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特表2024-513275環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-25

(54)【発明の名称】環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用

(51)【国際特許分類】

C07D 257/02 20060101AFI20240315BHJP

A61K 49/10 20060101ALI20240315BHJP

C07F 5/00 20060101ALN20240315BHJP

【ＦＩ】

C07D257/02

A61K49/10

C07F5/00 D CSP

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022566683

(86)(22)【出願日】2022-06-23

(85)【翻訳文提出日】2022-10-31

(86)【国際出願番号】 CN2022100671

(87)【国際公開番号】W WO2023173618

(87)【国際公開日】2023-09-21

(31)【優先権主張番号】202210256593.2

(32)【優先日】2022-03-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522426722

【氏名又は名称】国科温州研究院（温州生物材料与工程研究所）

(74)【代理人】

【識別番号】100159499

【弁理士】

【氏名又は名称】池田義典

(72)【発明者】

【氏名】戴利雄

(72)【発明者】

【氏名】徐維元

(72)【発明者】

【氏名】葉方富

【テーマコード（参考）】

4C085

4H048

【Ｆターム（参考）】

4C085HH07

4C085KA09

4C085KA28

4C085KB12

4C085KB56

4C085LL05

4H048AA01

4H048AA02

4H048AA03

4H048AB20

4H048VA32

4H048VA70

4H048VB10

(57)【要約】

【課題】環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用を提供する。
【解決手段】本発明は、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を提供し、式Ｉに示す化学構造を有し、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、すなわちＤＯＴＡの環構造を親環とし、前記式Ｉ中の親油基Ｒ’及びＲ’’はそれぞれフェニル酢酸のα位及びベンゼン環構造に導入され、前記式Ｉ中のキラル基ＲはＤＯＴＡ大環状位置に導入され、キラル基Ｒにより大環状構造の剛性を高め、前記錯体の安定性を向上させ、親油基Ｒ’及びＲは肝細胞の有機アニオン輸送ポリペプチドと結合できるため、肝胆における造影剤としての前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の分布が大幅に改善され、すなわち標的性が高い。
【選択図】図６

【特許請求の範囲】

【請求項1】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体であって、式Ｉに示す化学構造を有し、

前記式Ｉ中のＲは、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、前記式Ｉ中のＲの立体配置は、独立してＳ又はＲであり、
前記式Ｉ中のＲ’’はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位にあり、
前記式Ｉ中のＲ’及びＲ’’は、独立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_１０のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、Ｃ_１～Ｃ_１０のアルコキシ基、－ＣＯＯＨ、－Ｒ_１ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_１、－Ｐｈ、－ＮＯ_２、置換フェニル基、－Ｒ_１－Ｐｈ、－Ｒ_１ＮＯ_２、－ＯＲ_１－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_３、

－ＳＯ_２－Ｒ_４又は－ＳＯ－Ｒ_５であり、
前記－Ｒ_１ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_１、－Ｒ_１－Ｐｈ、－Ｒ_１ＮＯ_２及び－ＯＲ_１－Ｐｈ中のＲ_１は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基であり、
前記置換フェニル基の置換基は、Ｃ_１～Ｃ_５のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、Ｃ_１～Ｃ_５のアルコキシ基、－ＣＯＯＨ、－Ｒ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_２、－Ｐｈ、－Ｒ_２ＮＯ_２、－ＯＲ_２－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_２、－ＳＯ_２－Ｒ_２又は－ＳＯ－Ｒ_２であり、前記－Ｒ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_２、－Ｐｈ、－Ｒ_２ＮＯ_２、－ＯＲ_２－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_２、－ＳＯ_２－Ｒ_２及び－ＳＯ－Ｒ_２中のＲ_２は、独立してＣ_１～Ｃ_３のアルキル基であり、
前記－ＣＯＮＨＲ_３、－ＳＯ_２－Ｒ_４及び－ＳＯ－Ｒ_５中のＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基又はベンジル基であり、
前記式Ｉ中のＭ^＋は、金属カチオン又はグルコサミンカチオンであることを特徴とする環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体。

【請求項2】

前記式Ｉ中のＲは、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、
前記式Ｉ中のＲ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_３、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２、－ＯＢｎ、

－ＳＯ_２－Ｒ_４又は－ＳＯ－Ｒ_５であり、
前記－ＣＯＮＨＲ_３、－ＳＯ_２－Ｒ_４及び－ＳＯ－Ｒ_５中のＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基又はベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体。

【請求項3】

前記式Ｉ中のＭ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋又はグルコサミンカチオンであることを特徴とする請求項１に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体。

【請求項4】

前記式Ｉにおいて、ＲはＨであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は

であり、前記調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ａ－１に示す構造の化合物、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウム及びアセトニトリルを混合し、求核置換反応を行い、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた式Ａ－２に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、第１の反応前駆体を得るステップと、
（３）窒素雰囲気中で、前記ステップ（２）で得られた第１の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られた式Ａ－３に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（５）前記ステップ（４）で得られた式Ａ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（５）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法。

【請求項5】

前記ステップ（４）における脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度は室温であり、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の時間は１０～１５ｈであることを特徴とする請求項４に記載の調製方法。

【請求項6】

前記式Ｉにおいて、ＲはＨであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’はＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎであり、前記調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウムを混合して求核置換反応を行い、第２の反応前駆体を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた第２の反応前駆体を塩酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた式Ｂ－２に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（３）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法。

【請求項7】

前記ステップ（３）における配位反応の温度は９０～１１０℃であり、配位反応の時間は５～７ｈであることを特徴とする請求項６に記載の調製方法。

【請求項8】

前記式Ｉにおいて、ＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は－ＣＯＯＨであり、前記調製方法は、
（ａ）式Ｃ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）窒素雰囲気中で、前記ステップ（ａ）で得られた式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）で得られた式Ｃ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）で得られた式Ｃ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（ｄ）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法。

【請求項9】

前記ステップ（ｂ）における第２の求核置換反応の温度は室温であり、第２の求核置換反応の時間は１６～２０ｈであることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。

【請求項10】

前記式Ｉにおいて、ＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は

であり、前記調製方法は、
１）式Ａ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
２）窒素雰囲気中で、前記ステップ１）で得られた式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｄ－３に示する構造を有する化合物を得るステップと、
３）前記ステップ２）で得られた式Ｄ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、第３の反応前駆体を得るステップと、
４）窒素雰囲気中で、前記ステップ３）で得られた第３の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン化合物及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
５）窒素雰囲気中で、前記ステップ４）で得られた式Ｄ－４に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得るステップと、
６）前記ステップ５）で得られた式Ｄ－５に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ６）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法。

【請求項11】

前記ステップ３）における前記エステル加水分解反応の温度は室温であり、エステル加水分解反応の時間は４～８ｈであることを特徴とする請求項１０に記載の調製方法。

【請求項12】

前記式Ｉにおいて、ＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’はＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎであり、前記調製方法は、
（１’）窒素雰囲気中で、式Ｅ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（２’）窒素雰囲気中で、前記ステップ（１’）で得られた式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３’）前記ステップ（２’）で得られた式Ｅ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、その後、エステル加水分解反応の生成物に対して濃縮、希釈及びｐＨ調整を順次行い、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４’）前記ステップ（３’）で得られた式Ｅ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（４’）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法。

【請求項13】

前記ステップ（４’）における配位反応の温度は９０～１１０℃であり，配位反応の時間は５～７ｈであることを特徴とする請求項１２に記載の調製方法。

【請求項14】

請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を含む医薬品組成物。

【請求項15】

核磁気共鳴イメージングにおける請求項１～３のいずれか一項に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体又は請求項１４に記載の医薬品組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２２年０３月１６日に中国特許庁へ提出された出願番号２０２２１０２５６５９３．２、発明名称「環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用」の中国特許出願の優先権を主張し、その全ての内容は参照により本出願に組み込まれている。

【背景技術】

【0002】

本発明は、有機錯体の技術分野に関し、特に、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用に関する。

【0003】

核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は磁場の作用下での原子核の核磁気共鳴現象によって電磁気信号を取得し、コンピュータ技術及び画像再構成方法を用いてイメージングする技術である。該イメージング技術は、外部からの放射、吸収及び反射に頼らず、外へγ線を放出することもないため、人体に無害であるという利点がある。しかも、ＭＲＩは、肝癌の検出に独特な優位性があり、マルチパラメータ、多方向及び高い軟部組織コントラストのイメージングを提供できる。しかし、ＭＲＩの検出感度は低く、約４０％のＭＲＩ検出は検出信号を改善するために造影剤の使用を必要とするが、神経系のＭＲＩ検出では、その割合は約６０％と高く、全世界で毎年約４０００万人がＭＲＩ造影剤を使用している。

【0004】

現在、市販の肝胆特異性ＭＲＩ造影剤の多くは線状のＧｄ－ＤＴＰＡ誘導体、例えば、Ｇｄ－ＥＯＢ－ＤＴＰＡ、Ｐｒｉｍｏｖｉｓｔ／Ｅｏｖｉｓｔ及びプリモビストなどである。しかし、上記市販のＧｄ基ＭＲＩ造影剤には、安定性の低さのため金属ガドリニウムの残留物が多く、標的性が低いという問題があり、深刻な健康リスクが存在する。したがって、安定性が高く、肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤をどのように提供するかは、従来技術において早急に解決すべき問題である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体及びその調製方法と使用を提供することにある。本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤とすることができ、安定性と標的性が高いという利点もある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決手段を提供する。

【0007】

本発明は、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を提供し、式Ｉに示す化学構造を有し、

【0008】

好ましくは、前記式Ｉ中のＲは、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、
前記式Ｉ中のＲ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_３、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２、－ＯＢｎ、

－ＳＯ_２－Ｒ_４又は－ＳＯ－Ｒ_５であり、
前記－ＣＯＮＨＲ_３、－ＳＯ_２－Ｒ_４及び－ＳＯ－Ｒ_５中のＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基又はベンジル基である。

【0009】

好ましくは、前記式Ｉ中のＭ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋又はグルコサミンカチオンである。

【0010】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法を提供し、前記式Ｉ中のＲはＨであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は

であり、前記調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ａ－１に示す構造の化合物、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウム及びアセトニトリルを混合し、求核置換反応を行い、式Ａ－２に示す構造の化合物を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた式Ａ－２に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、第１の反応前駆体を得るステップと、
（３）窒素雰囲気中で、前記ステップ（２）で得られた第１の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られた式Ａ－３に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（５）前記ステップ（４）で得られた式Ａ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（５）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする。

【0011】

好ましくは、前記ステップ（４）における脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度は室温であり、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の時間は１０～１５ｈである。

【0012】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法を提供し、前記式Ｉ中のＲはＨであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’はＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎであり、前記調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウムを混合して求核置換反応を行い、第２の反応前駆体を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた第２の反応前駆体を塩酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた式Ｂ－２に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（３）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする。

【0013】

好ましくは、前記ステップ（３）における配位反応の温度は９０～１１０℃であり、配位反応の時間は５～７ｈである。

【0014】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法を提供し、前記式Ｉ中のＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’は－ＣＯＯＨであり、前記調製方法は、
（ａ）式Ｃ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して求核置換反応を行い、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）窒素雰囲気中で、前記ステップ（ａ）で得られた式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して求核置換反応を行い、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）で得られた式Ｃ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）で得られた式Ｃ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（ｄ）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする。

【0015】

好ましくは、前記ステップ（ｂ）における第２の求核置換反応の温度は室温であり、第２の求核置換反応の時間は１６～２０ｈである。

【0016】

であり、前記調製方法は、
１）式Ａ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して求核置換反応を行い、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
２）窒素雰囲気中で、前記ステップ１）で得られた式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して求核置換反応を行い、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
３）前記ステップ２）で得られた式Ｄ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、第３の反応前駆体を得るステップと、
４）窒素雰囲気中で、前記ステップ３）で得られた第３の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン化合物及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
５）窒素雰囲気中で、前記ステップ４）で得られた式Ｄ－４に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得るステップと、
６）前記ステップ５）で得られた式Ｄ－５に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ６）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする。

【0017】

好ましくは、前記ステップ３）における前記エステル加水分解反応の温度は室温であり、エステル加水分解反応の時間は４～８ｈである。

【0018】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法を提供し、前記式Ｉ中のＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’はＨであり、Ｒ’’はＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎであり、前記調製方法は、
（１’）窒素雰囲気中で、式Ｅ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して求核置換反応を行い、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（２’）窒素雰囲気中で、前記ステップ（１’）で得られた式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルを混合して求核置換反応を行い、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３’）前記ステップ（２’）で得られた式Ｅ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、その後、エステル加水分解反応の生成物に対して濃縮、希釈及びｐＨ調整を順次行い、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４’）前記ステップ（３’）で得られた式Ｅ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（４’）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液であることを特徴とする。

【0019】

好ましくは、前記ステップ（４’）における配位反応の温度は９０～１１０℃であり、配位反応の時間は５～７ｈである。

【0020】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の医薬品組成物を提供する。

【0021】

本発明はまた、核磁気共鳴イメージングにおける上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体又は前記医薬品組成物の使用を提供する。

【発明の効果】

【0022】

本発明は、環状のＧｄ（ＩＩＩ）配合物を提供し、式Ｉに示す化学構造を有し、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、すなわちＤＯＴＡの環構造を親環とし、前記式Ｉ中の親油基Ｒ’及びＲ’’はフェニル酢酸のα位及びベンゼン環構造に導入され、前記式Ｉ中のキラル基ＲはＤＯＴＡ大環状位置に導入され、キラル基Ｒにより大環状構造の剛性を高め、前記配合物の安定性を向上させ、親油基Ｒ’及びＲ’’は肝細胞の有機アニオン輸送ポリペプチドと結合できるため、肝胆における造影剤としての前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の分布が大幅に改善され、すなわち標的性が高い。実施例の結果から、本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の肝胆標的化能力は、核磁気共鳴イメージングの最適な緩和率範囲を有し、ＧｄＬ９も高磁場核磁気共鳴イメージングに適した緩和率を有し、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は安定性が高く、プリモビスト及びＧｄ－ＤＯＴＡより大幅に高く、キラル基Ｒが導入された後、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の安定性は大幅に改善され、ＧｄＬ９とＧｄＬ１０は１年以内に金属イオンの遊離が検出されず、安定性に優れ、肝胆ＭＲＩ造影剤として使用できる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】本発明の実施例１で調製した錯体ＧｄＬ１を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ１を投与した後の対応する検出時間である。

【図2】本発明の実施例３で調製した錯体ＧｄＬ３を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び１ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ３を投与した後の対応する検出時間である。

【図3】本発明の実施例４で調製した錯体ＧｄＬ４を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ４を投与した後の対応する検出時間である。

【図4】本発明の実施例８で調製した錯体ＧｄＬ８を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ８を投与した後の対応する検出時間である。

【図5】本発明の実施例９で調製した錯体ＧｄＬ９を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び１ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ９を投与した後の対応する検出時間である。

【図6】本発明の実施例１０で調製した錯体ＧｄＬ１０を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスの肝胆を検出することによって得られた肝胆ＭＲＩ画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ及び３０ｍｉｎはそれぞれ、マウスにＧｄＬ１０を投与した後の対応する検出時間である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を提供し、式Ｉに示す化学構造を有し、

前記式Ｉ中のＲはＨ、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、好ましくは、Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、前記式Ｉ中のＲの立体配置は、独立してＳ又はＲであり、
前記式Ｉ中のＲ’’はベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位にあり、
前記式Ｉ中のＲ’及びＲ’’は、独立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_１０のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、Ｃ_１～Ｃ_１０のアルコキシ基、－ＣＯＯＨ、－Ｒ_１ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_１、－Ｐｈ、置換フェニル基、－Ｒ_１－Ｐｈ、－Ｒ_１ＮＯ_２、－ＯＲ_１－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_３、

－ＳＯ_２－Ｒ_４又は－ＳＯ－Ｒ_５であり、好ましくは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_３、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２、－ＯＢｎ、

－ＳＯ_２－Ｒ_４又は－ＳＯ－Ｒ_５であり、さらに好ましくは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２、－ＯＢｎ、

であり、
前記－Ｒ_１ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_１、－Ｒ_１－Ｐｈ、－Ｒ_１ＮＯ_２及び－ＯＲ_１－Ｐｈ中のＲ_１は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基であり、
前記置換フェニル基の置換基は、Ｃ_１～Ｃ_５のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＢｒ_３、Ｃ_１～Ｃ_５のアルコキシ基、－ＣＯＯＨ、－Ｒ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_２、－Ｐｈ、－Ｒ_２ＮＯ_２、－ＯＲ_２－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_２、－ＳＯ_２－Ｒ_２又は－ＳＯ－Ｒ_２であり、前記－Ｒ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ_２、－Ｐｈ、－Ｒ_２ＮＯ_２、－ＯＲ_２－Ｐｈ、－ＣＯＮＨＲ_２、－ＳＯ_２－Ｒ_２及び－ＳＯ－Ｒ_２中のＲ_２は、独立してＣ_１～Ｃ_３のアルキル基であり、
前記－ＣＯＮＨＲ_３、－ＳＯ_２－Ｒ_４及び－ＳＯ－Ｒ_５中のＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、独立してＣ_１～Ｃ_５のアルキル基又はベンジル基であり、
前記式Ｉ中のＲ’は、より好ましくは、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３又は－Ｐｈであり、
前記式Ｉ中のＭ^＋は、金属カチオン又はグルコサミンカチオン、好ましくは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｌｉ^＋又はグルコサミンカチオンである。

【0025】

本発明では、前記式Ｉに示す化学構造の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、好ましくは、

のうちのいずれかである。

【0026】

本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用でき、安定性と標的性が高いという利点もある。

【0027】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法を提供する。

【0028】

本発明では、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が

である場合、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ａ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウム及びアセトニトリルを混合し、求核置換反応を行い、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた式Ａ－２に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、第１の反応前駆体を得るステップと、
（３）窒素雰囲気中で、前記ステップ（２）で得られた第１の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４）前記ステップ（３）で得られた式Ａ－３に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（５）前記ステップ（４）で得られた式Ａ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（５）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。

【0029】

本発明では、特に説明しない限り、使用する原料はいずれも本分野の通常の市販製品である。

【0030】

本発明では、窒素雰囲気中で、式Ａ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウム及びアセトニトリルを混合し、求核置換反応を行い、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0031】

本発明では、前記式Ａ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ及び炭酸カリウムの物質の量の比率は、好ましくは１：１：（１．５～２．５）であり、より好ましくは１：１：（１．８～２．２）である。本発明では、式Ａ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ及び炭酸カリウムの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、副生成物を減少させるのに有益である。

【0032】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、本分野の通常の技術的解決手段を用いればよい。

【0033】

本発明では、前記求核置換反応の温度は、好ましくは６０～８０℃であり、より好ましくは６５～７５℃である。前記求核置換反応の時間は、好ましくは１２～１８ｈであり、より好ましくは１４～１７ｈである。本発明では、求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ａ－２に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0034】

本発明では、求核置換反応が完了した後、前記求核置換反応の生成物に対して濃縮及びカラムクロマトグラフィーを順次行い、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0035】

本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記カラムクロマトグラフィーに用いる溶離剤は、体積比５：１の酢酸エチルとメタノールからなる混合溶液が好ましい。

【0036】

本発明では、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ａ－２に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、第１の反応前駆体を得る。

【0037】

本発明では、前記式Ａ－２に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率は、好ましくは（１～１．５）：（３．５～４．５）であり、より好ましくは（１．１～１．４）：（３．８～４．２）である。本発明では、式Ａ－２に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、反応効率を向上させるのに有益である。

【0038】

本発明では、前記混合の方法は、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を体積比１：１のテトラヒドロフランとメタノールと混合して混合液を得て、前記混合液を水酸化リチウムの水溶液と混合することが好ましい。

【0039】

本発明では、前記加水分解反応の温度は、好ましくは室温である。前記加水分解反応の時間は、好ましくは１０～１５ｈであり、より好ましくは１１～１３ｈである。本発明では、加水分解反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、加水分解反応の生成物の収率及び純度を向上させるのに有益である。

【0040】

本発明では、加水分解反応が完了した後、前記加水分解反応の生成物を順次濃縮し、水を加えて希釈し、ｐＨ値を調整し、溶媒を除去して、第１の反応前駆体を得ることが好ましい。

【0041】

本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記水を加えて希釈する方法は特に制限されず、前記濃縮した生成物を溶解するという目的を達成すればよい。本発明では、前記ｐＨ値を調整することは、１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整することが好ましい。本発明では、前記溶媒除去の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。

【0042】

本発明では、第１の反応前駆体を得た後、窒素雰囲気中で、前記第１の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得る。

【0043】

本発明では、前記アミンは、好ましくは、ｐ－エトキシベンジルアミン又は３，３－ジフェニルプロピルアミンである。本発明では、前記式Ａ－２に示す構造を有する化合物、ＨＡＴＵ、アミン及びＤＩＰＥＡの物質の量の比率は、好ましくは（１～１．５）：（２～３）：（２～３）：（２～３）であり、より好ましくは（１．１～１．４）：（２．２～２．８）：（２．２～２．８）：（２．２～２．８）である。本発明では、式Ａ－２に示す構造を有する化合物、ＨＡＴＵ、アミン及びＤＩＰＥＡの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ａ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0044】

本発明では、前記混合の方法は、第１の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタンと混合して、混合液を得て、前記混合液をアミン及びＤＩＰＥＡと混合することが好ましい。

【0045】

本発明では、前記縮合反応の温度は、好ましくは室温である。前記縮合反応の時間は、好ましくは３～６ｈであり、より好ましくは３．５～５ｈである。本発明では、縮合反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、副反応を減少させるのに有益である。

【0046】

本発明では、縮合反応が完了した後、前記縮合反応の生成物に対してジクロロメタンの添加、水による洗浄、乾燥、濃縮及びカラムクロマトグラフィーを順次行い、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得る。

【0047】

本発明では、前記ジクロロメタンを添加する方法は特に制限されず、十分に溶解するという目的を達成すればよい。本発明では、前記水による洗浄の方法は特に制限されず、水溶性不純物を除去するという目的を達成すればよい。本発明では、前記乾燥の方法は特に制限されず、水除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、有機溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記カラムクロマトグラフィーの方法は特に制限されず、分離精製して式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得るという目的を達成すればよい。

【0048】

本発明では、式Ａ－３に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ａ－３に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得る。

【0049】

本発明では、前記式Ａ－３に示す構造を有する化合物の物質の量とトリフルオロ酢酸の体積との比率は、好ましくは（０．９～１．５）：（３．３～５）であり、より好ましくは（１～１．３）：（３．５～４．５）である。本発明では、式Ａ－３に示す構造を有する化合物の物質の量とトリフルオロ酢酸の体積との比率を上記範囲内に制御することは、式Ａ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0050】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。

【0051】

本発明では、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度は室温であり、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の時間は１０～１５ｈであり、より好ましくは１１～１３ｈである。本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ａ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0052】

本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応が完了した後、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物に対してトリフルオロ酢酸の蒸発乾固及び分離を順次行い、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得る。

【0053】

本発明では、前記トリフルオロ酢酸を蒸発乾固させる方法は特に制限されず、トリフルオロ酢酸を除去するという目的を達成すればよい。本発明では、前記分離の設備は、好ましくは逆相液体クロマトグラフィーである。本発明では、前記分離の方法は特に制限されず、分離精製して、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得るという目的を達成すればよい。

【0054】

本発明では、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ａ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得る。

【0055】

本発明では、前記式Ａ－４に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。本発明では、式Ａ－４に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、環型のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の収率を向上させるのに有益である。

【0056】

本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。本発明では、前記金属水酸化物は、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液の濃度は、好ましくは１Ｎである。本発明では、前記混合の方法は、式Ａ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水と混合して、混合溶液を得て、Ｍ^＋を含む溶液で前記混合溶液のｐＨ値を７に調整することが好ましい。

【0057】

本発明では、前記配位反応の温度は、好ましくは９０～１１０℃であり、より好ましくは９５～１０５℃である。前記配位反応の時間は、好ましくは５～７ｈであり、より好ましくは５．５～６．５ｈである。本発明では、配位反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の収率を向上させるのに有益である。

【0058】

本発明では、配位反応が完了した後、前記配位反応の生成物を分離して、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることが好ましい。

【0059】

本発明では、前記分離の設備は、好ましくは逆相液体クロマトグラフィーである。本発明では、前記分離の方法は特に制限されず、分離精製の目的を達成すればよい。

【0060】

本発明では、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’がＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎである場合、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法は、
（１）窒素雰囲気中で、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウムを混合して求核置換反応を行い、第２の反応前駆体を得るステップと、
（２）前記ステップ（１）で得られた第２の反応前駆体を塩酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３）前記ステップ（２）で得られた式Ｂ－２に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（３）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。

【0061】

本発明では、窒素雰囲気中で、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、ＤＯ３Ａ、炭酸カリウムを混合して求核置換反応を行い、第２の反応前駆体を得る。

【0062】

本発明では、前記式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ及び炭酸カリウムの物質の量の比率は、好ましくは１：１：（１．５～２．５）であり、より好ましくは１：１：（１．８～２．２）である。本発明では、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物、ＤＯ３Ａ及び炭酸カリウムの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、求核置換反応の生成物の収率を向上させるのに有益である。

【0063】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、本分野の通常の技術的解決手段を用いればよい。

【0064】

本発明では、前記求核置換反応の温度は、好ましくは６０～８０℃であり、より好ましくは６５～７５℃である。前記求核置換反応の時間は、好ましくは１５～１９ｈであり、より好ましくは１６～１８ｈである。本発明では、求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、求核置換反応の生成物の収率を向上させるのに有益である。

【0065】

本発明では、求核置換反応が完了した後、前記求核置換反応の生成物を順次濾過し、濃縮する。

【0066】

本発明では、前記濾過の方法は特に制限されず、固液分離を達成すればよい。本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。

【0067】

本発明では、第２の反応前駆体を得た後、前記第２の反応前駆体を塩酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0068】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。本発明では、前記塩酸の濃度は、好ましくは６Ｎである。本発明では、前記式Ｂ－１に示す構造を有する化合物の物質の量と塩酸の体積との比率は、好ましくは１ｍｍｏｌ：（５～７）ｍＬである。

【0069】

本発明では、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度は、好ましくは１００～１２０℃であり、より好ましくは１０５～１１０℃である。前記置換反応の時間は、好ましくは１５～１９ｈであり、より好ましくは１６～１８ｈである。本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0070】

本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応が完了した後、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物を分離して、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0071】

【0072】

本発明では、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｂ－２に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得る。

【0073】

本発明では、前記式Ｂ－２に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。本発明では、前記金属水酸化物は、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液の濃度は、好ましくは１Ｎである。本発明では、前記混合の方法は、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水と混合して、混合溶液を得て、Ｍ^＋を含む溶液で前記混合溶液のｐＨ値を７に調整することが好ましい。

【0074】

本発明では、前記配位反応の温度は９０～１１０℃であり、より好ましくは９５～１０５℃である。前記配位反応の時間は５～７ｈであり、より好ましくは５．５～６．５ｈである。本発明では、配位反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の収率を向上させるのに有益である。

【0075】

本発明では、配位反応が完了した後、前記配位反応の生成物を分離して、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることが好ましい。

【0076】

【0077】

本発明では、前記式Ｉにおいて、ＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＣＯＯＨである場合、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の化合物の調製方法は、
（ａ）式Ｃ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）窒素雰囲気中で、前記ステップ（ａ）で得られた式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）で得られた式Ｃ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）で得られた式Ｃ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（ｄ）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。

【0078】

本発明では、式Ｃ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0079】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。

【0080】

本発明では、前記式Ｃ－１に示す構造を有する化合物と式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。

【0081】

本発明では、前記第１の求核置換反応の温度は、好ましくは室温である。前記置換反応の時間は、好ましくは１６～２０ｈであり、より好ましくは１７～１９ｈである。本発明では、第１の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0082】

本発明では、第１の求核置換反応が完了した後、前記第１の求核置換反応の生成物に対して第１の溶媒除去、溶解、第１の抽出、ｐＨ値の調整、第２の抽出及び第２の溶媒除去を順次行い、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0083】

本発明では、前記第１の溶媒除去の方法は特に制限されず、有機溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記溶解に用いる試薬は、好ましくは酢酸エチルである。本発明では、前記第１の抽出に用いる試薬は、好ましくは１Ｎの塩酸である。前記第１の抽出の回数は、好ましくは３回である。本発明では、前記ｐＨ値を調整する方法は、炭酸カリウム溶媒でｐＨ値を１０に調整することが好ましい。本発明では、前記第２の抽出に用いる試薬は、好ましくはジクロロメタンである。前記第１の抽出の回数は、好ましくは３回である。本発明では、前記第２の溶媒除去の方法は特に制限されず、有機溶媒除去の目的を達成すればよい。

【0084】

本発明では、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得た後、窒素雰囲気中で、前記式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得る。

【0085】

本発明では、前記混合は、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物をアセトニトリルと混合して混合液を得て、前記混合液に炭酸カリウム及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを順次に加えることが好ましい。

【0086】

本発明では、前記式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの物質の量の比率は、好ましくは１：（４．９～５．３）であり、より好ましくは１：（５～５．２）である。本発明では、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0087】

本発明では、前記第２の求核置換反応の温度は室温である。前記置換反応の時間は１６～２０ｈであり、より好ましくは１７～１９ｈである。本発明では、第２の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0088】

本発明では、第２の求核置換反応が完了した後、前記第２の求核置換反応の生成物に対して濾過、濃縮及びカラムクロマトグラフィーを行い、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0089】

本発明では、前記濾過の方法は特に制限されず、固液分離の目的を達成すればよい。本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記カラムクロマトグラフィーに用いる溶離剤は、体積比１０：１の酢酸エチルとメタノールからなる混合溶液が好ましい。

【0090】

本発明では、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｃ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合して加水分解反応を行い、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得る。

【0091】

本発明では、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率は、好ましくは（１～１．５）：（３．５～４．５）であり、より好ましくは（１．１～１．４）：（３．８～４．２）である。本発明では、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0092】

本発明では、前記混合の方法は、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を体積比１：１のテトラヒドロフランとメタノールと混合して、混合液を得て、前記混合液を水酸化リチウムの水溶液と混合することが好ましい。

【0093】

本発明では、前記加水分解反応の温度は、好ましくは室温である。前記加水分解反応の時間は、好ましくは４～８ｈであり、より好ましくは５～７ｈである。本発明では、加水分解反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0094】

本発明では、加水分解反応が完了した後、前記加水分解反応の生成物を順次濃縮し、水を加えて希釈し、ｐＨ値を調整し、分離して、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0095】

本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記水を加えて希釈する方法は特に制限されず、前記濃縮した生成物を溶解するという目的を達成すればよい。本発明では、前記ｐＨ値を調整することは、１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整することが好ましい。本発明では、前記分離の設備は、好ましくは逆相液体クロマトグラフィーである。本発明では、前記分離の方法は特に制限されず、分離精製して式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得るという目的を達成すればよい。

【0096】

本発明では、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｃ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得る。

【0097】

本発明では、前記式Ｃ－４に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。本発明では、前記金属水酸化物は、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液の濃度は、好ましくは１Ｎである。本発明では、前記混合の方法は、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水と混合して、混合溶液を得て、Ｍ^＋を含む溶液で前記混合溶液のｐＨ値を７に調整することが好ましい。

【0098】

【0099】

本発明では、配位反応が完了した後、前記配位反応の生成物を分離し、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることが好ましい。

【0100】

【0101】

本発明では、前記式Ｉにおいて、ＲはＣ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が

である場合、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法は、
１）式Ａ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
２）窒素雰囲気中で、前記ステップ１）で得られた式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｄ－３に示する構造を有する化合物を得るステップと、
３）前記ステップ２）で得られた式Ｄ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、第３の反応前駆体を得るステップと、
４）窒素雰囲気中で、前記ステップ３）で得られた第３の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン化合物及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
５）窒素雰囲気中で、前記ステップ４）で得られた式Ｄ－４に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得るステップと、
６）前記ステップ（５）で得られた式Ｄ－５に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ６）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。

【0102】

本発明では、式Ａ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0103】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。

【0104】

本発明では、前記式Ａ－１に示す構造を有する化合物と式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。

【0105】

本発明では、前記第１の求核置換反応の温度は、好ましくは７０～９０℃であり、より好ましくは７５～８５℃である。前記置換反応の時間は、好ましくは６～８ｄであり、より好ましくは６．５～７．５ｄである。本発明では、第１の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0106】

本発明では、第１の求核置換反応が完了した後、前記第１の求核置換反応の生成物に対して濃縮及びカラムクロマトグラフィーを順次行うことが好ましい。

【0107】

【0108】

本発明では、式Ｄ－２に示す構造を有する混合物を得た後、窒素雰囲気中で、前記式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を得る。

【0109】

本発明では、前記式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの物質の量の比率は、好ましくは１：（４．９～５．３）であり、より好ましくは１：（５～５．２）である。本発明では、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0110】

本発明では、前記第２の求核置換反応の温度は、好ましくは室温である。前記置換反応の時間は、好ましくは１６～２０ｈであり、より好ましくは１７～１９ｈである。本発明では、第２の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0111】

本発明では、第２の求核置換反応が完了した後、前記第２の求核置換反応の生成物に対して濾過、濃縮及びカラムクロマトグラフィーを行い、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0112】

本発明では、前記濾過の方法は特に制限されず、固液分離の目的を達成すればよい。本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記カラムクロマトグラフィーに用いる溶離剤は、体積比２０：１の酢酸エチルとメタノールからなる混合溶液が好ましい。

【0113】

本発明では、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｄ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、第３の反応前駆体を得る。

【0114】

本発明では、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率は、好ましくは（１．５～２）：（４．９～５．５）であり、より好ましくは（１．６～１．８）：（５～５．２）である。本発明では、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、エステル加水分解反応の生成物の収率を向上させるのに有益である。

【0115】

本発明では、前記混合の方法は、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を体積比１：１のテトラヒドロフランとメタノールと混合して、混合液を得て、前記混合液を水酸化リチウムの水溶液と混合することが好ましい。

【0116】

本発明では、前記エステル加水分解反応の温度は室温である。前記エステル加水分解反応の時間は４～８ｈであり、より好ましくは５～７ｈである。本発明では、エステル加水分解反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、エステル加水分解反応の生成物の収率を向上させるのに有益である。

【0117】

本発明では、エステル加水分解反応が完了した後、前記エステル加水分解反応の生成物を順次濃縮し、水を加えて希釈し、ｐＨ値を調整し、溶媒を除去して、第３の反応前駆体を得ることが好ましい。

【0118】

【0119】

本発明では、第３の反応前駆体を得た後、窒素雰囲気中で、前記第３の反応前駆体をＨＡＴＵ、ジクロロメタン、アミン化合物及びＤＩＰＥＡと混合して縮合反応を行い、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得る。

【0120】

本発明では、前記アミン化合物は、好ましくはｐ－エトキシベンジルアミン又は３，３－ジフェニルプロピルアミンである。本発明では、前記式Ｄ－３に示す構造を有する化合物、ＨＡＴＵ、アミン化合物及びＤＩＰＥＡの物質の量の比率は、好ましくは（１．５～２）：（３．２～３．６）：（３．２～３．６）：（３．２～３．６）であり、より好ましくは（１．６～１．８）：（３．３～３．５）：（３．３～３．５）：（３．３～３．５）である。本発明では、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物、ＨＡＴＵ、アミン化合物及びＤＩＰＥＡの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0121】

本発明では、前記混合の方法は、第３の反応前駆体をジクロロメタンと混合して、混合液を得て、前記混合液をＨＡＴＵ、アミン化合物及びＤＩＰＥＡと混合することが好ましい。

【0122】

本発明では、前記縮合反応の温度は、好ましくは室温である。前記縮合反応の時間は、好ましくは３～６ｈであり、より好ましくは３．５～５ｈである。本発明では、縮合反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0123】

本発明では、縮合反応が完了した後、前記縮合反応の生成物に対して溶媒除去及びカラムクロマトグラフィーを順次行い、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0124】

本発明では、前記溶媒除去の方法は特に制限されず、有機溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記カラムクロマトグラフィーに用いる溶離剤は、体積比１０：１の酢酸エチルとメタノールからなる混合溶液が好ましい。

【0125】

本発明では、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得た後、窒素雰囲気中で、前記式Ｄ－４に示す構造を有する化合物をトリフルオロ酢酸と混合して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を行い、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得る。

【0126】

本発明では、前記式Ｄ－４に示す構造を有する化合物の物質の量とトリフルオロ酢酸の体積との比率は、好ましくは（０．８～１．２）：（３．３～５）であり、より好ましくは（０．９～１．１）：（３．５～４．５）である。本発明では、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物の物質の量とトリフルオロ酢酸の体積との比率を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物の収率を向上させるに有益である。

【0127】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。

【0128】

本発明では、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度は、好ましくは室温である。脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の時間は、好ましくは１０～１５ｈであり、より好ましくは１１～１３ｈである。本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0129】

本発明では、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応が完了した後、前記脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物を順次濃縮及び分離して、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得る。

【0130】

本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記分離の設備は、好ましくは逆相液体クロマトグラフィーである。本発明では、前記分離の方法は特に制限されず、分離精製の目的を達成すればよい。

【0131】

本発明では、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｄ－５に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得る。

【0132】

本発明では、前記式Ｄ－５に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。本発明では、前記金属水酸化物は、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液の濃度は、好ましくは１Ｎである。本発明では、前記混合の方法は、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水と混合して、混合溶液を得て、Ｍ^＋を含む溶液で前記混合溶液のｐＨ値を７に調整することが好ましい。

【0133】

【0134】

本発明では、配位反応が完了した後、前記配位反応の生成物を分離して、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることが好ましい。

【0135】

【0136】

本発明では、前記式Ｉにおいて、Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_４のアルキル基、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３Ｐｈ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２又は－（ＣＨ_２）_４Ｐｈであり、Ｒ’がＨ、Ｒ’’がＨ、－ＣＦ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｐｈ、－ＮＯ_２又は－ＯＢｎである場合、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の調製方法は、
（１’）窒素雰囲気中で、式Ｅ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（２’）窒素雰囲気中で、前記ステップ（１’）で得られた式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（３’）前記ステップ（２’）で得られた式Ｅ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、その後、前記エステル加水分解反応の生成物に対して濃縮、希釈及びｐＨ調整を順次行い、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得るステップと、
（４’）前記ステップ（３’）で得られた式Ｅ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得るステップとを含み、
前記ステップ（４’）におけるＭ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。

【0137】

本発明では、窒素雰囲気中で、式Ｅ－１に示す構造を有する化合物、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物及びアセトニトリルを混合して第１の求核置換反応を行い、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得る。

【0138】

本発明では、前記混合の方法は特に制限されず、各成分を均一に混合するという目的を達成すればよい。

【0139】

本発明では、前記式Ｅ－１に示す構造を有する化合物と式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。

【0140】

本発明では、前記第１の求核置換反応の温度は、好ましくは室温である。前記置換反応の時間は、好ましくは１５～２２ｈであり、より好ましくは１７～２０ｈである。本発明では、第１の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0141】

【0142】

【0143】

本発明では、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得た後、窒素雰囲気中で、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、アセトニトリル、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルを混合して第２の求核置換反応を行い、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得る。

【0144】

本発明では、前記式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸エチルの物質の量の比率は、好ましくは１：（４．９～５．３）であり、より好ましくは１：（５～５．２）である。本発明では、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物、炭酸カリウム、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0145】

本発明では、前記第２の求核置換反応の温度は、好ましくは室温である。前記置換反応の時間は、好ましくは１６～２０ｈであり、より好ましくは１７～１９ｈである。本発明では、第２の求核置換反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0146】

本発明では、第２の求核置換反応が完了した後、前記第２の求核置換反応の生成物に対して濾過、濃縮及びカラムクロマトグラフィーを行い、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0147】

【0148】

本発明では、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｅ－３に示す構造を有する化合物をテトラヒドロフラン、メタノール及び水酸化リチウムの水溶液と混合してエステル加水分解反応を行い、その後、エステル加水分解反応の生成物に対して濃縮、希釈及びｐＨ調整を順次行い、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得る。

【0149】

本発明では、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率は、好ましくは（１～１．５）：（３．５～４．４）であり、より好ましくは（１．１～１．４）：（３．６～４．１）である。本発明では、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物と水酸化リチウムの水溶液中の水酸化リチウムとの物質の量の比率を上記範囲内に制御することは、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0150】

本発明では、前記混合の方法は、式Ｅ－３に示す構造を有する化合物を体積比１：１のテトラヒドロフランとメタノールと混合して、混合液を得て、前記混合液を水酸化リチウムの水溶液と混合することが好ましい。

【0151】

本発明では、前記エステル加水分解反応の温度は、好ましくは室温である。エステル加水分解反応の時間は、好ましくは４～８ｈであり、より好ましくは５～７ｈである。本発明では、エステル加水分解反応の温度及び時間を上記範囲内に制御することは、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物の収率を向上させるのに有益である。

【0152】

本発明では、前記濃縮の方法は特に制限されず、溶媒除去の目的を達成すればよい。本発明では、前記水を加えて希釈する方法は特に制限されず、前記濃縮した生成物を溶解するという目的を達成すればよい。本発明では、前記ｐＨ値を調整することは、１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整することが好ましい。

【0153】

本発明では、ｐＨ値の調整が完了した後、前記ｐＨ値の調整で得られた生成物を分離して、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得ることが好ましい。

【0154】

【0155】

本発明では、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得た後、前記式Ｅ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水、Ｍ^＋を含む溶液と混合して配位反応を行い、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得る。

【0156】

本発明では、前記式Ｅ－４に示す構造を有する化合物とガドリニウム源との物質の量の比率は、好ましくは１：１である。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液は、金属水酸化物又はグルコサミンの溶液である。本発明では、前記金属水酸化物は、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨである。本発明では、前記Ｍ^＋を含む溶液の濃度は、好ましくは１Ｎである。本発明では、前記混合の方法は、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物をガドリニウム源、水と混合して、混合溶液を得て、Ｍ^＋を含む溶液で前記混合溶液のｐＨ値を７に調整することが好ましい。

【0157】

【0158】

本発明では、配位反応が完了した後、前記配位反応の生成物を分離して、環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることが好ましい。

【0159】

【0160】

本発明では、前記逆相液体クロマトグラフィーにより、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体、配位子及び無機塩の効果的な分離を達成し、それによって、核磁気共鳴イメージングのための高純度のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を得ることができる。

【0161】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体を含む医薬品組成物を提供する。

【0162】

本発明はまた、上記技術的解決手段に記載の環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体又は核磁気共鳴イメージングにおける前記医薬品組成物の使用を提供する。本発明では、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体又は前記医薬品組成物は、肝胆を標的とする核磁気共鳴イメージング造影剤とすることが好ましい。

【0163】

以下では、本発明の実施例を参照しながら、本発明の技術的解決手段を明確かつ完全に説明する。説明された実施例は、本発明の一部の実施例に過ぎず、全ての実施例ではない。本発明における実施例に基づき、当業者が創造的な労力を要さずに想到し得る他の実施例は、いずれも本発明の技術的範囲に属する。

【0164】

実施例１

【0165】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が

である化合物は、錯体ＧｄＬ１と表記する。

【0166】

調製方法：

（１）式Ａ－１に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＯ３Ａ（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、窒素の保護下で、７０℃に加熱し、撹拌して求核置換反応を１６ｈ行い、求核置換反応の生成物を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、式Ａ－２に示す構造を有する化合物を得て、収率は７６％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１５Ｈ），１．４８（ｓ，２０Ｈ），１．４３（ｓ，１６Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７１．２６，１７１．０９，１７０．８６，１６６．９３，１４３．１６，１２９．４６，１２９．３８，１２９．１０，８１．６５，８０．８１，７７．４１，７７．０９，７６．７７，６９．４５，５６．２４，５６．１０，５２．３７，５２．０８，５２．０５，４９．３２，３１．２７，２９．７３，２８．２８，２８．２２，２８．１９，２８．０９。
（２）前記ステップ（１）で得られた式Ａ－２に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ、１：１）に溶解して、混合液を得て、水酸化リチウム（０．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解して得られた水酸化リチウム水溶液に混合液を加え、室温で撹拌してエステル加水分解反応を１２ｈ行い、エステル加水分解反応の生成物を濃縮した後、５ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを７に調整し、続いて、溶媒を蒸発乾固させて、第１の反応前駆体を得た。
（３）前記ステップ（２）で得られた第１の反応前駆体にＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのジクロロメタンを加えた。完全に溶解した後、ｐ－エトキシベンジルアミン（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護の下で、撹拌して続けて縮合反応を４ｈ行い、縮合反応の生成物に７０ｍＬのジクロロメタンを加えた後、水で３回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで式Ａ－３に示す構造を有する化合物を精製し、収率は８０％であった。
（４）前記ステップ（３）で得られた式Ａ－３に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で撹拌して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を１２ｈ行い、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物のトリフルオロ酢酸を蒸発乾固させ、逆相液体クロマトグラフィーで分離精製して、式Ａ－４に示す構造を有する化合物を得た。
（５）前記ステップ（４）で得られた式Ａ－４に示す構造を有する化合物（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＧｄＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、１００℃に加熱して配位反応を６ｈ行い、配位反応の生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して錯体ＧｄＬ１を得た。

【0167】

実施例２

【0168】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が

である化合物は、錯体ＧｄＬ２と表記する。

【0169】

調製方法：

【0170】

実施例１の方法に従って錯体ＧｄＬ２を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３８Ｈ_４３ＧｄＮ_５Ｏ_９，［Ｍ］^＝８７１．２３，ｆｏｕｎｄ８７１．２５。

【0171】

実施例１との違いは、前記ステップ（２）において、ｐ－エトキシベンジルアミンを３，３－ジフェニルプロピルアミンに置換することである。

【0172】

実施例３

【0173】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＮＯ_２である化合物は、錯体ＧｄＬ３と表記する。

【0174】

調製方法：

（１）窒素雰囲気中で、式Ｂ－１に示す構造を有する化合物（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ＤＯ３Ａ（２．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して、撹拌し続けて求核置換反応を１７ｈ行い、求核置換反応の生成物を濃縮した後、濾過し、蒸発乾固させ、濃縮して、第２の反応前駆体を得た。
（２）前記ステップ（１）で得られた第２の反応前駆体及び３０ｍＬの塩酸溶液（６Ｎ）を１００℃に加熱して還流し、撹拌し続けて脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を１７ｈ行い、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物を逆相半分取液相で分離精製して、式Ｂ－２に示す構造を有する化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０－２．３０（ｍ，２５Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １７８．８５，１７６．４５，１７５．５０，１７０．４４，１７０．１６，１６８．４１，１４７．１９，１４４．２０，１３１．１０，１２９．８５，１２４．５２，１２３．５４，６５．５４，６０．６３，５７．００，５６．０７，５５．１６，５４．７１，５４．０５，５１．８９，５１．６８，５０．７９，４９．９４，４９．３６，４８．３１，４６．５５，４５．８３，４３．５８，４２．５１。
（３）前記ステップ（２）で得られた式Ｂ－２に示す構造を有する化合物（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＧｄＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、１００℃に加熱して配位反応を６ｈ行い、配位反応の生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、錯体ＧｄＬ３を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２７ＧｄＮ_５Ｏ_１０［Ｍ］^－６７９．１０，ｆｏｕｎｄ６７９．１２。

【0175】

実施例４

【0176】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－Ｈである化合物は、錯体ＧｄＬ４と表記する。

【0177】

調製方法：

【0178】

実施例３の方法に従って錯体ＧｄＬ４を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２８ＧｄＮ_４Ｏ_８，［Ｍ］^－６３４．１１，ｆｏｕｎｄ６３４．１１。

【0179】

実施例３との違いは、前記ステップ（１）では、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’がＨである式Ｂ－１に示す化学構造を有する化合物を原料として用いることである。

【0180】

実施例５

【0181】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＯＢｎである化合物は、錯体ＧｄＬ５と表記する。

【0182】

調製方法：

【0183】

実施例３の方法に従って錯体ＧｄＬ５を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２９Ｈ_３４ＧｄＮ_４Ｏ_９［Ｍ］^－７４０．１６，ｆｏｕｎｄ７４０．２０。

【0184】

実施例３との違いは、前記ステップ（１）では、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＯＢｎである式Ｂ－１に示す化学構造を有する化合物を原料として用いることである。

【0185】

実施例６

【0186】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－Ｐｈである化合物は、錯体ＧｄＬ６と表記する。

【0187】

調製方法：

【0188】

実施例３の方法に従って錯体ＧｄＬ６を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２８Ｈ_３２ＧｄＮ_４Ｏ_８，［Ｍ］^－７１０．１５，ｆｏｕｎｄ７１０．２０。

【0189】

実施例３との違いは、前記ステップ（１）では、ＲがＨ、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－Ｐｈである式Ｂ－１に示す化学構造を有する化合物を原料として用いることである。

【0190】

実施例７

【0191】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、ＲがＨ、Ｒ’が－Ｐｈ、Ｒ’’がＨである化合物は、錯体ＧｄＬ７と表記する。

【0192】

調製方法：

【0193】

実施例３の方法に従って錯体ＧｄＬ７を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_２８Ｈ_３２ＧｄＮ_４Ｏ_８，［Ｍ］^－７１０．１５，ｆｏｕｎｄ７１０．１７。

【0194】

【0195】

実施例８

【0196】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、Ｒが－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＣＯＯＨである化合物は、錯体ＧｄＬ８と表記する。

【0197】

調製方法：

（ａ）化合物Ｃ－１（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を混合して２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で撹拌して第１の求核置換反応を１８ｈ行い、第１の求核置換反応の生成物の溶媒を蒸発乾固させた後、５０ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、塩酸溶液（１Ｎ、２０ｍＬ×３）と分液した。水相は炭酸カリウムでｐＨを１０に調整した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）と分液し、有機相を合わせ、蒸発乾固させて、式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を得た。
（ｂ）窒素雰囲気中で、前記ステップ（ａ）で得られた式Ｃ－２に示す構造を有する化合物を（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を順次加え、撹拌して第２の求核置換反応を１８ｈ行い、第２の求核置換反応の生成物を順次濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、式Ｃ－３に示す構造を有する化合物を得た。
（ｃ）前記ステップ（ｂ）で得られた式Ｃ－３に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、水酸化リチウム（０．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの脱イオン水に溶解して調製した水酸化リチウムの水溶液を加え、室温で撹拌し続け、加水分解反応を６ｈ行い、加水分解反応の生成物を濃縮した後、１０ｍＬの水を加え、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを中性に調整し、逆相液体クロマトグラフィーでさらに精製して、式Ｃ－４に示す構造を有する化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２０－３．６２（ｍ，７Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ），２．２０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．６５（ｍ，１２Ｈ），０．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），０．２４（ｓ，１Ｈ）。
（ｄ）前記ステップ（ｃ）で得られた式Ｃ－４に示す構造を有する化合物（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＧｄＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、１００℃に加熱して配位反応を６ｈ行い、配位反応の生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、錯体ＧｄＬ９を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_４４ＧｄＮ_４Ｏ_１０［Ｍ］^－７９０．２３，ｆｏｕｎｄ７９０．３０。

【0198】

実施例９

【0199】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、Ｒが－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が

である化合物は、錯体ＧｄＬ９と表記する。

【0200】

調製方法：

１）式Ａ－１に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及び式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で８０℃に加熱し、撹拌し続けて第１の求核置換反応を７日間行い、第１の求核置換反応の生成物を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、式Ｄ－２に示す構造を有する化合物を得た。
２）窒素雰囲気中で、前記ステップ１）で得られた式Ｄ－２に示す構造を有する化合物（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、撹拌して第２の求核置換反応を１８ｈ行い、第２の求核置換反応の生成物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）、式Ｄ－３に示す構造を有する化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．２１－２．６９（ｍ，１４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．１０（ｍ，５１Ｈ），１．０１－０．７５（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７２．６２，１７１．９０，１７１．７５，１６６．７０，１４３．１６，１２９．９９，１２９．３１，１２９．２１，８０．８５，８０．２５，８０．０８，７９．７９，７７．５１，７７．１９，７６．８７，６３．２９，６０．２４，５７．５０，５６．９２，５６．５８，５６．１０，５４．０３，５３．４０，５２．６８，５２．４１，５１．８９，５１．７５，５１．４９，５０．８９，４７．０８，３１．８５，２９．６２，２９．５９，２９．２８，２８．０３，２７．９５，２７．８３，２７．１４，２３．６５，２３．１１，２３．００，２２．７３，２２．６２，２０．９２，１４．１４，１４．０７，１２．２６，１１．９２，１１．７０，１１．６３。
３）前記ステップ２）で得られた式Ｄ－３に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、水酸化リチウム（１２２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解した後、上記溶液に加え、室温で撹拌してエステル加水分解反応を６ｈ行い、エステル加水分解反応の生成物を濃縮した後、１０ｍＬの水を加え、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを中性に調整し、溶媒を蒸発乾固させて、第３の反応前駆体を得た。
４）窒素雰囲気中で、前記ステップ３）で得られた第３の反応前駆体を２０ｍＬのジクロロメタンと混合した後、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｐ－エトキシベンジルアミン（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で撹拌して縮合反応を４ｈ行い、縮合反応の生成物を蒸発乾固させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、式Ｄ－４に示す構造を有する化合物を得た。
５）窒素雰囲気中で、前記ステップ４）で得られた式Ｄ－４に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、窒素の保護下で、室温で撹拌して脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応を１２ｈ行い、脱ｔｅｒｔ－ブチルエステル反応の生成物を濃縮した後、逆相分取高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、式Ｄ－５に示す構造を有する化合物を得た。
６）前記ステップ５）で得られた式Ｄ－５に示す構造を有する化合物（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＧｄＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整した後、１００℃に加熱して配位反応を６ｈ行い続け、配位反応の生成物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで分離して、錯体ＧｄＬ９を得た。

【0201】

実施例１０

【0202】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、Ｒが－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＮＯ_２である化合物は、錯体ＧｄＬ１０と表記する。

【0203】

調製方法：

（１’）窒素雰囲気中で、式Ｅ－１に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、続いて、式キラルｃｙｃｌｅｎに示す構造を有する化合物（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌して第１の求核置換反応を１８ｈ行い、第１の求核置換反応の生成物を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝５：１）、式Ｅ－２に示す構造を有する化合物を得て、収率は８１％であった。
（２’）窒素雰囲気中で、前記ステップ（１’）で得られた式Ｅ－２に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で撹拌して第２の求核置換反応を１８ｈ行い、第２の求核置換反応の生成物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、Ｅ－３に示す構造を有する化合物を得て、収率は７３％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．３５－２．３１（ｍ，１６Ｈ），２．０５－０．０８（ｍ，２０Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１８９．９０，１８９．０９，１７８．０６，１７５．７４，１７５．３６，１７４．７３，１７４．２８，１７３．６９，１７３．１７，１７１．０１，１６８．５９，１６８．４２，１６８．３６，１６６．８０，１６６．５１，１６６．４４，１６４．９４，１６４．３０，１５３．９６，１４７．６３，１４７．５６，１４７．２１，１４１．００，１３１．８８，１３１．２３，１２９．５７，１２４．４８，１２３．８５，１１８．８２，６３．０４，６２．６９，６２．４７，６１．２４，６０．８８，５９．７０，５８．８２，５７．６１，５５．３０，５２．４３，５１．５４，５１．２２，４８．９６，４８．２１，４７．６２，４４．２３，４２．１０，２０．６５，１８．４９，１８．０４，１３．１０，１２．７６，１１．５６，１１．１２，１０．６６，１０．２０，１０．１２，９．９１，９．８０，９．７０．ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ＣａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３０Ｈ_４８Ｎ_５Ｏ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋６３８．３３，ｆｏｕｎｄ６３８．３７。
（３’）前記ステップ（２’）で得られた式Ｅ－３に示す構造を有する化合物（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、水酸化リチウム（０．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を１ｍＬの脱イオン水に溶解して調製した水酸化リチウムの水溶液を加え、室温で撹拌し続けてエステル加水分解反応を６ｈ行い、エステル加水分解反応の生成物を濃縮した後、１０ｍＬの水を加え、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを７に調整し、逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、式Ｅ－４に示す構造を有する化合物を得た。
（４’）前記ステップ（３’）で得られた式Ｅ－４構造を有する化合物及びＧｄＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調整し、１００℃に加熱して配位反応を６ｈ行い、配位反応の生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、錯体ＧｄＬ１０を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ＣａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３０Ｈ_４３ＧｄＮ_５Ｏ_１０［Ｍ］^－７１９．２３，ｆｏｕｎｄ７１９．２１。

【0204】

実施例１１

【0205】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、Ｒが－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－Ｃ（ＣＨ_３）_３である化合物は、錯体ＧｄＬ１１と表記する。

【0206】

調製方法：

【0207】

実施例１０の方法に従って錯体ＧｄＬ１１を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ＣａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３４Ｈ_５２ＧｄＮ_４Ｏ_８［Ｍ］８０２．３０，ｆｏｕｎｄ８０２．３３。

【0208】

実施例１０との違いは、前記ステップ（１’）では、Ｒ’’が－Ｃ（ＣＨ_３）_３であるＥ－１に示す化学構造を有する化合物を出発原料として用いることである。

【0209】

実施例１２

【0210】

環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、式Ｉに示す化学構造を有し、前記式Ｉにおいて、Ｒが－ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ’がＨ、Ｒ’’が－ＣＦ_３である化合物は、錯体ＧｄＬ１２と表記する。

【0211】

調製方法：

【0212】

実施例１０の方法に従って錯体ＧｄＬ１２を調製した。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^－）ＣａｌｃｕｌａｔｅｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_４３Ｆ_３ＧｄＮ_４Ｏ_８［Ｍ］^－：８１４．２３，ｆｏｕｎｄ８１４．２５。

【0213】

実施例１０との違いは、前記ステップ（１’）では、Ｒ’’が－ＣＦ_３である式Ｅ－１に示す化学構造を有する化合物を出発原料として用いることである。

【0214】

検出１：１．５Ｔ、３Ｔ及び７Ｔ核磁気共鳴装置を利用して一部の錯体の緩和率パラメータを検出し、結果を表１に示す。

【0215】

【0216】

表１から分かるように、本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は、核磁気共鳴イメージングの最適な緩和率範囲を有し、ＧｄＬ９は高磁場核磁気共鳴イメージングに適した緩和率も有する。

【0217】

検出２：肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤としての性能検出

【0218】

図１は、実施例１で調製した錯体ＧｄＬ１を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ１を投与した後の対応する検出時間であり、図１から分かるように、錯体ＧｄＬ１は肝胆標的化能力を有する。
図２は、実施例３で調製した錯体ＧｄＬ３を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び１ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ３を投与した後の対応する検出時間であり、図２から分かるように、錯体ＧｄＬ３は肝胆標的化能力が高く、肝胆イメージングに適する。
図３は、実施例４で調製した錯体ＧｄＬ４を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ４を投与した後の対応する検出時間であり、図３から分かるように、錯体ＧｄＬ４は肝胆標的化能力が高く、肝胆イメージングに適する。
図４は、実施例８で調製した錯体ＧｄＬ８を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ及び２ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ８を投与した後の対応する検出時間であり、図４から分かるように、錯体ＧｄＬ８は肝胆標的化能力を有する。
図５は、実施例９で調製した錯体ＧｄＬ９を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ及び１ｈはそれぞれ、マウスにＧｄＬ９を投与した後の対応する検出時間であり、図５から分かるように、錯体ＧｄＬ９は肝胆標的化能力を有する。
図６は、実施例１０で調製した錯体ＧｄＬ１０を肝胆を標的とするＭＲＩ造影剤として使用して、マウスのＭＲＩを検出することによって得られた肝胆ＭＲイメージング画像であり、そのうち、０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ及び３０ｍｉｎはそれぞれ、マウスにＧｄＬ１０を投与した後の対応する検出時間であり、図６から分かるように、錯体ＧｄＬ１０肝胆標的化能力が極めて高く、イメージング効果が極めて高い。

【0219】

検出３：部分錯体の安定性の検出

【0220】

高速液体クロマトグラフィーでｐＨ＝１の酸性溶液における化合物の安定性を検出し、それぞれＧｄＬ２、ＧｄＬ９、ＧｄＬ１０をｐＨ＝１の酸性溶液に溶解して室温（２９８Ｋ、２５℃）で置いた後、高速液体クロマトグラフィーで上記化合物の時間による減衰をテストして、半減時間（ｔ_１／２）を得た。プリモビスト、Ｇｄ－ＤＯＴＡの半減時間は文献で報告されている。

【0221】

【0222】

表２から、本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は肝胆標的化能力が高く、高い安定性を有することが分かる。キラル基Ｒが導入された後、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の安定性は大幅に改善され、プリモビスト及びＧｄ－ＤＯＴＡより著しく高い。ＧｄＬ９とＧｄＬ１０は１年以内に金属イオンの遊離が検出されず、安定性に優れる。

【0223】

実施例から分かるように、本発明が提供する環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は核磁気共鳴イメージングの最適な緩和率範囲を有し、ＧｄＬ９は高磁場核磁気共鳴イメージングに適した緩和率も有し、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体は高い安定性を有し、プリモビスト及びＧｄ－ＤＯＴＡより著しく高い。キラル基Ｒが導入された後、前記環状のＧｄ（ＩＩＩ）錯体の安定性は大幅に改善され、ＧｄＬ９とＧｄＬ１０は１年以内に金属イオンの遊離が検出されず、安定性に優れる。

【0224】

以上の実施例の説明は、本発明の方法及びその核心思想の理解を助けるためのものに過ぎない。当業者にとって、本発明の原理を逸脱することなく、本発明に対して若干の改良と修飾を行うことができ、これらの改良と修飾も本発明の特許請求の保護範囲内に含まれる。これらの実施例に対する複数種の修正は当業者にとって明らかであり、本明細書に定義された一般的な原理は本発明の精神又は範囲を逸脱せずに他の実施例において達成できる。したがって、本発明は本明細書に示したこれらの実施例に制限されず、本明細書に開示された原理及び新規な特徴と一致する最も広い範囲を含む。

【図1】