特表 2024-513509 徐放性脂質前駆製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-25

(54)【発明の名称】徐放性脂質前駆製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/00 20060101AFI20240315BHJP

   A61K 31/24 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240315BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 31/65 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20240315BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20240315BHJP

【ＦＩ】

A61K9/00

A61K31/24

A61K47/12

A61K47/28

A61K47/26

A61K47/44

A61K47/24

A61K31/65

A61K38/17

A61K38/12

A61K38/26

A61K38/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562288

(86)(22)【出願日】2022-03-21

(85)【翻訳文提出日】2023-10-10

(86)【国際出願番号】 KR2022003912

(87)【国際公開番号】W WO2022215899

(87)【国際公開日】2022-10-13

(31)【優先権主張番号】10-2021-0045906

(32)【優先日】2021-04-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＴＲＩＴＯＮ

３．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521470629

【氏名又は名称】ティオンラボ・セラピューティクス

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ドク・ス・イム

(72)【発明者】

【氏名】ウン・ジュ・イ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB15

4C076BB16

4C076DD24Q

4C076DD37Q

4C076DD38

4C076DD39Q

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4C076DD55Q

4C076DD59Q

4C076DD70

4C076EE06

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4C076FF32

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA17

4C084BA23

4C084BA25

4C084BA26

4C084BA44

4C084DB35

4C084MA05

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA12

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA29

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA12

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA37

4C206MA02

4C206MA05

4C206NA12

(57)【要約】

本発明は、徐放性脂質前駆製剤に関する。本発明による徐放性脂質前駆製剤は、水性媒質への露出時に液状結晶を形成し、薬物の徐放を可能にすることができ、薬物の放出を２週間～１月間持続させることができる。また、形成された液状結晶は、低粘度でも徐放性を有し、注入時に押出力が低いため、使用便宜性に優れている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）炭素数１４～２０の不飽和脂肪酸を含む植物性オイルと；
ｂ）コレステロールおよび糖アルコールから成るグループから選ばれた１つ以上の化合物と；を含む、
水性媒質中で液状結晶を形成する徐放性脂質前駆製剤。

【請求項2】

成分ａ）は、ひまし油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、サフラワー油（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ）、綿実油（ｃｏｔｔｏｎ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）、アーモンドオイル（ａｌｍｏｎｄ ｏｉｌ）、アボカドオイル（ａｖｏｃａｄｏ ｏｉｌ）、キャノーラ油（ｃａｎｏｌａ ｏｉｌ）、ココナツオイル（ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）、コーンオイル（ｃｏｒｎ ｏｉｌ）、アマニ油（ｆｌａｘｓｅｅｄ ｏｉｌ）、亜麻仁油（ｌｉｎｓｅｅｄ ｏｉｌ）、マカダミアオイル（ｍａｃａｄａｍｉａ ｏｉｌ）、からし油（ｍｕｓｔａｒｄ ｏｉｌ）、オリーブオイル（ｏｌｉｖｅ ｏｉｌ）、ヤシ油（ｐａｌｍ ｏｉｌ）、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、パンプキンシードオイル（ｐｕｍｐｋｉｎ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）、ぬか油（ｒｉｃｅ ｂｒａｎ ｏｉｌ）、ごま油（ｓｅｓａｍｅ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、ひまわり油（Ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ）、茶油（ｔｅａ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）およびくるみ油（ｗａｌｎｕｔ ｏｉｌ）から成るグループから選ばれた１つ以上である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項3】

成分ａ）の含有量は、徐放性脂質前駆製剤の全重量に対して５０～９８重量部である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項4】

糖アルコールは、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、キシリトール（ｘｙｌｉｔｏｌ）、エリトリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）およびラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）から成るグループから選ばれた１つ以上である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項5】

成分ｂ）の含有量は、徐放性脂質前駆製剤の全重量に対して２～５０重量部である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項6】

薬物をさらに含み、
前記薬物は、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）およびゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）から成るグループから選ばれた１つ以上である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項7】

薬物の含有量は、成分ａ）１００重量部に対して１～８０重量部である、請求項６に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項8】

安定化剤をさらに含み、
前記安定化剤は、アスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｉｃ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ，ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ，ＢＨＴ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、モノチオグリセロール（ｍｏｎｏｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）から成るグループから選ばれた１つ以上である、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項9】

安定化剤の含有量は、成分ａ）１００重量部に対して０．１～１０重量部である、請求項８に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【請求項10】

粘度が３０～６５０ｃＰであり、
注入力が１～５０Ｎである、請求項１に記載の徐放性脂質前駆製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、徐放性脂質前駆製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

徐放性製剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）は、単回投与により薬理学的活性物質を持続放出することで、繰り返し投与時に起こり得る副作用を防止し、一定時間または一定期間以上薬理学的活性物質の有効濃度範囲を維持できる製剤である。

【0003】

生分解性を有し、現在使用される代表的な徐放性素材は、食品医薬品安全処（ＦＤＡ）の承認を受けたＰＬＧＡ［ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）］である。米国登録特許５，４８０，６５６には、ＰＬＧＡ生体分解性高分子が生体内で一定時間が経過すると、乳酸とグリコール酸に分解され、薬理学的活性物質を持続放出することができることを開示している。しかしながら、ＰＬＧＡの分解産物である酸性物質は、炎症反応を起こし、細胞増殖率を減少させることができる（Ｋ．Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ，Ｇ．Ｇ．Ｎｉｅｄｅｒａｕｅｒ，ａｎｄ Ｃ．Ｍ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１７，９３（１９９６））。また、徐放のために約１０～１００マイクロメーターのＰＬＧＡ固体粒子に薬物を封入して注射しなければならないが、この場合、注射時に疼痛や炎症が伴う問題がある。したがって、薬理学的活性物質の有効濃度を一定期間以上提供しつつ、患者コンプライアンスを高めることができる新しい徐放性製剤の開発が要求される。

【0004】

生分解性高分子ベースの製剤の短所を回避できる製剤として、ＷＯ２００５／１１７８３０は、少なくとも１つの中性ジアシル脂質（例えば、グリセリルジオレートのようなジアシルグリセロール）および／または少なくとも１つのトコフェロール；少なくとも１つのリン脂質；および少なくとも１つの生体適合性の酸素を含む低粘度有機溶媒を含む液状デポー製剤（ｌｉｑｕｉｄ ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を開示する。しかしながら、グリセリルジオレートのような中性ジアシル脂質を含有する製剤は、低い生分解性の問題を有し、生体由来物質ではないので、生体親和性に限界があり、炎症を誘発する可能性が高い。

【0005】

また、韓国特許登録第１０－１４９４５９４号は、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル；ホスファチジルコリンなどのホスホリピド；およびカルボキシル基またはアミン基のイオン化基を有さず、疎水性部分は、炭素数が１５個～４０個のトリアシル基を有したり、炭素環構造を有する液状結晶強化剤を含む徐放性脂質前駆製剤（ｐｒｅ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）を開示する。しかしながら、ソルビタンモノオレートは、高粘度（約２０００ｍＰａ・ｓ、２５℃）を有するので、これを用いて得られた製剤も、高粘度を有し、低い注入力（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）を示す問題がある。

【0006】

したがって、２週間以上の長期持続性薬物注射製剤として、初期薬物放出現象を防止することができ、優れた生分解性、生体親和性および注入力を有する徐放性注射用薬学組成物を開発する必要性が当業界に存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開特許ＷＯ ２００５／１１７８３０

【特許文献2】韓国特許登録第１０－１４９４５９４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、脂質溶液形態の徐放性脂質前駆製剤に関し、水性媒質への露出時に自発的に相転移が起こり、液状結晶を形成する徐放性脂質前駆製剤を提供することを目的とする。

【0009】

また、本発明は、低粘度でも徐放性を有し、粘弾性に優れ、注入時に押出力が低いため、使用便宜性に優れ、２週間～１ヶ月の持続性を有する徐放性脂質前駆製剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、ａ）炭素数１４～２０の不飽和脂肪酸を含む植物性オイルと；
ｂ）コレステロールおよび糖アルコールから成るグループから選ばれた１つ以上の化合物と；を含む、水性媒質中で液状結晶を形成する徐放性脂質前駆製剤を提供する。

【発明の効果】

【0011】

本発明による徐放性脂質前駆製剤は、水性媒質への露出時に液状結晶を形成し、薬物の徐放を可能にすることができ、薬物の放出を２週間～１ヶ月間持続することができる。また、前記徐放性脂質前駆製剤により形成された液状結晶は、低粘度でも徐放性を有し、粘弾性に優れ、注入時に押出力が低いため、使用便宜性に優れている。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、製造例１で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。

【図2】図２は、製造例２で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入した後、３～５秒間振ったときの写真を示す。

【図3】図３は、製造例３で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。

【図4】図４は、製造例４で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。

【図5】図５は、安定化剤の種類による液状結晶形成化剤の過酸化物価を評価した結果を示す。

【図6】図６は、製造例５で製造された徐放性脂質前駆製剤の注入力を評価した結果を示す。

【図7】図７は、製造例５で製造された徐放性脂質前駆製剤の溶出を評価した結果を示す。

【図8】図８は、製造例６で製造された徐放性脂質前駆製剤の写真およびｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。

【図9】図９は、製造例７で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。

【図10】図１０は、製造例８で製造された徐放性脂質前駆製剤の溶出を評価した結果を示す。

【図11】図１１は、経時的なセマグルチドの濃度変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明について詳細に説明する。
ただし、本発明は、様々な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるところ、以下で記述する特定の実施例および説明は、ただ本発明の理解を助けるためのものであり、本発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではない。本発明の範囲は、本発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物や代替物を含むものと理解すべきである。

【0014】

本発明は、ａ）炭素数１４～２０の不飽和脂肪酸を含む植物性オイルと；ｂ）コレステロールおよび糖アルコールから成るグループから選択された１つ以上の化合物と；を含む、水性媒質中で液状結晶を形成する徐放性脂質前駆製剤に関する。

【0015】

本発明において前駆製剤（ｐｒｅ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）は、長期間薬物を放出できる剤形であり、徐放性製剤に該当し、より具体的には、徐放性の注射製剤または経口製剤であってもよい。徐放性製剤は、一定期間の間内部の薬物を徐々に意図されたレベルで放出しなければならない。本発明において前駆製剤は、プレ剤形脂質溶液（ｌｉｐｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の形態を有し、水または生体液（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ）などの水性媒質に露出するとき、非ラメラ相、具体的には、非ラメラ液状結晶（以下、液状結晶という）を形成する。

【0016】

一具体例において、徐放性脂質前駆製剤の粘度は、３０～６５０ｃＰであってもよい。前記粘度を有する場合、注射が可能であり、体内で持続可能なゲル（ｇｅｌ）を形成することができ、また、強い液状結晶が形成されると表現することができる。

【0017】

本発明において徐放性脂質前駆製剤は、ａ）炭素数１４～２０の不飽和脂肪酸を含む植物性オイルを含む。

【0018】

前記成分ａ）は、液状結晶形成化剤の役割を行うことができる。すなわち、植物性オイルは、液状結晶形成化剤であり、水性媒質で液状結晶を形成することができる。

【0019】

一具体例において、炭素数１４～２０の不飽和脂肪酸は、二重結合を１個または２個を有する不飽和脂肪酸であり、優れた生体親和性および生分解性を有することができる。このような不飽和脂肪酸は、低粘度の脂質溶液を迅速に形成することによって、優れた注入力（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）を提供することができる。すなわち、本発明の前駆製剤は、水性媒質と接触する場合、強い液状結晶を形成することができる。また、本発明の前駆製剤は、室温（約２５℃）で低粘度を有することによって、１８ゲージ以上の注射器を介して容易に生体内に導入され得る。

【0020】

一具体例において、成分ａ）の種類は、特に限定されず、例えば、ひまし油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、サフラワー油（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ）、綿実油（ｃｏｔｔｏｎ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）、アーモンドオイル（ａｌｍｏｎｄ ｏｉｌ）、アボカドオイル（ａｖｏｃａｄｏ ｏｉｌ）、キャノーラ油（ｃａｎｏｌａ ｏｉｌ）、ココナツオイル（ｃｏｃｏｎｕｔ ｏｉｌ）、コーンオイル（ｃｏｒｎ ｏｉｌ）、アマニ油（ｆｌａｘｓｅｅｄ ｏｉｌ）、亜麻仁油（ｌｉｎｓｅｅｄ ｏｉｌ）、マカダミアオイル（ｍａｃａｄａｍｉａ ｏｉｌ）、からし油（ｍｕｓｔａｒｄ ｏｉｌ）、オリーブオイル（ｏｌｉｖｅ ｏｉｌ）、ヤシ油（ｐａｌｍ ｏｉｌ）、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、パンプキンシードオイル（ｐｕｍｐｋｉｎ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）、ぬか油（ｒｉｃｅ ｂｒａｎ ｏｉｌ）、ごま油（ｓｅｓａｍｅ ｏｉｌ）、大豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）、ひまわり油（Ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ）、茶油（ｔｅａ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）およびくるみ油（ｗａｌｎｕｔ ｏｉｌ）から成るグループから選ばれた１つ以上であってもよい。具体的には、本発明では、成分ａ）として、ひまし油およびサフラワー油の混合物またはひまし油および綿実油の混合物を使用することができる。

【0021】

一具体例において、成分ａ）の含有量は、特に限定されず、前駆製剤の総重量（１００重量部）に対して５０～９８重量部で含まれ得る。前記成分ａ）の含有量が５０重量部未満であるか、９８重量部を超える場合、本発明による徐放性脂質前駆製剤を生体内に注入したとき、液状結晶の形成能が顕著に低下し、有効成分の持続放出能力が低下する。これによって、本発明において所望の２週間以上の放出制御能力を示さない恐れがある。

【0022】

本発明において徐放性脂質前駆製剤は、ｂ）コレステロールおよび糖アルコールから成るグループから選ばれた１つ以上の化合物を含む。

【0023】

前記成分ｂ）は、液状結晶強化剤の役割を行うことができる。すなわち、成分ｂ）は、液状結晶の内部構造を強く維持（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ）するのに助けになり、有効成分の放出速度を遅延させる役割をすることができる。

【0024】

一具体例において、糖アルコールは、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、キシリトール（ｘｙｌｉｔｏｌ）、エリトリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）およびラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）から成るグループから選ばれた１つ以上を含んでもよい。

【0025】

一具体例において、成分ｂ）の含有量は、特に限定されず、前駆製剤の総重量（１００重量部）に対して２～５０重量部で含まれ得る。

【0026】

一具体例において、成分ｂ）は、成分ａ）１００重量部に対して１～１０重量部または２～５重量部であってもよい。前記含有量の範囲で液状結晶の内部構造を強く維持させることができる。

【0027】

本発明の徐放性脂質前駆製剤は、有効成分をさらに含んでもよい。前記有効成分は、放出目的で使用され、好ましくは、特定の疾患、症状または病気を治療する薬物（ｄｒｕｇ）であってもよい。

【0028】

一具体例において、薬物は、β－ラクタムまたは大環状（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ）ペプチド抗生剤のような抗バクテリア剤、ポリエン・マクロライド（例えば、アムホテリシンＢ）またはアゾール抗菌剤のような抗真菌剤、ヌクレオシド類似体、パクリタキセルおよびそれらの誘導体のような抗がん剤および／または抗ウイルス剤、非ステロイド性抗炎症剤のような抗炎症剤、ナファモスタットのような膵炎治療剤、コレステロール降下剤および血圧降下剤を含む心血管剤、鎮痛剤、麻酔剤、セロトニン吸収抑制剤を含む抗鬱剤、ワクチンおよび骨調節剤を含んでもよい。または、インスリンおよびインスリン類似体、タクロリムスおよびシクロスポリンＡのようなヒト成長ホルモン（ｈｇｈ）免疫抑制剤のような成長ホルモン、オクトレオチド、サケカルシトニン、デスモプレシン、ソマトスタチン、抗体および抗体断片のようなペプチド薬剤、アンチセンスおよび干渉核酸（例えば、ｓｉＲＮＡｓ）を含む核酸およびワクチンを含んでもよい。

【0029】

具体的には、前記薬物は、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）およびゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）から成るグループから選ばれた１つ以上であってもよい。

【0030】

一具体例において、薬物の含有量は、特に限定されず、成分ａ）１００重量部に対して１～８０重量部または１０～３０重量部であってもよい。前記含有量の範囲で液状結晶の構造に影響を及ぼさず、２週間～１ヶ月間の持続的な放出が可能である。

【0031】

本発明の徐放性脂質前駆製剤は、安定化剤をさらに含んでもよい。前記安定化剤は、液状結晶の内部構造を維持するのに助けになり、強い液状結晶の製造を可能にする。また、前記安定化剤は、徐放性前駆製剤の粘度を低減する役割をすることができる。

【0032】

一具体例において、安定化剤の種類は、特に限定されず、例えば、アスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｓｃｏｒｂａｔｅ，ＶｉＣ＿Ｎａ）、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｉｃ ｐａｌｍｉｔａｔｅ，ＶｉＣ＿ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ，ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ，ＢＨＴ）、メチオニン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、モノチオグリセロール（ｍｏｎｏｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）から成るグループから選ばれた１つ以上であってもよい。

【0033】

一具体例において、安定化剤の含有量は、特に限定されず、成分ａ）１００重量部に対して０．１～１０重量部であってもよい。

【0034】

本発明の徐放性脂質前駆製剤は、溶媒をさらに含んでもよい。前記溶媒は、主成分の溶解や注射能を向上させる役割をすることができる。溶媒を含む徐放性脂質前駆製剤を生体内に注射する場合、前記溶媒は、液状結晶が生成される過程で生体液により希釈して除去することができる。

【0035】

一具体例において、溶媒の種類は、特に限定されず、注射剤の形態で人体に導入され得る溶媒を使用することができる。例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびベンジルアルコールから成るグループから選ばれた有機溶媒または前記有機溶媒の水溶液を使用することができる。

【0036】

一具体例において、溶媒は、徐放性脂質前駆製剤の総重量（１００重量部）に対して１～３０重量部で含まれ得る。

【0037】

本発明の徐放性脂質前駆製剤は、界面活性剤をさらに含んでもよい。前記界面活性剤は、主成分の溶解を向上させる役割をすることができる。

【0038】

一具体例において、界面活性剤の種類は、特に限定されず、例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、クレモフォール、ソルトール、ブリジ、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）、糖脂肪酸エステル（例えば、スクロースオレート、スクロースパルミテートおよび／またはスクロースラウレート）、ポリオキシエチレン頭部基を有する界面活性剤から成るグループから選ばれた１つ以上を使用することができる。

【0039】

一具体例において、界面活性剤は、徐放性脂質前駆製剤の総重量（１００重量部）に対して０．１～１０重量部で含まれ得る。

【0040】

本発明の徐放性脂質前駆製剤は、ジアシルグリセロールおよびソルビタン不飽和脂肪酸エステルを含まなくてもよい。前記ジアシルグリセロールは、グリセリルジパルミテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｐａｌｍｉｔａｔｅ）、グリセリルジフィタノアート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐｈｙｔａｎｏａｔｅ）、グリセリルパルミトレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、グリセリルジステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）、グリセリルジオレート（ｇｌｃｙｅｒｙｌ ｄｉｏｌｅａｔｅ）、グリセリルジエライジアート（ｇｌｃｅｒｙｌ ｄｉｅｌａｉｄｉａｔｅ）およびグリセリルジリノレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）などであってもよく、前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）は、ソルビタンモノオレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンモノリノレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンモノパルミトレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンモノミリストレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンセスキオレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンセスキリノレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンセスキパルミトレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンセスキミリストレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンジオレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンジリノレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンジパルミトレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅａｔｅ）およびソルビタンジミリストレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｌｅａｔｅ）などであってもよい。

【0041】

また、本発明の徐放性脂質前駆製剤は、トコフェロールを含まなくてもよい。

【0042】

本発明による徐放性脂質前駆製剤は、下記の理化学的特徴を有していてもよい。
（i）粘度が３０～６５０ｃＰであり、
（ii）注入力が１～５０Ｎである。

【0043】

粘度（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）とは、流体のフローに対する抵抗を意味する粘性のサイズを示す量である。粘度が大きいほど注入力が大きいので、適当な粘度を有することが好ましい。本発明において粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ社のＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏを用いて後述する実験例の条件によって測定することができる。

【0044】

本発明において徐放性脂質前駆製剤の粘度は、３０～６５０ｃＰであってもよい。前記粘度の範囲で注射として使用が可能であり、水性媒質で強い液状結晶を形成することができる。

【0045】

注入力（Ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）は、患者に快適な注射速度での押出力を意味する。「患者に快適な」は、注射時に患者に傷害や過度な痛みを引き起こさない注射速度を定義するのに使用される。本発明において使用される「快適」は、患者の快適だけでなく、医師または医療専門家が組成物を注射する際の快適または能力を含む。本発明において注入力は、ＩＮＴＲＯＮＳ社の５５６９装備を用いて後述する実験例の条件によって測定することができる。一般的に、低い注入力を有することが、組成物の注入時に圧痛がなく、コントロールが容易である。

【0046】

本発明において徐放性脂質前駆製剤の注入力は、１～５０Ｎまたは１～１２．５Ｎ以下であってもよい。

【0047】

また、本発明は、前述した徐放性脂質前駆製剤を製造する方法に関する。

【0048】

本発明では、成分ａ）および成分ｂ）の混合物を加熱する段階（以下、加熱段階という）；および冷却する段階（以下、冷却段階という）を通して徐放性脂質前駆製剤を製造することができる。

【0049】

一具体例において、加熱段階で、加熱温度は、成分ａ）および成分ｂ）が完全に溶解したり均質化することができる場合、特に限定されず、例えば、４０～７０℃または４５～６０℃であってもよい。

【0050】

一具体例において、成分ａ）および成分ｂ）の混合時に、溶媒、安定化剤および界面活性剤から成るグループから選ばれた１つ以上の成分を共に混合することができる。

【0051】

一具体例において、薬物は、成分ａ）および成分ｂ）の混合時に、共に混合したり、または冷却段階を行った後、前記薬物を混合することができる。

【0052】

一具体例において、冷却段階は、２０～３０℃または室温で行われ得る。

【0053】

また、本発明は、前述した徐放性脂質前駆製剤を含む脂質溶液形態の徐放性注射用薬学組成物に関する。

【0054】

一具体例において、徐放性注射用薬学組成物は、皮下または筋肉注射に使用できる。

【0055】

また、本発明は、前述した徐放性脂質前駆製剤を含む経口用薬学組成物に関する。

【0056】

以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。下記実施例は、ただ本発明を例示するものであり、本発明の範囲が下記実施例に限定されるものではない。本実施例は、本発明の開示を完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。

【実施例】

【0057】

実施例
［参考］材料
植物性オイルとして、Ｃｒｏｄａ社のＳｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ－ＬＱ－（ＭＨ）、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ＵＳＰ－ＬＱ－（ＭＨ）、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ｃｏｔｔｏｎｓｅｅｄ ＮＦ、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ｓｅｓａｍｅ ＮＦ－ＬＱ－（ＭＨ）などを使用した。

【0058】

また、ＳＡＦＣ社のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｐｌａｎｔ－Ｄｅｒｖｉｄｅｄ（ＵＳＰ）、Ｍｅｒｋ社のＤ－ｍａｎｎｉｔｏｌ（ＵＳＰ）、ｉｓｏｍｅｒｉ－ＧＤＯ（１，３－ＧＤＯ）、Ｓｉｇｍａ社のＡｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ－６－ｐａｌｍｉｔａｔｅ、Ｓｏｄｉｕｍ ａｓｃｏｒｂａｔｅ、Ｓｏｙ－ＰＣ、ＤＬ－α－Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ、Ｓｐａｎ８０、Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄを使用した。

【0059】

製造例１．薬物としてナファモスタットを含む徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表１の成分および含有量によって、薬物としてナファモスタットを含む徐放性脂質前駆製剤を製造した。

【0060】

具体的には、ガラスバイアルに下記表１の成分を添加した後、４５～６０℃でマグネチック撹拌機で撹拌しながら混合した。得られた混合物に室温で薬物を添加した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ１２００Ｅ、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）で約１０，０００ｒｐｍの条件下で約５分間均質化した後、室温で約３時間放置し、徐放性脂質前駆製剤を製造した。

【0061】

【表1】

【0062】

試験例１．薬物としてナファモスタットを含む徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能の評価
製造例１で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージ（２３ ｇａｕｇｅ）の注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0063】

図１は、製造例１で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。
図１に示されたように、コレステロールとひまし油およびサフラワー油を共に使用したり（製造例１－１）、マンニトールとひまし油およびサフラワー油を共に使用した場合（製造例１－２）、水相で液状結晶が形成されたことを確認することができる。前記製造例で形成された液状結晶は、２週間～１ヶ月以上持続性を有することができる。

【0064】

一方、ホスファチジルコリンとｓｐａｎ８０またはホスファチジルコリンとオレイン酸を使用した製造例１－３および１－４は、液状結晶が形成されないことを確認することができる。

【0065】

製造例２．コレステロール含有量による徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表２の成分および含有量によって、徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法によって製造した。

【0066】

【表2】

【0067】

試験例２．コレステロールの含有量による徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能の評価
製造例２で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージの注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0068】

図２ａは、製造例２－１の徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入した後の写真であり、コレステロールを含有しない場合にも、水相で液状結晶が形成されるが、その強度が非常に弱いことを確認することができる。

【0069】

また、図２ｂは、製造例２で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入した後、３～５秒間振ったときの写真を示す。図２ｂの左側の容器から製造例２－１、２－２、２－３、２－４および２－５を示す。
図２ｂに示されたように、製造例２－１の徐放性脂質前駆製剤は、ＰＢＳに注入した後、振ったとき、液状結晶の構造を維持せずに分解されることを確認することができる。

【0070】

これに対し、コレステロールを含む場合、ＰＢＳに注入した後、振ったときにも、液状結晶の構造を維持し、特にコレステロールの含有量が１５０ｍｇ以上の場合、剤形安定性に優れていることを確認することができる。

【0071】

製造例３．安定化剤をさらに含む徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表３の成分および含有量によって、徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0072】

【表3】

【0073】

試験例３．安定化剤の使用による徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能の評価
製造例３で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージの注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0074】

図３ａは、製造例３で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。
図３ａに示されたように、コレステロールおよび植物性オイルを共に含む場合（製造例３－１～３－３および３－６）、液状結晶が形成されたことを確認することができる。ただし、コレステロールの含有量が１００ｍｇの場合、形成された液状結晶は、強度が弱いが、安定化剤としてパルミチン酸アスコルビルをさらに含む場合、コレステロールの含有量が１００ｍｇであるにもかかわらず、コレステロールを２００ｍｇ含む場合と同様に、強度が強く、剤形安定性に優れた液状結晶を製造することができることを確認することができる。

【0075】

なお、コレステロールを使用せず、トコフェロールを使用した場合（製造例３－４）、液状結晶が形成されるが、弱い強度の液状結晶が形成されることを確認でき、パルミチン酸アスコルビルを使用した場合（製造例３－５）、液状結晶が形成されないことを確認することができる。

【0076】

また、図３ｂは、製造例３－２（左側の容器）および製造例３－３（右側の容器）の徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入し、４５日後に液状結晶の形態を観察した写真を示す。
図３ｂに示されたように、安定化剤としてパルミチン酸アスコルビルを追加した製造例３－３は、粘度の影響なく１ヶ月以上の長期間剤形安定性に優れていることを確認することができる。

【0077】

製造例４．液状結晶形成化剤の種類による徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表４の成分および含有量によって、徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0078】

【表4】

【0079】

試験例４．液状結晶形成化剤の種類による徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能の評価
製造例４で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージの注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0080】

図４は、製造例４で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。
図４に示されたように、液状結晶形成化剤として本発明によるひまし油およびサフラワー油の混合物を使用した製造例４－１（最右側の容器）は、強い液状結晶が形成されたことを確認することができる。

【0081】

しかしながら、ｓｐａｎ８０を使用した製造例４－２（左側から２番目の容器）は、薬物、コレステロールと混ざらず、オレイン酸を使用した製造例４－３（最左側の容器）は、液状結晶が形成されず、Ｉｓｍｍｅｒｉｃ ＧＯＤを使用した製造例４－４（右側から二番目の容器）は、時間が経過するにつれて固くなることを確認することができる。

【0082】

試験例５．安定化剤の種類による液状結晶形成化剤の過酸化物価の評価
サフラワー油（Ｓａｆｆｌｏｗｅｒ ｏｉｌ）、ひまし油（Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、綿実油（Ｃｏｔｔｏｎ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）およびオレイン酸（Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）各３ｇに安定化剤としてトコフェロール、ＶｉＣ＿ｐａｌｍｉｔａｔｅ、マンニトールおよびＶｉＣ＿Ｎａを各０．３ｇずつ添加した。Ｄｌ後、４５～６０℃で加熱した後、室温で冷却し、３時間放置した。

【0083】

６０℃の厳しい条件で２週間放置し、液状結晶形成化剤の過酸化物価を評価し、測定することによって、酸敗度を評価した。

【0084】

過酸化物価を測定するために、試料０．３ｇを３００ｍｌ三角フラスコに秤量した後、クロロホルム：氷酢酸（２：３）溶液３０ｍｌを入れた。アルミホイルで臨時に暗所を作った後、ＫＩ飽和溶液１ｍｌを入れ、強力に振った後、暗所に５分間放置した。その後、さらに３０ｍｌ蒸留水を入れ、１％デンプン溶液を１ｍｌ入れた後、強力に混合した。その後、マグネットかくはん機で撹拌しつつ、０．０１Ｎ－Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３標準溶液で滴定し、終了点は、デンプンの濃紺色が消失されるときにした。その後、下記の式を用いて試料の過酸化物価を求めた。

【0085】

【数1】

Ａ＝本試験の０．０１Ｎ－Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３適正な消費量（ｍｌ）
Ｂ＝対照試験の０．０１Ｎ－ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３適正な消費量（ｍｌ）
Ｓｒ＝試料の重量（ｇ）
Ｆｒ＝０．０１Ｎ－Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３力価

【0086】

図５は、安定化剤の種類による液状結晶形成化剤の過酸化物価の評価結果を示す。
図５に示されたように、ＶｉＣ＿ｐａｌｍｉｔａｔｅを使用した場合、本試験例で使用されたすべての液状結晶形成化剤の過酸化物価が低いことを確認することができる。これは、安定化剤としてＶｉＣ＿ｐａｌｍｉｔａｔｅを使用した場合、剤形安定性に優れた液状結晶を製造することができることを示唆する。

【0087】

なお、安定化剤としてトコフェロールを使用した場合、安定化剤を使用しない場合より過酸化物価が高いこと確認することができる。したがって、安定化剤としてトコフェロールを使用しないことが好ましい。

【0088】

製造例５．薬物としてナファモスタットを含む徐放性脂質前駆製剤の製造２
下記表５の成分および含有量によって、徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0089】

【表5】

【0090】

試験例６．注入力（Ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）の評価
ＩＮＴＲＯＮＳ社の５５６９装備に内容物が入っている１８ゲージ注射器を装着し、１分当り１００ｍｍの速度で加圧したときに測定される荷重（Ｎ）で注入力を評価した。

【0091】

図６は、製造例５で製造された徐放性脂質前駆製剤の注入力を評価した結果を示す。
図６に示されたように、オレイン酸またはｓｐａｎ８０を使用した場合、注入力は、約１３ Ｎ以上であるが、本発明のようにひまし油およびサフラワー油の植物性オイルを使用した場合、約１２．５Ｎ以下の低い注入力を有することを確認することができる。

【0092】

試験例７．溶出の評価
ｐＨ７．４ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ９００ｍｌを溶出試験器に入れ、ＵＳＰＩバスケット法で５０ｒｐｍで回転し、１２０時間溶出した。

【0093】

図７は、製造例５で製造された徐放性脂質前駆製剤の溶出評価結果を示す。
図７に示されたように、ひまし油を使用した場合、持続的な溶出を示すことを確認することができる。

【0094】

Ｓｐａｎ８０を使用した場合、初期に急激な溶出率を示した後、ゲル（液状結晶）を形成することにより溶出試験器のｖｅｓｓｅｌに沈殿し、固くなる。したがって、溶出率が測定されない。また、オレイン酸を使用した場合、ゲルを形成せず、溶出試験器のｖｅｓｓｅｌの溶出液の上にふわふわ浮び上がって、器壁に付着してしまい、溶出率が測定されない。

【0095】

試験例８．液状結晶形成化剤の構成による粘度の評価
液状結晶形成化剤としてひまし油、サフラワー油および綿実油を使用して多様な構成の製剤を製造した。この際、一部の製剤は、溶媒（ＮＭＰ）をさらに使用した。

【0096】

前記製造された製剤の粘度を測定した。
粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ社のＤＶ－ＩＩ＋Ｐｒｏを用いて円錐平板を５０ｒｐｍで回転しながら測定した。

【0097】

前記粘度の測定結果を表６に示した。

【0098】

【表6】

【0099】

前記表に示されたように、液状結晶形成化剤としてひまし油、サフラワー油および綿実油から成るグループから選ばれた１つ以上を使用した場合、３４．５℃で６５０ｃＰ以下の粘度を有することを確認することができる。

【0100】

また、溶媒を添加しても、注射用製剤として使用可能であることを確認することができる。

【0101】

製造例６．溶媒を含む徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表７の成分および含有量によって、徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0102】

【表7】

【0103】

試験例９．溶媒の使用による徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能および粘度の評価
製造例６で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージの注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0104】

図８は、製造例６で製造された徐放性脂質前駆製剤の写真（ａ）およびｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真（ｂ）を示す。
図８に示されたように、徐放性脂質前駆製剤の製造時に溶媒を使用した場合にも、溶媒を使用しない場合と同様に、液状結晶を形成することを確認することができる。

【0105】

なお、下記表８は、製造例６で製造された徐放性脂質前駆製剤の粘度を評価した結果を示す。

【0106】

【表8】

【0107】

前記表８に示されたように、製造例６で製造された徐放性脂質前駆製剤は、６５０ｃＰ以下の粘度を有するので、注射用製剤として使用可能を確認することができる。

【0108】

製造例７．薬物としてゴセレリンを含む徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表９の成分および含有量によって、薬物としてゴセレリンを含む徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0109】

【表9】

【0110】

試験例１０．薬物としてゴセレリンを含む徐放性脂質前駆製剤の水相における液状結晶形成能および粘度の評価
製造例７で製造された徐放性脂質前駆製剤を１ｍｌ注射器に充填し、２３ゲージの注射針を介して５ｍｌのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に注入した。

【0111】

図９は、製造例７で製造された徐放性脂質前駆製剤をｐＨ７．４のＰＢＳに注入したときの写真を示す。
図９に示されたように、薬物としてゴセレリンを使用した場合にも、液状結晶を形成することを確認することができる。

【0112】

すなわち、本発明による徐放性脂質前駆製剤は、薬物の種類に関係なく、液状結晶を形成することを確認することができる。

【0113】

製造例８．薬物としてセマグルチドを含む徐放性脂質前駆製剤の製造
下記表１０の成分および含有量によって、薬物としてセマグルチドを含む徐放性脂質前駆製剤を製造した。
徐放性脂質前駆製剤は、製造例１の製造方法と同様に製造した。

【0114】

【表10】

【0115】

試験例１１．薬物としてセマグルチドを含む徐放性脂質前駆製剤の長期溶出の評価
ｐＨ７．４ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ９００ｍｌを溶出試験器に入れ、ＵＳＰＩバスケット法で３７．５℃で５０ｒｐｍで回転して、２８日間サンプリングした後、下記条件下でＨＰＬＣで分析した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ_８（４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ）
移動相：ＭＰＡ－０．１％ＴＦＡ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ＝９０：１０（ｖ／ｖ、％）
ＭＰＢ－０．１％ＴＦＡ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ＝１０：９０（ｖ／ｖ、％）
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＭＰ Ａ（％）：ＭＰ Ｂ（％）＝ ５５：４５
流速：０．８ｍｌ／分
温度：３０℃
注入量：６μｌ
波長：２００Ｎｍ（紫外吸光光度計）

【0116】

図１０は、製造例８で製造された徐放性脂質前駆製剤の溶出評価結果を示す。

【0117】

上記のように溶出評価結果は、試験管内放出試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｓｔｓ）を行うことで収得され、本発明によって製造された徐放性脂質前駆製剤は、長期間効果的な徐放性放出パターンを示すことを確認することができる。

【0118】

試験例１２．ｉｎ ｖｉｖｏでの初期放出制御および徐放性効果の確認
ｉｎ ｖｉｖｏで徐放性脂質前駆製剤の薬物放出挙動を確認するための実験を行った。

【0119】

製造例８－２によって製造された徐放性脂質前駆製剤と対照薬としてノボノルディスク社のオゼンピック注（セマグルチドとして０．４ｍｇ／ｋｇ）を平均３００ｇの８週齢ＳＤラット（雄）５匹の背中に皮下投与した後、０、１、３、６、１２、２４、４８、９６、１６８、３３６、５７６および６７２時間で採血した。

【0120】

その後、ＳＤラットの血漿サンプルで各時間における血中セマグルチドの濃度は、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。この際、キットは、ＧＬＰ－１（ａｃｔｉｖｅ）ＥＬＩＳＡ（ＩＢＬ、ドイツ）を使用した。

【0121】

図１１は、経時的なセマグルチドの濃度変化を示す。図１１は、実験に使用したマウス５匹に対する平均値を記載した図である。
図１１に示されたように、セマグルチドが含有された徐放性脂質前駆製剤（製造例８－２）は、対照薬であるオゼンピック注と比較して、生理学的活性物質の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）が４．６倍減少し、２８日間薬物の血中濃度が維持されることを確認することができる。

【0122】

すなわち、本発明による徐放性脂質前駆製剤が初期放出制御効果を示し、２８日まで優れた徐放効果を示すことを確認することができる。

【産業上の利用可能性】

【0123】

本発明による徐放性脂質前駆製剤は、水性媒質への露出時に液状結晶を形成し、薬物の徐放を可能にすることができ、薬物の放出を２週間～１ヶ月間持続することができる。また、形成された液状結晶は、低粘度でも徐放性を有し、注入時に押出力が低いため、使用便宜性に優れている。

【図1】

【図2a】

【図2b】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8a】

【図8b】

【図9a】

【図9b】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】