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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-21
(54)【発明の名称】サイロシビン組成物、製造方法及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/661 20060101AFI20240313BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240313BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240313BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240313BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240313BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240313BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240313BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240313BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240313BHJP
【ＦＩ】
A61K31/661
A61K47/36
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/02
A61K47/44
A61K9/48
A61K47/38
A61P25/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023559739
(86)(22)【出願日】2022-03-30
(85)【翻訳文提出日】2023-09-27
(86)【国際出願番号】 EP2022058483
(87)【国際公開番号】W WO2022207746
(87)【国際公開日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】63/168,055
(32)【優先日】2021-03-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520124291
【氏名又は名称】コンパス パスファインダー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】エルダー， デイビッド フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】リチャードソン， ナイジェル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD28C
4C076DD29
4C076DD41C
4C076DD46C
4C076DD47
4C076DD47C
4C076EE31
4C076EE38
4C076EE53C
4C076FF36
4C086AA01
4C086DA38
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA03
4C086ZA12
(57)【要約】
本開示は、治療有効量のサイロシビン及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物の製造方法及び鬱病性障害の治療におけるその使用も開示される。一態様では、本開示は、治療有効量のサイロシビン；及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、組成物中のサイロシビンの効力並びに組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、工業的及び薬学的に許容される貯蔵条件下（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）で工業的及び薬学的に許容されるレベル（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）のままであり、サイロシビンが、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される場合）で提供される、医薬組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組成物であって、治療有効量のサイロシビン；及び
１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、
前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中の前記サイロシビンの効力が５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスが９７％を超える、前記医薬組成物。
【請求項2】
前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記組成物が、ａ）約８５～９９重量％の希釈剤；及び
ｂ）約０．５～２．０重量％の滑沢剤を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記組成物が約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記組成物が約１重量％～約１５重量％のサイロシビンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記希釈剤がアルファ化デンプンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記希釈剤のＣａｒｒ指数が約１２％～約２１％である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記希釈剤のＣａｒｒ指数が約２１％である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記希釈剤の平均の平均粒径が約６０ミクロン～約１２０ミクロンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記希釈剤の平均の平均粒径が約９０ミクロンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記希釈剤の流量が、Ｓｏｔａｘ ＦＴ３００流動性試験機（振動設定１．７ｇ）を使用して測定して、約２ｇ／秒～約１０ｇ／秒である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超える、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超え、２％超の単一不純物を含まない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超え、１％超の単一不純物を含まない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記組成物が１ｍｇ～４０ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記組成物が１ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記組成物が５ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記組成物が１０ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記組成物が２５ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記組成物が４０ｍｇのサイロシビンを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記サイロシビンが結晶性サイロシビンを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記結晶性サイロシビンが結晶性水和物Ａである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａ’である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ｂである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記サイロシビンが非晶質サイロシビンを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記組成物がカプセルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記カプセル材料が、メチルセルロース、ゲランガム、カラギーナン、ペクチン、グリセリン、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）デンプン、可塑剤、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤）、非晶質デンプン（例えば、アミロペクチン）、軟化剤またはその組合せを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記カプセル材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記カプセル材料がデンプン（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンまたはアミロペクチン）を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記カプセル材料が、約１％～約７％の含水量を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記カプセル材料が約６％未満の含水量を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記組成物が錠剤である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記組成物が液剤である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
医薬組成物を製造する方法であって：ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び
ｂ）前記混合物をカプセルに充填して前記医薬組成物を提供することを含み、
前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、前記方法。
【請求項40】
前記組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、３％未満減少する、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記混合物が約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、請求項３９～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記カプセルが、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２５ｍｇのサイロシビンを含有する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記混合物が滑沢剤をさらに含む、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記混合物が流動促進剤を含まない、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記カプセル材料が、メチルセルロース、ゲランガム、カラギーナン、ペクチン、グリセリン、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）デンプン、可塑剤、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤）、非晶質デンプン（例えば、アミロペクチン）、軟化剤またはその組合せを含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記カプセル材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記カプセル材料がデンプン（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンまたはアミロペクチン）を含む、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記カプセル材料が、約１％～約７％の含水量を含む、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記カプセル材料が約６％未満の含水量を含む、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
請求項３９～５１のいずれか一項に記載の方法によって調製された医薬組成物。
【請求項52】
気分障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３８及び５１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３０日に出願された米国仮出願第６３／１６８，０５５号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月３０日に出願された米国仮出願第６３／１６８，０５５号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
サイロシビンは、サイケデリック（「マインドマニフェスト」薬物）と称される薬物のクラスに属する。具体的には、サイロシビンは、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）などの他のトリプタミン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）などのエルゴリン、及びメスカリンなどのフェネチルアミンと区別されて、５－ヒドロキシトリプタミン作動性（セロトニン作動性）サイケデリックとみなされる。サイロシビンは、最初にシビレタケ属キノコ（ｐｓｉｌｏｃｙｂｅ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ）から単離され、後に実験室で合成された。
サイロシビンは、サイケデリック（「マインドマニフェスト」薬物）と称される薬物のクラスに属する。具体的には、サイロシビンは、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）などの他のトリプタミン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）などのエルゴリン、及びメスカリンなどのフェネチルアミンと区別されて、５－ヒドロキシトリプタミン作動性（セロトニン作動性）サイケデリックとみなされる。サイロシビンは、最初にシビレタケ属キノコ（ｐｓｉｌｏｃｙｂｅ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ）から単離され、後に実験室で合成された。
【0003】
潜在的な治療用途を考慮すると、当技術分野では、承認された薬物製品（例えば、製品保管中の安定性及び許容される含量均一性）の規制基準を満たすサイロシビンの医薬組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
概要
サイロシビンは、その物理的特性及び潜在的な化学的不安定性（例えば、サイロシンへの容易な加水分解）のために、製剤化するのが困難な活性医薬成分（ＡＰＩ）である。結晶性サイロシビンは、高いアスペクト比を有する針状の棒状結晶であり、したがって流動特性が悪く（特に水和物形態）、これは直接混合配合物のスケールアップ及び商業的製造にとって望ましくない。また、医薬品開発中に（実施例１参照）、出願人は、特定の一般的に使用されるシリカ含有賦形剤を含有する固体剤形が、ＩＣＨ安定性試験条件下での製剤の貯蔵時に非理想的な結果を提供することを発見した（例えば、製剤の変色及びそれに応じたサイロシビン関連物質不純物の増加を伴わない効力の喪失）。最後に、サイロシビンの精神医学的特性を考慮すると、それは低用量薬物（例えば、１ｍｇのサイロシビンはいくつかの適応症に使用され得る）として投与されるべきである。したがって、適切な製剤は、低いＡＰＩ負荷の適応を可能にしなければならないが、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される場合）を提供しなければならない。
サイロシビンは、その物理的特性及び潜在的な化学的不安定性（例えば、サイロシンへの容易な加水分解）のために、製剤化するのが困難な活性医薬成分（ＡＰＩ）である。結晶性サイロシビンは、高いアスペクト比を有する針状の棒状結晶であり、したがって流動特性が悪く（特に水和物形態）、これは直接混合配合物のスケールアップ及び商業的製造にとって望ましくない。また、医薬品開発中に（実施例１参照）、出願人は、特定の一般的に使用されるシリカ含有賦形剤を含有する固体剤形が、ＩＣＨ安定性試験条件下での製剤の貯蔵時に非理想的な結果を提供することを発見した（例えば、製剤の変色及びそれに応じたサイロシビン関連物質不純物の増加を伴わない効力の喪失）。最後に、サイロシビンの精神医学的特性を考慮すると、それは低用量薬物（例えば、１ｍｇのサイロシビンはいくつかの適応症に使用され得る）として投与されるべきである。したがって、適切な製剤は、低いＡＰＩ負荷の適応を可能にしなければならないが、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される場合）を提供しなければならない。
【0005】
本開示は、サイロシビンを含有する医薬組成物及びその調製方法に関する。
【0006】
一態様では、本開示は、治療有効量のサイロシビン；及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、組成物中のサイロシビンの効力並びに組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、工業的及び薬学的に許容される貯蔵条件下（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）で工業的及び薬学的に許容されるレベル（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）のままであり、サイロシビンが、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される場合）で提供される、医薬組成物を提供する。
【0007】
一態様では、本開示は、治療有効量のサイロシビン；及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスは９７％を超える、医薬組成物を提供する。
【0008】
一態様では、本開示は、（ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び（ｂ）カプセルに混合物を充填して医薬組成物を提供することを含む、医薬組成物の製造方法を提供し、ここで、組成物の含量均一性は、欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【発明を実施するための形態】
【0031】
詳細な説明
定義
本開示全体にわたって、種々の特許、特許出願、及び刊行物（非特許刊行物を含めて）が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物のそれら全体の開示は、本開示の日付現在、当業者に知られているような最高水準をより完全に説明するためにあらゆる目的で参照によって本開示に組み込まれる。引用される特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合は、本開示が優先する。
定義
本開示全体にわたって、種々の特許、特許出願、及び刊行物（非特許刊行物を含めて）が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物のそれら全体の開示は、本開示の日付現在、当業者に知られているような最高水準をより完全に説明するためにあらゆる目的で参照によって本開示に組み込まれる。引用される特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合は、本開示が優先する。
【0032】
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる、ある特定の用語がここに集められる。特に定義されない限り、本開示で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0033】
数値の直前の「約」という用語は、範囲（例えば、その値の±１０％）を意味する。例えば、開示の文脈で別途指示のない限り、または、そのような解釈と矛盾しない限り、「約５０」は、４５～５５を意味し得、「約２５，０００」は、２２，５００～２７，５００などを意味し得る。例えば、「約４９、約５０、約５５、…」などの数値のリストでは、「約５０」は、前値及び後値間の間隔（複数可）の半分未満、例えば、４９．５超～５２．５未満、に及ぶ範囲を意味する。さらに、「約」値「未満」または「約」値「超」という語句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値または値の範囲（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）の前の「約」という用語は、それぞれ、一連の全ての値、または範囲の端点を指す。
【0034】
本明細書で使用されるとき「サイロシビン及び関連物質のマスバランス」という用語は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、サイロシビン及びその関連物質（すなわち、相対保持時間（ＲＲＴ）によって決定されるサイロシン及びその未同定不純物）の合計を意味する。いくつかの実施形態では、マスバランスは重量％ベースで決定される。いくつかの実施形態では、その相対保持時間によって決定される未同定不純物は、関連物質ＨＰＬＣ法を用いて決定される場合、約ＲＲＴ０．８５、約ＲＲＴ１．２５、約ＲＲＴ１．３８、約ＲＲＴ１．４４及び約ＲＲＴ１．５１からなる群から選択される。以下のＨＰＬＣ条件（「関連物質ＨＰＬＣ方法」）を使用して、本開示の組成物のサイロシビン及び関連物質のマスバランスを決定することができる。
【表1-1】
【0035】
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本開示において相互交換可能に使用され、患者に投与された場合、意図される成績を実行することができる化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルの量を指す。例えば、サイロシビンの有効量は、患者の鬱病の少なくとも１つの症状を軽減するのに必要な量である。「有効量」または「治療有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者の体格及び健康、ならびに投与経路を含むが、これらに限定されない多くの条件に応じて異なるであろう。熟練した医師であれば、当該医療分野で既知の方法を用いて適量を容易に決定することができる。
【0036】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤ回折図ピークに関して「実質的に存在しない」とは、回折図に存在する参照ピークと比較して、ピークが参照ピークの強度の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の相対強度を有するか、またはピークが検出可能ではないことを意味する。
【0037】
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義的に用いられる。
【0038】
患者に関して本明細書で使用されるとき「治療すること」という用語は患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を改善すること、または少なくとも部分的に改善することであることができる。
【0039】
本明細書で使用されるとき「治療効果」という用語は、方法及び／または組成物によって提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、鬱病を治療する方法は、方法が患者の鬱病の少なくとも１つの症状を軽減する場合に治療効果をもたらす。
【0040】
ＸＲＰＤ回折図及びＸＲＰＤピーク位置は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得され得る。
【0041】
ＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムは、２０℃／分の加熱速度を使用して取得され得る。
【0042】
本明細書に列挙される全ての疾患及び障害は、米国精神医学会によって公開された精神障害の診断及び統計の手引（ＤＳＭ－５）、または世界保健機関によって公開された疾患の国際疾病分類（ＩＣＤ）に記載されているように定義される。
【0043】
本明細書で使用される場合、以下の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）用語は、本質的に精神異常発現性である有害事象であるとみなされる：気分の変化、意識の変化した状態、自己像幻視、妄想知覚、抑制、解離、解離性同一性障害、夢幻状態、感情障害、多幸気分、異常な感覚、幻覚、聴覚過敏、知覚過敏、感覚鈍麻、錯覚、パラノイア、嗅覚錯誤、光恐怖症、知覚障害、時間知覚の変化、思考障害、共感覚、物質誘発性精神病性苦痛、及び身体的幻覚。
【0044】
以下の略語が本明細書で使用されている：
ＤＳＣ－示差走査熱量測定
ＲＴ－室温
ＴＢＭＥ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＧＡ－熱重量分析
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＲＲＴ－相対保持時間
ｗｒｔ－に関して
ＸＲＰＤ－Ｘ線粉末回折
サイロシビンの結晶形態
ＤＳＣ－示差走査熱量測定
ＲＴ－室温
ＴＢＭＥ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＧＡ－熱重量分析
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ＲＲＴ－相対保持時間
ｗｒｔ－に関して
ＸＲＰＤ－Ｘ線粉末回折
サイロシビンの結晶形態
【0045】
本開示の医薬組成物は、米国特許第１０，５１９，１７５号（これはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている結晶性サイロシビンのうちの１つまたは１つより多くを含むことができる。
【0046】
多形体Ａ
いくつかの実施形態では、本開示は、サイロシビンが結晶性多形体Ａ（または「多形体Ａ」）である医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、サイロシビンが結晶性多形体Ａ（または「多形体Ａ」）である医薬組成物を提供する。
【0047】
本開示によれば、使用されるサイロシビンは、薬学的に許容される化学純度のものである。いくつかの実施形態では、使用されるサイロシビンは、薬学的に許容される化学純度のものであり、非晶質である。いくつかの実施形態では、使用されるサイロシビンは、薬学的に許容される化学純度のものであり、結晶性である。いくつかの実施形態では、使用されるサイロシビンは、薬学的に許容される化学純度のものであり、結晶性多形体Ａである。
【0048】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピーク、及び／または
（ｂ）１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピーク、及び／または
（ｂ）１４５℃～１６５℃の第１の開始温度及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。
【0049】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３または２５．７°２θ±０．１°２θにおける少なくとも１つのさらなるピークをさらに特徴とする。
【0050】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、（ａ）０．５％ｗ／ｗ未満の水分含有量；または（ｂ）２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおける０．５％ｗ／ｗ未満の損失のどちらかを有することを特徴とする。
【0051】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超える化学純度を有し、１％を超える単一不純物は有さない。いくつかの実施形態では、サイロシビンは、ＨＰＬＣにより９７％を超える化学純度を有し、３１Ｐ ＮＭＲにより測定されるリン酸及びＨＰＬＣにより決定されるサイロシンを含む１％を超える単一不純物は有さない。
【0052】
いくつかの実施形態では、リン酸不純物、及び存在し得る任意の他の不純物は、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満～０．２％またはそれ未満の量で存在する。
【0053】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは多形体Ａであり、ＸＲＰＤ回折図における１７．５、°２θ±０．１°２θの少なくとも１つのさらなるピークを特徴とし、このピークは、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して少なくとも５％の相対強度を有する。
【0054】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは多形体Ａであり、ＸＲＰＤ回折図における１７．５°２θ±０．１°２θの少なくとも１つのさらなるピークを特徴とし、このピークは、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、８％及び９％～少なくとも１０％の相対強度を有する。
【0055】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは多形体Ａであり、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１７．５±０．１及び１９．７±０．１°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、サイロシビンは多形体Ａであり、１１．５±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１７．５±０．１、及び１９．７±０．１°２θのＸＲＰＤピークを特徴とし、サイロシビンは、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超える化学純度を有し、１％を超える単一不純物は有さない。
【0056】
【0057】
いくつかの実施形態では、サイロシビン多形体Ａは、５０～２００ミクロンのサイズ範囲を有する比較的大きく均一な棒状結晶を有する。
【0058】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、サイロシビン多形体Ａは、表１に要約された回折図を特徴とするＸＲＰＤ回折図を示す。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、表１の（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピークを含む。約１７．５、°２θ±０．１°２θのピークによって、サイロシビン多形体Ａは、ピークが存在しないか、または実質的に存在しない（すなわち、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して２％未満、または１％未満の相対強度を有する）多形体Ａ’と区別される。
【表1-2】
【0059】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１１．５、１２．０、１４．５、及び１７．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも１つの追加のピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも２つの追加のピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも３つの追加のピークをさらに特徴とする。さらに別の実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、図２Ａに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。
【0060】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とし、１７．５°２θのピークは、１４．５°２θのピークの強度の少なくとも５％、または少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％～少なくとも１０％の強度を有する。
【0061】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１０．１におけるＸＲＰＤ回折図ピークが存在しないかまたは実質的に存在しない。「実質的に存在しない」とは、１０．１の任意のＸＲＰＤ回折図ピークが１４．５°２θのピークの強度の２％未満、例えば１％未満であるか、またはＸＲＰＤ回折図で検出できないことを意味する。
【0062】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、１４５℃～１６５℃、例えば１４５℃～１６０℃、または例えば１４５℃～１５５℃の第１の開始温度と、２０５℃～２２０℃、例えば２１０℃～２２０℃、例えば２１０℃～２１８℃、または例えば２１０℃～２１６℃の第２の開始温度とを有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。
【0063】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、図３ＡのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
【0064】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、または例えば０．１％ｗ／ｗ未満の水分含有量を有することを特徴とする。化合物の水分含有量を決定する方法、例えばカールフィッシャー滴定は当業者には公知であろう。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、周囲温度、例えば約２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、例えば０．１％ｗ／ｗ未満の損失を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、乾燥試験での損失が２重量％未満、例えば１重量％未満、例えば０．５重量％未満である。乾燥減量試験は７０℃で行う。
【0065】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、白色から灰白色の固体である。
【0066】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、薬学的に許容される化学純度のものであり、例えば、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７％超、例えば９８％超、または例えば９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって測定されるリン酸、及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％～０．２％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５面積％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって測定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、１重量％超、０．５重量％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９６重量％、または例えば少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
【0067】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定されるリン酸及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超または０．２％超の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、２重量％超、１．７５重量％超、１．５重量％超、１．２５重量％超、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％超、０．２重量％超またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。
【0068】
多形体Ａ’
あるいは、結晶性サイロシビンは、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする多形体Ａ’の形態であり得る：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークであるが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは存在しないか、または実質的に存在しない、ピーク；
（ｂ）１４５℃～１６５℃の第１の開始温度、及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有する。
あるいは、結晶性サイロシビンは、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする多形体Ａ’の形態であり得る：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θのピークであるが、１７．５°２θ±０．１°２θのピークは存在しないか、または実質的に存在しない、ピーク；
（ｂ）１４５℃～１６５℃の第１の開始温度、及び２０５℃～２２０℃の第２の開始温度を有する。
【0069】
１７．５°２θ±０．１°２θにピークが実質的に存在しないとは、１７．５°２θ±０．１°２θ（存在する場合）のピークが、１４．５°２θ±０．１°２θのピークと比較して、５％未満、いくつかの実施形態では、４％未満、３％未満～２％、１％またはそれ未満の相対強度を有することを意味する。
【0070】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２に要約された回折図を特徴とするＸＲＰＤ回折図を示す。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが存在しないか、または実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、表２の（±０．１°２θ）の少なくとも２５のピークを含むが、１７．５°２θ±０．１°２θにおけるピークは存在しないか、または実質的に存在しない。
【表2】
【0071】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１１．５、１２．０、及び１４．５°２θ±０．１°２θにおけるＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とするが、１７．５°２θ±０．１°２θにはピークが実質的に存在しない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも１つの追加のピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１９．７、２０．４、２２．２、２４．３、または２５．７°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも２つの追加のピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１０．１°２θ±０．１°２θに現れるピークの存在をさらに特徴とし、これによって多形体Ａと区別される。さらに別の実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、図２Ｂに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。
【0072】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１４．５及び１７．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とし、１７．５°２θのピークの強度は、１４．５°２θのピークの強度の５％未満、例えば４％未満、例えば３％未満、例えば２％未満、例えば１％未満、または例えば約１％である。
【0073】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１０．１及び１４．５°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とし、１０．１°２θのピークの強度は、１４．５°２θのピークの強度の少なくとも１％、例えば少なくとも２％、例えば少なくとも３％、または例えば約４％である。
【0074】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、１４５℃～１６５℃、例えば１４５℃～１６０℃、または例えば１４５℃～１５５℃の第１の開始温度と、２０５℃～２２０℃、例えば２１０℃～２２０℃、例えば２１０℃～２１８℃、または例えば２１０℃～２１６℃の第２の開始温度とを有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、図３ＢのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
【0075】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、または例えば０．１％ｗ／ｗ未満の水分含有量を有することを特徴とする。化合物の水分含有量を決定する方法、例えばカールフィッシャー滴定は当業者には公知であろう。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、周囲温度、例えば２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、例えば０．１％ｗ／ｗ未満の損失を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、乾燥試験での損失が２重量％未満、例えば１重量％未満、例えば０．５重量％未満である。乾燥減量試験は７０℃で行う。
【0076】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、白色から灰白色の固体である。
【0077】
ＸＲＰＤ回折図及びＸＲＰＤピーク位置は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得される。
【0078】
ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムは、２０℃／分の加熱速度を使用して取得される。
【0079】
いくつかの実施形態では、図２Ａまたは図２Ｂに実質的に示すようなＸＲＰＤ回折図、及び図３Ａまたは図３Ｂに実質的に示すようなＤＳＣサーモグラフを示す、高純度結晶性サイロシビン、多形体Ａまたは多形体Ａ’、またはその混合物が提供される。
【0080】
【0081】
【0082】
【0083】
【0084】
多形体Ａ（その等構造バリアント多形体Ａ’を含む）（図２Ａ及び２Ｂ）は、多形体Ｂ（図２Ｃ）、水和物Ａ（図２Ｄ）及びエタノール溶媒和物（図２Ｅ：溶媒和物Ａ）とは異なり、異なる形態のいくつかの間の関係を図４に示す。
【0085】
結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、白色から灰白色の固体であり、及び／またはＨＰＬＣにより９７％超、いくつかの実施形態では９８％超、及びいくつかの実施形態では９９％超の化学純度を有し、３１Ｐ ＮＭＲにより決定されるリン酸及びＨＰＬＣにより決定されるサイロシンを含む、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．７５％超、０．５％超、０．４％超、０．３％～０．２％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９６重量％、または例えば少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
【0086】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、薬学的に許容される化学純度のものであり、例えば、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって測定される場合、９７％超、例えば９８％超、または例えば９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、３１Ｐ ＮＭＲによって決定されるリン酸及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって決定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５面積％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって決定される場合、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、ＨＰＬＣによって決定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ａ’は、３１Ｐ ＮＭＲによって測定される場合、２重量％超、１．７５重量％超、１．５重量％超、１．２５重量％超、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％超、０．２重量％超またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。
【0087】
多形体ＡまたはＡ’の加熱は、多形体Ａまたは多形体Ａ’の多形体Ｂへの固体－固体遷移に対応する約１５０℃の開始温度を有する吸熱事象をもたらす。得られた固体、すなわち、多形体Ｂの継続的な加熱は、２０５～２２０℃の開始温度を有する融点に対応する第２の吸熱事象をもたらす（図３Ａ及び３Ｂを参照されたい）。
【0088】
水和物Ａ
いくつかの実施形態では、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする、サイロシビンの結晶形態、水和物Ａが提供される：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における８．９、１２．６及び１３．８°２θ±０．１°２θのピーク；及び／または
（ｂ）９０℃～１００℃の第１の開始温度、１００℃～１２０℃の第２の開始温度、及び２１０℃～２２０℃の第３の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。
いくつかの実施形態では、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする、サイロシビンの結晶形態、水和物Ａが提供される：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における８．９、１２．６及び１３．８°２θ±０．１°２θのピーク；及び／または
（ｂ）９０℃～１００℃の第１の開始温度、１００℃～１２０℃の第２の開始温度、及び２１０℃～２２０℃の第３の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象。
【0089】
ＸＰＲＤ回折図は、６．５、１２．２、１９．４、２０．４または２０．８°２θ±０．１°２θに少なくとも１つのさらなるピークを示し得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、サイロシビン水和物Ａは、表３に要約された回折図を特徴とするＸＲＰＤ回折図を示す。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、表３の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、表３の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、表３の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、表３の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、表３の（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピークを含む。
【表3】
【0091】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、８．９、１２．６及び１３．８°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４または２０．８°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも１つのピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、６．５、１２．２、１９．４、２０．４または２０．８°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも２つのピークをさらに特徴とする。さらに別の実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、図２Ｄに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。
【0092】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、８５℃～１０５℃、例えば９０℃～１００℃、例えば約９６℃の第１の開始温度；１００℃～１２０℃、例えば１０５℃～１１５℃、例えば約１０９℃の第２の開始温度；及び２０５～２２０℃、例えば２１０～２２０℃、例えば２１０～２１８℃、または例えば２１０～２１６℃、例えば約２１６℃の第３の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、図３ＤのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
【0093】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、１０％～１８％、例えば１２％～１６％、または例えば約１３％の水分含有量を有することを特徴とする。化合物の水分含有量を決定する方法、例えばカールフィッシャー滴定は当業者には公知であろう。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、周囲温度、例えば約２５℃～１２０℃で、１０％～１８％、例えば１２％～１６％、または例えば約１３％のＴＧＡサーモグラムにおける重量損失を有することを特徴とする。
【0094】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、薬学的に許容される化学純度のものであり、例えば、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７％超、例えば９８％超、または例えば９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって測定されるリン酸、及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％～０．２％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５面積％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって測定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、１重量％超、０．５重量％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９６重量％、または例えば少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
【0095】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定されるリン酸及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超または０．２％超の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン水和物Ａは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、２重量％超、１．７５重量％超、１．５重量％超、１．２５重量％超、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％超、０．２重量％超またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。
【0096】
多形体Ｂ
いくつかの実施形態では、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする、サイロシビンの結晶形態、多形体Ｂが提供される：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θのピーク；及び／または
（ｂ）２０５～２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱事象。
いくつかの実施形態では、以下の１つまたは１つより多くを特徴とする、サイロシビンの結晶形態、多形体Ｂが提供される：
（ａ）ＸＲＰＤ回折図における１１．１、１１．８、及び１４．３°２θ±０．１°２θのピーク；及び／または
（ｂ）２０５～２２０℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱事象。
【0097】
ＸＰＲＤ回折図は、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０または２０．６°２θ±０．１°２θに少なくとも１つのさらなるピークを示し得る。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤ回折図は、図２Ｃに実質的に示されている通りである。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＤＳＣサーモグラムは、実質的に図３Ｃに示す通りである。
【0100】
いくつかの実施形態では、サイロシビン多形体Ｂは、表４に要約された回折図を特徴とするＸＲＰＤ回折図を示す。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、表４の（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、表４の（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、表４の（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、表４の（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、表４の（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピークを含む。
【表4】
【0101】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１１．１、１１．８及び１４．３°２θ±０．１°２θのＸＲＰＤ回折図ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０または２０．６°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも１つのピークをさらに特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、１４．９、１５．４、１９．３、２０．０または２０．６°２θ±０．１°２θに現れる少なくとも２つのピークをさらに特徴とする。さらに別の実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、図２Ｃに示されるＸＲＰＤ回折図と実質的に同じＸＲＰＤ回折図を示す。
【0102】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、２０５～２２０℃、例えば２１０～２２０℃、例えば２１０～２１８℃、または例えば２１０～２１６℃の開始温度を有するＤＳＣサーモグラムにおける単一の吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、図３ＣのＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを示す。
【0103】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、または例えば０．１％ｗ／ｗ未満の水分含有量を有することを特徴とする。化合物の水分含有量を決定する方法、例えばカールフィッシャー滴定は当業者には公知であろう。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、周囲温度、例えば約２５℃～２００℃のＴＧＡサーモグラムにおいて、０．５％ｗ／ｗ未満、例えば０．４％ｗ／ｗ未満、例えば０．３％ｗ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗ未満、例えば０．１％ｗ／ｗ未満の損失を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、乾燥試験での損失が２重量％未満、例えば１重量％未満、例えば０．５重量％未満である。乾燥減量試験は７０℃で行う。
【0104】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、薬学的に許容される化学純度のものであり、例えば、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７％超、例えば９８％超、または例えば９９％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、３１Ｐ ＮＭＲによって測定されるリン酸、及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％～０．２％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、９７面積％超、９８面積％超、または９９面積％超の化学純度を有する。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５面積％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって測定される場合、２面積％超、１．７５面積％超、１．５面積％超、１．２５％超、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％超、０．２面積％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、１面積％超、０．５面積％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、１重量％超、０．５重量％超、０．４面積％超、０．３面積％～０．２面積％またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９６重量％、または例えば少なくとも９８重量％の化学アッセイを有する。
【0105】
いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定されるリン酸及びＨＰＬＣによって決定されるサイロシンを含む、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超または０．２％超の単一不純物を有さない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、ＨＰＬＣによって決定される場合、２％超、１．７５％超、１．５％超、１．２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超またはそれ未満のレベルのサイロシンを含まない。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビン多形体Ｂは、３１Ｐ ＮＭＲによって決定される場合、２重量％超、１．７５重量％超、１．５重量％超、１．２５重量％超、１重量％超、０．５重量％超、０．４重量％超、０．３重量％超、０．２重量％超またはそれ未満のレベルのリン酸を含まない。
【0106】
多形体ＡまたはＡ’の形態のサイロシビンは、以下の表５に示す一般的特性を有する：
【表5】
【0107】
【0108】
高純度は、潜在的な有機不純物が著しく低減されることを確実にするための反応条件の慎重な制御によって達成される。
【0109】
サイロシビン中の公知及び潜在的な不純物を以下の表７に示す：
【表7-1】
【表7-2】
【0110】
本開示の医薬組成物
本開示は、長期間保存した場合に安定である、サイロシビンを含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、長期間保存した場合に安定である、サイロシビンを含有する医薬組成物を提供する。
【0111】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のサイロシビン；及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、組成物中のサイロシビンの効力並びに組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、工業的及び薬学的に許容される貯蔵条件下（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）で工業的及び薬学的に許容されるレベル（例えば、欧州薬局方、ＵＳＰ）のままであり、サイロシビンが、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される場合）で提供される、医薬組成物を提供する。
【0112】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のサイロシビン；及び１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスは９７％を超える、医薬組成物を提供する。
【0113】
いくつかの実施形態では、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間または６ヶ月間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスは９７％を超える。いくつかの実施形態では、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で２ヶ月間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスは９７％を超える。いくつかの実施形態では、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で開示されている期間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は、５％未満、４％未満、２％未満、または１％未満低下し、組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスは、９７％を超える。いくつかの実施形態では、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で開示されている期間貯蔵した後、組成物中のサイロシビンの効力は、５％未満、４％未満、２％未満、または１％未満低下し、組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスは、９８％または９９％を超える。
【0114】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％～約１０重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％～約１５重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％または約１５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ～４０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、または４０ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ～２５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、または２５ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍｇのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５ｍｇのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｇのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１５ｍｇのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２０ｍｇのサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５ｍｇのサイロシビンを含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％以上、９８％以上、または９９％以上である。いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％以上である。
【0116】
いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％超、９８％超、または９９％超である。いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％超である。いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超え、２％を超える単一不純物はない。いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％を超え、１％を超える単一不純物はない。
【0117】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは、結晶性サイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、米国特許第１０，５１９，１７５号に開示されている結晶性サイロシビンであり、これはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは結晶性サイロシビン多形体Ａである。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは結晶性サイロシビン水和物Ａである。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは結晶性サイロシビン多形体Ａ’である。いくつかの実施形態では、結晶性サイロシビンは、結晶性サイロシビン多形体Ｂである。
【0118】
いくつかの実施形態では、サイロシビンは、非晶質サイロシビンを含む。
【0119】
薬学的に許容される賦形剤：
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0120】
いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンの官能基と実質的に化学的または物理的に相互作用しない少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用しない少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンのホスホネートエステルと共有結合及び／または水素結合を形成しない少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンの官能基と実質的に化学的または物理的に相互作用する薬学的に許容される賦形剤を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用する薬学的に許容される賦形剤を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビンのホスホネートエステルと共有結合及び／または水素結合を実質的に形成する薬学的に許容される賦形剤を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、無機ケイ酸塩、二酸化ケイ素、またはケイ化賦形剤を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、珪藻土、ケイ酸マグネシウム、パーライト、ケイ酸カリウム、シリカエアロゲル、二酸化ケイ素、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸カルシウムナトリウム、ケイ酸ナトリウム、タルク（塩基性ケイ酸マグネシウム）またはケイ酸三カルシウムを含有しない。いくつかの実施形態では、組成物はケイ化微結晶セルロースを含有しない。
【0122】
いくつかの実施形態では、組成物は、ポリヒドロキシル化賦形剤、例えば糖アルコールまたは糖類を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、ポリオール、マンニトール、キシリトール、スクロース、ソルビトールまたはフルクトースを含有しない。
【0123】
いくつかの実施形態では、組成物はカルシウム塩基を含有しない。いくつかの実施形態では、組成物は、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムを含有しない。
【0124】
上記のように、本開示の組成物は、１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0125】
希釈剤：
いくつかの実施形態では、組成物は、希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤はデンプン系材料である。
いくつかの実施形態では、組成物は、希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤はデンプン系材料である。
【0126】
いくつかの実施形態では、希釈剤はアルファ化デンプンである。本明細書で言及される場合、「アルファ化デンプン」という用語は、完全にアルファ化または部分的にアルファ化されたデンプンを指す。いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、部分的にアルファ化されている。
【0127】
いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、天然デンプン及び予め圧縮されたデンプン粉末を含む。いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、天然デンプン及び予め圧縮されたデンプン粉末を含む混合物を流動化する工程；及び予め圧縮されたデンプン粉末を含むスラリーを流動化混合物に噴霧する工程を含む方法によって製造される。予め圧縮されたデンプン粉末は、部分的にアルファ化されたデンプンとしても特徴付けられる。しかしながら、これは、かなりの量のインタクトの天然デンプンが予め圧縮されたデンプン粉末中に残っているために、完全にまたは完璧にアルファ化されたデンプンとは区別される。
【0128】
「天然デンプン」という用語は、多数の植物源のいずれか１つに直接由来するデンプンを指す。天然デンプンは、植物源（例えば、トウモロコシ）から抽出され、その顆粒構造は実質的にインタクトのままである。「予め圧縮されたデンプン粉末」という用語は、非アルファ化顆粒状天然デンプンを熱エネルギーの可能な投入による物理的圧縮に供することによって得られる生成物を指す。圧縮後、デンプンを粉砕し、ふるい分けして、自由流動性粉末を得る。
【0129】
いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、小麦デンプンまたはその組合せに由来する。いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、トウモロコシデンプンに由来する。いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、ジャガイモデンプンに由来する。いくつかの実施形態では、アルファ化デンプンは、小麦デンプンに由来する。
【0130】
いくつかの実施形態では、希釈剤は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｓｔａｒｃａｐ（登録商標）、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｙｃａｔａｂ（登録商標）ＰＧＳ、Ｇｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＧＰＣ）Ｓｐｒｅｓｓ（登録商標）Ｂ８２０、Ｃａｒｇｉｌ Ｃ☆ＰｈａｒｍＧｅｌ（商標）、Ｉｎｓｔａ－デンプン、Ｓｅｐｐｉｃ Ｓｅｐｉｓｔａｂ（商標）ＳＴ ２００またはＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｅｊｅｌ ＰＡＨ Ｐ５である。Ｓｔａｒｃａｐ（登録商標）は、操作された物理的特性を有する部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプンである。Ｓｔａｒｃａｐ（登録商標）は、その物理的特性、例えば約２１のＣａｒｒ指数、約５．６ｇ／秒の流量、及び約９０ミクロンの平均の平均粒径に基づいて記載され得る。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、Ｓｔａｒｃａｐ（登録商標）を含む。Ｓｔａｒｃａｐ（登録商標）は、米国特許第７，１８６，２９３号及び欧州特許第１，８６１，４２７号に記載されており、これらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0131】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、その平均の平均粒径を特徴とする希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約４０～約２００ミクロン、例えば、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１２５ミクロン、約１３０ミクロン、約１３５ミクロン、約１４０ミクロン、約１４５ミクロン、約１５０ミクロン、約１５５ミクロン、約１６０ミクロン、約１６５ミクロン、約１７０ミクロン、約１７５ミクロン、約１８０ミクロン、約１８５ミクロン、約１９０ミクロン、約１９５ミクロン、または約２００ミクロンであり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約５０～約１２０ミクロンである。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約６０～約１２０ミクロンである。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約９０ミクロンである。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約１００ミクロンである。いくつかの実施形態では、希釈剤の平均の平均粒径は、約１５０ミクロンである。
【0132】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、Ｃａｒｒ指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比または流量等の流動特性を特徴とする希釈剤を含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約１２～約２５、例えば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は約１１未満である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約１２～約１６である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約１８～約２１である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は約２４未満である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約１６である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約１７である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約２０である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＣａｒｒ指数は、約２１である。
【0134】
いくつかの実施形態では、希釈剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．０～約１．６、例えば、約１．０、約１．０５、約１．１０、約１．１５、約１．２０、約１．２５、約１．３０、約１．３５、約１．４０、約１．４５、約１．５０、約１．５５または約１．６０であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．６未満である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．２未満である。いくつかの実施形態では、希釈剤のＨａｕｓｎｅｒ比は、１．２９である。
【0135】
いくつかの実施形態では、希釈剤の流量は、Ｓｏｔａｘ ＦＴ３００流動性試験機（振動設定１．７ｇ）を使用して測定した場合、約２ｇ／秒～約１０ｇ／秒、例えば約２．００ｇ／秒、約２．２５ｇ／秒、約２．５０ｇ／秒、約２．７５ｇ／秒、約３．００ｇ／秒、約３．２５ｇ／秒、約３．５０ｇ／秒、約３．７５ｇ／秒、約４．００ｇ／秒、約４．２５ｇ／秒、約４．５０ｇ／秒、約４．７５ｇ／秒、約５．００ｇ／秒、約５．２５ｇ／秒、約５．５０ｇ／秒、約５．７５ｇ／秒、約６．００ｇ／秒、約６．２５ｇ／秒、約６．５０ｇ／秒、約６．７５ｇ／秒、約７．００ｇ／秒、約７．２５ｇ／秒、約７．５０ｇ／秒、約７．７５ｇ／秒、約８．００ｇ／秒、約８．２５ｇ／秒、約８．５０ｇ／秒、約８．７５ｇ／秒、約９．００ｇ／秒、約９．２５ｇ／秒、約９．５０ｇ／秒、約９．７５ｇ／秒、または約１０．００ｇ／秒であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤の流量は約３．６ｇ／秒である。いくつかの実施形態では、希釈剤の流量は約５．６ｇ／秒である。いくつかの実施形態では、希釈剤の流量は約８．５ｇ／秒である。
【0136】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、そのかさ密度によって特徴付けられる希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤のかさ密度は、約０．４０ｇ／ｍＬ～約０．７０ｇ／ｍＬ、例えば約０．４０ｇ／ｍＬ、約０．４１ｇ／ｍＬ、約０．４２ｇ／ｍＬ、約０．４３ｇ／ｍＬ、約０．４４ｇ／ｍＬ、約０．４５ｇ／ｍＬ、約０．４６ｇ／ｍＬ、約０．４７ｇ／ｍＬ、約０．４８ｇ／ｍＬ、約０．４９ｇ／ｍＬ、約０．５０ｇ／ｍＬ、約０．５１ｇ／ｍＬ、約０．５２ｇ／ｍＬ、約０．５３ｇ／ｍＬ、約０．５４ｇ／ｍＬ、約０．５５ｇ／ｍＬ、約０．５６ｇ／ｍＬ、約０．５７ｇ／ｍＬ、約０．５８ｇ／ｍＬ、約０．５９ｇ／ｍＬ、約０．６０ｇ／ｍＬ、約０．６１ｇ／ｍＬ、約０．６２ｇ／ｍＬ、約０．６３ｇ／ｍＬ、約０．６４ｇ／ｍＬ、約０．６５ｇ／ｍＬ、約０．６６ｇ／ｍＬ、約０．６７ｇ／ｍＬ、約０．６８ｇ／ｍＬ、約０．６９ｇ／ｍＬまたは約０．７０ｇ／ｍＬであり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤のかさ密度は約０．４７ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、希釈剤のかさ密度は約０．６３ｇ／ｍＬである。
【0137】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、その含水量を特徴とする希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤の含水量は、約１％～約２０％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤の含水量は約６％である。いくつかの実施形態では、希釈剤の含水量は約１５％未満である。
【0138】
いくつかの実施形態では、組成物は、約８５～９９重量％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）の希釈剤を含む。
【0139】
いくつかの実施形態では、希釈剤はアルファ化デンプンである。いくつかの実施形態では、組成物は、約８５％～約９９％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）のアルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約９８％のアルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約９４％のアルファ化デンプンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約８９％のアルファ化デンプンを含む。
【0140】
滑沢剤：
いくつかの実施形態では、組成物は滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
いくつかの実施形態では、組成物は滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【0141】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５～２．０重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）の滑沢剤を含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５％～約２．０％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0143】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５～２重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（その間の全ての範囲及び値を含む）の滑沢剤を含む。
【0144】
流動促進剤：
いくつかの実施形態では、組成物は流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、リン酸カルシウム三水和物、ケイ酸カルシウム、セルロース、粉末状、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルク、及びその組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、組成物は流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、リン酸カルシウム三水和物、ケイ酸カルシウム、セルロース、粉末状、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、タルク、及びその組合せからなる群から選択される。
【0145】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はケイ酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５％～約２％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のケイ酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％のケイ酸カルシウムを含む。
【0146】
いくつかの実施形態では、流動促進剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１％～約０．５％、例えば、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、または約０．５％（その間の全ての範囲及び値を含む）の二酸化ケイ素を含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はケイ酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５％～約２％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のケイ酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％のケイ酸マグネシウムを含む。
【0148】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はタルクである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％～約１０％、例えば、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、または約１０．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のタルクを含む。
【0149】
崩壊剤：
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポラリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ドキュセートナトリウム、グアーガム、及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１％～約９８％、例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．２％、約２．４％、約２．６％、約２．８％、約３．０％、約３．２％、約３．４％、約３．６％、約３．８％、約４．０％、約４．２％、約４．４％、約４．６％、約４．８％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０．０％、約１１．０％、約１２．０％、約１３．０％、約１４．０％、約１５．０％、約１６．０％、約１７．０％、約１８．０％、約１９．０％、約２０．０％、約２２．０％、約２４．０％、約２６．０％、約２８．０％、約３０．０％、約３３．０％、約３６．０％、約３９．０％、約４２．０％、約４６．０％、約５０．０％、約５４．０％、約５８．０％、約６２．０％、約６８．０％、約７４．０％、約８０．０％、約８６．０％、約９２．０％、または約９８．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）の崩壊剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポラリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ドキュセートナトリウム、グアーガム、及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１％～約９８％、例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．２％、約２．４％、約２．６％、約２．８％、約３．０％、約３．２％、約３．４％、約３．６％、約３．８％、約４．０％、約４．２％、約４．４％、約４．６％、約４．８％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０．０％、約１１．０％、約１２．０％、約１３．０％、約１４．０％、約１５．０％、約１６．０％、約１７．０％、約１８．０％、約１９．０％、約２０．０％、約２２．０％、約２４．０％、約２６．０％、約２８．０％、約３０．０％、約３３．０％、約３６．０％、約３９．０％、約４２．０％、約４６．０％、約５０．０％、約５４．０％、約５８．０％、約６２．０％、約６８．０％、約７４．０％、約８０．０％、約８６．０％、約９２．０％、または約９８．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）の崩壊剤を含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプンである。いくつかの実施形態では、デンプンはアルファ化デンプンである。いくつかの実施形態では、組成物は、約５０％～約９８％、例えば、約５０％、約５２％、約５４％、約５６％、約５８％、約６０％、約６２％、約６４％、約６６％、約６８％、約７０％、約７２％、約７４％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８６％、約８８％、約９０％、約９２％、約９４％、約９６％、または約９８％（その間の全ての範囲及び値を含む）のデンプンを含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約８％、例えば、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、または約８．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のデンプングリコール酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はポビドンである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５％～約５％、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、または約５．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のポビドンを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約５％、例えば、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、または約５．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のクロスポビドンを含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０％～約２５％、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、または約２５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１７．５％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【0155】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ポルカリンカリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約１０％、例えば、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、または約１０．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のポリカリンカリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約３％のポリカリンカリウムを含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約１０％、例えば、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、または約１０．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％のメチルセルロースを含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約５％、例えば、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、または約５．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約３％のヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約１５％、例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％（その間の全ての範囲及び値を含む）の微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０％の微結晶性セルロースを含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はカルボキシメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％～約６％、例えば、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、または約６．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約２％～約３％のカルボキシメチルセルロースを含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はアルギン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２．５％～約１０％、例えば、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、または約１０．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のアルギン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４％～約５％のアルギン酸ナトリウムを含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はアルギン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約２．５％～約１０％、例えば、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、または約１０．０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のアルギン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約４％～約５％のアルギン酸カルシウムを含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はケイ酸マグネシウムアルミニウムである。
【0163】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はキトサンである。
【0164】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１％～約０．５５％、例えば、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、または約０．５５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、崩壊剤はセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約１５％、例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のセルロースを含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ドキュセートナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１％～約１．０％、例えば、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１．０％のドキュセートナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５％のドキュセートナトリウムを含む。
【0167】
剤形：
本開示によれば、医薬組成物は、その中に含まれるサイロシビンの完全性及び効力を維持し、薬学的に許容されるサイロシビン含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される）を提供する任意の薬学的に許容される形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は固体形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は液剤（例えば、水性液剤）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は粉末である。
本開示によれば、医薬組成物は、その中に含まれるサイロシビンの完全性及び効力を維持し、薬学的に許容されるサイロシビン含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される）を提供する任意の薬学的に許容される形態であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は固体形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は液剤（例えば、水性液剤）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は粉末である。
【0168】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、サイロシビン；約８５～９９重量％の希釈剤及び約０．５～２重量％の滑沢剤を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビン；約８５～９９重量％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）の希釈剤；及び約０．５～２重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（その間の全ての範囲及び値を含む）の滑沢剤を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、組成物は、サイロシビン；約８５～９９重量％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）；及び約０．５～２重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（その間の全ての範囲及び値を含む）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％のサイロシビン、約９８重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１重量％のサイロシビン、約９８重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、組成物は、約５重量％のサイロシビン、約９４重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約５重量％のサイロシビン、約９４重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１０重量％のサイロシビン、約８９重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０重量％のサイロシビン、約８９重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、カプセル材料は、メチルセルロース、ゲランガム、カラギーナン、ペクチン、グリセリン、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）デンプン、可塑剤、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤）、非晶質デンプン（例えば、アミロペクチン）、軟化剤またはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料はデンプン（例えば、ヒドロキシプロピルデンプンまたはアミロペクチン）を含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料は、ＶｃａｐｓＰｌｕｓ（登録商標）、Ｖｃａｐｓ（登録商標）、Ｑｕａｌｉ－Ｖ（登録商標）、ＥＭＢＲＯＣａｐｓ（登録商標）－ＶＧ、ＶｅｇｉＣａｐｓ（登録商標）、ＳｅａＧｅｌ（商標）、またはＶｅｇａＧｅｌｓ（登録商標）である。
【0175】
いくつかの実施形態では、カプセル材料は、約１％～約７％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％または約７％（その間の全ての範囲及び値を含む）の含水量を含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料は、約６％未満の含水量を含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料は、約３％～約７％の含水量を含む。いくつかの実施形態では、カプセル材料は、約４％～約６％の含水量を含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物の含量均一性は、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する。
【0177】
粉末混合物：
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、カプセルでの使用に適した粉末混合物（すなわち、サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤との混合物）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、錠剤を提供するための直接圧縮に適した粉末混合物を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、カプセルでの使用に適した粉末混合物（すなわち、サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤との混合物）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、錠剤を提供するための直接圧縮に適した粉末混合物を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、本開示の粉末混合物は、Ｃａｒｒ指数またはＨａｕｓｎｅｒ比等の流動特性を特徴とする。
【0179】
いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は、約１２～約２５、例えば、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約１１未満である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約１２～約１６である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約１８～約２１である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約２４未満である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約１６である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約１７である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約２０である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＣａｒｒ指数は約２１である。
【0180】
いくつかの実施形態では、粉末混合物のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．０～約１．６、例えば、約１．００、約１．０５、約１．１０、約１．１５、約１．２０、約１．２５、約１．３０、約１．３５、約１．４０、約１．４５、約１．５０、約１．５５または約１．６であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．６未満である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＨａｕｓｎｅｒ比は、約１．２未満である。いくつかの実施形態では、粉末混合物のＨａｕｓｎｅｒ比は、１．２９である。
【0181】
いくつかの実施形態では、本開示の粉末混合物は、そのかさ密度によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、粉末混合物のかさ密度は、約０．４０ｇ／ｍＬ～約０．７０ｇ／ｍＬ、例えば約０．４０ｇ／ｍＬ、約０．４１ｇ／ｍＬ、約０．４２ｇ／ｍＬ、約０．４３ｇ／ｍＬ、約０．４４ｇ／ｍＬ、約０．４５ｇ／ｍＬ、約０．４６ｇ／ｍＬ、約０．４７ｇ／ｍＬ、約０．４８ｇ／ｍＬ、約０．４９ｇ／ｍＬ、約０．５０ｇ／ｍＬ、約０．５１ｇ／ｍＬ、約０．５２ｇ／ｍＬ、約０．５３ｇ／ｍＬ、約０．５４ｇ／ｍＬ、約０．５５ｇ／ｍＬ、約０．５６ｇ／ｍＬ、約０．５７ｇ／ｍＬ、約０．５８ｇ／ｍＬ、約０．５９ｇ／ｍＬ、約０．６０ｇ／ｍＬ、約０．６１ｇ／ｍＬ、約０．６２ｇ／ｍＬ、約０．６３ｇ／ｍＬ、約０．６４ｇ／ｍＬ、約０．６５ｇ／ｍＬ、約０．６６ｇ／ｍＬ、約０．６７ｇ／ｍＬ、約０．６８ｇ／ｍＬ、約０．６９ｇ／ｍＬまたは約０．７０ｇ／ｍＬであり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物のかさ密度は、約０．４４ｇ／ｍＬ～０．５２ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、粉末混合物のかさ密度は、約０．４５ｇ／ｍＬ～０．５５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、粉末混合物のかさ密度は、約０．４７ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、組成物のかさ密度は約０．６３ｇ／ｍＬである。
【0182】
いくつかの実施形態では、本開示の粉末混合物は、天然デンプンと予め圧縮されたデンプンとの比によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、天然デンプンと予め圧縮されたデンプンとの比は、約７０：３０～約９９：１、例えば約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２または約９９：１であり、その間の全ての範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、天然デンプンと予め圧縮されたデンプンとの比は、約８５：１５～約９５：５である。
【0183】
いくつかの実施形態では、粉末混合物は、サイロシビン；約８５～９９重量％の希釈剤及び約０．５～２重量％の滑沢剤を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、粉末混合物は、サイロシビン；約８５～９９重量％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）の希釈剤；及び約０．５～２重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（その間の全ての範囲及び値を含む）の滑沢剤を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、粉末混合物は、サイロシビン；約８５～９９重量％、例えば、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％（その間の全ての範囲及び値を含む）のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）；及び約０．５～２重量％、例えば、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（その間の全ての範囲及び値を含む）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0186】
本方法のいくつかの実施形態では、粉末混合物は、約１重量％～約１０重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約１重量％～約１５重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％または約１５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。
【0187】
いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約１重量％のサイロシビン、約９８重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約１重量％のサイロシビン、約９８重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約５重量％のサイロシビン、約９４重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約５重量％のサイロシビン、約９４重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１０重量％のサイロシビン、約８９重量％の希釈剤、及び約１重量％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、粉末混合物は、約１０重量％のサイロシビン、約８９重量％のアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃａｐ）、及び約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、本開示の粉末混合物の含量均一性は、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する。
【0191】
本開示の医薬組成物を製造する方法
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び（ｂ）カプセルに混合物を充填して医薬組成物を提供することを含む、医薬組成物の製造方法を提供し、ここで、組成物の含量均一性は、欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び（ｂ）カプセルに混合物を充填して医薬組成物を提供することを含む、医薬組成物の製造方法を提供し、ここで、組成物の含量均一性は、欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する。
【0192】
いくつかの実施形態では、混合物は、約１５～約６０分間、例えば約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間または約６０分間、サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、混合は１つまたは１つより多くのステージで行われる。いくつかの実施形態では、混合は２つのステージで行われる。いくつかの実施形態では、混合は３つのステージで行われる。
【0193】
本方法のいくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスは、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、３％未満減少する。いくつかの実施形態では、組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスは、組成物を４０℃及び相対湿度７５％で２ヶ月間貯蔵した後、３％未満減少する。
【0194】
本方法のいくつかの実施形態では、混合物は、約１重量％～約１０重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、混合物は、約１重量％～約１５重量％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％または約１５％（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ～４０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、または４０ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ～２５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、または２５ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１ｍｇ～５ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇ（その間の全ての範囲及び値を含む）のサイロシビンを含む。いくつかの実施形態では、カプセルは１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２５ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは５ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１０ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１５ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは２０ｍｇのサイロシビンを含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは２５ｍｇのサイロシビンを含有する。
【0195】
本方法のいくつかの実施形態では、混合物は、１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤は希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤はアルファ化デンプンである。
【0196】
本方法のいくつかの実施形態では、混合物は滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【0197】
いくつかの実施形態では、混合物は流動促進剤を含有しない。
【0198】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を製造する方法は、図９に記載の方法である。
【0199】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、驚くべきことに、サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合することによって医薬組成物を製造する開示された方法は、低レベルの薬物負荷でさえ、薬学的に許容される含量均一性（欧州薬局方２．９６またはＵＳＰ＜９０５＞によって測定される）を有する組成物を提供することが見出された。
【0200】
鬱病性障害を治療する方法
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、本明細書中に開示される組成物の治療効果を投与することを含む、鬱病性障害を有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、本明細書中に開示される組成物の治療効果を投与することを含む、気分障害を有する対象を治療するために使用される。本開示の組成物は、サイロシビンの投与によって治療可能な任意の状態または障害を治療するために使用され得る。本開示の方法は、国際公開第２０２０／２１２９５１号、国際公開第２０２０／２１２９４８号及び国際公開第２０２０／２１２９５２号に記載されている障害を治療するために使用することができ、これらはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、本明細書中に開示される組成物の治療効果を投与することを含む、鬱病性障害を有する対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法は、本明細書中に開示される組成物の治療効果を投与することを含む、気分障害を有する対象を治療するために使用される。本開示の組成物は、サイロシビンの投与によって治療可能な任意の状態または障害を治療するために使用され得る。本開示の方法は、国際公開第２０２０／２１２９５１号、国際公開第２０２０／２１２９４８号及び国際公開第２０２０／２１２９５２号に記載されている障害を治療するために使用することができ、これらはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0201】
いくつかの実施形態では、鬱病性障害は、大鬱病性障害、非定型鬱病、双極性障害、緊張病性鬱病、医学的状態に起因する鬱病性障害、分娩後鬱病、月経前不快気分障害、または季節性情動障害である。
【0202】
いくつかの実施形態では、鬱病性障害は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神疾患の分類と診断のマニュアル）第５版の基準及び分類に基づく医学的診断を含む。いくつかの実施形態では、鬱病性障害は、独立した医学的評価に基づく医学的診断を含む。
【0203】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、治療に対して抵抗性である鬱病を有する対象に提供される。いくつかの実施形態では、対象は、「治療抵抗性鬱病」と診断されている。「治療抵抗性鬱病」という用語は、適切な用量及び持続時間の少なくとも１つまたは１つより多くの治療の試みに対して応答しないか、または抵抗性である一種の鬱病を指す。いくつかの実施形態では、治療抵抗性鬱病を有する対象は、１回の治療の試み、２回の治療の試み、３回の治療の試み、４回の治療の試み、または５回の治療の試みに応答できていない。いくつかの実施形態では、治療抵抗性鬱病を有する対象は、大鬱病性障害と診断され、３回または３回より多くの治療の試みに応答することができていない。いくつかの実施形態では、治療抵抗性鬱病を有する対象は、双極性障害と診断され、１回の治療の試みに応答することができていない。
【0204】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、鬱病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療前と比較して、鬱病性障害の少なくとも１つの兆候または症状を約５％～約１００％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、またはそれより多く低減する。
【0205】
いくつかの実施形態では、サイロシビンの投与後、鬱病の兆候または症状を低減するための他の治療は、対象に施されない。
【0206】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象に、鬱病の兆候または症状を低減するための少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の療法剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、四環式抗鬱剤、ドーパミン再取込み阻害剤、５－ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ２受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害剤、またはノルアドレナリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の療法剤は、サイロシビンの投与前、サイロシビンの投与と同じ日に、またはサイロシビンの投与後に投与される。
【0207】
いくつかの実施形態では、鬱病性障害を有する対象は、追加の併存疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、追加の併存疾患または障害は、不安障害、強迫性障害、アルコール依存症、人格障害、心血管疾患、神経疾患、またはがんである。いくつかの実施形態では、対象は、認知症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病を有する。いくつかの実施形態では、本開示の方法を使用して、対象における鬱病の少なくとも１つの兆候または症状を低減することにより、対象における１つまたは１つより多くの併存疾患または障害を予防する。
【実施例】
【0208】
以下の実施例は、例示説明目的のみのために本明細書において含まれ、限定することは意図されない。
【0209】
実施例１：ケイ化微結晶デンプンを含有するサイロシビン錠剤の組成及び安定性
製剤最適化後、表８に示す１ｍｇ及び５ｍｇのサイロシビン含有錠剤を調製し、６ヶ月の製剤安定性試験に供した。
製剤最適化後、表８に示す１ｍｇ及び５ｍｇのサイロシビン含有錠剤を調製し、６ヶ月の製剤安定性試験に供した。
【表8】
【0210】
結果：安定性試験の保存条件及び結果を以下の表９及び表１０に示す。貯蔵すると、錠剤は変色し、ＡＰＩ効力を失った。しかし、サイロシビン関連不純物、例えばサイロシンの明らかな相応の増加はなかった（すなわち、マスバランスの明らかな喪失があった）。そのため、錠剤を乾燥剤の存在下で保存した場合であっても、製剤安定性は医薬品に適さないと判定された。
【表9】
【表10】
【0211】
考察：水がマスバランスの損失に果たし得る役割を決定するために、水分透過を減少させるために水分バリア水性フィルムコーティングを錠剤に適用した。しかし、コーティング錠の安定性はさらに低かった。別の可能性は、錠剤の圧縮中に非晶質形態が形成された可能性があることである。非晶質形態は、その結晶性対応物よりも安定性が低く、特定の状況では、異なる機構を介して分解し、これにより明らかなＡＰＩ分解の欠如を潜在的に説明し得る。混合物を他の方法によって製造した場合、やはり分解を伴わずに、低い回収率が見られることが明らかになった後、これも除外された。さらに、錠剤製剤混合物（すなわち、表８の賦形剤混合物）で空のカプセルを充填することによって調製されたカプセルにおいて同様の不安定性が観察された。
【0212】
実施例２：二酸化ケイ素系賦形剤の非存在化のサイロシビンカプセルの組成及び安定性
生成物貯蔵時に観察されたマスバランスの喪失が、シラン化微結晶セルロース及び／またはコロイド状シリカ（共にＡＰＩの流れを増強するために添加される）とサイロシビン（例えば、賦形剤表面へのサイロシビンの不可逆的結合）との相互作用に起因するかどうかを調べるための実験を行った。
生成物貯蔵時に観察されたマスバランスの喪失が、シラン化微結晶セルロース及び／またはコロイド状シリカ（共にＡＰＩの流れを増強するために添加される）とサイロシビン（例えば、賦形剤表面へのサイロシビンの不可逆的結合）との相互作用に起因するかどうかを調べるための実験を行った。
【0213】
いかなる理論にも束縛されるものではないが、サイロシビンは（そのホスホネートエステル基を介して）シラン化表面と強い相互作用（例えば、Ｈ結合）を形成し、サイロシビン関連不純物の相応の増加なしに効力の喪失をもたらし得ると仮定された。
【0214】
デンプン系賦形剤デンプン１５００及びＳｔａｒｃａｐを使用した２つのカプセル製剤を評価した。１％（１ｍｇ）及び１０％（２５ｍｇ）のサイロシビンを含有する混合物を各賦形剤と共に調製した。表１１は、各混合物の物理的特性を示す。Ｓｔａｒｃａｐは、以下に示すように、優れた充填及び含量均一性を示した。
【表11】
【0215】
【0216】
表１３は、１ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【表13】
【0217】
表１４は、１ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【表14】
【0218】
表１５は、５ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【表15】
【0219】
表１６は、５ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【表16】
【0220】
表１７は、２５ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【表17】
【0221】
表１８は、２５ｍｇカプセル（乾燥剤を含む）を４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月及び２ヶ月間貯蔵した結果を示す。データは、カプセルが仕様の範囲内であり、両方の時点で全ての測定パラメータに従ったことを示している。
【0222】
本実施例で言及されるＨＰＬＣデータは、本明細書に記載される関連物質ＨＰＬＣ法を使用して得られた。
【表18】
【0223】
実施例３：二酸化ケイ素系及び他の賦形剤と共に製剤化されたサイロシビンカプセルの組成及び安定性
表１９の二酸化ケイ素含有賦形剤を含むサイロシビンの組成物を、実施例２で使用したものと同様の安定性条件下で試験し、各サイロシビン組成物について記録した安定性パラメータを検討する。
表１９の二酸化ケイ素含有賦形剤を含むサイロシビンの組成物を、実施例２で使用したものと同様の安定性条件下で試験し、各サイロシビン組成物について記録した安定性パラメータを検討する。
【表19】
【0224】
表２０の水素結合形成糖またはポリオールを含むサイロシビンの組成物を、実施例２で使用したものと同様の安定性条件下で試験し、各サイロシビン組成物について記録した安定性パラメータを検討する。
【表20】
【0225】
表２１の塩基性賦形剤を含むサイロシビンの組成物を、実施例２で使用したものと同様の安定性条件下で試験し、各サイロシビン組成物について記録した安定性パラメータを検討する。
【表21】
【0226】
実施例４：二酸化ケイ素系賦形剤、アルファ化デンプンまたはその組合せを用いて製剤化したサイロシビンカプセルの組成及び安定性
実施例１及び２に記載されるように、同じ混合組成物から調製された錠剤及びカプセルにおいて効力の喪失が観察された。混合物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）を含有していた。
実施例１及び２に記載されるように、同じ混合組成物から調製された錠剤及びカプセルにおいて効力の喪失が観察された。混合物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）を含有していた。
【0227】
表２２の二酸化ケイ素含有賦形剤及びアルファ化デンプンを含むサイロシビンの組成を、実施例２で使用したものと同様の安定性条件下で試験した。各サイロシビン組成物について安定性結果を記録した。
【0228】
表２２は、１０重量％のケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、１重量％のコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）及び１重量％のサイロシビンを含有する調製された組成物を示す。
【表22】
【0229】
二酸化ケイ素を含有せず、１重量％のサイロシビンを含有する対照組成物として、表２３に記載の組成物を使用した。
【表23】
【0230】
表２４に記載の組成物を使用して、以前の１重量％のサイロシビン錠剤で使用された開発製剤を複製した。
【表24】
【0231】
表２５の組成物を使用して、以前の５重量％のサイロシビン錠剤で使用された開発製剤を複製した。
【表25】
【0232】
方法：上記の組成物の各々を６つの別々のＨＤＰＥ試料ボトルに等しく分割した。これらのボトルのうち３つは、１ｇの乾燥剤サシェを含んでいた。全てのボトルを蓋及びパラフィルムで密封した。ボトルを表２６に記載の条件に供した。
【表26】
【0233】
組成物をカールフィッシャーＫＦ分析によって含水量について試験し、表２７に記載の条件を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。分析は、試験開始時（初期）、２週間、１ヶ月、２ヶ月及び６ヶ月に行った。
【表27】
【0234】
表２８及び図１０は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃／７５％ＲＨ、及び６０℃で乾燥剤あり及びなしのＳｔａｒｃａｐ対照組成物を２週間、１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月間貯蔵した結果を示す。カールフィッシャー分析によって決定される、組成物のＴ＝０での含水量は７．１１％であった。
【表28-1】
【表28-2】
【0235】
表２９及び図１１は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間、１ヶ月間、３ヶ月間及び６ヶ月間、乾燥剤あり及びなしの１ｍｇのサイロシビン低レベルＳＭＣＣ組成物の貯蔵からの結果を示す。カールフィッシャー分析によって決定された場合、組成物のＴ＝０での含水量は６．７７％であった。
【表29-1】
【表29-2】
【0236】
表３０及び図１２は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間、１ヶ月間、３ヶ月間及び６ヶ月間、乾燥剤あり及びなしの１ｍｇのサイロシビン錠剤組成物の貯蔵からの結果を示す。カールフィッシャー分析によって決定された場合、組成物のＴ＝０での含水量は３．０５％であった。
【表30-1】
【表30-2】
【0237】
表３１及び図１３は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で２週間、１ヶ月間、３ヶ月間及び６ヶ月間、乾燥剤あり及びなしの５％のサイロシビン錠剤組成物の貯蔵からの結果を示す。カールフィッシャー分析によって決定された場合、組成物のＴ＝０での含水量は２．７２％であった。
【表31-1】
【表31-2】
【0238】
表３２は、１ｍｇのサイロシビンカプセル対照試料安定性試験のアッセイ結果を示す。
【表32】
【0239】
結果：全ての試験について、サイロシン不純物のレベルは試験期間を通して変化しないままであった。
【0240】
二酸化ケイ素賦形剤を含有する組成物は、対照組成物と比較した場合、アッセイにおいて減少傾向の増加を示した（表３３参照）。さらに、表３３は、乾燥剤の使用が組成物安定性に対して限定的な効果を有することを示している。
【表33】
【0241】
本明細書において例証及び考察される実施形態は、本発明を作製し、使用するために本発明者らに既知の最善の方法を当業者に教示することのみを意図する。本発明の上記実施形態は、本発明から逸脱することなく、上記教示に照らして当業者によって理解されるように修正または変更され得る。したがって、特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるものとは別の方法で実施され得ることが理解される。
実施形態
１． 医薬組成物であって：
治療有効量のサイロシビン；及び
１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、
前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中のサイロシビンの効力が５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスが９７％を超える、前記医薬組成物。
２． 前記組成物が、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用しない少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３． 前記組成物が、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用する薬学的に許容される賦形剤を含まない、実施形態１～２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４． 前記組成物が、無機ケイ酸塩、二酸化ケイ素またはケイ化賦形剤を含有しない、実施形態１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５． 前記組成物が、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、珪藻土、ケイ酸マグネシウム、パーライト、ケイ酸カリウム、シリカエアロゲル、二酸化ケイ素、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸カルシウムナトリウム、ケイ酸ナトリウム、タルク（塩基性ケイ酸マグネシウム）またはケイ酸三カルシウムを含有しない、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６． 前記組成物が、ケイ化微結晶セルロースを含有しない、実施形態１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７． 前記組成物が、ポリオール、マンニトール、キシリトール、スクロース、ソルビトールまたはフルクトースを含有しない、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８． 前記組成物が、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムを含有しない、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９． 前記組成物が、流動促進剤を含有しない、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２． 前記組成物が、
ａ）約８５～９９重量％の希釈剤；及び
ｂ）約０．５～２．０重量％の滑沢剤を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３． 前記組成物が、約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４． 前記希釈剤がアルファ化デンプンである、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５． 前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６． 前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態１５に記載の医薬組成物。
１７． 前記組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％以上である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８． 前記組成物が１ｍｇ～４０ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１９． 前記組成物が１ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２０． 前記組成物が５ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１． 前記組成物が１０ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２． 前記組成物が２５ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２３． 前記サイロシビンが結晶性サイロシビンを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２４． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２５． 前記結晶性サイロシビンが結晶性水和物Ａである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２６． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａ’である、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２７． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ｂである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２８． 前記サイロシビンが非晶質である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２９． 前記組成物がカプセルである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３０． 前記組成物が錠剤である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３１． 前記組成物が液剤である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３２． 前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３３． 医薬組成物を製造する方法であって：
ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び
ｂ）前記混合物をカプセルに充填して前記医薬組成物を提供することを含み、
前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、前記方法。
３４． 前記組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、３％未満減少する、実施形態３３に記載の方法。
３５． 前記混合物が約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、実施形態３３～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６． 前記カプセルが、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２５ｍｇのサイロシビンを含有する、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８． 前記混合物が滑沢剤をさらに含む、実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９． 前記混合物が流動促進剤を含まない、実施形態３３～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０． 実施形態３３～３９のいずれか１つに記載の方法によって調製された医薬組成物。
４１． 気分障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～３２及び４０のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態
１． 医薬組成物であって：
治療有効量のサイロシビン；及び
１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤を含み、
前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、前記組成物中のサイロシビンの効力が５％未満低下し、サイロシビン及び関連物質のマスバランスが９７％を超える、前記医薬組成物。
２． 前記組成物が、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用しない少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。
３． 前記組成物が、サイロシビンのホスホネートエステルと実質的に化学的または物理的に相互作用する薬学的に許容される賦形剤を含まない、実施形態１～２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
４． 前記組成物が、無機ケイ酸塩、二酸化ケイ素またはケイ化賦形剤を含有しない、実施形態１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５． 前記組成物が、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、珪藻土、ケイ酸マグネシウム、パーライト、ケイ酸カリウム、シリカエアロゲル、二酸化ケイ素、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸カルシウムナトリウム、ケイ酸ナトリウム、タルク（塩基性ケイ酸マグネシウム）またはケイ酸三カルシウムを含有しない、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６． 前記組成物が、ケイ化微結晶セルロースを含有しない、実施形態１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７． 前記組成物が、ポリオール、マンニトール、キシリトール、スクロース、ソルビトールまたはフルクトースを含有しない、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８． 前記組成物が、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムを含有しない、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９． 前記組成物が、流動促進剤を含有しない、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が滑沢剤を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２． 前記組成物が、
ａ）約８５～９９重量％の希釈剤；及び
ｂ）約０．５～２．０重量％の滑沢剤を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３． 前記組成物が、約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４． 前記希釈剤がアルファ化デンプンである、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５． 前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルモステアリン酸グリセリル、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び硬化ヒマシ油からなる群から選択される、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６． 前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、実施形態１５に記載の医薬組成物。
１７． 前記組成物中のサイロシビンの化学純度は、ＨＰＬＣ分析によって決定される場合、９７％以上である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１８． 前記組成物が１ｍｇ～４０ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１９． 前記組成物が１ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２０． 前記組成物が５ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２１． 前記組成物が１０ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２２． 前記組成物が２５ｍｇのサイロシビンを含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２３． 前記サイロシビンが結晶性サイロシビンを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２４． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２５． 前記結晶性サイロシビンが結晶性水和物Ａである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２６． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ａ’である、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２７． 前記結晶性サイロシビンが結晶性多形体Ｂである、実施形態２３に記載の医薬組成物。
２８． 前記サイロシビンが非晶質である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
２９． 前記組成物がカプセルである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３０． 前記組成物が錠剤である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３１． 前記組成物が液剤である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３２． 前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
３３． 医薬組成物を製造する方法であって：
ａ）サイロシビンと１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤とを直接混合して混合物を提供すること、及び
ｂ）前記混合物をカプセルに充填して前記医薬組成物を提供することを含み、
前記組成物の含量均一性が、欧州薬局方２．９６．またはＵＳＰ＜９０５＞に準拠する、前記方法。
３４． 前記組成物中のサイロシビン及び関連物質のマスバランスが、前記組成物を４０℃及び相対湿度７５％で１ヶ月間貯蔵した後、３％未満減少する、実施形態３３に記載の方法。
３５． 前記混合物が約１重量％～約１０重量％のサイロシビンを含む、実施形態３３～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６． 前記カプセルが、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２５ｍｇのサイロシビンを含有する、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７． 前記１つまたは１つより多くの薬学的に許容される賦形剤が希釈剤を含む、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８． 前記混合物が滑沢剤をさらに含む、実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９． 前記混合物が流動促進剤を含まない、実施形態３３～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０． 実施形態３３～３９のいずれか１つに記載の方法によって調製された医薬組成物。
４１． 気分障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～３２及び４０のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】