特表 2024-513172 対らせん状細線維タウに対するヒト化抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-22

(54)【発明の名称】対らせん状細線維タウに対するヒト化抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20240314BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20240314BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240314BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240314BHJP

   C12P 21/02 20060101ALI20240314BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240314BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240314BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240314BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240314BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240314BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240314BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240314BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

C07K16/18 ZNA

C07K16/46

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12P21/02 C

C12P21/08

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P25/16

A61K39/395 N

A61K47/68

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558734

(86)(22)【出願日】2022-03-25

(85)【翻訳文提出日】2023-09-28

(86)【国際出願番号】 IB2022052763

(87)【国際公開番号】W WO2022201122

(87)【国際公開日】2022-09-29

(31)【優先権主張番号】63/166,524

(32)【優先日】2021-03-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/269,225

(32)【優先日】2022-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100217663

【弁理士】

【氏名又は名称】末広 尚也

(72)【発明者】

【氏名】ナンジュンダ，ラペシュ

(72)【発明者】

【氏名】チョウドリー，パーサ

(72)【発明者】

【氏名】シャ，ファーン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA02

4B064CA10

4B064CA19

4B064CC24

4B064CE10

4B064CE11

4B064CE12

4B064DA01

4B065AA26X

4B065AA92X

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4C076BB11

4C076BB13

4C076CC01

4C076CC29

4C076EE41

4C076EE59

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085GG01

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA72

4H045FA74

4H045GA22

4H045GA23

4H045GA26

(57)【要約】

ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体及びその抗原結合断片が記載される。また、抗体をコードする核酸、抗体のコンジュゲート及び融合構築物、抗体を含む組成物、抗体を生成する方法、並びにタウ異常症などの状態を治療又は予防するための抗体を使用する方法も記載される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号１のアミノ酸配列からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいて、タウタンパク質に結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又はその抗原結合断片が、対らせん状細線維（ＰＨＦ）－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合し、前記タウタンパク質のエピトープが、タウタンパク質のリン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５のうちの１つ以上を含むが、リン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５の全てを含まない、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号７又は１４、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号１２若しくは１８と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１３、１９、２３、若しくは５９と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

配列番号１２若しくは１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３、１９、２３、若しくは５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

（ａ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、又は
（ｄ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

（ａ）配列番号１５又は２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、２４、又は６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７又は２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項6】

（ａ）配列番号６１又は６２のポリペプチド配列を有する重鎖と、
（ｂ）それぞれ配列番号１６若しくは２４、又は２１若しくは６０のポリペプチド配列を有する軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項7】

抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に結合された、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲート。

【請求項8】

前記抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、中性ｐＨで少なくとも１ｎＭ、好ましくは１～５００ｎＭの解離定数Ｋ_Ｄ、及び酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ５で少なくとも１０^－４秒^－１、好ましくは１０^－４～１０^－１秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄで、それぞれＣＤ９８、好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃ、又はＴｆＲ、好ましくはヒトＴｆＲ１に結合する、請求項７に記載のコンジュゲート。

【請求項9】

前記抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、中性ｐＨで２×１０^－２～２×１０^－４秒^－１、好ましくは８×１０^－３秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄを有する、請求項７又は８に記載のコンジュゲート。

【請求項10】

前記抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）前記抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片の前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号２６、２７、２８又は３３、２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有する、又は
（ｂ）前記抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片の前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３５、３６、３７、３８、３９、及び４０のアミノ酸配列を有する、請求項７～９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項11】

前記抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して軽鎖可変領域に共有結合した重鎖可変領域を含む単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり、好ましくは、前記リンカーが、配列番号５５又は５６のアミノ酸配列を有し、より好ましくは、前記ｓｃＦｖが、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３４、又は配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７～１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項12】

請求項７～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む融合構築物であって、前記抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して前記単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖のうちの１つのみのカルボキシ末端に共有結合しており、好ましくは、前記リンカーが配列番号５２のアミノ酸配列を有する、融合構築物。

【請求項13】

前記単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の前記２つの重鎖の各々が、野生型ＣＨ３ドメインポリペプチドと比較して、修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインなどの１つ以上のヘテロ二量体変異、又は１つ以上のノブ及びホール変異を含む、請求項１２に記載の融合構築物。

【請求項14】

前記第１の重鎖の前記修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｌ３５１、Ｆ４０５、及びＹ４０７におけるアミノ酸修飾を含み、前記第２の重鎖の前記修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｔ３６６、Ｋ３９２、及びＴ３９４におけるアミノ酸修飾を含み、位置Ｔ３５０における前記アミノ酸修飾が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３５０Ｉ、Ｔ３５０Ｌ、又はＴ３５０Ｍであり、前記位置Ｌ３５１におけるアミノ酸修飾が、Ｌ３５１Ｙであり、前記位置Ｆ４０５におけるアミノ酸修飾が、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｔ、又はＦ４０５Ｓであり、前記位置Ｙ４０７におけるアミノ酸修飾が、Ｙ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ａ、又はＹ４０７Ｉであり、前記位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｖ、又はＴ３６６Ｍであり、前記位置Ｋ３９２におけるアミノ酸修飾が、Ｋ３９２Ｆ、Ｋ３９２Ｌ、又はＫ３９２Ｍであり、前記位置Ｔ３９４におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３９４Ｗであり、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスに従う、請求項１３に記載の融合構築物。

【請求項15】

前記第１の重鎖の前記修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３６６Ｗを含み、前記第２の重鎖の前記修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、請求項１３に記載の融合構築物。

【請求項16】

前記単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、新生児Ｆｃ受容体（ＲｃＲＮ）への前記融合物の結合を増強するＦｃドメイン中の１つ以上の変異を含み、好ましくは、前記１つ以上の変異が酸性ｐＨでの結合を増強し、より好ましくは、前記ＦｃがＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の融合構築物。

【請求項17】

前記単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、エフェクター機能を低減又は排除するＦｃドメインにおける１つ以上の変異を含み、好ましくは、前記Ｆｃが、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９の位置に１つ以上のアミノ酸修飾、例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓの１つ、２つ、又は３つの変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスに従う、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の融合構築物。

【請求項18】

融合構築物であって、
（ａ）配列番号４２～４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、２４、及び６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７及び２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、融合構築物。

【請求項19】

請求項１～６のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、請求項７～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート、又は請求項１２～１８のいずれか一項に記載の融合構築物をコードする単離核酸。

【請求項20】

請求項１９に記載の単離核酸を含む、ベクター。

【請求項21】

請求項１９に記載の単離核酸又は請求項２０に記載のベクターを含む、宿主細胞。

【請求項22】

請求項１～６のいずれか一項に記載のヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、請求項７～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート、又は請求項１２～１８のいずれか一項に記載の融合構築物を生成する方法であって、前記ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、前記コンジュゲート、又は前記融合構築物をコードする核酸を含む細胞を、前記ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、前記コンジュゲート、又は前記融合構築物を生成する条件下で培養することと、前記細胞又は細胞培養物から前記ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、前記コンジュゲート、又は前記融合構築物を回収することとを含む、方法。

【請求項23】

請求項１～６のいずれか一項に記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、請求項７～１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート、又は請求項１２～１８のいずれか一項に記載の融合構築物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項24】

タウシーディングのブロックを必要とする対象における、タウシーディングをブロックする方法であって、請求項２３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項25】

抗体依存性貧食（ＡＤＰ）の誘導を必要とする対象における、炎症促進性サイトカインの分泌を刺激することなく抗体依存性貧食を誘導する方法であって、請求項２３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項26】

タウ異常症の治療を必要とする対象における、前記タウ異常症を治療する方法であって、請求項２３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項27】

病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散の低減を必要とする対象における、前記病理学的タウ凝集又は前記タウ異常症の拡散を低減する方法であって、請求項２３に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項28】

前記タウ異常症が、家族性アルツハイマー病、散発性アルツハイマー病、染色体１７に関連したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症複合、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症（ボクサー病）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記医薬組成物が、注射により投与される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記医薬組成物が、前記対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して送達される、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記投与が、Ｆｃ媒介性エフェクター機能を低下させる、及び／又は急速な網状赤血球枯渇を誘導しない、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

対象由来の生体試料におけるＰＨＦ－タウの存在を検出する方法であって、前記生体試料を請求項１～６のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は抗原結合断片と接触させることと、前記対象由来の前記試料におけるＰＨＦ－タウへの前記ヒト化抗体又はその抗原結合断片の結合を検出することとを含む、前記方法。

【請求項33】

前記生体試料が、血液、血清、血漿、間質液、又は大脳脊髄液試料である、請求項３２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体、抗体コンジュゲート、抗体をコードする核酸及び発現ベクター、ベクターを含有する組換え細胞、並びに抗体を含む組成物に関する。抗体を作製する方法、タウ異常症を含む状態を治療するために抗体を使用する方法、及びタウ異常症などの疾患を診断するために抗体を使用する方法もまた提供される。

【0002】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、ファイル名が「０６５７６８．９８ＵＳ２配列表」で、２０２２年３月８日に作成され、１２５ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）は、徐々に激しい精神機能低下を導き、最終的には死に至らしめる、記憶、認知、論理的思考、判断力、及び情動安定性の進行性喪失を臨床的特徴とする、退行性脳障害である。ＡＤは、高齢者の進行性精神機能不全（認知症）の非常に一般的な原因であり、米国では４番目に多い医学的死亡原因を表すと考えられている。ＡＤは、世界中の民族集団で観察され、現在及び未来の、主たる公衆の健康上の問題を提示する。

【0004】

ＡＤを患う個体の脳は、老人性（又はアミロイド）斑、アミロイド血管症（血管におけるアミロイド沈着）及び神経原線維変化と呼ばれる特徴的な病変を呈する。これら病変の大多数、特にアミロイド斑及び対らせん状細線維の神経原線維変化は、一般に、ＡＤを患う患者の記憶及び認知機能に重要なヒトの脳のいくつかの領域で見られる。

【0005】

現在のＡＤ治療の状況には、認知症を患う患者における認知症状を治療するために認可された治療法のみが含まれる。ＡＤの進行を修飾又は遅延させる承認された療法はない。潜在的な疾患修飾物質は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙのドナネマブ（Donanemab）、Ａβ（ｐ３－４２）を認識するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体、Ａβのピログルタミン酸型、及びアデュカヌマブ、Ａβ上に見出される立体配座エピトープに対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体である。これらの療法、及び今後１０年間に開始し得る他の可能性のある疾患修飾物質のほとんどは、Ａβ（ＡＤの２つの「特徴的な」の病理学的徴候のうちの１つであるアミロイド斑の主成分）を標的とする。

【0006】

ＡＤの第２の特徴的な病理学的兆候である神経原線維変化は主に、過剰リン酸化タウタンパク質の凝集体で構成される。タウの主な生理学的機能は、微小管の重合及び安定化である。タウの微小管への結合は、タウの微小管結合領域における正電荷と、微小管格子における負電荷との間のイオン性相互作用により発生する（Ｂｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１５（３）：７１７－３０，１９９１）。タウタンパク質は、８５個の可能なリン酸化部位を含有し、これらの部位の多くにおけるリン酸化が、タウの一次機能を妨げる。軸索の微小管格子に結合したタウは、擬リン酸化状態にあるが、ＡＤ内で凝集したタウは過剰リン酸化状態にあり、タウの生理学的に活性なプールとは異なる独自のエピトープをもたらす。

【0007】

タウ異常症の伝達及び拡散仮説が報告されており、これは、ヒトの脳におけるタウ異常症の進行のＢｒａａｋ段階及び前臨床的タウモデルにおけるタウ凝集体を注射した後のタウ異常症の拡散に基づいている（Ｆｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８４：１２８４５－５２，２００９、Ｃｌａｖａｇｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１：９０９－１３，２００９）。

【0008】

タウの凝集を予防又は一掃する治療薬を開発することには長年関心が持たれており、抗凝集化合物及びキナーゼ阻害剤を含む候補薬物が、臨床試験に導入されている（Ｂｒｕｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．８：７８３－９３，２００９）。トランスジェニックマウスモデルにおける能動的及び受動的タウ免疫付与の両方の有益な治療効果を示す、複数の研究が公開されている（Ｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８６：３４４５７－６７，２０１１、Ｂｏｕｔａｊａｎｇｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１８：６５８－６７，２０１１、Ｂｏｕｔａｊａｎｇｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：１６５５９－６６，２０１０、Ａｓｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：９１１５－２９，２００７）。活性は、ホスホ指向性抗体及び非ホスホ指向性抗体の両方で報告されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１（１）：９－２５，２０１６）。

【発明の概要】

【0009】

進展にもかかわらず、タウ凝集及びタウ異常症の進行を予防して、ＡＤ及び他の神経変性病などのタウ異常症を治療するのに効果的な治療薬が依然として必要とされている。

【0010】

本出願は、対らせん状細線維（paired helical filament、ＰＨＦ）－タウに対して高い結合親和性を有し、リン酸化タウに対して選択的であるヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を提供することによりこの必要性を満たす。本出願のヒト化抗体は、マウスＰＨＦ－タウ特異的抗体のヒトフレームワークへの適応（human framework adaptation、ＨＦＡ）によって生成された。リン酸化タウに対する抗体の選択性により、通常のタウ機能を妨げずに病原性タウに対する効能が可能となると考えられる。本出願はまた、抗体をコードする核酸、抗体を含む組成物、並びに抗体を生成する方法及び抗体を使用する方法も提供する。本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＥＫ細胞可溶化物に由来する、又は変異体タウトランスジェニックマウスの脊髄溶解物に由来するタウシードを使用する細胞アッセイにより測定されるように、タウシードを阻害する。更に、本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体の可変領域及びマウスＩｇ定常領域（例えばマウスＩｇＧ２ａ定常領域）を有するキメラ抗体は、インビボでの変異体タウトランスジェニックマウスにおいてシーディング活性をブロックした。

【0011】

ＡＤ脳におけるタウ異常症の進行は、異なる特殊な拡大パターンに従う。前臨床モデルにおいては、細胞外ホスホ－タウシードがニューロンでのタウ異常症を誘発し得ることが示されている（Ｃｌａｖａｇｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １１０（２３）：９５３５－４０，２０１３）。それゆえ、タウ異常症はある脳の領域から次の領域に、プリオンのように拡大し得ると考えられている。この拡大プロセスには、近くのニューロンにより取り込まれることができ、更なるタウオパチーを引き起こし得るタウシードの外在化が伴う。理論に束縛されるものではないが、本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片は、脳内でホスホ－タウシードと相互作用することにより、タウ凝集又はタウ異常症の拡大を予防すると考えられている。

【0012】

一般的な一態様では、本出願は、ＰＨＦ－タウに結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0013】

別の一般的な態様では、本出願は、配列番号１のアミノ酸配列からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいてタウタンパク質に結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片であって、対らせん状細線維（ＰＨＦ）－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合する、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0014】

特定の態様によれば、本出願は、配列番号１のアミノ酸配列からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいて、タウタンパク質に結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又はその抗原結合断片が、対らせん状細線維（ＰＨＦ）－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合し、タウタンパク質のエピトープが、タウタンパク質のリン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５のうちの１つ以上を含むが、リン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５の全てを含まない、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0015】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号７又は１４、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号１２若しくは１８と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３、１９、２３、若しくは５９と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む。

【0016】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２若しくは１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３、１９、２３、若しくは５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む。

【0017】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、又は
（ｄ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む。

【0018】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１５又は２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、又は２４、又は６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７又は２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む。

【0019】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号６１又は６２のポリペプチド配列を有する重鎖と、
（ａ）それぞれ配列番号１６若しくは２４、又は２１若しくは６０のポリペプチド配列を有する軽鎖とを含む。

【0020】

別の一般的な態様において、本出願は、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に結合された、本出願の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲートに関する。

【0021】

特定の態様によれば、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、中性ｐＨで少なくとも１ｎＭ、好ましくは１～５００ｎＭの解離定数Ｋ_Ｄ、及び酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ５で少なくとも１０^－４秒^－１、好ましくは１０^－４～１０^－１秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄで、それぞれＣＤ９８、好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃ、又はＴｆＲ、好ましくはヒトＴｆＲ１に結合する。

【0022】

別の特定の態様によれば、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、中性ｐＨで２×１０^－２～２×１０^－４秒^－１、好ましくは８×１０^－３秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄを有する。

【0023】

別の特定の態様によれば、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号２６、２７、２８又は３３、２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有する、又は
（ｂ）抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３５、３６、３７、３８、３９、及び４０のアミノ酸配列を有する。

【0024】

別の特定の態様によれば、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して軽鎖可変領域に共有結合した重鎖可変領域を含む単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり、好ましくは、リンカーが、配列番号５０又は５１のアミノ酸配列を有し、より好ましくは、ｓｃＦｖが、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３４、又は配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0025】

別の一般的な態様では、本出願は、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖のうちの１つのみのカルボキシ末端に共有結合しており、好ましくは、リンカーが配列番号５２のアミノ酸配列を有する、本出願に記載のコンジュゲートを含む融合構築物に関する。

【0026】

特定の態様では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖の各々が、野生型ＣＨ３ドメインポリペプチドと比較して、修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインなどの１つ以上のヘテロ二量体変異、又は１つ以上のノブ及びホール変異を含む。

【0027】

別の特定の態様によれば、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｌ３５１、Ｆ４０５、及びＹ４０７におけるアミノ酸修飾を含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｔ３６６、Ｋ３９２、及びＴ３９４におけるアミノ酸修飾を含み、位置Ｔ３５０におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３５０Ｉ、Ｔ３５０Ｌ、又はＴ３５０Ｍであり、Ｌ３５１位のアミノ酸修飾がＬ３５１Ｙであり、位置Ｆ４０５におけるアミノ酸修飾が、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｔ、又はＦ４０５Ｓであり、位置Ｙ４０７におけるアミノ酸修飾が、Ｙ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ａ、又はＹ４０７Ｉであり、位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｖ、又はＴ３６６Ｍであり、位置Ｋ３９２におけるアミノ酸修飾が、Ｋ３９２Ｆ、Ｋ３９２Ｌ、又はＫ３９２Ｍであり、位置Ｔ３９４におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３９４Ｗであり、アミノ酸残基の番号付けがＫａｂａｔに記載されるＥＵインデックスに従う。

【0028】

別の特定の態様によれば、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３６６Ｗを含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む。

【0029】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、新生児Ｆｃ受容体（ＲｃＲｎ）への融合物の結合を増強するＦｃドメイン中の１つ以上の変異を含み、好ましくは、１つ以上の変異が酸性ｐＨでの結合を増強し、より好ましくは、ＦｃがＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う。

【0030】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、エフェクター機能を低減又は排除するＦｃドメインにおける１つ以上の変異を含み、好ましくは、Ｆｃが、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９の位置に１つ以上のアミノ酸修飾、例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓの１つ、２つ、又は３つの変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスに従う。

【0031】

別の態様では、本出願は、
（ａ）配列番号４２～４９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、２４、及び６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７及び２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、融合構築物に関する。

【0032】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、本出願のコンジュゲート、又は本出願の融合構築物をコードする単離核酸に関する。

【0033】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願の融合タンパク質をコードする単離核酸を含むベクターに関する。

【0034】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願の単離核酸又は本出願のベクターを含む宿主細胞に関する。

【0035】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願のヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、本出願のコンジュゲート、又は本出願の融合構築物を生成する方法であって、ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物をコードする核酸を含む細胞を、ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物を生成する条件下で培養することと、細胞又は細胞培養物からヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物を回収することとを含む、方法に関する。

【0036】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片、本出願のコンジュゲート、又は本出願の融合構築物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

【0037】

別の一般的な態様では、本発明は、タウシーディングのブロックを必要とする対象における、タウシーディングをブロックする方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0038】

別の一般的な態様において、本出願は、抗体依存性貧食（ＡＤＰ）の誘導を必要とする対象における、炎症促進性サイトカインの分泌を刺激することなく抗体依存性貧食を誘導する方法であって、対象に本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

【0039】

別の一般的な態様では、本出願は、タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療する方法であって、本出願の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0040】

別の一般的な態様では、本出願は、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散の低減を必要とする対象における、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散を低減する方法であって、本出願の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0041】

特定の態様によれば、タウ異常症が、家族性アルツハイマー病、散発性アルツハイマー病、染色体１７に関連したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症複合、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症（ボクサー病）からなる群から選択される。

【0042】

別の特定の態様によれば、医薬組成物は静脈内投与される。

【0043】

別の特定の態様によれば、医薬組成物は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して送達される。

【0044】

別の特定の態様によれば、投与は、Ｆｃ媒介性エフェクター機能を低下させる、及び／又は急速な網状赤血球枯渇を誘導しない。

【0045】

別の一般的な態様によれば、本出願は、対象由来の生体試料におけるＰＨＦ－タウの存在を検出する方法であって、生体試料を本出願に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片と接触させることと、対象由来の試料におけるＰＨＦ－タウへのヒト化抗体又はその抗原結合断片の結合を検出することとを含む、方法に関する。

【0046】

特定の態様によれば、生体試料が、血液、血清、血漿、間質液、又は大脳脊髄液試料である。

【0047】

本出願の実施形態による本発明の他の態様、特徴、及び利点は、出願の詳細な説明、並びにその好ましい実施形態及び添付の特許請求の範囲を含む以下の開示より明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0048】

上述の概要及び以降の本出願の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本出願は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点を理解する必要がある。

【図1】ＰＴ１Ｂ９９５及びＰＴ１Ｂ５８５と比較した、ヒト化変異体ＰＴ１Ｂ１１４２の完全長タウタンパク質へのＥＬＩＳＡ結合を示すグラフである。

【図2】ＰＴ１Ｂ９９５及びＰＴ１Ｂ５８５と比較した、ある温度範囲にわたるヒト化変異体ＰＴ１Ｂ１１４２の熱安定性ＥＬＩＳＡシグナルを示すグラフである。

【図3】ヒト完全長組換えタウに対する親及びヒト化ＰＴ６６抗体の代表的なＳＰＲ結合データを示す一連のグラフである。センサグラムは、２．２ｎＭ、６．７ｎＭ、２０ｎＭ、及び６０ｎＭでの単一サイクル動態モードにおけるタウタンパク質の段階的注射を表す。黒一色のオーバーレイは、１：１ラングミュアモデルを用いたグローバルキネティクスフィッティングを示す。

【図4】全長組換えタウタンパク質へのＰＴ１Ｂ１１８３結合のＳＰＲセンサグラムである。センサグラムは、１．１ｎＭ、３．３ｎＭ、１０ｎＭ、及び３０ｎＭのタウタンパク質の単一サイクル動態モードでの段階的注射を表す。各タウ濃度の会合時間は３分であり、解離時間は１２０分である。黒一色のオーバーレイは、１：１ラングミュアモデルを用いたグローバルキネティクスフィッティングを示す。

【発明の詳細な説明】

【0049】

「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載し、これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本出願のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。

【0050】

定義
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意する必要がある。

【0051】

特に明記しない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、数値は、通常、記載される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用するとき、数値範囲の使用は、文脈上そうでない旨が明確に示されない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。

【0052】

本明細書に使用される場合、複数の列挙された要素間の「及び／又は」という接続的な用語は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書に使用される場合、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。

【0053】

本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む」は、用語「含有する」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する」に置き換えることもできる。

【0054】

本明細書に使用される場合、「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。本明細書に使用される場合、「から本質的になる（consisting essentially of）」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又は工程は除外しない。本発明の態様又は実施形態の文脈において本明細書で使用するときは常に、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。

【0055】

本明細書で使用するとき、「単離（された）」という用語は、生物学的構成成分（例えば、核酸、ペプチド、又はタンパク質）が、これらの構成成分が天然に生じる生物の他の生物学的構成成分（すなわち、他の染色体及び染色体外ＤＮＡ及びＲＮＡ、並びにタンパク質）から実質的に分離されたか、これらの他の成分とは別に生成されたか、又はこれらの他の成分から精製されたものであることを意味する。このため、「単離（された）」核酸、ペプチド、及びタンパク質は、標準的な精製法により精製された核酸及びタンパク質を含む。「単離された」核酸、ペプチド、及びタンパク質は、組成物の一部であることができ、このような組成物が核酸、ペプチド、又はタンパク質の本来の環境の一部ではない場合であっても単離されている。また、この用語は、宿主細胞中での組換え発現により調製された核酸、ペプチド、及びタンパク質、並びに化学合成された核酸も包含する。

【0056】

本明細書で使用するとき、「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は広い意味で用いられ、ポリクローナル抗体を含む免疫グロブリン又は抗体分子、マウス、ヒト、ヒト適合、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体及び抗体断片を含むモノクローナル抗体を含む。

【0057】

一般に、抗体は、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。抗体の構造は、周知である。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。４つのＩｇＧサブクラスのそれぞれは、エフェクター機能として既知の異なる生物学的機能を有する。これらのエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）との相互作用によって、及び／又はＣ１ｑの結合及び補体の固定によって媒介される。ＦｃγＲへの結合は、抗体依存性細胞媒介性細胞溶解又は抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）をもたらし得るが、補体因子への結合は、補体媒介性細胞溶解又は補体媒介性細胞障害（ＣＤＣ）をもたらし得る。本出願の抗体としては、半減期の延び、ＡＤＣＣ又はＣＤＣの増減、及びサイレンシングされたＦｃエフェクター機能が挙げられるがこれらに限定されない、野生型Ｆｃ領域と比較して変化した特性を有するように、Ｆｃ領域に多様性を有するものが挙げられる。したがって、本出願の抗体は、５つの主要なクラス又は対応する下位クラスのいずれかのものであり得る。好ましくは、本出願の抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４である。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちκ及びλのうちの一方に割り当てることができる。したがって、本出願の抗体は、κ又はλ軽鎖定常ドメインを含有することができる。特定の実施形態によれば、本出願の抗体は、マウス抗体又はヒト抗体の重鎖及び／又は軽鎖定常領域を含む。

【0058】

重鎖及び軽鎖定常領域に加えて、抗体は、軽鎖及び重鎖可変領域を含有する。免疫グロブリン軽鎖又は重鎖可変領域は、「抗原結合部位」が割り込んだ「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、以下のとおり様々な用語及び符番スキームを用いて定義される。
（ｉ）Ｋａｂａｔ：「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ（Complementarity Determining Region）」は、配列可変性に基づく（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１３２：２１１－５０，１９７０）。一般に、抗原結合部位は、各可変領域に３つのＣＤＲ（例えば、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）にＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）にＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を有する。
（ｉｉ）Ｃｈｏｔｈｉａ：「超可変領域」、「ＨＶＲ（hypervariable region）」、又は「ＨＶ」という用語は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋにより定義されているように、構造中で超可変性である抗体可変ドメインの領域を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７，１９８７）。一般に、抗原結合部位は、各ＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）に３つの超可変領域を有する。ＣＤＲ及びＨＶの付番体系及び注釈は、最近、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ及びＭａｒｔｉｎにより改訂された（Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：３８３２－９（２００８））。
（ｉｉｉ）ＩＭＧＴ：抗原結合部位を形成する領域の別の定義は、免役グロブリン及びＴ細胞受容体からのＶドメインの比較に基づき、Ｌｅｆｒａｎｃ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７，２００３）により提案されている。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベースが、標準化したこれらの領域の符番及び定義を提供している。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの描写間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，同上に記載されている。
（ｉｖ）ＡｂＭ：Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの付番スキームの妥協点は、Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｒｔｉｎ ＡＣＲ（２０１０）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄｓ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ Ｒ，Ｄｕｂｅｌ Ｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ），Ｖｏｌ ２，ｐｐ ３３－５１）に記載されている、ＡｂＭ番号付けの取り決めである。
（ｖ）抗原結合部位はまた、「特異性決定残基使用量」（Specificity Determining Residue Usage、ＳＤＲＵ）に基づいて描写することができ（Ａｌｍａｇｒｏ、Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．１７：１３２－４３，２００４）、ＳＤＲは、抗原接触に直接関与する免疫グロブリンのアミノ酸残基を指す。

【0059】

「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位の配列であると定義されるもの以外の、抗体の可変領域内の残りの配列である。抗原結合部位の正確な定義は、上述したような様々な描写により決定され得るため、正確なフレームワーク配列は、抗原結合部位の定義に依存する。フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）は、より高度に保存された可変ドメインの部分である。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、３つの超可変ループにより接続された、βシート構成を一般的に用いる４つのＦＲ（それぞれＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）を含む。各鎖の超可変ループはＦＲにより互いに緊密に折りたたまれ、他の鎖の超可変ループと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。抗体の構造分析により、相補性決定領域により形成される結合部位の配列と形状との関係が明らかとなった（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９－８１７，１９９２、Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：１７５－１８２，１９９０）。これらの高い配列可変性にもかかわらず、６つのループのうち５つだけが、「標準構造」と言われる、小さなレパートリーの主鎖構造を採用する。これらの構造はまず、ループの長さにより決定され、次に、折りたたみ、水素結合、又は異常な主鎖構造を推定する能力により構造が決定される、ループ及びフレームワーク領域の特定の位置における鍵となる残基の存在により決定される。

【0060】

「抗体」はまた、重鎖のみの抗体（ＨｃＡｂ）とも呼ばれる重鎖上の単一可変ドメイン（ＶＨＨ）抗体であってもよく、これは軽鎖を欠いており、ラクダ科動物又はサメによって天然に生成され得る。ＨｃＡｂの抗原結合部分は、ＶＨＨ断片からなる。

【0061】

「組換え抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体をコードする核酸を含む組換え宿主細胞によって発現される抗体（例えば、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体若しくはその抗原結合断片）を指す。組換え抗体を生成するための「宿主細胞」の例としては、以下が挙げられる：（１）哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＣＯＳ、骨髄腫細胞（ＹＯ及びＮＳＯ細胞を含む）、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、Ｈｅｌａ及びＶｅｒｏ細胞；（２）昆虫細胞、例えば、ｓｆ９、ｓｆ２１、及びＴｎ５；（３）植物細胞、例えば、ニコチアナ（Nicotiana）属に属する植物（例えば、ニコチアナ・タバカム）；（４）酵母細胞、例えば、サッカロミセス（Saccharomyces）属に属する酵母細胞（例えば、Saccharomyces cerevisiae）又はアスペルギルス（Aspergillus）に属する酵母細胞（例えば、アスペルギルスニガー）；（５）細菌細胞、例えば、大腸菌細胞又は枯草菌細胞など。

【0062】

抗体の「抗原結合断片」は、抗原に検出可能な程度に結合することができる、全長抗体の一部分を含む分子であり、典型的に、少なくともＶＨ領域の１つ又は２つ以上の部分を含む。抗原結合断片は、抗体の１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の抗原結合部分と、単鎖構成体とを含む多価分子であり、ＶＬ及びＶＨ領域、又はその選択された部分が、合成リンカーによって又は遺伝子組換え法によって接合されて機能性の抗原結合分子を形成する。抗原結合断片はまた、単一の単量体可変抗体ドメイン（ＶＨＨ）からなる抗体断片である、ナノボディとしても知られる単一ドメイン抗体（single-domain antibody、ｓｄＡｂ）であり得る。一部の抗体の抗原結合性フラグメントは、より大きな抗体分子の実際の切断（例えば、酵素的開裂）によって得ることができるが、多くの場合は典型的に遺伝子組換え技法により産生される。本出願の抗体は、全長抗体又はその抗原結合断片として調製することができる。抗原結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）_２、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）_３、Ｆｖ（典型的には、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメイン）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ １９８８；８５：５８７９－５８８３を参照されたい）、ｄｓＦｖ、Ｆｄ（典型的にはＶＨ及びＣＨ１ドメイン）、及びｄＡｂ（典型的にはＶＨドメイン）断片；ＶＨ、ＶＬ、ＶＨＨ、及びＶ－ＮＡＲドメイン；単一のＶＨ鎖及び単一のＶＬ鎖を含む一価分子；ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びカッパボディ（例えば、Ｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １９９７；１０：９４９－５７を参照されたい）；ラクダＩｇＧ；ＩｇＮＡＲ；並びに１つ以上の単離ＣＤＲ又は抗原結合部位が挙げられ、単離ＣＤＲ又は抗原結合残基若しくはポリペプチドは、機能的抗体断片を形成するように一緒に会合又は連結することができる。様々な種類の抗体断片が、例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００５；２３：１１２６－１１３６、国際公開第２００５０４０２１９号、並びに公開された米国特許出願公開第２００５０２３８６４６号及び同第２００２０１６１２０１号に記載又は総説されている。抗体断片は、従来の組換え又はタンパク質工学的手法を用いて得ることができ、この断片は、無傷の抗体と同様にして抗原結合又は他の機能に関してスクリーニングすることができる。

【0063】

抗体断片の作製のために様々な手法が開発されている。慣例的に、これらの断片は、全長抗体のタンパク分解消化から得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２４：１０７－１１７（１９９２）、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）に記載されている。しかしながら、これらの断片は現在、組換え宿主細胞によって直接に作製され得る。代替的に、Ｆａｂ’－ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収でき、化学的に結合してＦ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６３－１６７（１９９２））。別のアプローチにより、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。他の実施形態において、選ばれる抗体は単鎖Ｆｖ断片（single-chain Fv fragment、ｓｃＦｖ）である。国際公開第１９９３／１６１８５号、米国特許第５，５７１，８９４号、及び同第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗体断片はまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号において記述されるように「直鎖抗体」であってもよい。このような直鎖抗体断片は、単一特異性又は二重特異性であってもよい。

【0064】

本明細書で使用される「抗体誘導体」という用語は、完全長抗体又はその抗原結合断片を含む分子であって、１つ又は２つ以上のアミノ酸が化学的に修飾又は置換されている、分子を指す。抗体の誘導体において使用することができる化学修飾としては、例えば、抗体を第２の分子に連結するための、例えば、アルキル化、ＰＥＧ化、アシル化、エステル形成、又はアミド形成などが挙げられる。例示的な修飾としては、ＰＥＧ化（例えば、システインＰＥＧ化）、ビオチン化、放射性標識、第２の試薬（例えば、細胞毒性剤）との結合が挙げられる。

【0065】

本明細書中の抗体は、変更された抗原結合又は生物学的活性を有する「アミノ酸配列バリアント」を含む。そのようなアミノ酸変更の例としては、抗体に対する親和性が増強された抗体（例えば、「親和性成熟」抗体）、及びＦｃ領域が変更された抗体（存在する場合）、例えば、抗体依存性細胞傷害（antibody dependent cellular cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）が変更された（増加又は減少した）抗体（例えば、国際公開第００／４２０７２号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）及び国際公開第９９／５１６４２号（Ｉｄｕｏｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ）を参照されたい）。並びに／又は血清半減期が増加若しくは減少した抗体（例えば、国際公開第００／４２０７２号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．を参照されたい）が挙げられる。

【0066】

「多重特異性分子」は、少なくとも１つの他の機能性分子（例えば、別の抗体又は受容体に対するリガンドなどの、別のペプチド又はタンパク質）に会合又は結合し、これによって少なくとも２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する分子を形成する抗体又はその抗原結合性フラグメントを含む。例示的な多重特異性分子には、二重特異性抗体、及び可溶性受容体フラグメント又はリガンドに結合する抗体が含まれる。

【0067】

用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリンに由来する（すなわち、それと同一又は本質的に同一の）可変領域を有する抗体を含むことが意図される。更に、抗体が定常領域を含む場合、この定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリンに「由来する」。本出願のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダム若しくは部位特異的変異誘発により、又はインビボ（in viva）における体細胞変異により導入された変異）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことは意図されていない。

【0068】

「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含んだ、ヒト／非ヒトのキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）（例えば、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長目）の超可変領域由来の残基により置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体で見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の性能を更に改良するために行われる。一般的には、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むこととなり、この可変ドメインにおいて、全て又は実質的に全ての超可変ループは、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、全て又は実質的に全てのＦＲ残基は、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ残基である。ヒト化抗体は、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃのうち少なくとも一部も含み得る。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）、国際公開第９２／０２１９０号、米国特許出願第２００６００７３１３７号、並びに米国特許第６，７５０，３２５号、同第６，６３２，９２７号、同第６，６３９，０５５号、同第６，５４８，６４０号、同第６，４０７，２１３号、同第６，１８０，３７０号、同第６，０５４，２９７号、同第５，９２９，２１２号、同第５，８９５，２０５号、同第５，８８６，１５２号、同第５，８７７，２９３号、同第５，８６９，６１９号、同第５，８２１，３３７号、同第５，８２１，１２３号、同第５，７７０，１９６号、同第５，７７７，０８５号、同第５，７６６，８８６号、同第５，７１４，３５０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，６９３，７６１号、同第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、及び同第５，２２５，５３９号を参照。

【0069】

本明細書で使用するとき、「エピトープ」という用語とは、免疫グロブリン、抗体、又はその抗原結合断片が特異的に結合する、抗原上の部位を指す。エピトープは、タンパク質の三次折りたたみにより並置された連続アミノ酸、又は非連続アミノ酸のいずれかから形成することができる。連続アミノ酸から形成したエピトープは、典型的には、変性溶媒にさらして保持されるが、三次折りたたみにより形成したエピトープは、典型的には、変性溶媒による処理で喪失される。エピトープは、典型的には、独自な空間構造の中に、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸を含む。エピトープの空間構造を決定する方法としては、例えば、ｘ線結晶構造解析、及び二次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。

【0070】

参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて参照抗体のその抗原への結合を５０％又はそれ以上遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体のその抗原への結合を５０％又はそれ以上遮断する。

【0071】

標的抗体が天然標的リガンドへの標的分子の結合を「遮断する」能力とは、抗体が、可溶性又は細胞表面に結合した標的及びリガンド分子を使用するアッセイにおいて、用量依存な様式で標的分子のリガンドへの結合を検出可能に減少させ、標的分子は、抗体の非存在下でリガンドに検出可能に結合することを意味する。

【0072】

本明細書で使用するとき、「タウ」又は「タウタンパク質」という用語とは、複数のアイソフォームを有する、多くある中枢神経系及び末梢神経系のタンパク質を指す。ヒト中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）では、代替スプライシングにより、３５２～４４１アミノ酸長のサイズ範囲の６つの主要なタウアイソフォームが存在する（Ｈａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．１５：１１２－９，２００９）。アイソフォームは、０～２個のＮ末端挿入、及び３又は４個の一列に配列した微小管結合反復を制御して含めることにより互いに異なり、０Ｎ３Ｒ（配列番号５３）、１Ｎ３Ｒ（配列番号５４）、２Ｎ３Ｒ（配列番号５５）、０Ｎ４Ｒ（配列番号５６）、１Ｎ４Ｒ（配列番号５７）、及び２Ｎ４Ｒ（配列番号５８）と称される。本明細書で使用するとき、「対照タウ」という用語は、リン酸化及び他の翻訳後修飾されていない、配列番号５８のタウアイソフォームを指す。本明細書で使用するとき、「タウ」という用語は、完全長野生型タウの変異（例えば、点変異、断片、挿入、欠失、及びスプライスバリアント）を含むタンパク質を含む。「タウ」という用語はまた、タウアミノ酸配列の翻訳後修飾を包含する。翻訳後修飾としては、リン酸化が挙げられるが、これに限定されない。本明細書中で使用される場合、句「タウタンパク質のリン酸化Ｓ４３３」及び類似の句は、全長野生型タウタンパク質の特定の位置のリン酸化アミノ酸、例えば、４３３位のセリンを指す。

【0073】

タウは、微小管に結合しており、タウのリン酸化によって調節され得るプロセスである、細胞を通じたカーゴの輸送を制御する。ＡＤ及び関連する疾患においては、タウの異常リン酸化が広く生じ、これは、タウの対らせん状細線維（ＰＨＦ）と呼ばれる原線維への凝集の前に生じ、及び／又はその凝集を誘発すると考えられる。ＰＨＦの主要構成成分は、過剰リン酸化タウである。本明細書で使用するとき、「対らせん状細線維－タウ」又は「ＰＨＦ－タウ」という用語とは、対らせん状細線維中のタウの凝集体を指す。ＰＨＦ構造における２つの主要な領域は、電子顕微鏡、ファジーコート、及びコア細線維により明らかであり、ファジーコートは、タンパク質分解に敏感であり、細線維の外側に位置し、細線維のプロテアーゼ耐性コアは、ＰＨＦの主鎖を形成する（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８５：４８８４－８，１９８８）。

【0074】

本明細書で使用する場合、「ＰＨＦ－タウに結合する単離ヒト化抗体」、又は「単離ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体を意味することを意図する（例えば、単離ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体はＰＨＦ－タウ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、単離ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体は、例えば他の種（ＰＨＦ－タウ種のホモログなど）の他の関連抗原に対して交差反応性を有する。

【0075】

本明細書で使用するとき、「特異的に結合する」又は「特異的結合」という用語は、本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体が、約１×１０^－６Ｍ以上、例えば、約１×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、約１×１０^－１２Ｍ以下、又は約１×１０^－１３Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で所定の標的に結合する能力を指す。ＫＤは、Ｋａに対するＫｄの比率（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫＤ値は、本開示を考慮して当該技術分野における方法を使用して決定することができる。例えば、抗ＰＨＦ－タウ抗体のＫＤ値は、表面プラズモン共鳴を用いることにより、バイオセンサシステム、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム、ＰｒｏｔｅＯｎ機器（ＢｉｏＲａｄ）、ＫｉｎＥｘＡ機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ）、ＥＬＩＳＡ、又は当業者に知られている競合結合アッセイを用いることなどにより、決定することができる。典型的には、抗ＰＨＦ－タウ抗体は、例えば、ＰｒｏｔｅＯｎ機器（ＢｉｏＲａｄ）を使用した表面プラズモン共鳴によって測定した場合に、非特異的標的に対するＫ_Ｄよりも少なくとも１０倍低いＫ_Ｄで所定の標的（すなわち、ＰＨＦ－タウ）に結合する。しかしながら、ＰＨＦ－タウに特異的に結合する抗ＰＨＦ－タウ抗体は、他の関連標的、例えば、サル、例えばカニクイザル（Macaca fascicularis）、チンパンジー（Pan troglodytes）、又はコモンマーモセット（Callithrix jacchus）などの他の種由来の同じ所定の標的に対して交差反応性を有する場合がある。単一特異性抗体は、１つの抗原又は１つのエピトープに特異的に結合するのに対し、二重特異性抗体は、２つの異なる抗原又は２つの異なるエピトープに特異的に結合する。

【0076】

本明細書で使用される「コンジュゲート」は、治療用ペプチド若しくはタンパク質、抗体、標識、又は神経障害薬を含むがこれらに限定されない、１つ又は２つ以上の異種分子に共有結合した抗体又はタンパク質を指す。

【0077】

本明細書で使用するとき、用語「共役／結合した」は、２つ以上の物体を一緒に接合又は接続することを指す。化学化合物又は生物学的化合物を指す場合、共役／結合したとは、２つ以上の化学化合物又は生物学的化合物間の共有結合による接続を指し得る。非限定的な例として、本出願の抗体は、目的のペプチドと結合されて抗体結合ペプチドを形成することができる。抗体結合ペプチドは、抗体をペプチドに複合するように設計された特定の化学反応によって形成することができる。ある特定の実施形態では、本出願の抗体は、リンカーにより本出願のペプチドと共有結合され得る。リンカーは、例えば、最初に抗体又はペプチドに共有結合により接続され、次いでペプチド又は抗体に共有結合により接続され得る。

【0078】

本明細書で使用される「リンカー」は、２つの異なる実体を共有結合的に連結する化学リンカー又は単鎖ペプチドリンカーを指す。リンカーは、本出願の抗体又はその又はその断片、血液脳関門シャトル、融合タンパク質及びコンジュゲートのいずれか２つを連結することができる。リンカーは、例えば、ｓｃＦｖ中のＶＨ及びＶＬ又はヒト化抗体若しくはその抗原結合断片を第２の抗体などの第２の分子と連結することができる。いくつかの実施形態では、一価結合実体がＣＤ９８、好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃに対するｓｃＦｖを含み、治療用分子がタウに対する抗体を含む場合、リンカーはｓｃＦｖをタウに対する抗体に接続することができる。いくつかの実施形態では、一価結合実体がＴｆＲ、好ましくはｈｕＴｆＲ１に対するｓｃＦｖを含み、治療用分子がタウなどのＣＮＳ標的に対する抗体を含む場合、リンカーは、ｓｃＦｖをタウに対する抗体に接続することができる。ペプチド結合によって連結された１～２５個のアミノ酸、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５個のアミノ酸から構成される単鎖ペプチドリンカーを使用することができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、２０種の天然アミノ酸から選択される。ある特定の他の実施形態では、１つ又は２つ以上のアミノ酸は、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、及びリジンから選択される。炭化水素リンカー、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）リンカー、ポリプロピレングリコール（polypropylene glycol、ＰＰＧ）リンカー、多糖リンカー、ポリエステルリンカー、ＰＥＧと埋め込まれた複素環とからなるハイブリッドリンカー、及び炭化水素鎖などの化学リンカーも使用することができる。

【0079】

本明細書で使用される「ＣＤ９８」又は「ＣＤ９８ｈｃ」という用語は、ジスルフィド結合によって複数の軽鎖のいずれかに連結する表面抗原分類９８重鎖（ＣＤ９８ｈｃ）からなる内在性膜タンパク質を指す。ＬＡＴ１又はＬＡＴ２と会合する場合、ヘテロ二量体トランスポーター複合体は、必須アミノ酸交換体として挙動する。ＣＤ９８ｈｃは、約８０ｋＤａの分子量を有する。好ましくは、ＣＤ９８ｈｃはヒトＣＤ９８ｈｃ（ｈｕＣＤ９８ｈｃ）である。ｈｕＣＤ９８ｈｃは、ＳＬＣ３Ａ２遺伝子によってコードされる。

【0080】

本明細書で使用される「トランスフェリン受容体」又は「ＴｆＲ」という用語は、受容体媒介エンドサイトーシスのプロセスによる細胞鉄取り込みに必要な細胞表面受容体、トランスフェリンの担体タンパク質を指す。ＴｆＲは、脊椎動物における鉄取り込みに関与し、細胞内鉄濃度に応答して調節される。ＴｆＲは、受容体媒介エンドサイトーシスを介してトランスフェリン－鉄複合体を内在化することによって鉄を移入する。ヒトにおける２つのトランスフェリン受容体、トランスフェリン受容体１及びトランスフェリン受容体２が特徴付けられている。これらの受容体は両方とも膜貫通糖タンパク質である。ＴｆＲ１は、高親和性の遍在的に発現される受容体である。ＴｆＲ２は、ＴｆＲ１よりも２５～３０分の１の親和性でトランスフェリンに結合する。ＴｆＲ２の発現は特定の細胞型に限定され、細胞内鉄濃度によって影響を受けない。一実施形態では、ＴｆＲは、例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３１１：６７５－６７８（１９８４）におけるようなアミノ酸配列を含むヒトＴｆＲである。ＴｆＲは、約１８０，０００ダルトンの分子量を有し得、各々が約９０，０００ダルトンの見かけの分子量を有する２つのサブユニットを有する。好ましくは、ＴｆＲは、ヒトＴｆＲ１（ｈｕＴｆＲ１）である。

【0081】

アミノ酸配列に関して使用するとき、「配列同一性」又は「配列同一性パーセント（％）」又は「同一性％」という語句は、アミノ酸配列の全長を構成するアミノ酸残基の数と比較した、２つ又は３つ以上のアラインされたアミノ酸配列の同一のアミノ酸の一致数（「ヒット」）を記載する。２つ又は３つ以上の配列についてアライメントを使用した他の用語において、配列が、当該技術分野で既知の配列比較アルゴリズムを使用して測定した場合の、又は手動でアライン及び目視検査したときの、最大一致性について比較及びアラインされたとき、同じであるアミノ酸残基のパーセンテージ（例えば、アミノ酸配列の全長にわたって９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性）が判定され得る。したがって、配列同一性を判定するために比較される配列は、アミノ酸の置換、付加、又は欠失によって異なり得る。タンパク質配列をアラインするための好適なプログラムは、当業者に既知である。タンパク質配列の配列同一性のパーセンテージは、例えば、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ、ＦＡＳＴＡ、又はＢＬＡＳＴなどのプログラムを用いて、例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して判定され得る（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ＳＦ，ｅｔ ａｌ（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２）。

【0082】

２つのアミノ酸配列の文脈において用語「実質的に同一」とは、その配列が、最適に位置合わせされたときに（例えば、デフォルトのギャップ加重を用いたＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴなどのプログラムにより）、少なくとも約５０パーセントの配列同一性を共有することを意味する。典型的には、実質的に同一な配列は、少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセント、少なくとも約９８パーセント、又は少なくとも約９９パーセントの配列同一性を呈する。

【0083】

「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、ペプチド結合により連結されてポリペプチドを形成する少なくとも２つのアミノ酸残基を含む分子を意味する。５０個未満のアミノ酸からなる小分子ポリペプチドは、「ペプチド」と称され得る。

【0084】

本明細書で使用するとき、用語「ポリヌクレオチド」は、同義的に「核酸分子」、「ヌクレオチド」、又は「核酸」とも称され、非修飾ＲＮＡ若しくはＤＮＡ又は修飾ＲＮＡ若しくはＤＮＡであってもよい、任意のポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチドを指す。「ポリヌクレオチド」としては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖の領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖の領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖又はより典型的には二本鎖又は一本鎖及び二本鎖の領域の混合物であってもよいＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。ポリヌクレオチドという用語には、１つ又は２つ以上の修飾された塩基を含有するＤＮＡ又はＲＮＡ、及び安定性又は他の理由により修飾された骨格を有するＤＮＡ又はＲＮＡも含まれる。「修飾された」塩基は、例えば、トリチル化塩基及び異常な塩基、例えば、イノシンを含む。様々な修飾をＤＮＡ及びＲＮＡに行うことができる。したがって、「ポリヌクレオチド」は、典型的には天然に認められるポリヌクレオチドの化学的、酵素的又は代謝的に修飾された形態、並びにウイルス及び細胞のＤＮＡ及びＲＮＡの特徴を有する化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」はまた、比較的短い核酸鎖（多くの場合、オリゴヌクレオチドと称される）も包含する。

【0085】

本明細書で使用するとき、用語「ベクター」は、別の核酸セグメントを機能的に挿入することによってそのセグメントの複製又は発現を行うことができるレプリコンのことである。

【0086】

本明細書で使用するとき、用語「宿主細胞」は、本出願の核酸分子を含む細胞を指す。「宿主細胞」は、例えば、初代細胞、培養中の細胞、又は細胞株由来の細胞のいずれのタイプの細胞であってもよい。一実施形態では、「宿主細胞」は、本出願の核酸分子をトランスフェクトした細胞である。別の実施形態では、「宿主細胞」は、かかるトランスフェクトされた細胞の子孫又は潜在的な子孫である。ある細胞の子孫は、例えば、後続の世代で生じ得る変異若しくは環境の影響、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みによって、親細胞との同一性を有していない場合がある。

【0087】

本明細書で使用するとき、用語「発現」は、遺伝子産物の生合成を指す。この用語は、遺伝子のＲＮＡへの転写を包含する。この用語はまた、ＲＮＡの１つ又は２つ以上のポリペプチドへの翻訳も包含し、全ての天然に生じる、転写後及び翻訳後修飾も更に包含する。ＰＨＦ－タウに結合する、発現したヒト化抗体又はその抗原結合断片は、宿主細胞の細胞質内に存在することができ、細胞培養液の増殖培地などの細胞外環境に入ることができ、又は細胞膜に固着することができる。

【0088】

本明細書で使用するとき、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、油、脂質、脂質含有小胞、ミクロスフェア、リポソーム封入体、又は医薬製剤で使用するための当該技術分野において周知である他の材料を指す。担体、賦形剤又は希釈剤の特性は、特定の用途の投与経路によって決まる点は理解されよう。本明細書に使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本出願による組成物の有効性にも本出願による組成物の生物学的活性にも干渉しない非毒性性材料を指す。特定の実施形態によれば、本開示を考慮して、抗体の医薬組成物での使用に好適ないずれの薬学的に許容される担体も、本出願において使用することができる。

【0089】

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物を指す。特定の実施形態によれば、対象は、非霊長類（例えば、ラクダ、ロバ、シマウマ、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、ウサギ、モルモット又はマウス）、又は霊長類（例えば、サル、チンパンジー、又はヒト）を含む哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0090】

本出願の方法に関して「投与」という用語は、本出願の抗体、その抗原結合断片、又はコンジュゲート、又はその形成物、組成物、若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防する、治療する、又は寛解させる方法を意味する。このような方法には、有効量の上記抗体、その抗原結合断片、あるいはそれらのコンジュゲート、又は形成物、組成物、若しくは薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本出願の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

【0091】

本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、対象に所望の生物学的又は薬理的応答を惹起する活性成分又は構成成分の量を指す。治療有効量は、記載される目的に対して経験的かつ通常の方法で決定することができる。例えば、任意選択的にインビトロアッセイを用いて、最適な用量範囲の特定に役立てることができる。具体的な有効用量の選択は、治療又は予防される疾病、伴う症状、患者の体重、患者の免疫状態、及び当業者に既知の他の因子を含むいくつかの因子の考慮に基づいて、当業者によって（例えば、臨床試験により）決定することができる。また、製剤に用いられる正確な用量は、投与経路及び疾患の重症度に応じて決まり、医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導かれる用量応答曲線から推定することができる。

【0092】

本明細書で使用する場合、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」は全て、タウ異常症に関連した少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善又は逆転を指すものであり、これは対象において必ずしも認識されるとは限らないが、対象において認識可能な場合もある。用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」はまた、疾患、障害、又は病態を退縮させる、その進行を防止する、又は少なくともその進行を遅らせることを指す場合もある。特定の実施形態では、「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」は、タウ異常症に関連する１つ又は２つ以上の症状の緩和、進展若しくは発症の予防、又はその期間の短縮を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、疾患、障害、又は病態の再発の防止を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、疾患、障害、又は病態を有する対象の生存率の向上を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象における疾患、障害、又は病態の消失を指す。

【0093】

本明細書で使用するとき、「タウオパチー」は、脳内のタウの病理学的凝集を伴う任意の神経変性疾患を包含する。家族性及び散発性ＡＤに加えて、他の例示的なタウオパチーは、染色体１７に関連したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17、ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症（tangle only dementia）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症複合、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、及び、拳闘家認知症（ボクサー病）などの慢性外傷性脳症である（Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７０：４１０－２６，２０１１）。

【0094】

「血液脳関門」又は「ＢＢＢ」は、末梢循環と脳及び脊髄との間の生理学的関門を指し、脳毛細血管内皮原形質膜内の密着結合によって形成され、脳内への分子の輸送を制限する強固な関門を作り出す。ＢＢＢは、尿素（６０ダルトン）などの非常に小さな分子であっても脳内への輸送を制限することができる。ＢＢＢの例としては、脳内のＢＢＢ、脊髄内の血液－脊髄関門、及び網膜内の血液－網膜関門が挙げられ、これらは全てＣＮＳ内の隣接する毛細血管関門である。ＢＢＢは、血液－ＣＳＦ関門（脈絡叢）も包含し、関門は、毛細血管内皮細胞ではなく上衣細胞から構成される。

【0095】

「血液脳関門受容体」（本明細書では「Ｒ／ＢＢＢ」と略記する）は、ＢＢＢを横切って分子を輸送することができるか、又は外因性投与分子を輸送するために使用することができる、脳内皮細胞上で発現される細胞外膜結合受容体タンパク質である。Ｒ／ＢＢＢの例としては、ＣＤ９８成分を含む大型中性アミノ酸輸送体（ＬＡＴ）複合体、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－Ｒ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１）、及び低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質８（ＬＲＰ８）を含むがこれらに限定されない低密度リポタンパク質受容体、並びにヘパリン結合上皮成長因子様成長因子（ＨＢ－ＥＧＦ）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における例示的なＲ／ＢＢＢは、ＣＤ９８ｈｃ又はトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）である。

【0096】

「中枢神経系」又は「ＣＮＳ」は、身体機能を制御する神経組織の複合体を指し、脳及び脊髄を含む。

【0097】

本明細書で使用される「神経障害」は、ＣＮＳに影響を及ぼす、及び／又はＣＮＳに病因を有する疾患又は障害を指す。例示的なＣＮＳ疾患又は障害としては、神経障害、アミロイドーシス、癌、眼疾患又は障害、ウイルス又は微生物感染、炎症、虚血、神経変性疾患、発作、行動障害、及びリソソーム蓄積症が挙げられるが、これらに限定されない。本出願の目的のために、ＣＮＳは、通常、血液網膜関門によって身体の残りの部分から隔離されている眼を含むと理解される。神経障害の具体例としては、神経変性疾患（レビー小体病、灰白髄炎後症候群、Ｓｈｙ－ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない）、タウ異常症（アルツハイマー病及び核上麻痺が挙げられるが、これらに限定されない）、プリオン病（ウシ海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、及び致死性家族性不眠症が挙げられるが、これらに限定されない）、眼球麻痺、運動ニューロン病、及び神経系ヘテロ変性障害（カナバン病、ハンティングトン病、ニューロンセロイド・リポフスチン症、アレキサンダー病、トゥレット症候群、メンケス縮毛症候群、コケイン症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ症候群、ラフォラ疾患、レット症候群、肝水晶体変性、レッシュ・ナイハン症候群、及びアンベルリヒト・ルンドボルグ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、認知症（ピック病及び脊髄小脳変性症が挙げられるが、これらに限定されない）、癌（例えば、ＣＮＳ及び／又は脳の癌（身体の他の場所の癌から生じる脳転移を含む））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

「神経障害薬」は、１つ以上の神経障害の影響を治療又は改善するのに有用な薬物又は治療剤である。本出願の神経障害薬としては、小分子化合物、抗体、ペプチド、タンパク質、１つ以上のＣＮＳ標的の天然リガンド、１つ以上のＣＮＳ標的の天然リガンドの修飾バージョン、アプタマー、阻害性核酸（すなわち、低分子阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ））、リボザイム、又は前述のいずれかの活性断片が挙げられるが、これらに限定されない。本出願の例示的な神経障害薬は、本明細書に記載されており、を含むが、これらに限定されない：アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドβ、β－セクレターゼ、γ－セクレターゼ、タウ、α－シヌクレイン、パーキン、ハンチンチン、ＤＲ６、プレセニリン、ＡｐｏＥ、グリオーマ、又はその他のＣＮＳ癌マーカなどを含むがそれらに限定されないＣＮＳ抗原又は標的分子自体である、又はそれらを特異的に認識する、及び／又は作用する（すなわち、阻害する、活性化する、又は検出する）抗体、アプタマー、タンパク質、ペプチド、阻害性核酸及び小分子並びにそれらのいずれかの活性断片。神経障害薬及びそれに対応する障害の非限定的な例は、以下脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、慢性脳傷害（神経発生）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ－２）、抗上皮増殖因子受容体脳癌、（ＥＧＦＲ）－抗体、グリア細胞株由来神経因性パーキンソン病、（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、筋萎縮性側索硬化症、うつ病、脳のリソソーム酵素リソソーム蓄積障害、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）筋萎縮性側索硬化症、ニューレグリン－１統合失調症、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、ＨＥＲ２陽性癌からの脳転移を治療するために使用することができる。

【0099】

「標的抗原」又は「脳標的」は、本明細書で使用される場合、抗体又は小分子で標的化され得る、脳を含むＣＮＳにおいて発現される抗原及び／又は分子を指す。このような抗原及び／又は分子の例としては、β－セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）、アミロイドβ（Ａβ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、タウ、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）、α－シヌクレイン、ＣＤ２０、ハンチンチン、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、γセクレターゼ、デス受容体６（ＤＲ６）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）、及びカスパーゼ６が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、標的抗原は、ＢＡＣＥ１である。いくつかの実施形態では、標的抗原は、タウである。

【0100】

用語「医薬製剤」は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象に対して許容できないほど毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。

【0101】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は希釈剤」は、個体への投与における使用に適切な任意の物質を意味する。例えば、医薬的に許容される担体は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）又は注射用水などの滅菌水溶液であり得る。

【0102】

「薬学的に許容される塩」とは、オリゴマー化合物又はオリゴヌクレオチドなどの化合物の生理学的かつ医薬的に許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用を付与しない塩を意味する。

【0103】

本出願において使用するための薬学的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン、又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ－ブチルアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、Ｌ－リシン、マグネシウム、メグルミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0104】

本明細書で使用するとき、対象への２つ以上の療法の投与の文脈における用語「組み合わせで」は、２つ以上の療法の使用を指す。用語「組み合わせで」の使用は、療法を対象に投与する順序について限定しない。例えば、第１治療薬（例えば、本明細書に記載される組成物）を、被検者への第２治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。

【0105】

ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体
一般的な一態様において、本出願は、ＰＨＦ－タウに結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。このような抗ＰＨＦ－タウ抗体は、ＰＨＦ－タウにてリン酸化エピトープを結合させる特性、又はＰＨＦ－タウにて非リン酸化エピトープを結合させる特性を有することができる。抗ＰＨＦ－タウ抗体は治療薬として有用である場合があり、また、例えば組織又は細胞中での、生体試料におけるＰＨＦ－タウを検出するための調査又は診断試薬としても有用である場合がある。

【0106】

特定の態様によれば、本出願は、タウタンパク質のＣ末端ドメインにおけるエピトープにおいてタウタンパク質に結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいてタウタンパク質に結合し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＨＦ－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合する。好ましくは、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいてタウタンパク質に結合し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＨＦ－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合する。

【0107】

いくつかの実施形態では、タウタンパク質のエピトープは、タウタンパク質のリン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５のうちの１つ以上を含むが、リン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５の全てを含むわけではない。

【0108】

ヒト化抗体は、実質的にヒト抗体からの可変領域フレームワーク残基（「アクセプター抗体」と呼ばれる）と、実質的にマウス抗体からの相補性決定領域（ドナー免疫グロブリンと称される）とを有する。Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８６：１００２９－１００３３，１９８９、国際特許公開第９０／０７８６１号、米国特許第５６９３７６２号、同第５６９３７６１号、同第５５８５０８９号、同第５５３０１０１号、及び同第５２２５５３９号を参照されたい。存在する場合、定常領域もまた実質的に、又は全体的にヒト免疫グロブリンに由来する。ヒト可変ドメインは通常、フレームワーク配列が、ＣＤＲが由来するマウス可変領域ドメインと高度な配列同一性を示す、ヒト抗体から選択される。重鎖及び軽鎖可変領域フレームワーク残基は、同一の又は異なるヒト抗体配列に由来することができる。ヒト抗体配列は、自然に生じるヒト抗体の配列であることができる、又は、いくつかのヒト抗体のコンセンサス配列であることができる。国際公開第９２／２２６５３号を参照されたい。ＣＤＲ構造及び／又は抗原への結合に対する可能性のある影響に基づいて、ヒト可変領域フレームワーク残基からの特定のアミノ酸が、置換のために選択される。このような可能性のある影響の調査は、モデリング、特定の位置におけるアミノ酸特性の検査、又は、特定のアミノ酸の置換若しくは変異誘発の影響についての実験的観察によるものである。

【0109】

例えば、アミノ酸の、マウス可変領域フレームワーク残基と選択されたヒト可変領域フレームワーク残基とが異なる場合、アミノ酸が、（１）抗原に直接非共有結合する、（２）ＣＤＲ領域に隣接する、（３）別様においてはＣＤＲ領域と相互作用する（例えば、約６オングストロームのＣＤＲ領域の中に存在する）、又は（４）ＶＬ－ＶＨ界面に関与することが合理的に予想されるのであれば、ヒトフレームワークアミノ酸は通常、マウス抗体の等価なフレームワークアミノ酸により置換されるべきである。

【0110】

置換の他の候補は、その位置におけるヒト免疫グロブリンにとっては通常のものではない、アクセプターヒトフレームワークアミノ酸である。これらのアミノ酸は、マウスドナー抗体の等価な位置のアミノ酸、又は、より典型的なヒト免疫グロブリンの等価な位置のアミノ酸で置換することができる。ヒト化免疫グロブリンの可変領域フレームワークは通常、ヒト可変領域フレームワーク配列、又はそのようなコンセンサス配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を示す。例示的なフレームワーク置換としては、例えば、以下の実施例１に記載されるものが挙げられる。

【0111】

抗体ヒト化は、特異性決定残基の表面再構成（specificity determining residues resurfacing、ＳＤＲＲ）（米国特許出願公開第２０１０／０２６１６２０号）、表面再構成（Ｐａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－９８，１９９１）、スーパーヒト化（国際特許公開第０４／００６９５５号）、及びヒトストリング含有量の最適化（米国特許第７６５７３８０号）などの周知の方法を使用して達成することができる。グラフト化又はヒト化に有用なヒトフレームワーク配列は、当業者であれば関連するデータベースから選択することができる。選択したフレームワークを、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９、同上に開示されているような技術により更に修飾して、結合親和性を保存又は向上させることができる。特定の実施形態に従うと、マウス親抗体の抗ＰＨＦ－タウ抗体をヒト化する方法としては、以下の実施例１に記載されているものが挙げられる。

【0112】

本出願の抗体は、多様な技術により、例えば、ハイブリドーマ法により生成することができる（Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ．２５６：４９５－７，１９７５）。ドナー抗体（典型的にはマウス）に由来する軽鎖及び重鎖可変領域と共に、アクセプター抗体（典型的にはヒトなどの別の哺乳類種）に由来する軽鎖及び重鎖定常領域を含有するキメラモノクローナル抗体を、米国特許第４８１６５６７号に記載されている方法により調製することができる。非ヒトドナー免疫グロブリン（典型的にはマウス）に由来するＣＤＲを有し、分子の残りの、免疫グロブリンに由来する部分は１種類又はそれ以上のヒト免疫グロブリンに由来する、ＣＤＲグラフトモノクローナル抗体を、例えば米国特許第５２２５５３９号に開示されている、当業者に知られている技術により調製することができる。非ヒト配列を欠く完全ヒトモノクローナル抗体は、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．３６８：８５６－９，１９９４；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－５１，１９９６、及びＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．１５：１４６－５６，１９９７において参照された技術により、ヒト免役グロブリントランスジェニックマウスから調製することができる。ヒトモノクローナル抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーから調製及び最適化され得る（例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２９６：５７－８６，２０００、Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５４：６７－８４，２００１、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６，２０１０を参照されたい）。

【0113】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号７又は１４、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又はその抗原結合断片が、ＰＨＦ－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合しており、重鎖可変領域ドメインのフレームワーク領域、及び軽鎖可変領域ドメインのフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を含む、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0114】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又は抗原結合断片が、配列番号１２若しくは１８と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは１００％の同一性を有するポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１３、１９、若しくは２３と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは１００％の同一性を有するポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又は抗原結合断片が、配列番号１２又は１８と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは１００％の同一性を有するポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号１３、１９、又は２３と少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは１００％の同一性を有するポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号１９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１５又は２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、又は２４、又は６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７又は２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖、を含む。

【0118】

別の特定の態様によれば、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、
（ｂ）配列番号６１又は６２のポリペプチド配列を有する重鎖と、
（ｃ）配列番号１６若しくは２４、又は２１若しくは６０のポリペプチド配列を有する軽鎖とを含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体は、各々が配列番号６１のポリペプチド配列を有する２つの重鎖、及び各々が配列番号１６又は２４のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体は、各々が配列番号６２のポリペプチド配列を有する２つの重鎖、及び各々が配列番号２１又は６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖を含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、単離モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関し、抗体又は抗原結合断片が、ヒトＰＨＦ－タウに、５×１０^－９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）、好ましくは１×１０^－９Ｍ以下又は１×１０^－１０Ｍ以下のＫＤで結合し、ＫＤが、表面プラズモン共鳴分析により、例えばＢｉａｃｏｒｅ又はＰｒｏｔｅＯｎシステムを使用することにより測定される。

【0122】

ＰＨＦ－タウに結合するヒト化抗体及びその抗原結合断片の機能活性は、当該技術分野において既知の方法により、そして本明細書に記載のとおりに特性決定することができる。ＰＨＦ－タウに結合する抗体及びその抗原結合断片を特性評価するための方法としては、Ｂｉａｃｏｒｅ、ＥＬＩＳＡ、及びＦＡＣＳ分析を含む親和性及び特異性アッセイ；免疫組織化学分析；タウシーディングを阻害する際の抗体の有効性を決定するためのインビトロ細胞アッセイ及びインビボ注射アッセイ；抗体の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）活性の存在を検出するための細胞傷害性アッセイ等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態によれば、ＰＨＦ－タウに結合する抗体及びその抗原結合断片を特性評価するための方法としては、以下の実施例に記載されるものが挙げられる。ＰＨＦ－タウに結合するが対照タウには結合しないヒト化抗体の例示的なマウス親抗体は、抗体ＰＴ３であり、これは、米国特許第９，３７１，３７６号に記載されており、その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0123】

いくつかの公知の方法を用いて本出願の抗体の結合エピトープを決定することができる。例えば、両方の個別の構成成分の構造が既知である場合、インシリコでタンパク質－タンパク質ドッキングを行って、適合する相互作用部位を特定することができる。抗原抗体複合体を用いて水素－重水素（Hydrogen-deuterium、Ｈ／Ｄ）交換を行うことによって、抗体が結合する抗原の領域をマッピングすることができる。抗原のセグメント及び点変異誘導を用いることにより、抗体の結合に重要なアミノ酸の位置を特定することができる。抗体－抗原複合体の共結晶構造を使用して、エピトープ及びパラトープに寄与する残基を特定することができる。

【0124】

本発明の抗体は、二重特異的又は多重特異的であってよい。例示的な二重特異的抗体は、ＰＨＦ－タウの２つの異なるエピトープに結合することができるか、又はＰＨＦ－タウ及びアミロイドベータ（Ａβ）に結合することができる。別の例示的な二重特異性抗体は、ＰＨＦ－タウ及び内因性血液脳関門トランスサイトーシス受容体、例えば、インスリン受容体、トランスフェリング受容体（transferring receptor）、インスリン様増殖因子－１受容体、及びリポタンパク質受容体に結合することができる。例示的な抗体は、ＩｇＧ１タイプである。

【0125】

本出願の抗体の免疫エフェクターの特性は、当業者には既知の技術により、Ｆｃ修飾によって強化又はサイレンシングすることが可能である。例えば、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、貧食、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ））の下方制御などのＦｃエフェクター機能は、これらの活性を担うＦｃの残基を修飾することによって提供及び／又は制御され得る。また、薬物動態的な特性は、抗体の半減期を延長するＦｃドメインの残基を変異させることによって向上させることができる（Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－９１，２００９）。

【0126】

抗ＰＨＦ－タウ抗体は、エフェクター機能を有さないか、又は最小限のエフェクター機能を有し得るが、ＦｃＲｎに結合するその能力を保持し、その結合は、抗体が延長されたインビボ半減期を有する主要な手段であり得る。ＦｃγＲ又は補体（例えば、Ｃ１ｑ）の抗体への結合は、いわゆるＦｃ部分結合部位における規定されたタンパク質－タンパク質相互作用によって引き起こされる。そのようなＦｃ部分結合部位は、当技術分野において公知である。このようなＦｃ部分結合部位は、例えば、アミノ酸Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９（番号付けはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＨＦ－タウ抗体は、エフェクター機能を排除するために、１つ以上のＦｃ部分結合部位に１つ以上の置換を含む。例えば、抗ＰＨＦ－タウは、以下の置換のうちの１つ以上を含有するＦｃ領域を更に含有することができる：残基２３３におけるグルタミン酸のプロリンでの置換、残基２３４におけるフェニルアラニンのアラニン又はバリンでの置換、及びに残基２３５におけるロイシンのアラニン又はグルタミン酸での置換（ＥＵ付番、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２）。好ましくは、目的の抗体は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵ番号付け、Ｋａｂａｔ）の１つ、２つ又は３つの変異を含有する。

【0127】

サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ３の抗体は、通常、Ｃ１ｑ及びＣ３結合を含む補体活性化を示すが、ＩｇＧ４は補体系を活性化せず、Ｃ１ｑ及び／又はＣ３に結合しない。ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、他のＩｇＧサブタイプと比較して、ＦｃγＲ及び補体因子に結合する能力が低減されている。好ましくは、本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体は、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域に由来するＦｃ領域を含む。より好ましくは、Ｆｃ領域は、エフェクター機能を排除する置換を有するヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含有する。例えば、残基２９７（ＥＵ番号付け）においてＡｓｎの代わりにＡｌａを使用することによって、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域におけるＮ連結グリコシル化部位を除去することは、残留エフェクター活性が排除されることを確実にする別の方法である。

【0128】

更に、本出願の抗体は、グリコシル化、異性化、脱グリコシル化、又はポリエチレングリコール部分の付加及び脂質化等の自然界では生じない共有結合修飾等のプロセスによって、翻訳後修飾してもよい。かかる修飾は、インビボ又はインビトロで行われ得る。例えば、本出願の抗体はポリエチレングリコールとコンジュゲート（ＰＥＧ化）することによって薬物動態的なプロファイルを向上させることができる。コンジュゲーションは、当業者に既知の方法によって行うことができる。治療用抗体の、ＰＥＧとのコンジュゲーションは、機能を低下させずに薬力学を向上させることが示されている（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．１５：４０９－１８，２００４、Ｌｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．１６：１０６－１９，２００１、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１６：７６１－７０，２００３）。

【0129】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片をコードしている、単離ポリヌクレオチドに関する。タンパク質のアミノ酸配列を変えることなく、タンパク質のコード配列を変える（例えば置換する、欠失する、挿入するなど）ことができることが、当業者には理解されよう。したがって、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸配列は、タンパク質のアミノ酸配列を変えることなく変更することができることが当業者には理解されよう。例示的な単離ポリヌクレオチドは、実施例（例えば、配列番号１５～１７、２０～２２、２４、及び６０～６２）に記載される免疫グロブリン重鎖及び軽鎖を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、並びに重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）（例えば、配列番号１２、１３、１８、１９、２３、及び５９）を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。遺伝コードの縮重又は所与の発現系におけるコドンの選好性を考慮すると、本出願の抗体をコードする他のポリヌクレオチドも本出願の範囲内に含まれる。本出願の単離核酸は、公知の組換え又は合成技術を用いて作製することができる。モノクローナル抗体をコードしているＤＮＡは、当該技術分野において公知の方法を用いて容易に単離され、配列決定される。ハイブリドーマが生成される場合、そのような細胞はそれらのＤＮＡの供給源として機能することができる。あるいは、コード配列と翻訳生成物が結合したディスプレイ技術、例えばファージ又はリボソームディスプレイライブラリーを使用することができる。

【0130】

別の一般的な態様では、本出願は、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを含むベクターに関する。本開示を考慮して、当業者に既知である任意のベクター、例えばプラスミド、コスミド、ファージベクター、又はウイルスベクターを使用することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドなどの組換え発現ベクターである。ベクターは、例えば、プロモータ、リボソーム結合エレメント、ターミネータ、エンハンサ、選択マーカ、及び複製起点という、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意のエレメントを含むことができる。プロモータは、常時発現型、誘導型、又は再形成可能なプロモータであり得る。細胞に核酸を送達することができる多数の発現ベクターが当該技術分野において既知であり、細胞内で抗体又はその抗原結合断片を産生するために、本明細書で使用することができる。従来のクローニング技術、又は人工遺伝子合成法を使用して、本出願の実施形態に従った組換え発現ベクターを生成することができる。

【0131】

別の一般的な態様では、本出願は、本発明の検出抗体又はその抗原結合断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを含む宿主細胞に関する。本開示を考慮すると、当業者に知られている任意の宿主細胞を、本出願の抗体又はその抗原結合断片の組換え発現に使用することができる。そのような宿主細胞は、真核細胞、細菌細胞、植物細胞又は古細菌細胞であってよい。例示的な真核細胞は、哺乳動物、昆虫、鳥類、又は他の動物由来のものであってもよい。哺乳動物真核細胞としては、ＳＰ２／０（米国培養コレクション（American Type Culture Collection、ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ、ＣＲＬ－１５８１）、ＮＳ０（欧州細胞培養コレクション（European Collection of Cell Cultures、ＥＣＡＣＣ）、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、ＵＫ、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５１１０５０３）、ＦＯ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６４６）及びＡｇ６５３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８０）ネズミ細胞株などといった、ハイブリドーマ又は骨髄腫の細胞株などの不死化細胞株が挙げられる。例示的なヒト骨髄腫細胞株は、Ｕ２６６（ＡＴＴＣ ＣＲＬ－ＴＩＢ－１９６）である。他の有用な細胞株としては、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、又はＤＧ４４などのチャイニーズハムスターの卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞に由来するものが挙げられる。

【0132】

別の一般的な態様において、本出願は、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片を生成する方法であって、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片を生成する条件下で、ヒト化抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを含む細胞を培養することと、細胞又は細胞培養液から（例えば上清から）、抗体又はその抗原結合断片を回収することとを含む、方法に関する。発現した抗体又はその抗原結合断片を細胞から回収して、当該技術分野において通常的な技術に従い精製することができる。

【0133】

抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はそれらの抗原結合断片とのコンジュゲート及び融合構築物
血液脳関門（ＢＢＢ）は、有害な物質が脳に入るのを防ぎ、脳の恒常性に不可欠であるが、薬物を脳に効率的に送達するための厄介な障害を提示する。治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の脳送達を改善するために、受容体媒介トランスサイトーシス（ＲＭＴ）の使用を含む多数のアプローチが研究されている。ＲＭＴは、脳内皮細胞を介した輸送のために、ＢＢＢの管腔側で豊富に発現される受容体を利用する。治療用ｍＡｂの脳内への送達のための臨床的に実現可能なプラットフォームを生成するためのこれまでの取り組みは、トランスサイトーシスの有効性を増加させるための抗体操作に焦点を当てており、結合価、ｐＨ依存性、及び親和性に関する観察を通して得られた恩恵を伴う（Ｇｏｕｌａｔｉｓｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ４５：１０９－１１５に概説されている）。しかしながら、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）及び臨床への移行は、標的媒介性薬物処方（ＴＭＤＤ）からの迅速な末梢クリアランス及び急性網状赤血球枯渇からの安全によって制限されている（Ｇａｄｋａｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０１６；１０１：５３－６１を参照）。

【0134】

一般的な態様において、本出願は、脳送達のために最適化されたプラットフォームに結合されたヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片に関する。プラットフォームは、ＣＤ９８又はＴｆＲ結合分子、特にＣＤ９８又はＴｆＲ、好ましくはヒトＣＤ９８重鎖（ｈｕＣＤ９８ｈｃ）又はヒトＴｆＲ１（ｈｕＴｆＲ１）に結合する抗体又はその抗原結合断片を利用する。本発明者らは、予期せぬことに、最適値が、典型的な抗体－標的相互作用において予想され得るような単純に最も速いオン速度ｋ_ａ値及び最も遅いオフ速度ｋ_ｄ値ではないことを発見した。すなわち、この系について、抗体－標的複合体の最長寿命を有するために、ＣＤ９８又はＴｆＲと比較的高い速度で「結合」して会合し、次いでＣＤ９８又はＴｆＲからよりゆっくりと解離する分子を使用することを必ずしも望まない。その代わりに、薬剤（例えば、ｍＡｂ）の最適な脳ＰＫ及びＰＤが抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片によって効率的に送達されるためには、速すぎも遅すぎもしない中立のオフ速度が必要である。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が増加した、操作された抗体定常領域は、末梢クリアランスの減少及び脳濃度の増強をもたらすことも発見された。

【0135】

追加のＦｃ変異を導入して、Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）への結合を無効にし、エフェクター機能媒介性毒性を回避する。高親和性抗タウ結合ｍＡｂと結合される場合、これらの変異は、ミクログリア取り込み及び標的分解のための新規の非ＦｃγＲ機構を介して抗体依存性貧食（ＡＤＰ）を維持しながら、末梢におけるエフェクター機能媒介性毒性を防止する。この機構は、ＣＤ９８又はＴｆＲを介した内部移行に依存し、炎症促進性サイトカインの分泌を刺激することなく、従来のＦｃγＲ媒介ＡＤＰよりも標的分解を促進するのに効率的である。

【0136】

好ましくは、本出願の抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ｐＨ感受性であり、例えば、異なるｐＨでＣＤ９８又はＴｆＲに対して異なる結合親和性を有する。例えば、本出願の抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体は、中性ｐＨ、例えば、生理的ｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）で高い親和性でＣＤ９８又はＴｆＲに結合することができるが、エンドソーム区画への内部移行時に、酸性ｐＨ、例えば、比較的低いｐＨ（ｐＨ５～６．０）でＣＤ９８又はＴｆＲから解離する。親和性は、２つの部分、例えば抗体と抗原との間の結合の強度の尺度である。親和性は、いくつかの方法で表すことができる。１つの方法は、相互作用の解離定数（Ｋ_Ｄ）に関するものである。Ｋ_Ｄは、平衡透析を含む慣用的な方法によって、又は抗原－抗体解離及び会合の速度、それぞれ、ｋ_ｏｆｆ（ｋｄ又はｋ_ｄｉｓ）及びｋ_ｏｎ（又はｋａ）速度を直接測定することによって測定することができる（例えば、Ｎａｔｕｒｅ，１９９３ ３６１：１８６－８７を参照）。ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの比は、親和性と関係しない全てのパラメータを消すことを可能とするものであり、解離定数Ｋ_Ｄに等しい（一般論についてはＤａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９０ ５９：４３９－４７３を参照）。したがって、より小さいＫ_Ｄは、より高い親和性を意味する。親和性の別の表現は、Ｋ_Ｄの逆数であるＫ_ａ、又はｋ_ｏｎ／ｋ_ｏｆｆである。したがって、より高いＫ_ａは、より高い親和性を意味する。例えば、本出願の組成物及び／又は方法における使用のためのＣＤ９８若しくはＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、中性ｐＨ（例えば、ｐＨ６．８～７．８）、例えば、生理学的ｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）において１ナノモル濃度（ｎＭ、１０^－９Ｍ）以上のＫ_ＤでＣＤ９８又はＴｆＲに結合し、酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ４．５～６．５）、例えば、ｐＨ５．０において１０^－４秒^－１以上のＫ_ｄｉｓでＣＤ９８又はＴｆＲから解離する抗体又はその断片であり得る。

【0137】

したがって、本出願の一般的な態様は、それを必要とする対象の脳への送達のための、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に結合したヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片に関し、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、中性ｐＨで少なくとも１ｎＭ、好ましくは１ｎＭ～５００ｎＭの解離定数Ｋ_Ｄ及び酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ５で少なくとも１０^－４秒^－１、好ましくは１０^－４～１０^－１秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄで、ＣＤ９８、好ましくはＣＤ９８ｈｃ、より好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃ、又はＴｆＲ、好ましくはＴｆＲ１、より好ましくはヒトＴｆＲ１に結合する。

【0138】

いくつかの実施形態では、本出願の抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、中性ｐＨにおいて、２×１０^－２～２×１０^－４ｓｅｃ^－１、例えば、２×１０^－２、１×１０^－２，９×１０^－３、８×１０^－３、７×１０^－３、６×１０^－３、５×１０^－３、４×１０^－３、３×１０^－３、２×１０^－３、１×１０^－３，９×１０^－４、８×１０^－４、７×１０^－４、６×１０^－４、５×１０^－４、４×１０^－４、３×１０^－４、２×１０^－４ｓｅｃ^－１又はその間の任意の値のオフ速度定数ｋ_ｄを有する。

【0139】

いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ９８又はＴｆＲに結合する抗体又はその抗原結合断片は、フレキシブルリンカーを介して軽鎖可変領域（Ｌ_Ｖ）に共有結合された重鎖可変領域（Ｈ_Ｖ）を含む単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ｓｃＦｖは、定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、元の免疫グロブリンの特異性を保持することができる。ｓｃＦｖにおいて、ドメインの順序は、Ｈ_Ｖ－リンカーＬ_Ｖ又はＬ_Ｖ－リンカーＨ_Ｖのいずれかであり得る。リンカーは、重大な立体障害を伴わずにｓｃＦｖの可変ドメインを架橋する際に適合する長さ及び立体構造を提供するように、新規に設計され得るか、又は公知のタンパク質構造に由来し得る。リンカーは、１０～約２５アミノ酸長を有することができる。好ましくは、リンカーは、ドメインが折りたたまれてインタクトな抗原結合部位を形成する能力に影響を及ぼすことなく、可変ドメインのカルボキシ末端と他のドメインのアミノ末端との間で約３．５ｎｍ（３５Å）に及ぶペプチドリンカーである（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０３，ｐｐ．４６－８８，１９９１、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。リンカーは、好ましくは、タンパク質フォールディングを通じて可変ドメイン内又は可変ドメイン間へのペプチドの挿入を回避するために、親水性配列を含む（Ａｒｇｏｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第２１１巻、第４号、９４３－９５８、１９９０）。例えば、リンカーは、Ｇｌｙ及びＳｅｒ残基を含むことができる、及び／又は可溶性を高めるために散在するＧｌｕ、Ｔｈｒ、及びＬｙｓなどの荷電残基と一緒に含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号５０（ＧＧＧＳＧＧＳＧＧＣＰＰＣＧＧＳＧＧ）又は配列番号５１（ＧＴＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ）のアミノ酸配列を含む。任意の他の適切なリンカーもまた、本開示を考慮して使用することができる。

【0140】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号２６、２７、２８又は３３、２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有する、又は
（ｂ）抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３５、３６、３７、３８、３９、及び４０のアミノ酸配列を有する。

【0141】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して軽鎖可変領域に共有結合した重鎖可変領域を含む単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり、好ましくは、リンカーが、配列番号５０又は５１のアミノ酸配列を有し、より好ましくは、ｓｃＦｖが、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３４、又は配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0142】

好ましい実施形態では、ＣＤ９８、好ましくはＣＤ９８ｈｃ、より好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃに結合するか、又はＴｆＲ、好ましくはＴｆＲ１、より好ましくはヒトＴｆＲ１に結合する抗体又はその抗原結合断片は、遊離システインを含有しない。

【0143】

抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片（ｓｃＦｖ断片など）は、本開示を考慮して、当技術分野において好適な方法を使用して生成することができる。例えば、ｓｃＦｖ断片は、抗体断片の生成に適した条件下で組換え宿主細胞（細菌、酵母又は哺乳動物細胞など）を増殖させ、細胞培養物から断片を回収することによって組換えにより生成することができる。例示的な抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、例えば、米国特許出願公開第６３／０３６，０２０号及び同第６３／０３５，９６１号に見出され、これらの開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0144】

本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片は、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片と組み合わせた形態で、又は抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に連結させて、非経口的に、例えば、静脈内に送達することができる。例えば、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片は、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に非共有結合することができる。ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片は、抗ＣＤ９８抗体又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に共有結合して、コンジュゲートを形成することもできる。ある特定の実施形態では、コンジュゲーションは、タンパク質融合物の構築による（すなわち、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片及び抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片をコードする２つの遺伝子の遺伝子融合及び単一タンパク質としての発現による）。本開示を考慮して、既知の方法を使用して、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を、ＣＤ９８又はＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に連結することができる。例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２３（９）：１１３７－４６，２００５；Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、５２（５）：３２８－３７，２００３；Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．，５５（２）：１９９－２１５，２００３；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４（９）：１７５９－１７７１，２００７を参照。

【0145】

いくつかの実施形態では、脳に送達されるヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片と、抗ＣＤ９８抗体又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片とは、非ペプチドリンカー又はペプチドリンカーを介して互いに共有結合する（又はコンジュゲートする）ことができる。非ペプチドリンカーの例としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエーテル、生分解性ポリマー、重合脂質、キチン、及びヒアルロン酸、又はそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドリンカーは、ペプチド結合によって連結された１～５０個のアミノ酸からなるペプチド鎖又はその誘導体であり得、そのＮ末端及びＣ末端は、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に共有結合することができる。

【0146】

ある特定の実施形態では、本出願のコンジュゲートは、ＰＨＦ－タウに結合する第１の抗原結合領域と、ＣＤ９８又はＴｆＲに結合する第２の抗原結合領域とを含む多重特異性抗体である。多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現が含まれるが、これらに限定されない（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ及びＣｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７，１９８３を参照、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５，１９９１を参照）、及び「ノブ・イン・ホール」エンジニアリング（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）、２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１，１９８５を参照）；ロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３，１９９２を参照）；「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）、単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０．１９９１に記載されるように三種特異性抗体を使用することによっても作製することができる。本出願の多重特異性抗体は、「オクトパス抗体」又は「二重可変ドメイン免疫グロブリン」（ＤＶＤ）を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する抗体も包含する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６Ａ１号、及びＷｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５（１１）：１２９０－７，２００７を参照）。本出願の多重特異性抗体はまた、ＣＤ９８又はＴｆＲ並びに脳抗原（例えば、タウ）に結合する抗原結合領域を含む「二重作用Ｆａｂ」又は「ＤＡＦ」を包含する（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照）。一実施形態では、抗体は抗体断片であり、様々なそのような断片が本明細書に開示されている。

【0147】

一実施形態では、本出願の多重特異性抗体は、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に共有結合した（又は融合した）本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を含む融合構築物である。抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシ及び／又はアミノ末端に、直接又はリンカーを介して融合することができる。

【0148】

一実施形態では、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖のカルボキシ末端に、直接又はリンカーを介して融合される。

【0149】

別の実施形態では、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の軽鎖のアミノ末端に、直接又はリンカーを介して融合される。

【0150】

別の実施形態では、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の重鎖のカルボキシ末端に、直接又はリンカーを介して融合される。

【0151】

別の実施形態では、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の重鎖のアミノ末端に、直接又はリンカーを介して融合される。

【0152】

好ましい実施形態では、本出願の融合構築物は、リンカーを介して、ＰＨＦ－タウに結合するヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖のうちの１つのみのカルボキシ末端に共有結合された、本出願の抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片、好ましくは、抗ｈｕＣＤ９８ ｈｃ ｓｃＦｖ断片又は抗ｈＵＴｆＲ １ ｓｃＦｖ断片を含む。好ましくは、リンカーは、配列番号５２のアミノ酸配列を有する（ＧＧＡＧＧＡ）。

【0153】

２つの重鎖、例えば、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片の融合を有するものと、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲアームのＦｃを有さないもの、又は含有するものと、抗ＰＨＦ－タウアームのＦｃを有するものとの間のヘテロ二量体の形成を容易にするために、ヘテロ二量体変異を２つの重鎖のＦｃに導入することができる。そのようなＦｃ変異の例としては、Ｚｙｍｅｗｏｒｋ変異（例えば、米国特許第１０，４５７，７４２号を参照）及び「ノブ・イン・ホール」変異（例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，９（７）：６１７－６２１，１９９６を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。他のヘテロ二量体変異も本出願において使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾ＣＨ３は、２つの重鎖間のヘテロ二量体の形成を促進するために使用される。

【0154】

いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖の各々が、野生型ＣＨ３ドメインポリペプチドと比較して、修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインなどの１つ以上のヘテロ二量体変異、又は１つ以上のノブ及びホール変異を含む。いくつかの実施形態では、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｌ３５１、Ｆ４０５、及びＹ４０７におけるアミノ酸修飾を含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｔ３６６、Ｋ３９２、及びＴ３９４におけるアミノ酸修飾を含み、位置Ｔ３５０におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３５０Ｉ、Ｔ３５０Ｌ、又はＴ３５０Ｍであり、位置Ｌ３５１におけるアミノ酸修飾が、Ｌ３５１Ｙであり、位置Ｆ４０５におけるアミノ酸修飾が、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｔ、又はＦ４０５Ｓであり、位置Ｙ４０７におけるアミノ酸修飾が、Ｙ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ａ、又はＹ４０７Ｉであり、位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｖ、又はＴ３６６Ｍであり、位置Ｋ３９２におけるアミノ酸修飾が、Ｋ３９２Ｆ、Ｋ３９２Ｌ、又はＫ３９２Ｍであり、位置Ｔ３９４におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３９４Ｗであり、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗを含む。いくつかの実施形態では、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾を含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、位置Ｔ３６６、Ｌ３６８、及びＹ４０７におけるアミノ酸修飾を含み、位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾はＴ３６６Ｗ又はＴ３６６Ｓであり、位置Ｌ３６８におけるアミノ酸修飾はＬ３６８Ａであり、位置Ｙ４０７におけるアミノ酸修飾はＹ４０７Ｖである。いくつかの実施形態では、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、プロテインＡ結合を破壊し、精製中にホール－ホールホモ二量体を除去するために、Ｈ４３５Ｒ及びＹ４３６Ｆアミノ酸修飾を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、変異Ｔ３６６Ｗを含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインは、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｈ４３５Ｒ、及びＹ４３６Ｆを含む。

【0155】

ヘテロ二量体変異に加えて、他の変異も導入することができる。いくつかの実施形態では、融合構築物又は二重特異性抗体のＦｃ領域は、ＡＤＣＣ／ＣＤＣを変化させる（増加させる若しくは減少させる）、好ましくは排除する１つ以上の変異（本明細書に記載のＡＡＳ変異など）、及び／又は融合構築物若しくは二重特異性抗体のＦｃＲｎへの結合を変化させる（増加させる若しくは減少させる）、好ましくは増加させる１つ以上の変異（本明細書に記載のＹＴＥ変異など）を更に含む。いくつかの実施形態では、融合構築物又は二重特異性抗体中の１つ以上のシステイン残基は、セリンなどの他のアミノ酸で置換される。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、新生児Ｆｃ受容体（ＲｃＲｎ）への融合物の結合を増強するＦｃドメイン中の１つ以上の変異を含み、好ましくは、１つ以上の変異が酸性ｐＨでの結合を増強し、より好ましくは、ＦｃがＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）変異を有し、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、エフェクター機能を低減又は排除するＦｃドメインにおける１つ以上の変異を含み、好ましくは、Ｆｃが、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９の位置に１つ以上のアミノ酸修飾、例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓの１つ、２つ、又は３つの変異を有し、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスに従う。

【0156】

特定の実施形態では、本出願の融合構築物は、
（１）配列番号４２～４９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、
（２）各々が配列番号１６、２１、２４、及び６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、
（３）配列番号１７及び２２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４３のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４４のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４４のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列とを有する第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４７のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４７のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４８のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４３のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４８のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、本出願の融合構築物は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む。

【0158】

本出願のコンジュゲート、例えば、多重特異性抗体又は融合構築物は、本開示を考慮して当該技術分野で既知の多くの技術のいずれかによって作製し得る。例えば、それは、組換え宿主細胞から発現することができ、融合構築物又は多重特異性抗体の重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が、標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクトされる。宿主細胞は、原核又は真核宿主細胞であり得る。

【0159】

例示的なシステムでは、本出願の融合構築物のヘテロ二量体の２つの重鎖及び軽鎖をコードする１つ又は２つ以上の組換え発現ベクターが、トランスフェクション又はエレクトロポレーションによって宿主細胞に導入される。選択された形質転換宿主細胞を培養して、融合構築物を産生するのに十分な条件下で重鎖及び軽鎖の発現を可能にし、融合構築物を培養培地から回収する。標準的な分子生物学技術を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培養培地からタンパク質構築物を回収する。

【0160】

本出願は、本明細書に記載の実施形態のいずれか又は請求項のいずれかにおける融合構築物又は多重特異性抗体の一部として、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片のアミノ酸配列をコードする単離核酸を提供する。単離核酸は、ベクター、好ましくは、発現ベクターの一部であり得る。

【0161】

別の態様では、本出願は、本明細書に開示されるベクターで形質転換された宿主細胞に関する。一実施形態では、宿主細胞は、原核細胞、例えばＥ．ｃｏｌｉである。別の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、又は真菌細胞である。一実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＮＳ０、ＳＰ２、ＰＥＲ．Ｃ６を含むがこれらに限定されない哺乳動物細胞、又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの真菌細胞、又はＳｆ９などの昆虫細胞である。

【0162】

医薬組成物及び治療方法
本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体若しくはその断片、そのコンジュゲート、又は本出願の融合構築物は、脳内でのタウの病理学的凝集を伴う神経変性病、又はタウ異常症を有する患者、例えばＡＤを患う患者における症状の治療、低減、又は予防に使用することができる。

【0163】

したがって、別の一般的な態様では、本出願は、本出願の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。

【0164】

別の一般的な態様では、本発明は、タウシーディングのブロックを必要とする対象における、タウシーディングをブロックする方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。本明細書で使用される「タウシード」は、細胞によって内在化された場合、又はインビトロで単量体タウに曝露された場合に、細胞内タウ凝集を核形成又は「シーディング」することができるタウ凝集体を指す。タウシーディング活性は、本明細書に記載される細胞タウ凝集アッセイにおいて評価され得る（例えば、その全体が参照により組み込まれる米国特許第９，８３４，５９６号も参照）。

【0165】

別の一般的な態様において、本出願は、タウ異常症などの病気、疾患又は状態の症状の治療又は低減を必要とする対象における、タウ異常症などの病気、疾患又は状態の症状の治療又は低減方法であって、対象に本出願の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

【0166】

別の一般的な態様では、本出願は、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散の低減を必要とする対象における、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散を低減する方法であって、本出願の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0167】

本出願の実施形態によれば、医薬組成物は、治療有効量のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物を含む。ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物に関して本明細書で使用するとき、治療有効量は、疾患、障害、若しくは状態の治療をもたらす、疾患、障害、若しくは状態の進行を予防する若しくは遅延させる、又は免疫疾患、障害、若しくは状態に関連する症状を低減若しくは完全に緩和する、モノクローナル抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片の量を意味する。

【0168】

特定の実施形態によれば、治療有効量は、以下の効果のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上を達成するのに十分な治療の量を指す：（ｉ）治療される疾患、障害若しくは状態又はそれに関連する症状の重症度を軽減又は改善すること、（ｉｉ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状の期間を短縮すること、（ｉｉｉ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状の進行を予防すること、（ｉｖ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状の退縮を生じさせること、（ｖ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状の進行又は発症を予防すること、（ｖｉ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状の再発を予防すること、（ｖｉｉ）治療される疾患、障害、若しくは状態、又はそれと関連する症状を有する対象の入院を減少させること、（ｖｉｉｉ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状を有する対象の入院期間を短縮させること、（ｉｘ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状を有する対象の生存率を高めること、（ｘｉ）治療される対象の疾患、障害若しくは状態、又はそれと関連する症状を阻害又は軽減すること、及び／あるいは（ｘｉｉ）別の療法の予防又は治療効果を強化又は改善すること。

【0169】

特定の実施形態によれば、治療される病気、疾患又は状態はタウ異常症である。より具体的な実施形態によれば、治療される病気、疾患又は状態としては、家族性アルツハイマー病、散発的アルツハイマー病、染色体１７に関連したパーキンソン症候群による前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症、石灰化によるびまん性神経原線維変化、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症合併症、ダウン症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、又は拳闘家認知症（ボクサー病）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0170】

タウ異常症に関連する行動的表現型としては、認知障害、初期人格変化及び脱抑制、感情鈍麻、無為症、無言症、失行症、反復症、常同運動／挙動、口愛過度、混乱、連続タスクを計画又は組織化する能力の欠如、利己的行動／無神経、反社会的特徴、共感の欠如、言葉のつかえ、錯誤的誤りは頻繁にあるが比較的理解力は保たれている失文症的な話し方、理解障害及び換語欠陥、緩徐進行性歩行不安定性、後方突進、すくみ、頻繁な転倒、非レボドパ反応性軸剛性、核上性注視麻痺、方形波痙攣、緩徐な垂直断続性運動、仮性球麻痺、四肢失行症、筋緊張異常、皮質性感覚消失、及び振戦が挙げられる。

【0171】

治療を受けやすい患者としては、ＡＤ又は他のタウ異常症のリスクがある無症候性の個体、及び現在症状を示している患者が挙げられるが、これらに限定されない。治療の影響を受けやすい患者としては、ＡＤの家族歴又はゲノムにおける遺伝的リスク因子の存在など、ＡＤの公知の遺伝的リスクを有する個体が挙げられる。例示的なリスク因子は、特に、位置７１７、並びに位置６７０及び６７１におけるアミロイド前駆体タンパク質（amyloid precursor protein、ＡＰＰ）の変異（それぞれ、Ｈａｒｄｙ及びＳｗｅｄｉｓｈ変異）である。他のリスク因子は、プレセニリン遺伝子ＰＳ１及びＰＳ２、並びにＡｐｏＥ４における変異、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症の家族歴である。現在ＡＤに罹患している個体は、上記リスク因子の存在によって特徴的な認知症から認識することができる。更に、ＡＤを有する個体を特定するために、多数の診断試験が利用可能である。これらとしては、脳脊髄液のタウ濃度及びＡβ４２濃度の測定が挙げられる。タウ濃度の上昇及びＡβ４２濃度の低下は、ＡＤの存在を表す。また、ＡＤに罹患している個体は、ＡＤ及び関連障害の協会の基準によって診断することもできる。

【0172】

本出願の抗ＰＨＦ－タウ抗体は、ＡＤ又は他のタウ異常症等、タウの病理学的凝集を伴う神経変性疾患を治療又は予防するための治療剤及び予防剤の両方に好適である。無症候性患者では、治療は何歳から開始してもよい（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０歳）。しかしながら、通常、患者が約４０、５０、６０、又は７０歳に達するまで治療を始める必要はない。治療は、典型的には、ある期間にわたる複数回投与を伴う。治療は、経時的に治療剤に対する抗体、又は活性化Ｔ細胞若しくはＢ細胞の応答を評価することによってモニタリングしてもよい。応答（反応）が低下した場合、追加用量を指示してよい。

【0173】

予防用途では、医薬組成物又は薬剤は、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は挙動的症状、その合併症、並びに疾患の発現中に提示される中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクをなくす又は低減する、重症度を低下させる、又は疾患の発症を遅らせるのに十分な量で、ＡＤに罹患しやすいか又はそうでなければＡＤのリスクを有する患者に投与される。治療用途では、組成物又は薬剤は、疾患の症状（生化学的、組織学的、及び／又は挙動的）のいずれかを低減、阻止、又は遅延させるのに十分な量で、かかる疾患が疑われるか又は既に罹患している患者に投与される。治療薬の投与により、特徴的なアルツハイマー病状を未だ発現していない患者における軽度の認知障害を低減又はなくすことができる。

【0174】

治療有効量又は用量は、治療される疾患、障害又は状態、投与手段、標的部位、対象の生理学的状態（例えば、年齢、体重、健康状態を含む）、対象がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、及び、治療が予防的なものであるか治療的なものであるか、などの様々な因子によって異なり得る。治療用量は、安全性及び有効性を最適化するために最適に漸増される。

【0175】

いくつかの実施形態では、本出願は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過してヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を輸送する方法であって、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、それに結合したヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を血液脳関門を通過して輸送するように、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片に結合した抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片を血液脳関門に曝露することを含む方法に関する。好ましくは、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物は、アミノ酸輸送を妨害しない。抗体は、アミノ酸輸送を妨害しないようにＣＤ９８又はＴｆＲに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＢＢＢは、哺乳動物、好ましくはヒトなどの霊長類、より好ましくは神経障害を有するヒトに存在する。一実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、卒中、痴呆症、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パーキンソン病、ピック病、パジェット病、癌、及び外傷性脳傷害からなる群から選択される。

【0176】

本出願の抗体は、薬学的に許容される担体内の活性成分として、治療有効量の抗体（単数又は複数）、コンジュゲート、又は融合構築物を含有する医薬組成物として調製することができる。担体は、液体、例えば水、及び落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、概して粒子状物質を含まない。これらは、従来から公知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤等を含有することができる。こうした医薬製剤中の本出願の薬剤の濃度は大きく、すなわち、約０．５重量％未満、通常は少なくとも約１重量％～最大で１５又は２０重量％まで異なってよく、選択される特定の投与様式に従って、主として必要とされる用量、流体体積、粘度等に基づいて選択される。

【0177】

本出願の抗体を治療的に使用するための投与様式は、薬剤を宿主に送達する任意の好適な経路であってもよい。例えば、本明細書に記載する組成物は、非経口的投与、例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻孔内、若しくは頭蓋内投与に好適であるように製剤化することができ、又は、脳若しくは脊椎の脳脊髄液内に投与することができる。

【0178】

治療は、単回投与スケジュール、又は複数回投与スケジュールで行ってもよく、複数回投与計画では、一次治療過程が１～１０回の別個の投与と、続いて、応答を維持しかつ／又は強化するのに必要な後続の時間間隔で他の投与とを行い、例えば第２の投与を、１～４ヶ月で行い、また必要であれば、次の投与を数ヶ月後に行う。好適な治療スケジュールの例としては、（ｉ）０、１ヶ月及び６ヶ月、（ｉｉ）０、７日及び１ヶ月、（ｉｉｉ）０及び１ヶ月、（ｉｖ）０及び６ヶ月、又は疾患の症状を軽減するか若しくは疾患の重症度を低下させることが期待される、所望の応答を惹起するのに十分な他のスケジュールが挙げられる。

【0179】

本出願の抗体は、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体に溶解させることができる。この技術は、抗体及び他のタンパク質調製物に効果的であることが示されており、当該技術分野において公知の凍結乾燥及び溶解技術を用いることができる。

【0180】

特定の実施形態によれば、タウ異常症の治療で使用される組成物を、関係する神経変性病の治療に効果的な他の作用物質と組み合わせて使用することができる。ＡＤの場合、本出願の抗体は、アミロイドベータ（amyloid-beta、Ａβ）の沈着を低減又は予防する作用物質と組み合わせて投与することができる。ＰＨＦ－タウ及びＡβの病理は相乗的である可能性がある。したがって、ＰＨＦ－タウ、並びにＡβ及びＡβ関連病理の両方のクリアランスを同時に標的とする併用療法は、各々を個々に標的とするよりも効果的であり得る。パーキンソン病及び関連する神経変性疾患の場合、α－シヌクレインタンパク質の凝集形態をクリアランスするための免疫修飾も新たに開発された治療法である。タウ及びα－シヌクレインタンパク質のクリアランスを同時に標的とする併用療法は、いずれかのタンパク質を個々に標的とするよりも効果的であり得る。

【0181】

別の全般的な態様では、本出願は、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬組成物を製造する方法であって、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を得ることを含む、方法に関する。

【0182】

別の実施形態では、本出願は、薬剤の製造又は調製における本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物の使用に関する。一実施形態では、薬剤は、神経疾患又は障害の治療のためのものである。更なる実施形態では、薬剤は、神経疾患又は障害を有する個体に有効量の医薬を投与することを含む、神経疾患又は障害を治療する方法において使用するためのものである。

【0183】

本出願の別の一般的な態様は、抗体依存性貧食（ＡＤＰ）の誘導を必要とする対象における、炎症促進性サイトカインの分泌を刺激することなく抗体依存性貧食を誘導する方法であって、本出願の実施形態による抗ＣＤ９８抗体結合断片又は抗ＴｆＲ抗体結合断片のその抗原結合断片に結合された、好ましくは共有結合されたヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片を含む複合体を対象に投与することを含み、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片が、エフェクター機能を有さない方法に関する。例えば、ヒト抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片は、ＡＤＣＣ又はＣＤＣなどのエフェクター機能を低減又は排除する１つ又は２つ以上のアミノ酸修飾、例えば、Ｆｃγ受容体への結合を低減又は消失させる変異を含み得る。そのような変異は、位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９、例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓの１つ、２つ、又は３つの変異であり得、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスに従う。

【0184】

いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物が治療に使用されているのと同じ又は異なる神経障害を治療するのに有効な治療剤である。例示的な追加の治療剤としては、上記の種々の神経薬、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、及びタクリン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（例えば、メマンチン）、アミロイドβペプチド凝集インヒビター、抗酸化剤、γ－セクレターゼモジュレータ、神経増殖因子（ＮＧＦ）模倣物又はＮＧＦ遺伝子療法、ＰＰ ＡＲγ拮抗剤、ＨＭＳ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、アンパカイン、カルシウムチャネルブロッカー、ＧＡＢＡ受容体拮抗剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、静脈内免疫グロブリン、ムスカリン受容体拮抗剤、ニコチン性受容体モジュレーター、能動又は受動アミロイドβペプチド免疫、ホスホジエステラーゼ阻害剤、セロトニン受容体拮抗剤、及び抗アミロイドβペプチド抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤が、神経薬の１つ以上の副作用を緩和する能力のために選択される。追加の治療剤は、同じ又は別個の製剤で投与することができ、ヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体若しくはその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物と一緒に又は別個に投与することができる。本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体若しくはその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物は、追加の治療剤及び／又は補助剤の投与の前に、それと同時に、及び／又はその後に投与することができる。本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体若しくはその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物は、他の介入療法、例えば、限定されないが、放射線治療、行動療法、又は当該技術分野において既知であり、治療又は予防される神経障害に適した他の療法と組み合わせて使用することもできる。

【0185】

別の態様では、本出願は、上記の障害の治療又は予防に有用な材料を含有する製造物品（例えば、キットなど）に関する。製造物品は、典型的には、容器と、この容器に付着又は添付されるラベル又はパッケージ添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、単独で、又は病状を治療若しくは予防するための有効量である別の組成物と組み合わせた組成物を保持し、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下用注射針で突き刺し可能な栓を有する静注用溶液バッグ又はバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本出願の抗体、その抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択の状態を治療するために用いられることを示す。更に、製造物品は、（ａ）本出願の抗体、その抗原結合断片、又はコンジュゲートを含む組成物が中に含有されている第１の容器、及び（ｂ）更なる細胞毒性剤又は他の治療剤を含む組成物が中に含有されている第２の容器を含むことができる。本出願のこの実施形態における製造物品は、組成物が特定の状態を処置するために使用され得ることを示す添付文書を更に含むことができる。任意選択的に、この製造物品は、薬学的に許容される緩衝剤を含む第２（又は第３）の容器を更に含んでよく、この緩衝剤には、注射用静菌水（bacteriostatic water for injection、ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、及びデキストロース溶液が含まれる。この製造物品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。

【0186】

診断方法及びキット
本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体を、対象におけるＡＤ又は他のタウ異常症の診断方法において使用することができる。

【0187】

したがって、別の一般的な態様において、本出願は、対象にＰＨＦ－タウが存在することを検出する方法、及び、本出願のヒト化抗体又はその抗原結合断片を使用して対象にＰＨＦ－タウが存在することを検出することにより、タウ異常症を診断する方法に関する。

【0188】

一実施形態では、本出願のヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体又はその抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物は、症状の発症前に神経障害を検出するために、及び／又は疾患又は障害の重症度又は持続期間を評価するために使用される。抗体、抗原結合断片、そのコンジュゲート、又はその融合構築物は、Ｘ線撮影、断層撮影、又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による画像化を含む、神経障害の検出及び／又は画像化を可能にする。

【0189】

生体試料を診断抗体試薬と接触させ、対象の試料において、診断抗体試薬のリン酸化タウへの結合を検出することにより、対象の生体試料（例えば血清、血漿、間質液、又は大脳脊髄液試料）においてリン酸化タウを検出することができる。検出を実行するためのアッセイとしては、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、ウエスタンブロット、又はインビボイメージングなどの周知の方法が挙げられる。

【0190】

診断抗体又は同様の試薬は、患者の体内に静脈内注射により投与することができ、又は作用物質を宿主に送達する任意の好適な経路により脳内に直接投与することができる。抗体の用量は、治療方法と同じ範囲内であるべきである。典型的には、抗体は標識されるが、いくつかの方法において、リン酸化タウに対して親和性を有する一次抗体は未標識であり、二次標識剤が、一次抗体に結合させるために用いられる。標識の選択は、検出手段に依存する。例えば、蛍光標識は、光学検出に好適である。常磁性標識の使用は、外科的介入のないトモグラフィー検出に好適である。また、放射標識は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出され得る。

【0191】

診断は、対象由来の試料又は対象における、標識ＰＨＦ－タウ、タウ凝集体、及び／又は神経原線維変化の数、大きさ、及び／又は強度を、対応するベースライン値と比較することによって行われる。ベースライン値は、健常な個体の集団における平均レベルを表し得る。また、ベースライン値は、同じ対象において決定された以前の値を表す。

【0192】

また、上記の診断方法は、治療前、治療中、又は治療後の対象におけるリン酸化タウの存在を検出することによって治療に対する対象の応答をモニタリングするために用いることもできる。ベースラインに対する値の減少は、治療に対する陽性応答を示す。また、値は、病理学的タウが脳からクリアランスされたとき、生物学的流体において一時的に増加する場合がある。

【0193】

本出願は、更に、上記診断及びモニタリング方法を実施するためのキットに関する。典型的には、このようなキットには、本出願の抗体などの診断試薬と、任意選択的に検出可能な標識とが入っている。診断抗体自体は、直接検出可能であるか又は二次反応（例えば、ストレプトアビジンとの反応）を介して検出可能である、検出可能な標識（例えば、蛍光標識、ビオチン等）を含有してもよい。あるいは、検出可能な標識を含有する第２の試薬を使用してもよく、この場合、第２の試薬は、一次抗体に対する結合特異性を有する。生体試料におけるＰＨＦ－タウを測定するのに好適な診断キットでは、キットの抗体は、マイクロタイターディッシュのウェル等の固相に予め結合して供給され得る。

【0194】

実施形態
本出願は以下の非限定的な実施形態も提供する。

【0195】

実施形態１は、配列番号１のアミノ酸配列を有するか、又は配列番号１のアミノ酸配列内のタウタンパク質のエピトープにおいて、タウタンパク質に結合する単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又はその抗原結合断片が、対らせん状細線維（ＰＨＦ）－タウ、好ましくはヒトＰＨＦ－タウに結合し、タウタンパク質のエピトープが、タウタンパク質のリン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５のうちの１つ以上を含むが、リン酸化Ｔ４２７、リン酸化Ｓ４３３、及びリン酸化Ｓ４３５の全てを含まない、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0196】

実施形態２は、それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号７又は１４、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、配列番号１２若しくは１８と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１３、１９、２３、若しくは５９と少なくとも９０％同一のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態１に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0197】

実施形態２ａは、それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号７、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、実施形態２に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0198】

実施形態２ｂは、それぞれ配列番号４、５、及び６のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号１４、８、及び９のポリペプチド配列を有する免疫グロブリン軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、実施形態２に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0199】

実施形態３は、配列番号１２若しくは１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１３、１９、２３、若しくは５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態２に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0200】

実施形態４は、
（ａ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、又は
（ｄ）配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域とを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0201】

実施形態６ａは、配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態６に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0202】

実施形態４ｂは、配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号１９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態４に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0203】

実施形態４ｃは、配列番号１２のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号２３のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態４に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0204】

実施形態４ｄは、配列番号１８のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号５９のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態４に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0205】

実施形態５は、
（ａ）配列番号１５又は２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、又は２４、又は６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７又は２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0206】

実施形態５ａは、配列番号１５のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態５に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0207】

実施形態５ｂは、配列番号２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態５に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0208】

実施形態５ｃは、配列番号１５のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態５に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0209】

実施形態５ｄは、配列番号２０のポリペプチド配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のポリペプチド配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のポリペプチド配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態５に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0210】

実施形態５ｅは、
（ａ）配列番号６１又は６２のポリペプチド配列を有する重鎖と、
（ｂ）配列番号１６若しくは２４、又は２１若しくは６０のポリペプチド配列を有する軽鎖とを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0211】

実施形態５ｆは、好ましくは、配列番号６１のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域と、配列番号１６又は２４のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態５ｅに記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0212】

実施形態５ｇは、配列番号６２のポリペプチド配列を有する重鎖と、配列番号２１又は６０のポリペプチド配列を有する軽鎖とを含む、実施形態５に記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0213】

実施形態６は、抗ＣＤ９８又は抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片に結合された、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲートである。

【0214】

実施形態７は、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、中性ｐＨで少なくとも１ｎＭ、好ましくは１～５００ｎＭの解離定数Ｋ_Ｄ、及び酸性ｐＨ、好ましくはｐＨ５で少なくとも１０^－４秒^－１、好ましくは１０^－４～１０^－１秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄで、それぞれＣＤ９８、好ましくはヒトＣＤ９８ｈｃ、又はＴｆＲ、好ましくはヒトＴｆＲ１に結合する、実施形態６に記載のコンジュゲートである。

【0215】

実施形態８は、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、中性ｐＨで２×１０^－２～２×１０^－４秒^－１、好ましくは８×１０^－３秒^－１のオフ速度定数ｋ_ｄを有する、実施形態６又は７に記載のコンジュゲートである。

【0216】

実施形態９は、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号２６、２７、２８又は３３、２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有する、又は
（ｂ）抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３が、それぞれ配列番号３５、３６、３７、３８、３９、及び４０１のアミノ酸配列を有する、実施形態６～８のいずれか１つに記載のコンジュゲートである。

【0217】

実施形態９ａは、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ配列番号２６、２７、及び２８のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにそれぞれ配列番号２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態９に記載の方法である。

【0218】

実施形態９ｂは、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ配列番号２６、２７、及び３３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにそれぞれ配列番号２９、３０、及び３１のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態９に記載の方法である。

【0219】

実施形態９ｃは、抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、それぞれ配列番号３６、３６、及び３７のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにそれぞれ配列番号３８、３９、及び４０のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態９に記載の方法である。

【0220】

実施形態１０は、抗ＣＤ９８抗体若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して軽鎖可変領域に共有結合した重鎖可変領域を含む単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であり、好ましくは、リンカーが、配列番号５０又は５１のアミノ酸配列を有し、より好ましくは、ｓｃＦｖが、配列番号２５、配列番号３２、配列番号３４、又は配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態６～９ｃのいずれか１つに記載のコンジュゲートである。

【0221】

実施形態１０ａは、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、実施形態１０に記載のコンジュゲートである。

【0222】

実施形態１０ｂは、抗ＣＤ９８抗体又はその抗原結合断片が、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、実施形態１０に記載のコンジュゲートである。

【0223】

実施形態１０ｃは、抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、実施形態１０に記載のコンジュゲートである。

【0224】

実施形態１０ｄは、抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、実施形態１０に記載のコンジュゲートである。

【0225】

実施形態１１は、抗ＣＤ９８若しくは抗ＴｆＲ抗体又はその抗原結合断片が、リンカーを介して単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖のうちの１つのみのカルボキシ末端に共有結合しており、好ましくは、リンカーが配列番号５２のアミノ酸配列を有する、実施形態６～１０のいずれか１つに記載のコンジュゲートを含む融合構築物である。

【0226】

実施形態１２は、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片の２つの重鎖の各々が、野生型ＣＨ３ドメインポリペプチドと比較して、修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインなどの１つ以上のヘテロ二量体変異、又は１つ以上のノブ及びホール変異を含む、実施形態１１に記載の融合構築物である。

【0227】

実施形態１３は、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｌ３５１、Ｆ４０５、及びＹ４０７におけるアミノ酸修飾を含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、位置Ｔ３５０、Ｔ３６６、Ｋ３９２、及びＴ３９４におけるアミノ酸修飾を含み、位置Ｔ３５０におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３５０Ｉ、Ｔ３５０Ｌ、又はＴ３５０Ｍであり、位置Ｌ３５１におけるアミノ酸修飾が、Ｌ３５１Ｙであり、位置Ｆ４０５におけるアミノ酸修飾が、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｖ、Ｆ４０５Ｔ、又はＦ４０５Ｓであり、位置Ｙ４０７におけるアミノ酸修飾が、Ｙ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ａ、又はＹ４０７Ｉであり、位置Ｔ３６６におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｖ、又はＴ３６６Ｍであり、位置Ｋ３９２におけるアミノ酸修飾が、Ｋ３９２Ｆ、Ｋ３９２Ｌ、又はＫ３９２Ｍであり、位置Ｔ３９４におけるアミノ酸修飾が、Ｔ３９４Ｗであり、アミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスに従う、実施形態１２の融合構築物である。

【0228】

実施形態１３ａは、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖを含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗを含む、実施形態１３に記載の融合構築物である。

【0229】

実施形態１４は、第１の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変位Ｔ３６６Ｗを含み、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖを含む、実施形態１２に記載の融合構築物である。

【0230】

実施形態１４ａは、第２の重鎖の修飾ヘテロ二量体ＣＨ３ドメインが、変異Ｈ４３５Ｒ及びＹ４３６Ｆを更に含む、実施形態１４に記載の融合構築物である。

【0231】

実施形態１５は、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、新生児Ｆｃ受容体（ＲｃＲｎ）への融合物の結合を増強するＦｃドメイン中の１つ以上の変異を含み、好ましくは、１つ以上の変異が酸性ｐＨでの結合を増強し、より好ましくは、ＦｃがＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、実施形態１１～１４ａのいずれか１つに記載の融合構築物である。

【0232】

実施形態１６は、単離ヒト化抗体又はその抗原結合断片が、エフェクター機能を低減又は排除するＦｃドメインにおける１つ以上の変異を含み、好ましくは、Ｆｃが、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２７０、Ｎ２９７、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｐ３３１、及びＰ３２９の位置に１つ以上のアミノ酸修飾、例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓの１つ、２つ、又は３つの変異を有し、アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスに従う、実施形態１１～１５のいずれか１つに記載の融合構築物である。

【0233】

実施形態１７は、
（ａ）配列番号４２～４９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、
（ｂ）各々が配列番号１６、２１、２４、及び６０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、
（ｃ）配列番号１７及び２２からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、９０％、９５％又は１００％同一であるアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む融合構築物である。

【0234】

実施形態１７ａは、配列番号４２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0235】

実施形態１７ｂは、配列番号４２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0236】

実施形態１７ｃは、配列番号４３のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0237】

実施形態１７ｄは、配列番号４４のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0238】

実施形態１７ｅは、配列番号４４のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0239】

実施形態１７ｆは、配列番号４５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態２２に記載の融合構築物である。

【0240】

実施形態１７ｇは、配列番号４６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0241】

実施形態１７ｈは、配列番号４７のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号１６のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0242】

実施形態１７ｉは、配列番号４６のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0243】

実施形態１７ｊは、配列番号４７のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２４のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号１７のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0244】

実施形態１７ｋは、配列番号４８のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0245】

実施形態１７ｌは、配列番号４９のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号２１のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0246】

実施形態１７ｍは、配列番号４３のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0247】

実施形態１７ｎは、配列番号４５のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0248】

実施形態１７ｏは、配列番号４８のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0249】

実施形態１７ｐは、配列番号４９のアミノ酸配列を有する第１の重鎖と、各々が配列番号６０のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖とを含む、実施形態１７に記載の融合構築物である。

【0250】

実施形態１８は、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、実施形態６～１０ｄのいずれか１つに記載のコンジュゲート、又は実施形態１１～１７ｐのいずれか１つに記載の融合構築物をコードする単離核酸である。

【0251】

実施形態１９は、実施形態１８に記載の単離核酸を含む、ベクターである。

【0252】

実施形態２０は、実施形態１８に記載の単離核酸又は実施形態１９に記載のベクターを含む宿主細胞である。

【0253】

実施形態２１は、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載のヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、実施形態６～１０のいずれか１つに記載のコンジュゲート、又は実施形態１１～１７ｐのいずれか１つに記載の融合構築物を生成する方法であって、ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物をコードする核酸を含む細胞を、ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物を生成する条件下で培養することと、細胞又は細胞培養物からヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、コンジュゲート、又は融合構築物を回収することとを含む、方法である。

【0254】

実施形態２２は、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、実施形態６～１０ｄのいずれか１つに記載のコンジュゲート、又は実施形態１１～１７ｐのいずれか１つに記載の融合構築物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。

【0255】

実施形態２３は、タウシーディングのブロックを必要とする対象における、タウシーディングをブロックする方法であって、実施形態２２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。

【0256】

実施形態２４は、抗体依存性貧食（ＡＤＰ）の誘導を必要とする対象における、炎症促進性サイトカインの分泌を刺激することなく抗体依存性貧食を誘導する方法であって、実施形態２２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。

【0257】

実施形態２５は、タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療する方法であって、実施形態２２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。

【0258】

実施形態２６は、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡大の低減を必要とする対象における、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡大を低減する方法であって、実施形態２２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。

【0259】

実施形態２７は、タウ異常症が、家族性アルツハイマー病、散発性アルツハイマー病、染色体１７に関連したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症複合、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症（ボクサー病）からなる群から選択される、実施形態２５又は２６に記載の方法である。

【0260】

実施形態２８は、医薬組成物が静脈内投与される、実施形態２３～２７のいずれか１つに記載の方法である。

【0261】

実施形態２９は、医薬組成物が、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して送達される、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の方法である。

【0262】

実施形態３０は、投与がＦｃ媒介性エフェクター機能を低下させる、及び／又は急速な網状赤血球枯渇を誘導しない、態様２３～２９のいずれか１つに記載の方法である。

【0263】

実施形態３１は、対象由来の生体試料におけるＰＨＦ－タウの存在を検出する方法であって、生体試料を実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載のヒト化抗体又は抗原結合断片と接触させることと、対象由来の試料におけるＰＨＦ－タウへのヒト化抗体又はその抗原結合断片の結合を検出することとを含む、方法である。

【0264】

実施形態３２は、生体試料が、血液、血清、血漿、間質液、又は大脳脊髄液試料である、実施形態３１に記載の方法である。

【0265】

実施形態３３は、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載のヒト化抗体又は抗原結合断片を含む、医薬組成物を製造する方法であって、ヒト化抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を得ることを含む、方法である。

【0266】

実施形態３４は、タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症の治療に使用するための、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、又は実施形態２２に記載の医薬組成物である。

【0267】

実施形態３５は、タウ異常症が、家族性アルツハイマー病、散発性アルツハイマー病、染色体１７に関連したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維変化優位型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン症候群認知症複合、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、Ｃ型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質大脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化による非グアマニアン運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症（ボクサー病）からなる群から選択される、実施形態３４に記載の使用である。

【0268】

実施形態３６は、タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療するための薬剤を製造するための、実施形態１～５ｇのいずれか１つに記載の単離ヒト化抗体若しくはその抗原結合断片、実施形態６～１０ｄのいずれか１つに記載のコンジュゲート、又は実施形態１１～１７ｐのいずれか１つに記載の融合構築物の使用である。

【実施例】

【0269】

以下の本出願の実施例は、本発明の本質を更に説明するためのものである。以下の実施例は本出願を限定するものではなく、また本出願の範囲は添付の特許請求の範囲によって定められることが理解されるべきである。

【0270】

実施例１－抗体の生成、発現、及び精製
抗タウマウスｍＡｂ ＰＴ／６６：ＰＴ１Ｂ１１４２のヒト化
ＰＴ／６６（ＰＴ１Ｂ５８５）の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）のＶ領域をＦａｂフォーマットでヒト化した。簡潔に述べると、ＰＴ／６６からのＶ_ＬＣＤＲ（ＡｂＭ定義）をヒトＩＧＫＶ２－２４＊０１生殖細胞系にグラフトし、ヒトからマウスへの復帰変異として２つの位置Ｆ４１Ｌ及びＳ２８Ｐ（Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従うＦ４１Ｌ及びＳ２８Ｐ）を同定した。ＰＴ／６６由来のＶ_ＨＣＤＲをヒトＩＧＨＶ１－１８＊０１生殖系列に移植し、１つの位置Ａ４０Ｒをヒトからマウスへの復帰変異として同定した。更に、Ｖ_Ｌ及びＶ_ＨＣＤＲを、ヒトからマウスへの復帰変異を伴わない上記のヒト生殖系列に移植した（ＰＴ１Ｂ９９５）。３つ全ての変異を含む１つのＦａｂ変異体はＰＴ１Ｂ１１４２であり、その完全ヒトＩｇＧバージョンはＰＴ１Ｂ１１５３である。ＰＴ１Ｂ１１５３の軽鎖中の第２のフレームワーク領域を修飾して、別のヒト化抗体ＰＴ１Ｂ１１８３を得た。完全長組換えタウタンパク質に結合するＰＴ１Ｂ１１８３のＳＰＲセンサグラムを図４に示す。

【0271】

ヒト化ＰＴ／６６ Ｆａｂ変異体ＰＴ１Ｂ１１４２の組換えタウへの結合
ヒト化ＰＴ／６６変異体を大腸菌で発現させ、次いで、組換え完全長タウタンパク質への結合及び熱安定性についてスクリーニングした。簡潔に述べると、Ｆａｂコード配列を、それぞれ重鎖及び軽鎖の分泌のためのＰｅｌＢ及びＯｍｐＡリーダー配列を有するｖＤＲ００１２４６ベクター（Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）にクローニングした。大腸菌細胞（ＭＣ１０６１株）をプラスミドで形質転換し、１００μｇ／ｍＬのカルベニシリンを補充した２×ＹＴ微生物成長培地において３７℃で一晩成長させた。一晩経った培養物を使用して、０．５ｍＬの発現培養物に接種し、ＯＤ６００約２．０まで３７℃で成長させた。１ｍＭのＩＰＴＧを添加することによってタンパク質発現を誘導し、培養物を３０℃で一晩成長させた。発現後、３，５００×ｇで１０分間遠心分離することによって細胞をペレット化し、上清を収集し、ＥＬＩＳＡアッセイで直接試験した。ＥＬＩＳＡのために、ビオチン化全長タウタンパク質を、２倍希釈で０．０３９μｇ／ｍＬ～２．５μｇ／ｍＬの範囲の濃度でプレート上に固定化し、続いて室温で４５分間インキュベートした。プレートを、３％ミルクを補充した１×ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎでブロックした。プレートを１×ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎで洗浄した。上清を各プレートに添加し、室温で４５分間インキュベートした。結合したＦａｂを、１つのウェル当たり５０ｕＬで１：５，０００に希釈したＧｏａｔＡｎｉｔＦａｂ’２－西洋ワサビペルオキシダーゼを使用して検出し、次いで化学発光基質（Ｓｉｇｍａカタログ番号１１５８２９５０００１）で検出した。ＰＴ／６６に由来する全ての試験したＦａｂ分子は、完全長タウタンパク質に結合した。ＰＴ／６６及びＰＴ１Ｂ９９５と比較したＰＴ１Ｂ１１４２の結合曲線を図１に示す。

【0272】

ヒト化Ｆａｂ変異体の熱安定性の判定
ヒト化ＰＴ／６６変異体の熱安定性を熱処理ＥＬＩＳＡアッセイで判定した。発現及びＥＬＩＳＡアッセイを上記（結合）のように行った。しかしながら、各変異体の発現上清を４つのアリコートに分割した。１つのアリコートを室温で維持し、他の３つをそれぞれ６０℃、６５℃、及び７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。４つ全ての試料のＥＬＩＳＡ結合シグナル（３連）を得た。ＲＴシグナルに対する比として表される高温での結合シグナルは、変異体の熱安定性を表す（表１及び図２）。

【0273】

【表1】

【0274】

抗タウマウスｍＡｂ ＰＴ／６６のヒト化：ＰＴ１Ｂ６３５及びＰＴ１Ｂ９０１
別の試みでは、異なるアクセプターヒトフレームワークを用いてＰＴ／６６をヒト化した。簡潔に述べると、ＰＴ／６６由来のＶ_ＬＣＤＲをヒトＩＧＫＶ２Ｄ－４０＊０１生殖系列に移植し、Ｖ_ＨＣＤＲをヒトＩＧＨＶ１－１８＊０１生殖系列に移植した。軽鎖には復帰変異はなかった。しかしながら、Ｖ_Ｌにおける２つの位置、Ｍ７０Ｌ及びＴ７２Ｖ（Ｋａｂａｔ番号付けシステム）は、ヒトからマウスへの復帰変異として同定された。ヒト化変異体をＰＴ１Ｂ６３５と命名する。更に、ＰＴ／６６由来のＬＣは、異性化のリスクを示すＤＧ（ＣＤＲ１の位置４３～４４）モチーフを含んでいた。このリスクは、変異Ｇ４４Ｌを含有する変異体を作製することによって軽減された。この変異体は、ＰＴ１Ｂ９０１である。ＰＴ１Ｂ６３５及びＰＴ１Ｂ９０１を、ＳＰＲによって組換えタウタンパク質への結合について試験した。

【0275】

抗体の発現及び精製
ＰＴ１Ｂ６３５及びＰＴ１Ｂ９０１をコードする精製プラスミドＤＮＡでの一過性トランスフェクションによって、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞において小規模（２ｍＬ）で発現させた。トランスフェクトした細胞を３７℃で７日間インキュベートした後、培養上清を回収した。回収した上清を遠心分離によって清澄化し、続いて濾過した。細胞培養上清をＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕＲｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ａ親和性クロマトグラフィを用いて精製し、単量体タンパク質を含有する最終溶出液（Ｔｒｉｓ－酢酸緩衝液中）をｄＰＢＳ７．２中に透析した。精製されたタンパク質の濃度を、ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計で２８０ｎｍにおける吸光度によって決定し、品質を分析用ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価した。最終生成物の純度は９８％超であり、追跡調査に使用した。以下のヒト化抗体を発現させ、精製した。

【0276】

【表2】

【0277】

実施例２－ＳＰＲによる組換えタウへの抗タウ抗体の結合特性評価
抗タウ抗体とヒト完全長組換えタウ（２Ｎ４Ｒ）との相互作用を、３ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を補充したＨＢＳ ｐＨ７．４緩衝液を用いて２５℃でＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００を使用するＳＰＲによって試験した。簡潔に述べると、アミンカップリング化学に関する製造業者の説明書を使用して、抗マウス／抗ヒトＩｇＧ Ｆｃγ断片特異的抗体の混合物をＣＭ４センサチップの表面にカップリングさせることによって、バイオセンサ表面を調製した（４０００超の応答単位（ＲＵ））。カップリング用緩衝液は、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）であった。抗タウ抗体をランニング緩衝液に希釈し、抗原結合の検出を可能にするに十分な捕捉を得た。抗タウｍＡｂの捕捉に続いて、５倍希釈で０．１２ｎＭ～７５ｎＭの組換え発現した対照タウ溶液を注射した。会合及び解離を、５０μＬ／分の流速でそれぞれ３分間及び６０分間監視した。センサ表面の再生は、０．８５％Ｈ_３ＰＯ_４を用いて行った。結合センサグラムを、１：１ラングミュア結合モデルを使用してフィッティングして、オン速度、オフ速度、及び親和性を得た。ＰＴ１Ｂ６３５及びＰＴ１Ｂ９０１は、親ｍＡｂであるＰＴ／６６又はＰＴ１Ｂ５４５と同様の強固な親和性で全長タウタンパク質に結合した（図３及び以下の表２）。

【0278】

【表3】

ｋ_ｏｆｆは、１時間限界＊又は２時間限界＊＊に基づき、５％解離と仮定する。対応する親和性は、「よりタイト」として報告される。

【0279】

実施例３－免疫枯渇による機能試験
最大阻害率値がＡＤタウシード上のエピトープの密度又はＰＴ／６６エピトープを含有するシードの数に関連しているかどうかを調べるために、ＰＴ／６６のヒト化変異体を、免疫枯渇アッセイにおいてタウシーディングの阻害について試験する。このアッセイにおいて、マウス親ＰＴ／６６抗体は、タウシードの９０％超を枯渇させることが示されている（内容の全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第６３／１６６，４３９号を参照）。免疫枯渇のためのタウシードを含有するホモジネートは、２２～２３週齢のＰ３０１Ｓトランスジェニック動物の脊髄、又は冷凍保存したヒトＡＤ脳組織から生成することができる。免疫枯渇試料の生化学分析は、細胞シーディングアッセイと非常によく相関するｈＴａｕ６０／ｈＴａｕ６０及び／又はＰＴ／６６／ＰＴ／６６自己サンドイッチＭＳＤアッセイによって行われる（例えば、米国特許出願公開第６３／１６６，４３９を参照）。後者は、凝集により非常に近接したときにシグナルを生成する、２つの発色団タグＫ１８タウ断片を発現するＨＥＫ細胞を利用する。細胞を、異なる供給源に由来する凝集し、リン酸化された完全サイズのタウシードで処理する場合、蛍光活性化細胞選別（fluorescence-activated cell sorting、ＦＡＣＳ）を使用して蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）陽性細胞をカウントすることによって定量化され得るＫ１８凝集体を誘発する（Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４，ＰＮＡＳ．１１１（４１）：Ｅ４３７６－８５）。

【0280】

ＡＤタウシードを試験抗体と共にインキュベートし、タンパク質Ｇビーズと共に溶液から除去する。枯渇した上清を、ＰＴ／６６／ＰＴ／６６自己サンドイッチＭＳＤアッセイを使用して、残留タウシードについて試験する。これにより、ＰＴ／６６のヒト化バージョンが、ＡＤタウシードの枯渇において親ＰＴ／６６ ｍＡｂと同程度に効率的であるかどうかが確認される。

【0281】

実施例４－融合構築物
融合構築物設計
ＣＤ９８ｈｃ又はｈｕＴｆＲに対する抗体の抗原結合断片（ｓｃＦｖ）とヒト化抗ＰＨＦ－タウ抗体（タウＡｂ）との融合物を含有する融合構築物は、タウＡｂがＢＢＢを透過することを可能にするように開発され、タウＡｂ単独と比較して実質的により高い脳内濃度をもたらす。

【0282】

例えば、ヒト化タウＡｂと、ＣＤ９８ｈｃ又はｈｕＴｆＲ結合ｓｃＦｖとを含有する融合構築物を、短い可撓性リンカーを使用してヒト化タウの１つの抗体重鎖のＣ末端に付加した。融合構築物を、トランスサイトーシスを増強することが以前に記載されている特徴：結合価、結合親和性、ｐＨ依存性結合、及び脳内皮細胞における迅速な内部移行について分析する（Ｇｏｕｌａｔｉｓ及びＳｈｕｓｔａ ２０１７）。

【0283】

ＣＤ９８ｈｃ又はｈｕＴｆＲに対する抗体の重鎖及び軽鎖可変配列を、以下のフォーマットを使用して一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）として単一遺伝子構築物に融合させる。

【0284】

Ｈｃ＿ＧＧＧＳＧＧＳＧＧＣＰＰＣＧＧＳＧＧ（配列番号５０）＿Ｌｃ
又はＨｃ＿ＧＴＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（配列番号５１＿Ｌｃ）
次いで、ＧＧＡＧＧＡ（配列番号５２）リンカーを使用して、ＣＤ９８ｈｃ又はｈｕＴｆＲに対するｓｃＦｖをヒト化タウＡｂの１つの重鎖（Ｈｃ）のＣ末端に融合させる。ＣＨ３におけるノブ及びホールヘテロ二量体化変異を、抗体Ｈｃ（ＨＣａノブ：Ｔ３６６Ｗ；Ｈｃ Ｂホール：Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ）において利用して、融合構築物を生成する。加えて、ＣＨ３におけるＲＦ二重変異（Ｈ４３５Ｒ＿Ｙ４３６Ｆ）は、プロテインＡ結合を破壊し、精製中にホール－ホールホモ二量体を除去するために、ＨＣａに対して利用される。融合構築物は、同一のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖及び異なるアミノ酸配列を有する２つの重鎖を含有する。２つの重鎖のうちの１つのみが、ＣＤ９８又はＴｆＲ抗体のｓｃＦｖに融合され、２つの重鎖はまた、２つの重鎖間のヘテロ二量体化を促進するために、それらの定常領域において異なる。したがって、本出願の実施形態による各融合構築物は、３つのアミノ酸配列：ＣＤ９８又はＴｆＲ抗体の抗原結合断片に融合された第１の重鎖のアミノ酸配列、軽鎖のアミノ酸配列、及びＣＤ９８又はＴｆＲ抗体の抗原結合断片に融合されていない第２の重鎖のアミノ酸配列と会合する。

【0285】

融合発現、精製、及び特徴評価
融合構築物をＣＨＯ－Ｅｘｐｉ細胞中で発現させ、プロテインＡ親和性クロマトグラフィ、続いてサイズ排除クロマトグラフィ、又はイオン交換クロマトグラフィを使用して精製する。

【0286】

作製された融合構築物の例を表３に示す。

【0287】

【表4】

【0288】

結合特性及び免疫枯渇による機能試験を、上記の実施例２及び３に記載される方法と類似の方法を使用して、融合構築物について判定する。

【0289】

内在化
ヒト脳内皮細胞（ｈＣＭＥＣＤ３）を、コラーゲン被覆３８４ウェルＣｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に１０，０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベータ中、３７℃で１６時間付着させる。次いで、細胞（５０，０００細胞）を２００μｇ／ｍＬの精製融合構築物と共にインキュベートし、３７℃で１時間インキュベートする。細胞を固定し、洗浄し、蛍光標識二次抗体と共に１時間インキュベートする。次いで、細胞を再度洗浄し、蛍光標識したアクチン染色、ファロイジン、及び核染色、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ ３３３４２と共にインキュベートする。細胞を再度洗浄し、４０倍対物レンズを備えたＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して撮像する。内在化構築物は、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ ６．０を用いてファロイジンとの共局在化に基づいて同定される。

【0290】

ミクログリア細胞におけるタウ凝集体の取り込みを促進する融合構築物の可能性を評価するために、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来するヒトミクログリアを、３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａプレート上に、１プレート当たり７０００細胞の希釈で播種し、Ｇｌｕｔａｍａｘ＋、ペニシリン／ストレプトマイシン、ＩＬ３４（１００ｎｇ／ｍｌ）、及びＧＭＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）を含む改良型ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に維持する。アッセイ当日に、ビオチン化タウオリゴマーを、１５倍モル過剰のストレプトアビジンＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ ４８８（ＡＦ４８８）と複合体化させる。次いで、標識タウオリゴマーを、室温で３０分間、約２倍モル過剰で試験構築物に結合させる。次に、Ａｂ：タウオリゴマー複合体を２０μｌ／ウェルでミクログリアに送達する。インキュベーションの２、４、及び８時間後に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドの存在下、室温で１５分間固定する。固定後、細胞を再度ＰＢＳ中で２回洗浄し、透過化緩衝液（０．１％サポニン＋１％魚皮ゼラチン）中４μｇ／ｍｌの濃度のリソソームのマーカであるＬＡＭＰ１一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートする。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、透過化緩衝液中のＡｌｅｘａ ｆｌｏｕｒ ６４７にコンジュゲートした１μｇ／ｍｌ二次抗体で４℃にて１時間染色する。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中、室温で１０分間、１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ ＤＮＡ染色で対比染色する。次いで、細胞をＰＢＳで最後に１回洗浄し、ウェル当たり２０μｌのＰＢＳに再懸濁し、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ 共焦点ハイコンテント顕微鏡で画像化する。取得した画像を、Ｈａｒｍｏｎｙ及びＩｍａｇｅＪ分析ソフトウェアを使用して分析する。ＬＡＭＰ１抗体で標識されたファゴリソソーム構造内のタウオリゴマーの存在について、条件当たり約５００個の細胞をスコア化する。融合構築物を、ファゴソームへの取り込みについてタウＡｂと比較する。

【0291】

以上、本発明の実施形態を詳細に、かつその具体的な実施形態を参照して説明したが、当業者には、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更及び改変を行い得ることは明らかであろう。

【0292】

配列
ＰＨＦ－タウエピトープ配列番号１
ＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫ
抗ＰＨＦ－タウ抗体
下線を付したＣＤＲ
ＰＴ／６６抗ＰＨＦ－タウモノクローナルＡｂ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＶＨ 配列番号２

【0293】

［１］
ＰＴ１Ｂ５４５ ＶＬ 配列番号３

【0294】

［２］
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣ 配列番号１０
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＳＮＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣ 配列番号１１
ＤＩＶＩＴＱＤＥＬＳＮＰＶＴＳＧＥＳＶＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＳＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＥＩＳＲＶＫＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
ＰＴ１Ｂ９０１ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＶＨ 配列番号１２

【0295】

［３］
ＰＴ１Ｂ９０１ ＶＬ 配列番号１３

【0296】

［４］
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ１ 配列番号１４
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ１ 配列番号１５
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣ１／２ 配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ２ 配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ 配列番号６１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＶＨ 配列番号１８

【0297】

［５］
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＶＬ 配列番号１９

【0298】

［６］
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ１ 配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣ１／２ 配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ２ 配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ 配列番号６２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＶＨ 配列番号１２

【0299】

［７］
ＰＴ１Ｂ６３５ ＶＬ 配列番号２３

【0300】

［８］
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ１ 配列番号１５
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣ１／２ 配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ２ 配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ 配列番号６１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
抗ＣＤ９８及び抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ配列
下線を付したＣＤＲ、イタリック体のｓｃＦｖリンカー
Ｃ９８Ｂ７２（抗ＣＤ９８ｈｃ ｓｃＦｖ）配列番号２５
＞ＴＰＰ０００２３１０８８｜Ｃ９８Ｂ７２｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜＿ｓｃＦｖ Ｃ９８Ｂ７２（抗ＣＤ９８ｈｃ）ｓｃＦｖ－ＨＬ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄリンカー］

【0301】

［９］
Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ１ 配列番号２６
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ２ 配列番号２７
ＩＩＳＹＤＧＳＮＫＨ
Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ３ 配列番号２８
ＡＰＳＳＦＹＦＤＹ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ１ 配列番号２９
ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ２ 配列番号３０
ＷＡＳＴＲＥＳ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ３ 配列番号３１
ＱＱＹＹＳＴＰＰＴ
Ｃ９８Ｂ７３（抗ＣＤ９８ ｈｃ ｓｃＦｖ）配列番号３２
＞ＴＰＰ０００２３１０８９｜Ｃ９８Ｂ７３｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜＿ｓｃＦｖ Ｃ９８Ｂ７３（抗ＣＤ９８ｈｃ）ｓｃＦｖ－ＨＬ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄリンカー］

【0302】

［１０］
Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ１ 配列番号２６
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ２ 配列番号２７
ＩＩＳＹＤＧＳＮＫＨ
Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ３ 配列番号３３
ＡＰＳＨＦＹＦＤＹ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ１ 配列番号２９
ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ２ 配列番号３０
ＷＡＳＴＲＥＳ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ３ 配列番号３１
ＱＱＹＹＳＴＰＰＴ
ＴＦＲＢ３２１（抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ）配列番号３４
＞ＴＰＰ０００２３１０８７｜ＴＦＲＢ３２１｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜ＴＦＲＢ３２１（抗ＴｆＲ）ｓｐＦｖ－ＨＬ［ｓｔａｐｌｅｄ ｌｉｎｋｅｒ］

【0303】

［１１］
ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ１ 配列番号３５
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮ
ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ２ 配列番号３６
ＧＩＳＧＳＧＧＨＴＹ
ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ３ 配列番号３７
ＥＧＹＤＳＳＧＹＮＰＦＤＹ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ１ 配列番号３８
ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＡＳ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ２ 配列番号３９
ＱＤＳＫＲＰＳ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ３ 配列番号４０
ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ
ＴＦＲＢ３２０（抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ）配列番号４１
＞ＴＰＰ０００２３１０８６｜ＴＦＲＢ３２０｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜ ＴＦＲＢ３２０ （抗ＴｆＲ）ｓｃＦｖ－ＨＬ ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄ ｌｉｎｋｅｒ］

【0304】

［１２］
ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ１ 配列番号３５
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮ
ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ２ 配列番号３６
ＧＩＳＧＳＧＧＨＴＹ
ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ３ 配列番号３７
ＥＧＹＤＳＳＧＹＮＰＦＤＹ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ１ 配列番号３８
ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＡＳ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ２ 配列番号３９
ＱＤＳＫＲＰＳ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ３ 配列番号４０
ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ
抗Ｔａｕ－ＢＢＢコンジュゲート
下線を付したＳｃＦＶ、Ｈｃ＿ｓｃＦｖテザーリンカーはイタリック体である。

【0305】

ＢＢＢＢ１９１０
＞ＢＢＢＢ１９１０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４３

【0306】

［１３］
＞ＢＢＢＢ１９１０｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１９１０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１９０９
＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４５

【0307】

［１４］
＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２６
＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４２

【0308】

［１５］
＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２５
＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４２

【0309】

［１６］
＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２４
＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４３

【0310】

［１７］
＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２２
＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４４

【0311】

［１８］
＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２１
＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４４

【0312】

［１９］
＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１６２０
＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４５

【0313】

［２０］
＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
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＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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ＢＢＢＢ１５４８
＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４６

【0314】

［２１］
＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
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＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５４６
＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４７

【0315】

［２２］
＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
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＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５４５
＞ＢＢＢＢ１５４５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４６

【0316】

［２３］
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＞ＢＢＢＢ１５４５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５４３
＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４７

【0317】

［２４］
＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
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＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５０８
＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４８

【0318】

［２５］
＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
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＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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ＢＢＢＢ１５０５
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ＢＢＢＢ１５０３
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＞ＢＢＢＢ１５０３｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
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＞ＢＢＢＢ１５０３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＶＨ 配列番号１８

【0322】

［２９］
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＶＬ 配列番号５９

【0323】

［３０］
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ１ 配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ ＬＣ 配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ２ 配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ 配列番号６２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2024513172000001.app

【誤訳訂正書】

【提出日】2023-12-07

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９３

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0293】

ＰＴ１Ｂ５４５ ＶＬ 配列番号３

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９４

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0294】

ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＨＣ 配列番号１０
ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＳＮＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ５４５ ＬＣ 配列番号１１
ＤＩＶＩＴＱＤＥＬＳＮＰＶＴＳＧＥＳＶＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＳＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＥＩＳＲＶＫＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＫＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ
ＰＴ１Ｂ９０１ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＶＨ 配列番号１２

【誤訳訂正3】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９５

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0295】

ＰＴ１Ｂ９０１ ＶＬ 配列番号１３

【誤訳訂正4】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９６

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0296】

ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ１ 配列番号１４
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ１ 配列番号１５
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＬＣ１／２ 配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ２ 配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ９０１ ＨＣ 配列番号６１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＶＨ 配列番号１８

【誤訳訂正5】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９７

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0297】

ＰＴ１Ｂ１１５３ ＶＬ 配列番号１９

【誤訳訂正6】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９８

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0298】

ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ１ 配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＬＣ１／２ 配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ２ 配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ１１５３ ＨＣ 配列番号６２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ヒト化Ａｂ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＶＨ 配列番号１２

【誤訳訂正7】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０２９９

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0299】

ＰＴ１Ｂ６３５ ＶＬ 配列番号２３

【誤訳訂正8】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３００

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0300】

ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ１ 配列番号１５
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＬＣ１／２ 配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ２ 配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＰＴ１Ｂ６３５ ＨＣ 配列番号６１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
抗ＣＤ９８及び抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ配列
下線を付したＣＤＲ、イタリック体のｓｃＦｖリンカー
Ｃ９８Ｂ７２（抗ＣＤ９８ｈｃ ｓｃＦｖ）配列番号２５
＞ＴＰＰ０００２３１０８８｜Ｃ９８Ｂ７２｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜＿ｓｃＦｖ Ｃ９８Ｂ７２（抗ＣＤ９８ｈｃ）ｓｃＦｖ－ＨＬ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄリンカー］

【誤訳訂正9】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０１

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0301】

Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ１ 配列番号２６
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ２ 配列番号２７
ＩＩＳＹＤＧＳＮＫＨ
Ｃ９８Ｂ７２ ＨＣＤＲ３ 配列番号２８
ＡＰＳＳＦＹＦＤＹ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ１ 配列番号２９
ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ２ 配列番号３０
ＷＡＳＴＲＥＳ
Ｃ９８Ｂ７２ ＬＣＤＲ３ 配列番号３１
ＱＱＹＹＳＴＰＰＴ
Ｃ９８Ｂ７３（抗ＣＤ９８ ｈｃ ｓｃＦｖ）配列番号３２
＞ＴＰＰ０００２３１０８９｜Ｃ９８Ｂ７３｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜＿ｓｃＦｖ Ｃ９８Ｂ７３（抗ＣＤ９８ｈｃ）ｓｃＦｖ－ＨＬ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄリンカー］

【誤訳訂正10】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０２

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0302】

Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ１ 配列番号２６
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ２ 配列番号２７
ＩＩＳＹＤＧＳＮＫＨ
Ｃ９８Ｂ７３ ＨＣＤＲ３ 配列番号３３
ＡＰＳＨＦＹＦＤＹ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ１ 配列番号２９
ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ２ 配列番号３０
ＷＡＳＴＲＥＳ
Ｃ９８Ｂ７３ ＬＣＤＲ３ 配列番号３１
ＱＱＹＹＳＴＰＰＴ
ＴＦＲＢ３２１（抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ）配列番号３４
＞ＴＰＰ０００２３１０８７｜ＴＦＲＢ３２１｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜ＴＦＲＢ３２１（抗ＴｆＲ）ｓｐＦｖ－ＨＬ［ｓｔａｐｌｅｄ ｌｉｎｋｅｒ］

【誤訳訂正11】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０３

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0303】

ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ１ 配列番号３５
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮ
ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ２ 配列番号３６
ＧＩＳＧＳＧＧＨＴＹ
ＴＦＲＢ３２１ ＨＣＤＲ３ 配列番号３７
ＥＧＹＤＳＳＧＹＮＰＦＤＹ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ１ 配列番号３８
ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＡＳ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ２ 配列番号３９
ＱＤＳＫＲＰＳ
ＴＦＲＢ３２１ ＬＣＤＲ３ 配列番号４０
ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ
ＴＦＲＢ３２０（抗ＴｆＲ ｓｃＦｖ）配列番号４１
＞ＴＰＰ０００２３１０８６｜ＴＦＲＢ３２０｜ｍａｔｕｒｅ＿ｓｃＦｖ｜ ＴＦＲＢ３２０ （抗ＴｆＲ）ｓｃＦｖ－ＨＬ ［１６－ａａ修飾Ｂｉｒｄ ｌｉｎｋｅｒ］

【誤訳訂正12】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０４

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0304】

ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ１ 配列番号３５
ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮ
ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ２ 配列番号３６
ＧＩＳＧＳＧＧＨＴＹ
ＴＦＲＢ３２０ ＨＣＤＲ３ 配列番号３７
ＥＧＹＤＳＳＧＹＮＰＦＤＹ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ１ 配列番号３８
ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＡＳ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ２ 配列番号３９
ＱＤＳＫＲＰＳ
ＴＦＲＢ３２０ ＬＣＤＲ３ 配列番号４０
ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ
抗Ｔａｕ－ＢＢＢコンジュゲート
下線を付したＳｃＦＶ、Ｈｃ＿ｓｃＦｖテザーリンカーはイタリック体である。

【誤訳訂正13】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０６

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0306】

＞ＢＢＢＢ１９１０｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１９１０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１９０９
＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４５

【誤訳訂正14】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０７

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0307】

＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１９０９｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２６
＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４２

【誤訳訂正15】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０８

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0308】

＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２５
＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４２

【誤訳訂正16】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３０９

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0309】

＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２４
＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４３

【誤訳訂正17】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１０

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0310】

＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２４｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２２
＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４４

【誤訳訂正18】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１１

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0311】

＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２２｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１６２１
＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４４

【誤訳訂正19】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１２

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0312】

＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２１｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１６２０
＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４５

【誤訳訂正20】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１３

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0313】

＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１６２０｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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ＢＢＢＢ１５４８
＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４６

【誤訳訂正21】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１４

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0314】

＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５４８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＬＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１５４６
＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４７

【誤訳訂正22】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１５

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0315】

＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号１６
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＬＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５４６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５４５
＞ＢＢＢＢ１５４５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４６

【誤訳訂正23】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１６

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0316】

＞ＢＢＢＢ１５４５｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５４５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５４３
＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４７

【誤訳訂正24】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１７

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0317】

＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２４
ＤＩＶＩＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５４３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号１７
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ＢＢＢＢ１５０８
＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４８

【誤訳訂正25】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１８

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0318】

＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５０８｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１５０６
＞ＢＢＢＢ１５０６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４９

【誤訳訂正26】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３１９

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0319】

＞ＢＢＢＢ１５０６｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＬＱＱＲＰＧＱＰＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５０６｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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ＢＢＢＢ１５０５
＞ＢＢＢＢ１５０５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４８

【誤訳訂正27】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３２０

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0320】

＞ＢＢＢＢ１５０５｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５０５｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴＷＶＲＱＲＰＧＱＧＬＥＷＭＧＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＢＢＢＢ１５０３
＞ＢＢＢＢ１５０３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿１｜配列番号４９

【誤訳訂正28】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３２１

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0321】

＞ＢＢＢＢ１５０３｜ｌｉｇｈｔ＿ｃｈａｉｎ＿１／２｜配列番号６０
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＳＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＬＭＳＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＡＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＬＶＤＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
＞ＢＢＢＢ１５０３｜ｈｅａｖｙ＿ｃｈａｉｎ＿２｜配列番号２２
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＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＶＨ 配列番号１８

【誤訳訂正29】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３２２

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0322】

＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＶＬ 配列番号５９

【誤訳訂正30】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０３２３

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0323】

＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ１ 配列番号４
ＧＹＴＦＴＳＹＷＩＴ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ２ 配列番号５
ＤＩＨＰＧＲＧＳＴＫ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣＤＲ３ 配列番号６
ＲＷＧＦＤＹ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ１ 配列番号７
ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ２ 配列番号８
ＬＭＳＴＲＡＳ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＬＣＤＲ３ 配列番号９
ＱＱＬＶＤＹＰＬＴ
＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ１ 配列番号２０
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＞ＰＴ１Ｂ１１８３ ＬＣ 配列番号６０
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＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ２ 配列番号２２
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＞ＰＴ１Ｂ１１８３ＨＣ 配列番号６２
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【国際調査報告】