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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-22
(54)【発明の名称】ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤を用いた併用治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240314BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240314BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20240314BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240314BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240314BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240314BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240314BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240314BHJP
C12N 9/99 20060101ALN20240314BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240314BHJP
C12N 5/09 20100101ALN20240314BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P1/16
A61P13/10
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61K39/395 U
A61K39/395 D
A61K31/519
C12N9/99 ZNA
C12N15/13
C12N5/09
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023561325
(86)(22)【出願日】2022-04-07
(85)【翻訳文提出日】2023-11-28
(86)【国際出願番号】 US2022023775
(87)【国際公開番号】W WO2022216898
(87)【国際公開日】2022-10-13
(31)【優先権主張番号】63/173,207
(32)【優先日】2021-04-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】515182071
【氏名又は名称】ハンミ ファーム．カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮＭＩ ＰＨＡＲＭ．ＣＯ．，ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】デラ クルーズ， ダーリーン
(72)【発明者】
【氏名】マレク， シヴァ
(72)【発明者】
【氏名】セガール， エフド
(72)【発明者】
【氏名】イェン， イヴァナ イェン イェン
(72)【発明者】
【氏名】ペ， イン ファン
(72)【発明者】
【氏名】ソ， キー ヒョン
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B065AA91X
4B065AC12
4B065AC20
4B065BB13
4B065BB19
4C084AA20
4C084NA05
4C084NA06
4C084ZA661
4C084ZA662
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB26
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんの処置のための、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤を含む併用治療が提供される。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを有する対象を処置する方法であって、（ｉ）本質的に（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤及び（ｉｉｉ）治療有効量のＰＤ－１軸阻害剤からなる治療を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記がんが、黒色腫、肺、乳房、結腸直腸（ＣＲＣ）、膀胱、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、神経膠芽腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌腫、肉腫及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記がんが、黒色腫、腎芽腫、ＧＩＳＴ、ＣＲＣ、肉腫、胆嚢がん、膀胱がん、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記がんが、ＲＡＦ変異を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを有する腎芽腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＣＲＣ、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する腎芽腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、及びそれらの組み合わせである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記黒色腫が、転移性又は切除不能である、請求項５～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記がんが、ＮＲＡＳ変異又はＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異、及びＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する膀胱がん、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する膀胱がん、及びそれらの組み合わせである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異を有する黒色腫、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記がんが、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫である、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記黒色腫が、転移性又は切除不能である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＲＡＦ阻害剤が、汎ＲＡＦ阻害剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記ＰＤ－１軸阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む抗体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫ ＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と
を含む抗体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が、１日当たり約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの前記ＲＡＦ阻害剤で処置される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、更に、前記対象が、１日当たり約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、又は約１３００ｍｇのベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩で処置される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇのベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩で１日に２回処置される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ベルバラフェニブが、２８日間の処置サイクルの２８日間連続して毎日投与される、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇの前記ＰＤ－１軸阻害剤で、２８日間の処置サイクルのうちの２日間処置される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＰＤ－１軸阻害剤が、アテゾリズマブであり、更に前記対象が、約８４０ｍｇで２８日間の処置サイクルのうちの２日間処置される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記対象が、前記ＰＤ－１軸阻害剤で２８日間の処置サイクルの１４日間毎に処置される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、前記ＰＤ－１軸阻害剤で前記２８日間の処置サイクルの１日目及び１５日目に処置される、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記ＲＡＦ阻害剤及び前記ＰＤ－１軸阻害剤がそれぞれ、２８日間の処置サイクルの１日目及び１５日目に投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＲＡＦ阻害剤及び前記ＰＤ－１軸阻害剤がそれぞれ同日に投与される場合、前記ＲＡＦ阻害剤は、前記ＰＤ－１軸阻害剤の投与前、投与後、又は投与と同時に投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＲＡＦ阻害剤が、食物と共に投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記対象が、抗ＰＤ－１薬又は抗ＰＤ－Ｌ１薬による一連の処置を以前に投与された、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
がんを処置するための前記方法が、ヒト対象における扁平上皮癌腫の発生の非存在を特徴とする、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記がんが黒色腫であり、前記処置の前に、ヒト対象が、免疫治療、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ治療、又は免疫治療とＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ治療との組み合わせによる処置後に疾患進行を経験した、
請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して本出願と共に提出されたコンピュータ可読形式の配列表を含む。２０２２年３月３１日に作成された前記配列表は、サイズが３０，７２０バイトである。この配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して本出願と共に提出されたコンピュータ可読形式の配列表を含む。２０２２年３月３１日に作成された前記配列表は、サイズが３０，７２０バイトである。この配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月９日に出願された米国仮出願第６３／１７３，２０７号の優先権を主張する。その仮出願の全文は、参照により本出願に組み入れられる。
本出願は、２０２１年４月９日に出願された米国仮出願第６３／１７３，２０７号の優先権を主張する。その仮出願の全文は、参照により本出願に組み入れられる。
【0003】
開示の分野
本発明の分野は、一般に、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせを用いたがん治療に関する。
本発明の分野は、一般に、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせを用いたがん治療に関する。
【背景技術】
【0004】
背景
ＲＡＳ遺伝子は、ヒトがんにおいて最も頻繁に変異した癌遺伝子である。ＲＡＳアイソフォームの中で、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し（８６％）、ＮＲＡＳがこれに続き（１１％）、主に皮膚黒色腫において変異している（２８％）。Ｃｏｘ ＡＤ，Ｆｅｓｉｋ ＳＷ，Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ ＡＣ，ｅｔ ａｌ，“Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ：Ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｅ？”，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３：８２８－５１，２０１４；Ｈｉｌｍｉ Ｋｏｄａｚ，Ｏｓｍａｎ Ｋｏｓｔｅｋ，Ｍｕｈａｍｍｅｔ Ｂｅｋｉｒ Ｈａｃｉｏｇｌｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＲＡＳ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＫＲＡＳ，ＮＲＡＳ，ＨＲＡＳ）ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｏｌｉｄ Ｃａｎｃｅｒ”，ＥＪＭＯ １：１－７，２０１７；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎ，“Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｌａｎｏｍａ”，Ｃｅｌｌ １６１：１６８１－９６，２０１５を参照されたい。ＲＡＳ変異体駆動型がんの前臨床モデルは、腫瘍の開始及び維持におけるＫＲＡＳ及びＮＲＡＳの役割を実証している。しかしながら、今日まで、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫの阻害等のその下流エフェクタ経路を標的とすることによるＲＡＳ変異体腫瘍の処置における臨床的成功は限られていた。
ＲＡＳ遺伝子は、ヒトがんにおいて最も頻繁に変異した癌遺伝子である。ＲＡＳアイソフォームの中で、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し（８６％）、ＮＲＡＳがこれに続き（１１％）、主に皮膚黒色腫において変異している（２８％）。Ｃｏｘ ＡＤ，Ｆｅｓｉｋ ＳＷ，Ｋｉｍｍｅｌｍａｎ ＡＣ，ｅｔ ａｌ，“Ｄｒｕｇｇｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＲＡＳ：Ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｅ？”，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３：８２８－５１，２０１４；Ｈｉｌｍｉ Ｋｏｄａｚ，Ｏｓｍａｎ Ｋｏｓｔｅｋ，Ｍｕｈａｍｍｅｔ Ｂｅｋｉｒ Ｈａｃｉｏｇｌｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＲＡＳ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＫＲＡＳ，ＮＲＡＳ，ＨＲＡＳ）ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｏｌｉｄ Ｃａｎｃｅｒ”，ＥＪＭＯ １：１－７，２０１７；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎ，“Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｌａｎｏｍａ”，Ｃｅｌｌ １６１：１６８１－９６，２０１５を参照されたい。ＲＡＳ変異体駆動型がんの前臨床モデルは、腫瘍の開始及び維持におけるＫＲＡＳ及びＮＲＡＳの役割を実証している。しかしながら、今日まで、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫの阻害等のその下流エフェクタ経路を標的とすることによるＲＡＳ変異体腫瘍の処置における臨床的成功は限られていた。
【0005】
３つのサブタイプ（Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、Ｃ－ＲＡＦ）からなるＲＡＦキナーゼファミリーは、ＲＡＳの下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路の重要な構成要素である。ＲＡＦ遺伝子、特にコドンＶ６００のＢＲＡＦにおける変異は、悪性黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、及び肺がんを含む様々ながんにおいて同定されている。Ｄａｖｉｅｓ Ｈ，Ｂｉｇｎｅｌｌ ＧＲ，Ｃｏｘ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＲＡＦ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ”，Ｎａｔｕｒｅ ４１７：９４９－５４，２００を参照されたい。ＢＲＡＦ Ｖ６００変異は、ＢＲＡＦが単量体としてシグナル伝達することを可能にし、それによって下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路を構成的に活性化する。
【0006】
ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブ等のＢＲＡＦ単量体阻害剤の発見は、ＢＲＡＦＶ６００変異体腫瘍を有する患者の処置の著しい進歩をもたらしたが、それにもかかわらず、処置応答の持続性は、ＢＲＡＦ二量体化に大きく収束するＢＲＡＦ増幅、ＢＲＡＦスプライスバリアント及びＲＡＳ変異を含む様々な耐性機構、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００単量体治療に対する耐性のために制限されている。Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＲＪ，Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴ，“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＢＲＡＦ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ”Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９：１２９７－３０４，２０１３を参照されたい。更に、これらのＢＲＡＦＶ６００阻害剤はまた、ＢＲＡＦ野生型及びＫＲＡＳ変異体細胞株においてＭＡＰＫシグナル伝達経路を逆説的に活性化し、その結果、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦの二量体化、並びにＲＡＳ依存的様式でのＭＥＫ及びＥＲＫシグナル伝達の活性化をもたらすことが示されている。Ｈｅｉｄｏｒｎ ＳＪ，Ｍｉｌａｇｒｅ Ｃ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ ＢＲＡＦ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＲＡＳ ｃｏｏｐｅｒａｔｅ ｔｏ ｄｒｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＲＡＦ”，Ｃｅｌｌ １４０：２０９－２１，２０１０；及びＢｌａｓｃｏ ＲＢ，Ｆｒａｎｃｏｚ Ｓ，Ｓａｎｔａｍａｒｉａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，“ｃ－Ｒａｆ，ｂｕｔ ｎｏｔ Ｂ－Ｒａｆ，ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｋ－Ｒａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ－ｄｒｉｖｅｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９：６５２－６３，２０１１を参照されたい。問題なことに、ＢＲＡＦＶ６００治療を受けている患者の５～２０％が扁平上皮癌腫（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＳＣＣ）を発症し、これはおそらくＭＡＰＫ経路の逆説的な活性化を介して引き起こされる。
【0007】
したがって、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＲＡＦ変異を有するがんの改善された処置が必要とされている。
【発明の概要】
【0008】
簡単な説明
本開示は、変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを有する対象を処置する方法を提供する。本方法は、（ｉ）本質的に（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤及び（ｉｉｉ）治療有効量のＰＤ－１軸阻害剤からなる治療を前記対象に投与することを含む。
本開示は、変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを有する対象を処置する方法を提供する。本方法は、（ｉ）本質的に（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤及び（ｉｉｉ）治療有効量のＰＤ－１軸阻害剤からなる治療を前記対象に投与することを含む。
【0009】
いくつかの態様では、対象は、（ｉ）約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇを１日２回の用量のＲＡＦ阻害剤、及び（ｉｉ）約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ－１軸阻害剤で、処置される。
【0010】
いくつかの特定の態様では、ＲＡＦ阻害剤はベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、及び／又はＰＤ－１軸阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【0011】
本明細書で使用される場合、ＨＭ９５５７３は、ベルバラフェニブを指す。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】本開示のベルバラフェニブ単剤治療（７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）、アテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）、７．５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ及び１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの併用治療、並びに１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ及び１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの併用治療についてのＫ１７３５同系モデルについてのマウス体重変化対時間のプロットである。ビヒクルを上線で表す。点：相対体重の平均；バー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．
【0013】
【図2】本開示のベルバラフェニブ単剤治療（７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）、アテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）、ベルバラフェニブ／アテゾリズマブ併用治療（（ｉ）７．５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ並びに（ｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）についてのＫ１７３５同系モデルについてのマウス腫瘍体積対時間のプロットである。図２において：＊Ｐ＜０．０５を指す；＊＊＊＊はＰ＜０．０００１を指す；§は、１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブと比較してＰ＜０．０５を指す；＃は、１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブと比較してＰ＜０．０５を指す。Ｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して計算した。ビヒクルを上線で表す。点：腫瘍体積の平均；バー：Ｓ．Ｅ．Ｍ．
【0014】
【0015】
【図4A】ビヒクルによる経口処置のためのＫＲＡＳＧ１２Ｄ ＣＲＣのＣＴ２６同系マウスモデルにおける腫瘍体積（ｍｍ３）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物の結果であり、暗線は群の平均である。
【図4B】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置についての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【図4C】３週間にわたる毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置についての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【図4D】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置と、３週間にわたって毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置との組み合わせについての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【0016】
【図5A】ビヒクルによる経口処置のためのＫＲＡＳＧ１２Ｄ ＣＲＣのＣＴ２６同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物の結果であり、暗線は群の平均である。
【図5B】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴを用いた回経口処置についての同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【図5C】３週間にわたって毎日１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）で経口処置した同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【図5D】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置と、３週間にわたって毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置との組み合わせについての同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【0017】
【0018】
【図7A】ビヒクルによる経口処置のためのＫＲＡＳＧ１２Ｄ ＴＮＢＣのＥＭＴ６同系マウスモデルにおける腫瘍体積（ｍｍ３）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物の結果であり、暗線は群の平均である。
【図7B】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置についての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【図7C】３週間にわたる毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置についての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【図7D】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置と、３週間にわたって毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置との組み合わせについての同系マウスモデルにおける腫瘍体積対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗実線は群についての平均であり、暗破線は基準適合である。
【0019】
【図8A】ビヒクルによる経口処置のためのＫＲＡＳＧ１２Ｄ ＴＮＢＣのＥＭＴ６同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物の結果であり、暗線は群の平均である。
【図8B】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴを用いた回経口処置についての同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【図8C】３週間にわたって毎日１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）で経口処置した同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【図8D】３週間にわたる週に２回の５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ＩｇＧ１（６Ｅ１１）ＷＴによる経口処置と、３週間にわたって毎日の１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ－５５７３（ベルバラフェニブ）による経口処置との組み合わせについての同系マウスモデルにおける体重変化（％）対日のプロットであり、明線は群の個々の動物についての結果であり、暗線は群についての平均である。
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
詳細な説明
本開示は、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせ、より詳細にはＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせ、更により詳細にはベルバラフェニブとアテゾリズマブとの組み合わせを用いた変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんの処置を対象とする。
本開示は、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせ、より詳細にはＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせ、更により詳細にはベルバラフェニブとアテゾリズマブとの組み合わせを用いた変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんの処置を対象とする。
【0022】
定義
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、典型的には調節されていない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的症状を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、典型的には調節されていない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的症状を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。
【0023】
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を指す。特定の態様では、患者又は対象は、ヒトである。
【0024】
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床的病変の過程の間に処置される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくは破壊）、疾患に起因する病徴の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、及び／又は個体の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、がんに関連する１つ以上の病徴が軽減又は排除された場合、「処置」に成功する。
【0025】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、症状、又は障害を処置又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状、又は障害の１つ以上の病徴を減弱、改善、又は排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状、又は障害の１つ以上の病徴の発症を予防又は遅延させる１つ以上の薬物化合物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、及び／又はがんに関連する病徴のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。既存のがん細胞の成長を防止する、及び／又はそれらを死滅させ得る程度まで、薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん治療の場合、有効性は、例えば、全奏効率（ＯＲＲ）を評価することによって測定することができる。治療有効量は、本明細書において、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体において所望の応答を引き起こす薬剤の能力といった因子によって変動しうる。治療有効量はまた、処置の毒性又は有害な効果が治療上有益な効果によって上回る量である。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は挙動的病徴、その合併症、並びに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除又は低減、疾患の重症度の軽減、又は疾患の発生の遅延等の結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の病徴の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。がん又は腫瘍の場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止させ）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止させ）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する病徴のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。治療有効量を、１回以上の投与で投与することができる。本発明の目的のために、薬物、化合物、医薬組成物、又は医薬製剤の治療有効量は、予防的又は治療的処置を直接的又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床的文脈で理解されるように、治療有効量の薬物、化合物、又は医薬組成物は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と組み合わせて達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。したがって、「治療有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮され得、１又は複数の他の作用物質と組み合わせて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成されれば、単一の薬剤は治療有効量で与えられると考えられ得る。
【0026】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」は、別の処置様式に加えて１つの処置様式の投与を指す。したがって、「と組み合わせて」とは、個体への他の処置様式の投与前、投与中、又は投与後の１つの処置様式の投与を指す。
【0027】
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な更なる成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤物は、無菌である。「薬学的に許容され得る」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
【0028】
本明細書で使用される場合、最大、最小、又は他のメトリックに関する「Ｃ」は、血漿中の薬物濃度を指す。
【0029】
本明細書で使用される場合、「濃度曲線下面積」（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）は、適合された血漿濃度対時間曲線下面積を指す。ＡＵＣ０－∞は、曲線下面積ベースライン－無限大を指す。ＡＵＣ０－Ｔは総曝露量である。
【0030】
本明細書において使用される場合、「阻害する」は、阻害剤の非存在下における標的酵素の活性と比較した、標的酵素の活性の減少を指す。いくつかの態様では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の活性の減少を意味する。他の態様では、阻害するとは、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％又は約７５％～１００％の活性の減少を意味する。いくつかの態様では、阻害は、約９５％～１００％の活性における低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の活性における減少を意味する。そのような減少は、当業者によって認識され得る様々な技術を使用して測定することができる。
【0031】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）は、疾患の処置から疾患の進行又は再発の最初の発生までの時間を指す。
【0032】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）は、ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少を指す。
【0033】
本明細書中で使用されるとき、「完全奏効」（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）とは、全ての標的病変の消失のことを指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、疾患の「進行の遅延」とは、疾患（がんなど）の発症を延期し、妨害し、減速し、遅らせ、安定させ、かつ／又は延ばすことを意味する。この遅延は、疾患歴及び／又は処置される個体に応じて様々な期間であり得る。当業者には明らかであるように、十分な又は大幅な遅延は、実質的に、個体が疾患を発症しないという予防を包含しうる。例えば、転移の発症等の末期がんを遅延させ得る。
【0035】
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＤ）は、ベースライン及び少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を含む研究上の最小合計（最下点）を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加を指す。１つ以上の新しい病変の出現も進行と見なされる。
【0036】
本明細書中で使用されるとき、「全奏効率」（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ：ＯＲＲ）とは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して研究者によって求められるとき、ランダム化後に生じ、２８日目以上の後に確認されたＰＲ又はＣＲの率のことを指す。
【0037】
本明細書で使用される場合、「奏効期間」（ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＤＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１又は試験中の任意の原因による死亡を使用して治験責任医師によって決定された、実証された客観的奏効の最初の発生から再発までの時間のうち、いずれか早く発生する時間を指す。
【0038】
本明細書中で使用されるとき、用語「ＲＡＦ阻害剤」とは、ＲＡＳの下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路において３つのサブタイプ（Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、Ｃ－ＲＡＦ）のうちの少なくとも１つを阻害する分子のことを指す。
【0039】
本明細書で使用される場合、「ＭＡＰＫ」という用語は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路又はシグナル伝達経路を指す。Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路、ＭＡＰＫ経路とも呼ばれ、細胞の表面上の受容体からのシグナルを細胞の核内のＤＮＡに伝達する細胞内のタンパク質の鎖又は経路である。ＭＡＰＫ経路において、活性化ＲＡＳはＲＡＦキナーゼのプロテインキナーゼ活性を活性化し、ＲＡＦキナーゼはＭＥＫ（ＭＥＫ１及びＭＥＫ２）をリン酸化して活性化し、ＭＥＫはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ＥＲＫ １及びＥＲＫ ２（ＭＡＰＫ３及びＭＡＰＫ１）をリン酸化して活性化する。ＭＡＰＫはリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ（ＲＰＳ６ＫＡ１；ＲＳＫ）をリン酸化する。
【0040】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１軸阻害剤」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ２阻害剤を含む。
【0041】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ＰＤ－１の、１つ以上のその結合パートナー、例えば、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、その結合パートナーの１つ以上のＰＤ－１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0042】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と１つ以上のその結合パートナー、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１と１つ以上のその結合パートナー、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより少なくする（例えば、抗原認識に対するエフェクタ応答の増強）ために、ＰＤ－Ｌ１を介したシグナル伝達によって媒介されるＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質によって媒介されるか又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0043】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ２阻害剤」という用語は、ＰＤ－Ｌ２と１つ以上のその結合パートナー、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、１つ以上のその結合パートナーへのＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、１つ以上のその結合パートナー、例えばＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、イムノアドヘシンである。
【0044】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性であることを示す。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシラート」、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸と、で形成される。塩基付加塩は、有機塩基又は無機塩基を用いて形成される。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基に由来する塩には、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
【0045】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。
【0046】
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。その自然環境の夾雑物成分は、抗体の試験的、診断的、又は治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、９５重量％超、いくつかの実施形態では、９９重量％超になるまで、（２）例えば、スピニング・カップ・シークエネーターを使用して、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（３）例えば、クマシーブルー又は銀染色を使用して、還元又は非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで精製される。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツ抗体を含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【0047】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結されるが、ジスルフィド連結の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に間隔を置いた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に接触面を形成すると考えられている。
【0048】
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含む可変ドメインである免疫グロブリンの他の部分と比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、並びに軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含有する。
【0049】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般的に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含む。
【0050】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分の配列が抗体間で広く異なり、且つ各特定の抗体の特定の抗原に対する結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等に分布していない。これは、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与等の様々なエフェクタ機能を呈する。
【0051】
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの一方に割り当てられ得る。
【0052】
本明細書において使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、その定常領域の化学特性及び抗原特性によって決まる免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
【0053】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかを、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分ける場合がある。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成が周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。抗体は、抗体と１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。
【0054】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
【0055】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体断片は抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられる。
【0056】
抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が産生される。ペプシン処置は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。
【0057】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合した１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似の「二量体」構造で会合し得るように、可動性ペプチドリンカーによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を規定するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかし、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）であっても、全結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【0058】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメイン及び第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されているという点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片のペアとして産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
【0059】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
【0060】
「ダイアボディ」という用語は、二つの抗原結合部位を持つ抗体断片を指し、その断片は、同一ポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ－ＶＬ）。同一鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合させられ、２つの抗原結合部位を生成する。ダイアボディは二価でも二特異性でもよい。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）において、より完全に記載されている。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にも記載がある。
【0061】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態では、このようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、該標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、典型的には他の免疫グロブリンによる混入がないという点で有利である。
【0062】
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）におけるもの）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、国際公開第１９９６／３４０９６号、国際公開第１９９６／３３７３５号、国際公開第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）によって作製され得る。
【0063】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４）を参照されたい）。キメラ抗体にとしては、ＰＲＩＭＡＴＴＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的とする抗原で免疫化することによって産生された抗体に由来する。
【0064】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基により置き換えられるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体の性能を更に洗練させるために行われ得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）、並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号も参照されたい。
【0065】
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生され、且つ／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に使用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）もまた、参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
【0066】
「種依存性抗体」は、第２の哺乳動物種由来の抗原の相同体に対する結合親和性よりも強い第１の哺乳動物種由来の抗原に対する結合親和性を有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に「特異的に」結合する（例えば、約１×１０－７Ｍ以下、好ましくは約１×１０－８Ｍ以下、好ましくは約１×１０－９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）値を有する）が、ヒト抗原に対する結合親和性よりも少なくとも約５０倍、又は少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍弱い、第２の非ヒト哺乳動物種由来の抗原のホモログに対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上記で定義した様々なタイプの抗体のいずれかであり得るが、好ましくはヒト化抗体又はヒト抗体である。
【0067】
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、６つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる、天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
【0068】
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の妥協案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。
ループ Ｋａｂａｔ ＡｂＭ Ｃｈｏｔｈｉａ 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
ループ Ｋａｂａｔ ＡｂＭ Ｃｈｏｔｈｉａ 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
【0069】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。
【0070】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【0071】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリング方式を使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
【0072】
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）で報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
【0073】
「直鎖状抗体」という表現は、Ｚａｐａｔａら（１９９５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ，８（１０）：１０５７－１０６２）に記載されている抗体を指す。簡潔には、これらの抗体は、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒になって抗原結合領域の対を形成するタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）の対を含む。直鎖状抗体は、二重特異性又は単一特異性であり得る。
【0074】
本明細書で使用されるとき、「結合する」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」という用語は、生物学的分子等の異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、又はそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、及び／又はより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的結合を含むことができるが、これを必要としない。
【0075】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
【0076】
治療剤
本開示は、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせを使用して、対象における変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを処置する。いくつかの態様では、（ｉ）ＲＡＦ阻害剤はベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、（ｉｉ）ＰＤ－１軸阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、より具体的にはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（商品名ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。
本開示は、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の組み合わせを使用して、対象における変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを処置する。いくつかの態様では、（ｉ）ＲＡＦ阻害剤はベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩であり、（ｉｉ）ＰＤ－１軸阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、より具体的にはＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（商品名ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））である。
【0077】
本明細書に開示されている化合物は、当技術分野において公知の任意の適切な様式で投与され得る。いくつかの態様では、化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、腫瘍内又は鼻腔内投与され得る。
【0078】
活性化合物の適切な用量は、当該技術分野の医師の知識内の多数の因子に左右されると理解されている。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事、投与の時点、投与の経路、排泄の速度及び任意の薬物の組み合わせに応じて変動するであろうことが理解される。
【0079】
処置に使用される本開示の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物若しくは誘導体の有効投与量は、特定の処置の経過にわたって増加又は減少し得ることも理解されよう。投与量の変化は、診断アッセイの結果から生じ、明らかとなり得る。
ＲＡＦ阻害剤
ＲＡＦ阻害剤
【0080】
本開示の範囲内のＲＡＦ阻害剤の例としては、ベルバラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブが挙げられる。
【0081】
ベルバラフェニブは、ＰＣＴ出願国際公開第２０１３／１００６３２号に開示されており、化学名４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（本明細書では式（Ｉ）と呼ばれる）を有し、以下：
式（Ｉ）
の化学構造を有する。
式（Ｉ）
【0082】
ベルバラフェニブは忍容性が高く、対象における特定の脳がんの処置に有効であることが発見されている。本開示の範囲内の対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ又はネコを含むがこれらに限定されない哺乳動物である。いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0083】
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦアイソフォームの選択的阻害を提供する高度に強力かつ選択的なＩＩ型ＲＡＦ二量体阻害剤（汎ＲＡＦ阻害剤）である。ＢＲＡＦＶ６００選択的単量体阻害剤とは対照的に、ベルバラフェニブは、非ＢＲＡＦＶ６００変異体細胞中のＭＡＰＫ経路を活性化せず、代わりに、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦ二量体を阻害することによってＭＡＰＫシグナル伝達の抑制を維持し、ＢＲＡＦＶ６００及びＲＡＳ変異体腫瘍の両方において低下した細胞増殖及び増加した抗腫瘍活性をもたらす。
【0084】
ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異体黒色腫、ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ細胞株中のＭＡＰＫ経路におけるＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化を阻害する。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ又はＲＡＳ変異体黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ及び甲状腺がん細胞株の成長をインビトロで阻害することが実証されている。
【0085】
ベルバラフェニブは、インビトロで、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異体（ＩＣ５０＝７ｎＭ）、ＢＲＡＦ野生型（ＩＣ５０＝４１ｎＭ）及びＲＡＦ－１（ＣＲＡＦ）（ＩＣ５０＝２ｎＭ）を含むＲＡＦキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤である。１８９のキナーゼアッセイのパネルで試験された場合、ベルバラフェニブは、７つの他の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）、以前のマクドナフネコ肉腫（ＦＭＳ）ホモログ、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１）、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２（ＤＤＲ２）、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８及びＥＰＨＢ２）に対して、１μＭで＞９０％の阻害を有する阻害活性を示した。
【0086】
ベルバラフェニブのインビトロ抗腫瘍効果は、様々なマウス異種移植モデルにおける有効性に移行した。ベルバラフェニブは、ＢＲＡＦ及びＮＲＡＳ変異体黒色腫に対する、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に対する、並びにＢＲＡＦ変異体結腸直腸がん（ＣＲＣ）マウス異種移植モデルに対する単剤治療として、マウス異種移植モデルにおいて腫瘍成長の用量依存的阻害を示す。
【0087】
ベルバラフェニブは、いくつかのがんに対して安全かつ有効な治療法を提供することが臨床試験において示されている。
【0088】
例えば、完了した非盲検の第Ｉａ相用量漸増は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子中に変異を保有する固形腫瘍を有する患者において、ベルバラフェニブのいくつかの用量及びスケジュールを調べた。少なくとも１回のベースライン後の腫瘍評価を受けた７２名の対象のうち６７名について、有効性を分析した。最良全奏効率（ＢＯＲＲ）は８．９６％（６／６７の対象）であり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は４．４８％（３／６７の対象）であり、確認された最良全奏効としての部分奏効（ＰＲ）であった（黒色腫を有する２名の対象及び消化管間質腫瘍を有する１名の対象）。ベルバラフェニブ１００ｍｇ１日１回用量レベル又はそれを上回るレベルで処置された対象の５０．５７％（３４／６７）において疾患制御が観察された。５９名（８８．０６％）の対象が事象（疾患の進行又は死亡）を発症し、その全てが進行性疾患（ＰＤ）として報告された。更に、無増悪生存期間の中央値は１１．５３週であり、中央値の９５％信頼区間は［７．１２週、１３．３８週）であった。更新された結果では、ＢＯＲＲは１０．４５％（７／６７対象）であり、９５％正確信頼区間は［４．３０％、２０．３５％］であった。ＯＲＲは４．４８％のままである（３／６７対象）。更に、ＢＲＡＦ変異体黒色腫対象に対するサブグループ再分析は、７．６９％（１／１３の対象）のＢＯＲＲを示し、ＤＣＲ、ＰＦＳの中央値及び進行までの時間は全対象において変化しなかった。ＤＯＲ中央値は、８００ｍｇ１日２回群では３０．１８週に上昇し、１００．２９週である対象のＤＯＲを含む合計群では２３．９９週に上昇した。
【0089】
別の非盲検第Ｉｂ相用量拡大試験では、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子中に変異を保有する固形腫瘍を有する患者において、ベルバラフェニブを４５０ｍｇ１日２回の用量で評価した。登録後に少なくとも１用量のベルバラフェニブを服用し、ベースライン後に少なくとも１回の腫瘍評価を受けた６３名の対象のうち５９名について有効性を分析した。ＢＯＲＲは１１．８６％（７／５９対象）であり、ＯＲＲは６．７８％（４／５９対象）であり、確認された最良全奏効としてのＰＲであった（黒色腫を有する３名の対象及びＣＲＣを有する１名の対象）。対象の３５．５９％（２１／５９）において、疾患制御が観察された。５９名の対象のうち５０名（８４．７５％）が事象（疾患の進行又は死亡）を発症し、１名の死亡例を除いてその全てがＰＤとして報告された。更に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は７．８３週間であり、中央値の９５％信頼区間は［７．２６週間、８．２６週間］であった。この研究における全奏効の奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は、奏効者７名からの１５．６６週間であった。これらのうち、２名のＢＲＡＦ変異体黒色腫奏効者は、２２．４９週間のＤＯＲ中央値を示した。
【0090】
健康な対象における別の第Ｉ相、単回用量、無作為化、クロスオーバー相対バイオアベイラビリティ及び食物効果研究では、第Ｉ相から第ＩＩ相錠剤への製剤変更の、ベルバラフェニブ曝露に対する影響を評価した。合計１８人の健康な対象が試験に登録され、以下の無作為化された処置を受けた：摂食状態で１錠の１５０ｍｇ及び１錠の５０ｍｇ第Ｉ相錠剤、摂食状態で２錠の１００ｍｇ第ＩＩ相錠剤又は絶食状態で２錠の１００ｍｇ第ＩＩ相錠剤、処置間に１８日間の休薬を設ける。絶食状態と比較して摂食状態では、ベルバラフェニブ曝露に対する食物のプラスの効果が存在した。ベルバラフェニブ曝露、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、２００ｍｇの単回用量で健康な対象にベルバラフェニブを摂食状態で投与した場合、絶食状態と比較して、それぞれ約２．２倍及び２．８倍増加された。この研究では、重篤な有害事象、特別な関心のある有害事象又は死亡は報告されなかった。
【0091】
ベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩は、１日当たり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、又は約１５００ｍｇ、及びそれらから構築される任意の範囲で適切に投与され、投与量は活性成分に基づく。適切なベルバラフェニブの１日用量範囲は、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約７００ｍｇ～約９００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、対象は、１日の総用量を達成するために、ベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩により１日あたり２回処置される。いくつかのこのような態様では、対象は、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇのベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩で１日に２回処置される。他の投与レジメンを使用して、１日３回又は１日４回などの１日の総用量を達成することができる。１日２回、３回又は４回などの任意のそのような投与レジメンでは、各用量は適切にはほぼ等しくてもよい。例えば、１日用量が９００ｍｇである場合、それぞれ４５０ｍｇの１日２回用量又はそれぞれ３００ｍｇの１日３回用量を使用することができる。
【0092】
いくつかの態様では、ベルバラフェニブは、２８日間のサイクルの第１～２１日目に投与される場合がある。いくつかの態様では、ベルバラフェニブは、２８日間のサイクルの第１～２８日目に投与される場合がある。
【0093】
ＰＤ－１軸阻害剤
本開示によれば、ＰＤ－１軸阻害剤は、より具体的には、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ２阻害剤を指し得る。「ＰＤ－１」の代替名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ－Ｌ１」の代替名には、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈが含まれる。「ＰＤ－Ｌ２」の代替名には、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２は、ヒトＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２である。
本開示によれば、ＰＤ－１軸阻害剤は、より具体的には、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ２阻害剤を指し得る。「ＰＤ－１」の代替名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ－Ｌ１」の代替名には、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈが含まれる。「ＰＤ－Ｌ２」の代替名には、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２は、ヒトＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２である。
【0094】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーはＰＤ－１である。阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ及びＣＴ－０１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。ニボルマブは、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブは、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ３４７５、ラムブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ｈＢＡＴ又はｈＢＡＴ－１としても知られるＣＴ－０１１は、国際公開第２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。ＡＭＰ－２２４は、Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られており、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【0096】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。なお更なる実施形態では、配列番号１の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号２の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される。なお更なる実施形態では、重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、以下：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【0097】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。なお更なる実施形態では、配列番号３の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号４の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される。なお更なる実施形態では、重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３）の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４）の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、以下：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３）の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４）の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＤＸ－１１０５及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域はそれぞれ配列番号５及び６に示される）は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0099】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、及びそれらを作製するための方法は、ＰＣＴ特許出願の国際公開第２０１０／０７７６３４号Ａ１及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【0100】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【0101】
本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、そのような抗体を含有する組成物、例えば国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されているものを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号７又は８（Ｉｎｆｒａ）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号９（Ｉｎｆｒａ）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0102】
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり；
更に、Ｘ１はＤ又はＧであり、Ｘ２はＳ又はＬであり、Ｘ３はＴ又はＳである。
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）であり；
更に、Ｘ１はＤ又はＧであり、Ｘ２はＳ又はＬであり、Ｘ３はＴ又はＳである。
【0103】
１つの特定の態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、以下の式に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列を更に含む：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下：
ＨＣ－ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）であり
ＨＣ－ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）であり
ＨＣ－ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）であり
ＨＣ－ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）である
である。
ＨＣ－ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）であり
ＨＣ－ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）であり
ＨＣ－ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）であり
ＨＣ－ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）である
である。
【0104】
なお更なる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３を含む可変領域軽鎖と更に組み合わされ、
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ、（配列番号１８）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１９）であり；
更に、Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ、（配列番号１８）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１９）であり；
更に、Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【0105】
なお更なる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。なお更なる態様では、軽鎖は、軽鎖は更に、以下の式に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を含む：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）。なお更なる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下：
ＬＣ－ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）であり
ＬＣ－ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）であり
ＬＣ－ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）であり
ＬＣ－ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）である
である。
ＬＣ－ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）であり
ＬＣ－ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）であり
ＬＣ－ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）であり
ＬＣ－ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）である
である。
【0106】
別の実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片が提供され、
重鎖は含み、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３、更に、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ、及び（配列番号１２）であり
軽鎖は含み、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３、更に、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ；及び（配列番号１８）であり
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ；（配列番号１９）であり、
重鎖は含み、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３、更に、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１０）であり
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１１）であり
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ、及び（配列番号１２）であり
軽鎖は含み、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３、更に、
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号１７）であり
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ；及び（配列番号１８）であり
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ；（配列番号１９）であり、
【0107】
更に、Ｘ１はＤ又はＧであり；Ｘ２はＳ又はＬであり；Ｘ３はＴ又はＳであり；Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり；Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり；Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり；Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり；Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。
【0108】
特定の態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。更に別の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
【0109】
更なる態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）を含む。なお更なる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の重鎖フレームワーク配列は以下：
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
【0110】
なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の軽鎖フレームワーク配列は以下：
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
【0111】
なお更なる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウスの定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なお更なる特定の態様では、抗体は、低下した又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なお更なる一実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0112】
なお別の実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は更に含み、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、又は
（ｂ）軽鎖はそれぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
（ａ）重鎖は更に含み、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、又は
（ｂ）軽鎖はそれぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
【0113】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）を含む。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列に由来する。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の重鎖フレームワーク配列は以下：
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
【0114】
なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の軽鎖フレームワーク配列は以下：
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
【0115】
なお更なる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウスの定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なお更なる特定の態様では、抗体は、低下した又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なお更なる実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0116】
なお更なる実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２９）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２９）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【0117】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）を含む。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の重鎖フレームワーク配列は以下：
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
【0118】
なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の軽鎖フレームワーク配列は以下：
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
【0119】
なお更なる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウスの定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なお更なる特定の態様では、抗体は、低下した又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、原核細胞内での産生に起因する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なお更なる実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0120】
別の更なる実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【0121】
なお更なる実施形態では、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）と少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【0122】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）を含む。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の重鎖フレームワーク配列は以下：
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）
のとおりである。
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）
のとおりである。
【0123】
なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の軽鎖フレームワーク配列は以下：
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
【0124】
なお更なる特定の態様では、抗体は、ヒト又はマウスの定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なお更なる特定の態様では、抗体は、低下した又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、原核細胞内での産生に起因する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なお更なる実施形態では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0125】
なお別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ又はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＣＡＳ登録番号：１３８０７２３－４４－３）である。なお更なる実施形態では、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）又はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号８）からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。なお更なる実施形態では、重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３１）、及び／又は
（ｂ）前記軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）。
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有するか：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３１）、及び／又は
（ｂ）前記軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を有する：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）。
【0126】
なお更なる実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖可変領域配列又は重鎖可変領域配列をコードする単離された核酸が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を更に含み、
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１２）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を更に含み、
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２７）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２８）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
【0127】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。一態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＨＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＨＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＨＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＨＣ－ＦＲ４）を含み、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列：（ＬＣ－ＦＲ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＬＣ－ＦＲ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＬＣ－ＦＲ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＬＣ－ＦＲ４）を含む。更に別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なお更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の重鎖フレームワーク配列は以下：
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
ＨＣ－ＦＲ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号１３）
ＨＣ－ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号１４）
ＨＣ－ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５）
ＨＣ－ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１６）
のとおりである。
【0128】
なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列に由来する。なお更なる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、１つ以上の軽鎖フレームワーク配列は以下：
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
ＬＣ－ＦＲ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号２０）
ＬＣ－ＦＲ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号２１）
ＬＣ－ＦＲ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号２２）
ＬＣ－ＦＲ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
のとおりである。
【0129】
なお更なる特定の態様では、本明細書に記載の抗体（抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体等）は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なお更なる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更なる特定の態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。更なる特定の態様では、抗体は、低下した又は最小のエフェクタ機能を有する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、原核細胞内での産生に起因する。なお更なる特定の態様では、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なお更なる態様では、エフェクタなしのＦｃ変異は、定常領域内でのＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【0130】
なおなお更なる態様では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする核酸が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、前述の抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体のうちのいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。なお更なる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞を更に含む。なお更なる特定の態様では、宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。なお更なる特定の態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）等の哺乳類細胞である。
【0131】
本抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、前述の抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、若しくは抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又は抗原結合断片のうちのいずれかをコードする核酸を発現に好適な形態で含有する宿主細胞をかかる抗体又は断片の産生に好適な条件下で培養することと、その抗体又は断片を回収することとを含むプロセスによって作製され得る。
【0132】
いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
【0133】
これに関して、単剤として投与されたアテゾリズマブの薬物動態は、試験ＰＣＤ４９８９ｇからの臨床データに基づいて特徴付けられており、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の一次処置における現在進行中の第ＩＩＩ相研究の国際公開第２９５２２号と一致することに留意すべきである。アテゾリズマブ抗腫瘍活性は、１～２０ｍｇ／ｋｇの用量にわたって観察されている。全体として、アテゾリズマブは、３週間毎に１ｍｇ／ｋｇ以上の用量（ｑ３ｗ）について、線形であり、典型的なＩｇＧ１抗体と一致する薬物動態を示す。薬物動態データ（Ｂａｉ Ｓ，Ｊｏｒｇａ Ｋ，Ｘｉｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｏｓｉｎｇ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ２０１２；５１：１１９－３５，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｈｅｒｅｉｎ ｉｎ ｉｔｓ ｅｎｔｉｒｅｔｙ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、固定用量又は体重に対して調整された用量後の曝露における臨床的に有意な差を示唆していない。ｑ３ｗ及びｑ２ｗのアテゾリズマブ投与スケジュールを試験した。２週間（ｑ２ｗ）毎の８００ｍｇのアテゾリズマブの固定用量（１０ｍｇ／ｋｇｑ２ｗの体重ベースの用量に相当）は、３週間（ｑ３ｗ）毎に投与される１２００ｍｇの第ＩＩＩ相用量と同等の曝露をもたらす。ｑ３ｗスケジュールは、複数の腫瘍型にわたるアテゾリズマブ単剤治療の複数の第ＩＩＩ相研究で使用されており、ｑ２ｗは主に化学療法レジメンと組み合わせて使用される。試験ＰＣＤ４９８９ｇでは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定全２４週間無増悪生存期間（ＰＦＳ）は３３％（９５％ ＣＩ：１２％、５３％）であった。
【0134】
本開示のＰＤ－１軸阻害剤用量は、適切には約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、又は約８４０ｍｇである。いくつかの態様では、ＰＤ－１軸阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、より具体的には、約８４０ｍｇの用量で投与されるアテゾリズマブである。
【0135】
特定の実施形態では、ＰＤ－１軸阻害剤、又はより具体的にはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２８日間の処置サイクルの１４日間毎に静脈内投与される。いくつかの態様では、対象は、２８日間の処置サイクルの１日目及び１５日目に、ＰＤ－１軸阻害剤により、より具体的にはＰＤ－Ｌ１阻害剤により処置される。
【0136】
変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがん
いくつかの態様では、本開示の方法による処置のための変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を有するがんは、黒色腫、肺、乳房、結腸直腸（ＣＲＣ）、膀胱、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、神経膠芽腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌腫、肉腫及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、黒色腫、腎芽腫、ＧＩＳＴ、ＣＲＣ、肉腫、胆嚢がん、膀胱がん、及びそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの態様では、本開示の方法による処置のための変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を有するがんは、黒色腫、肺、乳房、結腸直腸（ＣＲＣ）、膀胱、胆嚢、腎芽腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺、神経膠芽腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺、胆管、腺癌、絨毛癌腫、肉腫及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、黒色腫、腎芽腫、ＧＩＳＴ、ＣＲＣ、肉腫、胆嚢がん、膀胱がん、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0137】
いくつかの態様では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異又はＲＡＦ変異を有する。いくつかのこのような態様では、がんは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異、及びＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異から選択される少なくとも１つの変異を有する。
【0138】
いくつかの態様では、がんはＲＡＦ変異を有する。いくつかのそのような態様では、がんはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する。いくつかのそのような態様では、がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを有する腎芽腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＣＲＣ、及びそれらの組み合わせから選択される。他のこのような態様では、がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する腎芽腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、及びそれらの組み合わせである。他のこのような態様では、がんが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するＧＩＳＴ、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかのそのような態様では、黒色腫は転移性又は切除不能である。
【0139】
いくつかのＮＲＡＳ／ＫＲＡＳの態様では、がんが転移性又は切除不能の黒色腫である。
【0140】
いくつかのそのような態様では、がんは、ＮＲＡＳ変異を有する黒色腫である。
【0141】
いくつかのＮＲＡＳ／ＫＲＡＳの態様では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する膀胱がん、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0142】
他のＮＲＡＳ／ＫＲＡＳの態様では、がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する黒色腫、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する胆嚢がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有するＣＲＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する膀胱がん、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する膀胱がん、及びそれらの組み合わせである。いくつかのそのような態様では、がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異を有する肉腫、ＮＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異を有する黒色腫、ＮＲＡＳ Ｑ６１Ｒ変異を有する黒色腫、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0143】
併用治療
ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の併用治療は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を標的とし、本実験的証拠に基づいて、併用治療は、変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんにおいて相乗的な抗腫瘍活性をもたらすと考えられる。本開示の併用治療は、そのようながんを有する対象の無増悪生存期間の中央値を延長し得ると更に考えられる。本併用治療は、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異などのＲＡＦ変異を有する転移性及び／又は切除不能黒色腫の処置に特に有用であると考えられる。
ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤の併用治療は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を標的とし、本実験的証拠に基づいて、併用治療は、変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんにおいて相乗的な抗腫瘍活性をもたらすと考えられる。本開示の併用治療は、そのようながんを有する対象の無増悪生存期間の中央値を延長し得ると更に考えられる。本併用治療は、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異などのＲＡＦ変異を有する転移性及び／又は切除不能黒色腫の処置に特に有用であると考えられる。
【0144】
更に、ベルバラフェニブなどのＲＡＦ阻害剤、及びアテゾリズマブなどのＰＤ－１軸阻害剤を組み合わせることにより、変異ＭＡＰＫシグナル伝達経路を特徴とするがんを有する患者に、化学療法ベースのレジメンと比較して毒性が低下した積極的処置を提供すると考えられる。更に、本発明の併用治療の作用機序は従来の化学療法レジメンとは異なるので、更なる標準的治療の活性は有意に影響されず、進行性疾患を有する患者が処置を継続することを可能にすると更に考えられる。
【0145】
これに関して、組み合わせの列挙された成分の列挙された投与量範囲の任意の組み合わせが、本開示の意図された範囲から逸脱することなく使用され得ることに留意されたい。本開示のいくつかの態様では、以下を含むがん治療薬の組み合わせが提供される：（ｉ）約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇのベルバラフェニブ又はその薬学的に許容され得る塩の１日２回の用量のＲＡＦ阻害剤；（ｉｉ）約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ又は約８４０ｍｇの用量のＰＤ－１軸阻害剤。特定の一態様では、ＲＡＦ阻害剤はベルバラフェニブであり、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブである。
【0146】
対象が同じ日に薬物組み合わせ（すなわち、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤）を投与される場合、薬物は任意の順序で別々に投与され得る。いくつかの態様では、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤はそれぞれ同日に投与され、ＲＡＦ阻害剤はＰＤ－１軸阻害剤の投与前、投与後、又は投与と同時に投与される。薬物組み合わせの各薬物の投与は、０．５時間、１時間、２時間、３時間又は４時間などのある期間だけ離れていてもよい。いくつかの特定の態様では、ベルバラフェニブは経口投与され得、アテゾリズマブは静脈内投与され得る。そのような態様では、ベルバラフェニブは、アテゾリズマブの前又は後に投与されてもよく、又はそれらは同時に又は時間的に密接に離間して投与されてもよい。いくつかの態様では、ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－１軸阻害剤はそれぞれ、２８日間の処置サイクルの１及び１５日目に投与され、ＲＡＦ阻害剤は、２８日間の処置サイクルの１から２１日目又は２８日間の処置サイクルの１から２８日目に投与される。
【0147】
いくつかの態様では、ＲＡＦ阻害剤は食物と共に投与される。
【0148】
いくつかの態様では、対象には、抗ＰＤ－１薬又は抗ＰＤ－Ｌ１薬による一連の処置を以前に投与された。
【0149】
いくつかの態様では、本開示による方法による治療の前に、対象は、免疫治療、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ治療、又は免疫治療とＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ治療の組み合わせによる処置後に疾患進行を経験した。
【0150】
いくつかの態様では、がんを処置するための方法は、ヒト対象における扁平上皮癌腫の発生の非存在を特徴とする。
【実施例】
【0151】
Ｈａｎｍｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの動物実験委員会は、実施例の動物実験プロトコルを承認した。
【0152】
実施例１
【0153】
実施例１では、変異体Ｋ１７３５皮下マウスモデルにおいて、ベルバラフェニブ単剤治療、アテゾリズマブ単剤治療、ベルバラフェニブとアテゾリズマブとの併用治療の有効性を評価した。
【0154】
マウス系統は、Ｋ１７３５同系モデルに広く使用されているＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｌＯｒｉであった。マウスは、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．（韓国）によって供給された。マウスは雌であり、投与開始時に９～１１週齢であり、１９～２６グラムの体重範囲を有していた。
【0155】
細胞株はＫ１７３５であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）によって供給された。Ｋ１７３５細胞は、ＮＲＡＳＧ１３Ｄ変異を有する黒色腫細胞である。細胞培養インビトロ培地は、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）であり、インキュベーションは５％ ＣＯ２及び３７℃であった。Ｋ１７３５同系モデルの場合、がん細胞（１．５×１０８細胞／１０ｍＬ）をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）と混合し、０．１ｍＬ／頭で皮下注射した。群あたり７匹の動物を、ビヒクル（対照）、７．５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ単剤治療、１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ単剤治療、１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブ単剤治療、ベルバラフェニブ（７．５ｍｇ／ｋｇ）及びアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用治療、並びにベルバラフェニブ（１５ｍｇ／ｋｇ）及びアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用治療で処置した。実験は、第１世代腫瘍組織を使用して行った。
【0156】
マウスを、実験開始前に、馴化のために従来の動物実験室ケージに１４日間保った。馴化期間中、健康及び疾患の徴候に関してマウスを毎日観察した。マウスをポリスルホンケージ１２９１Ｈ（Ｗ４２５×Ｄ２６６×Ｈ１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、イタリア）内のクリーンバリアルームに収容した。２２±２℃の温度、５０±２０％の相対湿度、１０～１５回／時の換気頻度、１２時間の明／暗サイクル、１５０～３００ルクスの光強度、少なくとも毎週のケージ交換で、１０匹のマウスを各ケージに収容した。マウスには、豊富な水道水と共に、Ｐｉｃｏｌａｂ Ｒｏｄｅｎｔ飼料（５０５３、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、ＵＳＡ）を与えた。
【0157】
室温で保存したベルバラフェニブ二塩酸塩、純度９９．６％を使用した。投与は、活性成分遊離塩基を基礎としており、アッセイ及び含水量について補正された。投与ビヒクルは、ＤＭＳＯ（５％）、クレモフォアＥＬ（５％）及び脱イオン水（９０％）であった。投与のためのベルバラフェニブをビヒクルに溶解した。７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ経口用量を単剤治療として、アテゾリズマブと組み合わせて評価した。ベルバラフェニブを２１日間毎日投与した。
【0158】
２～８℃で保存したアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を使用した。投与ビヒクルは生理食塩水であり、投与濃度は５ｍＬ／ｋｇであった。１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブ静脈内用量を、単剤治療として、７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブと組み合わせて評価した。アテゾリズマブを３週間にわたって週に３回投与した。
【0159】
以下の観察及び測定を行った。
【0160】
臨床徴候。一般的な臨床徴候及び死亡は、投与期間中に少なくとも１日１回観察された。
【0161】
体重。体重測定は、投与期間中に週２回行った。
【0162】
相対体重。相対体重（％）＝体重（ｇ）／初期体重（ｇ）×１００。
【0163】
腫瘍サイズ。腫瘍サイズを、投与期間中に週に２回、デジタルキャリパー（ＭＩＴＵＴＯＹＯ ＣＤ－１５ＣＰＸ、ＭｏｎｏｔａＲＯ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、日本）によって評価し、楕円球形（Ｖ＝Ｌ×Ｓ２／２＝ｍｍ３（式中、Ｌ＝長径、Ｓ＝短径））の式を使用して計算した。体重測定日に腫瘍サイズを記録し、腫瘍体積記録シートにデータを記録した。
【0164】
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）。ＲＴＶ（％）＝腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００。
【0165】
腫瘍成長（ＴＧ）。ＴＧ（％）＝ＲＴＶｄａｙｘ／ＲＴＶｄａｙ０×１００。
【0166】
相対腫瘍成長（ＲＴＧ）。０日目の平均腫瘍体積に対する最後の測定日の平均腫瘍体積の比。
【0167】
阻害率（ＩＲ）。ビヒクル処置対照と比較して腫瘍成長の阻害を計算した。ＩＲ（％）＝（１－処置群の平均相対腫瘍重量／対照群の平均相対腫瘍重量）×１００。
【0168】
最大阻害率（ＭＩＲ）。ＭＩＲは、測定された阻害率（％）の中で最も高い記録されたＩＲ（％）であった。
【0169】
平均腫瘍重量（ＭＴＷ）。ＭＴＷは、研究の開始時及び研究の終了時であった。
【0170】
最大重量損失（ＭＷＬ）。ＭＷＬは、測定された重量減少（％）の中で最も高い記録された重量減少（％）であった。
【0171】
フローサイトメトリーを、ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＬ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＦｌｏｗＪｏＴＭ ｖ １０．６．２ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した腫瘍浸潤ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞分析のために使用した。実験の最後に、ベルバラフェニブ７．５ｍｇ／ｋｇを使用した単剤治療群及び併用治療群を除く腫瘍組織を、薬力学の評価のために収集した。腫瘍を外科的に切開し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで１ｍｍ３片に細断した。細断した腫瘍片を７ｍＬの解離培地（１０％ ＦＢＳ、２ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＩＩ型、２ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＩＶ型、及び１ｍｇ／ｍＬのＤＮａｓｅ Ｉを含むＲＰＭＩ培地）中で３７℃で３０分間消化し、７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ Ｐｈａｒｍ、米国）でフィルタにかけた。次いで、フィルタにかけた細胞をＰＢＳで２回洗浄した。残りの赤血球を、塩化アンモニウム－カリウム（ＡＣＫ）溶液を使用して溶解した。単一細胞に解離した細胞を、非特異的抗体結合を防止するために４℃で１５分間、Ｆｅブロック（抗ＣＤ１６／３２、Ｒｅｆ．１４－０１６１－８２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）で染色した。次いで、細胞を適切な抗体で４℃で３０分間染色した。ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の存在を評価するために、細胞を、ＰＥ Ｃｙ７コンジュゲート抗ＣＤ３ｅ（１：１００希釈）（クローン：１４５－２Ｃ１１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）及びＦＩＴＣコンジュゲート抗ＣＤ８ａ（１：１００希釈）（クローン：５３－６．７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）で染色した。
【0172】
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、米国）を用いて、腫瘍サイズの統計分析を行った。値を±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。複数の群間の差の有意性を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して評価した。グループ間の事後ペアワイズ比較を、Ｄｅｎｎｅｔｔの方法を使用して有意性について試験した。
【0173】
アテゾリズマブ単剤治療の２１日目での７匹のマウス群における１匹のマウスの腫瘍壊死を除いて、臨床徴候は観察されなかった。
【0174】
【0175】
体重減少が図１に示されており、これは、本開示のベルバラフェニブ単剤治療（７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）、アテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）、７．５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ及び１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの併用治療、並びに１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブ及び１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの併用治療についてのＫ１７３５同系モデルについてのマウス体重変化対時間のプロットである。ＨＭ９５５７３は、ベルバラフェニブを指す。点、相対体重の平均：バー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．投与中に特定の体重減少及び臨床病徴は見られなかった。
【0176】
腫瘍体積が図２に示されており、これは、本開示のベルバラフェニブ単剤治療（７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）、アテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）、ベルバラフェニブ／アテゾリズマブ併用治療（（ｉ）７．５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ並びに（ｉｉ）１５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）についてのＫ１７３５同系モデルについてのマウス腫瘍体積対時間のプロットである。図２において：ＨＭ９５５７３は、ベルバラフェニブを指す。＊Ｐ＜０．０５を指す；＊＊＊＊はＰ＜０．０００１を指す；§は、１０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブと比較してＰ＜０．０５を指す；＃は、１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブと比較してＰ＜０．０５を指す。Ｐ値を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して計算した。点、腫瘍体積の平均：バー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．
【0177】
図３は、ベルバラフェニブ単剤治療（１５ｍｇ／ｋｇ）、アテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）、及びベルバラフェニブ／アテゾリズマブ併用治療（１５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）を用いたＫ１７３５同系マウスモデルについてのＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞のプロットである。図３において：ＨＭ９５５７３は、ベルバラフェニブを指す。＊＊＊は、ビヒクル対照と比較してＰ＜０．００１を指す；＃＃＃は、１５ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブと比較してＰ＜０．００１を指す；§はアテゾリズマブ１０ｍｇ／ｋｇと比較してＰ＜０．０５を指す。Ｐ値を、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して計算した。点、ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の平均：バー、Ｓ．Ｅ．Ｍ．
【0178】
結果の概略を表１に示す。最大阻害率（％）は、ＩＲ（％）の中で最も高い値である。最大体重減少（％）は、測定された体重減少（％）の中で最も高い記録値である。表１において、「Ｂｅｌｖ．Ｍｏｎｏ．」は、ベルバラフェニブ単剤治療を指し；「Ａｔｅｚｏ．Ｍｏｎｏ．」は、アテゾリズマブ単独療法を指し；「Ｂｅｌｖ．／Ａｔｅｚｏ．Ｃｏｍｂ．」は、ベルバラフェニブ／アテゾリズマブ併用治療を指し；「ＱＤｘ２１」は、２１日間の毎日の経口用量を指し；「ＴＩＷｘ３」は、２１日間の週に３回の腹腔内用量を指し；「Ｍａｘ Ｉｎｈｉｂ．」は、最大阻害率を％で指し；「Ｍａｘ Ｗｔ．」は、最大重量減少を％で指す。
【0179】
【表1】
【0180】
表２は、Ｋ１７３５同系マウスモデルにおけるベルバラフェニブ単剤治療、アテゾリズマブ単剤治療及びベルバラフェニブ＋アテゾリズマブ併用治療の抗腫瘍活性を示す。表２において、「Ｂｅｌｖ．」は、ベルバラフェニブ単剤治療を指し；「Ａｔｅｚｏ．」は、アテゾリズマブ単独療法を指し；「Ｂｅｌｖ．＋Ａｔｅｚｏ．」は、ベルバラフェニブとアテゾリズマブとの併用治療を指し；「ＱＤｘ２１」は、２１日間の毎日の経口用量を指し；「ＴＩＷｘ３」は、２１日間の週に３回の腹腔内用量を指し；「ＭＴＶ０」は、処置の１日目における平均腫瘍体積を指し；「ＭＴＶ２１」は、処置の２１日目の平均腫瘍体積を指し；「ＲＴＧ」は、相対的な腫瘍成長を指し；「」は、最大重量減少を指し；「ＩＲ（Ｄａｙ ２１）」は、２１日目の阻害率を指し；「ＭＩＲ」は最大阻害率を指す。
【0181】
【表2】
【0182】
表３は、Ｋ１７３５同系マウスモデルにおけるベルバラフェニブ単剤治療、アテゾリズマブ単剤治療及びベルバラフェニブ＋アテゾリズマブ併用治療のＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示す。
【0183】
【表3】
【0184】
腫瘍成長阻害が生じる。２１日目に、ベルバラフェニブ（７．５及び１５ｍｇ／ｋｇ）及びアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ４８．２％、５４．７％及び５３．４％の腫瘍成長阻害を示した。ベルバラフェニブ（７．５又は１５ｍｇ／ｋｇ）とアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせは、それぞれ７８．３％及び８４．８％の腫瘍成長阻害を示し、併用治療の効果は、単剤治療と比較して有意であった（Ｐ＜０．０５）。
【0185】
ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞が生じる。ベルバラフェニブ単剤治療（１５ｍｇ／ｋｇ）及びアテゾリズマブ単剤治療（１０ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の１．２７％及び６．５２％を示したが、対照群と比較して有意に増加しなかった。ベルバラフェニブ（１５ｍｇ／ｋｇ）とアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用治療は、各単剤治療と比較して、ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を１６．０％に有意に増加させた（ベルバラフェニブ（１５ｍｇ／ｋｇ）に対してＰ＜０．００１及びアテゾリズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）に対してＰ＜０．０５）。
【0186】
実験結果は、併用治療におけるベルバラフェニブ及びアテゾリズマブの同時投与が、ＮＲＡＳＧ１３Ｄ変異体Ｋ１７３５同系マウスモデルにおけるベルバラフェニブ及びアテゾリズマブ単剤治療と比較して、腫瘍成長を相乗的に阻害し、細胞傷害性Ｔ細胞の浸潤を誘導したことを示している。したがって、結果は、汎ＲＡＦ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の併用治療が、変異したＭＡＰＫシグナル伝達系を有するＮＲＡＳＧ１３Ｄ変異体黒色腫患者における有効な抗がん治療であり得ることを実証している。
【0187】
実施例２
【0188】
実施例２では、ＣＴ２６同系マウスモデル（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＣＲＣ）において、ベルバラフェニブ単剤治療、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１単剤治療、及びベルバラフェニブとＭｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１との併用治療の有効性を評価した。
【0189】
５ｍｇ／ｋｇのＭｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴを、単独で、又はベルバラフェニブと組み合わせて、３週間にわたって週２回（ＢＩＷ）経口（ＰＯ）投与した。１０ｍｇ／ｋｇのベルバラフェニブを、単独で、又はＭｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴと組み合わせて、２１日間、１日１回（ＱＤ）ＰＯ投与した。ビヒクルは、５％ジメチルスルフィド／５％ クレモフォア ＥＬ（１００μＬ）、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０（商標）であった。
【0190】
腫瘍体積を、Ｕｌｔｒａ Ｃａｌ－ＩＶノギス（モデル５４－１０－１１１；Ｆｒｅｄ Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ Ｃｏ．；マサチューセッツ州ニュートン）を使用して二次元（長さ及び幅）で測定し、Ｅｘｃｅｌ、バージョン１４．２．５（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ワシントン州レドモンド）を使用して分析した。腫瘍体積を以下の式を用いて計算した：腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（より長い測定値×より短い測定値２）×０．５。
【0191】
％ＴＧＩ＝ＡＵＣに基づく腫瘍成長阻害のパーセント。
【0192】
このアプローチは、同じ研究対象からの反復測定及び研究終了前の中程度の脱落の両方に対処するため、一般化加法混合モデル（ＧＡＭＭ）を使用して、経時的な形質転換腫瘍体積を分析した（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９９及びＬｉａｎｇ ２００５）。腫瘍は一般に指数関数的成長を示すため、分析前に腫瘍体積を自然対数変換に供した。各群における経時的な腫瘍体積の変化は、Ｉｍｅ４、ｍｇｃｖ、ｇａｍｍ４、ｍｕｌｔｃｏｍｐ、ｓｅｔｔｉｎｇ、ｐｌｙｒ、及びｔｉｄｙｖｅｒｓｅのいくつかのパッケージ、例えばｍａｇｒｉｔｔｒ、ｄｐｌｙｒ、ｔｉｄｙｒ、及びｇｇｐｌｏｔ２を含むオープンソースパッケージからのソフトウェアを統合するＲバージョン３．４．２（２０１７－０９－２８）（Ｒ開発コアチーム２００８；Ｒ統計コンピューティング財団；ウィーン、オーストリア）のカスタマイズされた関数を使用して生成された適合（すなわち、自動生成されたスプライン基底を有する回帰スプライン）によって説明される。
【0193】
抗腫瘍応答は、この実施例の目的のために、部分奏効（ＰＲ）を用いた研究中に認められ、初期腫瘍体積からの５０％超の減少として定義され、この実施例の目的のために、完全奏効（ＣＲ）は腫瘍体積の１００％の減少として定義された。
【0194】
動物の体重を、Ａｄｖｅｎｔｕｒａ Ｐｒｏ ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ニュージャージー州パインブルック）を使用して測定した。パーセント重量変化を、以下の式を使用して計算した。体重変化（％）＝［（現在の体重／初回体重）－１）×１００］。研究中に各個々の動物についてパーセント動物重量を追跡し、各群について体重のパーセント変化を計算し、プロットした。
【0195】
一般化加法混合モデル（ＧＡＭＭ）も使用して、生体重（すなわち、グラム）を経時的に分析した。データ当てはめ後、全ての個々の動物及び全ての群当てはめからの各時点での生体重データを正規化し、２つの異なる方法で別々に再プロットした：１）開始時の重量に対して正規化され、％体重変化をもたらすパーセンテージとして報告される、２）現在までの最大重量に対して正規化され、％体重減少をもたらすパーセンテージとして報告された。
【0196】
有効性の推定値は、共通期間にわたる元の（すなわち、変換されていない）スケールに適合する関連群の１日平均ベースライン補正ＡＵＣ間のパーセント差を計算することによって得た。
【0197】
腫瘍体積の結果を、ビヒクルについては図４Ａに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴについては図４Ｂに示し、ベルバラフェニブについては図４Ｃに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴとベルバラフェニブとの組み合わせについては図４Ｄに示し、関連するオーバーレイについては図６Ａに示す。
【0198】
体重変化の結果を、ビヒクルについては図５Ａに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴについては図５Ｂに示し、ベルバラフェニブについては図５Ｃに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴとベルバラフェニブとの組み合わせについては図５Ｄに示し、関連するオーバーレイについては図６Ｂに体重変化を適合させる。
【0199】
実施例３
【0200】
ＥＭＴ６同系モデル（ＫＲＡＳｗＴ、ＴＮＢＣ）において、実施例２のプロトコルを繰り返した。
【0201】
腫瘍体積の結果を、ビヒクルについては図７Ａに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴについては図７Ｂに示し、ベルバラフェニブについては図７Ｃに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴとベルバラフェニブとの組み合わせについては図７Ｄに示し、関連するオーバーレイについては図９Ａに示す。
【0202】
体重変化の結果を、ビヒクルについては図８Ａに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴについては図８Ｂに示し、ベルバラフェニブについては図８Ｃに示し、Ｍｕ ｉｇＧ１抗ＰＤＬ１（６Ｅ１１）ＷＴとベルバラフェニブとの組み合わせについては図８Ｄに示し、関連するオーバーレイについては図９Ｂに体重変化を適合させる。
【0203】
本明細書は、本発明を開示するために実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、又はそれらが特許請求の範囲の文言と実質的でない差異を有する同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【配列表】
【国際調査報告】