特表 2024-513314 鼻洞病状のためのインプラント型コルチコステロイドマトリックス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-25

(54)【発明の名称】鼻洞病状のためのインプラント型コルチコステロイドマトリックス

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20240315BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240315BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20240315BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61P11/02

A61M37/00 550

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023554322

(86)(22)【出願日】2022-03-08

(85)【翻訳文提出日】2023-11-01

(86)【国際出願番号】 US2022019379

(87)【国際公開番号】W WO2022192283

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/158,017

(32)【優先日】2021-03-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/181,594

(32)【優先日】2021-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/241,224

(32)【優先日】2021-09-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/251,159

(32)【優先日】2021-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/271,972

(32)【優先日】2021-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517437829

【氏名又は名称】ライラ・セラピューティクス・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100133765

【弁理士】

【氏名又は名称】中田 尚志

(72)【発明者】

【氏名】サービン，アンダース

(72)【発明者】

【氏名】リマー，ジョアン

(72)【発明者】

【氏名】ローベル，アグニエシュカ

(72)【発明者】

【氏名】アベラク，ヨーゲン

(72)【発明者】

【氏名】ブレイトン，リンジー

(72)【発明者】

【氏名】クアン，イナ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA59

4C086MA67

4C086NA10

4C086NA12

4C086ZA34

4C267AA74

4C267EE08

4C267GG16

(57)【要約】

本発明は、重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）症状を有する（又はそのリスクを有する）患者を含む鼻洞病状を有する患者の治療に用いるための材料、デバイス、キット、及び方法に関する。より詳細には、いくつかの実施形態では、デバイスは、長期作用コルチコステロイドマトリックスである。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

鼻洞病状を治療する方法であって、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを提供することであって、前記第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成され、前記第二のインプラントは、前記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されている、提供すること、ｂ）前記第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状の症状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むこと、及び、ｃ）１又は複数の症状における低減を検出することによって、前記鼻洞病状を治療すること、を含む、方法。

【請求項2】

各インプラント中に配置された前記モメタゾンフロ酸エステルが、１２週間以上の計画された埋め込み期間にわたってゼロ次放出を呈する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

１又は複数の症状における前記低減が、ＳＮＯＴスコアに反映される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記鼻洞病状が、１２週間にわたって継続する、鼻汁、鼻閉塞若しくは鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感若しくは顔面痛から成る群より選択される２つ以上の症状を特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、シートとして構成される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、巻かれたシートとして構成される、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記低減が、前記埋め込み期間の第２４週において、ＳＮＯＴ－２２スコアの５０％の改善を含む、請求項３に記載の方法。

【請求項13】

前記低減が、前記埋め込み期間の第２４週での無症状を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントであって、前記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、前記インプラントは、前記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成されており、前記インプラントは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とする、インプラント。

【請求項15】

前記対象が、少なくとも４か月間にわたって治療される、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項16】

最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項17】

前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項18】

慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項19】

前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項１６に記載のインプラント。

【請求項20】

網目状構造である、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項21】

管状構造である、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項22】

自己拡張型である、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項23】

少なくとも１３ｍｍの直径を有する、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項24】

少なくとも１０ｍｍの長さを有する、請求項１２に記載のインプラント。

【請求項25】

鼻洞病状を治療する方法であって、ａ）第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むことであって、前記患者は、副鼻腔手術の候補であり、各インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを備える、埋め込むこと、及びｂ）１又は複数の症状における低減を検出すること、を含み、２０週間後、前記患者は、もはや副鼻腔手術の候補ではなくなることによって、前記鼻洞病状が治療される、方法。

【請求項26】

前記患者が、症状のＳＮＯＴスコアに基づいて、副鼻腔手術の候補である、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記患者が、ＳＮＯＴスコアに基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

前記患者が、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁を含む３つの主症状のコンポジットスコア（３ＣＳ）に基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない、請求項２４に記載の方法。

【請求項29】

前記患者が、３ＣＳ≦４である場合に、もはや副鼻腔手術の候補ではない、請求項２４に記載の方法。

【請求項30】

副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための組み合わせであって、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを含み、前記第一のインプラントは、前記対象の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成され、及び前記第二のインプラントは、前記対象の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成されており、前記組み合わせは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とし、前記対象は、少なくとも４か月間にわたって治療される、組み合わせ。

【請求項31】

前記対象が、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補である、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項32】

前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項33】

前記第一及び第二のインプラントの前記各々が、第１週の後に、ゼロ次放出を呈するように構成される、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項34】

前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項35】

慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項36】

前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項３５に記載の組み合わせ。

【請求項37】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項38】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項３０に記載の組み合わせ。

【請求項39】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、らせん状ストランドを備える、請求項１５に記載の組み合わせ。

【請求項40】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項１５に記載の組み合わせ。

【請求項41】

鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する、方法。

【請求項42】

前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記第一の患者の前記鼻洞病状が、２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第二の患者よりも素早く改善する、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、請求項４１に記載の方法。

【請求項45】

前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項４１に記載の方法。

【請求項46】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項４１に記載の方法。

【請求項47】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項４１に記載の方法。

【請求項48】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項４１に記載の方法。

【請求項49】

前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、請求項４１に記載の方法。

【請求項50】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、請求項４１に記載の方法。

【請求項51】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、請求項４１に記載の方法。

【請求項52】

前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、請求項４１に記載の方法。

【請求項53】

鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、生理食塩水による洗浄治療のみが与えられモメタゾンフロ酸エステルは与えられていない鼻洞病状を有する第二の患者と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する、方法。

【請求項54】

前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記第一の患者の前記鼻洞病状が、前記第二の患者と比較した場合に改善する、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、請求項５３に記載の方法。

【請求項57】

前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項５３に記載の方法。

【請求項58】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項５３に記載の方法。

【請求項59】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項５３に記載の方法。

【請求項60】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項５３に記載の方法。

【請求項61】

前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、請求項５３に記載の方法。

【請求項62】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、請求項５３に記載の方法。

【請求項63】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、請求項５３に記載の方法。

【請求項64】

前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、請求項５３に記載の方法。

【請求項65】

鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも８週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者よりも素早く改善する、方法。

【請求項66】

約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者における前記改善が、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第二の患者と比較した場合、前記インプラントの埋め込み後、少なくとも８週間という早さで観察される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項６５に記載の方法。

【請求項68】

前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、請求項６５に記載の方法。

【請求項69】

前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項６５に記載の方法。

【請求項70】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項６５に記載の方法。

【請求項71】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項６５に記載の方法。

【請求項72】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項６５に記載の治療法。

【請求項73】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、請求項６５に記載の方法。

【請求項74】

前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、請求項６５に記載の方法。

【請求項75】

前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、請求項６５に記載の方法。

【請求項76】

前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、請求項６５に記載の方法。

【請求項77】

前記第一の患者が、鼻ポリープを有する患者である、請求項６５に記載の方法。

【請求項78】

前記７５００μｇインプラントが、前記第一の患者のためのレスキュー治療使用を低減した、請求項６５に記載の方法。

【請求項79】

前記７５００μｇインプラントが、前記第一の患者における第２４週でのＸ線篩骨洞陰影を低減した、請求項６５に記載の方法。

【請求項80】

ｅ）前記第一の患者におけるモメタゾンフロ酸エステルの血漿中濃度を測定すること、をさらに含む、請求項６５に記載の方法。

【請求項81】

前記患者が、用量依存的血漿中濃度を示した、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記患者が、５６日間にわたって前記用量依存的血漿中濃度を示した、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む自己拡張型インプラント型デバイス。

【請求項84】

網目状構造である、請求項８３に記載のデバイス。

【請求項85】

管状構造である、請求項８３に記載のデバイス。

【請求項86】

らせん状ストランドを備える、請求項８３に記載のデバイス。

【請求項87】

少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、請求項８３に記載のデバイス。

【請求項88】

中鼻道空間に追随するように構成される、請求項８３に記載のデバイス。

【請求項89】

鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）モメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｄ）前記第一及び第二のインプラントを前記患者から除去すること、及び
ｅ）前記インプラントを除去した後、少なくとも４週間の期間にわたって前記患者の鼻洞病状の改善を検出すること、
を含む、方法。

【請求項90】

前記患者が、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記患者が、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる、請求項８９に記載の方法。

【請求項92】

前記患者の鼻洞病状において検出される前記改善が、鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び／又は嗅覚消失の低減である、請求項８９に記載の方法。

【請求項93】

前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも８週間の期間にわたって改善を継続する、請求項８９に記載の方法。

【請求項94】

前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも１２週間の期間にわたって改善を継続する、請求項８９に記載の方法。

【請求項95】

前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも１６週間の期間にわたって改善を継続する、請求項８９に記載の方法。

【請求項96】

前記インプラントが、２４週間後に除去される、請求項８９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）症状を有する（又はそのリスクを有する）患者を含む鼻洞病状を有する患者の治療に用いるための材料、デバイス、キット、及び方法に関する。より詳細には、いくつかの実施形態では、デバイスは、長期作用コルチコステロイドマトリックスである。

【背景技術】

【0002】

局所用ステロイドは、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）のための第一選択治療であるが、多くの患者において、適切な症状の制御を提供することができていない。しかし、現行の診療ガイドラインは、共通して、局所用コルチコステロイドをＣＲＳ患者のための第一選択治療として推奨している^２，３。コルチコステロイドは、既知のＣＲＳエンドタイプに伴う炎症を低減し、Ｔ２（Ｔ細胞ＩＩ型）炎症の抑制に特に有効である。

【0003】

しかし、経鼻コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）は、副鼻腔道（sinonasal passages）内深くの炎症に到達する能力が限定的であること、速いクリアランス速度、及び低い患者コンプライアンスのうちの１又は複数に起因して、患者に対して適切な症状の制御をもたらしていない^７，８。ＣＲＳ患者のおよそ４０～６０％が、医学的管理に失敗し^９、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補となっている。医学的治療の失敗を経験したこれらの患者の多くは、手術を行う選択をしておらず、なぜなら、それは、根本的なＣＲＳの炎症に対処するものでも、医学療法の継続が必要であることを回避するものでもないからである。さらに、患者のおよそ６５％は、ＦＥＳＳ後の最初の１年以内に症状を再発している^１０。

【発明の概要】

【0004】

したがって、現行の医学的管理に失敗した、鼻ポリープを有する及び有しないＣＲＳ患者のために、新規な治療様式が求められている。
本発明は、重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）症状を有する（又はそのリスクを有する）患者を含む鼻洞病状を有する患者の治療に用いるための材料、デバイス、キット、及び方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、患者又は患者集団における鼻洞病状を治療する方法を企図する。１つの実施形態では、インプラントは、例えば、手術で改変した鼻洞空間（sinus spaces）、又は手術による改変をこれまでに受けていない中鼻道などの空間において、鼻洞の開放性を改善するために用いられ得る。さらに、これらの足場は、例えば、副鼻腔手術の代わり（例：ＦＥＳＳの代わり）である治療プログラムの一部として、又は他の例では、いくつかの実施形態におけるＦＥＳＳの術後ケアの一部として、を含む、モメタゾンフロ酸エステル（ＭＦ）などの局所用治療剤を鼻空間に送達するために用いられ得る。１つの実施形態では、インプラント型副鼻腔治療は、鼻ポリープを有する及び有しない未手術ＣＲＳ患者の第一及び第二の中鼻道におけるＭＦ溶出インプラントの単一の両側投与から、２４週間（又はそれ以上）の有益性を実現する。１つの実施形態では、対象は、インプラントが除去された後であっても改善を継続し、持続的な応答を示す。重要なことには、除去は、有害な症状の即時の増加をまったく伴わなかった。

【0005】

１つの実施形態では、上記患者は、第一の試験スコアに基づいて、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）などの副鼻腔手術の候補である。１つの実施形態では、上記第一の試験スコアは、上記第一のインプラントの埋め込みの前での、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）における重篤度スコア２０以上である。１つの実施形態では、ＭＦ溶出インプラントの両側埋め込み後、上記患者は、第二の試験スコアに基づいて、もはや機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）などの副鼻腔手術の候補ではない。１つの実施形態では、上記第二の試験スコアは、上記第一のインプラントの埋め込み後での、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）における重篤度スコア２０未満である。１つの実施形態では、上記第一のインプラントの埋め込みの１か月後、上記患者は、上記第二の試験スコアに基づいて、もはや機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補ではない。１つの実施形態では、上記第一のインプラントの埋め込みの３か月後、上記患者は、上記第二の試験スコアに基づいて、もはや機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補ではない。１つの実施形態では、上記第一のインプラントの埋め込みの６か月後、上記患者は、上記第二の試験スコアに基づいて、もはや機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補ではない。ＣＲＳの治療において手術介入を回避することは、患者にとって好ましく、なぜなら、これらの手順は、手術に付随するリスクを伴い、術後の疼痛及び不快感を引き起こし、煩わしくコストも掛かる術後洗浄が必要となるからである。

【0006】

いくつかの実施形態では、足場又はインプラントは、対象の第一及び第二の中鼻道に、診療所環境で容易に両側配置することができる（後から取り除くことも容易にできる）。いくつかの実施形態では、薬物溶出足場又はインプラントを有する患者は、７日間で著しい症状の緩和を経験し、少なくとも１２週間までの、１６週間までの、３か月間までの、４か月間までの、５か月間までの、６か月間までの、及びそれを超える継続期間の持続的効果を伴う。いくつかの実施形態では、足場又はインプラントを有する患者は、モメタゾンフロ酸エステル（ＭＦ）を含むインプラント又は足場の埋め込み前はＣＲＳ手術の候補患者であったが、もはや手術を必要としない患者に変わった（すなわち、患者の症状が、患者を手術の候補と指定する基準を患者が満たさなくなるように低減される）。いくつかの実施形態では、足場は、早ければ１週間という迅速な症状改善をもたらす。いくつかの実施形態では、患者の大多数が、手術候補である状態から手術候補であるための基準をもはや満たさない状態に変わるという多大な効果が、３カ月間で観察される。

【0007】

１つの実施形態では、方法は、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、ｂ）上記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者（又は第一の患者集団）の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、ｃ）上記第二のインプラントを、上記第一の患者（又は第一の患者集団）の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、ｄ）第一の患者（又は第一の患者集団）の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第一の患者（又は第一の患者集団）は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者（又は第二の患者集団）と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0008】

本発明は、前治療に関して患者（又は患者集団）に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、第一の患者は、医学的管理（例：局所用ステロイド）に失敗し、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補となった患者である。好ましい実施形態では、患者（又は患者集団）は、未手術であり、すなわち、彼らは、これまでにいかなる副鼻腔手術／鼻手術も受けたことがない。１つの実施形態では、患者は、鼻ポリープを有する又は鼻ポリープを有しない。

【0009】

本発明は、レスキュー治療の性質に限定されることを意図するものではない。１つの実施形態では、レスキュー治療は、薬物治療である。そのようなレスキュー薬物治療としては、経鼻コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）、経口コルチコステロイド、抗生物質、抗ヒスタミン剤、経口うっ血除去薬、及びモノクローナル抗体が挙げられ得る。

【0010】

本発明は、インプラントの薬物放出動態の性質に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、薬物は、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、実質的に直線的に放出される。より好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、ゼロ次放出を呈する。１つの実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。１つの実施形態では、上記モメタゾンフロ酸エステルの８０％は、２４週間にわたって放出される。

【0011】

約７５００マイクログラムの薬物（各インプラント中）に対する応答が、レスキュー治療の低減に関してのみ発現されることを意図するものではない。１つの実施形態では、上記第一の患者（又は第一の患者集団）の鼻洞病状は、２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第二の患者（又は第二の患者集団）よりも素早く改善する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び生理食塩水の両方と比較して、全体としてより少ない回数の頭痛を経験する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）と比較して、より少ない治療関連有害事象を有する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び経鼻生理食塩水の両方と比較して、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び／又は鼻汁において症状の改善を呈する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び生理食塩水治療のみによるコントロールの両方と比較して、嗅覚消失において症状の改善を呈する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）と比較して、ＳＮＯＴ－２２スコアによって測定される症状の改善を呈する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ポリープを有する患者において、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）のより大きい早期のＳＮＯＴ－２２の改善を示す。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び生理食塩水治療のみによるコントロールの両方と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）による篩骨洞炎症のより大きい低減を示す。

【0012】

１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、慢性の鼻洞病状である。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、ＣＲＳは、鼻汁（鼻漏又は後鼻漏）、鼻閉塞又は鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感又は顔面痛の症状（少なくとも１２週間継続）のうちの２つ以上を特徴とする。

【0013】

本発明は、インプラントに対する特定の構造に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造（braided structure）である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。別の実施形態では、上記インプラントは、らせん状のストランドを備える。例示的なインプラントを図９Ｃに示す。別の実施形態では、インプラントは、シートである。透過性又は半透過性シートが、拡げられた状態又は巻かれた状態で埋め込まれ得る。巻かれた実施形態では、巻かれたシートは、内部空洞を備える。この例示的な実施形態では、薬物送達デバイスは、オスモゲン（osmogen）の非存在下又は存在下、薬物又は有効活性成分（ＡＰＩ）で充填された半透過性ポリマー中空シートを備える。例を図１１～図１２に示す。

【0014】

モニタリングは、１２週間のみに限定されることを意図するものではない。別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、上記モニタリングは、２４週間以上の期間にわたって行われる。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0015】

本発明は、インプラントに薬物を充填する方法に限定されることを意図するものではない。しかし、好ましい実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、各々、少なくとも１つのコーティングを備え、上記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有し、これは、７０００マイクログラム～８０００マイクログラム、より典型的には７５００マイクログラム±１０％を意味する。好ましい実施形態では、上記コーティングは、ポリマーコーティングである。さらなる実施形態では、薬物含有コーティングは、薬物を含まない別のポリマーコーティング又は「トップコート」で（少なくとも部分的に）上塗りされる。１つの実施形態では、トップコートの厚さが、薬物放出の量及び／又はタイミングを制御する。

【0016】

１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、ｂ）上記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者（又は第一の患者集団）の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、ｃ）上記第二のインプラントを、上記第一の患者（又は第一の患者集団）の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、ｄ）第一の患者（又は第一の患者集団）の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第一の患者（又は第一の患者集団）は、生理食塩水による洗浄治療のみが与えられ、モメタゾンフロ酸エステルは与えられていない鼻洞病状を有する第二の患者（又は第二の患者集団）と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0017】

本発明は、前治療に関して患者（又は患者集団）に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、第一の患者は、医学的管理（例：局所用ステロイド）に失敗し、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補となった患者である。好ましい実施形態では、患者（又は患者集団）は、未手術であり、すなわち、彼らは、これまでにいかなる副鼻腔手術／鼻手術も受けたことがない。１つの実施形態では、患者は、鼻ポリープを有する又は鼻ポリープを有しない。１つの実施形態では、ＣＲＳは、鼻汁（鼻漏又は後鼻漏）、鼻閉塞又は鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感又は顔面痛の症状（少なくとも１２週間継続）のうちの２つ以上を特徴とする。

【0018】

本発明は、レスキュー治療の性質に限定されることを意図するものではない。１つの実施形態では、レスキュー治療は、薬物治療である。そのようなレスキュー薬物治療としては、経鼻コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）、経口コルチコステロイド、抗生物質、抗ヒスタミン剤、経口うっ血除去薬、及びモノクローナル抗体が挙げられ得る。

【0019】

本発明は、インプラントの薬物放出動態の性質に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、薬物は、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、実質的に直線的に放出される。より好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、ゼロ次放出を呈する。１つの実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。

【0020】

１つの実施形態では、上記第一の患者（又は第一の患者集団）の鼻洞病状は、上記第二の患者と比較して改善する。本発明は、この改善がどのように発現されるかに限定されることを意図するものではない。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、生理食塩水のみを受けた患者と比較して、全体としてより少ない回数の頭痛を経験する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、生理食塩水のみを受けた患者と比較して、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び／又は鼻汁において症状の改善を呈する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合に、生理食塩水治療のみによるコントロールと比較して、嗅覚消失において症状の改善を呈する。１つの実施形態では、第一の患者（又は第一の患者集団）は、生理食塩水治療のみによるコントロールと比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）による篩骨洞炎症のより大きい低減を示す。

【0021】

１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、慢性の鼻洞病状である。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、ＣＲＳは、鼻汁（鼻漏又は後鼻漏）、鼻閉塞又は鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感又は顔面痛の症状（少なくとも１２週間継続）のうちの２つ以上を特徴とする。

【0022】

本発明は、インプラントに対する特定の構造に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。別の実施形態では、上記インプラントは、らせん状のストランドを備える。例示的なインプラントを図９Ｃに示す。別の実施形態では、インプラントは、シートである。透過性又は半透過性シートが、拡げられた状態又は巻かれた状態で埋め込まれ得る。巻かれた実施形態では、巻かれたシートは、内部空洞を備える。この例示的な実施形態では、薬物送達デバイスは、オスモゲンの非存在下又は存在下、薬物又は有効活性成分（ＡＰＩ）で充填された半透過性ポリマー中空シートを備える。

【0023】

モニタリングは、１２週間のみに限定されることを意図するものではない。別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、上記モニタリングは、２４週間以上の期間にわたって行われる。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0024】

本発明は、インプラントに薬物を充填する方法に限定されることを意図するものではない。しかし、好ましい実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、各々、少なくとも１つのコーティングを備え、上記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステル（ＭＦ）を含有し、これは、７０００マイクログラム～８０００マイクログラム、より典型的には７５００マイクログラム±１０％を意味する。好ましい実施形態では、上記コーティングは、ポリマーコーティングである。さらなる実施形態では、薬物含有コーティングは、薬物を含まない別のポリマーコーティング又は「トップコート」で（少なくとも部分的に）上塗りされる。１つの実施形態では、トップコートの厚さが、薬物放出の量及び／又はタイミングを制御する。ＭＦの副鼻腔粘膜への持続的送達は、インプラントの単一投与からの持続的な症状低減と共に実現される（薬物を繰り返し再投与するのではなく）。好ましい実施形態では、インプラントは、医学的管理に失敗した患者を含む、鼻ポリープあり又はなしの未手術の成人患者におけるＣＲＳの治療のために送達される。

【0025】

１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、ｂ）上記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者（又は第一の患者集団）の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、ｃ）上記第二のインプラントを、上記第一の患者（又は第一の患者集団）の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、ｄ）第一の患者（又は第一の患者集団）の鼻洞病状を、少なくとも８週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第一の患者（又は第一の患者集団）は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者（又は第二の患者集団）よりも素早く改善する。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0026】

本発明は、この改善がいつ検出されるかに限定されることを意図するものではない。しかし、１つの実施形態では、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第一の患者（又は第一の患者集団）における上記改善は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第二の患者（又は第二の患者集団）と比較した場合、上記インプラントの埋め込み後、少なくとも８週間という早さで（又は１０、１２、１４、又は１６週間という早さで）観察される。さらに、１つの実施形態では、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第一の患者（又は第一の患者集団）における上記改善は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第二の患者（又は第二の患者集団）と比較した場合、上記インプラントの埋め込み後、４週間という早さで、しかしより典型的には８週間又はそれ以降に観察される。２４週間の治療期間の間、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療群では、慢性副鼻腔炎の急性増悪の発生が減少した。

【0027】

本発明は、インプラントに対する特定の構造に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。好ましい実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。別の実施形態では、上記インプラントは、らせん状のストランドを備える。別の実施形態では、上記インプラントは、シートを備える。さらなる実施形態では、上記インプラントは、折り畳まれたシートを備える。例示的なインプラントを図９Ｃに示す。別の実施形態では、インプラントは、シートである。透過性又は半透過性シートが、拡げられた状態又は巻かれた状態で埋め込まれ得る。巻かれた実施形態では、巻かれたシートは、内部空洞を備える。この例示的な実施形態では、薬物送達デバイスは、オスモゲンの非存在下又は存在下、薬物又は有効活性成分（ＡＰＩ）で充填された半透過性ポリマー中空シートを備える。

【0028】

モニタリングは、８週間のみに限定されることを意図するものではない。別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも１２週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、第一の患者の鼻洞病状の上記モニタリングは、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる。なお別の実施形態では、上記モニタリングは、２０週間以上の期間にわたって行われる。モニタリングは、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。

【0029】

本発明は、インプラントに薬物を充填する方法に限定されることを意図するものではない。しかし、好ましい実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、各々、少なくとも１つのコーティングを備え、上記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有し、これは、７０００マイクログラム～８０００マイクログラム、より典型的には７５００マイクログラム±１０％を意味する。好ましい実施形態では、上記コーティングは、ポリマーコーティングである。さらなる実施形態では、薬物含有コーティングは、薬物を含まない別のポリマーコーティング又は「トップコート」で（少なくとも部分的に）上塗りされる。１つの実施形態では、トップコートの厚さが、薬物放出の量及び／又はタイミングを制御する。１つの実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。

【0030】

１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、慢性の鼻洞病状である。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、ＣＲＳは、鼻汁（鼻漏又は後鼻漏）、鼻閉塞又は鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感又は顔面痛の症状（少なくとも１２週間継続）のうちの２つ以上を特徴とする。

【0031】

１つの実施形態では、本発明は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む自己拡張型のインプラント型デバイスを企図する。本発明は、自己拡張の量に限定されることを意図するものではない。しかしながら、１つの実施形態では、本開示のデバイスは、好ましくは、捲縮させた（crimped）後（例：送達を促進するためにより小さい形状に捲縮させた後）、その製造されたままの構成の７０～１００％まで拡張する。

【0032】

本発明は、デバイスに対する特定の構造に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、上記デバイスは、網目状構造である。好ましい実施形態では、上記デバイスは、管状構造である。好ましい実施形態では、上記デバイスは、らせん状のストランドを備える。好ましい実施形態では、上記デバイスは、中鼻道空間に追随するように構成される。ある特定の実施形態では、デバイスは、鼻の形（nasal features）を開いた状態に維持することができるように、比較的高いＲＲＦを有するが、中鼻道の壁部に対して損傷を起こす可能性のある力が加わることを回避するように、比較的低いＣＯＦを有するように構成される。例示的なデバイスを図９Ｃに示す。１つの実施形態では、デバイスは、送達デバイスを含むキットの一部である。

【0033】

本発明は、デバイスに薬物を充填する方法に限定されることを意図するものではない。しかし、好ましい実施形態では、上記デバイスは、少なくとも１つのコーティングを備え、上記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有し、これは、７０００マイクログラム～８０００マイクログラム、より典型的には７５００マイクログラム±１０％を意味する。好ましい実施形態では、上記コーティングは、ポリマーコーティングである。さらなる実施形態では、薬物含有コーティングは、薬物を含まない別のポリマーコーティング又は「トップコート」で（少なくとも部分的に）上塗りされる。１つの実施形態では、トップコートの厚さが、薬物放出の量及び／又はタイミングを制御する。

【0034】

本発明は、インプラントの薬物放出動態の性質に限定されることを意図するものではない。しかしながら、好ましい実施形態では、薬物は、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、実質的に直線的に放出される。より好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込みの少なくとも１２週間にわたって、例えば第２週から第１３週まで、ゼロ次放出を呈する。１つの実施形態では、上記デバイスは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。

【0035】

１つの実施形態では、本発明は、中鼻道空間の形状に追随する足場を企図し、ａ）第一のポリマー材料を含む複数のポリマーストランドを備えた足場、ｂ）架橋エラストマーを含む、足場の上にあるコーティング、及びｃ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む層、を備える。１つの実施形態では、デバイスはさらに、ｄ）モメタゾンフロ酸エステルを含む上記層の上にあるトップコートを備え、上記トップコートの厚さは、上記モメタゾンフロ酸エステルが、中鼻道の中に足場を配置した後６週間超にわたって実質的に直線的に放出されることになるように構成される。１つの実施形態では、上記トップコートは、薬物を含有していない。１つの実施形態では、実質的に直線的な放出は、第１週の後である。１つの実施形態では、ポリマー材料は、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を含む。１つの実施形態では、エラストマー材料は、ポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）を含む。１つの実施形態では、エラストマー材料は、ラクチドのモルパーセントが３０～５０％の範囲内であり、カプロラクトンのモルパーセントが５０～７０％の範囲内であるポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）を含む。１つの実施形態では、本発明は、上記足場をヒトの中鼻道空間に送達することを企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。１つの実施形態では、本発明は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二の足場の、ヒトの第一及び第二の中鼻道への両側送達を企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。

【0036】

１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法において使用するための併用療法を企図し、それは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを含み、第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたって第一の鼻腔中に放出されるように構成され、及び第二のインプラントは、上記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたって第二の鼻腔中に放出されるように構成される。

【0037】

１つの実施形態では、本発明は、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントを企図し、上記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、上記インプラントは、上記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、上記インプラントは、１～１２週間にわたってゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、上記インプラントは、埋め込み後、２０～５５日にわたってゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、本発明は、上記インプラントをヒトの中鼻道空間に送達することを企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。１つの実施形態では、本発明は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントの、ヒトの第一及び第二の中鼻道への両側送達を企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。

【0038】

１つの実施形態では、本発明は、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントを企図し、上記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、上記インプラントは、１００ピコグラム／ｍｌ未満であるおよそ一定のモメタゾンフロ酸エステル血漿中濃度が得られるように構成される。１つの実施形態では、およそ一定のモメタゾンフロ酸エステル血漿中濃度は、第１週後で６０ピコグラム／ｍｌ以下であり、典型的には、第１週後で約５０ピコグラム／ｍｌ以下である（図１０に示されるように）。１つの実施形態では、本発明は、上記インプラントをヒトの中鼻道空間に送達することを企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。１つの実施形態では、本発明は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二の足場の、ヒトの第一及び第二の中鼻道への両側送達を企図する。１つの実施形態では、ヒトは、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、鼻洞病状は、慢性である。

【0039】

本発明は、１つの実施形態において、患者が、インプラントを除去した後であってもある期間にわたって（例：除去後２～４週間、４～８週間、さらには１６週間）、自身の鼻洞病状に関して改善を継続することを企図する。したがって、１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）モメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、ｂ）上記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、ｃ）上記第二のインプラントを、上記患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、ｄ）上記第一及び第二のインプラントを上記患者から除去すること、及びｅ）上記インプラントを除去した後、少なくとも４週間の期間にわたって上記患者の鼻洞病状における改善を検出すること、を含む。１つの実施形態では、患者は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる。１つの実施形態では、患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる。１つの実施形態では、上記患者の鼻洞病状において検出される上記改善は、鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び／又は嗅覚消失の低減である。改善は、これらの症状の１つ又はすべてに関するものであり得る。１つの実施形態では、上記患者の病状は、インプラントを除去した後、少なくとも８週間の期間にわたって改善を継続する。１つの実施形態では、上記患者の病状は、インプラントを除去した後、少なくとも１２週間の期間にわたって改善を継続する。１つの実施形態では、上記患者の病状は、インプラントを除去した後、少なくとも１６週間の期間にわたって改善を継続する。本発明は、インプラントを除去するいかなる厳密な時点にも限定されることを意図するものではない。しかし、好ましい実施形態では、上記インプラントは、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間又はそれ以上の後に除去される。

【0040】

本発明は、１つの実施形態において、患者の症状が、インプラントを除去した後、ある期間にわたって（例：除去後２～４週間、４～８週間、さらには１６週間）、治療の最終週のレベル（例：ＳＮＯＴスコアに基づいて）で維持されることを企図する。この持続的な応答は、この手法が、インプラントを除去した後であっても有益性を有することを示す。したがって、１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）モメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、ｂ）上記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、ｃ）上記第二のインプラントを、上記患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、ｄ）上記第一及び第二のインプラントを上記患者から除去すること、及びｅ）上記インプラントを除去した後、上記患者の症状を測定すること、を含み、上記症状は、除去後少なくとも４週間の期間にわたって同じレベル（例：ＳＮＯＴスコアに基づいて）を維持する。１つの実施形態では、患者は、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる。１つの実施形態では、患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる。１つの実施形態では、測定される上記症状は、鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び／又は嗅覚消失を含む。維持されるレベルは、これらの症状の１つ又はすべてに関するものであり得る。１つの実施形態では、上記患者の症状レベルは、インプラントを除去した後、少なくとも８週間の期間にわたって維持される。１つの実施形態では、上記患者の症状レベルは、インプラントを除去した後、少なくとも１２週間の期間にわたって維持される。１つの実施形態では、上記患者の症状レベルは、インプラントを除去した後、少なくとも１６週間の期間にわたって維持される。

【0041】

１つの実施形態では、本発明は、副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントを企図し、上記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、上記インプラントは、上記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成されており、インプラントは、手術の前に対象に送達されることを特徴とする。１つの実施形態では、インプラントは、治療を少なくとも４か月間にわたって行うように構成される。１つの実施形態では、上記副鼻腔手術は、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）である。１つの実施形態では、上記インプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。１つの実施形態では、上記インプラントは、１～１２週間にわたってゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、上記ゼロ次放出は、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される。１つの実施形態では、上記インプラントは、鼻洞の開放性を改善するための方法に用いるためのものである。１つの実施形態では、上記インプラントは、慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである。１つの実施形態では、上記慢性の鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、上記インプラントは、網目状構造である。１つの実施形態では、上記インプラントは、管状構造である。１つの実施形態では、上記インプラントは、らせん状のストランドを備える。１つの実施形態では、上記インプラントは、自己拡張型である。１つの実施形態では、上記インプラントは、少なくとも１３ｍｍの直径を有する。１つの実施形態では、上記インプラントは、少なくとも１０ｍｍの長さを有する。１つの実施形態では、対象の、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）における重篤度スコアは、２０以上である。

【0042】

なお別の実施形態では、本発明は、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補である対象において手術が必要となることを防止するための、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントを企図し、上記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、上記インプラントは、上記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成されており、インプラントは、手術の前に対象に送達されることを特徴とし、対象は、少なくとも４か月間にわたって治療される。１つの実施形態では、上記インプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。１つの実施形態では、上記インプラントは、１～１２週間にわたってゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、上記ゼロ次放出は、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される。１つの実施形態では、上記インプラントは、鼻洞の開放性を改善するための方法に用いるためのものである。１つの実施形態では、上記インプラントは、慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである。１つの実施形態では、上記慢性の鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、上記インプラントは、網目状構造である。１つの実施形態では、上記インプラントは、管状構造である。１つの実施形態では、上記インプラントは、らせん状のストランドを備える。１つの実施形態では、上記インプラントは、自己拡張型である。１つの実施形態では、上記インプラントは、少なくとも１３ｍｍの直径を有する。１つの実施形態では、上記インプラントは、少なくとも１０ｍｍの長さを有する。１つの実施形態では、対象の、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）における重篤度スコアは、２０以上である。

【0043】

１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを提供することであって、第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成され、第二のインプラントは、上記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されている、提供すること、ｂ）上記第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状の症状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むこと、並びにｃ）１又は複数の症状における低減を検出することによって、上記鼻洞病状を治療すること、を含む。１つの実施形態では、各インプラント中に配置されたモメタゾンフロ酸エステルは、１２週間以上の計画された埋め込み期間にわたってゼロ次放出を呈する。１つの実施形態では、１又は複数の症状における上記低減は、ＳＮＯＴスコアに反映される。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、慢性の鼻洞病状である。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、インプラントは、薬物含有コーティングを少なくとも部分的に覆う追加のコーティングを備える。１つの実施形態では、この追加のコーティングは、薬物を含まない。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、シートとして構成される。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、巻かれたシートとして構成される。１つの実施形態では、上記低減は、埋め込み期間の第２４週において、ＳＮＯＴ－２２スコアの５０％の改善（ベースラインからの、すなわち、埋め込み前又は埋め込み期間の最初に測定した数値からの）を含む。１つの実施形態では、上記低減は、埋め込み期間の第２４週での無症状（又は軽度の症状のみ）を含む。

【0044】

なお別の実施形態では、本発明は、睡眠障害を低減する方法を企図し、それは、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを提供することであって、第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成され、第二のインプラントは、上記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されている、提供すること、ｂ）上記第一及び第二のインプラントを、睡眠障害の症状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むこと、並びにｃ）１又は複数の症状における低減を検出することによって、上記睡眠障害を治療すること、を含む。１つの実施形態では、睡眠障害の症状としては、入眠困難、夜間覚醒、良好な夜間の睡眠の不足、起床時倦怠感、及び疲労が挙げられる。１つの実施形態では、１又は複数の症状における上記低減は、ＳＮＯＴスコアに反映される。１つの実施形態では、睡眠障害を有する上記対象は、鼻洞病状を有する。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、慢性の鼻洞病状である。１つの実施形態では、上記鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。１つの実施形態では、インプラントは、薬物含有コーティングを少なくとも部分的に覆う追加のコーティングを備える。１つの実施形態では、この追加のコーティングは、薬物を含まない。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、シートとして構成される。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、巻かれたシートとして構成される。１つの実施形態では、上記低減は、埋め込み期間の第２４週において、ＳＮＯＴ－２２スコアの５０％の改善（ベースラインからの、すなわち、埋め込み前又は埋め込み期間の最初に測定した数値からの）を含む。

【0045】

１つの実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを提供することであって、第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間以上の計画された埋め込み期間にわたってゼロ次放出を有するように構成され、第二のインプラントは、上記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間以上の計画された埋め込み期間にわたってゼロ次放出を有するように構成されている、提供すること、ｂ）上記第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状の症状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むこと、並びにｃ）１又は複数の症状における低減を検出及び／又は測定することによって、上記鼻洞病状を治療すること、を含む。

【0046】

別の実施形態では、本発明は、鼻洞病状を治療する方法を企図し、それは、ａ）第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むことであって、上記患者は、副鼻腔手術の候補であり、各インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを備える、埋め込むこと、及びｂ）１又は複数の症状における低減を検出及び／又は測定すること、を含み、２０～２４週間後（より好ましくは、僅かに８週間後、１０週間後、１２週間後、又は１６週間後）、上記患者は、もはや副鼻腔手術の候補ではなくなることによって、上記鼻洞病状が治療される。１つの実施形態では、上記患者は、症状のＳＮＯＴスコアに基づいて、副鼻腔手術の候補である。１つの実施形態では、上記患者は（工程ｂの後）、ＳＮＯＴスコアに基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない。１つの実施形態では、患者は、鼻づまり、鼻汁、顔面痛／顔面圧迫感、及び嗅覚消失を含む４つの主症状のコンポジットスコア（4 cardinal symptom composite score、４ＣＳ）に基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない。１つの実施形態では、上記患者は、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁を含む３つの主症状のコンポジットスコア（３ＣＳ）に基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない。１つの実施形態では、上記患者は、３ＣＳ≦４である場合、もはや副鼻腔手術の候補ではない。

【0047】

１つの実施形態では、本発明は、副鼻腔手術［機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）など］の候補である対象において手術が必要となることを防止するための組み合わせを企図し、それは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを含み、第一のインプラントは、対象の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成され、及び第二のインプラントは、上記対象の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成されており、組み合わせは、手術の前に対象に送達されることを特徴とし、対象は、少なくとも４か月間にわたって治療される。１つの実施形態では、上記第一及び第二のインプラントは、最初の１２週間の間に、上記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される。１つの実施形態では、上記第一及び第二のインプラントの上記各々は、１～１２週間にわたってゼロ次放出を呈するように構成される。１つの実施形態では、上記ゼロ次放出は、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される。１つの実施形態では、上記組み合わせは、慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである。１つの実施形態では、上記慢性の鼻洞病状は、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする。

【0048】

１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、網目状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、管状構造である。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、らせん状のストランドを備える。１つの実施形態では、上記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方は、自己拡張型である。

【0049】

本特許のファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面付きの本特許の複写は、請求し、必要な費用を支払うことによって、米国特許商標庁から入手される。

【0050】

例示的な実施形態を、参照図面で例証する。本明細書で開示される実施形態及び図面は、限定的ではなく例示的なものとして見なされるべきであることを意図している。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】図１は、ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験デザインの概略；２５００μｇ～７５００μｇの範囲のＬＹＲ－２１０インプラントを含む。

【図2】図２は、ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験の患者内訳（ＣＯＮＳＯＲＴ）図。ＩＴＴ＝治療の意図。

【図3】図３Ａ～３Ｃは、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁における患者の症状改善。鼻づまり（図３Ａ）、顔面痛／顔面圧迫感（図３Ｂ）、及び鼻汁（前側／後側）（図３Ｃ）における、７日間平均スコアでのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。データはＬＳＭを表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。

【図4】図４Ａ～４Ｃは、中度から重度のベースライン疾患を有する患者における嗅覚消失の患者の症状改善。中度から重度のベースライン嗅覚脱失を有する患者（嗅覚消失のベースラインスコア≧２）における嗅覚消失の７日間平均スコアでのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。図４Ａ ４ＣＳスコアにおけるＣＦＢＬ。図４Ｂ ３ＣＳスコアにおけるＣＦＢＬ。図４Ｃ 嗅覚消失におけるＣＦＢＬ。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）（ｎ＝１５人の患者）、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）（ｎ＝２０人の患者）、コントロール（ｎ＝２０人の患者）。データはＬＳＭを表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。

【図5-1】図５Ａ～５Ｂは、４つの主症状（４ＣＳ）（図５Ａ上部）及び３つの主症状（３ＣＳ）（図５Ｂ）のコンポジットスコアによって測定した患者の症状改善。鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び嗅覚消失を含む４ＣＳの７日間平均スコアでのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。３ＣＳは、鼻づまり、顔面痛、及び鼻汁（前側／後側）を含む。データはＬＳＭを表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。図５Ａ下部。平均の傾向は、ＬＹＲ－２１０の除去後に治療効果が継続していることを示す。治療後期間全体にわたって、毎日の生理食塩水による鼻洗浄に対しておよそ７３％の平均コンプライアンス。^＊治療後分析から除外：治療後フォローアップの８０％を完了する前にレスキュー治療を受けた患者、及び治療後期間にデータが欠落している患者。

【図5-2】図５Ａ～５Ｂは、４つの主症状（４ＣＳ）（図５Ａ上部）及び３つの主症状（３ＣＳ）（図５Ｂ）のコンポジットスコアによって測定した患者の症状改善。鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び嗅覚消失を含む４ＣＳの７日間平均スコアでのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。３ＣＳは、鼻づまり、顔面痛、及び鼻汁（前側／後側）を含む。データはＬＳＭを表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。図５Ａ下部。平均の傾向は、ＬＹＲ－２１０の除去後に治療効果が継続していることを示す。治療後期間全体にわたって、毎日の生理食塩水による鼻洗浄に対しておよそ７３％の平均コンプライアンス。^＊治療後分析から除外：治療後フォローアップの８０％を完了する前にレスキュー治療を受けた患者、及び治療後期間にデータが欠落している患者。

【図6-1】図６Ａ～６Ｃ ＳＮＯＴ－２２によって測定した患者の症状改善。（図６Ａ）ＳＮＯＴ－２２合計スコアでのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。データはＬＳＭを表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。図６Ｂ 両側ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）、両側ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）、又はコントロールを投与して、第２４週でのＳＮＯＴ－２２合計スコアで臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を実現した患者のパーセント。

【図6-2】図６Ａ～６Ｃ ＳＮＯＴ－２２によって測定した患者の症状改善。図６Ｃ 両側ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）、両側ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）、又はコントロールを投与して、第２４週でのＳＮＯＴ－２２合計スコアでＭＣＩＤを実現した、鼻ポリープあり対鼻ポリープなしの患者のパーセント。

【図7】図７は、両側Ｚｉｎｒｅｉｃｈ ＭＲＩスコアによって測定した篩骨洞炎症の低減。２４週間における両側篩骨洞Ｚｉｎｒｅｉｃｈスコア（前篩骨洞及び後篩骨洞のＺｉｎｒｅｉｃｈスコアのコンポジットスコア）でのベースラインからの平均変化（ＣＦＢＬ）。データは平均を表す。Ｐ＜０．０５は、コントロールに対して統計的に有意であると見なされる。

【図8】図８は、２４週間の間における最初のレスキュー治療使用までの時間。イベントは、いつ最初のレスキュー治療が使用されたかである。イベントを達成しなかった患者は、最終治療日又は早期中止日に打ち切りとした患者であった。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）（ｎ＝１人の患者）、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）（ｎ＝２人の患者）、生理食塩水洗浄コントロール（ｎ＝７人の患者）が、２４週間の治療期間の間にレスキュー治療を使用した。

【図9-1】図９Ａは、カラー表示の冠状断ＭＲＩ画像としての解剖学的ラベリングを示す図である。

【図9-2】図９Ｂは、参考として、左（患者から見て）鼻孔を見ている拡大した内視鏡画像を示し、中隔（Ｓ）、中鼻甲介（ＭＴ）、及び中鼻道（ＭＭ）を示す。図９Ｃは、単なる例示の目的で鼻の外部において、アプリケータシースの端部から足場を部分的に配置した状態を示す。ＬＹＲ－２１０マトリックスは、アプリケータから配置されると、拘束された状態から自己拡張する。

【図10】図１０は、１）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラント、又は２）約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントのいずれかを、鼻洞病状を有する対象、例えばＣＲＳ患者の中鼻道に両側埋め込みした後における、経時での得られたモメタゾンフロ酸エステル血漿中濃度を示すグラフである。実現された血漿中濃度は、第５日～第５５日において比較的一定に維持されており、インプラントからの薬物放出が、実質的に直線的であり、ゼロ次でさえあることを示している（例：第５日～第５５日、特に第２５日～第５５日において）。５６日間を通しての、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）に対する血漿中ＭＦ濃度－時間プロファイル。データは、平均及び標準偏差として表す。Ｃｓｓ＝定常状態濃度。

【図11】図１１は、１又は複数の送達開口部（５００）、半透過性ポリマー膜（５０１）、ＡＰＩ（５０２）、及びオスモゲン（５０３）を備えた、巻かれた浸透圧薬物送達シート（rolled osmotic drug delivery sheet）の実施形態の模式図を示す。

【図12】図１２は、開口部（６０１）を備えた浸透圧薬物送達繊維（６００）を備えた自己拡張型インプラントの実施形態の模式図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0052】

定義
本明細書で用いられる場合、「鼻洞」及び「鼻洞腔」の用語は、上顎洞、前頭洞、及び篩骨洞、篩骨漏斗、並びに蝶形骨洞を含む空洞部を意味する。中鼻道は、鼻洞腔ではない鼻腔を意味する。中鼻道自然口ルートは、前頭洞、前篩骨蜂巣、及び上顎洞を中鼻道と繋げるチャネルであり、空気流及び粘液排泄を可能とする。

【0053】

本明細書で用いられる場合、「病状」とは、存在の特定の病状を意味する。１つの例としては、「医学的病状」であり、ヒトの身体状態が良い又は悪い様子を意味する。「医学的病状」はまた、障害、疾患、病変、及びそれらの症状を含む広い用語でもある。医学的病状はまた、身体の領域の特定のタイプを含む場合もあり、「主症状」又は「典型的症状」を含む症状のいずれか１つ以上を意味する「鼻洞病状」の用語を用いる場合などである。

【0054】

「慢性の鼻洞病状」又は「ＣＲＳ」とは、以下の症状のうちの２つ以上が１２週間超の期間にわたって存在することを特徴とする鼻及び副鼻腔の炎症を意味する：１）鼻づまり／鼻閉塞／鼻閉感；２）鼻汁；３）顔面痛／顔面圧迫感；４）嗅覚減弱又は嗅覚消失（参考文献１）。診断の客観的確認は、ＣＲＳｓＮＰ又はＣＲＳｗＮＰのフェノタイプも決定する鼻洞のＣＴスキャン又は鼻の内視鏡検査によって成される。ＣＲＳは、鼻ポリープの存在に基づいて、２つのサブタイプ、鼻ポリープありのＣＲＳ（ＣＲＳｗＮＰ）及び鼻ポリープなしのＣＲＳ（ＣＲＳｓＮＰ）、に分類される。成人の場合、鼻ポリープは両方の鼻道に見られ得るものであり、いかなる片側ポリープも、悪性腫瘍などの別の病因が懸念されるべきである。

【0055】

「慢性副鼻腔炎」は、悪化した鼻閉塞、鼻閉感、鼻をかんだ時の鼻汁、片方又は両方の鼻孔からの自発的な鼻汁、喉領域への鼻汁、顔面痛、顔面圧迫感、顔面膨満感、頭痛、嗅覚消失などを含むがこれらに限定されない少なくとも２つの症状を有する鼻洞病状を意味する。いくつかの場合では、ＣＲＳは、重度なＣＲＳであり得る。

【0056】

鼻ポリープありの慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）は、慢性副鼻腔炎症の主観的及び／又は客観的証拠の存在を伴う臨床的診断を意味する。
「鼻ポリープ」は、鼻気道（空洞部）に突出している炎症性病変を意味する。ポリープは、典型的には両側に存在するが、ポリープが、両方ではなく片方の鼻気道中に見られる場合もある。ポリープは、鼻気道又は鼻洞の内面上にある柔らかく、無痛で、非癌性の成長物であり得る。ＣＲＳｗＮＰは、多くの場合、喘息及びアレルギー性鼻炎を伴う。

【0057】

「主症状」は、特定の疾患若しくは病状に特異的に特徴的又は暗示的である（徴候又は症状の）、診断及び／又は病徴であり得る症状を意味する。単なる例として、ＣＲＳは、１２週間超の期間にわたって継続する前鼻漏若しくは後鼻漏、鼻閉感、嗅覚減弱、及び／又は顔面圧迫感若しくは顔面痛などの症状を含む鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び嗅覚消失のうちの１つ以上であり得る。４つの主症状のコンポジットスコアは、鼻づまり、鼻汁、顔面痛／顔面圧迫感、及び嗅覚消失を含む。３ＣＳコンポジットスコアは、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁を含む。好ましい実施形態では、３ＣＳは、鼻づまり／鼻閉塞／鼻閉感、前側／後側鼻汁、及び顔面痛／顔面圧迫感の３つの主症状の７日間平均コンポジットスコアである。

【0058】

本明細書で用いられる場合、「概略管状」は、円形断面又は非円形断面（例：楕円形など）の中空形状、及び一定直径又は可変直径（例：中空円錐台などの漸減する直径）の中空形状を含む。

【0059】

本開示のある特定の実施形態のインプラント型医療用デバイスは、一般に、自己拡張型デバイスである。いくつかの実施形態では、それらは、概略管状デバイスであるが、いくつかの実施形態では、シート又は折り畳まれたシートとして構成されることが企図される。好ましい実施形態では、デバイスは、「ストランド」及び「フィラメント」を備える。本明細書で用いられる場合、「デバイス」、「足場」、「ステント」、「キャリア」、及び「インプラント」は、同義に用いられ得る。

【0060】

本開示のある特定の実施形態に従う足場は、足場をその意図する目的のために効果的とするのに適する拡張及び機械的特性を備える。本明細書で用いられるそのような機械的特性の２つの尺度は、「半径方向抵抗力（radial resistive force）」（「ＲＲＦ」）及び「持続的な外向きの力（chronic outward force）」（「ＣＯＦ」）である。ＲＲＦは、捲縮力に対抗して足場が作用させる力であり、ＣＯＦは、静的隣接面（static abutting surface）に対して足場が作用させる力である。ある特定の実施形態では、足場は、身体の内腔、空洞部、及び鼻の形などを開いた状態に維持することができるように、比較的高いＲＲＦを有するが、身体の内腔の壁部、視神経、脳などに対して損傷を起こす可能性のある力が加わることを回避するように、比較的低いＣＯＦを有するように構成される。例えば、本開示の足場は、好ましくは、捲縮後、その製造されたままの構成の７０～１００％まで拡張し、５０～３００ｍｍＨｇの範囲内のＲＲＦを有し、及び／又は１０～１００ｍｍＨｇの範囲内の短時間のＣＯＦ（送達時）を有する。本開示のある特定の実施形態に従う足場は、典型的には、様々な直径及び長さを含む様々なサイズであってよく、様々な鼻洞用途に用いられてよい管状デバイスである。非円形断面の物体の場合、「直径」は幅を意味する。

【0061】

本明細書で用いられる場合、「強度」及び「剛直性」は、半径方向の力又は静的隣接物に対して足場が作用させる力による変形に対する、本開示の医療用足場の抵抗力を意味するために同義で用いられ得る。本開示の医療用足場を特徴付けるために用いられる場合、強度及び剛直性の尺度の例は、本明細書でさらに述べるように、半径方向抵抗力及び持続的な外向きの力を含む。

【0062】

本開示のある特定の実施形態のインプラント型医療用デバイスは、一般に、自己拡張型デバイスである。本明細書で用いられる場合、「自己拡張型」は、身体中に送達するために小さくされた送達用構成に捲縮され、その後、いかなる追加の拡張デバイスの補助もなしに、又はバルーン支援若しくは類似の支援による拡張の部分的補助と共に、送達構成から開放された場合により大きい適切な構成に拡張する傾向にあるデバイスを含むことを意図している。本開示の多くの足場実施形態は、第一の直径で製造され、続いて送達用カテーテル内に配置するために第二の低減された直径に小さくされ又は「捲縮」され、埋め込み部位で送達用カテーテルから押出されると、第一の直径に向かって自己拡張するという意味で、自己拡張型である。第一の直径は、いくつかの実施形態において、それが埋め込まれる身体の内腔の直径よりも少なくとも１０％大きくてよい。足場は、いくつかの実施形態では、その製造された第一の直径の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、最大約１００％を回復するように設計され得る。

【0063】

本明細書で用いられる場合、「ストランド」及び「フィラメント」は、交換可能に用いられてよく、単一繊維のストランド及びフィラメント（モノフィラメントとも称される）、及び多繊維のストランド及びフィラメントを含む。らせん状のストランド。実施形態のいずれとも合わせて用いられ得るいくつかの実施形態では、網目状構造は、対向するらせん状ストランドのセットを備え得る。例えば、らせん状ストランドの各セットは、２～６４の構成部分を、より典型的には、８～３２の構成部分を備え得る。

【0064】

いくつかの好ましい実施形態では、インプラントは、インプラントが鼻洞組織と最大２０週間、より好ましくは２４週間以上接触し得るという「長期間」インプラントである。いくつかの好ましい実施形態では、インプラントは、鼻洞組織と接触したインプラントを有する患者が、最大４週間、最大８週間、最大１２週間、最大１６週間、最大２０週間、最大２４週間以上にわたって鼻洞組織の効果を示し得るという「長期作用」インプラントである。

【0065】

本明細書で用いられる場合、「コード化」は、「有害事象」又は「ＡＥ」としての症状を、臨床データの一貫した分析のための用語に変換するために、標準化された（又は選択された）用語を用いることを意味する。ＡＥは、「重篤な有害事象」又は「ＳＡＥ」として記載される場合もある。より詳細には、ＭｅｄＤＲＡコードは、各用語に対して割り当てられた８桁の番号を意味しており、用語自体の文字列と混同してはならない。ＭｅｄＤＲＡにある各用語は、データ分析に用いられる独特の非表現的（non-expressive）８桁コードを有する。

【0066】

１つの例として、コードは、Medical Dictionary for Regulatory Activities（ＭｅｄＤＲＡ）のバージョン２３．０に記載のように使用するために選択した。ＭｅｄＤＲＡは、本明細書において簡潔に述べるように、生物学的製剤及び医療用製品の開発のいかなるフェーズにも適用可能なコード化の一般的方法を提供する。https://www.meddra.org/how-to-use/case-studies/industry-case-study https://www.meddra.org/glossary。ＭｅｄＤＲＡの１つの有益性は、分かりやすく洗練もされた分析をそれが補助することにある。ＭｅｄＤＲＡは、その階層的な構造を用いて、個別の医学的事象（例：「慢性副鼻腔炎」）、又はシステム、器官、若しくは病因（例：感染）が関与する課題を分析するために用いることができる。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡのバージョン２３．０を用いてコード化した。

【0067】

「モニタリング」は、週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回を例として、間欠的に行われてよく、連続的である必要はない。モニタリングは、医師、看護師、技師、又は他の医療スタッフによって行われてよい。モニタリングは、対面で、例えば診療所で行われても、又はリモートで、例えば電話によって行われてもよい。モニタリングは、例えば、症状がある場合はそのレベル及び数など、患者から患者自身の状態についての主観的な報告を得るような単純なものであってよい。

【0068】

「約」及び「およそ」などの用語は、数値と共に用いられる場合、±１０％の範囲を示すことを意図している。
発明の記載
本発明は、重度の慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）症状を有する（又はそのリスクを有する）患者を含む鼻洞病状を有する患者の治療に用いるための材料、デバイス、キット、及び方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、標準的な医学的治療後に失敗した鼻洞病状を有する患者に使用するために設計されたインプラントを企図する。１つの実施形態では、本発明は、鼻ポリープあり及びなしの未手術のＣＲＳ患者において、８～１２週間にわたって、より好ましくは２４週間以上にわたってモメタゾンフロ酸エステルを局所的に溶出する（例：中鼻道から炎症を起こした副鼻腔組織へ）インプラント型マトリックス（ＬＹＲ－２１０）（７５００μｇのＭＦ）を企図する。オープンラベル第Ｉ相試験において、ＬＹＲ－２１０は、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）での臨床的に意味のある改善を示した。ＣＲＳにおけるＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の安全性及び有効性について、ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験でさらに評価した。

【0069】

方法：これまでの医学的管理に失敗し、さらなる治療を求めている６７人の未手術成人ＣＲＳ患者を、多施設盲検比較対照用量設定ＬＡＮＴＥＲＮ試験に登録した。患者は、ＳＮＯＴ－２２及び４つの主ＣＲＳ症状の７日間平均コンポジットスコア（４ＣＳ）に基づいて中度から重度の疾患を有し、鼻内視鏡検査及びＭＲＩによって診断を確定した。患者を、生理食塩水洗浄のみのコントロール又はＬＹＲ－２１０－２５００μｇ若しくはＬＹＲ－２１０－７５００μｇの診療所での両側投与に、無作為化した（１：１：１）。安全性及び有効性を、２４週間にわたって評価した。

【0070】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、モメタゾンフロ酸エステル（ＭＦ）を、例えば中鼻道（インプラント部位）から局所的な副鼻腔粘膜へ、最大２４週間にわたって、一定に溶出するように設計された、ＸＴｒｅｏ（商標）薬物送達技術プラットフォーム^１１に基づいたインプラント型薬物マトリックスである。ＬＹＲ－２１０は、中鼻道内にフィットし、中鼻道に動的に追随するように設計される。中鼻道は、副鼻腔の排泄を可能とし、ＣＲＳにおける二次感染に繋がる物理的な閉塞の開始部位である中鼻道自然口ルート（osteomeatal complex）を中に有している^１２。活性成分であるＭＦは、ＭＦを単一の両側投与から副鼻腔粘膜へ徐々に持続的に送達する補助となる生体適合性及び生体吸収性ポリマーから構成される不活性成分中に埋め込まれる。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、医学的管理に失敗した未手術の成人患者におけるＣＲＳの治療のために開発中である。オープンラベル第Ｉ相試験において（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０２９６７７３１）、ＬＹＲ－２１０は、２０人の未手術のＣＲＳ患者に対して２４週間にわたり、充分な耐容性を示し、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）での臨床的に意味のある改善を示した^１３。ＬＹＲ－２１０の安全性及び有効性をさらに評価するために、発明者らは、多施設無作為盲検比較対照用量設定ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別名：ＮＣＴ０４０４１６０９）を行った。

【0071】

結果：ＬＹＲ－２１０の両方の用量は、２４週間の治療期間にわたって安全であり、充分な耐容性を示した。ＬＹＲ－２１０は、４ＣＳ及びＳＮＯＴ－２２に基づいて、迅速で持続的な用量依存的症状改善を示し、ＬＹＲ－２１０－７５００μｇは、コントロールと比較して、８週間という早さで及び２４週間まで、統計的有意差を実現した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、コントロールと比較して、第２４週でレスキュー治療の使用及びＸ線篩骨洞陰影を低減した。

【0072】

１つの実施形態では、インプラントは除去され、患者は、鼻洞病状の症状の低減という意味で、改善を継続する及び／又は改善を維持する。１つの実施形態では、患者は、少なくとも２週間、さらには４週間にわたって改善を継続した。重要なことには、除去は、有害な症状の即時の増加をまったく伴わなかった。実際、例えばＳＮＯＴ及び／又は４ＣＳスコアによって測定した場合の症状レベルは、維持されていた。

【0073】

実験結果
患者特性
ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験では、医学的管理に失敗し、副鼻腔手術を受けたことのない１５０人までの成人ＣＲＳ患者の登録を予定した。患者登録は、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的なパンデミックのために、早期に締め切った。２０１９年５月から２０２０年３月までの間に、７１人の患者を無作為化し、７０人が計画した試験治療手順を受け、６７人を問題なく登録した。そのうちの２３人の患者が、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）の両側投与を受け、２１人が、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の両側投与を受け、２３人が、両側シャム手順（生理食塩水洗浄のみのコントロール）を受けた。各試験アーム中の６人の患者が、計画された２４週間を完了する前に治療を中止した。第２２週において、投与したＬＹＲ－２１０薬物マトリックスの８０％が保持されていた。患者の内訳を図２に示す。

【0074】

問題なく登録した６７人の患者のうち、３５人（５２．２％）が男性であり、３７人（５５．２％）が、内視鏡検査によって両側の鼻ポリープを有すると診断され、各々、各試験アーム中の患者のおよそ半分であった。鼻ポリープは、かなり大きく、大半は中鼻道の外まで延びていた。患者は、ベースラインで平均ＳＮＯＴ－２２スコアが６８．２±１８．４（範囲２５～１０７）及び平均４ＣＳスコアが９．７±１．５９（範囲７．０～１２．０）である中度から重度のＣＲＳ症状を報告した^１６。加えて、患者は、彼らのベースラインＺｉｎｒｅｉｃｈスコア（平均２０．３±１２．３３（メジアン値１７、範囲１～５３））に基づいて、副鼻腔炎症を呈していた。患者は、スクリーニング前に、ＩＮＣＳを少なくとも１回試しており、一方患者の１９．４％、４９．２％、及び７３．１％が、それぞれ、ＣＲＳのための経口コルチコステロイド、抗生物質、及び生理食塩水洗浄をこれまでに使用していた。患者の人口統計学特性、ＣＲＳ既往歴、及びベースライン臨床疾患重篤度測定値を表１にまとめて示す。

【0075】

【表1】

【0076】

安全性
表２には、いずれかの試験アームにおいて２人以上の患者から報告された治療下で発現したＡＥをまとめて示す。ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）アームで報告された最も一般的なＡＥは、慢性副鼻腔炎、鼻血、及び鼻漏であり（各々ｎ＝４）、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アームでは、慢性副鼻腔炎及び鼻炎であり（各々ｎ＝４）、コントロールアームでは、慢性副鼻腔炎であった（ｎ＝７）。これらよりも頻度の少ない他のＡＥには、上気道感染症、中咽頭痛、鼻閉感、顔面痛、めまい、及び高カリウム血症が含まれた。この試験では、重篤有害事象（ＳＡＥ）が１つだけ報告され、それは、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）アームの患者がダニ皮膚炎を発症したものであり、担当医師によって試験治療とは無関係であると判断された。

【0077】

第２４週でのＩＯＰの平均ＣＦＢＬは、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アーム（－０．５±２．８、範囲－５．５～７．５）及びＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）アーム（－０．１±２．５、範囲－６．３～４．０）で低下し、コントロールアームで上昇した（０．９±２．７、範囲－４．０～９．５）。この試験の患者はいずれも、臨床的に有意なＩＯＰの上昇を起こさなかった。コントロールアームの１人の患者は、この試験中に臨床的に有意な核白内障を発症した。第４週、１２週、又は２４週において、朝の血清コルチゾールレベルに有意な低下はなかった。副腎不全を示すＡＥの報告はなかった。

【0078】

【表2】

【0079】

有効性
ＬＹＲ－２１０の治療効果を、患者の症状改善、副鼻腔炎症の低減、及びレスキュー治療の必要性の低減に基づいて２４週間にわたって評価した。ＬＹＲ－２１０は、２４週間の治療期間全体にわたって、ＣＲＳ患者の鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁において、用量依存性の改善を示した（図３Ａ～３Ｃ）。具体的には、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、鼻づまり（第１６週、２０週、及び２４週）（図３Ａ）、顔面痛／顔面圧迫感（第１２週、１６週、２０週、及び２４週）（図３Ｂ）、及び鼻汁（第１６週、２０週、及び２４週）（図３Ｃ）において、コントロールと比較して統計的に有意な改善を実現した。嗅覚消失のベースラインスコア≧２によって定められる、ベースラインで中度から重度の嗅覚脱失を呈した登録患者の分析から、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）が患者の嗅覚を改善したことが示された（図４Ｃ）。

【0080】

４つの主症状を、有効性の主要評価項目であるコンポジットスコア（４ＣＳ）として２４週間の治療期間全体にわたって分析した。４つの主症状のコンポジットスコアは、鼻づまり、鼻汁、顔面痛／顔面圧迫感、及び嗅覚消失を含む。ＬＹＲ－２１０は、２４週間全体でより顕著となった４ＣＳスコアでの用量依存的改善を示した（図５Ａ、上のグラフ）。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第１６週、２０週、及び２４週で、コントロールと比較して、ベースラインからの統計的に有意な改善を示した。第２４週では、患者は、異なるステージの良好な健康状態を有し、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の場合にコントロールと比較して有意に改善した。

【0081】

ＬＹＲ－２１０治療患者がマトリックスを除去した後にどのように応答したかを特定するために、彼らの第２４週でのスコアを新たなベースラインとして設定した（図５Ａ、下のグラフ）。この分析のために、治療後フォローアップの８０％を完了する前にレスキュー治療を必要とした患者、及び治療後期間にデータが欠落している患者を除外した。数が少なかったにもかかわらず、平均の傾向は、ＬＹＲ－２１０の除去後に治療効果が継続していることを示し、一方コントロールは、第２４週のベースラインからの悪化を示した。患者は、治療後期間全体にわたって生理食塩水による鼻洗浄が与えられ、毎日の使用に対してこの２４週間全体の時間のうちのおよそ７３％のコンプライアンスであった。治療後期間に強いリバウンド効果はなかった。したがって、インプラントを除去することができ、患者は、継続的な治療効果を体感することができ、継続的に改善することさえできる。

【0082】

患者のサブセットのみがベースラインで中度から重度の嗅覚脱失を呈したことから、本発明者らは、この試験での予め指定した評価項目ではなかったが、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁（３つの主症状（３ＣＳ））からの７日間平均スコアのコンポジットスコアも分析した。ＬＹＲ－２１０は、用量依存的治療効果を示し、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第１２週から第２４週にわたって、コントロールと比較して３ＣＳスコアでの有意な改善を実現した（図５Ｂ）。

【0083】

ＳＮＯＴ－２２調査は、ＣＲＳ患者の負担及び生活の質に関する臨床的至適基準測定である^１４。図６Ａに示されるように、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）、及びコントロールの間で、２４週間の治療期間にわたって用量応答が観察された。ＬＹＲ－２１０は、ＳＮＯＴ－２２スコアにおいて、迅速で持続的であり臨床的に意味のあるベースラインからの改善を示した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の両側投与を受けた患者は、第８、１６週、２０週、及び２４週で、コントロールと比較して、統計的に有意な改善を呈した。特に、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週において、コントロールと比較して１９ポイントのＳＮＯＴ－２２の改善を実現し、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）である８．９ポイントの２倍超であった^１４。

【0084】

ＳＮＯＴ－２２レスポンダー分析から、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週でＭＣＩＤを実現した対象のパーセントにおいて優れていることが明らかとなり［ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びコントロールと比較して、オッズ比＞９９９．９９９（＜０．００１、＞９９９．９９９）］、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）の７０％及びコントロールアームの６５％と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）が投与された患者の１００％が、第２４週においてＳＮＯＴ－２２合計スコアで≧ＭＣＩＤを実現した（図６Ｂ～図６Ｃ）。

【0085】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）が投与された患者をさらに評価すると、７０％が、第４週という早さで、ＳＮＯＴ－２２合計スコアでの≧ＭＣＩＤを実現していた（表３Ａ）。重要なことには、この早期の開始は、大きい鼻ポリープのある患者及び鼻ポリープのない患者で観察された。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アームのＣＲＳｓＮＰ患者の８０％及びＣＲＳｗＮＰ患者の６０％が、第４週においてＳＮＯＴ－２２合計スコアでの≧ＭＣＩＤを実現していた（表３Ｂ）。この強い治療効果は、試験全体を通して持続し、第２４週までには、ＳＮＯＴ－２２合計スコアでＭＣＩＤを実現したＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アームの患者が１００％に増加した（表３Ａ～表３Ｂ）。

【0086】

【表3】

【0087】

【表4】

【0088】

睡眠障害又は睡眠不良は、生活の質の低下を伴い、一般集団の８％～１８％と比較して、ＣＲＳを有する個人のおよそ６０％～７５％の共通する不満である^１７。ＬＹＲ－２１０の睡眠に対する治療効果を評価するために、ＳＮＯＴ－２２から誘導される睡眠障害ドメインを分析した。睡眠障害ドメインの尺度としては、入眠困難、夜間覚醒、良好な夜間の睡眠の不足、起床時倦怠感、及び疲労が挙げられる^１８。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、２４週間の治療期間全体にわたって睡眠障害の症状を改善し、第２４週で、９０％の患者が、Chowdhury et al.^１９によって定められるＳＮＯＴ－２２睡眠障害ドメインにおいて、ＭＣＩＤの２．９ポイントを実現した（表３Ｃ）。

【0089】

【表5】

【0090】

第２４週でＳＮＯＴ－２２睡眠障害ドメインが有意に改善するというこの発見は、手術ではない医学的治療を用いた場合にそのような改善が見られないことを指摘した他の研究者によるこれまでの研究に基づくと、驚くべきことであった。１つの例として、DeConde, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 4(12): 972-979, 2014は、手術ではない医学的治療は、２つの一般的な健康関連のＱＯＬ（生活の質）ドメイン、すなわち、睡眠障害及び心理的機能障害を有意に改善しなかったが、医学的管理を継続しながらの手術による治療は有意に改善したことを示した。実際には、手術ではない医学的治療に対して手術による治療を選択する患者は、一般に、手術前におけるより高い心理的機能障害に加えて、有意により高い治療前睡眠障害を報告していた。医学的治療の例としては、経口、広域、又は培養による抗生物質が挙げられており、局所用経鼻コルチコステロイドスプレー又は全身ステロイド治療の５日間の試験であった。

【0091】

さらに、DeConde, et al.は、ベースラインＳＮＯＴ－２２スコアがより悪いことと患者が手術を選択する可能性がより高いこととの間に直接の関連性があることを報告した。ベースライン症状重篤度の指標は、性格特性、リスク回避、社会的支援の度合い、経済的因子、及び患者－医師の関係性を含む様々な他の尺度よりも、患者による治療様式選択の予測により有効であると思われた。DeConde, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 4(12): 972-979, 2014。

【0092】

実際、内視鏡下副鼻腔手術（ＥＳＳ）は、すべてのＳＮＯＴ－２２カテゴリーにわたって、医学療法の継続よりも有効な介入治療であることが示されたが、ある特定のドメインにわたって差異的な効果を示すことも見出された。DeConde, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 4(12): 972-979, 2014。ＳＮＯＴ－２２調査の因子分析から、医学的治療に対して、内視鏡下副鼻腔手術（ＥＳＳ）によって差異的に影響を受ける５つの別個のドメインを識別した。最初の２つのドメインは、手術によって改善したが医学的治療によっては改善しなかったとして上記で述べたものである（すなわち、睡眠障害及び心理的機能障害）。対照的に、３つの鼻洞特異的症状ドメイン（すなわち、鼻科学的症状、鼻科学外（Extra-rhinologic）の症状、及び耳／顔面の症状）は、条件付きであるが、これらの治療のいずれかによって改善した。ＥＳＳ及び非ＬＹＲ－２１０医学的治療の両方で、すべてのドメインスコアにわたって有意な差異的である平均の改善が報告されたものの、最も大きい改善は、副鼻腔手術を選択してそれを受けた群であった。

【0093】

手術及び医学的治療の両方の様式で、すべてのドメインにわたる改善が得られたものの、手術による介入を選択した対象は、より大きい相対的な改善を体験した。とは言え、ＥＳＳを受ける対象は、すべてのドメインにわたって医学的管理よりも大きい利益を体験するものの、これらの利益は、睡眠障害及び心理的機能障害のドメインで最も小さかった。DeConde, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 4(12): 972-979, Published online 2014。したがって、患者は、医学的管理の場合よりも手術介入の場合に、疾患特異的生活の質（ＱＯＬ）スコアをより大きく改善する。

【0094】

本明細書で示されるように、手術ではないＬＹＲ－２１０による医学的治療で治療した患者から、睡眠障害がＳＮＯＴ－２２スコアの統計的に有意な改善を示したという驚くべき発見に後押しされ、非治療コントロール患者群と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を用いた手術ではない医学的治療を用いて改善される可能性のあるさらなるドメインを調べるために、以下の試験を行った。

【0095】

加えて、臨床的改善を追跡するためのＳＮＯＴ－２２を例とする患者報告アウトカム尺度（ＰＲＯＭ）の使用は、患者の自己報告によるこれらのより抽象的な値を、臨床的に意味のあるコンテクストで、すなわち、ＬＹＲ－２１０医学的治療の経時での効果を測定する方法、ＬＹＲ－２１０の治療アウトカムが手術介入のアウトカムに類似するかどうかを測定する方法などの１又は複数の方法のためのガイドとして用いるように、いかにして分析するかという問題に繋がる。いくつかの実施形態では、治療アウトカムを測定する方法は、ＬＹＲ－２１０医学的治療の比較、すなわち２５００μｇ対７５００μｇの比較である。いくつかの実施形態では、治療アウトカムを測定する方法は、ＬＹＲ－２１０医学的治療のコントロール又はシャム患者に対する比較である。いくつかの実施形態では、ＬＹＲ－２１０の治療アウトカムを測定する方法は、治療のタイプの提案又は療法（治療）の変更に用いられる。

【0096】

したがって、ＳＮＯＴ－２２などの検査は、ある特定の時点での疾患の信頼のおける尺度として数多くの刊行物で確認されたものであるが、この確認プロセスは、経時でのスコアの変化を解釈する方法についての手引きをほとんど与えない。したがって、本明細書における１つのさらなる目的は、ＣＦＢＬを例とするスコアの変化が健康状態の実際の変化を反映するものであり、及びアウトカム研究に用いるためのものであるこれまでに確立されている閾値を用いることである。この閾値は、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）として一般的に知られており、例えば、Cook. "Clinimetrics corner: the minimal clinically important change score (MCID): a necessary pretense." Journal of Manual & Manipulative Therapy 16, no.4: 82E-83E (2008)、を参照されたい。

【0097】

ＳＮＯＴ－２２合計及びＳＮＯＴ－２２（サブ）ドメインのＭＣＩＤを、ＥＳＳの前後で、ＳＮＯＴ－２２合計及びＳＮＯＴ－２２ドメインの両スコアに対して平均ＭＣＩＤ値として計算した。Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017、を参照されたい。１つの例として、Chowdhury, et al.は、ＣＲＳの治療アウトカム研究において、８．９が、副鼻腔手術後の改善のためのＭＣＩＤ閾値として一般的に許容されることを提案したが、さらに、ＥＳＳ治療ＣＲＳ患者に対して９．０を代わりに用いることもさらに提案した。

【0098】

したがって、本明細書で示されるように、慢性副鼻腔炎を有する患者を、ＣＲＳ手術治療患者に対してはHopkins, et al., Clinical Otolaryngology, 34, 447-454, 2009に、ＥＳＳ手術治療ＣＲＳ患者に対してはChowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に提供される所定のＭＣＩＤを用いてさらに評価した（棒グラフ及び表を参照）。分布に基づく方法におけるＭＣＩＤの１単位の変化は、ＳＮＯＴ－２２合計スコア又はＳＮＯＴ－２２ドメインスコアの平均ＭＣＩＤである。本明細書で用いるＳＮＯＴ－２２合計スコアの平均ＭＣＩＤは、およそ９．０であった。用いた鼻科学的ドメイン、鼻科学外ドメイン、耳／顔面ドメイン、心理的ドメイン、及び睡眠ドメインのスコアに対する平均ＭＣＩＤは、それぞれ、３．８、２．４、３．２、３．９、及び２．９であった。手術のアウトカムに対して計算を行ったものの、これらの閾値は、ＬＹＲ－２１０による医学的治療の結果を測定するために用いた。以下のＡを参照されたい。

【0099】

さらに、本明細書で用いられる場合、臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）は、統計的に有意な結果が、臨床的に意味のある結果も与えると考えられ得る閾値を定めることを意味する。１つの例として、ＬＹＲ－２１０ ７５００μｇにおける心理的機能障害に対する第２４週でのＳＮＯＴ－２２の結果は、ベースラインからの統計的な有意差を示し、それと共に、少なくとも１単位分３．９のコントロールからの変化であると考えられるＭＣＩＤを示す。さらに、患者の９０％が、第２４週において少なくともＭＣＩＤについて実現した。表９Ａ及び表９Ｂを参照されたい。

【0100】

ＭＣＩＤは、表９Ｂの第４週及び第８週で３．９に近づいていると思われるが、コントロールからの統計的有意差はない。表９Ｂに示されるように、その同じ期間にわたって、少なくとも１つのＭＣＩＤを実現した患者のパーセントは、約６５％から７５％に上昇した。患者をポリープありの群対ポリープなしの群に分けた場合、第１２週～２４週での睡眠障害のＭＣＩＤの改善として、鼻ポリープありの患者は、８０～９０％、なしの患者は、７０～９０％のＬＹＲ－２１０ ７５００μｇに対する応答を示す。表９Ｃを参照されたい。

【0101】

したがって、全体として、第１２～２４週からの結果は、臨床的に意味があると見なされるが、第４週～８週での値は、およそ第１２週までに臨床的ＭＣＩＤに到達する改善を示している。

【0102】

別の例では、ＬＹＲ－２１０ ７５００μｇにおける睡眠障害に対する第８週～第２４週でのＳＮＯＴ－２２の結果は、改善の統計的差異を示すが、患者の少なくともおよそ６５～９０％が、コントロールからの少なくとも２．９のＭＣＩＤを有する。表９Ａを参照されたい。患者をポリープありの群対ポリープなしの群に分けた場合、やはり第１２週～２４週での睡眠障害のＭＣＩＤの改善として、鼻ポリープありの患者は、８０～１００％のＬＹＲ－２１０ ７５００μｇに対する応答を示す。表９Ｂを参照されたい。

【0103】

まとめると、この分析は、ＬＹＲ－２１０ ７５００μｇの治療が、睡眠障害を改善するという驚くべき結果を支持するものであり、これらの知見を、心理的機能障害の改善のための手術ではない医学的治療という驚きへと拡張するものである。

【0104】

Ａ．慢性副鼻腔炎を有する患者における、長期作用インプラント型コルチコステロイドマトリックスのＳＮＯＴ－２２（サブ）ドメインに対する影響：ＬＡＮＴＥＲＮ試験からの結果
ＬＹＲ－２１０は、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）患者の炎症を起こした副鼻腔粘膜へモメタゾンフロ酸エステルを２４週間にわたって放出するように設計されたインプラント型マトリックスである。ＬＡＮＴＥＲＮ試験では、ＬＹＲ－２１０は、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）合計スコアにおいて、コントロールと比較して用量依存的で有意な改善を示し、すべてのＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者が、第２４週で８．９ポイントの臨床的に意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）を実現した。ＬＡＮＴＥＲＮ試験からの各ＳＮＯＴ－２２（サブ）ドメインにおいて、第２４週でのベースラインからの変化及びＭＣＩＤを実現した患者の割合を評価した。ＳＮＯＴ－２２調査項目におけるより低い（より負の）ＣＦＢＬスコアは、患者がより良好に機能していること及び症状が改善されたことを示唆している。ＳＮＯＴ－２２は、臨床的に意義のある最小変化スコア（ＭＣＩＤ）が存在するかどうかを判断するために続いて用いられ得る群平均を得るために用いられる患者報告アウトカム測定値を意味する。ＭＣＩＤは、群の患者の管理を変更することを示唆する可能性のある所定のＣＦＢＬスコアを例とするスコアの変化を意味する。Cook. "Clinimetrics corner: the minimal clinically important change score (MCID): a necessary pretense." Journal of Manual & Manipulative Therapy 16, no.4: 82E-83E (2008)。

【0105】

方法：これまでの医学的管理に失敗した中度から重度のＣＲＳを有する未手術の成人を、多施設無作為比較対照用量設定（ＬＡＮＴＥＲＮ）試験に登録した。２３人の患者が、シャム手順を受け（コントロール）、２１人又は２３人の患者が、それぞれＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）又はＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）の両側投与を受けた。鼻科学的ドメイン、鼻科学外ドメイン、耳／顔面ドメイン、心理的ドメイン、及び睡眠（障害）ドメインのスコアに対するＭＣＩＤ値は、それぞれ、３．８、２．４、３．２、３．９、及び２．９である（Chowdhury et al. 2017）。各ＳＮＯＴ－２２サブドメインにおける平均ＣＦＢＬ及びＭＣＩＤを実現した患者のパーセントを、それぞれＡＮＣＯＶＡモデル及びロジスティック回帰モデルを用いて分析した。

【0106】

結果：ＬＹＲ－２１０は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）によって用量依存的な症状改善を示し、第２４週で、各ＳＮＯＴ－２２（サブ）ドメインにおいて、コントロールと比較した統計的有意差（ｐ＜０．０５）を実現した。第２４週で、コントロールと比較して、鼻科学的ドメイン（９０％対６５％）、鼻科学外ドメイン（７１％対５２％）、耳／顔面ドメイン（８０％対４８％）、心理的ドメイン（９０％対７８％）、及び睡眠ドメイン（９０％対６１％）において、より多くのＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者がＭＣＩＤを実現した。表４Ａ～４Ｂから表９Ａ～９Ｃまでを参照されたい。

【0107】

表４Ａ～４Ｂから表９Ａ～９Ｃまでは、ＬＹＲ－２１０が、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）によって用量依存的な症状改善を示し、第２４週で、各ＳＮＯＴ－２２ドメインにおいて、コントロールと比較した統計的有意差（ｐ＜０．０５）を実現したことを示す。

【0108】

表は、ＳＮＯＴ－２２合計スコア又はサブドメインスコアにおいてＭＣＩＤ（臨床的に意義のある最小変化量）を実現した対象のパーセントを示す。データは、良好に治療手順を受け、少なくとも１つの無作為化後有効性評価を有するすべての対象を含むＩＴＴ（治療の意図）集団に対して、ＬＯＣＦ（直近観察データによる補完（Last Observation Carried Forward））を用いて分析した。

【0109】

表４Ａ及び４Ｂは、ＳＮＯＴ－２２合計スコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Hopkins, et al., Clinical Otolaryngology. 34, 447-454, 2009に定められるように、ＳＮＯＴ－２２合計スコアにおいて、少なくとも８．９ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0110】

【表6】

【0111】

【表7】

【0112】

表５Ａは、ＳＮＯＴ－２２鼻科学的ドメインスコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0113】

【表8】

【0114】

表５Ｂ及び表５Ｃは、ＳＮＯＴ－２２鼻科学的ドメインスコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に定められるように、ＳＮＯＴ－２２鼻科学的ドメインスコアにおいて、少なくとも３．８ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0115】

【表9】

【0116】

【表10】

【0117】

表６Ａは、ＳＮＯＴ－２２鼻科学外ドメインスコアにおける例示的なＣＢＦＬを示す。

【0118】

【表11】

【0119】

表６Ｂ及び表６Ｃは、ＳＮＯＴ－２２鼻科学外ドメインスコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に定められるように、ＳＮＯＴ－２２鼻科学外ドメインスコアにおいて、少なくとも２．４ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0120】

【表12】

【0121】

【表13】

【0122】

表７Ａは、ＳＮＯＴ－２２耳／顔面ドメインスコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0123】

【表14】

【0124】

表７Ｂ及び表７Ｃは、ＳＮＯＴ－２２耳／顔面ドメインスコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に定められるように、ＳＮＯＴ－２２耳－顔面ドメインスコアにおいて、少なくとも３．２ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0125】

【表15】

【0126】

【表16】

【0127】

表８Ａは、ＳＮＯＴ－２２心理的機能障害ドメインスコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0128】

【表17】

【0129】

表８Ｂ及び表８Ｃは、ＳＮＯＴ－２２心理的機能障害ドメインスコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に定められるように、ＳＮＯＴ－２２心理的ドメインスコアにおいて、少なくとも３．９ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0130】

【表18】

【0131】

【表19】

【0132】

表９Ａは、ＳＮＯＴ－２２睡眠障害ドメインスコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0133】

【表20】

【0134】

表９Ｂ及び表９Ｃは、ＳＮＯＴ－２２睡眠障害ドメインスコアにおける例示的なＭＣＩＤ応答を示す。データは、Chowdhury, et al., Int Forum Allergy Rhinol. 7(12): 1149-1155, 2017に定められるように、ＳＮＯＴ－２２睡眠障害ドメインスコアにおいて、少なくとも２．９ポイント減少のＭＣＩＤを実現した対象の％を表す。

【0135】

【表21】

【0136】

【表22】

【0137】

結論：ＬＹＲ－２１０は、すべてのＳＮＯＴ－２２（サブ）ドメインで改善を示し、未手術のＣＲＳ患者のための有望な長期作用副鼻腔炎治療であり得る。
さらに、患者が手術候補である場合、これらの改善は、そのような患者がＬＹＲ－２１０ ７５００μｇで治療されると、もはやＥＳＳの候補として見なされない可能性があることを示す。意義のある最小変化量を決定することは、臨床的コンテクストでスコアを解釈する方法を提供し、手術を行うかＬＹＲ－２１０の２５００μｇ若しくは７５００μｇなどの医学的治療を選択するかについて、患者の治療選択を向上する、又は治療医師若しくは患者の選択を手引きする補助と成り得る。言い換えると、患者が主として睡眠障害を改善したいと考えている場合、その患者は、ＬＹＲ－２１０ ７５００μｇの治療を選択することができる。

【0138】

ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び／又はＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）による手術ではない医学的管理が、２２項目の鼻副鼻腔疾患評価項目（ＳＮＯＴ－２２）の一部としての生活の質を、ＥＳＳ治療患者と同様に向上するというこの驚くべき発見を部分的な理由として、ＭＣＩＤ値に照らして用いるためにこの驚くべき知見を支持する目的で、さらなる試験を行った。

【0139】

Ｂ．長期作用インプラント型コルチコステロイドマトリックスで治療した慢性副鼻腔炎患者における３６項目ショートフォーム健康調査（36-item short form health survey）を用いた生活の質評価
ＬＡＮＴＥＲＮ試験患者の生活の質を、３６項目ショートフォーム健康調査バージョン２（ＳＦ－３６ｖ２）を用いて評価した。ＬＹＲ－２１０は、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）患者の炎症を起こした副鼻腔粘膜へモメタゾンフロ酸エステルを２４週間にわたって放出することを意図したインプラント型マトリックスである。無作為比較対照ＬＡＮＴＥＲＮ試験において、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、臨床的に意味のある症状の改善を示し、第２４週で篩骨洞陰影及びレスキュー薬物治療の必要性を低減した。

【0140】

方法：これまでの医学的管理に失敗した中度から重度のＣＲＳを有する未手術の成人を、多施設無作為比較対照用量設定試験に登録した。患者を、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）（ｎ＝２３）若しくはＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）（ｎ＝２１）の両側投与、又はシャム手順コントロール（ｎ＝２３）のいずれかに無作為化した（１：１：１）。ＳＦ－３６ｖ２は、ベースライン及び第２４週において、ｅＰＲＯによって完了した。精神的側面のサマリー（ＭＣＳ）及びその（サブ）ドメイン（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康）、及び身体的側面のサマリー（ＰＣＳ）及びその（サブ）ドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感）を、ベースラインからの変化として分析した。ＬＹＲ－２１０群を、ＡＮＣＯＶＡモデルを用いてコントロールと比較した。Ｐ＜０．０５を統計的有意差とした。

【0141】

結果：ＬＹＲ－２１０の両方の投与量は、第２４週で、コントロールと比較して＞８ポイントと、ＭＣＳスコアを大きく改善した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、４つのＭＣＳドメイン（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）の各々において、統計的有意差を実現した。ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び（７５００μｇ）は、第２４週で、コントロールと比較してＰＣＳスコアを数字上で増加させ、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、３つのＰＣＳドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、及び体の痛み）において、統計的有意差を実現した。ドメインスコアの各々は、より高いスコアがより良好な健康を表すような方向とされている。表１０～表１１を参照されたい。

【0142】

表１０～表１１は、ＳＦ－３６ｖ２健康調査を用いた生活の質の評価を示す。データは、ＩＴＴ集団に対して、ＡＮＣＯＶＡモデルを用いて分析した。欠落したデータの代入は行わなかった。提示したデータは、最小二乗平均値である。ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）はいずれも、第２４週で、平均の精神的側面のサマリー（ＭＣＳ）スコアを有意に改善した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、４つの精神的側面（ＭＣＳ）ドメイン（活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康）の各々において、統計的有意差を実現した。ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及び（７５００μｇ）は、第２４週で、コントロールと比較して身体的側面（ＰＣＳ）スコアを数字上で増加させ、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、３つのＰＣＳドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、及び体の痛み）において、統計的有意差を実現した。（サブ）ドメインスコアの各々は、より高いスコアがより良好な健康を表すような方向とされていた。^＊は、統計的有意差を示す（片側 ｐ＜０．０５対コントロール）。

【0143】

表１０Ａ～表１０Ｅは、精神的側面のサマリー（ＭＣＳ）、並びに活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び心の健康のスコアの場合のＳＦ－３６ｖ２スコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0144】

【表23】

【0145】

【表24】

【0146】

【表25】

【0147】

【表26】

【0148】

【表27】

【0149】

表１１Ａ～表１１Ｅは、身体的側面のサマリー（ＰＣＳ）、並びに身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、及び全体的健康感のスコアの場合のＳＦ－３６ｖ２スコアにおける例示的なＣＦＢＬを示す。

【0150】

【表28】

【0151】

【表29】

【0152】

【表30】

【0153】

【表31】

【0154】

【表32】

【0155】

結論：ＬＹＲ－２１０は、これまでの医学的管理に失敗した未手術のＣＲＳ患者の生活の質を向上することができる。さらに、ＳＦ－３６ｖ２スコアの結果は、治療前のスコアと比較した場合に、精神的側面、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び全体的健康感の改善を例として、ＬＹＲ－２１０ ７５００ｕｇの治療中及び／又は治療後における統計的に有意に高い生活の質を示す。ＳＦ－３６ｖ２スコアの結果は、治療前のスコアと比較した場合に、精神的側面、社会生活機能、日常役割機能（精神）、及び全体的健康感の改善を例として、ＬＹＲ－２１０ ２５００ｕｇの治療中及び／又は治療後における統計的に有意に高い生活の質を示す。ＳＦ－３６ｖ２スコアの結果は、治療前のスコアと比較した場合に、身体的側面、身体機能、日常役割機能（身体）、及び体の痛みの改善を例として、ＬＹＲ－２１０ ７５００ｕｇの治療中及び／又は治療後における統計的に有意に高い生活の質を示す。ＳＦ－３６ｖ２スコアの結果は、治療前のスコアと比較した場合に、体の痛みを例として、ＬＹＲ－２１０ ２５００ｕｇの治療中及び／又は治療後における統計的に有意に高い生活の質を示す。

【0156】

したがって、ＳＮＯＴ－２２ドメインでの改善を測定する一部として特定の治療において予め設定したＭＣＩＤ値を用いることにより、特定の治療がＣＲＳ患者の生活の質にどのように影響を及ぼすかをより良好に評価可能となる。この点を例証するために、手術又はＬＹ１０を例とするＣＲＳに対する２つの競合する介入が同様の合計ＳＮＯＴ－２２の改善を有し、両方が、睡眠障害ドメインでの改善のＭＣＩＤを実現するが、他の非手術治療はそうではないという仮想シナリオを考える。睡眠障害の著しい減少（impairment）を求めるＣＲＳ患者に対する臨床的オプションを提供する場合、医師は、睡眠ドメインでのＭＣＩＤを実現する治療を、たとえそのような治療が少なくとも１つの他の症状ドメインをそれほど改善し得ない場合であっても、より促進しがちであり得る。

【0157】

副鼻腔粘膜炎症に対するＬＹＲ－２１０の治療効果を評価するために、患者は、ベースライン及び治療終了時（第２４週）に、副鼻腔のＭＲＩ検査を受けた。ＬＹＲ－２１０は、中鼻道に配置され、周囲の鼻組織にＭＦを局所的に送達するように設計されていることから、中鼻道に最も近い鼻洞である篩骨洞の炎症に対するＬＹＲ－２１０の効果を調べた。ＬＹＲ－２１０は、第２４週で、両側篩骨洞のＺｉｎｒｅｉｃｈ ＭＲＩスコアにおける改善を用量依存的に示し、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、コントロールと比較して有意な改善を示した（図７）。

【0158】

最初のレスキュー治療使用までの時間も評価し、レスキュー治療の必要性は医師の判断とした。言い換えると、本発明者らが特定し、少なくとも部分的に本明細書に記載した（表２参照）鼻洞「事象」のリスクのある患者を、治療なし、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）、及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の少なくとも３つの試験群に分けた。したがって、リスクのある患者が最初の有害事象を有するにしたがって、その患者にレスキュー薬物治療を施す。

【0159】

別の例として、そのような健康事象を有しない患者の数を、図８のチャートの下に列挙する。
ＬＹＲ－２１０は、レスキュー治療の必要性の用量依存的な減少を示し、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アームが必要としたレスキュー治療は、コントロールよりも有意に少なかった（ハザード比＝０．１、Ｐ＜０．０５）。２４週間の治療期間にわたって、コントロールアームの患者７人と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）投与患者の１人及びＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）投与患者の２人のみが、レスキュー治療を必要とした（図８）。さらに、コントロールアームの最初のレスキュー治療の発生は、第２週で起こったが、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）でレスキュー治療を受けた唯一の患者は、治療の１８週間後までそれを必要としなかった。

【0160】

実験結果の考察
ＬＹＲ－２１０は、両方の用量で、２４週間の治療期間全体にわたって、安全であり、患者による充分な耐容性を示した。治療関連ＳＡＥは報告されず、発生したすべての治療関連ＡＥは、ＭＦの既知の安全プロファイルに沿ったものであった^２０。この試験では、第２２週において、投与したＬＹＲ－２１０薬物マトリックスの８０％が保持されていた。これは、ＬＹＲ－２１０の弾性特性が、副鼻腔粘膜との長期間の接触を可能とし、したがって、２４週間の治療期間全体にわたる治療的に有効な局所的ＭＦ送達を可能としたことを示している。

【0161】

ＣＲＳの主症状及びＳＮＯＴ－２２に焦点を当てたコンポジットスコアはいずれも、患者に対するＣＲＳの影響及び治療の有効性に関する情報を提供する。この試験では、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第１６週、２０週、及び２４週で、生理食塩水洗浄コントロールと比較して、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁の有意な改善を示した。さらに、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、ベースラインで中度から重度の嗅覚脱失を呈した患者（嗅覚消失のベースラインスコア≧２）の嗅覚を改善した。この試験に登録した患者のサブセットのみが嗅覚障害を有していたことから、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁の３ＣＳコンポジットスコアの方が、鼻ポリープあり及びなしの未手術のＣＲＳ患者における症状改善を測定するためのより適切な評価項目であり得、なぜなら、それらは、この試験集団中により確実に存在するからである。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第１２週、１６週、２０週、及び２４週で、生理食塩水洗浄コントロールと比較して統計的に有意な３ＣＳコンポジットスコアでの症状改善を示した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）はまた、第８週、１６週、２０週、及び２４週で、生理食塩水洗浄コントロールと比較して、ＳＮＯＴ－２２での統計的に有意な改善も実現した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、篩骨洞陰影及びレスキュー治療の必要性を、コントロールと比較して有意に低減した。

【0162】

さらに、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を両側投与した患者は、ＭＲＩによって評価した場合の粘膜炎症の低減を呈した。コントロールと比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、レスキュー治療の必要性及び最初のレスキュー治療までの時間を有意に低減し、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）アームの１人の患者のみが、１８週間後にレスキュー治療を必要とした。

【0163】

６７人の患者で登録を締め切ったにもかかわらず、ＬＹＲ－２１０は、２４週間全体にわたって迅速で持続的な用量依存的症状改善を示した。ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験の有効性の主要評価項目は、第４週での４ＣＳスコアにおける平均ＣＦＢＬであり、これは、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）に対しては－２．２ポイントであり、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）に対しては－２．５ポイントであった（図５Ａ）。有効性の主要評価項目として第４週を選択した理由は、ＬＡＮＴＥＲＮ試験デザイン時の規制上の先例に従うことであり、それは、ＦＤＡが承認したステロイド溶出副鼻腔インプラントに対する４週間であった^{２１，２２}。いずれの用量も、第４週では、生理食塩水洗浄コントロールと比較して統計的な有意差を実現しなかったものの、臨床的に意味のある治療効果は、第４週においてＬＹＲ－２１０の両方の用量で見られ、それは、ＱＯＬ評価において広く許容されている統計的通例であるベースライン値の標準偏差の半分を超える改善（４ＣＳスコアのＣＦＢＬにおいて－０．８ポイント）によって示された［Norman et al 2003；Soler et al 2010；Philips et al 2018；Levi et al 2017］。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第１６週、２０週、及び２４週において、生理食塩水洗浄コントロールと比較して４ＣＳスコアでの有意な改善を示し、長期作用で持続的な治療効果を示している。ＳＮＯＴ－２２評価では、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を投与した患者の７０％が、第４週でＳＮＯＴ－２２のＭＣＩＤを実現し、これは持続してより顕著に増加し、第２４週までには、患者の１００％がＭＣＩＤを実現した（表３Ａ）。ＣＲＳ患者におけるＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の有効性をさらに評価するために、より大規模な多施設無作為盲検比較対照臨床試験を計画している。

【0164】

この試験でのコントロールアームは、特に最初の４週間以内で、４ＣＳ及びＳＮＯＴ－２２評価に基づく症状改善を報告した。この応答は、手順に帰するものであり得、患者は、うっ血除去薬を受け、鼻洞を洗浄されると共に、毎日患者が実施する生理食塩水による鼻洗浄を行った。生理食塩水による鼻洗浄は、ＣＲＳにおけるケア療法の主要ガイドライン主導の標準（mainstay guideline-driven standard）であり^２，３、単独療法として用いた場合、ベースラインからおよそ２０ポイントのＳＮＯＴ－２２スコアの改善を示した^２３。重要なことには、この試験の患者は、２４週間の治療期間全体にわたる生理食塩水による鼻洗浄レジメンの高いコンプライアンスを示し（平均８２．６％±２６．７％、メジアン９４．６％）、これは、現実での使用よりも非常に高い^８。

【0165】

ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験は、ＣＲＳ患者において、単一投与から２４週間にわたる持続的なコルチコステロイド療法を提供するインプラント型副鼻腔治療を用いて用量応答を示す最初の臨床試験である。ＬＹＲ－２１０は、２つの異なる臨床試験において、ポリープ状態にかかわらず未手術のＣＲＳ患者で再現性のある治療効果を示した。ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験でＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）において２４週間の治療期間にわたって見られたＳＮＯＴ－２２でのＣＦＢＬは、第Ｉ相試験での同じ用量のＬＹＲ－２１０のものと一致しており^１３、この臨床試験及びＸＴｒｅｏ（商標）薬物送達プラットフォームでの知見をさらに確認するものであり、それによって、何か月にもわたる薬物治療の持続的な送達を実現することができる。

【0166】

現時点でＦＤＡが承認しているステロイド溶出副鼻腔インプラントは、ＦＥＳＳを受けたことのあるＣＲＳｗＮＰ患者の鼻洞に対する最大９０日間までの治療を提供するものであり^{２１，２２}、未手術であり鼻ポリープなしであるＣＲＳに罹患している患者の大部分を考慮していない。炎症を起こした副鼻腔粘膜への、患者にかかわらず発動する長期間にわたる一定の高用量薬物送達は、ＣＲＳの適切な症状制御を実現するための因子として識別されてきた^{２４，２５}。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、現時点でＦＤＡが承認しているステロイド溶出副鼻腔インプラントを改良したものであり、およそ５．５倍高い総ステロイド用量を有し、ＣＲＳ患者での単一投与で、ポリープ状態にかかわらず最大２４週間の臨床的有益性を示す。さらに、ＬＹＲ－２１０を中鼻道に配置することは、ＣＲＳの炎症部位に対して直接、長期作用療法を施すことを可能とし、これは、ＩＮＣＳの欠点に対処し得るものである。ＬＹＲ－２１０は、ＣＲＳ治療パラダイムにおいて早期に配置されることから、ＣＲＳ（すなわち、患者の症状）を制御するための医学的管理を最適化するための有望な新しい治療法を提供することができる。

【0167】

結論及びハイライト
ＬＹＲ－２１０は、ポリープ状態にかかわらず未手術のＣＲＳ患者において最大２４週間の有益性を示す最初の抗炎症インプラント型薬物治療である。ＬＹＲ－２１０は、鼻ポリープあり及びなしの未手術のＣＲＳ患者において、単一投与から最大２４週間の有益性を実現する最初のインプラント型副鼻腔治療である。ＬＹＲ－２１０は、医学的管理を失敗した患者において、侵襲的な副鼻腔手術又は全身治療の代替としての有望な治療オプションであり得る。治療効果は、インプラントを除去した後であっても継続し得る。重要なことには、除去は、有害な症状の即時の増加をまったく伴わなかった。

【0168】

慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）は、その高い有病率、患者の生活の質に対するその実質的な影響、及び治療オプションが著しく限定的であることに起因して、「認識されていない流行病」であると文献に記載されている^１。ＣＲＳは、１２週間超にわたって患者が４つの主症状（鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、鼻汁、及び嗅覚消失）のうちの少なくとも２つを呈する副鼻腔の炎症を特徴とする^２，３。歴史的に、ＣＲＳは、鼻ポリープの存在又は非存在に基づいて、２つの表現型に分類されてきた（それぞれ、ＣＲＳｗＮＰ及びＣＲＳｓＮＰ）。より最近では、ＣＲＳは、組織の炎症に対するパターンを支持する分子機構によって定められるエンドタイプに分類されてきた^４，５。この観点から、西洋のＣＲＳｗＮＰ患者の８５％は、著しい好酸球増加を伴う２型（Ｔ２）炎症を呈する^６。西洋のＣＲＳｓＮＰは、これよりも不均一であり、患者のおよそ５０％がＴ２炎症を示す^６。重要なことには、Ｔ２ ＣＲＳエンドタイプは、重度な症状及び高い比率での治療失敗を伴ってきた^３。ＣＲＳに対する治療法が存在しないことから、現行の医療介入及び手術介入は、炎症を低減すること、及び既存のいかなる感染症も根絶することによって、ＣＲＳの症状を管理する方向に向けられる。さらに、ＣＲＳｓＮＰを治療するための現時点でＦＤＡが承認している薬物療法は存在しないが、鼻ポリープに対して承認されている一部の薬物は、この集団においてオフラベルで用いられる。

【0169】

参考文献
Norman et al 2003；Soler et al 2010；Philips et al 2018；Levi et al 2017.
１．Tan BK, Kern RC, Schleimer RP, Schwartz BS. Chronic rhinosinusitis: the unrecognized epidemic. Am J Respir Crit Care Med. Dec 1 2013; 188(11): 1275-7. doi: 10.1164/rccm.201308-1500ED
２．Orlandi RR, Kingdom TT, Hwang PH. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis Executive Summary. Int Forum Allergy Rhinol. Feb 2016;6 Suppl 1:S3-21. doi:10.1002/alr.21694
３．Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. Feb 20 2020;58(Suppl S29): 1-464. doi:10.4193/Rhin20.600
４．Tomassen P, Vandeplas G, Van Zele T, et al. Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol. May 2016; 137(5): 1449-1456 e4. doi:10.1016/j.jaci.2015.12.1324
５．Tan BK, Min JY, Hulse KE. Acquired Immunity in Chronic Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. Jul 2017;17(7):49. doi:10.1007/s11882-017-0715-0
６．Stevens WW, Peters AT, Tan BK, et al. Associations Between Inflammatory Endotypes and Clinical Presentations in Chronic Rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov - Dec 2019;7(8):2812-2820 e3. doi:10.1016/j.jaip.2019.05.009
７．Moeller W, Schuschnig U, Meyer G, et al. Ventilation and aerosolized drug delivery to the paranasal sinuses using pulsating airflow - a preliminary study. Rhinology. Dec 2009;47(4):405-12. doi:10.4193/Rhin08.180
８．Nabi S, Rotenberg BW, Vukin I, Payton K, Bureau Y. Nasal spray adherence after sinus surgery: problems and predictors. J Otolaryngol Head Neck Surg. Apr 2012;41 Suppl 1:S49-55.
９．Young LC, Stow NW, Zhou L, Douglas RG. Efficacy of medical therapy in treatment of chronic rhinosinusitis. Allergy Rhinol (Providence). 2012;3(l):e8-el2. doi:10.2500/ar.2012.3.0027
１０．Schaitkin B, May M, Shapiro A, Fucci M, Mester SJ. Endoscopic sinus surgery: 4-year follow-up on the first 100 patients. Laryngoscope. Oct 1993;103(10):1117-20. doi:10.1288/00005537-199310000-00007
１１．Sharma U, Concagh D, Core L, et al. The development of bioresorbable composite polymeric implants with high mechanical strength. Nat Mater. Jan 2018;17(1):96-103. doi:10.1038/nmat5016
１２．Stammberger H. Endoscopic endonasal surgery - concepts in treatment of recurring rhinosinusitis. Part I. Anatomic and pathophysiologic considerations. Otolaryngol Head Neck Surg. Feb 1986;94(2):143-7. doi:10.1177/019459988609400202
１３．Douglas RG, Psaltis AJ, Rimmer J, Kuruvilla T, Cervin A, Kuang Y. Phase 1 clinical study to assess the safety of a novel drug delivery system providing long-term topical steroid therapy for chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. Apr 2019;9(4):378-387. doi:10.1002/alr.22288
１４．Hopkins C, Gillett S, Slack R, Lund VJ, Browne JP. Psychometric validity of the 22-item Sinonasal Outcome Test. Clin Otolaryngol. Oct 2009;34(5):447-54. doi:10.1111/j.1749-4486.2009.01995.x
１５．Zinreich SJ. Imaging for staging of rhinosinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. May 2004;193:19-23. doi:10.1177/00034894041130s506
１６．Toma S, Hopkins C. Stratification of SNOT-22 scores into mild, moderate or severe and relationship with other subjective instruments. Rhinology. Jun 2016;54(2):129-33. doi:10.4193/Rhinl5.072
１７．Mahdavinia M, Schleimer RP, Keshavarzian A. Sleep disruption in chronic rhinosinusitis. Expert Rev Anti Infect Ther. May 2017;15(5):457-465. doi:10.1080/14787210.2017.1294063
１８．DeConde AS, Mace JC, Bodner T, et al. SNOT-22 quality of life domains differentially predict treatment modality selection in chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. Dec 2014;4(12):972-9. doi:10.1002/alr.21408
１９．Chowdhury NI, Mace JC, Bodner TE, et al. Investigating the minimal clinically important difference for SNOT-22 symptom domains in surgically managed chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. Dec 2017;7(12): 1149-1155. doi:10.1002/alr.22028
２０．Zitt M, Kosoglou T, Hubbell J. Mometasone furoate nasal spray: a review of safety and systemic effects. Drug Saf. 2007;30(4):317-26. doi:10.2165/00002018-200730040-00004
２１．Marple BF, Smith TL, Han JK, et al. Advance II: a prospective, randomized study assessing safety and efficacy of bioabsorbable steroid-releasing sinus implants. Otolaryngol Head Neck Surg. Jun 2012;146(6):1004-11. doi:10.1177/0194599811435968
２２．Kern RC, Stolovitzky JP, Silvers SL, et al. A phase 3 trial of mometasone furoate sinus implants for chronic sinusitis with recurrent nasal polyps. Int Forum Allergy Rhinol. Apr 2018;8(4):471-481. doi:10.1002/alr.22084
２３．Behera SK, Radhakrishnan ST, Swain S. Nasal irrigation using saline at room temperature or body temperature: which is more beneficial in chronic rhinosinusitis? Nasal irrigation, Temperature, Chronic rhinosinusitis, Saccharine transit time. 2019. 2019-06-27 2019;5(4):4. doi:10.18203/issn.2454-5929.ijohns20192720
２４．Liang J, Lane AP. Topical Drug Delivery for Chronic Rhinosinusitis. Curr Otorhinolaryngol Rep. Mar 1 2013;1(1):51-60. doi:10.1007/s40136-012-0003-4
２５．Illum L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov Today. Dec 1 2002;7(23):1184-9. doi:10.1016/sl359-6446(02)02529-1。

【0170】

ＬＹＲ－２１０の薬物動態及び薬物放出
血漿中ＭＦ濃度を、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）又はＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を両側投与した患者から、配置後１時間（第１日）、第２日、第３日、第７日、第１４日、第２１日、第２８日、第４２日、及び第５６日に評価した。図１０は、５６日間の試験期間全体にわたる一定かつ用量依存的血漿中ＭＦ濃度を示す。ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）群及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）群において、血漿中ＭＦ濃度は、それぞれ第２日（Ｃ_ｍａｘ＝２１．５ｐｇ／ｍＬ）及び第３日（Ｃ_ｍａｘ＝５８．９ｐｇ／ｍＬ）にピークとなった。血漿中ＭＦ濃度は、第７日の後に僅かに低下し、安定状態となった。この５６日間の試験では、ＬＹＲ－２１０は、ＭＦの一定した一日量を送達し、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）においてそれぞれ、１２．２ｐｇ／ｍＬ及び４１．２ｐｇ／ｍＬの定常状態濃度（Ｃ_ｓｓ）を実現した。

【0171】

第５６日に患者から除去したＬＹＲ－２１０マトリックス上に残っている総ＭＦパーセントを、ＨＰＬＣ－ＵＶで特定した。５６日間の治療後に、ＬＹＲ－２１０マトリックス上に充填した総ＭＦのおよそ８０％が残っており、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）マトリックスのそれぞれから、総ＭＦ用量の１８．３±５．２％及び１９．１±４．７％が放出されたことが分かった。

【0172】

【表33】

【0173】

表１２は、７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステル（ＭＦ)を含むインプラントの１２週間まで薬物を送達する能力を示す。
治療のさらなる有益性
モメタゾンフロ酸エステル７５００μｇの用量をマトリックス当たりに含む（すなわち、鼻の各々の側に７５００μｇ、合計で患者当たり１５０００μｇ）治療のさらなる有益性を、以下で述べる。

【0174】

２つのモメタゾンフロ酸エステルインプラント、すなわち７５００μｇずつのインプラントを有する患者で用量応答が見られ、それは２つの２５００μｇインプラントを有する患者よりも大きい改善が得られる結果であり、例えば、７５００μｇは、ＣＲＳ症状の１又は複数のカテゴリーによって測定された場合に、中度／重度の病状を有する患者において、第２４週に慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）症状を改善する。具体的な改善したＣＲＳ症状カテゴリーとしては、限定されるものではないが、３ＣＳ、４ＣＳ、鼻づまり、鼻汁、顔面痛、及びＳＮＯＴ－２２スコアが挙げられる。

【0175】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療は、第２４週で、３ＣＳ、４ＣＳ、鼻づまり、鼻汁、顔面痛、又はＳＮＯＴ－２２において、患者のＣＲＳ症状をベースラインからより重度なカテゴリーへ悪化させることはない。

【0176】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週で、３ＣＳに基づいて、軽度なＣＲＳ症状又はＣＲＳ症状なしという結果となり得る。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週で、一部の患者のＳＮＯＴ－２２スコアにおいてベースラインから５０％の改善を示す。

【0177】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、治療の終了までに（第２４週）、手術候補を非手術候補に変換する。変換は、少なくとも部分的に、非手術候補への変化が第２４週において３ＣＳ≦４によって明確とされた場合に判断される。

【0178】

いくつかの好ましい実施形態では、治療を受けた手術候補患者は、第２４週で患者の３ＣＳ≦４の場合、もはや手術候補ではない。
ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、治療期間中における慢性副鼻腔炎の急性増悪の発生を低減し得る。

【0179】

ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）から放出されるモメタゾンフロ酸エステルは、少なくとも第２４週まで血漿中で検出可能である。
さらなるデータ分析
以下のデータは、限定されるものではないが、２５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントを含むインプラントで治療した患者と比較することを含む、７５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントを含む患者治療のいくつかの有益性を支持するものである。

【0180】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、ベースラインで中度／重度疾患を有する患者において、第２４週でＣＲＳ症状の重篤度を改善する（３ＣＳスコアに基づいて）。

【0181】

データ分析から、第２４週で、少なくとも１つの３ＣＳ症状カテゴリーでの改善が示され、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、中度に改善し、又は中度疾患を有する状態から軽度疾患まで改善した。データ分析から、第２４週で重度疾患を有する一部の患者において、軽度疾患へ、又は中度疾患から無疾患へ、少なくとも２つの３ＣＳ症状カテゴリーで改善が示された。以下の表１３を参照されたい。

【0182】

第２４週において、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者で、より重度なカテゴリーに悪化した患者はいなかった（３ＣＳスコアに基づいて）。
特に、ベースラインで重度疾患を有しており、７５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者は、第２４週までに、少なくとも１つの３ＣＳ重篤度カテゴリーで改善した。より具体的には、重度疾患の７人中５人の患者（７１．４％）が、中度疾患に改善し、重度疾患を有する１人の患者（１４．３％）が、軽度疾患を有する状態に改善し、重度疾患を有する１人の患者（１４．３％）が、疾患症状のない状態まで改善した。以下の表１３を参照されたい。

【0183】

用量応答が、ある特定の疾患カテゴリー及び時間点で観察された。特に、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）治療が、第２４週においてＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）ほどの有効ではないというような用量応答が、ベースラインで重度疾患を有する患者で見られ、その場合、重度疾患を有する患者の２１．４％が、重度症状を継続して有していた。比較として、ベースラインで重度疾患を有していたシャム／コントロール患者１２人のうち４人が（３３．３％）、第２４週で重度疾患を継続して有していた。

【0184】

さらに、２５００μｇ治療患者とは異なり、ベースラインで中度疾患を有していたＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者１３人のうち１２人が（９２．３％）、第２４週で軽度又は疾患なしの状態までの改善を示した。比較として、ベースラインで中度疾患を有していたシャム／コントロール患者１１人のうち８人が（７２．７％）、第２４週で、改善なし（すなわち、中度のまま変わらず）又は悪化（重度へ）を経験した。以下の表１３を参照されたい。

【0185】

【表34】

【0186】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週で鼻づまりの重篤度を改善する。
データ分析から、第２４週で鼻づまり重篤度の改善が示され、第２４週で、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、中度疾患を有する状態まで改善し、又はベースラインで中度疾患を有する患者において、軽度疾患を有する状態まで改善した。データ分析から、少なくとも２つの症状カテゴリーで改善が示され、重度疾患を有する一部の患者において、第２４週で軽度疾患に改善した。データ分析から、少なくとも３つの症状カテゴリーで改善が示され、重度疾患を有する一部の患者において、第２４週で疾患なしの状態に改善した。

【0187】

第２４週において、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者で、より重度なカテゴリーに悪化した患者はいなかった。
より具体的には、ベースラインで重度疾患を有しており、ＬＹＲ－２１０ ７５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週までに、少なくとも１つの重篤度カテゴリーで改善した。特に、重度疾患を有する患者１２人のうちの７人が（５８．３％）、第２４週までに中度疾患に改善し、重度疾患を有する患者１２人のうちの４人が（３３．３％）、第２４週までに軽度疾患に改善した。なおさらに、重度疾患を有する患者１２人のうちの１人が（８．３％）、第２４週までに疾患なしの状態に改善した。比較として、ベースラインで重度疾患を有していたシャム／コントロール患者１４人のうち４人が（２８．６％）、第２４週で重度疾患を有するままであった。以下の表１４を参照されたい。

【0188】

【表35】

【0189】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週で鼻汁の重篤度を改善する。
データ分析から、少なくとも１つの症状カテゴリーで改善が示され、第２４週で、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、中度疾患を有する状態に改善し、又はベースラインで中度疾患を有する患者において、軽度疾患を有する状態に改善した。データ分析から、少なくとも２つの症状カテゴリーで改善が示され、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、第２４週で軽度疾患を有する状態に改善した。表１５を参照されたい。

【0190】

第２４週において、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者で、鼻汁のより重度なカテゴリーに悪化した患者はいなかった。
より具体的には、ベースラインで重度疾患を有しており、７５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週までに、少なくとも１つの重篤度カテゴリーで改善した。特に、重度疾患を有する患者８人のうちの５人が（６２．５％）、中度疾患を有する状態に改善し、一方重度疾患を有する患者８人のうちの３人が（３７．５％）、軽度疾患を有する状態に改善した。ベースラインで中度であったＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者１２人のうち１１人が（９１．６％）、第２４週で軽度疾患を有する状態又は疾患なしの状態に改善した。比較として、ベースラインで重度疾患を有していたシャム／コントロール患者１３人のうち４人が（３０．８％）、第２４週で重度疾患を継続して有していた。表１５を参照されたい。

【0191】

【表36】

【0192】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ベースラインから第２４週までの顔面痛の改善のシフト
ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、第２４週で、患者の顔面痛重篤度を低減する。第２４週において、データ分析から、少なくとも１つの症状カテゴリーで改善が示され、第２４週で、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、中度疾患を有する状態に改善し、又はベースラインで中度疾患を有する患者において、軽度疾患を有する患者に改善した。データ分析から、少なくとも２つの症状カテゴリーで改善が示され、ベースラインで中度疾患を有する一部の患者において、第２４週で疾患なしの状態に改善した。データ分析から、少なくとも３つの症状カテゴリーで改善が示され、ベースラインで重度疾患を有する一部の患者において、第２４週で疾患なしの状態に改善した。以下の表１６を参照されたい。

【0193】

第２４週において、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者で、顔面痛のより重度なカテゴリーに悪化した患者はいなかった。
より具体的には、ベースラインで重度疾患を有しており、７５００μｇのモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週までに、少なくとも１つの重篤度カテゴリーで改善した。特に、重度疾患を有する患者４人のうちの３人が（７５％）、中度疾患を有する状態に改善し、一方重度疾患を有する患者４人のうちの１人が（２５％）、疾患なしの状態に改善した。さらに、ベースラインで中度疾患を有していたＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者１５人のうち１２人が（８０％）、第２４週で軽度疾患を有する状態又は疾患なしの状態に改善した。比較として、ベースラインで重度疾患を有していたシャム／コントロール患者１２人のうち３人が（２５％）、第２４週で重度疾患を有するままであった。以下の表１６を参照されたい。

【0194】

【表37】

【0195】

ＬＡＮＴＥＲＮ：２つの７５００μｇインプラントで治療した患者は、第２４週で３ＣＳ症状応答の改善を示した。
２つのＬＹＲ－２１０ ７５００μｇモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週で、３ＣＳ症状重篤度において少なくとも１ポイントの減少を報告した。この改善は、コントロール／シャム患者の６５．２％の改善と比較して、統計的に有意な改善を表している。

【0196】

さらに、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者の９０．５％が、第２４週で、３ＣＳ症状重篤度において少なくとも２ポイントの減少を報告した。この改善は、コントロール患者の４３．５％の改善と比較して、統計的に有意である。

【0197】

さらに、用量応答が示され、７５００μｇインプラントを有する患者は、２５００μｇインプラントを有する患者よりも大きい応答を示した。以下の表１７を参照されたい。

【0198】

【表38】

【0199】

ＬＡＮＴＥＲＮ：２つの７５００μｇインプラントを有する患者は、第２４週に観察される、２つの２５００μｇインプラントを有する患者と比較した改善の４ＣＳ用量応答を示した。

【0200】

２つのＬＹＲ－２１０ ７５００μｇモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週で、４ＣＳ症状重篤度において少なくとも１ポイントの減少を報告した。この改善は、コントロール患者の６５．２％の改善と比較して、統計的に有意な改善である。２５００μｇ治療患者と比較した７５００μｇ治療患者の用量応答が示された。

【0201】

さらに、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者の９０．５％が、第２４週で、４ＣＳ症状重篤度において少なくとも２ポイントの減少を報告した。この改善は、コントロール患者の５２．２％の改善と比較して、統計的に有意である。

【0202】

なおさらに、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療患者の７６．２％が、第２４週で、３ＣＳにおいて少なくとも３ポイントの減少を報告した。この改善は、コントロール患者の４３．５％の改善と比較して、統計的に有意である。以下の表１８を参照されたい。

【0203】

【表39】

【0204】

ＬＡＮＴＥＲＮ：第２４週でのＳＮＯＴ－２２ ＭＣＩＤ応答（改善≧８．９）
７５００μｇモメタゾンフロ酸エステルインプラントで治療した患者の１００％が、第２４週で、ＳＮＯＴ－２２スコアにおいて、臨床的に意義のある最小ポイント変化量である少なくとも８．９ポイント改善した。この結果は、シャム（コントロール）群の患者での改善と比較して統計的に有意である。ＳＮＯＴ－２２の改善は、コントロールに対して統計的に有意である（ｐ＝０．００３４）。以下の表１９を参照されたい。

【0205】

【表40】

【0206】

ＬＡＮＴＥＲＮ：第２４週における手術候補としての患者の非手術候補への変換
驚くべきことに、各インプラントに７５００ｕｇである２つのＬＹＲ－２１０が埋め込まれた患者のこの第２４週の観察時間点において、手術候補の７１．４％が、症状が３ＣＳ≦４の値を有する状態に変化した時に、非手術候補に再分類（変更）された。比較として、コントロール患者の２６．１％が、同じ基準に基づいて再分類された。篩骨洞Ｚｉｎｒｅｉｃｈスコア＝０を有することが、再分類のための基準であると決定したものの、ここで評価した患者のいずれも、Ｚｉｎｒｅｉｃｈスコア＝０を有していなかった。以下の表２０を参照されたい。

【0207】

さらに、高用量（７５００ｕｇ）対低用量（２５００ｕｇ）のインプラントを有する患者の間で、再分類における用量応答が観察された。

【0208】

【表41】

【0209】

ＬＡＮＴＥＲＮ：治療期間中のＣＳの急性増悪
２４週間の治療期間の間、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療群では、慢性副鼻腔炎の急性悪化の発生はほとんど発生しなかった。以下の表２１を参照されたい。

【0210】

【表42】

【0211】

ＬＡＮＴＥＲＮ：第２４週における３ＣＳでの変化とＳＮＯＴ－２２での変化との間の相関
この第２４週の観察時間点において、ＳＮＯＴ－２２と３ＣＳとは互いに強く相関しており、ベースライン疾患からの統計的に有意な改善を示している。

【0212】

さらに、３ＣＳは、第２４週でのＣＲＳの症状に対する治療の影響の臨床的に意味のある評価を提供する。以下の表２２を参照されたい。

【0213】

【表43】

【0214】

ＬＡＮＴＥＲＮ：第２４週でのＭＦインプラントに対する少なくとも１つの正の応答
各々２つのＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）インプラントを埋め込んだ患者群は、第２４週において、未治療コントロール（すなわち、インプラントなし又はＭＦなしのシャムインプラント）の場合よりも有意に高い割合のレスポンダーを示した。この観察結果は、表２３に挙げたパラメータに基づいている。

【0215】

言い換えると、患者は、上記患者が表２３に挙げたパラメータの中で少なくとも１つの正の応答を経験し、負の応答がなかった場合に、レスポンダーと見なされた。

【0216】

【表44】

【0217】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）治療は、第２４週での軽度又はＣＲＳ症状なしの結果となる（３ＣＳに基づいて）。
ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者の７０％が、第２４週において軽度又はＣＲＳ症状なしへの改善を示した。これは、シャム／コントロールと比較して統計的に有意である。さらに、この分析において、ＬＹＲ－２１０ ２５００μｇの患者とＬＹＲ－２１０ ７５００μｇ治療患者との間で、用量依存的効果が見られた。

【0218】

軽度疾患を有する患者は、この分析から除外し、その除外人数は、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）群からは１人の患者、シャム群からは０人の患者であった。以下の表２４を参照されたい。

【0219】

【表45】

【0220】

ＬＡＮＴＥＲＮ：ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、３ＣＳに基づいて、少なくとも１つの重篤度カテゴリーにより、ＣＲＳの症状を改善する。
インプラント埋め込み後の第２４週の患者において、少なくとも１つの３ＣＳ疾患カテゴリーでの疾患重篤度改善の用量依存的効果が見られた。

【0221】

より具体的には、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者の９０．５％が、第２４週で、少なくとも１つの３ＣＳ重篤度カテゴリーによって改善した。これは、シャム／コントロールと比較して統計的に有意である。以下の表２５を参照されたい。

【0222】

【表46】

【0223】

ＬＡＮＴＥＲＮ：第２４週での≧１のカテゴリーの３ＣＳ重篤度の症状なし／軽度及び改善
インプラント埋め込み後の第２４週で症状なし又は軽度症状を示した患者において、少なくとも１つの３ＣＳ疾患カテゴリーでの疾患重篤度改善の用量依存的効果が見られた。

【0224】

より具体的には、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）で治療した患者の６６．７％が、第２４週で症状なし又は軽度ＣＲＳ症状であり、第２４週で、３ＣＳの少なくとも１つの重篤度カテゴリーで改善した。この結果は、シャム／コントロールと比較して統計的に有意である。以下の表２６を参照されたい。

【0225】

【表47】

【0226】

物質及び方法
治験用製品
ＬＹＲ－２１０は、Ｌｙｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって設計、製造されている治験用製品である。ＬＹＲ－２１０は、全体にわたって菱形の繰り返しパターンを有する管状メッシュ形状を有し、２５００μｇまでの（ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ））又は７５００μｇまでの（ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ））ＭＦの２４週間にわたる緩やかな放出を精密に制御し、経時で徐々に軟化するように製剤された生体適合性及び生体吸収性ポリマーから構成される。巧妙に設計された弾性特性によって、ＬＹＲ－２１０は、解剖学的標的に対して動的に拡張することができ、２４週間の期間にわたる有効で一定した局所的ＭＦ送達のために周囲の粘膜に連続的に並置することが促進される。ＬＹＲ－２１０は、単回使用アプリケータを用い、局所麻酔後、内視鏡視野下の診療所ベースの手順で、ＣＲＳ患者の、これまでの手術介入によって変形されていない中鼻道内に両側配置される。図９Ｃは、アプリケータからの配置時に拘束された状態から自己拡張しているＬＹＲ－２１０を示す。ＬＹＲ－２１０は、２４週間で、又は医師の判断でそれよりも早期に、標準的な器具を用いて除去されることを意図している。

【0227】

試験デザイン
ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の有効性、安全性、及び耐容性を評価するために、これまでの医学的管理に失敗したＣＲＳ患者を、多施設無作為盲検比較対照用量設定ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験に登録した。患者は、ポーランド、チェコ共和国、オーストラリア、及びニュージーランドの１４の耳鼻科診療所で募集し、登録した。試験は、ヘルシンキ宣言及び医薬品の臨床試験の実施の基準ガイドラインに従って行った。試験プロトコル及び患者のインフォームドコンセントは、各国の規制要件に従って各試験施設の倫理委員会によるレビュー及び承認を受けた。患者は、試験に参加する前に、インフォームドコンセントにサインした。

【0228】

選択規準には、年齢が１８歳以上の患者で、１２週間以上にわたってＣＲＳの４つの主症状（４ＣＳ）のうちの少なくとも２つを有し^２，３、それまでの７日間にわたるベースライン平均４ＣＳスコアが、０～１２のスケールで７以上であることを含めた。患者は、鼻内視鏡検査で、化膿、炎症、及び／又は鼻ポリープを呈し、副鼻腔のＣＴ又はＭＲＩで、副鼻腔炎の放射線診断による証拠を有していた。登録患者は、「ＥＳＳまでの適切な医学療法の長さ（Length of appropriate medical therapy prior to ESS）」に対するＩＣＡＲ－２０１６ガイダンス（Orlandi RR, Kingdom TT, Hwang PH. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis Executive Summary. Int Forum Allergy Rhinol. Feb 2016;6 Suppl 1:S3-21）に基づいた期間である最小で４週間にわたる経鼻コルチコステロイドスプレー（ＩＮＣＳ）の少なくとも１回の過程を含む、ＣＲＳに対する医学的治療の少なくとも２回の試験を、ＬＡＮＴＥＲＮ試験とは無関係に過去に受けていた。この試験に登録した患者は、この１年間だけで、スクリーニング前に平均でＩＮＣＳの１．９回の過程（メジアン：２回、最大：５回）を用いたと報告した。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）は、コントロールと比較して、ＩＮＣＳなしで最大で２４週間までの臨床的に有意な改善を実現し、これは、単独療法としてのその使用の可能性を支持するものである。したがって、ＬＹＲ－２１０の考え得る利点は、現実でのＩＮＣＳによる患者コンプライアンスの問題を排除し、治療負担を軽減する見込みがあることである。ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を投与した患者の１００％が、第２４週でＳＮＯＴ－２２におけるＭＣＩＤを実現し、これは、ＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）及びコントロールアームのいずれよりも優れていた。この試験で報告されたデータは、ＳＮＯＴ－２２におけるＭＣＩＤとして８．９ポイントを用いて分析しているが^１４、ＭＣＩＤはまた、医学的に管理されたＣＲＳ患者において１２ポイントであるとも報告されている^２６。代わりにこの１２ポイントのＭＣＩＤを用いた場合、この試験のコントロールアームの患者の６５％と比較して、ＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を投与した患者の９０％が、第２４週でこのＭＣＩＤを実現した。

【0229】

患者の除外規準には、これまでのＦＥＳＳ歴、鼻内視鏡検査による著しい粘膜損傷の証拠（例：潰瘍又はびらん）、鼻中隔穿孔、中鼻道へのアクセス又はその視覚化を妨げる鼻ポリープによる重度な鼻づまり、同時発症の季節性アレルギー性鼻炎（無作為化の４週間以内に症状の発症が予測される場合）、通年性アレルギー性鼻炎（ＩＮＣＳの定期的な使用によって充分に制御されている場合）、又は重度な喘息を含めた。加えて、患者が、スクリーニングＭＲＩで、後篩骨洞、前頭洞、及び蝶形骨洞の３対において４未満の両側Ｚｉｎｒｅｉｃｈスコア（各鼻洞に対して０～５のスケール）を呈した場合は、除外した。局所麻酔若しくはコルチコステロイドに不耐容性であった、スクリーニング前の１カ月以内に全身コルチコステロイド（ＳＣＳ）を受けた、又は免疫不全の病歴若しくは証拠、頭蓋内若しくは眼窩合併症、菌腫／真菌球の証拠、鼻洞粘液嚢胞、若しくは侵襲性真菌性副鼻腔炎を有していた患者も除外した。

【0230】

試験評価に干渉する可能性があり得るある特定の薬物治療は、レスキュー治療としてそれらを使用する場合を除いて、スクリーニング来院の時点から試験の終了まで許容されなかった。そのようなレスキュー薬物治療としては、経鼻コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）、経口／筋肉内コルチコステロイド（スクリーニング前の少なくとも３か月間にわたって投与されており、試験期間全体にわたって維持されることになる喘息のための吸入コルチコステロイドの安定レジメン以外）、経口うっ血除去薬、及びモノクローナル抗体が挙げられ得る。抗アレルギー薬物治療は、患者が、スクリーニング来院から試験期間を通して一定用量でそのような薬物治療を継続する場合にのみ許可された。

【0231】

スクリーニング評価の後、患者は、１４日間の最小ウォッシュアウト期間を経た。患者は、ウォッシュアウト期間の開始から２４週間の治療期間の終了まで毎日、鼻生理食塩水洗浄を提供され、使用するように指示された。患者は、ウォッシュアウト期間の間、ＣＲＳのための他の有効治療を受けなかった。ウォッシュアウト期間の後、手順を行う日（第１日）に、患者を、中鼻道へのＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）の両側投与、中鼻道へのＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）の両側投与、又は毎日の生理食塩水洗浄のみのコントロール、の３つの試験アームのうちの１つに無作為化した（１：１：１）。試験治療の割り当てに対する患者の盲検化を確実に維持するために、コントロールアームに無作為化された患者は、アプリケータを中鼻道へ挿入し、引き抜くというシャム手順も受けた。患者は、手順の前に局所麻酔及びうっ血除去薬を受け、治療割り当てに対する盲検化を確保するために、目隠しを着用した。臨床試験責任者及び臨床スタッフは、ＬＹＲ－２１０対コントロールに対しては非盲検化されていたが、投与したＬＹＲ－２１０の用量に対しては盲検化されていた。スポンサーは、試験に対して盲検化されていた。

【0232】

患者は、第４週、１２週、及び２４週に、フォローアップ評価のために再来院し、第８週、１６週、及び２０週には、電話でのフォローアップを受け、何らかの有害事象（ＡＥ）及び付随する薬物治療／手順を記録した。試験治療割り当てに対する盲検化を維持するために、患者は、すべてのスクリーニング後来院において、内視鏡検査時のみアイマスクを着用した。第２４週（治療終了）の来院時に、標準的な器具を用いてＬＹＲ－２１０（２５００μｇ）又はＬＹＲ－２１０（７５００μｇ）を除去し、コントロール患者は、シャム除去手順を受けた。治療終了の来院後、患者は、およそ２４週間継続する治療後フォローアップ期間を経た。ＬＡＮＴＥＲＮ第ＩＩ相試験デザインを、図１にまとめて示す。

【0233】

安全性評価
安全性は、ＡＥ率、並びに研究室検査、バイタルサイン、朝の血清コルチゾールレベル、鼻内視鏡検査評価、眼圧（ＩＯＰ）、及びスリットランプ検査における変化によって評価した。ＡＥは、Medical Dictionary for Regulatory Activities（ＭｅｄＤＲＡ）の辞書のバージョン２３．０を用いてコード化した。ＡＥは、試験全体にわたって記録し、重篤度及び試験治療又は手順との関連性について報告した。ＡＥの重篤度は、試験責任者によって、軽度、中度、又は重度にランク付けした。

【0234】

眼の安全性は、ベースライン、及び第４週、１２週、及び２４週でのＩＯＰの測定、並びにベースライン及び第２４週での水晶体混濁の存在についての水晶体の散瞳（dilated）スリットランプ検査を介して評価した。水晶体混濁度は、ＷＨＯ／ＰＢＤ Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いてランク付けした。眼の評価は、患者が受けた試験治療に対して盲検化されている眼科医が実施した。

【0235】

有効性評価
患者報告による症状及び毎日の生理食塩水洗浄の使用は、電子的患者報告アウトカム（ｅＰＲＯ）システムを用いて捕捉した。患者は、ＣＲＳの各４ＣＳに対するスコアを、第１日の来院の少なくとも７日前から開始し、２４週間の治療期間全体にわたって継続して、ｅＰＲＯ上で毎朝報告した。４つの症状（鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、鼻汁、及び嗅覚消失）の各々を、０～３のスケールでランク付けした（０＝なし、１＝軽度、２＝中度、３＝重度）。患者はまた、ベースライン、並びに第２週、４週、８週、１２週、１６週、２０週、及び２４週に、ＳＮＯＴ－２２^１４を介してＣＲＳの症状の重篤度及び社会的／感情的結果も記録した。副鼻腔炎症の低減におけるＬＹＲ－２１０の効果を評価するために、患者は、ベースライン及び治療終了時（第２４週）に副鼻腔のＭＲＩ検査を受けた。各前篩骨洞及び後篩骨洞における鼻洞陰影のレベルを、０～５のスケール（０＝０％、１＝１～２５％、２＝２６～５０％、３＝５１～７５％、４＝７６～９９％、及び５＝１００％又は完全に隠された状態）で陰影のパーセントを分類するＺｉｎｒｅｉｃｈ（改変Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ）スコアシステムを用い、独立した画像診断コアラボによってスコア付けした^１５。最初のレスキュー治療使用までの時間も評価し、これは、責任者がＩＮＣＳ、ＳＣＳ、うっ血除去薬、及び／又はＦＥＳＳを推奨する結果となる登録対象でのＣＲＳの悪化又は急性増悪として定義した。

【0236】

データ分析
未完了の又は成功した試験治療手順を受けた患者は、安全性分析に含めた（安全性集団）。有効性分析は、成功した試験治療手順を受け、少なくとも１つの無作為化後有効性評価を行った患者を含む治療の意図（ＩＴＴ）集団に対して実施した。患者の人口統計学特性、既往歴、及びベースライン疾患特性を、ＩＴＴ患者集団内での患者の頻度又はパーセントとして報告した。治療下で発現したＡＥは、その事象を経験した患者のカウント数として報告した。ベースラインからの変化（ＣＦＢＬ）の主要評価項目及び副次的評価項目については、治療群、ベースラインスコア、及び層別化変数（鼻アレルギー、鼻ポリープ）に対して調節した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用い、０．０５の片側有意水準で検定した。

【0237】

多重性に対する調節は行わなかった。ＣＦＢＬの平均は、特に記載のない限り、ＡＮＣＯＶＡモデルからの最小二乗平均値（ＬＳＭ）として、標準誤差（ＳＥ）と共に報告した。最初のレスキュー治療使用までの時間は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法及びハザード比を用いて分析した。イベントを実現しなかった対象は、最終治療日又は早期中止日に打ち切りとした。ハザード比、両側９０％ＣＩ、及びｐ値は、０．０５の片側有意水準で検定し、Ｃｏｘ比例ハザードモデルから得られる。症状ベースの評価項目では、患者が、試験から脱落した場合、又はそれ以外では、試験期間中に特定に時間点に対するデータを報告しなかった場合、直近観察データによる補完（ＬＯＣＦ）の手法を用いて欠落した値を代入した。加えて、治療期間中にレスキュー治療を必要とした患者の場合、レスキュー後のデータは欠落したものと定め、レスキュー後の時間点に対する値は、ＬＯＣＦを用いて代入した。統計分析は、ＳＡＳバージョン９．４以上を用いて実施した。

【0238】

様々な実施形態が、本明細書で具体的に示され、記載されるが、本開示の改変及び変更が、上記教示内容によって包含され、本開示の趣旨及び意図する範囲から逸脱することなく、添付の請求項の範囲内であることは理解される。

【0239】

別の選択肢としての実施形態
本発明のインプラント型デバイスの１つの例示的実施形態では、活性成分を含有する透過性、非透過性、又は半透過性のシートを備えたデバイスである。シートは、透過性、非透過性、又は半透過性の膜と見なされ得る。シートを備えたデバイスの実施形態は、図１１に見られるように、浸透圧薬物送達コンポーネントを含有し得る。透過性又は半透過性シートが、拡げられた状態又は巻かれた状態で埋め込まれ得る。巻かれた実施形態では、巻かれたシートは、内部空洞を備える。この例示的な実施形態では、薬物送達コンポーネントは、オスモゲンの非存在下又は存在下、薬物（例：ＭＦ）又は他の有効活性成分（ＡＰＩ）を含有する半透過性ポリマー中空シートを備える。

【0240】

インプラント型デバイスは、１又は複数の繊維又はシートなどの、透過性、非透過性、又は半透過性の膜を備え得る。１つの実施形態の流体に対する透過性は、透過性材料の使用によって実現される。別の実施形態では、透過性は、中空繊維又はシート壁上にある１又は複数の送達開口部によって実現される。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５、５０、１００、２００、１０００などが挙げられるがこれらに限定されないいかなる数の開口部も企図される。孔を有する金属管を例とする非透過性の実施形態も企図され、上記孔は、ドリル加工され得る。

【0241】

１つの実施形態では、本明細書のデバイスは、コーティング又は被覆されていてもよい。本発明は、エラストマーなどの種類、厚さ、又はコーティングの被覆度（例：部分的に又は完全に）によって限定されることを意図するものではない。デバイスは、完全にコーティングされていても、又は部分的にコーティングされていてもよい。１つの実施形態では、中空繊維又はシートなどの透過性又は半透過性の膜の上に、いずれかの送達開口部を被覆している又はいずれの送達開口部も被覆していないエラストマーコーティングが存在し得る。エラストマーは、インプラントに自己拡張性を付与するために、インプラント上にコーティングされ得る。１又は複数の開口部が、エラストマーコーティングの前又は後のいずれかに、半透過性膜上に形成され得る。コーティングは、数ある可能性の中でも、例えば、約１μｍ～約２５μｍの範囲内（例：約１～２～５～２０～２５μｍの厚さの範囲内）の厚さであり得る。コーティング厚さはまた、１μｍ未満であっても、又は２５μｍ超であってもよい。

【0242】

１つの実施形態では、本明細書のデバイスは、コーティング又は被覆されていてもよい。本発明は、種類、厚さ、又はエラストマーなどのコーティングの被覆率によって限定されることを意図するものではない。デバイスは、完全にコーティングされていても、又は部分的にコーティングされていてもよい。１つの実施形態では、図１１に見られるように、中空繊維又はシートなどの透過性又は半透過性の膜の上に、いずれかの送達開口部を被覆している又はいずれの送達開口部も被覆していないエラストマーコーティングが存在し得る。エラストマーは、インプラントに自己拡張性を付与するために、インプラント上にコーティングされ得る。１又は複数の開口部が、エラストマーコーティングの前又は後のいずれかに、半透過性膜上に形成され得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【図9-1】

【図9-2】

【図10】

【図11】

【図12】

【手続補正書】

【提出日】2023-11-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントであって、前記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、前記インプラントは、前記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成されており、前記インプラントは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とする、インプラント。

【請求項2】

前記対象が、少なくとも４か月間にわたって治療される、請求項１に記載のインプラント。

【請求項3】

最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項１に記載のインプラント。

【請求項4】

前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、請求項１に記載のインプラント。

【請求項5】

慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、請求項１に記載のインプラント。

【請求項6】

前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項３に記載のインプラント。

【請求項7】

網目状構造である、請求項１に記載のインプラント。

【請求項8】

管状構造である、請求項１に記載のインプラント。

【請求項9】

自己拡張型である、請求項１に記載のインプラント。

【請求項10】

少なくとも１３ｍｍの直径を有する、請求項１に記載のインプラント。

【請求項11】

少なくとも１０ｍｍの長さを有する、請求項１に記載のインプラント。

【請求項12】

副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための組み合わせであって、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを含み、前記第一のインプラントは、前記対象の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成され、及び前記第二のインプラントは、前記対象の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成されており、前記組み合わせは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とし、前記対象は、少なくとも４か月間にわたって治療される、組み合わせ。

【請求項13】

前記対象が、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補である、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項14】

前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項15】

前記第一及び第二のインプラントの前記各々が、第１週の後に、ゼロ次放出を呈するように構成される、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項16】

前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項17】

慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項18】

前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、請求項１７に記載の組み合わせ。

【請求項19】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項20】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項21】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、らせん状ストランドを備える、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項22】

前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、請求項１２に記載の組み合わせ。

【請求項23】

約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む自己拡張型インプラント型デバイス。

【請求項24】

網目状構造である、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項25】

管状構造である、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項26】

らせん状ストランドを備える、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項27】

少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項28】

中鼻道空間に追随するように構成される、請求項２３に記載のデバイス。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２４２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0242】

１つの実施形態では、本明細書のデバイスは、コーティング又は被覆されていてもよい。本発明は、種類、厚さ、又はエラストマーなどのコーティングの被覆率によって限定されることを意図するものではない。デバイスは、完全にコーティングされていても、又は部分的にコーティングされていてもよい。１つの実施形態では、図１１に見られるように、中空繊維又はシートなどの透過性又は半透過性の膜の上に、いずれかの送達開口部を被覆している又はいずれの送達開口部も被覆していないエラストマーコーティングが存在し得る。エラストマーは、インプラントに自己拡張性を付与するために、インプラント上にコーティングされ得る。１又は複数の開口部が、エラストマーコーティングの前又は後のいずれかに、半透過性膜上に形成され得る。
［１］鼻洞病状を治療する方法であって、ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを提供することであって、前記第一のインプラントは、患者の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成され、前記第二のインプラントは、前記患者の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されている、提供すること、ｂ）前記第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状の症状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むこと、及び、ｃ）１又は複数の症状における低減を検出することによって、前記鼻洞病状を治療すること、を含む、方法。
［２］各インプラント中に配置された前記モメタゾンフロ酸エステルが、１２週間以上の計画された埋め込み期間にわたってゼロ次放出を呈する、［１］に記載の方法。
［３］１又は複数の症状における前記低減が、ＳＮＯＴスコアに反映される、［１］に記載の方法。
［４］前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、［１］に記載の方法。
［５］前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［１］に記載の方法。
［６］前記鼻洞病状が、１２週間にわたって継続する、鼻汁、鼻閉塞若しくは鼻閉感、嗅覚減弱、及び顔面圧迫感若しくは顔面痛から成る群より選択される２つ以上の症状を特徴とする、［１］に記載の方法。
［７］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、［１］に記載の方法。
［８］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、［１］に記載の方法。
［９］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、［１］に記載の方法。
［１０］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、シートとして構成される、［１］に記載の方法。
［１１］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、巻かれたシートとして構成される、［９］に記載の方法。
［１２］前記低減が、前記埋め込み期間の第２４週において、ＳＮＯＴ－２２スコアの５０％の改善を含む、［３］に記載の方法。
［１３］前記低減が、前記埋め込み期間の第２４週での無症状を含む、［１］に記載の方法。
［１４］副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための、中鼻道の内部にフィットするように構成されたインプラントであって、前記インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含むコーティングを備え、前記インプラントは、前記モメタゾンフロ酸エステルの少なくとも６０％に対してゼロ次放出を呈するように構成されており、前記インプラントは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とする、インプラント。
［１５］前記対象が、少なくとも４か月間にわたって治療される、［１２］に記載のインプラント。
［１６］最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、［１２］に記載のインプラント。
［１７］前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、［１２］に記載のインプラント。
［１８］慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、［１２］に記載のインプラント。
［１９］前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［１６］に記載のインプラント。
［２０］網目状構造である、［１２］に記載のインプラント。
［２１］管状構造である、［１２］に記載のインプラント。
［２２］自己拡張型である、［１２］に記載のインプラント。
［２３］少なくとも１３ｍｍの直径を有する、［１２］に記載のインプラント。
［２４］少なくとも１０ｍｍの長さを有する、［１２］に記載のインプラント。
［２５］鼻洞病状を治療する方法であって、ａ）第一及び第二のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一及び第二の中鼻道に埋め込むことであって、前記患者は、副鼻腔手術の候補であり、各インプラントは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを備える、埋め込むこと、及びｂ）１又は複数の症状における低減を検出すること、を含み、２０週間後、前記患者は、もはや副鼻腔手術の候補ではなくなることによって、前記鼻洞病状が治療される、方法。
［２６］前記患者が、症状のＳＮＯＴスコアに基づいて、副鼻腔手術の候補である、［２４］に記載の方法。
［２７］前記患者が、ＳＮＯＴスコアに基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない、［２４］に記載の方法。
［２８］前記患者が、鼻づまり、顔面痛／顔面圧迫感、及び鼻汁を含む３つの主症状のコンポジットスコア（３ＣＳ）に基づいて、もはや副鼻腔手術の候補ではない、［２４］に記載の方法。
［２９］前記患者が、３ＣＳ≦４である場合に、もはや副鼻腔手術の候補ではない、［２４］に記載の方法。
［３０］副鼻腔手術の候補である対象において手術が必要となることを防止するための組み合わせであって、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する少なくとも１つのコーティングを各々が備える第一及び第二のインプラントを含み、前記第一のインプラントは、前記対象の第一の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成され、及び前記第二のインプラントは、前記対象の第二の中鼻道の内部にフィットするように構成されて、前記モメタゾンフロ酸エステルは、１２週間超にわたってゼロ次放出を有するように構成されており、前記組み合わせは、手術の前に前記対象に送達されることを特徴とし、前記対象は、少なくとも４か月間にわたって治療される、組み合わせ。
［３１］前記対象が、機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）の候補である、［３０］に記載の組み合わせ。
［３２］前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、［３０］に記載の組み合わせ。
［３３］前記第一及び第二のインプラントの前記各々が、第１週の後に、ゼロ次放出を呈するように構成される、［３０］に記載の組み合わせ。
［３４］前記ゼロ次放出が、３７℃の２％ＳＤＳを含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中、生体外で呈される、［３０］に記載の組み合わせ。
［３５］慢性の鼻洞病状を治療する方法に用いるためのものである、［３０］に記載の組み合わせ。
［３６］前記慢性の鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［３５］に記載の組み合わせ。
［３７］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、［３０］に記載の組み合わせ。
［３８］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、［３０］に記載の組み合わせ。
［３９］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、らせん状ストランドを備える、［１５］に記載の組み合わせ。
［４０］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、［１５］に記載の組み合わせ。
［４１］鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する、方法。
［４２］前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、［４１］に記載の方法。
［４３］前記第一の患者の前記鼻洞病状が、２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた第二の患者よりも素早く改善する、［４１］に記載の方法。
［４４］前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、［４１］に記載の方法。
［４５］前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［４１］に記載の方法。
［４６］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、［４１］に記載の方法。
［４７］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、［４１］に記載の方法。
［４８］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、［４１］に記載の方法。
［４９］前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、［４１］に記載の方法。
［５０］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、［４１］に記載の方法。
［５１］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、［４１］に記載の方法。
［５２］前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、［４１］に記載の方法。
［５３］鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも１２週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、生理食塩水による洗浄治療のみが与えられモメタゾンフロ酸エステルは与えられていない鼻洞病状を有する第二の患者と比較した場合、レスキュー治療の必要性の低減を呈する、方法。
［５４］前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、［５３］に記載の方法。
［５５］前記第一の患者の前記鼻洞病状が、前記第二の患者と比較した場合に改善する、［５３］に記載の方法。
［５６］前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、［５３］に記載の方法。
［５７］前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［５３］に記載の方法。
［５８］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、［５３］に記載の方法。
［５９］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、［５３］に記載の方法。
［６０］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、［５３］に記載の方法。
［６１］前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、［５３］に記載の方法。
［５２］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、［５３］に記載の方法。
［６３］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、［５３］に記載の方法。
［５４］前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、［５３］に記載の方法。
［６５］鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する第一の患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記第一の患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、及び
ｄ）前記第一の患者の鼻洞病状を、少なくとも８週間の期間にわたってモニタリングすること、を含み、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者は、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた鼻洞病状を有する第二の患者よりも素早く改善する、方法。
［６６］約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第一の患者における前記改善が、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれた前記第二の患者と比較した場合、前記インプラントの埋め込み後、少なくとも８週間という早さで観察される、［６５］に記載の方法。
［６７］前記第一及び第二のインプラントが、最初の１２週間の間に、前記モメタゾンフロ酸エステルの２０～８０％を放出するように構成される、［６５］に記載の方法。
［６８］前記鼻洞病状が、慢性の鼻洞病状である、［６５］に記載の方法。
［６９］前記鼻洞病状が、鼻閉塞、鼻閉感、鼻道を通しての呼吸困難、鼻ポリープ、鼻汁、嗅覚消失、及び顔面痛から成る群より選択される少なくとも２つの症状を特徴とする、［６５］に記載の方法。
［７０］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、網目状構造である、［６５］に記載の方法。
［７１］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、管状構造である、［６５］に記載の方法。
［７２］前記第一又は第二のインプラントのうちの少なくとも一方が、自己拡張型である、［６５］に記載の治療法。
［７３］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも１６週間の期間にわたって行われる、［６５］に記載の方法。
［７４］前記第一の患者の鼻洞病状の前記モニタリングが、少なくとも２０週間の期間にわたって行われる、［６５］に記載の方法。
［７５］前記第一及び第二のインプラントが、各々少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、［６５］に記載の方法。
［７６］前記インプラントが、らせん状ストランドを備える、［６５］に記載の方法。
［７７］前記第一の患者が、鼻ポリープを有する患者である、［６５］に記載の方法。
［７８］前記７５００μｇインプラントが、前記第一の患者のためのレスキュー治療使用を低減した、［６５］に記載の方法。
［７９］前記７５００μｇインプラントが、前記第一の患者における第２４週でのＸ線篩骨洞陰影を低減した、［６５］に記載の方法。
［８０］ｅ）前記第一の患者におけるモメタゾンフロ酸エステルの血漿中濃度を測定すること、をさらに含む、［６５］に記載の方法。
［８１］前記患者が、用量依存的血漿中濃度を示した、［８０］に記載の方法。
［８２］前記患者が、５６日間にわたって前記用量依存的血漿中濃度を示した、［８１］に記載の方法。
［８３］約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含む自己拡張型インプラント型デバイス。
［８４］網目状構造である、［８３］に記載のデバイス。
［８５］管状構造である、［８３］に記載のデバイス。
［８６］らせん状ストランドを備える、［８３］に記載のデバイス。
［８７］少なくとも１つのコーティングを備え、前記コーティングは、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを含有する、［８３］に記載のデバイス。
［８８］中鼻道空間に追随するように構成される、［８３］に記載のデバイス。
［８９］鼻洞病状を治療する方法であって、
ａ）モメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを提供すること、
ｂ）前記第一のインプラントを、鼻洞病状を有する患者の第一の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｃ）前記第二のインプラントを、前記患者の第二の中鼻道内部に埋め込むこと、
ｄ）前記第一及び第二のインプラントを前記患者から除去すること、及び
ｅ）前記インプラントを除去した後、少なくとも４週間の期間にわたって前記患者の鼻洞病状の改善を検出すること、
を含む、方法。
［９０］前記患者が、約７５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる、［８９］に記載の方法。
［９１］前記患者が、約２５００マイクログラムのモメタゾンフロ酸エステルを各々が含む第一及び第二のインプラントを埋め込まれる、［８９］に記載の方法。
［９２］前記患者の鼻洞病状において検出される前記改善が、鼻づまり、顔面痛、鼻汁（前側／後側）、及び／又は嗅覚消失の低減である、［８９］に記載の方法。
［９３］前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも８週間の期間にわたって改善を継続する、［８９］に記載の方法。
［９４］前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも１２週間の期間にわたって改善を継続する、［８９］に記載の方法。
［９５］前記患者の病状が、インプラントを除去した後、少なくとも１６週間の期間にわたって改善を継続する、［８９］に記載の方法。
［９６］前記インプラントが、２４週間後に除去される、［８９］に記載の方法。

【国際調査報告】