知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-22
(54)【発明の名称】認知症の治療のためのオビセトラピブ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240314BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023553588
(86)(22)【出願日】2022-03-04
(85)【翻訳文提出日】2023-11-02
(86)【国際出願番号】 IB2022000098
(87)【国際公開番号】W WO2022185120
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】63/157,586
(32)【優先日】2021-03-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517045129
【氏名又は名称】ニューアムステルダム・ファルマ・ベー・フェー
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ディトマーシュ，マルク
(72)【発明者】
【氏名】カステレイン，ヨハンネス・ヤーコプ・ピーテル
(72)【発明者】
【氏名】デビッドソン，マイケル・ハービー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA15
4C086ZA16
(57)【要約】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法が提示される。この方法は、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項2】
オビセトラピブ又はその塩が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
オビセトラピブが１日１回投与される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
用量が、オビセトラピブ又はその塩の５～２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
用量が、５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
用量が、１０ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
用量が、１５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
用量が、２０ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の方法。
【請求項9】
用量が、２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも８週間、１日に１回投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも６ヶ月間、１日に１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも１２ヶ月間、１日に１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも２４ヶ月間、１日に１回投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と診断されているか、又はそのリスクがある、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記対象がＡＤと診断されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子を検出する前工程をさらに含む、請求項１７～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が治療前に、タウＰＥＴイメージングに基づいて、タウの異常パターンを有すると判定されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
オビセトラピブが錠剤として経口投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記錠剤が、カルシウム塩としてオビセトラピブを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる治療に使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる治療のための薬剤の製造に使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月５日出願の米国特許仮出願第６３／１５７，５８６号明細書の利益及び優先権を主張するものであり、当該出願の開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月５日出願の米国特許仮出願第６３／１５７，５８６号明細書の利益及び優先権を主張するものであり、当該出願の開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
２．発明の背景
神経変性疾患、特に認知障害や認知症を引き起こす神経変性疾患は、患者やその家族、社会にとって大きな負担となっている。アルツハイマー病及び他の認知症は、２０１７年に米国で２５５万年の障害調整生存年（ＤＡＬＹ）を費やすと計算されている。「Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ＵＳ ｆｒｏｍ １９９０－２０１７，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（２）：１６５－１７６（２０２１）を参照されたい。負担は、母集団の年齢中央値が高くなるにつれて増加すると予想される。
神経変性疾患、特に認知障害や認知症を引き起こす神経変性疾患は、患者やその家族、社会にとって大きな負担となっている。アルツハイマー病及び他の認知症は、２０１７年に米国で２５５万年の障害調整生存年（ＤＡＬＹ）を費やすと計算されている。「Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ＵＳ ｆｒｏｍ １９９０－２０１７，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（２）：１６５－１７６（２０２１）を参照されたい。負担は、母集団の年齢中央値が高くなるにつれて増加すると予想される。
【0003】
効果的な治療の必要性にもかかわらず、神経変性疾患、特に認知障害及び認知症をもたらす変性疾患の進行を遅らせることができる効果的な疾患修飾治療は実証されていない。さらに、認知障害を有する患者は、慢性的に投与されなければならない、及び／又は患者制御装置を使用して投与されなければならない治療のためのコンプライアンスの課題を呈する。非経口投与を必要とする治療は、さらなる障害が課される。したがって、神経変性疾患、特に認知障害及び認知症をもたらす変性疾患の進行を遅らせることができ、経口投与が可能な疾患修飾治療の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】「Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ＵＳ ｆｒｏｍ １９９０－２０１７，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（２）：１６５－１７６（２０２１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
３．発明の概要
アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４）は、遅発性アルツハイマー病（ＡＤ）のリスク因子であることが長期にわたって知られている。この遺伝子型がＡＤリスクを増加させる機序は不明なままであるが、この会合の強さが、リポタンパク質代謝をＡＤの病態の中心として位置付けている。
アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４）は、遅発性アルツハイマー病（ＡＤ）のリスク因子であることが長期にわたって知られている。この遺伝子型がＡＤリスクを増加させる機序は不明なままであるが、この会合の強さが、リポタンパク質代謝をＡＤの病態の中心として位置付けている。
【0006】
オビセトラピブは、コレステロールエステラーゼ転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の強力な阻害剤であり、血漿中のＨＤＬレベル及びＡｐｏＥレベルを増加させることが以前に示されている。本発明者らはここで、オビセトラピブが血液脳関門を通過し、経口投与後に測定可能なＣＮＳ蓄積を伴うことを示した。ヒトＣＥＴＰを発現するようにさらに操作されたアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルを使用して、本発明者らは、オビセトラピブが認知試験での成績の悪化を低減させ、脳の可溶性画分中のＡβ断片の濃度を低下させることを実証する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
したがって、神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法が提供される。この方法は、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、経口投与される。さまざまな実施形態では、オビセトラピブは１日１回投与される。ある特定の実施形態では、用量は、オビセトラピブ又はその塩の５ｍｇ～２５ｍｇのＱＤ経口投与、例えば、５ｍｇのＱＤ経口投与、１０ｍｇのＱＤ経口投与、１５ｍｇのＱＤ経口投与、２０ｍｇのＱＤ経口投与、又は２５ｍｇのＱＤ経口投与である。
【0009】
いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、少なくとも８週間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、又は少なくとも２４ヶ月間、１日１回投与される。
【0010】
いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と診断されているか、又はそのリスクがある。特に、実施形態では、対象は、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある。特定の実施形態では、対象はＡＤと診断されている。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子又は２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。特定の実施形態では、本方法は、対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子を検出する予備工程を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、対象は軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている。
【0012】
いくつかの実施形態では、対象は治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている。
【0013】
いくつかの実施形態では、対象は治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている。
【0014】
いくつかの実施形態では、対象は治療前に、Ｔａｕ ＰＥＴイメージングに基づいて、Ｔａｕの異常パターンを有すると判定されている。
【0015】
いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である。
【0016】
いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である。
【0017】
典型的な実施形態では、オビセトラピブは錠剤として投与される。ある特定の実施形態では、錠剤は、カルシウム塩としてオビセトラピブを含む。
【0018】
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】トランスジェニックマウス実験のタイムラインの視覚的説明である。
【図2A】ＣＥＴＰトランスジェニックマウス及びｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）二重トランスジェニックマウスがヒトＣＥＴＰを産生したこと、並びにこれらのトランスジェニックマウスにおけるＣＥＴＰ活性に対する３０ｍｇ／ｋｇのオビセトラピブの腹腔内投与の効果を示す棒グラフである。データは、ビヒクル注射を受けたトランスジェニックマウスが、ＣＥＴＰを欠く野生型マウスと比較してＣＥＴＰ活性を提示することを示している。データはまた、ＣＥＴＰ活性がオビセトラピブ治療群において阻害されたことを示している。
【図2B】ＣＥＴＰトランスジェニックマウス及びｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）二重トランスジェニックマウスがヒトＣＥＴＰを産生したこと、並びにこれらのトランスジェニックマウスにおけるＣＥＴＰ活性に対する３０ｍｇ／ｋｇのオビセトラピブの腹腔内投与の効果を示す棒グラフである。データは、ビヒクル注射を受けたトランスジェニックマウスが、ＣＥＴＰを欠く野生型マウスと比較してＣＥＴＰ活性を提示することを示している。データはまた、ＣＥＴＰ活性がオビセトラピブ治療群において阻害されたことを示している。
【図3B】図３Ａから図３Ｂは、巣作り認知パフォーマンス試験の結果を提供する。図３Ｂは、図３Ａで撮像された巣作り能力を５段階で定量化する棒グラフである。データは、コレステロール含有食餌を与えられたｈＣＥＴＰ／ＡＰＰトランスジェニックマウスが、ビヒクル（陰性対照）で処置された場合、この認知試験に対するパフォーマンスの低下を示し、オビセトラピブの投与がこの加齢性認知低下を低減させることを示す。
【図4A】ＥＬＩＳＡを使用して分析したＴＢＳ可溶性脳抽出物中に見出されるアミロイド－ベータ（Ａβ）ペプチドを定量する棒グラフを示す。データは、オビセトラピブが、特にＨＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニック群においてＡβ産生を減少させることを示している。ＡＰＰトランスジェニックマウスもまた、Ａβ産生の減少を示す。
【図4B】ＥＬＩＳＡを使用して分析したＴＢＳ可溶性脳抽出物中に見出されるアミロイド－ベータ（Ａβ）ペプチドを定量する棒グラフを示す。データは、オビセトラピブが、特にＨＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニック群においてＡβ産生を減少させることを示している。ＡＰＰトランスジェニックマウスもまた、Ａβ産生の減少を示す。
【図4C】ＥＬＩＳＡを使用して分析したＴＢＳ可溶性脳抽出物中に見出されるアミロイド－ベータ（Ａβ）ペプチドを定量する棒グラフを示す。データは、オビセトラピブが、特にＨＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニック群においてＡβ産生を減少させることを示している。ＡＰＰトランスジェニックマウスもまた、Ａβ産生の減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【0020】
５．発明の詳細な説明
５．１．定義
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
５．１．定義
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【0021】
「対象」又は「個体」という用語は互換的に使用され、限定するものではないが、ヒト及び非ヒト霊長類；ラット及びマウスを含むげっ歯類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ネコ；並びにイヌを含む治療される動物を指す。
【0022】
「患者」という用語は、ヒト対象を指す。
【0023】
「治療する」、「治療」という用語、及びそれらの文法的変形は、臨床技術において理解される最も広い意味で使用される。したがって、これらの用語は、疾患の治癒又は完全寛解を必要とせず、任意の臨床的に望ましい薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを包含する。
【0024】
「治療有効量」という語句は、疾患、状態又は障害を治療するために対象に投与された場合に、疾患、状態又は障害の治療に効果を現すために十分な化合物の量を指す。
【0025】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩及び硝酸塩；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネート；有機酸塩、例えば、オキザレート、タータレート、シトレート、マレエート、スクシネート、アセテート、トリフルオロアセテート、ベンゾエート、マンデレート、アスコルベート、ラクテート、グルコネート及びマレート；アミノ酸塩、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタメート及びアスパルテート；無機塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩；並びに有機塩基との塩、例えば、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩及びシクロヘキシルアミン塩が挙げられる。本明細書で使用される「（１又は複数の）塩」という用語は、（１又は複数の）水和物塩を包含する。薬学的塩の他の例としては、適切なカチオンと配合された本開示の化合物のアニオンが挙げられる。
【0026】
５．２．他の解釈規則
範囲：本開示を通して、本発明のさまざまな態様は、範囲形式で提示される。範囲は、列挙された終点を含む。範囲形式での説明は単に便宜上及び簡潔にするためのものと理解するべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈するべきではない。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、及びその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
範囲：本開示を通して、本発明のさまざまな態様は、範囲形式で提示される。範囲は、列挙された終点を含む。範囲形式での説明は単に便宜上及び簡潔にするためのものと理解するべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈するべきではない。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、及びその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【0027】
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及びそれらの言語変形は、米国特許法においてそれらに帰される意味を有し、明示的に列挙されたものを超える追加の構成要素の存在を許容する。
【0028】
特に明記しない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「又は」という用語は包括的であると理解される。
【0029】
特に明記しない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は単数又は複数であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１）を指すために使用される。例として、「（ａｎ）要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【0030】
特に明記しない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内であると理解される。特に明記しない限り、「約」は記載された値の±１０％を意図する。組成物中の成分又は材料の量に関してパーセンテージが提供される場合、そのパーセンテージは、特に明記されない限り、又は文脈から理解されない限り、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきである。
【0031】
特定の立体化学が明示的に示されていない限り、化合物のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ形態が意図される。したがって、本明細書に記載される化合物は、描写から明らかなように、ありとあらゆる不斉原子の濃縮又は分割された光学異性体を含む。Ｒ－エナンチオマーとＳ－エナンチオマーとのラセミ混合物、及びＲ－とＳ－エナンチオマーとを含むエナンチオリッチ立体異性体混合物、及び個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーパートナー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離又は合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【0032】
５．３．実験観察の概要
オビセトラピブは、以前はＴＡ－８９９５として公知であり、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の強力な阻害剤である。
オビセトラピブは、以前はＴＡ－８９９５として公知であり、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の強力な阻害剤である。
【0033】
本発明者らはここで、オビセトラピブが血液脳関門を通過し、経口投与後に測定可能なＣＮＳ蓄積を伴うことを示した。ヒトＣＥＴＰを発現するようにさらに操作されたアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルを使用して、本発明者らは、オビセトラピブの投与が認知機能の喪失を予防し、脳の可溶性画分中のＡβ断片の濃度を低下させることを実証する。
【0034】
５．４．治療の方法
したがって、第１の態様では、神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法が提供される。この方法は、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
したがって、第１の態様では、神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法が提供される。この方法は、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【0035】
５．４．１．オビセトラピブ
オビセトラピブは、以前はＴＡ－８９９５として公知の、式（Ｉ）の化合物である：
オビセトラピブは、以前はＴＡ－８９９５として公知の、式（Ｉ）の化合物である：
【0036】
【化1】
【0037】
オビセトラピブの合成方法は公知である。例えば、米国特許第７，８７２，１２６号明細書、第８，０８４，６１１号明細書及び第１０，１１２，９０４号明細書を参照されたく、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0038】
５．４．２．神経変性疾患
いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と診断されているか、又はそのリスクがある。
いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と診断されているか、又はそのリスクがある。
【0039】
ある特定の実施形態では、対象は、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある。
【0040】
ある特定の実施形態では、対象はＡＤと診断されている。特定の実施形態では、対象は、ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準に基づいて、（ｉ）ＡＤと一致するＣＳＦプロファイル（Ａβ４２濃度＜１０００ｐｇ／ｍＬとｐ－ｔａｕ＞１９ｐｇ／ｍＬ、及び／又は（ｉｉ）ｐ－ｔａｕ／Ａβ４２の比≧０．０２４）に基づくＡ＋Ｔ＋Ｎ＋又はＡ＋Ｔ＋Ｎ－のバイオマーカー分類によりＡＤと診断されている。特定の実施形態では、バイオマーカーは、Ｅｌｅｃｓｙｓアッセイによって測定される。
【0041】
ある特定の実施形態では、対象は、実証されたアミロイド陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンの所見に基づいてＡＤと診断されている。ある特定の実施形態では、対象はＡＤの臨床段階３又は４と診断されている。特定の実施形態では、対象は、ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準：（ｉ）ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアが２０以上、及び／又は臨床的認知症評価尺度の総合得点（Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ－ＳＢ）でグローバルスコアが０．５以上１以下、メモリボックススコアが１．０以下、に基づいてＡＤ臨床段階３又は４を有する。
【0042】
ある特定の実施形態では、対象はＡＤを発症するリスクがある。特定の実施形態では、対象は、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。特定の実施形態では、対象は、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在を検出する予備工程をさらに含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、対象は軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている。ある特定の実施形態では、ＭＣＩの診断は、簡易精神状態検査（Ｓｈｏｒｔ Ｔｅｓｔ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）又はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）を使用して行われる。
【0044】
さまざまな実施形態では、対象は治療前に、神経変性疾患を有していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている。
【0045】
さまざまな実施形態では、対象は治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている。
【0046】
さまざまな実施形態では、対象は治療前に、Ｔａｕ ＰＥＴイメージングに基づいて、Ｔａｕの異常パターンを有すると判定されている。
【0047】
５．４．３．用量レジメン
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、経口投与される。典型的な実施形態では、オビセトラピブは経口投与用の錠剤として投与される。さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により２．５～２５ｍｇ（２．５～２５ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により５～２０ｍｇ（５～２０ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により１０～２０ｍｇ（１０～２０ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。特定の実施形態では、１日用量は、２．５ｍｇのＱＤ経口投与、５ｍｇのＱＤ経口投与、１０ｍｇのＱＤ経口投与、１５ｍｇのＱＤ経口投与、２０ｍｇのＱＤ経口投与、又は２５ｍｇのＱＤ経口投与である。さまざまな実施形態では、用量は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、用量は分割され、２．５～２５ｍｇの１日総量、又は５～２０ｍｇの１日総量、又は１０～２０ｍｇの１日総量が複数の分割用量として投与される。
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、経口投与される。典型的な実施形態では、オビセトラピブは経口投与用の錠剤として投与される。さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により２．５～２５ｍｇ（２．５～２５ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により５～２０ｍｇ（５～２０ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。いくつかの実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、１日当たり経口により１０～２０ｍｇ（１０～２０ｍｇ、ＱＤ経口投与）である。特定の実施形態では、１日用量は、２．５ｍｇのＱＤ経口投与、５ｍｇのＱＤ経口投与、１０ｍｇのＱＤ経口投与、１５ｍｇのＱＤ経口投与、２０ｍｇのＱＤ経口投与、又は２５ｍｇのＱＤ経口投与である。さまざまな実施形態では、用量は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、用量は分割され、２．５～２５ｍｇの１日総量、又は５～２０ｍｇの１日総量、又は１０～２０ｍｇの１日総量が複数の分割用量として投与される。
【0048】
さまざまな実施形態では、オビセトラピブは錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、錠剤は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇのオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、カルシウム塩としてのオビセトラピブを含有する。特定の実施形態では、錠剤は、カルシウム塩としての５ｍｇのオビセトラピブを含有する。
【0049】
特定の実施形態では、錠剤は、カルシウム塩としての５ｍｇのオビセトラピブを含有する、直径６ｍｍの円形の白色フィルムコーティング錠である。特定の実施形態では、錠剤は、カルシウム塩としての１０ｍｇのオビセトラピブを含有する、直径６ｍｍの円形の白色フィルムコーティング錠である。特定の実施形態では、錠剤コア中に存在する賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、市販のフィルムコーティング製剤（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ）をコアに適用する。
【0050】
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、少なくとも８週間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、又は少なくとも３６ヶ月間１日１回投与される。
【0051】
５．５．さらなる実施形態
５．５．１．用量レジメン
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩は、治療の開始前のレベルと比較して、血中の総ＡｐｏＥ－ＨＤＬのレベルを上昇させるのに有効な量で投与される。典型的な実施形態では、ＡｐｏＥ－ＨＤＬの血中レベルが血漿において測定される。好ましい実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、ＡｐｏＣ３を欠く粒子中のＡｐｏＥ－ＨＤＬの血漿レベル及び／又はＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬ粒子中の血漿ＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージを増大させるために有効な量で投与される。
５．５．１．用量レジメン
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩は、治療の開始前のレベルと比較して、血中の総ＡｐｏＥ－ＨＤＬのレベルを上昇させるのに有効な量で投与される。典型的な実施形態では、ＡｐｏＥ－ＨＤＬの血中レベルが血漿において測定される。好ましい実施形態では、オビセトラピブ又はその塩は、ＡｐｏＣ３を欠く粒子中のＡｐｏＥ－ＨＤＬの血漿レベル及び／又はＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬ粒子中の血漿ＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージを増大させるために有効な量で投与される。
【0052】
５．５．２．臨床的エンドポイント
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、治療開始前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である。
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、治療開始前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である。
【0053】
さまざまな実施形態では、オビセトラピブ又はその塩の用量は、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である。
【0054】
５．５．３．さらなる番号付けされた実施形態
１．神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法であって、
治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
１．神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法であって、
治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【0055】
２．前記量が、血中の総ＡｐｏＥ ＨＤＬのレベルを上昇させるために有効である、実施形態１に記載の方法。
【0056】
３．前記量が、血中のＡｐｏＥ ＨＤＬのレベルを上昇させるために有効である、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
【0057】
４．前記量が、血中のＡｐｏＣ３を欠く粒子中のＡｐｏＥ ＨＤＬのレベルを上昇させるために有効である、実施形態３に記載の方法。
【0058】
５．オビセトラピブ又はその塩が経口投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0059】
６．オビセトラピブが１日１回投与される、実施形態５に記載の方法。
【0060】
７．用量が、５～２０ｍｇ ＱＤ経口投与のオビセトラピブ又はその塩である、実施形態６に記載の方法。
【0061】
８．用量が、５ｍｇ ＱＤ経口投与である、実施形態７に記載の方法。
【0062】
９．用量が、１０ｍｇ ＱＤ経口投与である、実施形態７に記載の方法。
【0063】
１０．用量が、１５ｍｇ ＱＤ経口投与である、実施形態７に記載の方法。
【0064】
１１．用量が、２０ｍｇ ＱＤ経口投与である、実施形態７に記載の方法。
【0065】
１２．オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも８週間、１日に１回投与される、実施形態７～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0066】
１３．オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも６ヶ月間、１日に１回投与される、実施形態１２に記載の方法。
【0067】
１４．オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも１２ヶ月間、１日に１回投与される、実施形態１３に記載の方法。
【0068】
１５．オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも２４ヶ月間、１日に１回投与される、実施形態１４に記載の方法。
【0069】
１６．対象が、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と診断されているか、又はそのリスクがある、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0070】
１７．対象が、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある、実施形態１６に記載の方法。
【0071】
１８．対象がＡＤと診断されている、実施形態１７に記載の方法。
【0072】
１９．対象が、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、実施形態１７又は実施形態１８に記載の方法。
【0073】
２０．対象が、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、実施形態１９に記載の方法。
【0074】
２１．対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子を検出する予備工程をさらに含む、実施形態１９～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0075】
２２．対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
【0076】
２３．対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
【0077】
２４．対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
【0078】
２５．対象が治療前に、Ｔａｕ ＰＥＴイメージングに基づいて、Ｔａｕの異常パターンを有すると判定されている、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【0079】
２６．オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【0080】
２７．オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0081】
２８．オビセトラピブが錠剤として経口投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
【0082】
９．錠剤が、カルシウム塩としてオビセトラピブを含む、実施形態２８に記載の方法。
【0083】
３０．錠剤が、１つ以上の賦形剤を含む、実施形態２８又は２９に記載の方法。
【0084】
３１．前記１つ以上の賦形剤が、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム又はそれらの組み合わせである、実施形態３０に記載の錠剤。
【実施例】
【0085】
６．実施例
６．１．［実施例１］定性的全身分析により、オビセトラピブが血液脳関門を通過することが実証される
投与後のオビセトラピブ及び／又はその代謝産物の組織分布を決定するために、特に脳組織への分布を決定するために、放射標識［１４Ｃ］－オビセトラピブ及び定量的全身技術の使用を用いた。
６．１．［実施例１］定性的全身分析により、オビセトラピブが血液脳関門を通過することが実証される
投与後のオビセトラピブ及び／又はその代謝産物の組織分布を決定するために、特に脳組織への分布を決定するために、放射標識［１４Ｃ］－オビセトラピブ及び定量的全身技術の使用を用いた。
【0086】
マウスを１９～２５℃の温度、４０～７０％の間の相対湿度の部屋に維持し、毎日蛍光（公称１２時間）に曝露した。マウス達には、西洋型食餌（カカオバター１５％、トウモロコシ油１％及びスクロース４０．５を含有する半合成改変食餌）への自由なアクセスが許可された。同数の雄マウス（ｎ＝５）及び雌マウス（ｎ＝５）に、５ｇ／ｋｇの［１４Ｃ］－オビセトラピブを強制経口投与によって単回投与した。投与の１時間、４時間、２４時間、７２時間及び１６８時間後にマウスを人道的に屠殺し、その後、血液及び組織試料を回収した。
【0087】
血漿を基準点として使用して、データ（下記の表１～４を参照されたい）は、雌マウスにおいて、投与後１時間で、脳の組織における［１４Ｃ］－オビセトラピブの濃度が血漿中の濃度の約４％であることを示している。４時間の時点で、その相対濃度は血漿中濃度の約１６％まで有意に上昇する。具体的には、脳脈絡叢において、放射標識された製剤は、血漿濃度のほぼ５０％の濃度で見出される。小脳において観察されたほぼ１７％の相対濃度もまた注目に値する。雌マウスと比較して、雄の対応物は脳内で同様の全体濃度を示したが、小脳ではわずかに低い濃度を示した。これらのデータは、５ｇ／ｋｇの経口投与の４時間後に、脳内への有意なオビセトラピブ分布があることを示している。
【0088】
【表1】
【0089】
【表2】
【0090】
【表3】
【0091】
【表4】
【0092】
６．２．［実施例２］アルツハイマー病（ＡＤ）の予防のための、ＣＥＴＰ阻害剤オビセトラピブの前臨床評価
６．２．１．試験の方法論
アルツハイマー病（ＡＤ）の発症及び／又は進行を遅らせるためのオビセトラピブの潜在的な有効性を評価するために、本発明者らは以下の前臨床マウス実験を行った。
６．２．１．試験の方法論
アルツハイマー病（ＡＤ）の発症及び／又は進行を遅らせるためのオビセトラピブの潜在的な有効性を評価するために、本発明者らは以下の前臨床マウス実験を行った。
【0093】
マウスはＣＥＴＰを発現しない。したがって、この試験に使用されるマウス系統には、ヒト内因性プロモーターの制御下でヒトＣＥＴＰを発現するＣＥＴＰトランスジェニックマウス系統（Ｂ６．ＣＢＡ－Ｔｇ（ＣＥＴＰ）５２０３Ｔａｌｌ／Ｊ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）が含まれる。プロモーターは、食餌性コレステロール摂取に対して感受性であるので、これらのマウスは、１％（ｗ／ｗ）の高コレステロール食餌を与えられた場合、ＣＥＴＰ発現の増加を示す。
【0094】
この試験では、ＡＰＰ ｔｇマウス系統ＭｃＧｉｌｌ－Ｔｈｙ１－ＡＰＰ－Ｃｕｅｌｌｏ－Ｔｇも使用する。ＭｃＧｉｌｌ－Ｔｈｙ１－ＡＰＰトランスジェニックラットは、マウスＴｈｙ１．２プロモーターの制御下で、Ｓｗｅｄｉｓｈ変異及びＩｎｄｉａｎａ変異を有するヒトＡＰＰ７５１を発現する。これらのラットは、既存のＡＰＰトランスジェニックラット系統の中で最も広範囲に研究されている。ホモ接合動物は、アミロイド斑の年齢依存性蓄積、グリオーシス、コリン作動性シナプス喪失、及び認知障害を示す。Ｐｅｔｒａｓｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ａｇｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１０，Ａｒｔｉｃｌｅ ２５０（２０１８）を参照されたい。
【0095】
導入遺伝子を各系統についてヘテロ接合的に維持した。試験に入るマウスの作製のために、ＣＥＴＰ ｔｇの雌又は雄をそれぞれＡＰＰ ｔｇの雄又は雌と交配した。子孫は、野生型、ＣＥＴＰ ｔｇのみ、ＡＰＰ ｔｇのみ、及びｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ ｔｇ遺伝子型を含んでおり、試験に入ったすべてのマウスは同腹仔である（図１）。食物及び飲料水を、１２時間の昼／夜の光サイクルで自由に提供した。
【0096】
マウスを飼育し、標準的な食餌で維持した。１２週齢で、マウスに１％（ｗ／ｗ）コレステロール食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）を与えてＣＥＴＰ発現を誘導し、並行して、腹腔内注射によってオビセトラピブ（用量３０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照のいずれかを投与した。オビセトラピブを、３０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（＃Ｃ５１３５ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）と６０％等張グルコース溶液との混合物に、溶液を加温し粉末を超音波水浴中で溶解するというサイクルの反復下で溶解した。試験は、マウスが２４週齢に達したときに終了し、したがって、マウスのコレステロール食餌及び治療への総曝露は合計で１２週に達した（図１）。次いで、マウスを屠殺し、さまざまな組織抽出物を収集した。
【0097】
【表5】
【0098】
薬物がその標的に到達したことを確認するために、腹腔内注射の４時間後及び２４時間後にマウスから血液を採取した。その後、以下のようにして、Ｒｏａｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．の蛍光ＣＥＴＰ活性アッセイ（製品番号ＲＢ－ＣＥＴＰ）を使用してＣＥＴＰ活性を測定した：１：１５希釈の１マイクロリットルのマウス血漿を、３０μＬの反応緩衝液中の０．３μＬのドナー粒子及び０．３μＬのアクセプター粒子と一緒にインキュベートした。３７℃の水浴中で３時間のインキュベーション期間後に蛍光を測定した。結果は、オビセトラピブが投与後４時間及び２４時間に、マウス血漿中のヒトＣＥＴＰを効果的に阻害したことを示している（図２）。
【0099】
６．２．２．オビセトラピブはｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスにおける認知パフォーマンスの悪化を低減させる
巣作りは、エネルギーを保ち、隠れ、交尾するマウスの自然な行動である。認知的に無傷のマウスは、適格な巣を作る。この巣作り現象は、海馬破壊に対して感受性であることが示されている。巣作りできないことは、認知低下を示す。
巣作りは、エネルギーを保ち、隠れ、交尾するマウスの自然な行動である。認知的に無傷のマウスは、適格な巣を作る。この巣作り現象は、海馬破壊に対して感受性であることが示されている。巣作りできないことは、認知低下を示す。
【0100】
試験期間の最終週（２３～２４週）に、各マウスを２．０～２．５グラムの床敷材が入った清潔なケージに１０～１２時間入れ、食物及び水は自由に摂取させた。翌朝、巣の質を５段階で評価した。データは、ビヒクルに対する野生型マウス、オビセトラピブに対する野生型マウス、ビヒクルに対するＣＥＴＰマウス、及びオビセトラピブに対するＣＥＴＰマウスが、ほぼ等しい巣作り行動を示すことを示す。対照的に、ビヒクルに対するＡＰＰマウス、オビセトラピブに対するＡＰＰマウス、及びビヒクルに対するｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスは、巣を構築するそれらの能力の大きな破壊を示す。しかしながら、オビセトラピブを投与されたｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスは、巣を構築する能力を保持しており、オビセトラピブがｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスにおける認知低下を低減させることを示している（図３Ａ～図３Ｂ）。
【0101】
６．２．３．オビセトラピブは、Ｈｃｅｔｐ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスの脳における可溶性アミロイド－β断片を減少させる。ＥＬＩＳＡによる定量
本発明者らの認知分析実験の後、マウスを屠殺し、脳試料を収集した。Ａβ負荷を脳抽出物から定量した。Ａβ負荷を、Ｖ－ＰＬＥＸ Ｐｌｕｓ Ａβペプチドパネル１（６Ｅ１０）キット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造者の説明書に従って使用して、測定した。簡潔には、平均５０ｍｇの皮質組織を５倍容量の冷組織ホモジナイゼーションバッファー（２ｍＭトリス、ｐＨ７．４、２５０ｍＭスクロース、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）で機械的にホモジナイズした。得られたホモジネートを卓上遠心分離機で５０００ｘｇにて４℃で１０分間遠心分離した。得られた上清から合計１８０μｌを採取し、１８０μｌのＤＥＡバッファー（０．４％ ＤＥＡ、０．１Ｍ ＮａＣｌ）と混合した。混合物から、２００μｌを新しい管に移し、１２００００ｘｇにて４℃で１時間遠心分離した。１５０μＬの上清を１６μｌの０．５Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ６．８バッファーで中和し、可溶性ＤＥＡ抽出物を得た。ペレットを、１２５μＬの冷７０％ギ酸（ＦＡ）中で３０分間氷上で分離させた後、１２００００ｘｇにて４℃で１時間遠心分離した。１０５μＬの上清を１４００μＬの中和バッファー（１Ｍトリス塩基、０．５Ｍ Ｎａ３ＨＰＯ４、０．０５％ ＮａＮ３）で中和し、ＦＡ可溶性抽出物を得た。２５μＬの可溶性ＤＥＡ抽出物及びＦＡ抽出物をＥＬＩＳＡに使用した。
本発明者らの認知分析実験の後、マウスを屠殺し、脳試料を収集した。Ａβ負荷を脳抽出物から定量した。Ａβ負荷を、Ｖ－ＰＬＥＸ Ｐｌｕｓ Ａβペプチドパネル１（６Ｅ１０）キット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造者の説明書に従って使用して、測定した。簡潔には、平均５０ｍｇの皮質組織を５倍容量の冷組織ホモジナイゼーションバッファー（２ｍＭトリス、ｐＨ７．４、２５０ｍＭスクロース、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）で機械的にホモジナイズした。得られたホモジネートを卓上遠心分離機で５０００ｘｇにて４℃で１０分間遠心分離した。得られた上清から合計１８０μｌを採取し、１８０μｌのＤＥＡバッファー（０．４％ ＤＥＡ、０．１Ｍ ＮａＣｌ）と混合した。混合物から、２００μｌを新しい管に移し、１２００００ｘｇにて４℃で１時間遠心分離した。１５０μＬの上清を１６μｌの０．５Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ６．８バッファーで中和し、可溶性ＤＥＡ抽出物を得た。ペレットを、１２５μＬの冷７０％ギ酸（ＦＡ）中で３０分間氷上で分離させた後、１２００００ｘｇにて４℃で１時間遠心分離した。１０５μＬの上清を１４００μＬの中和バッファー（１Ｍトリス塩基、０．５Ｍ Ｎａ３ＨＰＯ４、０．０５％ ＮａＮ３）で中和し、ＦＡ可溶性抽出物を得た。２５μＬの可溶性ＤＥＡ抽出物及びＦＡ抽出物をＥＬＩＳＡに使用した。
【0102】
図４において、ＡＰＰ単一トランスジェニックマウス及びｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスは、野生型と比較してより高いＡβ負荷を示した。データはさらに、オビセトラピブが両方のトランスジェニックマウスモデルにおいてＡβ負荷を減少させ、ｈＣＥＴＰ／ＡＰＰ二重トランスジェニックマウスにおいてより高い減少が観察されることを実証している。
【0103】
６．３．［実施例３］高強度スタチン療法の補助としてのオビセトラピブの効果を確認するための、プラセボ対照二重盲検無作為化第２相用量設定試験（Ｄｏｓｅ－Ｆｉｎｄｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ）
６．３．１．試験デザインの概要
高強度スタチン療法の補助としてのオビセトラピブの有効性、安全性及び忍容性を確認するために、無作為化プラセボ対照二重盲検第２相用量設定試験（ＲＯＳＥ試験、ＮＣＴ０４７５３６０６）を行った。
６．３．１．試験デザインの概要
高強度スタチン療法の補助としてのオビセトラピブの有効性、安全性及び忍容性を確認するために、無作為化プラセボ対照二重盲検第２相用量設定試験（ＲＯＳＥ試験、ＮＣＴ０４７５３６０６）を行った。
【0104】
６．３．２．具体的な目標
この研究の主な目的は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を減少させることにおける、高強度スタチン療法の補助としての、プラセボと比較した５６日目のオビセトラピブの有効性を確認することであった。
この研究の主な目的は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を減少させることにおける、高強度スタチン療法の補助としての、プラセボと比較した５６日目のオビセトラピブの有効性を確認することであった。
【0105】
６．３．３．治療期間
スクリーニング来院の２週間後までに、参加者は現場に戻り（１日目（来院２））、無作為化されて治療を開始する前に試験適格性を確認した。およそ１１４人の適格参加者（治療群あたり３８人の参加者）を、以下の治療群の１つに１：１：１の比で無作為化した：
・オビセトラピブ５ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠１錠＋プラセボ錠１錠）；
・オビセトラピブ１０ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠２錠）；又は
・プラセボ（プラセボ錠剤２錠）。
スクリーニング来院の２週間後までに、参加者は現場に戻り（１日目（来院２））、無作為化されて治療を開始する前に試験適格性を確認した。およそ１１４人の適格参加者（治療群あたり３８人の参加者）を、以下の治療群の１つに１：１：１の比で無作為化した：
・オビセトラピブ５ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠１錠＋プラセボ錠１錠）；
・オビセトラピブ１０ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠２錠）；又は
・プラセボ（プラセボ錠剤２錠）。
【0106】
８週間の治療期間中、割り当てられた治験薬を１日１回、１日目から５６日目に参加者に経口投与した。参加者は、有効性、安全性及び薬物動態（ＰＫ）評価のために４週間ごとに現場に戻った。参加者、治験責任医師、臨床研究機関（ＣＲＯ）及び治験依頼者は、治療割り当てへの盲検化を保護するために、データベースロックを通して最初の参加者について１日目（来院２）のすべての脂質結果を盲検化した。
【0107】
６．３．４．安全性追跡期間
参加者は、安全性及びＰＫ評価のための治療期間の終了のおよそ４週間後に、安全性追跡調査来院（来院５）のために現場に戻った。
参加者は、安全性及びＰＫ評価のための治療期間の終了のおよそ４週間後に、安全性追跡調査来院（来院５）のために現場に戻った。
【0108】
６．３．５．薬物動態期間
参加者は、安全性及びＰＫ評価のための治療期間の終了後、２回のＰＫ来院（来院６及び７）のため、それぞれ約８週間及び１５週間後に現場に戻った。
参加者は、安全性及びＰＫ評価のための治療期間の終了後、２回のＰＫ来院（来院６及び７）のため、それぞれ約８週間及び１５週間後に現場に戻った。
【0109】
６．３．６．組み入れ基準
以下の基準のすべてを満たす参加者が、試験に参加する資格があった：
１．試験手順の理解、試験予定表を遵守する意思、及びスクリーニング手順の前に書面によるインフォームドコンセントを与えることによる試験への参加の同意；
２．スクリーニング来院時に１８歳以上７５歳以下の男性又は女性；
・以下の基準の３つすべてが満たされた場合、女性を登録することができる：
ｉ．女性が妊娠していなかった；
ｉｉ．女性が授乳していなかった；及び
ｉｉｉ．女性が試験中に妊娠を計画していた；
・妊娠可能な女性は、スクリーニング来院時に尿妊娠検査が陰性でなければならない。注：治験責任医師によって以下の基準のうちの１つを満たすと記録された場合、女性は妊娠可能であるとは見なされなかった：
ｉ．女性が、ＩＣＦに署名する最低１サイクル前に、子宮摘出若しくは卵管結紮を行った；又は
ｉｉ．女性が閉経後であり、５５歳以上の女性では最後の月経期間から１年以上、又は５５歳未満の女性では最後の月経期間から１年以上であり、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有していた；並びに
・妊娠可能な女性は、スクリーニングから最後の来院の９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意していなければならない。・パートナーが妊娠可能な男性は、スクリーニングから最後の来院の９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意していなければならない。妊娠を回避する効果的な方法は、一貫して正しく使用されるパール指数１未満を有する避妊法（埋め込み型避妊具、避妊注射、経口避妊薬、経皮避妊剤、子宮内避妊具、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む男性若しくは女性のコンドーム、又は子宮頸管キャップを含む）、又は不妊の性的パートナーである。
３．スクリーニング来院時の空腹時ＬＤＬ－Ｃレベル＞７０ｍｇ／ｄＬ及びＴＧレベル＜４００ｍｇ／ｄＬ；並びに
４．スクリーニング前に８週間安定した用量で高強度スタチン療法（アトルバスタチン４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ／日、又はロスバスタチン２０若しくは４０ｍｇ／日）を現在投与されており、試験期間を通して同じ安定用量を維持することを意図している。
以下の基準のすべてを満たす参加者が、試験に参加する資格があった：
１．試験手順の理解、試験予定表を遵守する意思、及びスクリーニング手順の前に書面によるインフォームドコンセントを与えることによる試験への参加の同意；
２．スクリーニング来院時に１８歳以上７５歳以下の男性又は女性；
・以下の基準の３つすべてが満たされた場合、女性を登録することができる：
ｉ．女性が妊娠していなかった；
ｉｉ．女性が授乳していなかった；及び
ｉｉｉ．女性が試験中に妊娠を計画していた；
・妊娠可能な女性は、スクリーニング来院時に尿妊娠検査が陰性でなければならない。注：治験責任医師によって以下の基準のうちの１つを満たすと記録された場合、女性は妊娠可能であるとは見なされなかった：
ｉ．女性が、ＩＣＦに署名する最低１サイクル前に、子宮摘出若しくは卵管結紮を行った；又は
ｉｉ．女性が閉経後であり、５５歳以上の女性では最後の月経期間から１年以上、又は５５歳未満の女性では最後の月経期間から１年以上であり、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有していた；並びに
・妊娠可能な女性は、スクリーニングから最後の来院の９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意していなければならない。・パートナーが妊娠可能な男性は、スクリーニングから最後の来院の９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意していなければならない。妊娠を回避する効果的な方法は、一貫して正しく使用されるパール指数１未満を有する避妊法（埋め込み型避妊具、避妊注射、経口避妊薬、経皮避妊剤、子宮内避妊具、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む男性若しくは女性のコンドーム、又は子宮頸管キャップを含む）、又は不妊の性的パートナーである。
３．スクリーニング来院時の空腹時ＬＤＬ－Ｃレベル＞７０ｍｇ／ｄＬ及びＴＧレベル＜４００ｍｇ／ｄＬ；並びに
４．スクリーニング前に８週間安定した用量で高強度スタチン療法（アトルバスタチン４０ｍｇ若しくは８０ｍｇ／日、又はロスバスタチン２０若しくは４０ｍｇ／日）を現在投与されており、試験期間を通して同じ安定用量を維持することを意図している。
【0110】
６．３．７．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす参加者を、試験への参加から除外した：
１．スクリーニング来院時の肥満度指数≧４０ｋｇ／ｍ２；
２．限定するものではないが、以下を含む現在の臨床的に重大なＣＶ疾患：
ａ．無作為化前３ヶ月以内の主要有害ＣＶ事象；又は
ｂ．ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの心不全；
３．スクリーニング来院時のグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≧１０％；
４．コントロール不良高血圧、すなわち、座位収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ及び／又は座位拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇ。１回の再検査が許可され、その時点で、再検査結果がもはや排除的ではない場合、参加者は無作為化され得る；
活動性筋疾患又は持続的にクレアチンキナーゼ濃度が正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍を超える。結果を検証するために１週間後に１回の再試験を許可し、その時点で、再試験結果がもはや排除的ではない場合、参加者は無作為化され得る。
以下の基準のいずれかを満たす参加者を、試験への参加から除外した：
１．スクリーニング来院時の肥満度指数≧４０ｋｇ／ｍ２；
２．限定するものではないが、以下を含む現在の臨床的に重大なＣＶ疾患：
ａ．無作為化前３ヶ月以内の主要有害ＣＶ事象；又は
ｂ．ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの心不全；
３．スクリーニング来院時のグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≧１０％；
４．コントロール不良高血圧、すなわち、座位収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ及び／又は座位拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇ。１回の再検査が許可され、その時点で、再検査結果がもはや排除的ではない場合、参加者は無作為化され得る；
活動性筋疾患又は持続的にクレアチンキナーゼ濃度が正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍を超える。結果を検証するために１週間後に１回の再試験を許可し、その時点で、再試験結果がもはや排除的ではない場合、参加者は無作為化され得る。
【0111】
慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の方程式を用いて計算した推定糸球体濾過率が６０ｍＬ／分未満；
以下のいずれかの検査所見異常によって証明される肝機能障害：γ－グルタミルトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞２×ＵＬＮ、又は総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；
貧血は、男性ではヘモグロビン濃度＜１１ｇ／ｄＬ及び女性ではヘモグロビン濃度＜９ｇ／ｄＬとして定義される；
スクリーニング前５年以内の悪性腫瘍の病歴（非メラノーマ皮膚がんを除く）；
スクリーニング前５年以内のアルコール及び／又は薬物の乱用歴；
スクリーニング前の３０日間又は５半減期のいずれか長い方の期間内の他の治験製品又はデバイスによる治療；
無作為化前１０週間以内の任意のプロタンパク質転換酵素スブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤又は無作為化前２週間以内のベンペド酸（ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）による治療；
治験責任医師の見解で試験への参加が妨げられた、任意の他の臨床的に重大な非心臓疾患若しくは状態のエビデンス；又は
公知のＣＥＴＰ阻害剤アレルギー又は不耐性。
以下のいずれかの検査所見異常によって証明される肝機能障害：γ－グルタミルトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞２×ＵＬＮ、又は総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；
貧血は、男性ではヘモグロビン濃度＜１１ｇ／ｄＬ及び女性ではヘモグロビン濃度＜９ｇ／ｄＬとして定義される；
スクリーニング前５年以内の悪性腫瘍の病歴（非メラノーマ皮膚がんを除く）；
スクリーニング前５年以内のアルコール及び／又は薬物の乱用歴；
スクリーニング前の３０日間又は５半減期のいずれか長い方の期間内の他の治験製品又はデバイスによる治療；
無作為化前１０週間以内の任意のプロタンパク質転換酵素スブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤又は無作為化前２週間以内のベンペド酸（ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）による治療；
治験責任医師の見解で試験への参加が妨げられた、任意の他の臨床的に重大な非心臓疾患若しくは状態のエビデンス；又は
公知のＣＥＴＰ阻害剤アレルギー又は不耐性。
【0112】
６．３．８．再試験
スクリーニング中の検査所見異常が治験責任医師によって一過性であると考えられた場合、臨床検査はスクリーニング中に１回繰り返すことができた。再試験のための治験責任医師の理論的根拠を文書化した。再検査結果がもはや排除的ではなかった場合、参加者は無作為化され得た。
スクリーニング中の検査所見異常が治験責任医師によって一過性であると考えられた場合、臨床検査はスクリーニング中に１回繰り返すことができた。再試験のための治験責任医師の理論的根拠を文書化した。再検査結果がもはや排除的ではなかった場合、参加者は無作為化され得た。
【0113】
６．３．９．再スクリーニング
スクリーニングされ、試験適格基準を満たさなかった参加者は、治験依頼者及び／又はメディカルモニターの相談及び承認の際に再スクリーニングを検討された。再スクリーニングされた参加者には、新しい参加者番号が割り当てられた。再スクリーニングは、最後のスクリーニング来院の５日以上後に行った。
スクリーニングされ、試験適格基準を満たさなかった参加者は、治験依頼者及び／又はメディカルモニターの相談及び承認の際に再スクリーニングを検討された。再スクリーニングされた参加者には、新しい参加者番号が割り当てられた。再スクリーニングは、最後のスクリーニング来院の５日以上後に行った。
【0114】
６．３．１０．離脱基準
この試験への参加は、以下の理由のいずれかのために中止されていることがある。
この試験への参加は、以下の理由のいずれかのために中止されていることがある。
【0115】
１．参加者が、何らかの理由で試験の同意を取り下げたか、又は試験の中止を要求した；
２．参加者が実質的なリスクに曝されたか、及び／又は参加者がプロトコルの要件を遵守できなかった何らかの医学的状態又は状況の発生；
３．参加の継続が参加者にとって最良の利益ではなかったことを治験責任医師に示した、何らかのＳＡＥ、臨床的に重大なＡＥ、重篤な検査所見異常、併発症、若しくはその他の病状；
４．妊娠；
５．併用禁止薬の要件；
６．参加者がプロトコル要件若しくは試験関連手順を遵守できなかった；又は
７．治験依頼者又は規制当局による試験の終了。
２．参加者が実質的なリスクに曝されたか、及び／又は参加者がプロトコルの要件を遵守できなかった何らかの医学的状態又は状況の発生；
３．参加の継続が参加者にとって最良の利益ではなかったことを治験責任医師に示した、何らかのＳＡＥ、臨床的に重大なＡＥ、重篤な検査所見異常、併発症、若しくはその他の病状；
４．妊娠；
５．併用禁止薬の要件；
６．参加者がプロトコル要件若しくは試験関連手順を遵守できなかった；又は
７．治験依頼者又は規制当局による試験の終了。
【0116】
参加者が同意を取り下げない限り、治験薬を早期に中止した参加者は、早期終了来院のために予定された評価の全パネルを速やかに完了させ、最後の投与の４週間後に安全性追跡調査来院を完了させるように促された。参加者が上記の基準又は任意の他の理由のために試験から時期尚早に離脱した場合、早期終了来院のために予定された評価の全パネルを完了させ、最後の投与の４週間後に安全性追跡調査来院を完了させるためにあらゆる努力をしなければならなかった。同意を取り下げることなく治験薬を早期に中止した参加者又は試験途中で離脱した参加者については、ＰＫ試料を安全性追跡調査来院中に収集しなかった。参加者の離脱の理由は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。
【0117】
追跡調査から参加者を見失った場合、参加者に連絡を取るための試みを行い、参加者の医療記録に記録する必要があった。離脱した参加者は入れ替えなかった。
【0118】
６．３．１１．試験治療
６．３．１１．１ 治療群
参加者を以下の治療群の１つに１：１：１の比で無作為化した：
１．オビセトラピブ５ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠１錠＋プラセボ錠１錠）；
２．オビセトラピブ１０ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠２錠）；又は
３．プラセボ（プラセボ錠剤２錠）。
６．３．１１．１ 治療群
参加者を以下の治療群の１つに１：１：１の比で無作為化した：
１．オビセトラピブ５ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠１錠＋プラセボ錠１錠）；
２．オビセトラピブ１０ｍｇ（オビセトラピブ５ｍｇ錠２錠）；又は
３．プラセボ（プラセボ錠剤２錠）。
【0119】
６．３．１１．２ 投与の理論的根拠
健康なボランティア及び患者におけるオビセトラピブの以前の臨床試験では、５ｍｇのオビセトラピブ用量レベルでほぼ最大の効果が観察され、ＨＤＬ－Ｃレベルの上昇及びＬＤＬ－Ｃレベルの低下が観察された。ベースラインからのＬｐ（ａ）レベルの統計学的に有意な減少も、１０ｍｇのオビセトラピブ用量レベルで観察された。したがって、本試験は、現在高強度スタチン療法を受けている参加者において５及び１０ｍｇの用量のオビセトラピブを利用した。
健康なボランティア及び患者におけるオビセトラピブの以前の臨床試験では、５ｍｇのオビセトラピブ用量レベルでほぼ最大の効果が観察され、ＨＤＬ－Ｃレベルの上昇及びＬＤＬ－Ｃレベルの低下が観察された。ベースラインからのＬｐ（ａ）レベルの統計学的に有意な減少も、１０ｍｇのオビセトラピブ用量レベルで観察された。したがって、本試験は、現在高強度スタチン療法を受けている参加者において５及び１０ｍｇの用量のオビセトラピブを利用した。
【0120】
６．３．１１．３ 無作為化及び盲検化
すべての適格基準を満たした参加者を本試験に無作為化した。参加者は、（ｉ）５ｍｇのオビセトラピブ、（ｉｉ）１０ｍｇのオビセトラピブ、又は（ｉｉｉ）プラセボ治療群に１：１：１の比で無作為化された。無作為化において、参加者を、スクリーニング来院（来院１）のＬＤＬ－Ｃレベル（≧１００又は＜１００ｍｇ／ｄＬ）に従って階層化した。自動双方向応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して、参加者を３つの治療群のうちの１つに割り当てた。
すべての適格基準を満たした参加者を本試験に無作為化した。参加者は、（ｉ）５ｍｇのオビセトラピブ、（ｉｉ）１０ｍｇのオビセトラピブ、又は（ｉｉｉ）プラセボ治療群に１：１：１の比で無作為化された。無作為化において、参加者を、スクリーニング来院（来院１）のＬＤＬ－Ｃレベル（≧１００又は＜１００ｍｇ／ｄＬ）に従って階層化した。自動双方向応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して、参加者を３つの治療群のうちの１つに割り当てた。
【0121】
参加者、治験責任医師、ＣＲＯ及び治験依頼者は、治療割り当てへの盲検化を保護するために、データベースロックを通して最初の参加者について１日目（来院２）のすべての脂質結果を盲検化した。
【0122】
６．３．１２．薬物供給
６．３．１２．１ 製剤及び包装
治験薬は、５ｍｇのオビセトラピブ錠剤及び対応するプラセボ錠剤からなっていた。すべての治験薬は、現在の医薬品製造管理基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造される。
６．３．１２．１ 製剤及び包装
治験薬は、５ｍｇのオビセトラピブ錠剤及び対応するプラセボ錠剤からなっていた。すべての治験薬は、現在の医薬品製造管理基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造される。
【0123】
オビセトラピブ錠剤は、５ｍｇのオビセトラピブ原体を含有する、識別マークのない直径６ｍｍの円形の白色フィルムコーティング錠である。一致するプラセボ錠剤も提供した。錠剤コア中に存在する賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムである。市販のフィルムコーティング製剤（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ）をコアに適用する。
【0124】
オビセトラピブ及びプラセボ錠剤をフォイルブリスターに包装し、ブリスターカードに組み立て、各治療群に治験薬を提供した。ブリスターカードは、毎日どのブリスターを使用するかを示すために明確にラベル付けされた。錠剤を２５℃（華氏７７度）未満の周囲条件で保存した。
【0125】
オビセトラピブ錠剤の物理的、化学的及び薬学的製剤特性及び特徴は、治験薬概要書（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ）に記載されていた。
【0126】
すべての治験薬は、すべての適用可能な現地の規制要件に従ってラベル付けされた。
【0127】
６．３．１２．２ 治験薬の調製及び交付
この試験で使用した治験薬は以下の通りである：
１． ５ｍｇのオビセトラピブ錠剤；及び
２． 一致するプラセボ錠剤
この試験で使用した治験薬は以下の通りである：
１． ５ｍｇのオビセトラピブ錠剤；及び
２． 一致するプラセボ錠剤
【0128】
上に列挙した治験薬は、５又は１０ｍｇのオビセトラピブ又はプラセボのみの用量を提供するように包装した。参加者は、１日目から５６日目にのみ、オビセトラピブ又はプラセボの２つの用量のうちの１つを投与されるように無作為化された。
【0129】
各適切な来院（来院２及び３）で、参加者は、参加者の治療群に適切な治験薬を含むブリスターカードを４枚受け取った。各ブリスターカードは、１週間の投薬に十分な供給を提供し、参加者が次の来院を延期する必要がある場合には追加の日の投薬に十分な供給を提供した。参加者は、ブリスターカードから２単位を毎日取るように指示された。ブリスターカードは、毎日どのブリスターを使用するかを示すために明確にラベル付けされた。参加者は、次の来院時にすべての未使用の治験薬を現場に持って来るように指示された。
【0130】
６．３．１３．治験薬の投与
２錠の治験薬を、参加者が１日１回、１日目から５６日目に経口的に自己投与した。治験薬は、食物と共に、毎朝ほぼ同じ時間に投与された。来院が予定されている日には、すべての絶食時血液試料採取後に、治験薬が食物と共に投与された。参加者が所定の日に治験薬を服用することを忘れた場合、次の用量を正常に服用することになっており、忘れた用量を補うために２倍用量を服用すべきではない。
２錠の治験薬を、参加者が１日１回、１日目から５６日目に経口的に自己投与した。治験薬は、食物と共に、毎朝ほぼ同じ時間に投与された。来院が予定されている日には、すべての絶食時血液試料採取後に、治験薬が食物と共に投与された。参加者が所定の日に治験薬を服用することを忘れた場合、次の用量を正常に服用することになっており、忘れた用量を補うために２倍用量を服用すべきではない。
【0131】
６．３．１４．治療のコンプライアンス
治験薬レジメンへのコンプライアンスは、未使用の錠剤を数えることによって評価する。参加者は、次の来院３及び４の際にすべての未使用の治験薬を現場に持って来るように指示された。治療期間中に、コンプライアンスが８０％以上１２０％以下でなかった場合、参加者はレジメンに対するコンプライアンスの重要性について助言を受けた。２回連続した来院で限界を超えた場合、治験責任医師及び治験依頼者は、参加者を試験から離脱させるべきかどうかを決定した。
治験薬レジメンへのコンプライアンスは、未使用の錠剤を数えることによって評価する。参加者は、次の来院３及び４の際にすべての未使用の治験薬を現場に持って来るように指示された。治療期間中に、コンプライアンスが８０％以上１２０％以下でなかった場合、参加者はレジメンに対するコンプライアンスの重要性について助言を受けた。２回連続した来院で限界を超えた場合、治験責任医師及び治験依頼者は、参加者を試験から離脱させるべきかどうかを決定した。
【0132】
６．３．１５．保管及び管理
すべての治験薬は安全な領域で、２５℃度（華氏７７度）未満で保管し、アクセスは治験責任医師及び認可された現場職員に限定された。
すべての治験薬は安全な領域で、２５℃度（華氏７７度）未満で保管し、アクセスは治験責任医師及び認可された現場職員に限定された。
【0133】
規制要件に従って、治験責任医師又は指定された現場職員は、参加者に交付及び／又は投与された治験薬の量、参加者が返却した量、並びに該当する場合は治験依頼者（又は代表者）から受け取った量及び返却した量を記録した。治験薬の管理の記録は、試験のクールを通して維持された。この研究の管理単位は錠剤であった。不一致は一致させるか、又は解決されなければならなかった。未使用の治験薬の最終処分の手順は、適切な試験マニュアルに提供した。
【0134】
６．３．１６．事前薬及び併用薬及び／又は手順
６．３．１６．１ 除外される薬剤及び／又は手順
参加者は、スクリーニング前の３０日間又は５半減期のいずれか長い方の期間内に、他の治験製品又はデバイスによる治療を受けなかった。
６．３．１６．１ 除外される薬剤及び／又は手順
参加者は、スクリーニング前の３０日間又は５半減期のいずれか長い方の期間内に、他の治験製品又はデバイスによる治療を受けなかった。
【0135】
参加者は、無作為化前１０週間以内の任意のＰＣＳＫ９阻害剤又は無作為化前２週間以内のベンペド酸（ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）の服用を控えた。
【0136】
６．３．１６．２ 許容される薬剤及び／又は手順
参加者は、スクリーニング前に８週間安定した用量で高強度スタチン療法（アトルバスタチン４０若しくは８０ｍｇ／日、又はロスバスタチン２０若しくは４０ｍｇ／日）を現在投与されており、試験期間を通して同じ安定用量を維持することを意図している。
参加者は、スクリーニング前に８週間安定した用量で高強度スタチン療法（アトルバスタチン４０若しくは８０ｍｇ／日、又はロスバスタチン２０若しくは４０ｍｇ／日）を現在投与されており、試験期間を通して同じ安定用量を維持することを意図している。
【0137】
６．３．１６．３ 事前薬及び併用薬使用の文書化
スクリーニング来院前２８日以内に使用された薬剤を記録した。治験薬に加えて投与されたいずれの薬剤も、プロトコルに従って許容されるか否かにかかわらず、併用薬ｅＣＲＦに記録されなければならなかった。
スクリーニング来院前２８日以内に使用された薬剤を記録した。治験薬に加えて投与されたいずれの薬剤も、プロトコルに従って許容されるか否かにかかわらず、併用薬ｅＣＲＦに記録されなければならなかった。
【0138】
６．３．１７．試験手順
試験手順は、手順の予定表に従う。
試験手順は、手順の予定表に従う。
【0139】
【表6】
【0140】
ＣＯＶＩＤ－１９＝コロナウイルス疾患２０１９；ＥＣＧ＝心電図；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＨｂＡ１ｃ＝グリコシル化ヘモグロビン；ＩＲＴ＝双方向応答技術；ＬＤＬ－Ｃ＝低密度リポタンパク質コレステロール；ＰＫ＝薬物動態；ＴＧ＝トリグリセリド。
【0141】
６．３．１８．臨床検査値の評価
化学及び血液学のための血液を、手順の予定表に示されるように得て、分析のために中央検査室に送った。特に、以下の脂質プロファイルデータを収集した：
アポリポタンパク質Ｂ
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）
高密度リポタンパク質－ＡｐｏＥ ［１］
高密度リポタンパク質コレステロール
低密度リポタンパク質コレステロール ［２］
非高密度リポタンパク質コレステロール
トリグリセリド
超低密度リポタンパク質コレステロール
化学及び血液学のための血液を、手順の予定表に示されるように得て、分析のために中央検査室に送った。特に、以下の脂質プロファイルデータを収集した：
アポリポタンパク質Ｂ
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）
高密度リポタンパク質－ＡｐｏＥ ［１］
高密度リポタンパク質コレステロール
低密度リポタンパク質コレステロール ［２］
非高密度リポタンパク質コレステロール
トリグリセリド
超低密度リポタンパク質コレステロール
【0142】
［注１］アポリポタンパク質Ｃ３あり及びなし。
【0143】
［注２］トリグリセリド≧４００ｍｇ／ｄＬ又は低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）≦５０ｍｇ／ｄＬでない限り、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を用いて算出；両方の場合において、ＬＤＬ－Ｃレベルを、β定量法とも呼ばれる分取超遠心分離によって直接測定した。（出典：ＬＤＬ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．ＭＤＣａｌｃ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｄｃａｌｃ．ｃｏｍ／ｌｄｌ－ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．２０２０年１１月９日にアクセス）さらに、全患者について、ベースライン（来院２）及び８週間の治療期間の終わり（来院４）に、β定量法とも呼ばれる分取超遠心分離によってＬＤＬ－Ｃを測定した。
【0144】
化学及び血液学のための血液試料をファスティング条件下（すなわち、参加者が約１０時間絶食した後）で得た。この試験の目的のために、ファスティングは、水及び任意の必須の薬剤以外何も口にしないことと定義された。参加者がファスティングをしていなかった場合、治験責任医師は可能な限り早く来院の予定を変更しなければならなかった。推定糸球体濾過率は、慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の方程式を用いて計算した。スクリーニング来院時のみ、化学パネルにはＨｂＡ１ｃが含まれる。
【0145】
尿妊娠検査を、試験への参加前のスクリーニング来院、最後のＰＫ来院（来院７）及び早期終了来院時に、妊娠可能な女性に対して行った。
【0146】
最後の月経期間から１年以上経過している５５歳未満の女性に、試験への参加前のスクリーニング来院時にＦＳＨ試験を実施した。
【0147】
ＰＫ評価のための血液試料を、手順の予定表に示されるように収集した。１日目に、ＰＫ試料を投与前に収集する。その後の投与後ＰＫ試料を、各来院時にほぼ同じ時間に１回収集した。
【0148】
６．３．１９．体重及び身長
体重及び身長をスクリーニング来院時に測定し、肥満度指数を計算するために使用した。体重の測定は、参加者が室内着を着て、靴を脱ぎ、排尿して行った。
体重及び身長をスクリーニング来院時に測定し、肥満度指数を計算するために使用した。体重の測定は、参加者が室内着を着て、靴を脱ぎ、排尿して行った。
【0149】
６．３．２０．人口統計
参加者の人口統計データ（例えば、性別、人種、民族性及び生年月日）を、スクリーニング来院時に収集した。
参加者の人口統計データ（例えば、性別、人種、民族性及び生年月日）を、スクリーニング来院時に収集した。
【0150】
６．３．２１．心電図
スクリーニング来院時に、治験責任医師又は訓練を受けた現場職員によってシングルの標準１２誘導ＥＣＧを実施し、現地で読み取った。
スクリーニング来院時に、治験責任医師又は訓練を受けた現場職員によってシングルの標準１２誘導ＥＣＧを実施し、現地で読み取った。
【0151】
６．３．２２．身体検査
身体検査を、上記の手順の予定表に示すように行った。
身体検査を、上記の手順の予定表に示すように行った。
【0152】
６．３．２３．有効性評価
主要有効性エンドポイントは、プラセボ群と比較した、各オビセトラピブ群に対するＬＤＬ－Ｃの１日目から５６日目までの変化率である。
主要有効性エンドポイントは、プラセボ群と比較した、各オビセトラピブ群に対するＬＤＬ－Ｃの１日目から５６日目までの変化率である。
【0153】
脂質プロファイルのための血液試料をファスティング条件下（すなわち、参加者が約１０時間絶食した後）で得た。この試験の目的のために、ファスティングは、水及び任意の必須の薬剤以外何も口にしないことと定義された。参加者がファスティングしていなかった場合、治験責任医師は可能な限り早く来院の予定を変更した。ＴＧ≧４００ｍｇ／ｄＬ又はＬＤＬ－Ｃ≦５０ｍｇ／ｄＬでない限り、ＬＤＬ－Ｃレベルを、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を用いて算出した；両方の場合において、ＬＤＬ－Ｃレベルを、β定量法とも呼ばれる分取超遠心分離によって直接測定した。さらに、全患者について、ベースライン（来院２）及び８週間の治療期間の終わり（来院４）に、β定量法とも呼ばれる分取超遠心分離によってＬＤＬ－Ｃを測定した。
【0154】
６．３．２４．結果
近年、大規模な前向きコホート研究により、高齢者では、高い総血漿ａｐｏＥレベル及びＨＤＬ中の高いａｐｏＥレベルが、認知症又はアルツハイマー病のリスクの低下とは関連しないことが実証された。しかしながら、同じ研究において、ＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬにおけるａｐｏＥレベルが、より良好な認知機能及びより低い認知症リスクと関連することが実証された。Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｉｎ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ，” ＪＡＭＡ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｏｐｅｎ ３（７）：ｅ２０９２５０（２０２０）。
近年、大規模な前向きコホート研究により、高齢者では、高い総血漿ａｐｏＥレベル及びＨＤＬ中の高いａｐｏＥレベルが、認知症又はアルツハイマー病のリスクの低下とは関連しないことが実証された。しかしながら、同じ研究において、ＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬにおけるａｐｏＥレベルが、より良好な認知機能及びより低い認知症リスクと関連することが実証された。Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｉｎ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ，” ＪＡＭＡ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｏｐｅｎ ３（７）：ｅ２０９２５０（２０２０）。
【0155】
強力なＣＥＴＰ阻害剤であるオビセトラピブは、総血漿ａｐｏＥレベルを増加させることが以前に報告されている。Ｈｏｖｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＴＡ－８９９５ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ（ＴＵＬＩＰ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ，” Ｌａｎｃｅｔ ３８６：４５２－６０（２０１５）及びｖａｎ Ｃａｐｐｅｌｌｅｖｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＡ－８９９５，ｏｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ，” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ １０：１１３７－１１４４（２０１６）。ＨＤＬ－ａｐｏＥに対するオビセトラピブの効果、並びにＡｐｏＣ３を含む場合及び含まない場合のＨＤＬにおけるａｐｏＥレベルは、報告されていない。
【0156】
上記のように、ＲＯＳＥ試験は、高強度スタチン治療にもかかわらず７０ｍｇ／ｄＬを超える空腹時ＬＤＬ－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する患者における、高強度スタチン治療の補助としてのオビセトラピブの効果を試験する第２相プラセボ対照二重盲検無作為化の治験であった。結果は、５ｍｇ及び１０ｍｇ／日のオビセトラピブによる８週間の治療の後、総血漿ＨＤＬ－ＡｐｏＥレベルが有意に上昇したことを示す（表６）
【0157】
【表7】
【0158】
ＡｐｏＣ３を欠く血漿ＨＤＬ粒子におけるＡｐｏＥが増大し、ＡｐｏＣ３を欠く粒子におけるＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージが増大する。ＡｐｏＣ３を欠くＡｐｏＥ－ＨＤＬの増大、及び、ＡｐｏＣ３を欠く粒子におけるＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージの増大は、オビセトラピブが、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病などを有する患者、又はそのリスクがある患者において、特に、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する対象において、神経変性疾患の進行を遅らせるために効果的であると思われることを実証している。
【0159】
６．４．［実施例４］早期アルツハイマー病の参加者（ヘテロ／ホモ接合体Ｅ４キャリア）におけるオビセトラピブの有効性及び安全性を確認するための初期第２相（Ｐｈａｓｅ ２ａ）非盲検多施設共同試験
６．４．１．試験デザイン及び期間
この試験は、オビセトラピブ療法の有効性、安全性及び忍容性を確認するための、初期ＡＤを有する参加者における多施設共同、概念実証、初期第２相試験である。個々の参加者の試験期間は約２４週間である（スクリーニング及び追跡調査を除く）。
６．４．１．試験デザイン及び期間
この試験は、オビセトラピブ療法の有効性、安全性及び忍容性を確認するための、初期ＡＤを有する参加者における多施設共同、概念実証、初期第２相試験である。個々の参加者の試験期間は約２４週間である（スクリーニング及び追跡調査を除く）。
【0160】
６．４．２．目標
この試験の１つの目的は、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡｐｏＡ－Ｉ、ＡｐｏＥのレベル及びコレステロール排出能に対する、早期のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する参加者におけるオビセトラピブの効果を確認することである。別の目的は、早期ＡＤを有する参加者におけるオビセトラピブの安全性及び忍容性を確認することである。さらなる目的は、以下を確認することである：
・早期ＡＤを有する参加者における、リポタンパク質プロファイル（薬力学［ＰＤ］）に対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、神経変性及び炎症に関与するバイオマーカーに対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、他のＰＤ探索的バイオマーカーに対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、疾患進行の遅延における標準治療と比較したオビセトラピブの有効性を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、認知に関するオビセトラピブの有効性を確認すること。
この試験の１つの目的は、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡｐｏＡ－Ｉ、ＡｐｏＥのレベル及びコレステロール排出能に対する、早期のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する参加者におけるオビセトラピブの効果を確認することである。別の目的は、早期ＡＤを有する参加者におけるオビセトラピブの安全性及び忍容性を確認することである。さらなる目的は、以下を確認することである：
・早期ＡＤを有する参加者における、リポタンパク質プロファイル（薬力学［ＰＤ］）に対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、神経変性及び炎症に関与するバイオマーカーに対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、他のＰＤ探索的バイオマーカーに対するオビセトラピブの効果を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、疾患進行の遅延における標準治療と比較したオビセトラピブの有効性を確認すること。
・早期ＡＤを有する参加者における、認知に関するオビセトラピブの有効性を確認すること。
【0161】
６．４．３．組み入れ基準
以下の基準のすべてを満たす参加者が、試験に参加する資格がある：
１．年齢範囲：スクリーニング来院時の年齢が５０～７５歳
２．男性、又は閉経後であるか、そうでなければ妊娠可能性のない女性
３．ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準に基づくＡＤの診断：
ａ．以下に基づいてバイオマーカー分類Ａ＋Ｔ＋Ｎ＋又はＡ＋Ｔ＋Ｎ－：
ｉ．ＣＳＦプロファイルが、治験薬の最初の投与の日の前のスクリーニング期間中に取得されたＡＤ（Ａβ４２濃度＜１０００ｐｇ／ｍＬ及びｐ－ｔａｕ＞１９ｐｇ／ｍＬ、又はｐ－ｔａｕ／Ａβ４２の比≧０．０２４（Ｅｌｅｃｓｙｓアッセイ））と一致する、又は
ｉｉ．ＣＳＦプロファイルの文書化されたエビデンスが、過去１２ヶ月以内に得られたＡＤと一致する、又は
ｉｉｉ．過去１２ヶ月以内に取得された文書化されたアミロイド陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンのエビデンス
４．ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準に基づいてＡＤ臨床段階３又は４
ａ．スクリーニング及びベースラインで２０以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する
ｂ．臨床的認知症評価尺度の総合得点（Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ－ＳＢ）のグローバルスコアが０．５以上１以下、メモリボックススコアが１．０以上
５．現地の言語を流暢に話す、読み取る、及び書くことができる
６．Ｅ４／Ｅ４又はＥ３／Ｅ４のＡＰＯＥ遺伝子型を有する
７．患者は以下のいずれかでなければならない：
ａ．病気の経過に基づいて、治療の必要性が差し迫っておらず、及び患者が試験の期間中に治療を開始すべきではないという合理的な予想の下で、ＡＤについて承認された任意の治療で処置されていない、又は
ｂ．ベースラインの前の少なくとも３ヶ月間、ＡＤの治療のための承認された（１又は複数の）薬剤で安定化されている。ＡＤ治療の用量は、試験に入った後も同じままであるべきである。
８．患者及びケアパートナーが、すべての試験手順に同意する意思がある
以下の基準のすべてを満たす参加者が、試験に参加する資格がある：
１．年齢範囲：スクリーニング来院時の年齢が５０～７５歳
２．男性、又は閉経後であるか、そうでなければ妊娠可能性のない女性
３．ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準に基づくＡＤの診断：
ａ．以下に基づいてバイオマーカー分類Ａ＋Ｔ＋Ｎ＋又はＡ＋Ｔ＋Ｎ－：
ｉ．ＣＳＦプロファイルが、治験薬の最初の投与の日の前のスクリーニング期間中に取得されたＡＤ（Ａβ４２濃度＜１０００ｐｇ／ｍＬ及びｐ－ｔａｕ＞１９ｐｇ／ｍＬ、又はｐ－ｔａｕ／Ａβ４２の比≧０．０２４（Ｅｌｅｃｓｙｓアッセイ））と一致する、又は
ｉｉ．ＣＳＦプロファイルの文書化されたエビデンスが、過去１２ヶ月以内に得られたＡＤと一致する、又は
ｉｉｉ．過去１２ヶ月以内に取得された文書化されたアミロイド陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンのエビデンス
４．ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ基準に基づいてＡＤ臨床段階３又は４
ａ．スクリーニング及びベースラインで２０以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する
ｂ．臨床的認知症評価尺度の総合得点（Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ－ＳＢ）のグローバルスコアが０．５以上１以下、メモリボックススコアが１．０以上
５．現地の言語を流暢に話す、読み取る、及び書くことができる
６．Ｅ４／Ｅ４又はＥ３／Ｅ４のＡＰＯＥ遺伝子型を有する
７．患者は以下のいずれかでなければならない：
ａ．病気の経過に基づいて、治療の必要性が差し迫っておらず、及び患者が試験の期間中に治療を開始すべきではないという合理的な予想の下で、ＡＤについて承認された任意の治療で処置されていない、又は
ｂ．ベースラインの前の少なくとも３ヶ月間、ＡＤの治療のための承認された（１又は複数の）薬剤で安定化されている。ＡＤ治療の用量は、試験に入った後も同じままであるべきである。
８．患者及びケアパートナーが、すべての試験手順に同意する意思がある
【0162】
６．４．４．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす参加者を、試験への参加から除外する：
以下の基準のいずれかを満たす参加者を、試験への参加から除外する：
【0163】
１．ＡＤ以外の、認知を損なう可能性がある神経学的又は医学的障害、例えば、頭部外傷、発作性障害、神経変性疾患、水頭症、脳／脊髄血腫、炎症性疾患、中枢神経系感染症（例えば、脳炎又は髄膜炎）、新生物、毒性曝露、代謝障害（低酸素又は低血糖エピソードを含む）、若しくは内分泌障害、又は治験責任医師の見解で試験への参加を禁止する任意の重大な医学的状態。
【0164】
２．現地の主席治験責任医師（ＰＩ）又は放射線科医によって判断された、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を受ける任意の禁忌の徴候。
【0165】
３．重大な異常を示す脳のＭＲＩ、例えば、限定するものではないが、１ｃｍ３を超える以前の出血又は梗塞、３を超えるラクナ梗塞、ファゼカススコア３に対応する深部白質病変、脳挫傷、脳軟化症、動脈瘤、血管奇形、硬膜下血腫、水頭症、占拠性病変（例えば、膿瘍又は髄膜腫などの脳腫瘍）。小さな偶発的な髄膜腫は、メディカルモニターによって議論され承認された場合には許容され得る。
【0166】
４．以下の神経学的、精神医学的又は医学的状態のいずれかの病歴：
ａ．大血管脳卒中の病歴
ｂ．過去１２ヶ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症の病歴
ｃ．又はアテローム硬化性血管疾患の他の臨床症状
ｄ．１型糖尿病及びコントロール不良２型糖尿病（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］＞８％）
ｅ．３回の別々の測定で全身血圧＞１５０／９０ｍｍＨｇ
ｆ．高アルドステロン症の病歴
ｇ．重大な腎機能障害又は肝機能障害
ｈ．現在又は過去のＢ型肝炎感染（Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂＳＡｇ）及び／又はＢ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）に対する検査陽性として定義される）。Ｂ型肝炎に対する免疫を有する被験者（陰性ＨＢｓＡｇ、陽性Ｂ型肝炎抗体［抗ＨＢｓ］及び陽性抗ＨＢｃとして定義される自然感染に起因する場合；陰性ＨＢｓＡｇ、陰性ＨＶｃ及び陽性抗ＨＢｓとして定義されるワクチン接種による場合）は、試験に参加する資格がある。
ｉ．Ｃ型肝炎ウイルス抗体（抗ＨＣＶ）のスクリーニングにおいて病歴又は検査陽性
ｊ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のスクリーニングにおいて病歴又は検査陽性
ｋ．乳房若しくは子宮頸部の癌腫又は完全に切除された皮膚の基底細胞癌以外の、転移能を有するがんであるとの過去５年以内の診断
ｌ．過去９０日間以内の薬物治療又は入院の開始を必要とする大うつ病エピソード
ｍ．幻覚又は妄想の存在
ｎ．スクリーニングの１２週間以内の手術
ｏ．女性被験者の場合、妊娠又は授乳中。
ａ．大血管脳卒中の病歴
ｂ．過去１２ヶ月以内の心筋梗塞又は不安定狭心症の病歴
ｃ．又はアテローム硬化性血管疾患の他の臨床症状
ｄ．１型糖尿病及びコントロール不良２型糖尿病（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］＞８％）
ｅ．３回の別々の測定で全身血圧＞１５０／９０ｍｍＨｇ
ｆ．高アルドステロン症の病歴
ｇ．重大な腎機能障害又は肝機能障害
ｈ．現在又は過去のＢ型肝炎感染（Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂＳＡｇ）及び／又はＢ型肝炎コア抗体（抗ＨＢｃ）に対する検査陽性として定義される）。Ｂ型肝炎に対する免疫を有する被験者（陰性ＨＢｓＡｇ、陽性Ｂ型肝炎抗体［抗ＨＢｓ］及び陽性抗ＨＢｃとして定義される自然感染に起因する場合；陰性ＨＢｓＡｇ、陰性ＨＶｃ及び陽性抗ＨＢｓとして定義されるワクチン接種による場合）は、試験に参加する資格がある。
ｉ．Ｃ型肝炎ウイルス抗体（抗ＨＣＶ）のスクリーニングにおいて病歴又は検査陽性
ｊ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のスクリーニングにおいて病歴又は検査陽性
ｋ．乳房若しくは子宮頸部の癌腫又は完全に切除された皮膚の基底細胞癌以外の、転移能を有するがんであるとの過去５年以内の診断
ｌ．過去９０日間以内の薬物治療又は入院の開始を必要とする大うつ病エピソード
ｍ．幻覚又は妄想の存在
ｎ．スクリーニングの１２週間以内の手術
ｏ．女性被験者の場合、妊娠又は授乳中。
【0167】
５．スクリーニング時の以下のいずれかの検査異常
ａ．臨床的に重大な（心臓専門医又は現地ＰＩによって決定される）１２誘導ＥＣＧ異常
ｂ．２週間未満の間隔での２回の連続した測定で、いずれかの血清化学値（例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、アルカリホスファターゼ、クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、総ビリルビンなど）が正常値の上限（ＵＬＮ）の２倍を超える
ｃ．ＵＬＮを超える血清クレアチニン、又は推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分未満
ｄ．血小板数、国際標準化比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）が正常範囲内でないこと、又は出血の増加若しくはコントロール不良に関する他のリスク
ｅ．ＡＰＯＥ４対立遺伝子（例えばＥ３／Ｅ３；Ｅ３／Ｅ２；Ｅ２／Ｅ２）を保有していない。
ａ．臨床的に重大な（心臓専門医又は現地ＰＩによって決定される）１２誘導ＥＣＧ異常
ｂ．２週間未満の間隔での２回の連続した測定で、いずれかの血清化学値（例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、アルカリホスファターゼ、クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、総ビリルビンなど）が正常値の上限（ＵＬＮ）の２倍を超える
ｃ．ＵＬＮを超える血清クレアチニン、又は推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分未満
ｄ．血小板数、国際標準化比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）が正常範囲内でないこと、又は出血の増加若しくはコントロール不良に関する他のリスク
ｅ．ＡＰＯＥ４対立遺伝子（例えばＥ３／Ｅ３；Ｅ３／Ｅ２；Ｅ２／Ｅ２）を保有していない。
【0168】
６．現地ＰＩによって判断される腰椎穿刺に対する禁忌の存在。
【0169】
７．治験責任医師の見解で、ＭＲＩスキャン又は腰椎穿刺手順に耐えることができないことを含む、試験への参加を禁止する任意の他の重大な医学的状態。
【0170】
８．以下の薬剤のいずれかの摂取
ａ．ピマバンセリンを含む抗精神病薬
ｂ．覚醒剤
ｃ．用量が少なくとも９０日間安定していない抗うつ薬
ｄ．慢性コルチコステロイドを含む免疫抑制薬
ｅ．注射又は注入された抗体療法、例えば、限定するものではないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、抗インターロイキン（ＩＬ）－６、ナタリズマブ、リツキシマブ及び類似の薬剤
ｆ．インスリン
ｇ．抗凝固薬又は抗血小板薬、例えば、ワルファリン、ヘパリン類似物質及び直接凝固因子阻害剤（例えばアピキサバン、ダギバトラン、リバーロキサバン）
１００ｍｇ／日未満の用量のアスピリン又は７５ｍｇ／日の用量のクロピドグレルのいずれかであるが、両方を組み合わせることは許可されない
ａ．ピマバンセリンを含む抗精神病薬
ｂ．覚醒剤
ｃ．用量が少なくとも９０日間安定していない抗うつ薬
ｄ．慢性コルチコステロイドを含む免疫抑制薬
ｅ．注射又は注入された抗体療法、例えば、限定するものではないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、抗インターロイキン（ＩＬ）－６、ナタリズマブ、リツキシマブ及び類似の薬剤
ｆ．インスリン
ｇ．抗凝固薬又は抗血小板薬、例えば、ワルファリン、ヘパリン類似物質及び直接凝固因子阻害剤（例えばアピキサバン、ダギバトラン、リバーロキサバン）
１００ｍｇ／日未満の用量のアスピリン又は７５ｍｇ／日の用量のクロピドグレルのいずれかであるが、両方を組み合わせることは許可されない
【0171】
９．最初のスクリーニング来院前３０日（又は下記のような薬剤の５半減期）以内の、任意の他の介入治験（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）への参加又は任意の治験薬による治療若しくは承認された療法の治験使用への参加
【0172】
１０．カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する非処方箋製品を含む、大麻又は大麻製品の定期的な使用
【0173】
１１．過去５年以内の薬物（大麻を含む）又はアルコールの乱用歴
【0174】
６．４．５．再試験
スクリーニング中の検査所見異常が治験責任医師によって一過性であると考えられる場合、臨床検査はスクリーニング中に１回繰り返すことができる。再試験のための治験責任医師の理論的根拠は文書化されなければならない。再検査結果がもはや除外的ではなかった場合、参加者を登録することができる。
スクリーニング中の検査所見異常が治験責任医師によって一過性であると考えられる場合、臨床検査はスクリーニング中に１回繰り返すことができる。再試験のための治験責任医師の理論的根拠は文書化されなければならない。再検査結果がもはや除外的ではなかった場合、参加者を登録することができる。
【0175】
６．４．６．再スクリーニング
スクリーニングに不合格であった参加者は、メディカルモニターに相談した後、１回再スクリーニングすることが許可される。再スクリーニングは、以前の試験来院から少なくとも５日が経過した後に予定することができる。
スクリーニングに不合格であった参加者は、メディカルモニターに相談した後、１回再スクリーニングすることが許可される。再スクリーニングは、以前の試験来院から少なくとも５日が経過した後に予定することができる。
【0176】
６．４．７．離脱基準
この臨床試験への参加は、以下の理由のいずれかのために中止されることがある：
１．参加者が、何らかの理由で試験への同意を取り下げるか、又は試験の中止を要求する；
２．参加者が実質的なリスクに曝されるか、及び／又は参加者がプロトコルの要件を遵守できない何らかの医学的状態又は状況の発生；
３．参加の継続が参加者にとって最良の利益ではないことを治験責任医師に示す、何らかのＳＡＥ、臨床的に重大な有害事象（ＡＥ）、重篤な検査所見異常、併発症、又はその他の病状；
４．妊娠；
５．併用禁止薬の要件；
６．プロトコル要件又は試験関連手順の遵守への参加者の失敗；又は
７．治験依頼者又は規制当局による試験の終了。
この臨床試験への参加は、以下の理由のいずれかのために中止されることがある：
１．参加者が、何らかの理由で試験への同意を取り下げるか、又は試験の中止を要求する；
２．参加者が実質的なリスクに曝されるか、及び／又は参加者がプロトコルの要件を遵守できない何らかの医学的状態又は状況の発生；
３．参加の継続が参加者にとって最良の利益ではないことを治験責任医師に示す、何らかのＳＡＥ、臨床的に重大な有害事象（ＡＥ）、重篤な検査所見異常、併発症、又はその他の病状；
４．妊娠；
５．併用禁止薬の要件；
６．プロトコル要件又は試験関連手順の遵守への参加者の失敗；又は
７．治験依頼者又は規制当局による試験の終了。
【0177】
参加者が上記の基準又は任意の他の理由のために試験から時期尚早に離脱する場合、試験スタッフは、早期終了来院のために予定された評価の全パネルを完了させるためにあらゆる努力をしなければならなかった。参加者の離脱の理由は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されなければならない。
【0178】
追跡調査から参加者を見失なった場合、参加者に連絡を取るための試みを少なくともと３回の行い、参加者の医療記録に記録しなければならない。離脱した参加者を入れ替えることはしない。
【0179】
６．４．８．試験治療
参加者は、オビセトラピブ１０ｍｇ／日で治療される。
参加者は、オビセトラピブ１０ｍｇ／日で治療される。
【0180】
６．４．８．１ 投与の理論的根拠
健康な被験者及び患者におけるオビセトラピブの以前の複数回用量臨床試験では、５ｍｇのオビセトラピブ用量でほぼ最大の効果が観察された。この用量レベルでは、ＣＥＴＰの活性及び濃度が効果的に低下し、ＨＤＬ－Ｃレベルが上昇した一方で、ＬＤＬ－Ｃレベルは低下した。
健康な被験者及び患者におけるオビセトラピブの以前の複数回用量臨床試験では、５ｍｇのオビセトラピブ用量でほぼ最大の効果が観察された。この用量レベルでは、ＣＥＴＰの活性及び濃度が効果的に低下し、ＨＤＬ－Ｃレベルが上昇した一方で、ＬＤＬ－Ｃレベルは低下した。
【0181】
６．４．８．２ 無作為化及び盲検化
すべての適格基準を満たした参加者を本試験に登録する。すべての参加者が、オビセトラピブ１０ｍｇ／日で治療される。このような非盲検試験は、盲検性の解除には該当しない。
すべての適格基準を満たした参加者を本試験に登録する。すべての参加者が、オビセトラピブ１０ｍｇ／日で治療される。このような非盲検試験は、盲検性の解除には該当しない。
【0182】
６．４．８．３ 薬物供給
６．４．８．３．１ 製剤及び包装
治験薬は５ｍｇのオビセトラピブ錠剤からなる。すべての製品は、現在の欧州連合医薬品製造管理基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造される。
６．４．８．３．１ 製剤及び包装
治験薬は５ｍｇのオビセトラピブ錠剤からなる。すべての製品は、現在の欧州連合医薬品製造管理基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造される。
【0183】
オビセトラピブ錠剤は、５ｍｇのオビセトラピブカルシウム原体を含有する、識別マークのない円形の白色フィルムコーティング錠である。錠剤コア中に存在する賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムである。市販のフィルムコーティング製剤（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ）をコアに適用する。
【0184】
オビセトラピブ錠剤は、フォイルブリスターに包装され、ブリスターカードに組み立てられる。ブリスターカードは、毎日どのブリスターを使用するかを示すために明確にラベル付けされる。ブリスターカードはキットに組み立てられ、各キットは必要な投与のための十分な供給を提供する。貯蔵寿命は、個々の製品の安定性に基づいて割り当てられる。キットは２５℃未満で保管すべきである。
【0185】
オビセトラピブ錠剤の物理的、化学的及び薬学的製剤特性及び特徴は、治験薬概要書に記載されている。
【0186】
すべての治験薬は、すべての適用可能な現地の規制要件に従ってラベル付けされる。
【0187】
６．４．８．３．２ 治験薬の調製及び交付
この試験で使用した治験薬は５ｍｇオビセトラピブ錠剤である。
この試験で使用した治験薬は５ｍｇオビセトラピブ錠剤である。
【0188】
それぞれの適切な来院時に、参加者は、参加者の治療群に適切な治験薬を含むブリスターカードを含有するキットを受け取った。参加者は、キット中のブリスターカードから２錠を毎日取るように指示された。ブリスターカードは、毎日どのブリスターを使用するかを示すために明確にラベル付けされる。各キットは、１ヶ月の投与に十分な供給量を提供する。参加者は、次の来院時にすべての未使用の治験薬を返却するように指示される。
【0189】
６．４．８．３．３ 治験薬の投与
治験薬は、１日目から１２６日目に、参加者によって経口的に１日１回投与される。治験薬は、食物と共に、毎朝ほぼ同じ時間に投与されなければならない。来院が予定されている日には、治験薬は、すべての絶食時血液試料採取後に、食物と共に投与されるべきである。参加者が所定の日に治験薬を服用することを忘れた場合、次の用量を正常に服用すべきであり、忘れた用量を補うために２倍用量を服用すべきではない。
治験薬は、１日目から１２６日目に、参加者によって経口的に１日１回投与される。治験薬は、食物と共に、毎朝ほぼ同じ時間に投与されなければならない。来院が予定されている日には、治験薬は、すべての絶食時血液試料採取後に、食物と共に投与されるべきである。参加者が所定の日に治験薬を服用することを忘れた場合、次の用量を正常に服用すべきであり、忘れた用量を補うために２倍用量を服用すべきではない。
【0190】
６．４．８．３．４ 治療のコンプライアンス
治験薬レジメンへのコンプライアンスは、未使用の錠剤及びカプセルを数えることによって評価する。治療期間中に、コンプライアンスが８０％以上１２０％以下でない場合、参加者はレジメンに対するコンプライアンスの重要性について助言を受ける。２回連続した来院で限界を超える場合、治験責任医師及び治験依頼者は、参加者を試験から離脱させるべきかどうかを決定する。
治験薬レジメンへのコンプライアンスは、未使用の錠剤及びカプセルを数えることによって評価する。治療期間中に、コンプライアンスが８０％以上１２０％以下でない場合、参加者はレジメンに対するコンプライアンスの重要性について助言を受ける。２回連続した来院で限界を超える場合、治験責任医師及び治験依頼者は、参加者を試験から離脱させるべきかどうかを決定する。
【0191】
６．４．８．３．５ 保管及び管理
すべての治験薬は安全な領域で、２５℃未満で保管し、アクセスは治験責任医師及び認可された現場職員に限定される。
すべての治験薬は安全な領域で、２５℃未満で保管し、アクセスは治験責任医師及び認可された現場職員に限定される。
【0192】
規制要件に従って、治験責任医師又は指定された現場職員は、参加者に交付及び／又は投与された治験薬の量、参加者が返却した量、並びに該当する場合は治験依頼者（又は代表者）から受け取った量及び返却した量を記録しなければならない。治験薬の管理の記録は、試験のクールを通して維持されなければならない。不一致は一致させるか、又は解決されなければならない。未使用の治験薬の最終処分の手順は、適切な試験マニュアルに提供する。
【0193】
６．４．９．事前薬及び併用薬及び／又は手順
６．４．９．１ 除外される薬剤及び／又は手順
治験薬以外のいずれの脂質変更療法も試験中は禁止する。
６．４．９．１ 除外される薬剤及び／又は手順
治験薬以外のいずれの脂質変更療法も試験中は禁止する。
【0194】
６．４．９．２ 事前薬及び併用薬使用の文書化
スクリーニング来院前２８日以内に使用された薬剤を記録する。治験薬に加えて投与されたいずれの薬剤も、プロトコルに従って許容されるか否かにかかわらず、併用薬ｅＣＲＦに記録されなければならない。
スクリーニング来院前２８日以内に使用された薬剤を記録する。治験薬に加えて投与されたいずれの薬剤も、プロトコルに従って許容されるか否かにかかわらず、併用薬ｅＣＲＦに記録されなければならない。
【0195】
６．４．１０．試験手順
試験手順は、手順の予定表に従う。
試験手順は、手順の予定表に従う。
【0196】
【表8】
【0197】
６．４．１０．１．１ 臨床検査値の評価
化学及び血液学のための血液を、手順の予定表に示されるように得て、分析のために中央検査室に送る。特に、以下の脂質プロファイルデータを収集する：
アポリポタンパク質Ｂ
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）
高密度リポタンパク質－ＡｐｏＥ ［１］
高密度リポタンパク質コレステロール
低密度リポタンパク質コレステロール ［２］
非高密度リポタンパク質コレステロール
トリグリセリド
超低密度リポタンパク質コレステロール
アポリポタンパク質ＡＩ
アポリポタンパク質ＡＩＩ
化学及び血液学のための血液を、手順の予定表に示されるように得て、分析のために中央検査室に送る。特に、以下の脂質プロファイルデータを収集する：
アポリポタンパク質Ｂ
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）
高密度リポタンパク質－ＡｐｏＥ ［１］
高密度リポタンパク質コレステロール
低密度リポタンパク質コレステロール ［２］
非高密度リポタンパク質コレステロール
トリグリセリド
超低密度リポタンパク質コレステロール
アポリポタンパク質ＡＩ
アポリポタンパク質ＡＩＩ
【0198】
［注１］アポリポタンパク質Ｃ３あり及びなし。
【0199】
［注２］β定量法とも呼ばれる分取超遠心分離によって測定される。
【0200】
手順の予定表に示されるように、ＣＳＦ及び／又は血漿において収集されたＡＤバイオマーカープロファイルデータには以下が含まれる：
Ｔａｕ及びｐＴａｕエピトープ
Ａβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比
ニューログラニン
ニューロフィラメント軽鎖
ＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）
ＹＫＬ４０
ＰＤＧＦＲｂ．
Ｔａｕ及びｐＴａｕエピトープ
Ａβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比
ニューログラニン
ニューロフィラメント軽鎖
ＧＦＡＰ（グリア線維酸性タンパク質）
ＹＫＬ４０
ＰＤＧＦＲｂ．
【0201】
化学及び血液学のための血液試料は、ファスティング条件下（すなわち、参加者が約１０時間以上絶食した後）で得なければならない。この試験の目的のために、ファスティングは、水及び任意の必須の薬剤以外何も口にしないことと定義される。参加者がファスティングしていない場合、治験責任医師は可能な限り早く来院の予定を変更しなければならない。推定糸球体濾過率は、慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の方程式を用いて計算した。スクリーニング来院時のみ、血液学パネルにはＨｂＡ１ｃ、ＩＮＲ、ＰＴ及びＰＴＴが含まれる。
【0202】
尿を、手順の予定表上に示されるように得て、尿検査のために中央検査室に送る。
【0203】
尿妊娠検査は、スクリーニング来院時に試験に参加する前にのみ行われる。
【0204】
６．４．１０．１．２ 心電図
スクリーニング来院時に、治験責任医師又は訓練を受けた現場職員によってシングルの標準１２誘導ＥＣＧを実施し、中央で読み取った。
スクリーニング来院時に、治験責任医師又は訓練を受けた現場職員によってシングルの標準１２誘導ＥＣＧを実施し、中央で読み取った。
【0205】
６．４．１０．１．３ 身体検査
上記の手順の予定表に示すように、身体検査を行った。
上記の手順の予定表に示すように、身体検査を行った。
【0206】
６．４．１１．有効性評価
主要有効性エンドポイントは、２４週目に測定されるＣＳＦにおけるＡｐｏＡ－Ｉ、ＡｐｏＥ及びコレステロール排出能のレベルにおけるベースラインからの変化である。
主要有効性エンドポイントは、２４週目に測定されるＣＳＦにおけるＡｐｏＡ－Ｉ、ＡｐｏＥ及びコレステロール排出能のレベルにおけるベースラインからの変化である。
【0207】
ＣＳＦ及び血漿中の脂質プロファイル測定に特異的な副次的有効性エンドポイントの中には、以下がある：
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＨＤＬ－Ｃの変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＨＤＬ部分分画の変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬ粒子中のＨＤＬ－ＡｐｏＥの変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡｐｏＡ－ＩＩの変化率。
・ベースライン（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（来院６）における２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＨＤＬ－Ｃの変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＨＤＬ部分分画の変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡｐｏＣ３を欠くＨＤＬ粒子中のＨＤＬ－ＡｐｏＥの変化率。
・スクリーニング時（来院１）又はベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡｐｏＡ－ＩＩの変化率。
・ベースライン（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（来院６）における２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの変化率。
【0208】
ＣＳＦ中のＡＤバイオマーカーに特異的な追加の副次的有効性エンドポイント：
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＴａｕ及びｐＴａｕエピトープの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューログラニンの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューロフィラメント軽鎖の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＧＦＡＰの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＹＫＬ４０の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＰＤＧＦＲｂの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＴａｕ及びｐＴａｕエピトープの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューログラニンの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューロフィラメント軽鎖の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＧＦＡＰの変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＹＫＬ４０の変化率。
・スクリーニング時（来院１）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＰＤＧＦＲｂの変化率。
【0209】
血漿中のＡＤバイオマーカーに特異的な追加の副次的有効性エンドポイント：
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＴａｕ及びｐＴａｕエピトープの変化率。
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比の変化率。
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＴａｕ及びｐＴａｕエピトープの変化率。
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のＡβ１－４２、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２／Ａβ１－４０比の変化率。
【0210】
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューログラニンの変化率。
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューロフィラメント軽鎖の変化率。
・ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）のニューロフィラメント軽鎖の変化率。
【0211】
疾患進行を追跡するための追加の副次有効性エンドポイントは以下の通りである：
・ベースライン時（来院２）及び治療終了時（１６８日目、来院６）に認知機能複合試験を行う。
・スクリーニング時（来院１）及び治療終了時（１６８日目、来院６）にＣＤＲ－ＳＢ試験を行う。
・スクリーニング時（来院１）、ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）にミニメンタルステート検査を行う。
・ベースライン時（来院２）及び治療終了時（１６８日目、来院６）に認知機能複合試験を行う。
・スクリーニング時（来院１）及び治療終了時（１６８日目、来院６）にＣＤＲ－ＳＢ試験を行う。
・スクリーニング時（来院１）、ベースライン時（来院２）、８４日目（来院４）及び治療終了時（１６８日目、来院６）にミニメンタルステート検査を行う。
【0212】
６．４．１２．結果
オビセトラピブの投与は、早期ＡＤ及び少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、総ＡｐｏＥ、ＨＤＬ－ＡｐｏＥ、Ａｐｏ－Ｃ３を有さない粒子におけるＨＤＬ－ＡｐｏＥの血漿中レベル、及びＡｐｏＣ３を欠く粒子中のＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージを増大させるために、治療の終了時に効果的である。
オビセトラピブの投与は、早期ＡＤ及び少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者において、総ＡｐｏＥ、ＨＤＬ－ＡｐｏＥ、Ａｐｏ－Ｃ３を有さない粒子におけるＨＤＬ－ＡｐｏＥの血漿中レベル、及びＡｐｏＣ３を欠く粒子中のＨＤＬ－ＡｐｏＥのパーセンテージを増大させるために、治療の終了時に効果的である。
【0213】
オビセトラピブの投与は、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇、及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに、治療の終了時に効果的である。
【0214】
オビセトラピブの投与は、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇、及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに、治療の終了時に効果的である。
【0215】
被験者は、登録と治療終了との間で認知状態の有意な低下を経験しない。
【0216】
７．均等物及び参照による組み込み
本発明は、好ましい実施形態及びさまざまな代替の実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細のさまざまな変更を行うことができることが当業者には理解されよう。
本発明は、好ましい実施形態及びさまざまな代替の実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細のさまざまな変更を行うことができることが当業者には理解されよう。
【0217】
本明細書で引用したすべての参考文献、発酵された特許及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【手続補正書】
【提出日】2023-05-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法において使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩であって、前記方法が、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
オビセトラピブ又はその塩が経口投与される、請求項１に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
オビセトラピブが１日１回投与される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
用量が、オビセトラピブ又はその塩の５～２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項３に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
用量が、５ｍｇＱＤ経口投与、１０ｍｇＱＤ経口投与、１５ｍｇＱＤ経口投与、２０ｍｇＱＤ経口投与又は２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも８週間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間又は少なくとも２４ヶ月間、１日に１回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
前記対象が、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある、請求項６に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記対象がＡＤと診断されている、請求項７に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記対象が、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項７又は請求項８に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記対象が、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項９に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子を検出する前工程をさらに含む、請求項９～１０のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
前記対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
前記対象が治療前に、タウＰＥＴイメージングに基づいて、タウの異常パターンを有すると判定されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
オビセトラピブが錠剤として経口投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
前記錠剤が、カルシウム塩としてオビセトラピブを含む、請求項１８に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法に使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせるための薬剤の製造に使用するための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
前記対象が、早期アルツハイマー病を有している患者である、請求項１又は２０に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
前記対象が、ヘテロ又はホモ接合体ＡｐｏＥ４キャリアである、請求項１又は２０に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
前記対象が、早期アルツハイマー病を有している、ヘテロ又はホモ接合体ＡｐｏＥ４キャリアである、請求項１又は２０に記載の使用のための、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】2023-11-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法において使用するための、医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量のオビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症、血管性若しくは多発脳梗塞性認知症、又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）であり、
前記医薬組成物が、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を含む
医薬組成物。
【請求項2】
オビセトラピブ又はその塩が経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
オビセトラピブが１日１回投与される、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
用量が、オビセトラピブ又はその塩の５～２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
用量が、５ｍｇＱＤ経口投与、１０ｍｇＱＤ経口投与、１５ｍｇＱＤ経口投与、２０ｍｇＱＤ経口投与又は２５ｍｇＱＤ経口投与である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
オビセトラピブ又はその塩が、少なくとも８週間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間又は少なくとも２４ヶ月間、１日に１回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記対象が、ＡＤと診断されているか、又はＡＤを発症するリスクがある、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記対象がＡＤと診断されている、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記対象が、少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項７又は請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記対象が、２つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記対象においてＡｐｏＥ４対立遺伝子を検出する前工程をさらに含む、請求項９～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）のレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記対象が治療前に、神経変性疾患を有していない、及びそのリスクが上昇していない健康な対照集団と比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比の低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのレベル上昇、の少なくとも１つを有すると判定されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記対象が治療前に、タウＰＥＴイメージングに基づいて、タウの異常パターンを有すると判定されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）血漿中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）血漿中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）血漿中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）血漿中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
オビセトラピブ又はその塩の用量が、治療開始直前のレベルと比較して、（ｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２のさらなるレベル低下、（ｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４０のさらなるレベル上昇、（ｉｉｉ）ＣＳＦ中のＡβ４２／Ａβ４０比のさらなる低下、（ｉｖ）ＣＳＦ中のニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）のさらなるレベル上昇及び（ｖ）ＣＳＦ中のニューログラニンのさらなるレベル上昇、のうちの少なくとも１つを予防するのに十分である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
オビセトラピブが錠剤として経口投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記錠剤が、カルシウム塩としてオビセトラピブを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
対象において神経変性疾患の進行を遅らせる方法に使用するための、医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩を含み、及び
前記対象が、神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象である、
医薬組成物。
【請求項21】
神経変性疾患を有するか、又は発症するリスクがある対象において神経変性疾患の進行を遅らせるための薬剤の製造における、オビセトラピブ又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項22】
前記対象が、早期アルツハイマー病を有している患者である、請求項１又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記対象が、ヘテロ又はホモ接合体ＡｐｏＥ４キャリアである、請求項１又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記対象が、早期アルツハイマー病を有している、ヘテロ又はホモ接合体ＡｐｏＥ４キャリアである、請求項１又は２０に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】