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特表2024-513571抗ウイルス剤としてのチオヌクレオシド

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-26

(54)【発明の名称】抗ウイルス剤としてのチオヌクレオシド

(51)【国際特許分類】

A61K 31/506 20060101AFI20240318BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20240318BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240318BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/519 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/403 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/661 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/4178 20060101ALI20240318BHJP

A61K 9/51 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/675 20060101ALI20240318BHJP

A61K 31/7068 20060101ALI20240318BHJP

C12N 15/12 20060101ALN20240318BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P31/14

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/519

A61K31/403

A61K31/661

A61K31/4178

A61K9/51

A61K31/675

A61K31/7068

C12N15/12 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562229

(86)(22)【出願日】2022-04-11

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 US2022024290

(87)【国際公開番号】W WO2022217155

(87)【国際公開日】2022-10-13

(31)【優先権主張番号】63/173,354

(32)【優先日】2021-04-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/175,673

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/210,246

(32)【優先日】2021-06-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/288,163

(32)【優先日】2021-12-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/298,836

(32)【優先日】2022-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504391260

【氏名又は名称】エモリーユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】シナジ，レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】アンブラード，フランク

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジェ

(72)【発明者】

【氏名】ザンディ，ケイヴァン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA65

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB16

4C076BB31

4C076CC35

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA16

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA41

4C084MA52

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB33

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC10

4C086BC38

4C086BC42

4C086CB05

4C086DA34

4C086EA17

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

ヒト対象または他の動物宿主におけるコロナウイルス感染症を予防、処置または治癒するための化合物、組成物及び方法。一実施形態では、化合物は、重症急性呼吸器症候群ウイルス、例えば、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＯＣ４３、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を処置するために使用され得る。別の実施形態では、方法は、フラビウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、またはブニヤウイルスに感染した患者を処置するために使用される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ａ）または式（Ａ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化58】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
Ｙ及びＲは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、任意に置換されたＯ連結アミノ酸、置換または非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換または非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ’、ＳＲ’からなる群から選択され、各Ｒ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、及びＣ_３－６シクロアルキルであり、前記基は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１及びＲ^１Ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、Ｒ^１がＭｅである場合、それが結合した炭素は、全体的または部分的にＲもしくはＳまたはそれらの任意の混合物であり得、またはＲ^１及びＲ^１Ａは、組み合わさってＣ_３－７シクロアルキル環を形成し得；
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｆ、ＣＨ_２－ハロゲン、ＣＨ_２－Ｎ_３、Ｏ－ＣＨ_２－Ｐ－（ＯＨ）_３、置換または非置換Ｃ_１－８アルキル、置換または非置換Ｃ_２－８アルケニルまたは置換または非置換Ｃ_２－８アルキニルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｎ_３、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、Ｏ－（Ｃ_１－８）アルキル及びＮ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５は、Ｓであり、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、任意に置換されたＯ連結アミノ酸、置換または非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換または非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ’、ＳＲ’からなる群から選択され、各Ｒ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルであり、前記基は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、ＯＨ、任意に置換されたＯ連結アミノ酸、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＣ_１－６アルキル、ＯＣ_１－６ハロアルキル、ＯＣ_１－６アルコキシ、ＯＣ_２－６アルケニル、ＯＣ_２－６アルキニル、ＯＣ_３－６シクロアルキル、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７、Ｏ－ＣＨ_２－Ｐ－（ＯＨ）_３、Ｏ－ＣＨ_２－Ｐ－（ＯＨ）_３、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがＲ^４のリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化59】

、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、及びヘテロアリール、例えば、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化60】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである、前記エステル
からなる群から選択され；
塩基は、

【化61】

からなる群から選択され、
Ｘ^１は、ＣＨ、Ｃ－（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルケニル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルキニル、Ｃ－（Ｃ_３－７）シクロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ハロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、Ｃ－ＯＲ^２２、Ｃ－Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ－ハロ、Ｃ－ＣＮまたはＮであり、
Ｘ^１’は、ＣＨ、Ｃ－（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルケニル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルキニル、Ｃ－ハロ、Ｃ－ＣＮまたはＮであり、
Ｒ^９及びＸ^２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＳＨ、ＮＨＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－１０）アルキル、Ｏ（Ｃ_２－１０）アルケン、Ｏ（Ｃ_２－１０）アルキン、Ｏ（Ｃ_３－７）シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｃ_１－１０）アルキル、Ｓ（Ｃ_２－１０）アルケン、Ｓ（Ｃ_２－１０）アルキン、Ｓ（Ｃ_３－７）シクロアルキル、任意に不飽和のＮＨ（Ｃ_１－１０）アルキル、任意に不飽和のＮ（（Ｃ_１－１０）アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ_３－７）シクロアルキル、任意に不飽和のＮＨ（ＣＯ）（Ｃ_１－２０）アルキル、任意に不飽和のＮＨ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ_１－２０）アルキル、ＮＨＯＨ、任意に不飽和のＮＨＯ（ＣＯ）（Ｃ_１－２０）アルキル、または任意に不飽和のＮＨＯ（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ_１－２０）アルキル、（Ｃ_１－３）アルキルであり、
Ｒ^９’は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＮＨＯＨ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、ＨまたはＦであり、
Ｘ^２’は、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＯまたはＳである）。

【請求項2】

Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^８及びＲ^８’は、ＯＨである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^４は、ＯＨまたはＯ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

塩基は、

【化62】

である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^９’は、ＯＨ、ＮＨ_２、またはＮＨＯＨである、請求項８に記載の方法。

【請求項9】

塩基は、

【化63】

である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

Ｘ^２は、ＮＨ_２、ＯＨまたはＳＨである、請求項１０に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物は、

【化64】

である、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｂ）または（Ｂ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化65】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｙ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^８’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、及びヘテロアリール、例えば、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されている）；
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化66】

【化67】

（式中、Ｒ^３０は、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、置換または非置換（Ｃ_２－１０）アルケン、置換または非置換（Ｃ_２－１０）アルキン、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１－６ハロアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択される）。

【請求項13】

Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^８’は、ＯＨである、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

塩基は、である、請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

塩基は、である、請求項１２に記載の方法。

【請求項19】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｃ）または（Ｃ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化68】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^８’及びＹは、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＮＨＯＨ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－１２アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－１２アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_２－１２アルキニル、または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｗは、ＯまたはＳである）。

【請求項20】

Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

Ｒ^８及びＲ^８’は、ＯＨである、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

塩基は、である、請求項１９に記載の方法。

【請求項24】

Ｒは、Ｈである、請求項１９に記載の方法。

【請求項25】

Ｚは、Ｈである、請求項１９に記載の方法。

【請求項26】

Ｘは、ＯＨ、ＮＨ_２またはＮＨＯＨである、請求項１９に記載の方法。

【請求項27】

Ｗは、Ｏである、請求項１９に記載の方法。

【請求項28】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項１９に記載の方法。

【請求項29】

Ｒ^４は、ＯＨまたはＯ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項１９に記載の方法。

【請求項30】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｄ）または（Ｄ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化69】

またはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^８’及びＹは、式Ａに定義されているとおりであり、Ａ及びＤは、式Ｃに定義されているとおりである）。

【請求項31】

Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

Ｒ^８’は、ＯＨである、請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

Ｙは、Ｈである、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

Ｒは、Ｈである、請求項３０に記載の方法。

【請求項36】

Ｚは、Ｈである、請求項３０に記載の方法。

【請求項37】

Ｘは、ＯＨ、ＮＨ_２またはＮＨＯＨである、請求項３０に記載の方法。

【請求項38】

Ｗは、Ｏである、請求項３０に記載の方法。

【請求項39】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項３０に記載の方法。

【請求項40】

Ｒ^４は、ＯＨまたはＯ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項３０に記載の方法。

【請求項41】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｅ）または（Ｅ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化70】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^３０は、Ｓであり、
Ｒ^３１は、ＯまたはＳであり、
Ｒ^３０がＳである場合、Ｒ^３１は、Ｏであり、
Ｒ^３２及びＲ^３３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケン、またはＣ_２－Ｃ_３アルキンである）。

【請求項42】

Ｒ^３１は、Ｏである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

Ｒ^３２及びＲ^３３は、独立して、ＨまたはＦである、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項４１に記載の方法。

【請求項45】

Ｒ^２は、Ｎ_３または置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項46】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項４１に記載の方法。

【請求項47】

Ｒ^４は、ＯＨまたはＯ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項４１に記載の方法。

【請求項48】

塩基は、

【化71】

である、請求項４１に記載の方法。

【請求項49】

Ｘ^１は、Ｎである、請求項４１に記載の方法。

【請求項50】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｆ）または（Ｆ１）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化72】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^３４は、Ｓであり、
Ｒ^３５及びＲ^３６は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３である）。

【請求項51】

Ｒ^３５及びＲ^３６は、Ｈである、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

Ｒ^３４は、ＣＨ_２である、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

Ｒ^４は、ＯＨまたはＯ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６Ｒ^７である、請求項５０に記載の方法。

【請求項54】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

Ｒ^２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルである、請求項５０に記載の方法。

【請求項56】

Ｒ^１及びＲ^１Ａは、Ｈである、請求項５０に記載の方法。

【請求項57】

前記化合物は、β－Ｄまたはβ－Ｌ構成で存在し得る、請求項１～５６のいずれかに記載の方法。

【請求項58】

前記ウイルスは、コロナウイルスである、請求項１～５６のいずれかに記載の方法。

【請求項59】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、またはＯＣ－４３である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項５８に記載の方法。

【請求項61】

前記化合物は、融合阻害剤、侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤、ＣＲ３０２２を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的ヒトモノクローナル抗体、及び区別されるまたは未知のメカニズムの薬剤からなる群から選択される１つ以上の追加の活性化合物と共投与される、請求項１～６１のいずれかに記載の方法。

【請求項62】

前記化合物は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと共に投与される、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記追加の活性化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記１つ以上の追加の活性剤は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項65】

前記１つ以上の追加の活性剤は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項66】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防する際に使用するための薬品の調製における請求項１～５６のいずれかに記載の化合物の使用。

【請求項67】

前記感染症は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染症である、請求項６６に記載の使用。

【請求項68】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、またはＯＣ－４３である、請求項６７に記載の使用。

【請求項69】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項６７に記載の使用。

【請求項70】

前記薬品は、融合阻害剤、侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤、ＣＲ３０２２を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的ヒトモノクローナル抗体、及び区別されるまたは未知のメカニズムの薬剤からなる群から選択される１つ以上の追加の活性化合物をさらに含む、請求項６６に記載の使用。

【請求項71】

前記薬品は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをさらに含む、請求項６６に記載の使用。

【請求項72】

前記薬品は、ＪＡＫ阻害剤をさらに含み、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項６６に記載の使用。

【請求項73】

前記薬品は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤をさらに含む、請求項６６に記載の使用。

【請求項74】

前記薬品は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤をさらに含む、請求項６６に記載の使用。

【請求項75】

前記薬品は、経皮組成物またはナノ粒子組成物である、請求項６６に記載の使用。

【請求項76】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ａ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化73】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、重水素、置換もしくは非置換Ｃ_１－８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルまたはＮ_３であり、
Ｒ^２及びＲ^２’は、独立して、Ｈ、重水素、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ^７、及びＳＲ^７からなる群から選択され、
各Ｒ^７は、独立して、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
前記脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
但し、Ｒ^２及びＲ^２’は、両方がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ^７またはＳＲ^７とはならず、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
任意の置換基は、ハロ、Ｃ_１－１２ハロアルキル、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１－１２アシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－６アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１－１２－アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１－１２アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、ボロン酸及びボロン酸エステルからなる群から選択され；
Ｒ^３及びＲ^３’は、独立して、Ｈ、重水素、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ハロ、置換または非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換または非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ^７、及びＳＲ^７からなる群から選択され、各Ｒ^７は、独立して、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
前記脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
任意の置換基は、ハロ、Ｃ_１－１２ハロアルキル、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１－１２アシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－６アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１－１２－アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１－１２アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、ボロン酸及びボロン酸エステルからなる群から選択され；
但し、Ｒ^３及びＲ^３’は、両方がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ^７またはＳＲ^７とはならず、
Ｒ^４は、Ｈ、重水素、ＣＮ、ハロ、Ｎ_３、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキル及びＮ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５及びＲ^５’は、独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、Ｒ^５がＣＨ_３である場合、それが結合した炭素は、全体的または部分的にＲもしくはＳまたはそれらの任意の混合物であり得、またはＲ^５及びＲ^５’は、組み合わさってＣ_３－７シクロアルキル環を形成し得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化74】

、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルケン、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキン、アリール、例えば、フェニル、及びヘテロアリール、例えば、ピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_１－２０アルケン、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルケン、Ｃ_１－５アルキン、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；及び
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化75】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_１－２０アルケン、Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、前記エステル
からなる群から選択され；
塩基は、

【化76】

からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈまたはハロであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘ^１及びＸ^１’は、独立して、ＣＨ、Ｃ－（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルケニル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルキニル、Ｃ－（Ｃ_３－７）シクロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ハロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、Ｃ－ＯＲ^２２、Ｃ－Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ－ハロ、Ｃ－ＣＮまたはＮであり、
Ｘ^２及びＸ^２’は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ^９’またはＮＲ^１０Ｒ^１０’であり、
Ｒ^９’は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換されたＣ_１－１２－アルキル、任意に置換されたＣ_２－１２アルケニル、任意に置換されたＣ_２－１２アルキニル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸アミド、Ｄ－アミノ酸アミド、（アシルオキシベンジル）アミド、（アシルオキシベンジル）アミン、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換されたＣ_１－１２アルキル、任意に置換されたＣ_２－１２アルケニル、任意に置換されたＣ_２－１２アルキニル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、ＰＥＧアミド、ＰＥＧカルバメート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質アミド、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、または脂質カルバメートであり、脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、但し、Ｒ^１０及びＲ^１０’は、両方がＯＨとはならない）。

【請求項77】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｂ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化77】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^７及びＲ^８は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、例えば、フェニル、及びヘテロアリール、例えば、ピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_１－２０アルケン、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルケン、Ｃ_１－５アルキン、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；及び
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化78】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、前記エステル；及び
（ｃ）

【化79】

【請求項78】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｃ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化80】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^７は、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
前記脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化81】

【化82】

【請求項79】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｄ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化83】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化84】

からなる群から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’及びＲ^６は、式Ａに定義されているとおりである）。

【請求項80】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｅ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化85】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化86】

からなる群から選択され、Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、例えば、フェニル、及びヘテロアリール、例えば、ピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_１－２０アルケン、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルケン、Ｃ_１－５アルキン、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；及び
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化87】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、前記エステル；及び
（ｃ）

【化88】

【請求項81】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するための方法であって、処置または予防量の式（Ｆ）の化合物をその処置または予防を必要とする患者に投与することを含む、前記方法：

【化89】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化90】

からなる群から選択され、Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化91】

【化92】

【請求項82】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項７６に記載の方法。

【請求項83】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項７７に記載の方法。

【請求項84】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである、請求項７８に記載の方法。

【請求項85】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項７９に記載の方法。

【請求項86】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項８０に記載の方法。

【請求項87】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである、請求項８１に記載の方法。

【請求項88】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項７６に記載の方法。

【請求項89】

Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項７７に記載の方法。

【請求項90】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項７８に記載の方法。

【請求項91】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項７９に記載の方法。

【請求項92】

Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項８０に記載の方法。

【請求項93】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項８１に記載の方法。

【請求項94】

前記化合物は、以下の化合物：

【化93】

【化94】

【化95】

【化96】

【化97】

【化98】

【化99】

【化100】

【化101】

【化102】

【化103】

【化104】

【化105】

【化106】

【化107】

【化108】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグのうちの１つである、請求項７６に記載の方法。

【請求項95】

前記化合物は、以下の化合物：

【化109】

【化110】

【化111】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグのうちの１つである、請求項７７に記載の方法。

【請求項96】

前記化合物は、以下の化合物：

【化112】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグのうちの１つである、請求項７６に記載の方法。

【請求項97】

前記化合物は、以下の化合物：

【化113】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグのうちの１つである、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

前記化合物は、

【化114】

、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである、請求項７６に記載の方法。

【請求項99】

前記化合物は、β－Ｄまたはβ－Ｌ構成で存在し得る、請求項７６～９８のいずれかに記載の方法。

【請求項100】

前記ウイルスは、コロナウイルスである、請求項７６～９８のいずれかに記載の方法。

【請求項101】

前記コロナウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＯＣ４３、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項１００に記載の方法。

【請求項103】

【請求項104】

前記化合物は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、モルヌピラビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－０７３０４８１４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと共に投与される、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記追加の活性化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項106】

前記１つ以上の追加の活性剤は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項107】

前記１つ以上の追加の活性剤は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項108】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防する際に使用するための薬品の調製における請求項７６～９８のいずれかに記載の化合物の使用。

【請求項109】

前記感染症は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染症である、請求項１０８に記載の使用。

【請求項110】

前記コロナウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＯＣ４３、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１０９に記載の使用。

【請求項111】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項１０９に記載の使用。

【請求項112】

【請求項113】

前記薬品は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、モルヌピラビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－０７３０４８１４またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをさらに含む、請求項１０８に記載の使用。

【請求項114】

前記薬品は、ＪＡＫ阻害剤をさらに含み、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項１０８に記載の使用。

【請求項115】

前記薬品は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤をさらに含む、請求項１０８に記載の使用。

【請求項116】

前記薬品は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤をさらに含む、請求項１０８に記載の使用。

【請求項117】

前記薬品は、経皮組成物またはナノ粒子組成物である、請求項１０８に記載の使用。

【請求項118】

【化115】

【化116】

【化117】

【化118】

であり、
Ｙは、Ｈまたはハロであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘ^１及びＸ^１’は、独立して、ＣＨ、Ｃ－（Ｃ_１－６）アルキル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルケニル、Ｃ－（Ｃ_２－６）アルキニル、Ｃ－（Ｃ_３－７）シクロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ハロアルキル、Ｃ－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、Ｃ－ＯＲ^２２、Ｃ－Ｎ（Ｒ^２２）_２、Ｃ－ハロ、Ｃ－ＣＮまたはＮであり、
Ｘ^２及びＸ^２’は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ^９’またはＮＲ^１０Ｒ^１０’であり、
Ｒ^９’は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換されたＣ_１－１２－アルキル、任意に置換されたＣ_２－１２アルケニル、任意に置換されたＣ_２－１２アルキニル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸アミド、Ｄ－アミノ酸アミド、（アシルオキシベンジル）アミド、（アシルオキシベンジル）アミン、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換されたＣ_１－１２アルキル、任意に置換されたＣ_２－１２アルケニル、任意に置換されたＣ_２－１２アルキニル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、ＰＥＧアミド、ＰＥＧカルバメート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質アミド、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、または脂質カルバメートであり、脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、但し、Ｒ^１０及びＲ^１０’は、両方がＯＨとはならない）。

【請求項119】

【化119】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化120】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^７及びＲ^８は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、例えば、フェニル、及びヘテロアリール、例えば、ピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_１－２０アルケン、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルケン、Ｃ_１－５アルキン、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；及び
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化121】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、前記エステル；及び
（ｃ）

【化122】

【請求項120】

【化123】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化124】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^７は、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
前記脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化125】

【化126】

【請求項121】

【化127】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化128】

であり、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’及びＲ^６は、式Ａに定義されているとおりである）。

【請求項122】

【化129】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化130】

であり、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－４（アルキル）アリール、ベンジル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－３（アルキル）ＯＣ_１－２０アルキル、アリール、例えば、フェニル、及びヘテロアリール、例えば、ピリジニルからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、（ＣＨ_２）_０－６ＣＯ_２Ｒ^１６及び（ＣＨ_２）_０－６ＣＯＮ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキル、置換または非置換Ｃ_１－２０アルケン、置換または非置換Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルケン、Ｃ_１－５アルキン、Ｃ_３－７シクロアルキルまたはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルである）；及び
（ｂ）Ｄ－またはＬ－アミノ酸のエステル

【化131】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、前記エステル；及び
（ｃ）

【化132】

【請求項123】

【化133】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化134】

であり、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化135】

【化136】

【請求項124】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項１１８に記載の方法。

【請求項125】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項１１９に記載の方法。

【請求項126】

Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである、請求項１２０に記載の方法。

【請求項127】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項１２１に記載の方法。

【請求項128】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項129】

Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである、請求項１２３に記載の方法。

【請求項130】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１１８に記載の方法。

【請求項131】

Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１１９に記載の方法。

【請求項132】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１２０に記載の方法。

【請求項133】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１２１に記載の方法。

【請求項134】

Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１２２に記載の方法。

【請求項135】

Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである、請求項１２３に記載の方法。

【請求項136】

前記化合物は、β－Ｄまたはβ－Ｌ構成で存在し得る、請求項１１８～１３５のいずれかに記載の方法。

【請求項137】

前記ウイルスは、コロナウイルスである、請求項１１８～１３５のいずれかに記載の方法。

【請求項138】

前記コロナウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＯＣ４３、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１３７に記載の方法。

【請求項139】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１３７に記載の方法。

【請求項140】

【請求項141】

前記化合物は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、モルヌピラビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－０７３０４８１４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと共に投与される、請求項１４０に記載の方法。

【請求項142】

前記追加の活性化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項１４０に記載の方法。

【請求項143】

前記１つ以上の追加の活性剤は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤を含む、請求項１４０に記載の方法。

【請求項144】

前記１つ以上の追加の活性剤は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤を含む、請求項１４０に記載の方法。

【請求項145】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防する際に使用するための薬品の調製における請求項１１８～１３５のいずれかに記載の化合物の使用。

【請求項146】

前記感染症は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染症である、請求項１４５に記載の使用。

【請求項147】

前記コロナウイルスは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＯＣ４３、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１４６に記載の使用。

【請求項148】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項１４６に記載の使用。

【請求項149】

【請求項150】

前記薬品は、レムデシビル、Ｎ－ヒドロキシシチジン、モルヌピラビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＦ－０７３０４８１４またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをさらに含む、請求項１４５に記載の使用。

【請求項151】

前記薬品は、ＪＡＫ阻害剤をさらに含み、前記ＪＡＫ阻害剤は、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、もしくはバリシチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項１４５に記載の使用。

【請求項152】

前記薬品は、抗凝固剤または血小板凝集阻害剤をさらに含む、請求項１４５に記載の使用。

【請求項153】

前記薬品は、ＡＣＥ－２阻害剤、ＣＹＰ－４５０阻害剤、またはＮＯＸ阻害剤をさらに含む、請求項１４５に記載の使用。

【請求項154】

前記薬品は、経皮組成物またはナノ粒子組成物である、請求項１４５に記載の使用。

【請求項155】

前記化合物は、ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１～６５、７６～１０７、または１１８－１４４のいずれかに記載の方法。

【請求項156】

前記ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビルである、請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

前記薬品はまた、ＮＳ５Ａ阻害剤を含む、請求項６６～７５、１０８～１１７、または１４５～１５４のいずれかに記載の使用。

【請求項158】

前記ＮＳ５Ａ阻害剤は、ダクラタスビルである、請求項１５７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

コロナウイルス感染症を処置または予防するための化合物、方法及び組成物が開示される。より具体的には、所定のヌクレオシド及びヌクレオチドアナログ、薬学的に許容可能な塩、またはその他の誘導体、ならびにコロナウイルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の処置におけるその使用が開示される。

【背景技術】

【0002】

コロナウイルスは、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科におけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ亜科に属するウイルスの種であり、ポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノム及びらせん対称のヌクレオカプシドを有するエンベロープウイルスである。

【0003】

コロナウイルスは主に、哺乳動物及び鳥類の上部呼吸器及び消化管に感染するが、いくつかの既知の株は、ヒトにも感染する。コロナウイルスは、ヒト成人及び小児において有意な割合のすべての一般的な風邪を引き起こすと考えられている。

【0004】

コロナウイルスは、主に冬及び春先の季節に、ヒトにおいて風邪を引き起こす。コロナウイルスはまた、肺炎、直接的ウイルス性肺炎または二次性細菌肺炎、気管支炎、直接的ウイルス性気管支炎または二次性細菌気管支炎、及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こし得る。

【0005】

コロナウイルスはまた、牧場動物及び飼いならされたペットにおいて様々な疾患を引き起こし、その一部は、深刻であり得、農業に対する脅威である。ニワトリにおいて、感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）であるコロナウイルスは、気道だけでなく、尿生殖管も標的とする。そのウイルスは、ニワトリ全体を通して異なる器官に広がり得る。

【0006】

牧場動物の経済的に有意なコロナウイルスには、ブタコロナウイルス（伝染性胃腸炎コロナウイルス、ＴＧＥ）及びウシコロナウイルスが含まれ、その両方は、若年動物において下痢をもたらす。ネココロナウイルス：２つの型、ネコ腸コロナウイルスは、マイナーな臨床的有意性の病原体であるが、このウイルスの自発的変異は、高い死亡率に関連する疾患であるネコ感染性腹膜炎（ＦＩＰ）をもたらし得る。２つのタイプのイヌコロナウイルス（ＣＣｏＶ）が存在し、一方は、軽度の胃腸疾患を引き起こし、一方は、呼吸疾患を引き起こすことが見出されている。マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）は、特に実験マウスのコロニーの間で、高い死亡率を有する流行性ネズミ疾病を引き起こすコロナウイルスである。

【0007】

ＭＨＶのいくつかの株は、多発性硬化症のためのネズミモデルとして使用されているマウスにおいて進行性脱髄性脳炎を引き起こす。

【0008】

より最近では、コロナウイルスパンデミックは、米国及び世界の健康及び経済に対して二重の脅威を引き起こしている。ＣＯＶＩＤ－１９は、中国の湖北省武漢市において２０１９日１２月に最初に同定され、進行中の２０１９～２０２０パンデミックをもたらした。ＣＯＶＩＤ－１９は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる。その疾患の一般的な症状には、発熱（８８％）、空咳（６８％）、息切れ（１９％）、及び嗅覚の喪失（１５～３０％）が含まれる。合併症には、肺炎、ウイルス性敗血症、急性窮迫症候群、下痢、腎臓疾患、心臓障害及び脳炎が含まれ得る。２０２２年１月の時点で、世界の感染者の総数は、３億６００万人を超え、少なくとも５５０万人が死亡し、ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＲｅｓｏｕｒｃｅＣｅｎｔｅｒによれば、米国ではおよそ６０００万人がコロナウイルス陽性と判定され、８０万人超が死亡している。その疾患の地域伝染は、２００ヶ国超で記録されている。危険因子には、旅行やウイルス曝露が含まれ、予防は、ソーシャルディスタンス及び隔離によって補助される。

【0009】

これらの感染症のための現行の処置は主に、根底にあるウイルス性感染症を処置するのではなく、症状を対症的に最小化することである。例えば、患者は、疼痛を緩和するために鎮痛剤で処置され得、エンテロウイルス心臓炎を有する患者は、合併症、例えば、不整脈、心外膜液、及び心不全のために処置され得る。

【0010】

新たな抗ウイルス剤、これらの薬剤を含む組成物、及びコロナウイルスを処置するためにこれらの薬剤を使用する処置方法を提供することが有利であろう。本開示は、そのような薬剤、組成物及び方法を提供する。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、宿主においてコロナウイルス及び／または他のウイルス性感染症を処置または予防するための化合物、方法及び組成物に関する。その方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、及びＯＣ－４３を含むがこれらに限定されないコロナウイルスまたは他のウイルス性感染症による感染症を処置または予防するための本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の治療的または予防的有効量、またはそれらの生物学的活性を低減するために十分な量を投与することを伴う。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、フラビウイルス、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｏｄａｅ及びＢｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅによる感染症を処置または予防するために使用され得る。

【0012】

一実施形態では、本開示は、コロナウイルス及び他のウイルス性感染症を標的とし、よって、これらのウイルスに感染した患者における感染症の排除及び／または処置を補助するために強力な選択的抗ウイルス剤を使用する方法に関する。

【0013】

この実施形態の一態様では、使用される化合物には、本明細書に記載の特定のヌクレオシド阻害剤の１つ以上が含まれる。

【0014】

別の実施形態では、一実施形態では、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせた、シチジン及びウリジンアナログの組み合わせを含む、本明細書に記載の化合物の１つ以上を含む薬学的組成物が開示される。これらの組成物は、これらの感染症のうちの１つを予防するために、及び／またはこれらのウイルスのうちの１つの生物学的活性を低減するために、コロナウイルスまたは他のウイルス性感染症に感染した宿主を処置するために使用され得る。組成物には、任意に、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２化合物及び生物学的薬剤、融合阻害剤、侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、レムデシビル、ＧＳ－４４１５２４、Ｎ^４－ヒドロキシシチジン、及び米国特許番号９，８０９，６１６に開示される他の化合物、及びそれらのプロドラッグ、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤、ＣＲ３０２２を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ２特異的ヒトモノクローナル抗体、ならびに区別されるまたは未知のメカニズムの薬剤を含む、他の抗ウイルス化合物または生物学的薬剤との、本明細書に記載の化合物の１つ以上の組み合わせが含まれ得る。

【0015】

さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の特定のヌクレオシド化合物を調製するためのプロセスに関する。

【0016】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の位置で重水素化されている。化合物がヌクレオシドである場合、重水素化は、化合物の糖部位、化合物の塩基部分、及び／または化合物のプロドラッグ部分上で、任意の位置で、１つ以上の位置に存在し得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、経口を考慮する場合、より多くの薬物を血漿に到達させ、トリホスフェートとして腸内で捕捉されないようにするためにエステルプロドラッグが調製された。

【0018】

別の実施形態では、薬物の経口バイオアベイラビリティを改善するためにエステルプロドラッグが調製された。

【0019】

本開示は、以下の詳細な説明を参照してより良好に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】化合物８のＩＶ投薬（１５ｍｇ／ｋｇ）後の経時的な血漿レベルを示すチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本明細書に記載の化合物は、細胞ベースのアッセイにおいてＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅに対する阻害活性を示す。そのため、化合物は、宿主におけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染症を処置または予防するために、またはウイルスの生物学的活性を低減するために使用され得る。宿主は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した哺乳動物、特にヒトであり得る。化合物はまた、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｏｄａｅ及びＢｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して有効である。方法は、有効量の本明細書に記載の化合物の１つ以上を投与することを伴う。

【0022】

薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的製剤も開示される。一実施形態では、製剤には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物及び少なくとも１つのさらに治療剤が含まれる。

【0023】

本開示は、以下の定義を参照してより良好に理解されるであろう：

【0024】

Ｉ．定義
用語「独立して」は、独立して適用される可変要素が、適用毎に独立して変わることを示すために本明細書で使用される。よって、Ｒ”ＸＹＲ”（式中、Ｒ”は、「独立して、炭素または窒素」である）などの化合物において、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、または一方のＲ”が炭素であり得、他方のＲ”が窒素であり得る。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「鏡像異性的に純粋」は、少なくともおよそ９５％、好ましくは、およそ９７％、９８％、９９％または１００％のその化合物の単一のエナンチオマーを含む化合物組成物を指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「実質的に含まない」または「実質的に非存在下で」は、少なくとも８５～９０重量％、好ましくは９５％～９８重量％、さらにより好ましくは、９９％～１００重量％のその化合物の指定されたエナンチオマーを含む化合物組成物を指す。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。

【0027】

同様に、用語「単離された」は、少なくとも８５～９０重量％、好ましくは９５％～９８重量％、さらにより好ましくは、９９％～１００重量％の化合物を含み、残りは他の化学的種またはエナンチオマーを含む化合物組成物を指す。

【0028】

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、置換及び非置換アルキル基の両方を含む、飽和直鎖、分岐状、または環式の第１級、第２級、または第３級炭化水素を指す。アルキル基は、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に教示されているように、保護されていない、または必要に応じて保護された、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１－６アシル、アリール、Ｃ_１－６アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１－６－アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートを含むがこれらに限定されない、反応を妨害しないまたはプロセスにおいて改善を提供する任意の部位で任意に置換され得る。ＣＦ_３及びＣＨ_２ＣＦ_３が具体的に含まれる。

【0029】

その文脈において、Ｃ（アルキル範囲）という用語が使用される場合は常に、その用語には、独立して、具体的かつ個別に提示されているかのようにそのクラスの各メンバーが含まれる。用語「アルキル」には、Ｃ_１－２２アルキル部位が含まれ、用語「低級アルキル」には、Ｃ_１－６アルキル部位が含まれる。関連するアルキルラジカルは、接尾辞「－アン」を接尾辞「－イル」で置き換えることによって命名されることが当業者に理解される。

【0030】

本明細書で使用される場合、「架橋アルキル」は、ビシクロまたはトリシクロアルカン、例えば、２：１：１ビシクロヘキサンを指す。

【0031】

本明細書で使用される場合、「スピロアルキル」は、単一の（第４級）炭素原子で結合された２つの環を指す。

【0032】

用語「アルケニル」は、それが１つ以上の二重結合を含有するという理由で、線状または分岐状の不飽和炭化水素ラジカルを指す。本明細書に開示されるアルケニル基は、限定されないがアルキル部位上の置換基について記載されたもの含むがこれらに限定されない、反応プロセスに不利に影響しない任意の部位で任意に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例には、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデン、１，２－エタン－ジイル、１，１－エタン－ジイル、１，３－プロパン－ジイル、１，２－プロパン－ジイル、１，３－ブタン－ジイル、及び１，４－ブタン－ジイルが含まれる。

【0033】

用語「アルキニル」は、それが１つ以上の三重結合を含有するという理由で、線状または分岐状の不飽和非環式炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基は、アルキル部位について上述されたもの含むがこれらに限定されない、反応プロセスに不利に影響しない任意の部位で任意に置換され得る。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、４－メトキシペンチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－１－イル、ヘキシン－２－イル、及びヘキシン－３－イル、３，３－ジメチルブチン－１－イルラジカルが含まれる。

【0034】

用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を指す。

【0035】

用語「脂肪アルコール」は、本明細書で使用される場合、鎖に４～２６個の炭素、好ましくは鎖に８～２６個の炭素、最も好ましくは、鎖に１０～２２個の炭素を有する直鎖第１級アルコールを指す。正確な鎖長は、源に応じて変わる。代表的な脂肪アルコールには、ラウリル、ステアリル、及びオレイルアルコールが含まれる。それらは、無色の油性液体（より少ない炭素数の場合）またはワックス状の固体であるが、非純粋サンプルは黄色に見え得る。脂肪アルコールは通常、偶数の炭素原子及び末端炭素に結合された単一のアルコール基（－ＯＨ）を有する。一部は不飽和であり、一部は分岐状である。それらは、産業において広く使用されている。脂肪酸と同様に、それらは、しばしば、１２個の炭素を有するアルコール、例えばドデカノールである「Ｃ１２アルコール」など、分子における炭素原子の数によって総称的に称される。

【0036】

用語「保護された」は、本明細書で使用される場合、及び別途定義されない限り、そのさらなる反応を防止するためにまたは他の目的のために酸素、窒素、またはリン原子に付加された基を指す。多様な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に知られており、例えば、Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（上掲）に記載されている。

【0037】

用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系であって、そのような環が、ペンダント様式で一緒に結合されていてもよく、または縮合されていてもよいものを意味する。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニル、もしくはナフチル、または芳香族環からの水素の除去後に残存する他の芳香族基が含まれる。アリールという用語には、置換及び非置換部位の両方が含まれる。アリール基は、アルキル部位について上述されたもの含むがこれらに限定されない、プロセスに不利に影響しない任意の部位で任意に置換され得る。置換アリールの非限定的な例には、ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－ヘテロアリールアミノ－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分的飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニル、カルボアラルコキシが含まれる。

【0038】

用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。

【0039】

用語「ハロ」には、本明細書で使用される場合、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロが含まれる。

【0040】

用語「アシル」は、カルボン酸エステルであって、エステル基の非カルボニル部位が、直鎖、分岐状、または環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルを含むがこれらに限定されないアルコキシアルキル、ベンジル、アリールオキシアルキル、例えば、フェノキシメチルを含むがこれらに限定されないアラルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アルキル（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、及びＣ_４を含むがこれらに限定されない）またはアルコキシ（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、及びＣ_４を含むがこれらに限定されない）で任意に置換されたフェニルを含むがこれらに限定されないアリール、メタンスルホニルを含むがこれらに限定されないアルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジまたはトリリン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、及びトリアルキルシリル（例えば、ジメチル－ｔ－ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリル）から選択されるものを指す。エステルにおけるアリール基は、最適には、フェニル基を含む。用語「低級アシル」は、非カルボニル部位が低級アルキルであるアシル基を指す。

【0041】

用語「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」は、アルキル部位を有する線状または分岐状オキシ含有ラジカル、例えば、メトキシラジカルを包含する。用語「アルコキシアルキル」はまた、アルキルラジカルに結合した１つ以上のアルコキシラジカル（すなわち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成するために）を有するアルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」ラジカルは、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供するために、１つ以上のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され得る。そのようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが含まれる。

【0042】

用語「アルキルアミノ」は、アミノラジカルにそれぞれ結合した１または２個のアルキルラジカルを含有する「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を示す。アリールアミノという用語は、アミノラジカルにそれぞれ結合した１または２個のアリールラジカルを含有する「モノアリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」を示す。用語「アラルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合したアラルキルラジカルを包含する。アラルキルアミノという用語は、アミノラジカルにそれぞれ結合した１または２個のアラルキルラジカルを含有する「モノアラルキルアミノ」及び「ジアラルキルアミノ」を示す。アラルキルアミノという用語は、アミノラジカルに結合した１個のアラルキルラジカル及び１個のアルキルラジカルを含有する「モノアラルキルモノアルキルアミノ」をさらに示す。

【0043】

用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、酸素、硫黄、窒素及びリンを指す。

【0044】

用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、本明細書で使用される場合、芳香族環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を指す。

【0045】

用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」、及びシクロヘテロアルキルは、環に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、またはリンが存在する非芳香族環式基を指す。

【0046】

ヘテロアリール及び複素環式基の非限定的な例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、及びプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５－アザシチジニル、５－アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ^６－アルキルプリン、Ｎ^６－ベンジルプリン、Ｎ^６－ハロプリン、Ｎ^６－ビニルプリン、Ｎ^６－アセチレンプリン、Ｎ^６－アシルプリン、Ｎ^６－ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６－チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６－アザピリミジン、２－メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ^５－アルキルピリミジン、Ｎ^５－ベンジルピリミジン、Ｎ^５－ハロピリミジン、Ｎ^５－ビニルピリミジン、Ｎ^５－アセチレンピリミジン、Ｎ^５－アシルピリミジン、Ｎ^５－ヒドロキシアルキルプリン、及びＮ^６－チオアルキルプリン、ならびにイソオキサゾリルが含まれる。ヘテロ芳香族基は、アリールのために上述したように任意に置換され得る。複素環式またはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ヘテロ芳香族は、所望により部分的にまたは全体的に水素化され得る。非限定的な例として、ジヒドロピリジンは、ピリジンの代わりに使用され得る。複素環式またはヘテロアリール基上の官能性酸素及び窒素基は、必要に応じてまたは所望により保護され得る。好適な保護基は、当業者によく知られており、それには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、及びｔ－ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基、例えば、アセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルが含まれる。複素環式またはヘテロ芳香族基は、アリールについて上述したものを含むがこれらに限定されない、反応に不利に影響しない任意の部位で置換されていてもよい。

【0047】

用語「宿主」は、本明細書で使用される場合、細胞株及び動物、好ましくは、ヒトを含むがこれらに限定されない、ウイルスが複製し得る単細胞または多細胞生物を指す。代替的には、宿主は、ウイルスゲノムの一部を保有している場合があり、その複製または機能は、本明細書に記載の化合物によって改変され得る。宿主という用語は、感染細胞、ウイルスゲノムのすべてまたは一部でトランスフェクションされた細胞及び動物、特に、霊長類（チンパンジーを含むがこれらに限定されない）及びヒトを具体的に指す。本開示のほとんどの動物の適用において、宿主は、ヒトである。しかしながら、獣医学的適用は、所定の適応において、本開示によって明確に企図される（例えば、チンパンジーを処置する際に使用するため）。

【0048】

ヌクレオシドという用語にはまた、リボヌクレオシドが含まれ、代表的なリボヌクレオシドは、例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３（２３），４５１６－４５２５（２０００），ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５（５），１５３９－１５４６（２００１）、及びＰＣＴＷＯ２００００６９８７６に開示されている。

【0049】

用語「ペプチド」は、あるアミノ酸のカルボキシル基によって別のアミノ酸のアミノ基に連結された２～１００個のアミノ酸を含有する天然または合成化合物を指す。

【0050】

用語「薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されると、化合物を提供する任意の薬学的に許容可能な形態（例えば、エステル）化合物を記載するために明細書を通して使用される。薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機または有機塩基及び酸に由来するものが含まれる。好適な塩には、薬学的分野でよく知られている多数の他の酸の中でも、アルカリ金属、例えば、カリウム及びナトリウム、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム及びマグネシウムに由来するものが含まれる。

【0051】

薬学的に許容可能なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物を形成するために宿主において代謝、例えば加水分解または酸化される化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の機能的部位上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて活性化合物を生成し得る化合物が含まれる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、抗ウイルス活性を保有し得、そのような活性を示す化合物を形成するために代謝され得、またはその両方である。

【0052】

ＩＩ．活性化合物
一実施形態では、化合物は、式（Ａ）の化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、重水素、置換もしくは非置換Ｃ_１－８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２－８アルキニルまたはＮ_３であり、
Ｒ^２及びＲ^２’は、独立して、Ｈ、重水素、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ^７、及びＳＲ^７からなる群から選択され、
各Ｒ^７は、独立して、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
但し、Ｒ^２及びＲ^２’は、両方がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ^７またはＳＲ^７とはならず、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
任意の置換基は、ハロ、Ｃ_１－１２ハロアルキル、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１－１２アシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－６アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－１２－アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１－１２アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、ボロン酸及びボロン酸エステルからなる群から選択され；
Ｒ^３及びＲ^３’は、独立して、Ｈ、重水素、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ハロ、置換または非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、置換または非置換Ｃ_２－６アルケニル、置換または非置換Ｃ_２－６アルキニル、置換または非置換Ｃ_３－６シクロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アジド、アジドアルキル、ＯＲ^７、及びＳＲ^７からなる群から選択され、各Ｒ^７は、独立して、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
任意の置換基は、ハロ、Ｃ_１－１２ハロアルキル、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ_１－１２アシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－６アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１－１２－アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１－１２アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、ボロン酸及びボロン酸エステルからなる群から選択され；
但し、Ｒ^３及びＲ^３’は、両方がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＯＲ^７またはＳＲ^７とはならず、
Ｒ^４は、Ｈ、重水素、ＣＮ、ハロ、Ｎ_３、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキル及びＮ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５及びＲ^５’は、独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３であり、Ｒ^５がＣＨ_３である場合、それが結合した炭素は、全体的または部分的にＲもしくはＳまたはそれらの任意の混合物であり得、またはＲ^５及びＲ^５’は、組み合わさってＣ_３－７シクロアルキル環を形成し得；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化2】

【化3】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_１－２０アルケン、Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、エステル
からなる群から選択され、
塩基は、

【化4】

【0053】

別の実施形態では、化合物は、式Ｂの化合物：

【化5】

【化6】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、エステル、及び
（ｃ）

【化7】

【0054】

別の実施形態では、化合物は、式Ｃの化合物：

【化8】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^７は、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）Ｓ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、及び任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、脂質エステル、または脂質カルボネートであり、
脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシ）であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－１６アルキル、Ｃ_２－１６アルケニル、Ｃ_２－１６アルキニル、またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化9】

【化10】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_１－２０アルケン、Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、エステル
からなる群から選択される）である。

【0055】

また別の実施形態では、化合物は、式Ｄの化合物：

【化11】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化12】

からなる群から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’及びＲ^６は、式Ａに定義されているとおりである）である。

【0056】

さらなる実施形態では、化合物は、式Ｅの化合物：

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化14】

【化15】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキルであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、エステル、及び
（ｃ）

【化16】

【0057】

また別の実施形態では、化合物は、式Ｆの化合物：

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ（式中、
塩基は、

【化18】

からなる群から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^１’、Ｘ^２’、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^３’は、式Ａに定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、Ｈ、重水素、ＣＮ、置換または非置換（Ｃ_１－８）アルキル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルケニル、置換または非置換（Ｃ_２－８）アルキニル、及び置換または非置換（Ｃ_１－８）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６’は、－ＯＲ^６、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、及びモノ、ジ、またはトリホスフェートからなる群から選択され、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐもしくはＳ_ｐまたはそれらの任意の混合物であり得、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ－置換Ｄ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｌ－アミノ酸エステル、Ｎ，Ｎ－二置換Ｄ－アミノ酸エステル、（アシルオキシベンジル）エステル、（アシルオキシベンジル）エーテル、任意に置換されたビス－アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された（アシルオキシベンジル）エステル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、ＰＥＧエステル、ＰＥＧカルボネート、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、任意に置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＯＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）ＳＲ’、任意に置換された－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、脂質エステル、脂質カルボネート（脂質は、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルケニル、任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルキニルまたは任意に置換されたＣ_{１２－２２}アルコキシである）、Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ^８Ｒ^８’、またはモノ、ジ、もしくはトリホスフェートであり、キラリティーがリン中心で存在する場合、それは、全体的または部分的にＲ_ｐまたはＳ_ｐまたはその任意の混合物であり得、
Ｒ^８及びＲ^８’は、独立して、
（ａ）ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、

【化19】

【化20】

であって、Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－２０アルキル、Ｃ_１－２０アルケン、Ｃ_１－２０アルキンであり、脂肪アルコールまたはＣ_１－２０アルキルに由来する炭素鎖は、Ｃ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、シクロアルキル－Ｃ_１－６アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールで任意に置換されており；置換基は、Ｃ_１－５アルキル、またはＣ_１－６アルキル、アルコキシ、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはシクロアルキルで置換されたＣ_１－５アルキルであり；Ｒ^１７Ａは、ＨまたはＣ_１－２アルキルである、エステル
からなる群から選択される）である。

【0058】

式Ａの化合物の一実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである。

【0059】

式Ｂの化合物の一実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである。

【0060】

式Ｃの化合物の一実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである。

【0061】

式Ｄの化合物の一実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである。

【0062】

式Ｅの化合物の一実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^５及びＲ^５’はＨまたはＭｅである。

【0063】

式Ｆの化合物の一実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^２’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^３’はＯＨまたはＯＲ^７であり、Ｒ^４はＨである。

【0064】

式Ａの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0065】

式Ｂの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0066】

式Ｃの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0067】

式Ｄの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0068】

式Ｅの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0069】

式Ｆの化合物の一実施形態では、Ｒ^２’及びＲ^３’は、ＯＨ、Ｌ－アミノ酸エステル、Ｄ－アミノ酸エステルまたは任意に置換された－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－１２アルキルである。

【0070】

式Ａの代表的な化合物には、以下のものが含まれる：

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

【0071】

式Ｂの代表的な化合物には、以下のものが含まれる：

【化38】

【化39】

【化40】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

【0072】

式Ｄの代表的な化合物には、以下のものが含まれる：

【化41】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

【0073】

これらの実施形態のいずれかでは、化合物は、β－Ｄまたはβ－Ｌ構成で存在し得る。

【0074】

ＩＩＩ立体異性及び多型
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得、すべての異性体形態は、本開示に含まれる。キラル中心を有する本明細書に記載の化合物は、光学的活性形態及びラセミ形態で存在し得、光学的活性形態及びラセミ形態で単離され得る。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を保有する、本明細書に記載の化合物のラセミ、光学的活性、多型、または立体異性形態、またはそれらの混合物を包含する。光学的活性形態は、例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によってまたは酵素的分割によって調製され得る。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載の化合物を形成するか、または化合物自体を精製することができる。

【0075】

化合物の光学的活性形態は、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学的活性出発物質空の合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によるものを含むがこれらに限定されない当該技術分野で知られている任意の方法を使用して調製され得る。

【0076】

光学的活性物質を得るための方法の例には、少なくとも以下のものが含まれる。

【0077】

ｉ）結晶の物理的分離：個々のエナンチオマーの巨視的結晶が手作業で分離される技術。この技術は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち、物質が凝集体であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用され得る；
ｉｉ）同時結晶化：個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液からを別々に結晶化される技術であり、後者が固体状態で凝集体である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素的分解：酵素を用いたエナンチオマーについての異なる反応速度によるラセミ体の部分的または完全分離の技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成：合成の少なくとも１つの工程が、所望のエナンチオマーの鏡像異性的に純粋なまたは濃縮された合成前駆体を得るための酵素的反応を使用する合成技術；
ｖ）化学的不斉合成：キラル触媒またはキラル補助を使用して達成され得る、生成物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーが合成される合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物が、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助）と反応させられる技術。次いで得られたジアステレオマーは、それらのその時のより区別される構造的差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、キラル補助が後に除去されて所望のエナンチオマーが得られる；
ｖｉｉ）一次及び二次不斉変換：ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液中の優勢をもたらす、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が、最終的に原理上は物質のすべてが所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換されるように平衡を乱す技術。次いで所望のエナンチオマーは、ジアステレオマーから遊離される；
ｖｉｉｉ）動的分割：この技術は、動的条件下でキラル非ラセミ試薬または触媒でのエナンチオマーの非均等な反応速度によるラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望のエナンチオマーが、非キラル出発物質から得られ、立体化学全体性が合成の過程にわたって損なわれない、または最小限にしか損なわれない合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ体のエナンチオマーが、固定相とのそれらの異なる相互作用により液体移動相中で分離される技術（キラルＨＰＬＣによるものを含むがこれらに限定されない）。固定相は、キラル物質から生成され得、または移動相は、異なる相互作用を誘発するための追加のキラル物質を含有し得る；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ体が蒸発させられ、エナンチオマーが、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムを用いて気体移動相中でそれらの異なる相互作用により分離される技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：特定のキラル溶媒への１つのエナンチオマーの優先的溶解によりエナンチオマーが分離される技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通した輸送：ラセミ体が薄膜障壁と接触して配置される技術。障壁は、典型的には、２つの混和性流体（ラセミ体を含有するもの）を分離し、駆動力、例えば、濃度または圧力差は、膜障壁を介する優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーのみが通過することが可能な膜の非ラセミキラル特質の結果として生じる。

【0078】

シミュレート化移動床クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されないキラルクロマトグラフィーが一実施形態で使用される。様々なキラル固定相が市販されている。

【0079】

ＩＶ．塩またはプロドラッグ製剤
化合物が安定な非毒性酸または塩基塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容可能な塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理的許容可能アニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩及びα－グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及びカルボン酸塩を含むがこれらに限定されない好適な無機塩も形成され得る。所定の経皮用途の場合、本明細書に記載の化合物の脂肪酸塩を使用することが好ましい場合がある。脂肪酸塩は、角質層への透過を補助し得る。好適な塩の例には、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、カプリル酸、及びカプリン酸との化合物の塩が含まれる。

【0080】

薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アミンを好適な酸と反応させ、生理的に許容可能なアニオンを得ることによって得られ得る。化合物が複数のアミン基を含むそれらの場合、塩は、多数のアミン基を伴って形成され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も生成され得る。

【0081】

プロドラッグは、非活性（または有意に活性が低い）形態で投与され、その後ｉｎｖｉｖｏで活性代謝産物に代謝される薬理学的物質である。より低い用量でより多くの薬物を所望の標的へ到達させることがしばしば、プロドラッグの使用の理論的根拠であり、通常、より良好な吸収、分布、代謝、及び／または排泄（ＡＤＭＥ）特性に起因する。プロドラッグは通常、経口バイオアベイラビリティを改善するために設計され、消化管からの低い吸収が通常は制限要因である。また、プロドラッグストラテジーの使用は、その意図された標的についての薬物の選択性を増加させ得、よって、オフターゲットの潜在性を低減する。

【0082】

Ｖ．処置方法
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、コロナウイルス感染症（具体的にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、及びＯＣ－４３を含む）を予防、処置または治癒するために使用され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、フラビウイルス、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｏｄａｅ及びＢｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅによる感染症を予防、処置または治癒するために使用され得る。

【0083】

その方法は、コロナウイルス感染症、またはフラビウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、もしくはブニヤウイルス感染症による感染症を処置、治癒または予防するための本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の治療的または予防的有効量、またはそれらの生物学的活性を低減するために十分な量を投与することを伴う。

【0084】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、細胞におけるコロナウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、またはブニヤウイルスプロテアーゼを阻害するために使用され得る。方法には、細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることが含まれる。

【0085】

コロナウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、もしくはブニヤウイルス、またはその遺伝子断片に感染したヒトを含むがこれらに限定されない宿主は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤の存在下で有効量の活性化合物または薬学的に許容可能なプロドラッグもしくはその塩を患者に投与することによって処置され得る。活性物質は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、経皮、皮下、または局所に、液体または固体形態で投与され得る。

【0086】

中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及びＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２を含むがこれらに限定されないコロナウイルス属内のいくつかの種が存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症、またはＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２感染症を改善及び／または処置し得る。有効量の本明細書に記載の化合物は、これらのウイルスに感染した対象に投与され、及び／またはこれらのウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることによって投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、これらのウイルスの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、これらの感染症の１つ以上の症状を改善し得る。症状には、極度の疲労、倦怠感、頭痛、高熱（例えば、＞１００．４°Ｆ．）、無気力、混乱、発疹、食欲喪失、筋肉痛、悪寒、下痢、空咳、鼻水、咽頭痛、息切れ、呼吸問題、血液酸素レベルの緩やかな下降（例えば、低酸素症）及び肺炎が含まれるがこれらに限定されない。

【0087】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を対象に投与することを含み得る、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を処置及び／または改善する方法に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を対象に投与することを含み得る、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物を使用することに関する。

【0088】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物を使用することに関する。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、アルファウイルスであり得る。アルファウイルスの１種は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＶＥＥＶ感染症を改善及び／または処置し得る。他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、ＶＥＥＶによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品に製造され得る。また他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、ＶＥＥＶによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＶＥＥＶは、動物間流行性サブタイプであり得る。いくつかの実施形態では、ＶＥＥＶは、風土病サブタイプであり得る。本明細書に記載されるように、ウイルスのベネズエラウマ脳炎複合体には、抗原バリアントによってさらに分けられる複数のサブタイプが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＶＥＥＶの複数のサブタイプ、例えば、サブタイプ２、３、４、５または６に対して有効であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＶＥＥＶサブタイプＩを処置、改善及び／または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＶＥＥＶの複数の抗原バリアントに対して有効であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＶＥＥＶ感染症の１つ以上の症状を改善し得る。ＶＥＥＶに感染した対象によって示される症状の例には、インフルエンザ様症状、例えば、高熱、頭痛、筋肉痛、疲労、嘔吐、吐き気、下痢、及び咽頭炎が含まれる。脳炎を有する対象は、以下の症状の１つ以上を示す：傾眠、ひきつけ、混乱、光恐怖症、昏睡及び脳、肺（複数可）及び／または消化管の出血。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。他の実施形態では、対象は、ウマであり得る。

【0090】

チクングンヤ（ＣＨＩＫＶ）は、別のアルファウイルス種である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＨＩＫＶ感染症を改善及び／または処置し得る。他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、ＣＨＩＫＶによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品に製造され得る。また他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、ＣＨＩＫＶによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＣＨＩＫＶ感染症の１つ以上の症状は、有効量の化合物をＣＨＩＫＶに感染した対象に投与することによって及び／またはＣＨＩＫＶ感染細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることによって改善され得る。ＣＨＩＫＶ感染症の臨床的症状には、発熱、発疹（例えば、点状出血及び／または丘疹発疹）、筋肉痛、関節痛、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、結膜炎、味覚喪失、光恐怖症、不眠症、無力化関節痛及び関節炎が含まれる。

【0091】

アルファウイルスの他の種には、バーマフォレストウイルス、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、セムリキフォレストウイルス、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）、ウナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）及び西部ウマ脳脊髄炎（ＷＥＥ）が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）の１つ以上と接触させること及び／または有効量の前記化合物（複数可）の１つ以上を対象（例えば、ウイルスに感染した対象）に投与すること含み得る、アルファウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得、アルファウイルスは、バーマフォレストウイルス、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、セムリキフォレストウイルス、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）、ウナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）及び西部ウマ脳脊髄炎（ＷＥＥ）から選択され得る。

【0092】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの別の属は、ルビウイルスである。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、ルビウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、ルビウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物を使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることによって、ルビウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得る本明細書に記載の１つ以上の化合物に関する。

【0093】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を対象に投与することを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を処置及び／または改善する方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物をウイルス感染症に罹患しているものとして同定された対象に投与することを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を処置及び／または改善する方法に関する。

【0094】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物を使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることによって、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得る本明細書に記載の１つ以上の化合物に関する。

【0095】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、または本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製を阻害するための薬品の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物を使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることによって、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製を阻害するために使用され得る本明細書に記載の化合物に関する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＢｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それによりＲＮＡの複製を阻害し得る。いくつかの実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスのポリメラーゼは、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した細胞を本明細書に記載の化合物と接触させることによって阻害され得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ブニヤウイルスであり得る。他の実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ハンタウイルスであり得る。また他の実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ナイロウイルスであり得る。さらにまた他の実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、フレボウイルスであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、オルトブニヤウイルスであり得る。他の実施形態では、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、トスポウイルスであり得る。

【0097】

フレボウイルス属の種は、リフトバレー熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、リフトバレー熱ウイルス感染症を改善及び／または処置し得る。他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、リフトバレー熱ウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するための薬品に製造され得る。また他の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（複数可）と接触させることを含み得る、リフトバレー熱ウイルスによって引き起こされる感染症を改善及び／または処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、リフトバレー熱ウイルスの複製を阻害し得、前記化合物は、リフトバレー熱ウイルスに感染した対象に投与され、及び／または前記化合物は、リフトバレー熱に感染した細胞を接触させる。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、リフトバレー熱ウイルスの眼形態、髄膜脳炎形態、または出血熱形態の１つ以上の複製を改善、処置、及び／または阻害し得る。いくつかの実施形態では、リフトバレー熱ウイルス感染症の１つ以上の症状が改善され得る。リフトバレー熱ウイルス性感染症の症状の例には、頭痛、筋肉痛、関節痛、頸部硬直、光に対する感受性、食欲喪失、嘔吐、筋痛症、発熱、疲労、背痛、目まい、体重減少、眼型症状（例えば、網膜病変、かすみ目、視力低下及び／または永久的な視力喪失）、髄膜脳炎型症状（例えば、激しい頭痛、記憶喪失、幻覚、混乱、失見当識、目まい、ひきつけ、無気力及び昏睡）ならびに出血熱型症状（例えば、黄疸、血液嘔吐、糞便における通過血液、紫斑発疹、斑状出血、鼻及び／または歯茎からの出血、月経過多及び静脈穿刺部位からの出血）が含まれる。

【0099】

フレボウイルス属の別の種は、血小板減少症症候群ウイルスである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、血小板減少症症候群ウイルスの複製を改善、処置、及び／または阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、血小板減少症症候群を伴う重度発熱（ＳＦＴＳ）を改善及び／または処置し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＳＦＴＳの１つ以上の症状を改善し得る。臨床的症状には、以下のものが含まれる：発熱、嘔吐、下痢、多臓器不全、血小板減少症、白血球減少症、及び上昇した肝臓酵素レベル。

【0100】

クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）は、ナイロウイルス属内の種である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスの複製を改善、処置、及び／または阻害し得る。ＣＣＨＦに感染した対象は、以下の症状のうちの１つ以上を有する：インフルエンザ様症状（例えば、高熱、頭痛、筋肉痛、疲労、嘔吐、吐き気、下痢、及び／または咽頭炎）、出血、気分不安定、動揺、精神混乱、咽喉点状出血、鼻血、血尿、嘔吐、黒色便、膨潤性及び／または疼痛性肝臓、播種性血管内凝固症、急性腎不全、ショック及び急性窮迫症候群。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＣＨＦの１つ以上の症状を改善し得る。

【0101】

カリフォルニア脳炎ウイルスは、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ科の別のウイルスであり、オルトブニヤウイルス属のメンバーである。カリフォルニア脳炎ウイルス感染症の症状には、発熱、悪寒、吐き気、嘔吐、頭痛、腹痛、無気力、局所神経知見、局所運動異常、麻痺、眠気、精神的敏捷性及び方向性の欠如ならびに発作が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、カリフォルニア脳炎ウイルスの複製を改善、処置、及び／または阻害し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、カリフォルニア脳炎ウイルス性感染症の１つ以上の症状を改善し得る。

【0102】

ハンタウイルス属内のウイルスは、腎臓症候群を伴うハンタウイルス出血熱（ＨＦＲＳ）（ハンタンリバーウイルス、ドブラバ・ベオグラードウイルス、サーレマーウイルス、ソウルウイルス、及びプーマラウイルスなどのウイルスによって引き起こされる）及びハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）を引き起こし得る。ＨＰＳを引き起こし得るウイルスには、ブラッククリークカナルウイルス（ＢＣＣＶ）、ニューヨークウイルス（ＮＹＶ）、シンノンブルウイルス（ＳＮＶ）が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＦＲＳまたはＨＰＳを改善及び／または処置し得る。ＨＦＲＳの臨床的症状には、頬及び／または鼻の赤み、発熱、悪寒、手のひらの発汗、下痢、倦怠感、頭痛、吐き気、腹部及び背痛、呼吸問題、胃腸問題、頻拍、低酸素血症、腎不全、タンパク尿及び利尿が含まれる。ＨＰＳの臨床的症状には、インフルエンザ様症状（例えば、咳、筋肉痛、頭痛、無気力及び急性呼吸不全に悪化し得る息切れ）が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＦＲＳまたはＨＰＳの１つ以上の症状を改善し得る。

【0103】

Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ及び／またはＢｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅウイルス性感染症を処置及び／または改善するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に知られている。好適な指標の例には、ウイルス負荷の低減、ウイルス複製の低減、セロコンバージョンへの時間の低減（患者血清におけるウイルス検出不能）、臨床的アウトカムにおける罹患率または死亡率の低減、及び／または疾患反応の他の指標（複数可）が含まれるがこれらに限定されない。さらなる指標には、１つ以上の全体的な生活の質の健康指標、例えば、疾病継続期間の低減、疾病重症度の低減、正常な健康及び正常な活動に戻るまでの時間の低減、及び１つ以上の症状の軽減までの時間の低減が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、未処置の対象である対象と比較して前述した指標の１つ以上の低減、軽減または前向きな兆候をもたらし得る。

【0104】

ＶＩ．組み合わせまたは代替療法
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗ウイルス剤であり得る少なくとも１つの他の活性剤と共に用いられ得る。この実施形態の一態様では、少なくとも１つの他の活性剤は、融合阻害剤、侵入阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ－０７３０４８１４（Ｐｆｉｚｅｒ）またはＰＦ－０７３２１３３２（Ｐｆｉｚｅｒ）（比較的少ない用量のリトナビルと、任意に共投与される）、ポリメラーゼ阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、レムデシビル、ＧＳ－４４１５２４、ＡＴ－５２７（ＡＴＥＡ）、Ｎ４－ヒドロキシシチジン、モルヌピラビル（Ｎ４－ヒドロキシシチジンプロドラッグ）、及び米国特許番号９，８０９，６１６に開示される他の化合物、及びそれらのプロドラッグ、４’－フルオロウリン及びそのプロドラッグ、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）阻害剤、ＣＲ３０２２を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ特異的ヒトモノクローナル抗体、ならびに区別されるまたは未知のメカニズムの薬剤からなる群から選択される。

【0105】

ウミフェノビル（Ａｒｂｉｄｏｌとしても知られている）は、代表的な融合阻害剤である。

【0106】

代表的な侵入阻害剤には、カモスタット、ルテオリン、ＭＤＬ２８１７０、ＳＳＡＡ０９Ｅ２、ＳＳＡＡ０９Ｅ１（カテプシンＬ阻害剤として作用する）、ＳＳＡＡ０９Ｅ３、及びテトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース（ＴＧＧ）が含まれる。これらの化合物の一部の化学式が以下に提供される：

【化42】

他の侵入阻害剤には、以下のものが含まれる：

【化43】

レムデシビル、ソホスブビル、リバビリン、ＩＤＸ－１８４及びＧＳ－４４１５２４は、以下の式を有する：

【化44】

【化45】

【0107】

また、サイトカインストームを阻害する化合物、血栓を対処する抗凝固剤及び／または血小板凝集阻害剤、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルスによってヘモグロビンから放出される鉄イオンをキレートする化合物、シトクロムＰ－４５０（ＣＹＰ４５０）阻害剤及び／またはＮＯＸ阻害剤を投与することができる。

【0108】

代表的なＮＯＸ阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６７６７４に開示されており、それには、ＡＥＢＳＦ、アポシアニン、ＤＰＩ、ＧＫ－１３６９０１、ＭＬ１７１、プルンバギン、Ｓ１７８３４、ＶＡＳ２８７０、ＶＡＳ３９４７、ＧＫＴ－８３１、ＧＫＴ７７１、ＧＴＬ００３またはそのアミドチアジアゾール誘導体（ＡＵ２０１５３６５４６５、ＥＰ２０１４０１９８５９７；及びＷＯ２０１５／５９６５９に記載されているような）、ＣＮ１０４１４７００１及びＣＮ２０１３１１７９４５５に記載されているようなシサンドリンＢ）、米国公開番号２０１５０４５３８７、ＧＢ２０１１００１６０１７、及びＷＯ２０１２００７２５に記載の二芳香族及び三芳香族化合物、ＪＰ２０１５２２７３２９、ＪＰ２０１４００９７８７５、及びＪＰ２０１５００９３９３９に記載のメトキシフラボン誘導体、米国公開番号２０１５３６８３０１、ＴＮ２０１５０００２９５、米国公開番号２０１５１４６８９８０３、米国公開番号２０１４６２０１３９１６、ＰＣＴＷＯ２０１４５００６３、及びＥＰ２０１３０１５０１８７に記載されているようなＮＯＸ２ｄｓ－ｔａｔ及びＰＲ－３９などのペプチド、米国公開番号２０１４１９４４２２、米国特許番号９４２８４７８、米国公開番号２０１２１４１２３８７７、米国公開番号２０１１６１４９６１６１、及びＰＣＴＷＯ２０１２ＵＳ４１９８８に記載のピペラジン誘導体、ＫＲ１０１２８０１９８、ＫＲ２０１１００２５１５１、及びＫＲ２００９００８２５１８に開示されているピラゾール誘導体、ＨＫ１１７１７４８、ＰＣＴＷＯ２０１０５４３２９、及びＥＰ２００９０１７１４６６に開示されているピラゾリンジオン誘導体、ＫＲ２０１３００１０１０９、ＫＲ２０１３０００２３１７、ＥＰ２０１００１５３９２７、ＰＣＴＷＯ２０１１５０６６７、ＥＰ２０１００１５３９２９、及びＰＣＴＷＯ２０１１ＩＢ５０６６８に開示されているピラゾロピペリジン誘導体、ＫＲ２０１７００２６６４３、ＨＫ１１５８９４８、ＨＫ１１４１７３４、ＨＫ１１５９０９６、ＨＫ１１５９０９２、ＥＰ２００８０１６４８５７、ＰＣＴＷＯ２００９５４１５６、ＰＣＴＷＯ２００９５４１５０、ＥＰ２００８０１６４８５３、ＰＣＴＷＯ２００８５３３９０、米国公開番号２００７０８９６２８４、ＥＰ２００７０１０９５５５、ＰＣＴＷＯ２００９５４１４８、ＥＰ２００８０１６４８４７、ＰＣＴＷＯ２００９５４１５５、及びＥＰ２００８０１６４８４９に記載のピラゾロピリジン誘導体、ＥＰ２８８６１２０、米国公開番号２０１４０１８３８４、米国公開番号２０１００４０７９２５、ＥＰ２０１１０８３６９４７、ＧＢ２０１１０００４６００、及びＰＣＴＷＯ２０１２５０５８６に開示されているキナゾリン及びキノリン誘導体、米国公開番号２０１０１２０７４９、米国特許番号８，２８８，４３２、米国公開番号２００８０５３２５６７、ＥＰ２００７０１０９５６１、米国公開番号２００７０９０８４１４、及びＰＣＴＷＯ２００８５３７０４に開示されているテトラヒドロインドール誘導体、米国公開番号２０１６０８３３５１、米国公開番号２０１４１４８８８３９０、米国公開番号２０１３６１８１８７２６、及びＰＣＴＷＯ２０１４３６４０２に開示されているテトラヒドロイソキノリン誘導体、ＴＷ２０１３２５５８８及びＴＷ２０１１０１４７６７１に記載のスコポレチン、ならびにＴＷ２０１７１３６５０及びＰＣＴＷＯ２０１５５４６６２に開示されている２，５－二置換ベンゾキサゾール及びベンゾチアゾール誘導体が含まれる。代表的なＮＯＸ阻害剤にはまた、ＰＣＴＷＯ２０１１０６２８６４に開示されているものが含まれる。

【0109】

例示的なＮｏｘ阻害剤にはまた、２－フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４－メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール－５－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２，４－ジメチルフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４－フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２，４－ジメチルフェニル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２－クロロ－６－メトキシフェニル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、５－フルオロ－２－フェニルベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール－５－イル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、メチル４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、メチル４－（５－フルオロ－３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、エチル４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、メチル２－メトキシ－４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、メチル３－クロロ－４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾニトリル、メチル２－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、２－（４－アセチルフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４－ニトロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４－ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、メチル６－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ニコチネート、６－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ニコチノニトリル、２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－ベンジルベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、Ｎ－メチル－４－（３－オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンズアミド、２－（４－ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２，４－ジメチルフェニル）－ｌ－メチル－ｌＨ－インダゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２，４－ジメチルフェニル）－ｌＨ－インダゾール－３（２Ｈ）－オン、１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インダゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（５－フェニル－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（５－（エチルチオ）－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（５－（メチルチオ）－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、５－フルオロ－２－（ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（５－（４－ブロモフェニル）－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン２、－（４－メチルチアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール－５－イル）－４，５－ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール－５－イル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキシン－６－イル）－５－フルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－３（２Ｈ）－２－（４－（ｌ，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－３（２Ｈ）－オン、２－（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール－５－イル）－６、７－ジメトキシベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－３（２Ｈ）－オン、メチル４－（３－オキソベンゾ［ｄ］［ｌ，２］セレナゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、メチル４－（３－オキソイソチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、及びエチル４－（３－オキソイソチアゾール－２（３Ｈ）－イル）ベンゾエート、ならびにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグが含まれる。

【0110】

追加の代表的なＮＯＸ阻害剤には、

【化46】

が含まれる。

【0111】

これらの化合物の具体的な例には、

【化47】

【0112】

それらの重水素化アナログ、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。

【0113】

一実施形態では、ＮＯＸ阻害剤は、エブセレン、ネオプテリン、ＡＰＢＡ、ディアポシニン、もしくはその重水素化アナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。

【0114】

別の実施形態では、ＮＯＸ化合物は、ＰＣＴＷＯ２０１０／０３５２２１に開示されているものである。

【0115】

また別の実施形態では、化合物は、ＰＣＴＷＯ２０１３／０６８９７２に開示されているＮＯＸ阻害剤であり、これは、
４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－（ピラジン－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピラジン－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－［（ｌ－メチル－ｌＨ－ピラゾール－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－５－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－メトキシフェニル）－４－メチル－５－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－５－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］－４－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－１－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－５－（ピラジン－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－メトキシフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－１－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－１－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－メトキシフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－１－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－メトキシフェニル）－４－（３－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－メチル－５－［（ｌ－メチル－ｌＨ－ピラゾール－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－５－メチル－４－［３－（メチルアミノ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－メトキシフェニル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロフェニル）－５－（ピリジン－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－５－（ｌ，３－チアゾール－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ピリジン－４－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－クロロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）－５－（ピラジン－２－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；
２－（２－クロロフェニル）－４－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン；及び
２－（２－クロロフェニル）－４－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオンからなる群から選択される。

【0116】

代表的なＣＹＰ４５０阻害剤には、アミオダロン、アムロジピン、アピゲニン、アプレピタント、ベルガモッチン（グレープフルーツ）、ブプレノルフィン、ブプロピオン、カフェイン、カフェストール、カンナビジオール、セレコキシブ、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロフィブラート、クロミプラミン、クロトリマゾール、コビシスタット、コカイン、クルクミン（ターメリック）、シクリジン、デラビルジン、デシプラミン、ジスルフィラム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジチオカルバメート、ドンペリドン、ドキセピン、ドキソルビシン、デュロキセチン、エキナセア、エンタカポン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、フェルバメート、フェノフィブラート、フラボノイド（グレープフルーツ）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン）、フルオキセチン、フルボキサミン、フルコナゾール、フルバスタチン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、ゲストデン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イマチニブ、インドメタシン、インジナビル、インターフェロン、イソニアジド、イトラコナゾール、ＪＷＨ－０１８、ケトコナゾール、レトロゾール、ロバスタチン、レボメプロマジン、メマンチン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、メサドン、チアマゾール、メトキサレン、メチラポン、ミべフラジル、ミコナゾール、ミドドリン、ミフェプリストン、オオアザミ、モクロベミド、モダフィニル、モンテルカスト、モクロベミド、ナリンゲニン（グレープフルーツ）、ネファゾドン、ネルフィナビル、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチン、ニコチンアミド、ニルタミド、ノルフロキサシン、オルフェナドリン、パロキセチン、ペルフェナジン、ピロカルピン、ピペリン、フェニルブタゾン、プロベネシド、プロメタジン、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）、クエルセチン、キニジン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セレグリン、セルトラリン、スターフルーツ、セントジョーンズワート、スルコナゾール、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、テリスロマイシン、テニポシド、テルビナフィン、チアゾリジンジオン、チオリダジン、チクロピジン、チコナゾール、チオテパ、トリメトプリム、トピラマート、トラニルシプロミン、トリペレナミン、バレリアン、バルプロ酸、ベラパミル、ボリコナゾール、ザフィルルカスト、及びズクロペンチキソールが含まれるがこれらに限定されない。

【0117】

代表的なＡＣＥ－２阻害剤には、スルフヒドリル含有薬剤、例えば、アラセプリル、カプトプリル（ｃａｐｏｔｅｎ）、及びゾフェノプリル、ジカルボキシレート含有薬剤、例えば、エナラプリル（ｖａｓｏｔｅｃ）、ラミプリル（ａｌｔａｃｅ）、キナプリル（ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｃｏｖｅｒｓｙｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｔｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、イミダプリル（ｔａｎａｔｒｉｌ）、トランドラプリル（ｍａｖｉｋ）、及びシラザプリル（ｉｎｈｉｂａｃｅ）、及びホスホネート含有薬剤、例えば、ホシノプリル（ｆｏｓｉｔｅｎ／ｍｏｎｏｐｒｉｌ）が含まれる。

【0118】

例えば、感染症を処置または予防するために使用される場合、活性化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩は、上記式のものを含むがこれらに限定されない別の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは代替として投与され得る。通常、組み合わせ療法では、有効な投薬量の２つ以上の薬剤が一緒に投与される一方で、代替療法中に、有効な投薬量の各薬剤が連続して投与される。投薬量は、薬物の吸収、不活性化、及び排泄速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投薬量値は、軽減されるべき病態の重症度と共に変わることが留意されるべきである。任意の特定の対象について、具体的な投薬レジメン及びスケジュールは、個々の必要性及び組成物を投与するまたは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。

【0119】

本明細書に記載の化合物との組み合わせのための多数の薬剤がＧｈｏｓｈｅｔａｌ．，“ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｆｆｏｒｔｓＴｏｗａｒｄＳＡＲＳ－ＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓａｎｄＣｏｖｉｄ－１９Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，” ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０２０００２２３に開示されている。

【0120】

本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用され得る抗ウイルス剤の非限定的な例には、以下に挙げられるものが含まれる。

【0121】

サイトカインストームを阻害するための化合物
炎症性反応は、その活性化を通して、「サイトカインストーム」としても知られている有害な全身性炎症を予防するために制御されなければならない。ＩＬ－１０及びトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）などの抗炎症特性を有する多数のサイトカインがこの原因である。各サイトカインは、炎症性反応の異なる部分に作用する。例えば、Ｔｈ２免疫反応の生成物は、Ｔｈ１免疫反応を抑制し、その逆も同様である。

【0122】

炎症を解消することにより、患者への長期損傷をほとんどまたは全く伴わずに周囲細胞への付随的な損傷を最小化することができる。したがって、ウイルス性感染症を阻害するために本明細書に記載の化合物を使用することに加えて、サイトカインストームを阻害する１つ以上の化合物が共投与され得る。

【0123】

サイトカインストームを阻害する化合物には、基礎的免疫経路、例えば、ケモカインネットワーク及びコリン作用性抗炎症経路を標的とする化合物が含まれる。

【0124】

ＪＡＫ阻害剤、例えば、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２阻害剤は、サイトカインストームを阻害し得、いくつかの場合では、抗ウイルス性でもある。代表的なＪＡＫ阻害剤には、米国特許番号１０，０２２，３７８に開示されているもの、例えば、Ｊａｋａｆｉ、トファシチニブ、及びバリシチニブ、ならびにＬＹ３００９１０４／ＩＮＣＢ２８０５０、パクリチニブ／ＳＢ１５１８、ＶＸ－５０９、ＧＬＰＧ０６３４、ＩＮＣ４２４、Ｒ－３４８、ＣＹＴ３８７、ＴＧ１０１３８、ＡＥＧ３４８２、及びその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグが含まれる。

【0125】

またさらなる例には、ＣＥＰ－７０１（レスタウルチニブ）、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣ４２４、Ｒ－３４８、ＣＹＴ３８７、ＴＧ１０１３８、ＡＥＧ３４８２、７－ヨード－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（４－アミノフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アクリルアミド、７－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アクリルアミド、Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、メチル２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート、Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼン－スルホンアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、１－エチル－３－（２－メトキシ－４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）ウレア、Ｎ－（４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、２－メトキシ－４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェノ－ｌ，２－シアノ－Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ－（シアノメチル）－２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、１－エチル－３－（４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレア、Ｎ－（３－ニトロフェニル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－ヨード－Ｎ－（３－ニトロフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ１－（７－（２－エチルフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ１－（７－ヨードチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン、７－（４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（２－エチルフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセタミド、Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、Ｎ－（シアノメチル）－Ｎ－（４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、Ｎ－（３－（５－メチル－２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、４－（５－メチル－２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（４－（５－メチル－２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、７－ヨード－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－ブロモ－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ７－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジアミン、Ｎ７－（４－イソプロピルフェニル）－Ｎ２－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジアミン、７－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド、７－ヨード－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、（３－（７－ヨードチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イルアミノ）フェニル）メタノール、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（３－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－７－（４－ニトロフェニルチオ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－－アミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（３，４，５－トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、７－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－７－（２－メトキシピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（３，４－ジメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、７－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－７－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］－ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－７－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－ヨード－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、２－シアノ－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、エチル３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾエート、７－ブロモ－Ｎ－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３－（２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ－（シアノメチル）－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ－［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート、７－ブロモ－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－－２－アミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニルアミノ）－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（シアノメチル）－３－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンズアミド、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］－ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジルカルバメート、３－（２－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゼンスルホンアミド、７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）チエノ－［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（１－エチルピペリジン－４－イルオキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル－）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート、７（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート、７－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（－４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジ－ヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート、ｔｅｒｔ－ブチルモルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジルカルバメート、Ｎ－（３－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ－（４－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ－（３－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミド、７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）チエノ－［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（２－メトキシ－４－（２－（４－（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）アセトアミド、７－ブロモ－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、（３－（２－（３，４，５－トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ

］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタノール、（４－（２－（３，４，５－トリメトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタノール、（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタノール、（４－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）メタノール、Ｎ－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルモルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンジルカルバメート、Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７－（３－（ピペラジン－１－イル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（６－（２－モルホリノエチルアミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３，４，５－トリメトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（２－エチルフェニル）－Ｎ－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－（４－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（モルホリノメチル）フェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（４－（１－エチルピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（２，４－ジメトキシフェニル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、７－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニル）－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミン、ならびにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグが含まれる。

【0126】

サイトカインストームを下方制御するＨＭＧＢ１抗体及びＣＯＸ－２阻害剤が使用され得る。そのような化合物の例には、アクテムラ（Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。セレブレックス（セレコキシブ）、ＣＯＸ－２阻害剤が使用され得る。ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）阻害剤も使用され得る。

【0127】

ケモカイン受容体ＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＰＦ－０４１７８９０３は、肺免疫病理を低減し得る。

【0128】

選択的α７Ａｃｈ受容体アゴニスト、例えば、ＧＴＳ－２１（ＤＭＸＢ－Ａ）及びＣＮＩ－１４９５が使用され得る。これらの化合物は、ＴＮＦ－αを低減する。敗血症の後期メディエーターであるＨＭＧＢ１は、ＩＦＮ－γ経路を下方制御し、ＩＬ－１０及びＳＴＡＴ３メカニズムのＬＰＳ誘導抑制を防止する。

【0129】

血栓を処置または予防するための化合物
Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルスを含む、呼吸器感染症を引き起こすウイルスは、肺血栓、及び心臓も損傷させ得る血栓に関連し得る。

【0130】

本明細書に記載の化合物は、血栓形成を阻害する化合物、例えば、抗凝血剤、または既存の血栓を分解する化合物、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（エプチフィバチド）、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）またはチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）と共投与され得る。

【0131】

抗凝血剤は、血栓が形成することを防止し、既存の血栓がより大きくなることを維持する。２つの主要なタイプの抗凝血剤が存在する。抗凝固剤、例えば、ヘパリンまたはワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎとも呼ばれる）は、血柱を生成するための生物学的プロセスを減速させ、抗血小板凝集薬、例えば、Ｐｌａｖｉｘ、アスピリンは、血小板と呼ばれる血液細胞が共に凝集して血柱を形成することを防止する。

【0132】

例として、Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標）は、典型的には、診断後可能な限り早く投与される１８０ｍｃｇ／ｋｇの静脈内ボーラスの投薬量で投与され、最大で９６時間の療法の間、２ｍｃｇ／ｋｇ／分の連続注入（初期ボーラス後）を伴う。

【0133】

代表的な血小板凝集阻害剤には、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン再取り込み阻害剤、及びアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤が含まれる。これらは、抗凝固剤と組み合わせて任意に投与され得る。

【0134】

代表的な抗凝固剤には、クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、及び超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）を含むヘパリン及びその誘導体、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、及びイドラビオタパリヌクスを含む第Ｘａ因子の合成五糖類阻害剤、直接的に作用する経口抗凝固剤（ＤＡＯＣ）、例えば、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン及びベトリキサバン、ならびに抗トロンビンタンパク質治療剤／トロンビン阻害剤、例えば、二価薬物ヒルジン、レピルジン、及びビバリルジン及び一価アルガトロバンが含まれる。

【0135】

代表的な血小板凝集阻害剤には、プラバスタチン、Ｐｌａｖｉｘ（クロピドグレル重硫酸塩）、Ｐｌｅｔａｌ（シロスタゾール）、Ｅｆｆｉｅｎｔ（プラスグレル）、Ａｇｇｒｅｎｏｘ（アスピリン及びジピリダモール）、Ｂｒｉｌｉｎｔａ（チカグレロル）、カプラシズマブ、Ｋｅｎｇｒｅａｌ（カングレロール）、Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（ジピリダモール）、Ｔｉｃｌｉｄ（チクロピジン）、Ｙｏｓｐｒａｌａ（アスピリン及びオメプラゾール）が含まれる。

【0136】

小分子共有結合性ＣｏＶ３ＣＬｐｒｏ阻害剤
代表的な小分子共有結合性ＣｏＶ３ＣＬｐｒｏ阻害剤には、以下の化合物が含まれる：

【化48】

【0137】

非共有結合性ＣｏＶ３ＣＬｐｒｏ阻害剤
代表的な非共有結合性ＣｏＶ３ＣＬｐｒｏ阻害剤には、以下のものが含まれる：

【化49】

【化50】

【0138】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶＰＬｐｒｏ阻害剤
代表的なＳＡＲＳ－ＣｏｖＰＬｐｒｏ阻害剤には、以下のものが含まれる：

【化51】

【0139】

追加の化合物には、以下のものが含まれる：

【化52】

【0140】

使用され得る追加の化合物
組み合わせ療法において使用され得る追加の化合物及び化合物クラスには、以下のものが含まれる：モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む抗体、アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）（ウミフェノビル）、アクテムラ（トシリズマブ）、ＡＰＮ０１（ＡｐｅｒｉｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＲＭＳ－１（セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）が含まれる）、ＡＳＣ０９（ＡｓｃｌｅｔｉｓＰｈａｒｍａ）、ＡＴ－００１（ＡｐｐｌｉｅｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＩｎｃ．）及び他のアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、ＡＴＹＲ１９２３（ａＴｙｒＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、アビプタジル（ＲｅｌｉｅｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アズブジン、ベムセンチニブ、ＢＬＤ－２６６０（ＢｌａｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ベバシズマブ、ブレンソカチブ、カルケンス（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ）（アカラブルチニブ）、カモスタットメシル酸塩（ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤）、カムレリズマブ、ＣＡＰ－１００２（ＣａｐｒｉｃｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＤ２４Ｆｃｍ、クレブジン、（ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＣＭ４６２０－ＩＥ（ＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａＩｎｃ．、ＣＲＡＣチャネル阻害剤）、コルヒチン、回復血漿、ＣＹＮＫ－００１（ＳｏｒｒｅｎｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＤＡＳ１８１（ＡｎｓｕｎＰｈａｒｍａ）、デスフェラール（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）、ジピリダモール（ペルサンチン）、ドシパルスタットナトリウム（ＤＳＴＡＴ）、デュベリシブ、エクリズマブ、ＥＩＤＤ－２８０１（ＲｉｄｇｅｂａｃｋＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、エマパルマブ、ファドラシクリブ（ＣＹＣ０６５）及びセリシクリブ（ロスコビチン）（サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤）、ファルキシガ（Ｆａｒｘｉｇａ）（ダパグリフロジン）、ファビラビル／ファビピラビル／Ｔ－７０５／アビガン、ガリデシビル、ガノボ（Ｇａｎｏｖｏ）（ダノプレビル）、ギレンヤ（Ｇｉｌｅｎｙａ）（フィンゴリモド）（スフィンゴシン１－ホスフェート受容体調節剤）、ギムシルマブ、ＩＦＸ－１、イラリス（Ｉｌａｒｉｓ）（カナキヌマブ）、静脈内免疫グロブリン、イベルメクチン（インポーチンα／β阻害剤）、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）／アルビア（Ａｌｕｖｉａ）（ロピナビル／リトナビル）、ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ダクラスタビル（Ｄａｃｌａｓｔａｖｉｒ）、ケブザラ（Ｋｅｖｚａｒａ）（サリルマブ）、キネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（アナキンラ）、ＬＡＵ－７ｂ（フェンレチニド）、レンジルマブ、レロンリマブ（ＰＲＯ１４０）、ＬＹ３１２７８０４（抗Ａｎｇ２抗体）、ロイキン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（サルグラモスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、及びテルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）（アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）、メプラズマブ（Ｍｅｐｌａｚｕｍａｂ）、メタブロク（Ｍｅｔａｂｌｏｋ）（ＬＳＡＬＴペプチド、ＤＰＥＰ１阻害剤）、メチルプレドニゾロン及び他のコルチコステロイド、ＭＮ－１６６（イブジラスト、マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）阻害剤）、ＭＲｘ－４ＤＰ０００４（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｒｅｖｅの株、４ＤＰｈａｒｍａ）、ナファモスタット（セリンプロテアーゼ阻害剤）、ノイラミニダーゼ阻害剤様タミフル（オセルタミビル）、ニタゾキサニド（ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤）、ニボルマブ、ＯＴ－１０１（Ｍａｔｅｏｎ）、ノバフェロン（人工インターフェロン）、オパガニブ（イエリバ（ｙｅｌｉｖａ））（スフィンゴシンキナーゼ－２阻害剤）、オチリマブ（Ｏｔｉｌｉｍａｂ）、ＰＤ－１ブロック抗体、ペグインターフェロン、例えば、ペグインターフェロンラムダ、ペプシド（Ｐｅｐｃｉｄ）（ファモチジン）、ピクリデノソン（Ｐｉｃｌｉｄｅｎｏｓｏｎ）（Ａ３アデノシン受容体アゴニスト）、プレズコビックス（Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ）（ダルナビル）、ＰＵＬ－０４２（Ｐｕｌｍｏｔｅｃｔ，Ｉｎｃ．，トル様受容体（ＴＬＲ）結合剤）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）（インターフェロンベータ－１ａ）、ＲＨＢ－１０７（アパモスタット）（セリンプロテアーゼ阻害剤、ＲｅｄＨｉｌｌＢｉｏｐｈａｒｍａＬｔｄ．）、セリネクソール（核外搬出の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ））、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ、吸入インターフェロンベータ－１ａ）、ソルナチド（Ｓｏｌｎａｔｉｄｅ）、間葉幹細胞を含む幹細胞、マルチステム（ＭｕｌｔｉＳｔｅｍ）（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、及びＰＬＸ（ＰｌｕｒｉｓｔｅｍＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シルバント（Ｓｙｌｖａｎｔ）（シルツキシマブ）、チモシン、ＴＪＭ２（ＴＪ００３２３４）、トラジピタント（Ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）（ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト）、トルバダ（Ｔｒｕｖａｄａ）（エムトリシタビン及びテノホビル）、ウルトミリス（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ）（ラブリズマブ－ｃｗｖｚ）、バゼゲパント（Ｖａｚｅｇｅｐａｎｔ）（ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストまたはブロッカー）、ならびにキソフルザ（Ｘｏｆｌｕｚａ）（バロキサビルマルボキシル）。

【0141】

再利用される抗ウイルス剤
他のウイルスに対して活性である薬剤を含む多数の薬学的薬剤がＣｏｖｉｄ－１９に対して評価されており、活性を有すると見出されている。これらの化合物のいずれかは、本明細書に記載の化合物と組み合わされ得る。代表的な化合物には、ロピナビル、リトナビル、ニクロサミド、プロマジン、ＰＮＵ、ＵＣ２、シナンセリン（ＳＱ１０，６４３）、カルミダゾリウム（Ｃ３９３０）、タンニン酸、３－イソテアフラビン－３－ガレート、テアフラビン－３，３’－ジガレート、グリチルリチン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルペニシラミン、ネルフィナビル、ニクロサミド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、５－ベンジルオキシグラミン、リバビリン、インターフェロン、例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）－α、ＩＦＮ－β、及びそのペグ化バージョン、ならびにこれらの化合物とリバビリン、クロルプロマジン塩酸塩、トリフルプロマジン塩酸塩、ゲムシタビン、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、及びイマチニブとの組み合わせが含まれる。

【0142】

ＶＩＩＩ．薬学的組成物
Ｃｏｒｏｎｖｉｒｉｄａｅウイルス、または本明細書に記載の他のウイルスに感染したヒトを含むがこれらに限定されない宿主は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤の存在下で有効量の活性化合物または薬学的に許容可能なプロドラッグもしくはその塩を患者に投与することによって処置され得る。活性物質は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所に、液体または固体形態で投与され得る。

【0143】

化合物の好ましい用量は、患者が回復するまで、１日当たりレシピエントの体重の約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約０．１～５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５～約２ｍｇ／ｋｇの範囲となる。いくつかの場合では、化合物は、最大で１０μＭの用量で投与され得、これは、長期間投与される場合は比較的高用量とみなされる場合があるが、本明細書に記載のウイルスの１つ以上の感染期間中投与される場合には許容可能であり得、これは典型的には数日から数週間のオーダーである。

【0144】

薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグの効果的投薬量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算され得る。塩またはプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合、効果的投薬量は、塩またはプロドラッグの重量を使用して上述したように、または当業者に知られている他の手段によって推定され得る。

【0145】

化合物は、限定されないが単位投薬形態当たり７～６００ｍｇ、好ましくは７０～６００ｍｇの活性成分を含有するものを含むがこれらに限定されない任意の好適な単位投薬形態で好都合に投与される。５～４００ｍｇの経口投薬量が通常は好都合である。

【0146】

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度ならびに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。投薬量値はまた、緩和される病態の重症度に応じて変わるであろうことが留意されるべきである。任意の特定の対象のため、特定の投薬レジメンは、個々のニーズ及び組成物を投与するまたは投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、及び本明細書で示される濃度範囲は、例示にすぎず、請求された組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得、または様々な時間間隔で投与される多数のより少ない用量に分割され得る。

【0147】

活性化合物の好ましい投与様式は、経口である。経口組成物には通常、不活性希釈剤または食用担体が含まれる。それらは、ゼラチンカプセルに包含され、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。薬学的に適合性の結合剤、及び／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含まれ得る。

【0148】

錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または同様の特質の化合物のいずれかを含有し得る：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有し得る。また、単位投薬形態は、投薬量単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質、例えば、糖のコーティング、シェラック、または腸溶剤を含有し得る。

【0149】

化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップは、活性化合物（複数可）に加えて、甘味剤としてのスクロースならびに所定の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有し得る。

【0150】

化合物またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または所望の作用を補完する物質、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤または他の抗ウイルス化合物と混合され得る。非経口、皮内、皮下、または局所用途のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩及び張力の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨て可能なシリンジまたはガラスもしくはプラスチックから作製された複数用量のバイアルに封入され得る。

【0151】

静脈内に投与される場合、好ましい担体は、生理学的生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

【0152】

経皮製剤
いくつかの実施形態では、組成物は、経皮製剤の形態、例えば、ＦＤＡが承認したアゴニストロチゴチン経皮（Ｎｅｕｐｒｏパッチ）において使用されるものに存在する。別の好適な製剤は、「ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｙｓｔｅｍｆｏｒＴｒｅａｔｉｎｇＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」という名称の米国公開番号２００８００５０４２４に記載されているものである。この製剤には、シリコーンまたはアクリレートベースの接着剤が含まれ、活性物質のための増加した溶解性を有する添加剤が、活性物質のためのマトリックスの溶解能力を増加させるために有効な量で含まれ得る。

【0153】

経皮製剤は、支持層、活性物質含有自己接着性マトリックス、使用前に除去される保護フィルムを含む単一相マトリックスであり得る。より複雑な実施形態は、非接着層及び制御膜も含有し得る複数層マトリックスを含有する。ポリアクリレート接着剤が使用される場合、それは、多価金属イオン、例えば、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、またはチタンイオン、例えば、アルミニウムアセチルアセトネート及びチタンアセチルアセトネートと架橋され得る。

【0154】

シリコーン接着剤が使用される場合、それらは、典型的には、ポリジメチルシロキサンである。しかしながら、他の有機残基、例えば、エチル基またはフェニル基が、原理上はメチル基の代わりに存在し得る。活性化合物はアミンであるため、アミン耐性接着剤を使用することが有利であり得る。代表的なアミン耐性接着剤は、例えば、ＥＰ０１８０３７７に記載されている。

【0155】

代表的なアクリレートベースのポリマー接着剤には、アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、及びそれらの組み合わせが含まれる。

【0156】

接着剤は、活性物質のための好適な溶解能力を有さなければならず、活性物質は、マトリックス内で移動することができ、接触表面を介して皮膚に到達することができなければならない。当業者は、活性物質の適切な経皮輸送を有する経皮製剤を容易に製剤化し得る。

【0157】

所定の薬学的に許容可能な塩は、経皮製剤において使用するためにより好ましい傾向があり、それはそれらが、活性物質が角質層の障壁を通過することを補助し得るからである。例には、脂肪酸塩、例えば、ステアリン酸及びオレイン酸塩が含まれる。オレイン酸及びステアリン酸塩は、比較的脂溶性であり、皮膚における透過向上剤としても作用し得る。

【0158】

透過向上剤も使用され得る。代表的な透過向上剤には、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロールまたはその脂肪酸エステル、Ｎ－メチルピロリドン、テルペン、例えば、リモネン、アルファ－ピネン、アルファ－ターピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド及び１，８－ユーカリプトールが含まれる。

【0159】

パッチは通常、活性剤をエタノールまたは別の好適な有機溶媒に溶解または懸濁し、次いで撹拌しながら接着剤溶液を添加することによって調製され得る。追加の補助物質が、接着剤溶液、活性物質溶液または活性物質含有接着剤溶液のいずれかに添加され得る。次いで溶液が好適なシート上にコーティングされ、溶媒が除去され、支持層がマトリックス層上に積層され、パッチが積層体全体から型抜きされ得る。

【0160】

ナノ粒子組成物
本明細書に記載の化合物はまた、ナノ粒子組成物の形態で投与され得る。一実施形態では、制御放出ナノ粒子製剤は、投与されるナノ粒子活性剤及び投与後に薬剤の放出を長期化する速度制御ポリマーを含む。この実施形態では、組成物は、投与後に、約２～約２４時間または最大で３０日以上の範囲の期間、活性剤を放出し得る。活性剤のナノ粒子形態を含む代表的な制御放出製剤は、例えば、米国特許番号８，２９３，２７７に記載されている。

【0161】

ナノ粒子組成物は、それらの表面上に吸着された、またはそれと会合した非架橋表面安定化剤を有する本明細書に記載の活性剤の粒子を含み得る。

【0162】

ナノ粒子の平均粒子サイズは、典型的には、約８００ｎｍ未満、より典型的には約６００ｎｍ未満、さらにより典型的には約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。この実施形態の一態様では、活性剤の粒子の少なくとも５０％は、光散乱技術によって測定される場合、約８００、６００、４００、３００、２５０、１００、または５０ｎｍ未満の平均粒子サイズをそれぞれ有する。

【0163】

多様な表面安定化剤は、典型的には、粒子が塊状化または凝集することを防止するためにナノ粒子組成物と共に使用される。代表的な表面安定化剤は、ゼラチン、レシチン、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、ポロキサミン９０８、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物、ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、ＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－デシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－マルトシド、ヘプタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－チオグルコシド、ｎ－ヘキシル－Ｄ－グルコピラノシド、ノナノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ノニル－Ｄ－グルコピラノシド、オクタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－オクチル－Ｄ－グルコピラノシド、及びオクチル－Ｄ－チオグルコピラノシドからなる群から選択される。リゾチームもまた、ナノ粒子組成物のための表面安定化剤として使用され得る。所定のナノ粒子、例えば、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）－ナノ粒子は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＱ）によって与えられた場合に肝臓を標的とすることが知られている。

【0164】

ナノ粒子が製剤化され得る代表的な速度制御ポリマーには、キトサン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアセテートフタレート、アラビアゴム、寒天、グアーガム、シリアルガム、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ワックス、シェラック、水素化植物油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、アクリルまたはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルに由来するポリマー、ならびにアクリルまたはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルに由来するコポリマーが含まれる。

【0165】

ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、いずれとも「ＭｅｔｈｏｄｏｆＧｒｉｎｄｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ」についての米国特許番号５，５１８，１８７及び５，８６２，９９９；「ＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＭｅｔｈｏｄｏｆＧｒｉｎｄｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ」についての米国特許番号５，７１８，３８８；及び「ＰｒｏｃｅｓｓｏｆＰｒｅｐａｒｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，５１０，１１８に記載されている。

【0166】

ナノ粒子組成物はまた、例えば、「ＵｓｅｏｆＩｏｎｉｃＣｌｏｕｄＰｏｉｎｔＭｏｄｉｆｉｅｒｓｔｏＰｒｅｖｅｎｔＰａｒｔｉｃｌｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎＤｕｒｉｎｇＳｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，２９８，２６２；「ＭｅｔｈｏｄｔｏＲｅｄｕｃｅＰａｒｔｉｃｌｅＳｉｚｅＧｒｏｗｔｈＤｕｒｉｎｇＬｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，３０２，４０１；「Ｘ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＵｓｅｆｕｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，３１８，７６７；「ＮｏｖｅｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＦｏｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＸ－ＲａｙＢｌｏｏｄＰｏｏｌＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓＵｓｉｎｇＨｉｇｈＭｏｌｅｃｕｌａｒＷｅｉｇｈｔＮｏｎ－ｉｏｎｉｃＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」についての米国特許番号５，３２６，５５２；「ＭｅｔｈｏｄｏｆＸ－ＲａｙＩｍａｇｉｎｇＵｓｉｎｇＩｏｄｉｎａｔｅｄＡｒｏｍａｔｉｃＰｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ」についての米国特許番号５，３２８，４０４；「ＵｓｅｏｆＣｈａｒｇｅｄＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｔｏＲｅｄｕｃｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，３３６，５０７；「ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＯｌｉｎ１０－ＧｔｏＰｒｅｖｅｎｔＰａｒｔｉｃｌｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄＩｎｃｒｅａｓｅＳｔａｂｉｌｉｔｙ」についての米国特許番号５，３４０，５６４；「ＵｓｅｏｆＮｏｎ－ＩｏｎｉｃＣｌｏｕｄＰｏｉｎｔＭｏｄｉｆｉｅｒｓｔｏＭｉｎｉｍｉｚｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎＤｕｒｉｎｇＳｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，３４６，７０２；「ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＭａｇｎｅｔｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＶｅｒｙＳｍａｌｌＭａｇｎｅｔｉｃ－ＤｅｘｔｒａｎＰａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，３４９，９５７；「ＵｓｅｏｆＰｕｒｉｆｉｅｄＳｕｒｆａｃｅＭｏｄｉｆｉｅｒｓｔｏＰｒｅｖｅｎｔＰａｒｔｉｃｌｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎＤｕｒｉｎｇＳｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，３５２，４５９；いずれとも「ＳｕｒｆａｃｅＭｏｄｉｆｉｅｄＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，３９９，３６３及び５，４９４，６８３；「ＷａｔｅｒＩｎｓｏｌｕｂｌｅＮｏｎ－ＭａｇｎｅｔｉｃＭａｎｇａｎｅｓｅＰａｒｔｉｃｌｅｓａｓＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＡｇｅｎｔｓ」についての米国特許番号５，４０１，４９２；「ＵｓｅｏｆＴｙｌｏｘａｐｏｌａｓａＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＳｔａｂｉｌｉｚｅｒ」についての米国特許番号５，４２９，８２４；「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭａｋｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＸ－ＲａｙＢｌｏｏｄＰｏｏｌＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓＵｓｉｎｇＨｉｇｈＭｏｌｅｃｕｌａｒＷｅｉｇｈｔＮｏｎ－ｉｏｎｉｃＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」についての米国特許番号５，４４７，７１０；「Ｘ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＵｓｅｆｕｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，４５１，３９３；「ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＯｒａｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙＡｃｃｅｐｔａｂｌｅＣｌａｙｓ」についての米国特許番号５，４６６，４４０；「ＭｅｔｈｏｄｏｆＰｒｅｐａｒｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＣｈａｒｇｅｄＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｔｏＲｅｄｕｃｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」についての米国特許番号５，４７０，５８３；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｉｘｅｄＣａｒｂａｍｉｃＡｎｈｙｄｒｉｄｅｓａｓＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｆｏｒＢｌｏｏｄＰｏｏｌａｎｄＬｙｍｐｈａｔｉｃＳｙｓｔｅｍＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，４７２，６８３；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＤｉｍｅｒｓａｓＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｆｏｒＢｌｏｏｄＰｏｏｌａｎｄＬｙｍｐｈａｔｉｃＳｙｓｔｅｍＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，５００，２０４；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＮＳＡＩＤＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号５，５１８，７３８；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＩｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｆｏｒＵｓｅａｓＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓ」についての米国特許番号５，５２１，２１８；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＤｉａｔｒｉｚｏｘｙＥｓｔｅｒＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｆｏｒＢｌｏｏｄＰｏｏｌａｎｄＬｙｍｐｈａｔｉｃＳｙｓｔｅｍＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，５２５，３２８；「ＰｒｏｃｅｓｓｏｆＰｒｅｐａｒｉｎｇＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，５４３，１３３；「ＳｕｒｆａｃｅＭｏｄｉｆｉｅｄＮＳＡＩＤＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，５５２，１６０；「ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓｉｎＤｉｇｅｓｔｉｂｌｅＯｉｌｓｏｒＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ」についての米国特許番号５，５６０，９３１；「ＰｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅＢｌｏｃｋＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓａｓＳｕｒｆａｃｅＭｏｄｉｆｉｅｒｓｆｏｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」についての米国特許番号５，５６５，１８８；「ＳｕｌｆａｔｅｄＮｏｎ－ｉｏｎｉｃＢｌｏｃｋＣｏｐｏｌｙｍｅｒＳｕｒｆａｃｔａｎｔａｓＳｔａｂｉｌｉｚｅｒＣｏａｔｉｎｇｓｆｏｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号５，５６９，４４８；「ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｓＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓｉｎＤｉｇｅｓｔｉｂｌｅＯｉｌｓｏｒＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ」についての米国特許番号５，５７１，５３６；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｉｘｅｄＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｎｙｄｒｉｄｅｓａｓＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｆｏｒＢｌｏｏｄＰｏｏｌａｎｄＬｙｍｐｈａｔｉｃＳｙｓｔｅｍＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，５７３，７４９；「ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＩｍａｇｉｎｇＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓ」についての米国特許番号５，５７３，７５０；「ＲｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＦｉｌｍＭａｔｒｉｃｅｓＷｉｔｈＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＯｖｅｒｃｏａｔｓ」についての米国特許番号５，５７３，７８３；「Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＡｄｈｅｓｉｏｎＷｉｔｈｉｎｔｈｅＧＩＴｒａｃｔＵｓｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓＳｔａｂｉｌｉｚｅｄｂｙＨｉｇｈＭｏｌｅｃｕｌａｒＷｅｉｇｈｔ，ＬｉｎｅａｒＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅＯｘｉｄｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」についての米国特許番号５，５８０，５７９；「ＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＯｒａｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｇｅｎｔｓｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙＡｃｃｅｐｔａｂｌｅＣｌａｙｓ」についての米国特許番号５，５８５，１０８；「ＢｕｔｙｌｅｎｅＯｘｉｄｅ－ＥｔｈｙｌｅｎｅＯｘｉｄｅＢｌｏｃｋＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓａｓＳｔａｂｉｌｉｚｅｒＣｏａｔｉｎｇｓｆｏｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号５，５８７，１４３；「ＭｉｌｌｅｄＮａｐｒｏｘｅｎｗｉｔｈＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌＣｅｌｌｕｌｏｓｅａｓＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎＳｔａｂｉｌｉｚｅｒ」についての米国特許番号５，５９１，４５６；「ＮｏｖｅｌＢａｒｉｕｍＳａｌｔＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＳｔａｂｉｌｉｚｅｄｂｙＮｏｎ－ｉｏｎｉｃａｎｄＡｎｉｏｎｉｃＳｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」についての米国特許番号５，５９３，６５７；「ＳｕｇａｒＢａｓｅｄＳｕｒｆａｃｔａｎｔｆｏｒＮａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ」についての米国特許番号５，６２２，９３８；「ＩｍｐｒｏｖｅｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＯｒａｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓａｎｄＯｒａｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｇｅｎｔｓ」についての米国特許番号５，６２８，９８１；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＭｉｘｅｄＣａｒｂｏｎｉｃＡｎｈｙｄｒｉｄｅｓａｓＸ－ＲａｙＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓｆｏｒＢｌｏｏｄＰｏｏｌａｎｄＬｙｍｐｈａｔｉｃＳｙｓｔｅｍＩｍａｇｉｎｇ」についての米国特許番号５，６４３，５５２；「ＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＭｅｔｈｏｄｏｆＧｒｉｎｄｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ」についての米国特許番号５，７１８，３８８；「ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＲ（－）ＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｏｆＩｂｕｐｒｏｆｅｎ」についての米国特許番号５，７１８，９１９；「ＡｅｒｏｓｏｌｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＢｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」についての米国特許番号５，７４７，００１；「ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＩｎｄｕｃｅｄＡｄｖｅｒｓｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅａｃｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号５，８３４，０２５；「ＮａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＶｉｒｕｓ（ＨＩＶ）ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＵｓｉｎｇＣｅｌｌｕｌｏｓｉｃＳｕｒｆａｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」についての米国特許番号６，０４５，８２９；「ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＭａｋｉｎｇＮａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＶｉｒｕｓ（ＨＩＶ）ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＵｓｉｎｇＣｅｌｌｕｌｏｓｉｃＳｕｒｆａｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」についての米国特許番号６，０６８，８５８；「ＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＮａｐｒｏｘｅｎ」についての米国特許番号６，１５３，２２５；「ＮｅｗＳｏｌｉｄＤｏｓｅＦｏｒｍｏｆＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＮａｐｒｏｘｅｎ」についての米国特許番号６，１６５，５０６；「ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＴｒｅａｔｉｎｇＭａｍｍａｌｓＵｓｉｎｇＮａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆｉ

ｃｉｅｎｃｙＶｉｒｕｓ（ＨＩＶ）ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」についての米国特許番号６，２２１，４００；「ＮｅｂｕｌｉｚｅｄＡｅｒｏｓｏｌｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＤｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」についての米国特許番号６，２６４，９２２；「ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇＣｒｙｓｔａｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＰａｒｔｉｃｌｅＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号６，２６７，９８９；「ＵｓｅｏｆＰＥＧ－ＤｅｒｉｖａｔｉｚｅｄＬｉｐｉｄｓａｓＳｕｒｆａｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｅｒｓｆｏｒＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての米国特許番号６，２７０，８０６；「ＲａｐｉｄｌｙＤｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇＳｏｌｉｄＯｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍ」についての米国特許番号６，３１６，０２９、「ＳｏｌｉｄＤｏｓｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇａＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆａＰｏｌｙｍｅｒｉｃＳｕｒｆａｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｅｒａｎｄＤｉｏｃｔｙｌＳｏｄｉｕｍＳｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ」についての米国特許番号６，３７５，９８６；「Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｈａｖｉｎｇｃａｔｉｏｎｉｃｓｕｒｆａｃｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」についての米国特許番号６，４２８，８１４；「ＳｍａｌｌＳｃａｌｅＭｉｌｌ」についての米国特許番号６，４３１，４７８；及び「Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｔｈｅｕｐｐｅｒａｎｄ／ｏｒｌｏｗｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ」についての米国特許番号６，４３２，３８１に記載されており、これらのすべては、参照により具体的に組み込まれる。また、「ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＮａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての２００２年１月３１日に公開された米国特許出願番号２００２００１２６７５Ａ１は、ナノ粒子組成物を記載しており、参照により具体的に組み込まれる。

【0167】

非晶質小粒子組成物は、例えば、「ＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄＵｓｅＴｈｅｒｅｏｆａｓＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔ」についての米国特許番号４，７８３，４８４；「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭａｋｉｎｇＵｎｉｆｏｒｍｌｙＳｉｚｅｄＰａｒｔｉｃｌｅｓｆｒｏｍＷａｔｅｒ－ＩｎｓｏｌｕｂｌｅＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」についての米国特許番号４，８２６，６８９；「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭａｋｉｎｇＵｎｉｆｏｒｍｌｙ－ＳｉｚｅｄＰａｒｔｉｃｌｅｓＦｒｏｍＩｎｓｏｌｕｂｌｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」についての米国特許番号４，９９７，４５４；「Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，Ｎｏｎ－ａｇｇｒｅｇａｔｅｄＰｏｒｏｕｓＰａｒｔｉｃｌｅｓｏｆＵｎｉｆｏｒｍＳｉｚｅｆｏｒＥｎｔｒａｐｐｉｎｇＧａｓＢｕｂｂｌｅｓＷｉｔｈｉｎａｎｄＭｅｔｈｏｄｓ」についての米国特許番号５，７４１，５２２；及び「ＵｌｔｒａｓｍａｌｌＰｏｒｏｕｓＰａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒＥｎｈａｎｃｉｎｇＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＢａｃｋＳｃａｔｔｅｒ」についての米国特許番号５，７７６，４９６に記載されている。

【0168】

所定のナノ製剤は、制御された様式で内腔内に薬物を放出することによって薬物の吸収を向上させ得、よって、溶解性の問題を低減する。腸壁は、栄養素を吸収するように及び病原体及びマクロ分子に対する障壁として作用するように設計されている。小さな両親媒性及び脂溶性分子は、脂質二重層内に分布し、受動的拡散によって腸上皮細胞を通過することによって吸収されるのに対し、ナノ製剤吸収は、腸壁の固有の特質により、より複雑になり得る。ナノ粒子経口吸収に対する第１の物理的障害は、腸及び結腸の内腔表面を覆う粘液障壁である。粘液障壁は、区別される層を含有し、所定のナノ製剤の吸収を阻止する潜在性を有するムチンと呼ばれる重度にグリコシル化されたタンパク質から主に構成される。修飾は、増加した粘液透過特性を有するナノ製剤を生成するように行われ得る（Ｅｎｓｉｇｎｅｔａｌ．，“Ｍｕｃｕｓｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌｔｏｏｌａｎｄｍｅｔｈｏｄｏｆｄｒｕｇａｎｄｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙ，” ＡｄｖＭａｔｅｒ２４：３８８７－３８９４（２０１２））。

【0169】

粘液コーティングが通過されると、腸上皮細胞を通るナノ製剤の輸送は、細胞表面結合、エンドサイトーシス、細胞内トラフィッキング及びエキソサイトーシスを含むいくつかの工程によって制御され得、複数の細胞内構造の潜在的関与を伴うトランスサイトーシス（細胞の内部を通る輸送）をもたらす。その上、ナノ製剤はまた、パラサイトーシスと定義される、開口された緊密な接続を介して細胞間を移動し得る。クラスリン媒介及びカベオラ媒介エンドサイトーシス及びマクロピノサイトーシスを伴う非食作用経路は、経口経路によるナノ製剤吸収の最も一般的なメカニズムである。

【0170】

非経口投与は、所望の作用部位を直接的に標的とすること及び長期間の薬物作用などの様々な利益を提供し得る。経皮投与は、ナノ製剤、例えば、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）及びＮＥのために最適化されており、これは、良好な生体適合性、より低い細胞傷害性及び所望の薬物放出調節によって特性化される（ＣａｐｐｅｌａｎｄＫｒｅｕｔｅｒ，“Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｏｎｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＪＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ８：３６９－３７４（１９９１））。ナノ製剤の鼻投与により、それらは、エンドサイトーシスによる経粘膜経路を介してまたは担体もしくは受容体媒介輸送プロセスを介して鼻粘膜を透過することが可能となり（Ｉｌｌｕｍ，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｎａｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇｓ：ａｒｅａｌｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｖｅｒｓｉｍｐｌｅｓｙｓｔｅｍｓ？” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ９６：４７３－４８３（２００７））、その例は、マウスにおける脳透過及び薬物効率を増加させるためのチザニジンのキトサンナノ粒子の鼻投与である（Ｐａｔｅｌｅｔａｌ．，“ＩｍｐｒｏｖｅｄｔｒａｎｓｎａｓａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄｂｒａｉｎｕｐｔａｋｅｏｆｔｉｚａｎｉｄｉｎｅＨＣｌ－ｌｏａｄｅｄｔｈｉｏｌａｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｏｆｐａｉｎ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ１０１：６９０－７０６（２０１２））。肺投与は、広い表面積及び接近の比較的容易性を提供する。粘液障壁、気管気管支領域における代謝酵素及び肺胞におけるマクロファージは、典型的には、薬物透過に対する主要な障壁である。粒子サイズは、気管支樹におけるナノ製剤の拡散を決定する主要な要因であり、ナノサイズの領域の粒子は、肺胞領域に到達する可能性がより高く、１～５μｍの直径を有する粒子は、細気管支に沈着することが予期される（Ｍｕｓａｎｔｅｅｔａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｉｎｈａｌｅｄｐｏｒｏｕｓｄｒｕｇｐａｒｔｉｃｌｅｓ，” ＪＰｈａｒｍＳｃｉ９１：１５９０－１６００（２００２））。おそらく空気－血液障壁を通過できないことにより、より大きな粒子について吸収に対する制限が示されている。粒子は、薬物を徐々に放出し得、これは結果的に血流に透過し得、または、代替的に、粒子は、肺胞マクロファージによって貪食され得る（ＢａｉｌｅｙａｎｄＢｅｒｋｌａｎｄ，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２９：１９６－２１２（２００９））。

【0171】

所定のナノ製剤は、吸収部位における生物学的膜を通る最小の透過を有し、これらのため、静脈内投与は、身体内の効率的な分布を得るための好ましい経路であり得る（Ｗａｃｋｅｒ，“Ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ－Ｔｈｅｌｏｎｇｈａｒｄｒｏａｄｔｏｔｈｅｍａｒｋｅｔ，” Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４５７：５０－６２．，２０１３）。

【0172】

ナノ製剤の分布は、使用される送達システム、ナノ製剤の特徴、個体間のばらつき、ナノ製剤からの薬物喪失の速度に応じて広く変化し得る。所定のナノ粒子、例えば、固体薬物ナノ粒子（ＳＤＮ）は、薬物吸収を改善し、これは全身循環でそれらをインタクトとすることを必要としない。他のナノ粒子は、吸収プロセスを生き残り、よって、含有される薬物の分布及びクリアランスを変化させる。

【0173】

所定のサイズ及び組成のナノ製剤は、向上した透過可能性及び保持作用などの、よく特性化されたプロセスを介して組織内を拡散し得る一方で、他のものは、特定の細胞集団に蓄積し、これにより特定の器官を標的とすることが可能となる。複雑な生物学的障壁は、外因性化合物から器官を保護し得、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの治療剤に対する障害を表す。内皮細胞、ミクログリア、周皮細胞及び星状細胞を含む多くの異なるタイプの細胞は、ＢＢＢに存在し、これは、高い活性の流出メカニズムと共に、極端に限定的密着結合を示し、ほとんどの薬物の透過を制限する。ＢＢＢを介する輸送は、典型的には、特定のトランスポーターによって運ばれる小さな脂溶性分子及び栄養素に限定される。脳へのナノ製剤の拡散を制御する最も重要なメカニズムの１つは、脳毛細管内皮細胞によるエンドサイトーシスである。

【0174】

最近の研究は、粒子特性をナノ製剤侵入経路及びヒトＢＢＢ内皮障壁における処理と相関させ、非被覆ナノ粒子がＢＢＢを介して制限された透過を有すること及び表面修飾がエンドサイトーシスの効率及びメカニズムに影響を及ぼし得ることを示している（Ｌｅｅｅｔａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｒａｔａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｈｒｏｕｇｈｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｍｏｕｓｅ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：１０４８－１０５２（２０００））。したがって、ＢＢＢを通過し、本明細書に記載の化合物の１つ以上を送達する表面修飾ナノ粒子は、本発明の範囲内である。

【0175】

肝臓におけるマクロファージは、身体内のマクロファージの総数の主要なプールである。肝臓におけるクッパー細胞は、オプソニン化された粒子の選択的貪食のための多数の受容体（補体タンパク質に対する及びＩｇＧの断片結晶化可能部分に対する受容体）を保有する。貪食は、マクロファージを標的とし、本明細書に記載の化合物の局所送達（すなわち、マクロファージ内の送達）を提供するためのメカニズムを提供し得る（真実？）。

【0176】

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に連結されたナノ粒子は、受容体と最小限の相互作用を有し、これは単核食作用システムによる貪食を阻害する（Ｂａｚｉｌｅｅｔａｌ．，“ＳｔｅａｌｔｈＭｅ．ＰＥＧ－ＰＬＡｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｖｏｉｄｕｐｔａｋｅｂｙｔｈｅｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｐｈａｇｏｃｙｔｅｓｓｙｓｔｅｍ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：４９３－４９８（１９９５））。

【0177】

代表的なナノ製剤には、無機ナノ粒子、ＳＤＮ、ＳＬＮ、ＮＥ、リポソーム、ポリマー性ナノ粒子及びデンドリマーが含まれる。本明細書に記載の化合物は、ナノ製剤内に含有され、または、時に無機ナノ粒子及びデンドリマーと同様に、表面に結合され得る。複数のナノ製剤クラスの要素を含有するハイブリッドナノ製剤も使用され得る。

【0178】

ＳＤＮは、不十分な水溶性の薬物の経口バイオアベイラビリティ及び曝露を改善し得る脂質非含有ナノ粒子である（Ｃｈａｎ，“Ｎａｎｏｄｒｕｇｐａｒｔｉｃｌｅｓａｎｄｎａｎｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６３：４０５（２０１１））。ＳＤＮには、薬物及び安定化剤が含まれ、「トップダウン」（高圧ホモジネーション及び湿式製粉）またはボトムアップ（溶媒蒸発及び沈殿）アプローチを使用して生成される。

【0179】

ＳＬＮは、室温で固体である１つの脂質（または複数の脂質）、乳化剤及び水からなる。利用される脂質には、トリグリセリド、部分的グリセリド、脂肪酸、ステロイド及びワックスが含まれるがこれらに限定されない。ＳＬＮは、脂溶性が高い薬物を送達するために最も好適である。

【0180】

非混合性液体に分散した１０００ｎｍ未満の液滴は、ＮＥとして分類される。ＮＥは、疎水性及び親水性薬剤の両方のための担体として使用され、経口で、経皮的に、静脈内に、鼻腔内に、及び眼に投与され得る。経口投与は、慢性療法のために好ましい場合があり、ＮＥは、小分子、ペプチド及びタンパク質の経口バイオアベイラビリティを有効に向上させ得る。

【0181】

ポリマー性ナノ粒子は、典型的にはサイズが約２００～８００ｎｍの固体粒子であり、それには、合成及び／または天然ポリマーが含まれ得、貪食を最小化するために任意にペグ化され得る。ポリマー性ナノ粒子は、従来の製剤と比較して薬物及び他の物質のバイオアベイラビリティを増加させ得る。それらのクリアランスは、ポリマーの選定を含むいくつかの要因（ポリマーサイズ、ポリマー電荷及び標的化リガンドを含む）に依存し、１００ｎｍよりも大きな正に荷電したナノ粒子は、主に肝臓を介して排除される（Ａｌｅｘｉｓｅｔａｌ．，Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｃｌｅａｒａｎｃｅａｎｄｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｍｅｒｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍ５：５０５－５１５（２００８））。

【0182】

デンドリマーは、直径が一般的に１０～２０ｎｍである木様のナノ構造化ポリマーである。

【0183】

リポソームは、リン脂質二重層を含む球状ベシクルである。多様な脂質が利用され得、分解レベルの制御の程度を可能とする。経口投薬に加えて、リポソームは、静脈内（ＭｃＣａｓｋｉｌｌｅｔａｌ．，２０１３）、経皮（ＰｉｅｒｒｅａｎｄＤｏｓＳａｎｔｏｓＭｉｒａｎｄａＣｏｓｔａ，２０１１）、硝子体内（Ｈｏｎｄａｅｔａｌ．，２０１３）及び経肺（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ，２０１３）を含む、多くの方法で投与され得る。リポソームは、合成ポリマーと組み合わされて脂質－ポリマーハイブリッドナノ粒子を形成し得、身体内の特定の部位を標的とするそれらの能力を延長させる。リポソーム封入薬物のクリアランス速度は、リポソームの薬物放出及び破壊の両方（食細胞免疫細胞によるリポソームの取り込み、凝集、ｐＨ感受性分解など）によって決定される（Ｉｓｈｉｄａｅｔａｌ．，“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｃｌｅａｒａｎｃｅ，” ＢｉｏｓｃｉＲｅｐ２２：１９７－２２４（２００２））。

【0184】

これらのナノ粒子製剤の１つ以上は、本明細書に記載の活性剤を血液脳関門を通ってマクロファージに、及び適切な場合は他の位置に送達するために使用され得る。

【0185】

制御放出製剤
好ましい実施形態では、活性化合物は、埋込物及びマイクロカプセル化送達システムを含むがこれらに限定されない、制御放出製剤などの、身体からの急速な排泄に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。例えば、腸溶性コーティング化合物は、胃酸による切断を保護するために使用され得る。そのような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかになる。好適な物質はまた、商業的に入手され得る。

【0186】

リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に標的化されたリポソームを含むがこれらに限定されない）もまた、薬学的に許容可能な担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許番号４，５２２，８１１（参照により組み込まれる）に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を、後に蒸発させる無機溶媒に溶解し、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで活性化合物の水溶液が容器に導入される。容器は次いで、手によって回転させられて、脂質物質を容器の側面から遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成する。

【0187】

本明細書に記載の実施形態を説明する際に使用される用語は、一般的に使用されており、当業者に知られている。本明細書で使用される場合、以下の略語は、示される意味を有する：
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｈ時間
Ｌｉｑ．液体
Ｍモル濃度
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ｒｔまたはＲＴ室温
ＴＢＡＦテトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦテトラヒドロフラン

【0188】

ＩＸ．活性化合物を調製するための一般的方法
活性化合物の容易な調製のための方法は、当該技術分野で知られており、既知の選択的組み合わせ方法に由来する。本明細書に開示される化合物は、以下に詳細に記載されるように、または当業者に知られている他の方法によって調製され得る。詳細のバリエーションは、趣旨から逸脱することなく、また、本開示の範囲をどのようにも限定することなく当業者によって成されることが理解されるであろう。

【0189】

いくつかの化合物のため、本明細書に記載の合成は、例示的であり、本明細書に記載される式の追加の化合物を調製するための出発点として使用され得る。これらの化合物は、本明細書に示され、記載されるそれらの合成スキームを含む、様々な方法で調製され得る。当業者は、開示される合成の修飾を認識すること及び本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるであろう；すべてのそのような修飾及び代替経路は、特許請求の範囲内である。

【0190】

様々な反応スキームが以下にまとめられている。

【0191】

スキーム１は、ヌクレオシド３への合成アプローチである。

【0192】

スキーム２は、化合物８の合成への酵素的アプローチである。）

【0193】

本明細書に記載のスキームでは、ヌクレオシド塩基が、反応工程中に干渉し、または分解され、もしくはそうでなければ変換される可能性がある官能基を含む場合、そのような官能基は、除去され得る好適な保護基を使用して保護され得る。保護された官能基があれば、後に脱保護され得る。

【0194】

【化53】

スキーム１：ヌクレオシド３への合成アプローチ。

【0195】

一般式３の化合物は、Ｈ_２ＳＯ_４の存在下での例えば、アセトンでの２’，３’ヒドロキシル基の選択的保護と、それに続くＥＤＣなどのカップリング剤の存在下での保護されたアミノ酸との、またはＥｔ_３ＮまたはＮａＨなどの塩基の存在下での酸クロリド、カルボネートクロリドまたはクロロメチルエステル誘導体とのカップリングと、それに続く適切な脱保護によってヌクレオシド１から調製され得る。

【0196】

【化54】

スキーム２．化合物８の合成への酵素的アプローチ。

【0197】

一般式８の化合物はまた、ＡＣＳＯｍｅｇａ２０２１，６，１５，１０３９６－１０４０２及びスキーム２に記載の化学作用を適応することによって製造され得る。

【0198】

一般式Ａ及びＢの化合物はまた、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，３０，７２３３－７２４３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，５，１６２４－１６３４；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ（２００１），２０（４－７），７４３－７４６；ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），（３），６９１－６９６；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７１），３６（１），１０８－１０；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９２），１１（８），１４６７－７９；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７５），１８（８），７８４－７；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（２００６），４７（４），５９１－５９４に記載の化学作用を適応することによって調製され得る。

【0199】

一般式Ｃ及びＦの化合物はまた、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），１５（１６），５５１９－５５２８；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）（２０１３），２０（３），４１６－４２３；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ（２００７），２６（６－７），５７３－５７７；ＷＯ２００４０９６２８６Ａ２；ＵＳ２０１１０２８８０５３Ａ１に記載の化学作用を適応することによって調製され得る。

【0200】

一般式Ｄ及びＥの化合物はまた、ＷＯ２０２１／１５９０４４Ａ１；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：ＯｒｇａｎｉｃａｎｄＢｉｏ－ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２－１９９９）（１９９１），（１），４３－８；ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５），５８，１８－２５；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（１９８５），２６（３７），４４６７－７０；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），４９（２２），６６１４－６６２０；ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９６９），３４（１２），３７５５－６８；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：ＯｒｇａｎｉｃａｎｄＢｉｏ－ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２－１９９９）（１９７３），（７），６６５－９；Ｏｒｇａｎｉｃ＆ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１），９（３），６７６－６７８に記載されている化学作用を適応することによって調製され得る。

【0201】

一般式Ａ～Ｆのモノホスフェートプロドラッグはまた、ＣｈｅｍＲｅｖ．２０１４；１１４（１８）：９１５４－９２１８に記載の化学作用を適応することによって調製され得る。

【0202】

重水素の組み込み：
ヌクレオシド抗ウイルス剤の糖部分における代謝の部位（複数可）での重水素での水素の単一または多重置き換え（炭素－水素結合から炭素－重水素結合）は、代謝の速度を減速させるであろうことが予期される。これは、比較的長い半減期、及び身体からのより遅いクリアランスを提供し得る。治療ヌクレオシドの遅い代謝は、追加の利点を治療剤候補に付与することが予測されるのに対し、他の物理的または生化学的特性は、影響を受けない。細胞内加水分解または重水素交換は、重水（Ｄ_２Ｏ）の遊離をもたらす。

【0203】

アミノ酸、フェノール、糖類、及び塩基に重水素を組み込むための方法は、当業者によく知られている。代表的な方法は、米国特許番号９，０４５，５２１に開示されている。

【0204】

多様な酵素的及び化学的方法が、高レベルの重水素組み込み（Ｄ／Ｈ比）を提供するために糖及びヌクレオシド段階の両方での重水素組み込みのために開発されてきた。重水素交換の酵素的方法は通常、低いレベルの組み込みを有する。酵素的組み込みは、重水素化モノヌクレオチドブロックの単離のために必要とされる厄介な単離技術のため、さらなる問題を有する。Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１８５６；Ｓｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６８，１０１，５９０は、２’，３’－Ｏ－イソプロピリデンアデノシン－５’－カルボン酸からまたはメチル－２，３－イソプロピリデン－ベータ－Ｄ－リボフラノシドウロン酸から調製された５’，５’－^２Ｈ_２－アデノシンの合成を記載しており、Ｄｕｐｒｅ，Ｍ．ａｎｄＧａｕｄｅｍｅｒ，Ａ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９７８，２７８３．Ｋｉｎｔａｎａｒ，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１１０，６３６７は、５’－ジュウテリオアデノシン及び５’（Ｒ／Ｓ）－重水素化チミジンンのジアステレオ異性体混合物が、重水素化ホウ素ナトリウムまたは重水素化リチウムアルミニウムを使用して適切な５’－アルデヒドの還元で得られ得ることを報告した（９８原子％の^２Ｈ組み込み）。Ｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ１９８７，６，３９５は、^２Ｈ_２Ｏ／ピリジン混合物（１：１）中のアルデヒドの加熱と、それに続くＮａＢＤ_４でのアルデヒドの還元による２’デオキシグアノシンの５’－アルデヒド誘導体の５’または４’－ジュウテリオ－２’－デオキシグアノシンへの変換を記載した。

【0205】

Ａｊｍｅｒａｅｔａｌ．，ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｄ．１９８６，２３，９６３は、４’－重水素標識ウリジン及びチミジンを得るための手順を記載した（９８原子％の^２Ｈ）。Ｓｉｎｈａｂａｂｕ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，７６２８）は、重水素化ホウ素ナトリウムを使用する１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－ヘキサフラノス－３－ウロースの１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－ジュウテリオ－β－Ｄ－リボヘキソフラノースへの立体選択的還元及びその後のヌクレオシド合成へのさらなる進行により糖合成中のアデノシンのＣ３’での重水素組み込み（９７原子％の^２Ｈ）を実証した。Ｒｏｂｉｎｓ，ｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４１０は、酢酸中の重水素化ホウ素ナトリウムによる２’－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）３－ケトヌクレオシドの還元による事実上完全な立体選択性でのアデノシンのＣ３’での９５％超の原子^２Ｈ組み込みの合成を報告した。Ｄａｖｉｄ，Ｓ．ａｎｄＥｕｓｔａｃｈｅ，Ｊ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９７１，１６，４６ａｎｄＤａｖｉｄ，Ｓ．ａｎｄＥｕｓｔａｃｈｅ，Ｊ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９７１，２０，３１９は、２’－デオキシ－２’（Ｓ）－ジュウテリオ－ウリジン及びシチジンの合成を記載した。合成は、１－メチル－２－デオキシ－２’－（Ｓ）－ジュウテリオリボフラノシドの使用によって行われた。

【0206】

Ｒａｄａｔｕｓ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，３０８６は、２’－一重水素化（ＲまたはＳ）－２’－デオキシシチジンを合成するための化学的手順を記載した。これらの構造は、選択的２－一重水素化－２－デオキシ－Ｄ－リボースから合成され、これは、重水素化リチウムアルミニウムでの２，３－デヒドロ－ヘキソピラノースの立体特異的還元及び得られたグリカールの酸化により得られた。Ｗｏｎｇｅｔａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，３５４８は、ケテンジチオアセタール誘導体の形成及びＬｉＡｌＤ４還元を伴う反応順序によってＤ－アラビノースからデオキシ－１－ジュウテリオ－Ｄ－エリスロ－ペントース、２－デオキシ－２（Ｓ）－ジュウテリオ－Ｄ－エリスロ－ペントース及び２－デオキシ－１，２（Ｓ）－ジジュウテリオ－Ｄ－エリスロ－ペントースを得ることを報告した。

【0207】

Ｐａｔｈａｋｅｔａｌ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８６，４２，５４２７）は、ＬｉＡｌＤ_４での適切なメチル２，３－アンヒドロ－ベータ－Ｄ－リボまたはベータ－Ｄ－リキソフラノシドの還元的開口による８つすべての２’または２’－ジュウテリオ－２’－デオキシヌクレオシドの立体特異的合成を報告した。Ｗｕｅｔａｌ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８７，４３，２３５５は、糖のＣ２’の酸化及びその後のＮａＢＤ_４またはＬｉＡｌＤ_４での還元から開始し、続いて重水素化トリブチルスズによって脱酸素する、デオキシ及びリボヌクレオシドの両方についての、すべての２’，２’’－ジジュウテリオ－２’－デオキシヌクレオシドの合成を記載した。Ｒｏｙｅｔａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，１６７５は、２’，２’－ジジュウテリオ－２’－デオキシグアノシン及びチミジンが、^２Ｈ_２Ｏ中の２－デオキシリボース５－ホスフェートアルドラーゼ酵素を使用して２－デオキシリボース５－ホスフェートから調製され得、およそ９０原子％の重水素化を達成することを報告した。同様に、４’，５’，５’－^２Ｈ_３－グアノシンの合成が行われ得る。

【0208】

そのため、糖残基の各位置は、選択的に標識され得ることが明らかである。

【0209】

立体特異的重水素化の有用な代替的方法は、多重水素化糖類を合成するために開発された。この方法は、^２Ｈ_２Ｏ中で重水素化ラネーニッケル触媒を使用してヒドロキシル保有炭素（すなわち、ヒドロキシル保有炭素のメチレン及びメチンプロトン）での水素の重水素との交換を用いた。

【0210】

十分に重水素化されたデオキシ及びリボヌクレオシドを合成するために様々な技術が利用可能である。よって、１つの方法では、重水素化ラネーニッケル－^２Ｈ_２Ｏと糖類との交換反応、２’、３’及び４’位で特異的に標識された多数の重水素化ヌクレオシドを調製した。手順は、ラネーニッケル－^２Ｈ_２Ｏ交換反応によるメチルベータ－Ｄ－アラビノピラノシドの２’、３’及び４’位での重水素化と、それに続く重水素化トリブチルスズによる‘２－ヒドロキシル基の還元的脱離からなることでメチルベータ－Ｄ－２’，２’，３’，４’－^２Ｈ_４－２－デオキシリボピラノシドを得、これは、メチルベータ－Ｄ－２’，２’，３’，４’－^２Ｈ_４－２’－デオキシリボフラノシドに変換され、グリコシル化されて様々な２’，２’，３’，４’－^２Ｈ_４－ヌクレオシドが得られた（Ｈ３’及びＨ４’について＞９７原子％の^２Ｈ組み込み。

【0211】

重水素化フェノール類の合成は、例えば、Ｈｏｙｅｒ，Ｈ．（１９５０），Ｓｙｎｔｈｅｓｅｄｅｓｐａｎ－Ｄｅｕｔｅｒｏ－ｏ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｏｌｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８３：１３１－１３６に記載されている。この化学は、重水素標識を有する置換フェノール類を調製するために採用され得る。例えば、ホスホルアミデートプロドラッグにおいてフェノキシ基を調製するために重水素化フェノール類、及びそれらの置換アナログが使用され得る。

【0212】

重水素化アミノ酸の合成は、例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ（ＢＢＡ）－ＧｅｎｅｒａｌＳｕｂｊｅｃｔｓ，Ｖｏｌｕｍｅ４９７，Ｉｓｓｕｅ１，２９Ｍａｒｃｈ１９７７，Ｐａｇｅｓ１－１３に記載されている。これらの及び類似する技術は、本明細書に記載のヌクレオシドのホスホルアミデートプロドラッグを調製するために使用され得る重水素化アミノ酸を調製するために使用され得る。

【0213】

本明細書に記載の化合物の重水素化アナログを合成するための１つの方法は、１’－ＣＮ置換を有する重水素化リボフラノシドを合成すること；及び核酸塩基を重水素化リボフラノシドに結合させて重水素化ヌクレオシドを形成することを伴う。プロドラッグ、例えば、ホスホルアミデートプロドラッグは、ヌクレオシド上の５’－ＯＨ基を修飾することによって形成され得る。重水素化フェノール及び／または重水素化アミノ酸が使用される場合、重水素化ホスホルアミデートプロドラッグを調製することができる。

【0214】

別の方法は、１’－ＣＮ置換を有するリボフラノシドを合成すること、及び重水素化核酸塩基を結合させて重水素化ヌクレオシドを形成することを伴う。この方法は、追加の重水素化を提供するために重水素化フラノシドを使用して任意に実施され得る。上述した方法と同様に、ヌクレオシドは、プロドラッグ形態に変換され得、プロドラッグ形態は、追加の重水素化を任意に含み得る。

【0215】

第３の方法は、１’－ＣＮ置換を有するリボフラノシドを合成すること、核酸塩基を結合させてヌクレオシドを形成すること、及びホスホルアミデート合成における重水素化アミノ酸またはフェノールアナログの一方または両方を使用してヌクレオシドをホスホルアミデートプロドラッグに変換することを伴う。

【0216】

したがって、上述した技術を使用して、本明細書に記載のヌクレオシド化合物の糖、塩基、及び／またはプロドラッグ部分において１つ以上の重水素原子を提供し得る。

【実施例】

【0217】

具体的な例
本明細書に記載の特定の代表的化合物は、以下の例及び反応順序に従って調製された：その例及び反応順序を示す図は、本開示の理解を補助するために例示として提供されており、その後に続く特許請求の範囲に示される発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載の追加の化合物を生成するために後の例において中間体として使用され得る。いずれの反応においても、得られた収率を最適化する試みは必ずしもなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／または試薬における通例的バリエーションを介してそのような収率を増加させる方法を知っているであろう。

【0218】

無水溶媒は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）及びＥＭＤＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。試薬は、商業的源から購入した。別途記述されない限り、例で使用された物質は、容易に利用可能な商業的供給業者から入手され、または化学合成の当業者に知られている標準的な方法によって合成された。融点（ｍｐ）は、電熱デジタル融点測定装置で測定し、補正されていない。^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙＰｌｕｓ４００スペクトロメーターで室温で取得し、内部テトラメチルシランからのダウンフィールドのｐｐｍで報告した。重水素交換、脱カップリング実験または２Ｄ－ＣＯＳＹを実施してプロトン割り当てを確認した。シグナル多重性は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット），ｔ（トリプレット）、ｑ（クワドルプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｍ（マルチプレット）によって表される。すべてのＪ－値は、Ｈｚである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー技術を使用してＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＬＣスペクトロメーターで決定した。元素分析は、ＡｔｌａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂＩｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）によって実施された。分析ＴＬＣは、ＷｈａｔｍａｎＬＫ６Ｆシリカゲルプレートで実施され、分取ＴＬＣは、ＷｈａｔｍａｎＰＫ５Ｆシリカゲルプレートで実施された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルでまたは逆相高速液体クロマトグラフィーを介して行われた。

【0219】

実験
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８）及び４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９）をＴａｋａｓｈｉＮａｋａ，ＮｏｒｉａｋｉＭｉｎａｋａｗａ，ＨｉｒｏｓｈｉＡｂｅ，ＤａｉｓｕｋｅＫａｇａ，ａｎｄＡｋｉｒａＭａｔｓｕｄａＴｈｅＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ４‘－β－ｔｈｉｏｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓｖｉａｔｈｅＰｕｍｍｅｒｅｒＲｅａｃｔｉｏｎＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，３０，７２３３－７２４３で報告された手順に従って合成した。

【0220】

１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ３．４４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_５Ｓについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６１．３、実測値：２６１．０。

【0221】

４－アミノ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ３．８４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_４Ｓについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０．３、実測値：２６０．０。

【0222】

【化55】

スキーム３：化合物１３の合成

【0223】

１－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０）：無水アセトン（５ｍＬ）中の化合物８（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に２，２－ジメトキシプロパン（１．０ｍｌ）及び触媒量のｃｃＨ_２ＳＯ_４を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ）を混合物に徐々に添加し、溶媒を減圧下で除去し、残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～５：１）によって精製して１０（３５ｍｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ １．３４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９４（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_５Ｓについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０１．３、実測値：３０１．０。

【0224】

イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３）：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の１０（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル塩化マグネシウム（２００μＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４．０ｅｑ）を０℃で徐々に添加した。添加後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。上記混合物にイソプロピル（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）－（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１１（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、混合物を冷水でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗化合物１２を提供した。粗化合物１２を２ｍＬの９０％のＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（Ｖ：Ｖ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～１０：１）によって精製して１３（９．０ｍｇ、５０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ １．２７－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．３６（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。^３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ３．４４；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_３ＮａＯ_９ＰＳについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：５５２．４、実測値：５５２．１。

【0225】

【化56】

スキーム４：化合物１６の合成

【0226】

４－アミノ－１－（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロチエノ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４）：無水アセトン（５ｍＬ）中の化合物９（４５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２－ジメトキシプロパン（１．０ｍｌ）及び触媒量のｃｃＨ_２ＳＯ_４を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ）を混合物に徐々に添加し、溶媒を減圧下で除去し、残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～５：１）によって精製して１４（３４ｍｇ、６５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ １．３４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0227】

イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１６）：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のヌクレオシド１４（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を０℃で徐々に添加した。添加の完了後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。上記混合物にイソプロピル（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）－（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１１（６８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷水でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗化合物１５を提供した。粗化合物１５を４ｍＬの９０％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（Ｖ：Ｖ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～１０：１）によって精製して１６（９．１ｍｇ、５９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ １．２６－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．３６（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．^３１ＰＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ３．４４；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_８ＰＳについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２９．５、実測値：５２９．４。

【0228】

【化57】

スキーム５：化合物１７の合成

【0229】

１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロチオフェン－２－イル）－４－（ヒドロキシアミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７）の合成。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中の９（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を添加した。混合物を、ＴＬＣが９の化合物１７への完全な変換を示すまで（２４時間）室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残基をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨシステム）によって使用して精製して６．０ｍｇの化合物９を４７％の収率で生成した。無色の粉末。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ３．４０（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５Ｓについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７６．３、実測値：２７６．０。

【0230】

実施例２
細胞毒性アッセイ
化合物の毒性を先行記載されているようにＶｅｒｏ、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭ（ヒトリンパ芽球様）、ＭＴ－２、及びＨｅｐＧ２細胞において評価した（ＳｃｈｉｎａｚｉＲ．Ｆ．，ＳｏｍｍａｄｏｓｓｉＪ．－Ｐ．，ＳａａｌｍａｎｎＶ．，ＣａｎｎｏｎＤ．Ｌ．，ＸｉｅＭ．－Ｙ．，ＨａｒｔＧ．Ｃ．，ＳｍｉｔｈＧ．Ａ．＆ＨａｈｎＥ．Ｆ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１－６７を参照されたい）。シクロヘキシミドを陽性細胞傷害対照として含め、溶媒に曝露された未処置細胞を陰性対照として含めた。細胞傷害性ＩＣ５０またはＣＣ_５０を先行記載された中央値有効法を使用して濃度－反応曲線から得た（ＣｈｏｕＴ．－Ｃ．＆ＴａｌａｌａｙＰ．Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５；Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉＭ．Ｓ．＆ＳｃｈｉｎａｚｉＲ．Ｆ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．１９９４，２５，１－１１を参照されたい）。結果が以下の表８に示されている：

【0231】

実施例３
ＨｅｐＧ２細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ：
ｉ）細胞成長及び乳酸生成に対する化合物の効果：ＨｅｐＧ２細胞の成長に対する効果は、０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭの薬物の存在下で細胞をインキュベートすることによって決定され得る。細胞（１ウェル当たり５ｘ１０４個）は、１０％ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充された非必須アミノ酸を有する最小必須培地において１２ウェルの細胞培養クラスターに播種され、３７℃で４日間インキュベートされ得る。インキュベート期間の最後に、細胞数は、血球計を使用して決定され得る。Ｐａｎ－ＺｈｏｕＸ－Ｒ，ＣｕｉＬ，ＺｈｏｕＸ－Ｊ，ＳｏｍｍａｄｏｓｓｉＪ－Ｐ，Ｄａｒｌｅｙ－ＵｓｍｅｒＶＭ．“ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｎａｌｏｇｓｏｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ，” Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００；４４：４９６－５０３によっても教示されている。

【0232】

乳酸生成に対する化合物の効果を測定するために、ストック培養物からのＨｅｐＧ２細胞は、希釈され、１２ウェルの培養プレートにおいて１ウェル当たり２．５ｘ１０４個の細胞で播種され得る。様々な濃度（０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭ）の化合物が添加され得、培養物は、加湿された５％ＣＯ_２雰囲気中で３７℃で４日間インキュベートされ得る。４日目に、各ウェルにおける細胞の数が決定され、培地が収集され得る。次いで培地が濾過され得、培地中の乳酸含有量が、比色分析乳酸アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して決定され得る。乳酸生成物は、ミトコンドリア機能障害のためのマーカーとみなされ得るので、試験化合物の存在下で成長した細胞において検出された乳酸生成の上昇したレベルは、薬物が誘導した細胞傷害効果を示す。

【0233】

ｉｉ）ミトコンドリアＤＮＡ合成に対する化合物の効果：ミトコンドリアＤＮＡ含有量を正確に定量するためのリアルタイムＰＣＲアッセイが開発されている（ＳｔｕｙｖｅｒＬＪ，ＬｏｓｔｉａＳ，ＡｄａｍｓＭ，ＭａｔｈｅｗＪＳ，ＰａｉＢＳ，ＧｒｉｅｒＪ，ＴｈａｒｎｉｓｈＰＭ，ＣｈｏｉＹ，ＣｈｏｎｇＹ，ＣｈｏｏＨ，ＣｈｕＣＫ，ＯｔｔｏＭＪ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅａｎａｌｏｇｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２；４６：３８５４－６０を参照されたい）。このアッセイは、ミトコンドリアＤＮＡ含有量に対する化合物の効果を決定する本出願に記載されたすべての研究において使用され得る。このアッセイでは、低継代数のＨｅｐＧ２細胞が、コラーゲンがコーティングされた９６ウェルプレートにおいて５，０００細胞／ウェルで播種される。試験化合物は、０μＭ、０．１μＭ、１０μＭ及び１００μＭの最終濃度を得るために培地に添加される。培養７日目に、細胞核酸が市販のカラム（ＲＮｅａｓｙ９６キット；Ｑｉａｇｅｎ）を使用することによって調製され得る。これらのキットは、ＲＮＡ及びＤＮＡを共精製し、それにより、総核酸がカラムから溶出される。ミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＩＩ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子及びβ－アクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子が、標的及び参照増幅の両方のための好適なプライマー及びプローブを用いてマルチプレックスＱ－ＰＣＲプロトコルを使用して５μｌの溶出した核酸から増幅され得る。ＣＯＸＩＩの場合、以下のセンス、プローブ及びアンチセンスプライマーがそれぞれ使用され得る：５’－ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ－３’、５’－テトラクロロ－６－カルボキシフルオレセイン－ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ－ＴＡＭＲＡ－３’及び５’－ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ－３’。β－アクチン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｅ０１０９４）のエクソン３の場合、センス、プローブ、及びアンチセンスプライマーは、それぞれ、５’－ＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡ－３’、５’－６－ＦＡＭＣＡＣＣＡＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＡＴＡＭＲＡ－３’及び５’－ＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧＡＴ－３’である。ｒＲＮＡ遺伝子のためのプライマー及びプローブは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから市販されている。すべての遺伝子について均等な増幅効率が得られるので、比較ＣＴ方法が、ミトコンドリアＤＮＡ合成の潜在的阻害を調べるために使用され得る。比較ＣＴ方法は、標的（ＣＯＸＩＩ遺伝子）の量が内因性参照（β－アクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子）の量に対して正規化され、キャリブレータ（７日目で薬物なしの対照）と比べられる算術式を使用する。このアプローチのための算術式は、２－ΔΔＣＴによって与えられ、ΔΔＣＴは、（平均標的試験サンプルについてのＣＴ－標的対照についてのＣＴ）－（平均参照試験についてのＣＴ－参照対照についてのＣＴ）である（ＪｏｈｎｓｏｎＭＲ，ＫＷａｎｇ，ＪＢＳｍｉｔｈ，ＭＪＨｅｓｌｉｎ，ＲＢＤｉａｓｉｏ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎｏｆｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｒｅａｌ－ｔｉｍｅｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００；２７８：１７５－１８４を参照されたい）。薬物の存在下で成長した細胞中のミトコンドリアＤＮＡ含有量の減少は、ミトコンドリア毒性を示す。

【0234】

実施例４
ミトコンドリア毒性－Ｇｌｕ／Ｇａｌ
プロトコル概要
ＨｅｐＧ２細胞が、９６または３８４ウェルの組織培養ポリスチレンプレートに播種される。２４時間後、細胞は、様々な濃度で試験化合物が投薬され、ガラクトースまたはグルコースのいずれかが補充された培地において７２時間インキュベートされる。ガラクトース含有培地中で成長した細胞が、グルコース含有培地中で成長した細胞よりも試験化合物に対して感受性である場合、試験化合物は、ミトコンドリア毒性を引き起こすと言われる。

【0235】

目的：ガラクトースまたはグルコースのいずれかを含有する培地中で成長したＨｅｐＧ２細胞の試験化合物に対する感受性を測定すること。

【0236】

実験手順
ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞癌細胞が、１０％ウシ胎仔血清及び抗生物質が補充されたガラクトースまたはグルコースのいずれかを含有する培地を含有する９６または３８４ウェルの組織培養ポリスチレンプレートに播種され、一晩インキュベートされる。細胞は、増加する濃度の試験化合物が投薬され（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％；８点用量反応曲線のための１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭの典型的最終試験化合物濃度；濃度当たりｎ＝３の反復）、細胞は７２時間インキュベートされる。適切な対照が、品質コントロールとして同時に使用される。細胞生存性は、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色及びＨＣＳリーダーによる細胞カウントを使用して測定される。

【0237】

実施例５
Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ
本明細書に記載の化合物がニューロン毒性を引き起こす潜在性を推定するために、マウスＮｅｕｒｏ２Ａ細胞（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ１３１）がモデルシステムとして使用され得る（ＲａｙＡＳ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－ＳａｎｔｉａｇｏＢＩ，ＭａｔｈｅｗＪＳ，ＭｕｒａｋａｍｉＥ，ＢｏｚｅｍａｎＣ，ＸｉｅＭＹ，ＤｕｔｓｃｈｍａｎＧＥ，ＧｕｌｌｅｎＥ，ＹａｎｇＺ，ＨｕｒｗｉｔｚＳ，ＣｈｅｎｇＹＣ，ＣｈｕＣＫ，ＭｃＣｌｕｒｅＨ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎｔｉ－ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｂｅｔａ－Ｄ－６－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９，１９９４－２００１を参照されたい）。５０％（ＣＣ５０）によって細胞成長を阻害するために必要な濃度は、記載されるように、３－（４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド染色ベースのアッセイを使用して測定され得る。既定濃度の薬物での細胞乳酸及びミトコンドリアＤＮＡレベルの変動は、上述したように行われ得る。ｄｄＣ及びＡＺＴが対照ヌクレオシドアナログとして使用され得る。

【0238】

実施例６
骨髄細胞傷害性のためのアッセイ
初代ヒト骨髄単核細胞は、ＣａｍｂｒｅｘＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から商業的に得られ得る。ＣＦＵ－ＧＭアッセイは、５０単位／ｍＬのヒト組換え顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子の存在下で二重層軟寒天を使用して行われるのに対し、ＢＦＵ－Ｅアッセイは、１単位／ｍＬのエリスロポエチンを含有するエチルセルロースマトリックスを使用した（ＳｏｍｍａｄｏｓｓｉＪＰ，ＣａｒｌｉｓｌｅＲ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆ３’－ａｚｉｄｏ－３’－ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅａｎｄ９－（１，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅｆｏｒｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８７；３１：４５２－４５４；Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，ＪＰ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，ＲＦ，Ｃｈｕ，ＣＫ，ａｎｄＸｉｅ，ＭＹ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅ（－）ａｎｄ（＋）ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｏｆ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－３’－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅｉｎｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４４：１９２１－１９２５を参照されたい）。各実験は、３名の異なるドナーからの細胞において２連で実施され得る。ＡＺＴは、陽性対照として使用される。細胞は、３７℃で５％ＣＯ_２で化合物の存在下で１４～１８日間インキュベートされ得、５０個を超える細胞のコロニーが、ＩＣ５０を決定するために倒立顕微鏡を使用してカウントされ得る。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）は、薬物の濃度の対数対ＢＦＵ－Ｅ生存画分の最小二乗線状回帰分析によって得られ得る。統計的分析は、独立した対応のないサンプルについてスチューデントのｔ検定を用いて実施され得る。

【0239】

実施例７
ｉｎｖｉｔｒｏヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＰＯＬＲＭＴ）アッセイ
ＰＯＬＲＭＴ（ＩＮＤＩＧＯＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるｉｎｖｉｔｒｏＲＮＡヌクレオチド組み込みアッセイは、先行記載されているように実施され得る（Ａｒｎｏｌｄｅｔａｌ．２０１２）。簡潔には、^３２Ｐ－放射性標識ＲＮＡプライマー（５’－ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣ）が、３モル濃度余剰の適切なＤＮＡ鋳型（５’－ＧＧＧＡＡＴＧＣＡＮＧＧＣＧＣＧＧＣ（位置Ｎは、Ａ、Ｔ、またはＣによって置き換えられ得る）にハイブリダイズされ得る。１２５ｎＭのＰＯＬＲＭＴが、５００ｎＭの５’－放射性標識ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２及び１００μＭの対応するヌクレオシドトリホスフェートとインキュベートされ得る。非ヌクレオシドアナログの場合、１００μＭの阻害剤が１００μＭのＵＴＰとして同時に添加され得る。組み込みは、３０℃で２時間進行させられ得、反応は、１０ｍＭのＥＤＴＡ及びホルムアミドの添加によって停止される。サンプルは、２０％変性ポリアクリルアミドゲルで可視化される。データは、各ヌクレオシドトリホスフェートアナログについての生成物画分を対応する天然ヌクレオシドトリホスフェートのものに対して正規化することによって分析され得る。

【0240】

実施例８
ＤＮＡポリメラーゼ及びミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγのエキソヌクレアーゼ活性に対するヌクレオチドアナログの効果
ｉ）ヒトポリメラーゼγの精製：ポリメラーゼγの組換え大及び小サブユニットは、先行記載されているように精製され得る（ＧｒａｖｅｓＳＷ，ＪｏｈｎｓｏｎＡＡ，ＪｏｈｎｓｏｎＫＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｎｉｔｉａｌｋｉｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌａｒｇｅｓｕｂｕｎｉｔｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，６０５０－８；ＪｏｈｎｓｏｎＡＡ，ＴｓａｉＹ，ＧｒａｖｅｓＳＷ，ＪｏｈｎｓｏｎＫＡ．ＨｕｍａｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ：ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００；３９：１７０２－８を参照されたい）。タンパク質濃度は、ポリメラーゼγの大及び小サブユニットのそれぞれについて２３４，４２０、及び７１，８９４Ｍ－１ｃｍ－１の吸光係数で、２８０ｎｍで分光光度法で決定され得る。

【0241】

ｉｉ）ヌクレオチド組み込みの動態分析：前定常状態動態分析が、ヌクレオシド－ＴＰ及び天然ｄＮＴＰ基質に対するＤＮＡポリメラーゼγについての組み込みの触媒的効率（ｋ／Ｋ）を決定するために実施され得る。これにより、この酵素が修飾アナログを組み込み、毒性を予測する相対的能力の決定が可能となった。ＤＮＡポリメラーゼγによるヌクレオチドアナログの組み込みの前定常状態動態分析は、本質的に先行記載されているように行われるであろう（ＭｕｒａｋａｍｉＥ，ＲａｙＡＳ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＳ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｎｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｖａｌｏｆ５－ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅａｎａｌｏｇｓｂｙｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｇａｍｍａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＤ－ａｎｄＬ－Ｄ４ＦＣ－ＴＰ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．２００４，６２，５７－６４；ＦｅｎｇＪＹ，ＭｕｒａｋａｍｉＥ，ＺｏｒｃａＳＭ，ＪｏｈｎｓｏｎＡＡ，ＪｏｈｎｓｏｎＫＡ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ，ＦｕｒｍａｎＰＡ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＳ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｈｏｓｔｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｏｆ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－５－ｆｌｕｏｒｏ－３’－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａｌｏｇｓｂｙｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅａｎｄｈｕｍａｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８，１３００－６を参照されたい）。簡潔には、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．８）中のポリメラーゼγの大（２５０ｎＭ）及び小（１．２５ｍＭ）サブユニットの事前インキュベートされた混合物及び６０ｎＭのＤＮＡ鋳型／プライマーが、ＭｇＣｌ_２（２．５ｍＭ）及び様々な濃度のヌクレオチドアナログを含有する溶液に添加され得る。反応物はクエンチされ、先行記載されているように分析され得る。データは、上述したものと同じ方程式に当てはめられ得る。

【0242】

ｉｉｉ）ヒトポリメラーゼγ３’５’エキソヌクレアーゼ活性のためのアッセイ：ヒトポリメラーゼγエキソヌクレアーゼ活性が、ｄＮＴＰの非存在下で切断生成物の形成の速度を測定することによって研究され得る。反応は、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．８）中のポリメラーゼγ大サブユニット（４０ｎＭ）、小サブユニット（２７０ｎＭ）、及び１，５００ｎＭの鎖末端鋳型／プライマーの事前インキュベートされた混合物にＭｇＣｌ_２（２．５ｍＭ）を添加することによって開始され、指定された時点で０．３ＭのＥＤＴＡでクエンチされ得る。すべての反応混合物は、２０％変性ポリアクリルアミドシーケンシングゲル（８Ｍの尿素）で分析され、Ｂｉｏ－ＲａｄＧＳ－５２５分子画像システムで画像化され、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｎａｌｙｓｔ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で定量されるであろう。早期時点から形成された生成物は、時間の関数に応じてプロットされるであろう。データは、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（ＪａｎｄｅｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で線形回帰によってフィッティングされるであろう。の傾きは、エキソヌクレアーゼ活性についてのｋｅｘｏを計算するために反応における活性酵素濃度によって除算され得る（ＭｕｒａｋａｍｉＥ，ＲａｙＡＳ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＳ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｎｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｖａｌｏｆ５－ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅａｎａｌｏｇｓｂｙｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｇａｍｍａ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＤ－ａｎｄＬ－Ｄ４ＦＣ－ＴＰ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．２００４；６２：５７－６４；ＦｅｎｇＪＹ，ＭｕｒａｋａｍｉＥ，ＺｏｒｃａＳＭ，ＪｏｈｎｓｏｎＡＡ，ＪｏｈｎｓｏｎＫＡ，ＳｃｈｉｎａｚｉＲＦ，ＦｕｒｍａｎＰＡ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＳ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｎｔｉｖｉｒａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｈｏｓｔｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｏｆ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－５－ｆｌｕｏｒｏ－３’－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａｌｏｇｓｂｙｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１ｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅａｎｄｈｕｍａｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４；４８：１３００－６を参照されたい）。

【0243】

実施例９
ＮＴＰによるヒトＤＮＡポリメラーゼの阻害
研究目的
ヌクレオシド－トリホスフェートアナログがヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ、ベータ及びガンマを阻害するかどうかを決定すること及びＩＣ_５０値を計算すること。

【0244】

物質及び方法
ヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ－酵素は、Ｃｈｉｍｅｒｘ（ｃａｔ＃１０７５）から購入され、いくつかの改変を伴ってそれらの推奨に基づいてアッセイされ得る。２’－Ｍｅ－ＵＴＰを無機ピロホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）で処置して任意のピロホスフェート混入物質を除去した。５００μＭの２’－Ｍｅ－ＵＴＰの最終濃度が１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのトリス、５０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＭｇＣｌ_２、及び１単位のピロホスファターゼと３７℃で１時間インキュベートされ、それに続いて９５℃で１０分間不活性化され得る。０．０５単位のヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ及び４８ｎｔＤＮＡ鋳型（５’－ＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＣＴＧＡＡＡＧＣ）にアニールする５’末端放射性標識２４ｎｔＤＮＡプライマー（５’－ＴＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＡＣＴ）の混合物は、２０μｌの最終反応体積中の６０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ酢酸マグネシウム、０．３ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭスペルミン、０．０５ｍＭの各ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ中の０～１００μＭの増加する濃度の化合物と５分間３７℃で混合され得る（すべての濃度は、混合後の最終濃度を表す）。反応は、０．３Ｍ（最終）ＥＤＴＡと混合することによって停止され得る。生成物は、２０％ポリアクリルアミドゲルで分離され、Ｂｉｏ－ＲａｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｅｒＦＸで定量される。実験からの結果は、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍまたはＳｙｎｅｒｇｙＳｏｆｔｗａｒｅＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈを使用してＩＣ_５０値を決定するために、用量反応方程式（ｙ分＋（（ｙ最大）－（ｙ最小）））／（１＋（化合物濃度）／ＩＣ_５０）＾スロープ）にフィッティングされ得る。データは、対照に対して正規化され得る。

【0245】

ヒトＤＮＡポリメラーゼベータ－酵素は、Ｃｈｉｍｅｒｘ（ｃａｔ＃１０７７）から購入され、いくつかの改変を伴ってそれらの推奨に基づいてアッセイされ得る。０．１単位のヒトＤＮＡポリメラーゼベータ及び４８ｎｔＤＮＡ鋳型（５’－ＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＣＴＧＡＡＡＧＣ）にアニールする５’末端放射性標識２４ｎｔＤＮＡプライマー（５’－ＴＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＡＣＴ）の混合物は、２０μｌの最終反応体積中の５０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．７）、１０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．４ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１ｍＭジチオスレイトール、１５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０５ｍＭの各ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ中の０～１００μＭの増加する濃度の化合物と５分間３７℃で混合され得る（すべての濃度は、混合後の最終濃度を表す）。反応は、０．３Ｍ（最終）ＥＤＴＡと混合することによって停止され得る。生成物は、２０％ポリアクリルアミドゲルで分離され、Ｂｉｏ－ＲａｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｅｒＦＸで定量され得る。実験からの結果は、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍまたはＳｙｎｅｒｇｙＳｏｆｔｗａｒｅＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈを使用してＩＣ_５０値を決定するために、用量反応方程式（ｙ分＋（（ｙ最大）－（ｙ最小）））／（１＋（化合物濃度）／ＩＣ_５０）＾スロープ）にフィッティングされ得る。データは、対照に対して正規化され得る。

【0246】

ヒトＤＮＡポリメラーゼガンマ－酵素は、Ｃｈｉｍｅｒｘ（ｃａｔ＃１０７６）から購入され、いくつかの改変を伴ってそれらの推奨に基づいてアッセイされ得る。０．６２５単位のヒトＤＮＡポリメラーゼガンマ及び３６ｎｔＤＮＡ鋳型（５’－ＴＣＴＣＴＡＧＡＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＣＴＧＡＡＡＧＣ）にアニールする５’末端放射性標識２４ｎｔＤＮＡプライマー（５’－ＴＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＴＴＣＧＧＧＣＧＣＣＡＣＴ）の混合物は、２０μｌの最終反応体積中の５０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、及び０．０５ｍＭの各ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＡＴＰ中の０～１００μＭの増加する濃度の化合物と２００分間３７℃で混合され得る（すべての濃度は、混合後の最終濃度を表す）。反応は、０．３Ｍ（最終）ＥＤＴＡと混合することによって停止され得る。生成物は、２０％ポリアクリルアミドゲルで分離され、Ｂｉｏ－ＲａｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｅｒＦＸで定量され得る。実験からの結果は、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍまたはＳｙｎｅｒｇｙＳｏｆｔｗａｒｅＫａｌｅｉｄｏｇｒａｐｈを使用してＩＣ_５０値を決定するために、用量反応方程式（ｙ分＋（（ｙ最大）－（ｙ最小）））／（１＋（化合物濃度）／ＩＣ_５０）＾スロープ）にフィッティングされ得る。データは、対照に対して正規化され得る。

【0247】

実施例１０
ＨｅｐＧ２細胞における細胞薬理学
ＨｅｐＧ２細胞は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得られ、非必須アミノ酸、１％ペニシリン－ストレプトマイシンが補充された最小必須培地中で２２５ｃｍ^２の組織培養フラスコ内で成長させられる。培地は、３日毎に更新され、細胞は、週１回継代培養される。３０ｍＬのトリプシン－ＥＤＴＡへの１０分の曝露及び培地での３回の連続洗浄での接着単層の剥離後、コンフルエントＨｅｐＧ２細胞が、６ウェルプレートにおいて１ウェル当たり２．５ｘ１０^６個の細胞の密度で播種され、特定の期間、１０μＭの［^３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）に曝露される。

【0248】

細胞は、３７℃で５％ＣＯ_２雰囲気下で維持される。選択された時点で、細胞は、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄される。

【0249】

細胞内活性化合物及びそのそれぞれの代謝産物は、細胞ペレットを６０％メタノールと－２０℃で一晩インキュベートし、それに続いて氷浴中で追加の２０ｐａｌの低温メタノールで１時間抽出することによって抽出される。次いで抽出物は、組み合わされ、穏やかな濾過空気流下で乾燥させられ、ＨＰＬＣ分析まで－２０℃で保存される。

【0250】

実施例１１
Ｖｅｒｏ、Ｃａｌｕ－３及びＣａｃｏ－２細胞における細胞薬理学
Ｖｅｒｏ、Ｃａｌｕ－３及びＣａｃｏ－２細胞を１２ウェルプレートにおいて１ウェル当たり１ｘ１０６で播種し、細胞培養インキュベーター内で３７℃で５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。その後、接着細胞を１０μＭのＲＳ－３９９５に曝露した。４時間の時点で、薬物含有培地を除去し、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。細胞を、２０ｎＭのｄｄＡＴＰを含有する７０％氷冷メタノールに－２０℃で一晩再懸濁した。次いで上清を空気流下で乾燥させ、乾燥したサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析されるまで－２０℃で保存した。分析前に、各サンプルを２００μＬの移動相中で再溶解した。

【0251】

クロマトグラフィー分離及び検出をＴＳＱＱｕａｎｔｉｖａトリプル四重極質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に連結されたＶａｎｑｕｉｓｈＦｌｅｘシステム（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で実施した。分析物をＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ－Ｃ１８カラム（１００Ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用して２５０μＬ／分の流速で分離した。移動相Ａは、水中の２ｍＭの一塩基性リン酸アンモニウム及び３ｍＭのヘキシルアミンからなり、移動相Ｂは、アセトニトリルからなっていた。ＬＣグラジエントは、７分で２％から６０％までの移動相Ｂに増加し、次いで初期条件に戻した。ポジティブ及びネガティブモード（スプレー電圧：３２００Ｖ（ポジティブ）または２５００Ｖ（ネガティブ）；シースガス：３５Ａｒｂ；補助ガス：２０Ａｒｂ；イオン移行管温度：３５０℃；蒸発器温度：３８０℃）での選択された反応モニタリングを使用して標的を検出した。

【0252】

【表1】

【0253】

実施例１２
ＭＥＲＳアッセイ
細胞及びウイルス：
ヒト肺癌細胞（Ａ－５４９）が一次抗ウイルスアッセイのために使用され、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．，ＵＳＡ）から得られ得る。その細胞は、１０％ウシ胎仔血清が補充された最小必須培地（０．１５％のＮａＣＨＯ_３を有するＭＥＭ、ＨｙｃｌｏｎｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ，ＵＳＡ）中で継代され得る。化合物を有効性について評価する場合、血清は、２％の最終濃度に低減され得、培地は、ゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を５０μｇ／ｍＬで含有し得る。ＭＥＲＳ－Ｃｏウイルスは、検出可能なウイルス細胞変性効果をもたらさなかったので、Ａ５４９細胞におけるウイルス複製は、Ｖｅｒｏ７６細胞において感染した化合物処置されたＡ５４９細胞からのウイルス上清液を力価測定することによって検出され得る。

【0254】

Ｖｅｒｏ７６細胞は、ＡＴＣＣから得られ得、５％ウシ胎仔血清が補充された０．１５％ＮａＣＨＯ_３を有するＭＥＭ中で通例的に継代され得る。化合物を評価する場合、血清は、２％の最終濃度まで低減され、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンが補充され得る。

【0255】

中東コロナウイルス株ＥＭＣ（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、ＲｏｎＦｏｕｃｈｉｅｒ（ＥｒａｓｍｕｓＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ，Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によって細胞培養で増幅されたヒトからのオリジナルの単離物であり、ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌ（Ａｔｌａｎｔａ，Ｇａ．）から入手した。

【0256】

対照：
Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン－１、天然に存在しない組換えＩ型インターフェロン（Ｂｌａｔｔ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．（１９９６）１６（７）：４８９－４９９ａｎｄＡｌｂｅｒｔｉ，Ａ．，ＢｉｏＤｒｕｇｓ（１９９９）１２（５）：３４３－３５７）がすべての抗ウイルスアッセイにおいて陽性対照薬物として使用され得る。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ＝０．０３ｎｇ／ｍＬ。

【0257】

抗ウイルスアッセイ：
ウイルスは、感染多重度＝０．００１までＭＥＭに希釈され得、各化合物は、半対数の８つの希釈系列を使用してＭＥＭ＋２％ＦＢＳに希釈され得る。化合物がコンフルエントＡ５４９細胞の９６ウェルプレートにまず添加され、続いて５分以内にウイルスが添加され得る。各試験化合物希釈は、３連で阻害について評価され得る。播種後、プレートは、３７℃で４日間インキュベートされ得る。プレートは次いで－８０℃で凍結され得る。

【0258】

ウイルス生成低減アッセイ：
抗ウイルスアッセイからの各ウェルからの感染性ウイルス生成が決定され得る。抗ウイルスアッセイからの各プレートが解凍され得る。試験された各化合物濃度でのサンプルウェルはプールされ、Ｖｅｒｏ７６細胞においてＣＰＥアッセイによって感染性ウイルスについて力価測定され得る。ウェルは、ＣＰＥについてスコア化され、ウイルス力価が計算され得る。次いでウイルス生成の９０％低減が回帰分析によって計算され得る。これは、未処置ウイルス対照と比較した場合、力価が１ｌｏｇ_１０の阻害を表していた。

【0259】

実施例１３
ＨＣｏＶ－ＯＣ４３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する化合物の有効性を決定すること
ウイルス
ＨＣｏＶ－ＯＣ４３をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓａｓ，ＶＡ）から入手し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＢＥＩＲｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＮＲ－５２２８１：ＵＳＡ－ＷＡ／２０２０）によって提供された。ＨＣｏＶ－ＯＣ４３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を適切な細胞中でそれぞれ増殖させ、ＴＣＩＤ_５０法によって力価測定し、それに続いてさらなる使用まで－８０℃でアリコートを保存した。

【0260】

細胞及び培地：
細胞傷害及び抗ウイルス研究について、以下の不死化／形質転換細胞株を使用した：ヒト結腸上皮細胞（Ｃａｃｏ－２；ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－３７（商標）、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）、ヒト気管支上皮細胞（Ｃａｌｕ－３；ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－５５（商標）、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）、レンチウイルス形質導入を介してヒトＡＣＥ－２受容体を発現するヒト小肺胞細胞（Ａ５４９ｈＡＣＥ２；Ｄｒ．ＳｕｓａｎＷｅｉｓｓ（Ｌｅｉｅｔａｌ２０２１）からの親切な贈り物）、及びアフリカミドリサル腎臓細胞（Ｖｅｒｏ；ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－８１（商標）、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）。培地組成物は、（１）Ｃａｃｏ－２及びＣａｌｕ－３：イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎ－ｓｔｒｅｐ）、及び２μＭのＬ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔ）、（２）Ａ５４９^{ｈＡＣＥ２}及びＶｅｒｏ：ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのｐｅｎ－ｓｔｒｅｐであった。標準的な空気－液体界面を介して（ＡＬＩ；ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ２０２１）または特注の頂部突出肺オルガノイドとして（ＨＢＯ；ＬｅｅａｎｄＬｅＣｈｅｒｅｔａｌ非公開）３Ｄで培養された培養当たり単一のドナーに由来する分化した初代正常ヒト気管支／気管細胞（ＮＨＢＥ）（ＬｏｎｚａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣＣ－２５４０ｓ，Ｂａｓａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において追加の研究を実施した。ＨＢＴＥＣをカスタムＰｎｅｕｍａ－Ｃｕｌｔ（商標）ＥｘＰｌｕｓ培地（ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）中で増殖させ、特注のＰｎｅｕｍａ－Ｃｕｌｔ（商標）ＡＬＩ培地（ＡＬＩ；ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）またはヒドロコルチゾン及び硫酸ヘパリンが補充されたＰｎｅｕｍａ－Ｃｕｌｔ（商標）オルガノイド頂部突出培地（ＨＢＯ；ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）中で分化させた。すべての実験について、細胞を３７℃で９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２インキュベーター内で成長させた。

【0261】

抗ウイルススクリーニングアッセイ：
標準的な抗ウイルススクリーニングのため、細胞（Ｃａｃｏ－２、Ｃａｌｕ－３単層、Ａｃｅ－２^ｈ５４９、及びＶｅｒｏ）を９６ウェルプレートにおいてコンフルエンシー（１ｘ１０^５細胞）まで成長させた。用量－反応曲線を２％熱不活化ＦＢＳ（ΔＦＢＳ）を含有するそれぞれの基礎培地中で対象となる化合物の２倍段階希釈物（０～１０μＭ）で細胞を処置することによって実施し、次いで０．１（Ｖｅｒｏ）または１．０（Ｃａｃｏ２、Ｃａｌｕ－３、Ａ５４９^{ｈＡＣＥ２}）のＭＯＩで４８時間（Ｖｅｒｏ）または７２時間（Ｃａｃｏ２、Ｃａｌｕ－３、Ａ５４９^{ｈＡＣＥ２}）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に感染させた。細胞／上清を下流ＲＮＡ抽出（ＲＮｅａｓｙ９６抽出キット；Ｑｉａｇｅｎ（著作権）、Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のために１５０μＬのＲＬＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ（著作権）、Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に収集し、次にｑＲＴ－ＰＣＲをしてウイルス負荷を検出した。

【0262】

進化した抗ウイルスアッセイもまた、以下の改変を伴ってＡＬＩ－Ｃａｌｕ－３、ＡＬＩ－ＮＨＢＥ、及びＨＢＯ－ＮＨＢＥにおいてリード化合物を用いて用量－反応アッセイによって実施した：ＡＬＩ－Ｃａｌｕ３－１．８ｘ１０^４細胞を９６ウェルの１．０μｍ細孔トランスウェルインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）に播種した。３日後、培地を頂部チャンバーから除去し、細胞をさらに１週間ＡＬＩで培養した。ＡＬＩ－ＮＨＢＥｓ－１．５ｘ１０^５細胞を２４ウェルのコラーゲンが被覆された０．４μｍ細孔トランスウェルインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）に播種した。３日後、培地を頂部チャンバーから除去し、細胞をＡＬＩでさらに３週間培養した。両方のＡＬＩ培養物について、化合物を示された希釈でバソラテラルチャンバーに添加した。細胞を頂部表面上でＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄して余剰の粘液を除去し、次いで５０μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ１．０）を頂部チャンバーに添加することによって５時間の吸着の間で感染させ、その後、ウイルスを除去し、細胞を追加の３日間ＡＬＩで保持した。ＨＢＯ培養物の場合、３ｘ１０^３細胞をＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ＢａｓｅｍｅｎｔＭｅｍｂｒａｎｅＭａｔｒｉｘ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）を有するハンギングドロップ懸濁液に播種して１ウェル当たり単一のオルガノイドを生成し、２１日間培養した。順次希釈された化合物及びウイルス（ＭＯＩ１．０）をウェルに３日間直接的に添加した。Ｃａｌｕ３－ＡＬＩ及びＨＢＯ感染培養物を１５０μＬのＲＬＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ（著作権），Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に収集したのに対し、ＮＨＢＥ－ＡＬＩ培養物を３００μＬのＴｒｉｚｏｌ（商標）試薬に収集し、ＲＮＡを製造業者のプロトコル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）に従ってフェニル－クロロホルム法によって抽出した。すべての感染は、ＢｉｏｓａｆｅｔｙｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの５版のガイドラインに従ってＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙでＢＳＬ－３レベル実験室において行われた。すべての実験を２連または３連で独立して３回実施した。

【0263】

ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２生成阻害アッセイ：
ウイルス生成阻害アッセイを先行記載されているように実施した（Ｚａｎｄｉｅｔａｌ２０２０）。簡潔には、ウイルスＲＮＡをＳＡＲＳ－ＣｏＶ２非構造タンパク質３（ｎｓｐ３）に対するプライマーと共に６－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）標識プローブを使用してリアルタイムＰＣＲによって検出した。（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＦＷＤ：ＡＧＡＡＧＡＴＴＧＧＴＴＡＧＡＴＧＡＴＧＡＴＡＧＴ；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＲＥＶ：ＴＴＣＣＡＴＣＴＣＴＡＡＴＴＧＡＧＧＴＴＧＡＡＣＣ；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プローブ：５６－ＦＡＭ／ＴＣＣＴＣＡＣＴＧＣＣＧＴＣＴＴＧＴＴＧＡＣＣＡ／３ＢＨＱ＿１）非感染細胞から単離されたＲＮＡをウイルス検出のための陰性対照として使用した。ＲＮＡをＭａｓｔｅｒｍｉｘ（ｑＳｃｒｉｐｔ（商標）ＸＬＴＯｎｅ－ＳｔｅｐＲＴ－ｑＰＣＲＴｏｕｇｈＭｉｘ（登録商標）；Ｑｕａｎｔａｂｉｏ、ＵＳＡ）中の最適化された１０μＭのプライマー／プローブミックスに添加し、製造業者のプロトコルに従ってＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲ（Ｒｏｃｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で実行した。Ｃ_Ｔ値を再現群から計算し、次いでウイルス生成を標準曲線を介して定量した。化合物の有効濃度中央値（ＥＣ_５０）及び９０％阻害効果を有する濃度（ＥＣ_９０）をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、バージョン７（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算し、平均±標準偏差として報告した。

【0264】

ネオングリーンレポーターアッセイによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２生成阻害：
ネオングリーンレポーターを介するウイルス生成阻害アッセイを先行記載されているように実施した（Ｔａｏｅｔａｌ２０２１）。簡潔には、細胞を、ＭＯＩ０．１（Ｖｅｒｏ）でネオングリーン発現ｉｃＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ｍＮＧ感染性クローン（Ｘｉｅｅｔａｌ２０２０）を用いたこと以外は上述したように化合物の存在または非存在下で感染させた。培養物を、対照ウェルにおいてネオングリーン発現について毎日モニタリングした。感染から４８（Ｖｅｒｏ）、７２（Ｃａｃｏ－２、Ｃａｌｕ－３、Ａ５４９ｈＡＣＥ２、ＡＬＩ－ＮＨＢＥ、及びＨＢＯ－ＮＨＢＥ）、または９６（ＡＬＩ－ＮＨＢＥ、及びＨＢＯ－ＮＨＢＥ）時間後、すべてのウェルを画像化し、化合物の抗ウイルス活性を対照からの平均相対蛍光の低減率として決定した。

【0265】

２つの方法のうちの１つを用いて画像を得た：（１）生細胞をＬＡＸソフトウエア（ＬｅｉｃａＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｐＥ－３００蛍光ハウジングを有するＬｅｉｃａＦＣ７０００ＧＴ顕微鏡で画像化し、画像をＩｍａｇｅＪソフトウエアで処理し、細胞を下流ｑＲＴ－ＰＣＲのためにＲＬＴ緩衝液に収集した、または（２）細胞をＢＳＬ３からの除去のために４％パラホルムアルデヒド中で３０分間直接的に固定化し、１％ＮＤ－４０－ＰＢＳ緩衝液中で透過処理し、ＤＡＰＩ対比染色し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ５細胞画像化多モードリーダーで画像化し、Ｇｅｎ５ソフトウエア（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で定量した。非感染ウェルは、バックグラウンド蛍光についての陰性対照指標として機能した。

【0266】

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性が以下の表２～５に示されており、毒性データが以下の表６に示されている：

【表2】

【0267】

【表3】

【0268】

【表4-1】

【0269】

【表4-2】

【0270】

【表5】

【0271】

【表6】

【0272】

マウス血漿サンプルにおける化合物８の定量及びノンコンパートメントＰＫ分析：
方法：
－ＣＤ－１マウスに化合物８をＰＯ（３０ｍｇ／ｋｇ、３匹のマウス）またはＩＶ（１５ｍｇ／ｋｇ、３匹のマウス）によって投与した。血漿サンプルを３０分、２時間、４時間、及び７時間の時点で収集した。

【0273】

サンプル調製：
－２０μＬのマウス血漿を１００μＬのＭｅＯＨと混合した。
－上清を空気乾燥させ、次いで２００μＬのＨ２Ｏ中で再溶解した。
－ＬＣ－ＭＳ分析に供した。
－較正曲線範囲：５０ｎＭ～１００μｍ。

【0274】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件：
－機器：ＴＳＱＱｕａｎｔｉｖａ、カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ－Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
－ＬＣ緩衝液：Ａ）：０．１％ギ酸、及びＢ）：アセトニトリル
－ＬＣグラジエント：０～０．３分、２％Ｂ；０．３～３分、２％～８０％Ｂ；３～３．２分、８０％Ｂ；３．２～３．５分、８０％～２％Ｂ；３．５～８分、２％Ｂ

【0275】

ＨｅｐＧ２細胞における化合物８のミトコンドリア毒性：
－ＭｔＤＮＡについてのＣＣ_５０＞１００μＭ（１００μＭで＜１％の阻害）
－ｒＤＮＡについてのＣＣ_５０＞１００μＭ（１００μＭで３６．３２％の阻害）

【0276】

参考文献：
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【0277】

ヒト肺上皮及び単球系のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のモデルにおける評価：
ウイルスを用いたｉｎｖｉｔｒｏトランスイミグレーション実験及び感染。Ｈ４４１Ｃｌｕｂ細胞株を５０／５０のＤＭＥＭ／Ｆ１２中の２％ｖ／ｖのＵｌｔｒｏｓｅｒＧ（ＣｒｅｓｃｅｎｔＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｓｌａｎｄｉａ，ＮＹ）を用いて空気液体界面で２週間ラット尾部コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）で被覆されたＡｌｖｅｔｅｘ骨格（ＲｅｐｒｏＣＥＬＬ，Ｇｌａｓｇｏｗ，ＵＫ）上で成長させた。次いでフィルターを反転させ、ウェルの底において新たな培地に入れた。ウイルス（ＰＲ８：Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／８／１９３４；ＯＣ４３；またはＮＲ－５２２８１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２単離物ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０）が、感染多重度（ＭＯＩ）が０．１となるように培地に添加され、２４時間インキュベートされる。この設定は、ＢＳＬ３条件で実施するデリケートなプロセスであるトランスイミグレーションの前にフィルターの手動反転を必要とする。よって、上皮細胞を感染させなければならないが、細胞は浸水し、もはやＡＬＩではなく、これは肺炎を連想させる結果を導入し得る。フィルターを、追加の薬物を有するまたは有しないＬＴＢ４（１００ｎＭ）及びＣＣＬ２（２５０ｐｇ／ｍＬ）を有するＲＰＭＩ培地に移した。薬物を１または１０ｕＭの最終濃度で使用した。未処置条件は、ビヒクル対照として０．０１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有していた。血液単球をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ）を使用して精製した。合計で約１０^６個の細胞をトランスイミグレーションのためにＡｌｖｅｔｅｘ骨格上に負荷し、これを２４時間生じさせた。トランスイミグレーション後、ＴｒｉＰｕｒｅ（Ｒｏｃｈｅ）を上皮細胞に添加し、－８０℃で凍結させた。

【0278】

血漿安定性：
４５０μＬのヒト、マウスまたはハムスター血漿を１０μＭの化合物に曝露し、３７℃でインキュベートした。０、５、１５、３０、６０、９０及び１２０分で、５０μＬの血漿サンプルを２００μＬの氷冷メタノール（７０％）と混合した。５０μＬの上清を乾燥させ、１００μＬのＨ_２Ｏ中で再構成した。プロパンセリンブロミドを陽性対照として使用した。次いで上清をＬＣ－ＭＳ分析に供した（ＬＣ－ＭＳ条件：機器：ＴｈｅｒｍｏＴＳＱＱｕａｎｔｉｖａ．カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＣ８８（５０ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）。ＬＣ緩衝液：Ａ）：０．１％ギ酸、及びＢ）：アセトニトリル。

【0279】

細胞薬理学：
化合物の取り込み及び排出をＨＡＥ細胞、ならびに多様な他の細胞において細胞培養で測定する。細胞培養は、ＨＡＥ細胞を０．１５×１０^６個／ウェルの密度で播種することを伴い、他の細胞を１×１０^６個／ウェルの密度で播種した。取り込みを測定するために、化合物を１０μＭの濃度で４時間細胞中でインキュベートする。細胞からの化合物の排出を測定するために、細胞を１０μＭの濃度で２４時間事前処置し、その時に培地を取り換え、次いで細胞を０、２、４、６、８、１２、２４、及び３２時間の時点で採取する。

【0280】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ：ＴＳＱＱｕａｎｔｉｖａ．緩衝液Ａ：３ｍＭヘキシルアミンを有する２ｍＭのＮＨ_３Ｈ_２ＰＯ_４；緩衝液Ｂ：アセトニトリル；流速；２５０μＬ／分。ＨＰＬＣカラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８１００Ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ。ＭＳ検出：ＳＲＭモード。

【0281】

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されない。実際に、記載されるものに加えて本発明の様々な修飾が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかになる。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。

【0282】

様々な刊行物が本明細書で引用されており、その開示は、それらの全体が参照により組み込まれる。

【図1】