人工涙液を１日３回又は３回以上使用する必要があったこと、
・ ３ヶ月以上毎日、口の乾燥を感じていたこと、
・ ドライフードを飲み込む際に頻繁に水の補助が必要であったこと；抗ＳＳＡ抗体が陽性であったこと；及びＥＳＳＤＡＩ≧５ポイントであったこと。
【0044】
３．評価基準
３．１治療効果指標
３．１．１主治療効果指標
ベースラインに対する２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量
３．１治療効果指標
３．１．１主治療効果指標
ベースラインに対する２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量
【0045】
３．１．２副次的治療効果指標
・ ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＥＳＳＰＲＩスコアの変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目の疾患活動の変化量に関する医師の総合評価、
・ ベースラインに対する１２、２４週目の疾患活動の変化量に関する患者の総合評価、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＳＦ－３６の変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＭＦＩ－２０の変化量、
・ 非刺激性全唾液（ＵＷＳ）流速、
・ ５分時点のろ紙ストリップの濡れた部分の前縁に対応する目盛り、
・ 免疫学的指標：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、補体（Ｃ３、Ｃ４）、Ｂリンパ球の総数（ＣＤ１９＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞数。
・ ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＥＳＳＰＲＩスコアの変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目の疾患活動の変化量に関する医師の総合評価、
・ ベースラインに対する１２、２４週目の疾患活動の変化量に関する患者の総合評価、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＳＦ－３６の変化量、
・ ベースラインに対する１２、２４週目のＭＦＩ－２０の変化量、
・ 非刺激性全唾液（ＵＷＳ）流速、
・ ５分時点のろ紙ストリップの濡れた部分の前縁に対応する目盛り、
・ 免疫学的指標：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、補体（Ｃ３、Ｃ４）、Ｂリンパ球の総数（ＣＤ１９＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞数。
【0046】
３．２安全性評価
・ 有害事象、
・ 実験室検査、
・ バイタルサイン、
・ 胸部Ｘ線、
・ 心電図、
・ 免疫原性。
・ 有害事象、
・ 実験室検査、
・ バイタルサイン、
・ 胸部Ｘ線、
・ 心電図、
・ 免疫原性。
【0047】
４．統計学的方法
この研究では、分析にＳＡＳ ９．４ソフトウェアを採用し、すべての統計検定に両側検定を採用し、Ｐ値≦０．０５の場合は、検定された差が統計的に有意であると考えられた。連続変数を平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値で記述し、計数及び等級資料に頻度数及びパーセンテージで記述した。
この研究では、分析にＳＡＳ ９．４ソフトウェアを採用し、すべての統計検定に両側検定を採用し、Ｐ値≦０．０５の場合は、検定された差が統計的に有意であると考えられた。連続変数を平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値で記述し、計数及び等級資料に頻度数及びパーセンテージで記述した。
【0048】
この研究には次の３つの解析対象集団があった：
・ 最大の解析対象集団（ＦＡＳ）：最大の解析対象集団は、ランダム化され、少なくとも１回の治験薬を使用したすべての症例の集合を指す。
・ 治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）：治験実施計画書に適合した対象集団は、治験実施計画書を十分に遵守している被検者によって生成されたデータ集団であり、だだし、遵守には、治療への曝露、主要終点指標測定値の利用可能性及び大きな治験実施計画書違反がないことなどが含まれる。
・ 安全性データの解析対象集団（ＳＳ）：少なくとも１回の治療を受け、安全性指標が記録された実際のデータである。有害反応の発生率は安全性データの解析対象集団の症例数を分母とする。
・ 最大の解析対象集団（ＦＡＳ）：最大の解析対象集団は、ランダム化され、少なくとも１回の治験薬を使用したすべての症例の集合を指す。
・ 治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）：治験実施計画書に適合した対象集団は、治験実施計画書を十分に遵守している被検者によって生成されたデータ集団であり、だだし、遵守には、治療への曝露、主要終点指標測定値の利用可能性及び大きな治験実施計画書違反がないことなどが含まれる。
・ 安全性データの解析対象集団（ＳＳ）：少なくとも１回の治療を受け、安全性指標が記録された実際のデータである。有害反応の発生率は安全性データの解析対象集団の症例数を分母とする。
【0049】
５．人口統計学とベースラインの特徴
この試験では、５７例の患者がスクリーニングされ、４２例がランダムに群に入れ、３０例が２４週間の試験観察を完了し、１２例が早期に試験を中止し、最終的に４２例が最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含まれ、３０例が治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）に含まれ、４２例が安全性データの解析対象集団（ＳＳ）に含まれた。なお、プラセボ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが１０例、ＳＳが１４例であり、１６０ｍｇ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが１２例、ＳＳが１４例であり、２４０ｍｇ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが８例、ＳＳが１４例であった。
この試験では、５７例の患者がスクリーニングされ、４２例がランダムに群に入れ、３０例が２４週間の試験観察を完了し、１２例が早期に試験を中止し、最終的に４２例が最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含まれ、３０例が治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）に含まれ、４２例が安全性データの解析対象集団（ＳＳ）に含まれた。なお、プラセボ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが１０例、ＳＳが１４例であり、１６０ｍｇ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが１２例、ＳＳが１４例であり、２４０ｍｇ群ではＦＡＳが１４例、ＰＰＳが８例、ＳＳが１４例であった。
【0050】
ベースラインの時には、２４０ｍｇ群（Ｎ＝１４）、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１４）及びプラセボ群（Ｎ＝１４）は、被検者の年齢、身長、体重、ＢＭＩ、性別、民族、職業、婚姻状況、生育状况、喫煙歴、薬物アレルギー歴、原発性シェーグレン症候群の経過、原発性シェーグレン症候群診断スコア、原発性シェーグレン症候群の発現、原発性シェーグレン症候群の治療歴、バイタルサイ、ウイルス学的検査、甲状腺機能検査、免疫学的指標、ＥＳＳＤＡＩの総合スコア、治験責任医師による疾患の総合評価、ＥＳＳＰＲＩの総合スコア及び各次元のスコア、被検者による疾患の総合評価、ＳＦ－３６の総合スコア及び各次元のスコア、ＭＦＩ－２０の総合スコア及び各次元のスコア、自己抗体検査、ＢＬｙＳ濃度、ＡＰＲＩＬ濃度において、比較可能性がある（Ｐ＞０．０５）。
【0051】
６．治療効果の結果
６．１主治療効果の終点
この研究の主治療効果の終点を、ベースラインに対する２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量とし、分析時に反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて群間の違いを比較し、欠損データを削除・補充しなかった。ＦＡＳに対する分析結果によると、治療後２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１４）では－０．３［９５％ＣＩ：－２．１～１．６］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－４．０［９５％ＣＩ：－５．７～－２．３］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－３．１［９５％ＣＩ：－５．２～－１．０］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．００４）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０４４）であった。ＰＰＳに対する分析結果によると、治療後２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１０）では－０．２［９５％ＣＩ：－１．８～１．４］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１２）では－３．９［９５％ＣＩ：－５．４～－２．５］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝８）では－３．１［９５％ＣＩ：－４．８～－１．３］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０１９）であった。
６．１主治療効果の終点
この研究の主治療効果の終点を、ベースラインに対する２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量とし、分析時に反復測定による混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて群間の違いを比較し、欠損データを削除・補充しなかった。ＦＡＳに対する分析結果によると、治療後２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１４）では－０．３［９５％ＣＩ：－２．１～１．６］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－４．０［９５％ＣＩ：－５．７～－２．３］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－３．１［９５％ＣＩ：－５．２～－１．０］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．００４）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０４４）であった。ＰＰＳに対する分析結果によると、治療後２４週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１０）では－０．２［９５％ＣＩ：－１．８～１．４］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１２）では－３．９［９５％ＣＩ：－５．４～－２．５］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝８）では－３．１［９５％ＣＩ：－４．８～－１．３］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０１９）であった。
【0052】
６．２副次的治療効果の終点
６．２．１．ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量
ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量は、この研究の副次的治療効果指標の１つであり、分析時に繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて群間の違いを比較し、欠損データを削除・補充しなかった。ＦＡＳの分析結果によると、治療後１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１４）では０．７［９５％ＣＩ：－１．０～２．４］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－３．８［９５％ＣＩ：－５．５～－２．１］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－２．５［９５％ＣＩ：－４．３～－０．６］であり、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０１３）であった。ＰＰＳの分析結果によると、治療後１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１０）では－０．５［９５％ＣＩ：－２．１～１．１］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１２）では－３．８［９５％ＣＩ：－５．２～－２．３］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝８）では－２．９［９５％ＣＩ：－４．７～－１．２］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．００３）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０４５）であった。
６．２．１．ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量
ベースラインに対する１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアの変化量は、この研究の副次的治療効果指標の１つであり、分析時に繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて群間の違いを比較し、欠損データを削除・補充しなかった。ＦＡＳの分析結果によると、治療後１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１４）では０．７［９５％ＣＩ：－１．０～２．４］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－３．８［９５％ＣＩ：－５．５～－２．１］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝１４）では－２．５［９５％ＣＩ：－４．３～－０．６］であり、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０１３）であった。ＰＰＳの分析結果によると、治療後１２週目のＥＳＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化値及びその９５％ＣＩは、それぞれプラセボ群（Ｎ＝１０）では－０．５［９５％ＣＩ：－２．１～１．１］、１６０ｍｇ群（Ｎ＝１２）では－３．８［９５％ＣＩ：－５．２～－２．３］、２４０ｍｇ群（Ｎ＝８）では－２．９［９５％ＣＩ：－４．７～－１．２］であり、また、ＭＭＲＭの比較により、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．００３）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０４５）であった。
【0053】
６．２．９．免疫学的指標
免疫学的指標には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、補体（Ｃ３、Ｃ４）、Ｂリンパ球の総数（ＣＤ１９＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞数が含まれる。治療後のベースラインに対する免疫学指標の変化については、分散分析を用いて群間の違いを比較した。分散分析のＰ≦０．０５の場合、ＬＳＤ－ｔ検定を用いて群間のペアワイズ比較を行った。ＦＡＳの実際のデータを用いて分析を行った。
免疫学的指標には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、補体（Ｃ３、Ｃ４）、Ｂリンパ球の総数（ＣＤ１９＋）、ＣＤ４＋Ｔ細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞数が含まれる。治療後のベースラインに対する免疫学指標の変化については、分散分析を用いて群間の違いを比較した。分散分析のＰ≦０．０５の場合、ＬＳＤ－ｔ検定を用いて群間のペアワイズ比較を行った。ＦＡＳの実際のデータを用いて分析を行った。
【0054】
プラセボ群と比較すると、テリタシセプト治療群は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭのレベルが４週目から２４週目まで有意に低下していた。２４週目に、プラセボ群、１６０ｍｇ群、２４０ｍｇ群における２ベースラインに対するＩｇＧレベルの変化率は、それぞれ１．０２±２１．８５５、－２３．９１±１０．１９９、－２８．４０±１１．２１９であり、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であった。２４週目に、プラセボ群、１６０ｍｇ群、２４０ｍｇ群におけるベースラインに対するＩｇＡレベルの変化率は、それぞれ－１．２９±１４．７４９、－４７．５５±８．７９０、－４９．１８±１１．２９４であり、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であった。２４週目に、プラセボ群、１６０ｍｇ群、２４０ｍｇ群におけるベースラインに対するＩｇＭレベルの変化率は、それぞれ－７．８７±１９．０６２、－５５．７４±１１．０１０、－６１．６１±８．６９２であり、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＜０．００１）であった。ベースラインに対する各群のＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭレベルの変化率の経時分析を図１～図３に示す。
【0055】
プラセボ群と比較すると、テリタシセプト治療群は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞数が有意に低下してきた傾向が示された。２４週目に、プラセボ群、１６０ｍｇ群、２４０ｍｇ群におけるベースラインに対するＣＤ１９＋Ｂ細胞数の変化率は、それぞれ６．３１±３２．８２６、－２９．２６±４４．６９８、－３９．３６±３７．８３６であり、１６０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０４４）であり、２４０ｍｇ群とプラセボ群の群間の違いは統計的に有意（Ｐ＝０．０２１）であった。ベースラインに対する各群のＣＤ１９＋Ｂ細胞数の変化率の経時分析を図４～６に示す。
【0056】
６．３安全性結果
プラセボ群における１例だけの被検者は、低アルブミン血症、帯状疱疹、肺結核、感染性肺炎、シェーグレン症候群の悪化などの重篤な有害事象を生じたが、治療後に軽減された。
２４０ｍｇ群における２例だけの被検者は、それぞれ重度以上（ＣＴＣＡＥ グレード３～５）の急性腎盂腎炎と白血球減少症の有害事象を経験した。
プラセボ群における１例だけの被検者は、低アルブミン血症、帯状疱疹、肺結核、感染性肺炎、シェーグレン症候群の悪化などの重篤な有害事象を生じたが、治療後に軽減された。
２４０ｍｇ群における２例だけの被検者は、それぞれ重度以上（ＣＴＣＡＥ グレード３～５）の急性腎盂腎炎と白血球減少症の有害事象を経験した。
【0057】
６．４結論
プラセボ群と比較すると、テリタシセプトを用いた治療は２４週目にｐＳＳ患者のＥＳＳＤＡＩスコア及びＭＦ－２０スコアを有意に改善した。テリタシセプトはｐＳＳ患者に対して良好な安全性を示した。
プラセボ群と比較すると、テリタシセプトを用いた治療は２４週目にｐＳＳ患者のＥＳＳＤＡＩスコア及びＭＦ－２０スコアを有意に改善した。テリタシセプトはｐＳＳ患者に対して良好な安全性を示した。
【0058】
上記の説明は、好ましい実施形態にすぎず、例示だけとして用いられ、本発明を実施するために必要な特徴の組み合わせを限定するものではない。提供されるタイトルは、本発明の様々な実施形態を限定することを意味するものではない。「包含する」、「含む」及び「含まれる」などの用語は、限定することを意味するものではない。さらに、特に断りがない限り、数字で修飾されていない場合、複数形が含まれ、また「又は」、「或いは」は「及び／又は」を意味する。本明細書で特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0059】
本出願で言及されたすべての刊行物及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明に記載された方法及び組み合わせに対して行った様々な修飾及び変形は、当業者にとって明らかである。具体的な好ましい実施形態を通じて本発明を説明したが、保護が要求される本発明がこれらの具体的な実施形態に不適切に限定されるべきではないことを理解されたい。実際には、当業者にとって自明になる、本発明を実施するために述べたモードの様々な変形は、本願の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】