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▶ セージ セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-26
(54)【発明の名称】本態性振戦の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/58 20060101AFI20240318BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240318BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240318BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240318BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240318BHJP
【ＦＩ】
A61K31/58
A61P25/14
A61K9/20
A61K9/48
G01N33/50 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023562534
(86)(22)【出願日】2022-04-11
(85)【翻訳文提出日】2023-11-10
(86)【国際出願番号】 US2022024264
(87)【国際公開番号】W WO2022221195
(87)【国際公開日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】63/173,867
(32)【優先日】2021-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514058913
【氏名又は名称】セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】コルクホーン， ヘレン アン
(72)【発明者】
【氏名】バンコレ， オルワケミ
(72)【発明者】
【氏名】エルダー－リサイ， アディ
(72)【発明者】
【氏名】ジェルバシ， マーガレット エリザベス
(72)【発明者】
【氏名】ウォールド， ジェフリー エー．
【テーマコード（参考）】
2G045
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
2G045AA13
2G045AA37
2G045CA26
2G045DA80
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA02
(57)【要約】
本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、当該対象が、（ａ）治療開始後に少なくとも約５％の振戦振幅の減少、（ｂ）治療開始後にＴＥＴＲＡＳ日常生活動作（ＡＤＬ）サブスケール合計スコアの低下、または（ｃ）その両方を経験する方法を提供する。１つの態様では、本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与することを含む方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、【化1】
【請求項2】
前記対象に、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象に、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記対象に、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記対象に、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記対象に、約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記対象に、約４５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記対象に、約３０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記対象に、約１５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に治療有効量の化合物１、【化2】
【請求項11】
前記対象が、治療開始後に少なくとも約１５％の振戦振幅の減少を経験する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、治療開始後に少なくとも約３０％の振戦振幅の減少を経験する、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、治療開始後に少なくとも約５０％の振戦振幅の減少を経験する、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、治療開始後に少なくとも約７５％の振戦振幅の減少を経験する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、治療開始から約８日後に振戦振幅の減少を経験する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、治療開始から２８日後に、振戦振幅の減少を経験する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が、治療開始前の初期本態性振戦評価スケール（Ｔｈｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１０以上である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約４である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象が、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約６である、請求項１～１６または１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約８である、請求項１～１６、１８、または１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１０である、請求項１～１６または１８～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１２である、請求項１～１６または１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に治療有効量の化合物１、【化3】
【請求項24】
前記対象が、治療開始後、少なくとも約５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、治療開始後、少なくとも約１０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項26】
前記対象が、治療開始後、少なくとも約１５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、治療開始後、少なくとも約２０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記対象が、治療開始から約８日後に、ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記対象が、治療開始から約２８日後に、ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、治療開始前に少なくとも１２の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアを有する、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記対象が、治療開始前に少なくとも約２０の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアを有する、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記対象が、治療開始前に少なくとも約２４の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアを有する、請求項２３～２９または３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記対象が、治療開始前に少なくとも約２８の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアを有する、請求項２３～２９、３１、または３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記対象に、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項２３～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記対象に、約１０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項36】
前記対象に、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項37】
前記対象に、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記対象に、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項39】
前記対象に、約６０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記対象に、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項41】
前記対象に、約４５ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記対象に、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項43】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩を１日１回投与する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回、少なくとも約２８日間投与する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記対象が、治療開始から約８日後に、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記対象が、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、少なくとも約２１０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
前記対象が、治療開始から約２２日後に、少なくとも約２３０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、治療開始から約２２日後に、約２３０ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
前記対象が、治療開始から約２９日後に、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える化合物１の血漿中濃度を有する、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、錠剤またはカプセルとして投与される、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、約５０ｍｇ～約８０ｍｇの初期用量の化合物１、【化4】
【請求項55】
前記初期用量が、治療開始から約１～約３０日の期間投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記初期用量が、治療開始から約２８日の期間投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記初期用量が、約５５ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩である、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
前記対象に、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む第２の用量を投与することを含み、前記第２の用量が、前記初期用量の最後の投与の翌日に投与される、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
前記第２の用量が、約３０ｍｇ～約４５ｍｇの用量の化合物１または用量相当量の前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記第２の用量が、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１または用量相当量の前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項61】
前記第２の用量が約６０日以下の期間投与される、請求項５８～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
前記対象に、約５ｍｇ～約２４ｍｇの用量の化合物１または用量相当量の前記その薬学的に許容される塩を含む第３の用量を投与することを含み、前記第３の用量が、前記第２の用量の最後の投与の翌日に投与される、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
前記第３の用量が、約５ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１または用量相当量の前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記第３の用量が、約７．５ｍｇ～約１７．５ｍｇの用量の化合物１または用量相当量の前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項65】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項５４～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、錠剤またはカプセルとして投与される、請求項５４～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に治療有効量の化合物１、【化5】
【請求項68】
前記対象が、治療開始から約８日後に、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
前記対象が、治療開始から約８日後に、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記対象が、治療開始から約８日後に、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
前記対象が、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に治療有効量の化合物１、【化6】
【請求項73】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項75】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約２８０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項76】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項77】
前記対象が、治療開始から約１５日後に、約２７５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項78】
本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に治療有効量の化合物１、【化7】
【請求項79】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項６６～７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項80】
化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、錠剤またはカプセルとして投与する、請求項６６～７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項81】
前記血漿中濃度がＣｔｒｏｕｇｈである、請求項６６～８０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２１年４月１２日に出願された米国仮出願第６３／１７３，８６７号の利益を主張するものであり、その全内容を参照によりここに援用する。
本ＰＣＴ出願は、２０２１年４月１２日に出願された米国仮出願第６３／１７３，８６７号の利益を主張するものであり、その全内容を参照によりここに援用する。
【0002】
本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【0003】
プロゲステロンとその代謝産物は、脳の興奮性に大きな影響を及ぼすことが実証されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１３０：１９－２４（１９８５）、Ｐｆａｆｆ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ ＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８－８１４（１９８３）、Ｇｙｅｒｍｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）、Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４－２２７（１９８７））。さらに、小脳－視床皮質経路を介した小脳機能障害が本態性振戦（ＥＴ）に重要な役割を果たしていることを示唆するいくつかの証拠がある（ＭｃＡｕｌｅｙ ２０００、Ｐｉｎｔｏ ２００３、Ｅｌｂｌｅ ２００９、Ｓｃｈｎｉｔｚｌｅｒ ２００９、Ｄｅｕｓｃｈｌ ２００９）。陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を用いた活性化試験では、小脳の局所脳血流が、安静時及び片腕伸展により振戦が誘発された時の両方で異常に増加することが示されている（Ｂｏｅｃｈｋｅｒ １９９４、Ｗｉｌｌｓ １９９６）。死後分析では、ＥＴ患者の小脳歯状核において、ＧＡＢＡＡ受容体が３５％、ＧＡＢＡＢ受容体が２２～３１％減少していることが明らかになった（Ｐａｒｉｓ－Ｒｏｂｉｄａｓ ２０１２）。
振戦（例えば、本態性振戦）の治療及び予防における神経活性ステロイド、例えば、本明細書に記載の神経活性ステロイドの使用を支持する証拠が増えつつある。
振戦（例えば、本態性振戦）の治療及び予防における神経活性ステロイド、例えば、本明細書に記載の神経活性ステロイドの使用を支持する証拠が増えつつある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１３０：１９－２４（１９８５）
【非特許文献2】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ ＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８－８１４（１９８３）
【非特許文献3】Ｇｙｅｒｍｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献4】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４－２２７（１９８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【化1】
【0006】
１つの態様では、本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、
または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与することを含む方法を提供する。
【化2】
【0007】
一部の実施態様では、対象は、約３５ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。例えば、対象は、約３０ｍｇ～約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0008】
一部の実施態様では、対象は、約１０ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。例えば、対象は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇの用量化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0009】
一部の実施態様では、対象は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0010】
一部の実施態様では、対象は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0011】
一部実施態様では、対象は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0012】
一部の実施態様では、対象は、約５５ｍｇ～約６５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）投与される。
【0013】
本明細書に記載されるいずれかの実施態様のような一部の実施態様では、化合物１または用量等価物もしくはその薬学的に許容される塩は、対象に１日１回投与され、投与は夜間（例えば、就寝前）である。
【0014】
１つの態様では、本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始後に少なくとも約５％の振戦振幅の減少を経験する方法を提供する。
【化3】
【0015】
一部の実施態様では、対象は、治療開始後に少なくとも約１０％の振戦振幅の減少を経験する。例えば、対象は、治療開始後に少なくとも約１２％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％）の振戦振幅の減少を経験する。例えば、対象は、治療開始後に少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％）の振戦振幅の減少を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約５０％の振戦振幅の減少を経験する。一部の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約７５％の振戦振幅の減少を経験する。また、一部の実施例では、対象は、約３０％～約９９％（例えば、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％など）の振戦振幅の減少を経験する。
【0016】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約５日後に振戦振幅の減少を経験する。一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後に振戦振幅の減少を経験する。例えば、対象は、治療開始から約１０日後、約１２日後、約１４日後、約１６日後、約１８日後、約２０日後、約２５日後、約３０日後、または約４０日後に振戦振幅の減少を経験する。
【0017】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、１２以下である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約４である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約６である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約８である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約１０である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約１２である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約２０である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約２４である。一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、少なくとも約２８である。
【0018】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含み、当該対象が、治療開始後にＴＥＴＲＡＳ日常生活動作（ＡＤＬ）サブスケール合計スコアの低下を経験する方法を提供する。
【化4】
【0019】
一部の実施態様では、対象は、治療開始後に少なくとも約５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。例えば、対象は、治療開始後に少なくとも約１０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約１５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約２０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0020】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0021】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0022】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１５日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0023】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約２０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0024】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約２５日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0025】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約３０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0026】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアは、少なくとも１２である。
【0027】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアは、約２８未満である。
【0028】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアは、少なくとも約２０である。
【0029】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアは、少なくとも約２４である。
【0030】
一部の実施態様では、対象の治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアは、少なくとも約２８である。
【0031】
一部の実施態様では、対象は、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。例えば、対象は、約１０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。他の実施例では、対象は、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。一部の実施例では、対象は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。また、一部の実施例では、対象は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0032】
一部の実施態様では、対象は、約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0033】
一部の実施態様では、対象は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0034】
一部の実施態様では、対象は、約４５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0035】
一部の実施態様では、対象は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0036】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
【0037】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回、少なくとも約２８日間投与される。
【0038】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回長期的に投与される。
【0039】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後に、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に、少なくとも約２１０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。別の実施例では、対象は、治療開始から約２２日後に、少なくとも約２３０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、対象は、治療開始から約２２日後に、約２３０ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。また、一部の実施例では、対象は、治療開始から約２９日後に、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える化合物１の血漿中濃度を有する。
【0040】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0041】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に、約５ｍｇ～約８０ｍｇの初期用量の化合物１、
または用量相当量のその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該初期用量が、少なくとも１日１回（例えば、夜間に（例えば、就寝時に））投与される方法を提供する。
【化5】
【0042】
一部の実施態様では、初期用量は、治療開始から約１日から約３０日の期間投与される。例えば、初期用量は、治療開始から約２８日の期間投与される。
【0043】
一部の実施態様では、初期用量は、約５５ｍｇ～約７０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩である。
【0044】
一部の実施形態では、初期用量は１日１回投与される。
【0045】
一部の実施態様は、対象に、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む第２の用量を投与することを含み、当該第２の用量は、初期用量の最後の投与の翌日に投与される。一部の実施例では、第２の用量は、約３０ｍｇ～約４５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。他の実施例では、第２の用量は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0046】
一部の実施態様では、第２の用量は約６０日以下の期間投与される。他の実施態様では、第２の用量は、約６０日を超える期間投与される。
【0047】
一部の実施態様では、第２の用量は少なくとも１日１回投与される。例えば、第２の用量は１日１回投与される。
【0048】
一部の実施態様は、対象に、約５ｍｇ～約２４ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む第３の用量を投与することを含み、当該第３の用量は、第２の用量の最後の投与の翌日に投与される。一部の実施例では、第３の用量は、約５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。他の実施例では、第３の用量は、約７．５ｍｇ～約１７．５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0049】
一部の実施態様では、第３の用量は少なくとも１日１回投与される。例えば、第３の用量は１日１回投与される。
【0050】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0051】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から約８日後に約１００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。
【化6】
【0052】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後に約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約８日後に約１７５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【0053】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。
【化7】
【0054】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約２８０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。また、一部の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に約２７５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【0055】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から少なくとも約２２日後に、約２３０ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【化8】
【0056】
以下の図は、例示として提供されるものであり、特許請求される発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0057】
【図1】実施例１による対象の内訳を示す図である。
【0058】
【図2】実施例１による治療グループ別の、本態性振戦評価評価スケール（Ｔｈｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（全解析セット）のプロットである。
【0059】
【図3】実施例１による、２９日目のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢合計スコアにおける、ベースラインからの変化（全解析セット）のフォレストプロットである。
【0060】
【図4】実施例１による、治療グループ別の、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（ベースラインのＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢合計スコアが１２以上の患者について）のプロットである。
【0061】
【図5】実施例１による、治療グループ別の、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（プロトコルセットごと）のプロットである。
【0062】
【図6】実施例１による、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（全解析セット）のプロットである。
【0063】
【図7】実施例１による、２９日目のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコアのベースラインからの変化（全解析セット）のフォレストプロットである。
【0064】
【図8】実施例１による、治療グループ別の、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（全解析セット）のプロットである。
【0065】
【図9】実施例１による、２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコアのベースラインからの変化（全解析セット）のフォレストプロットである。
【0066】
【図10】実施例１による、治療グループ別の、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４／６／７／８合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時変化（全解析セット）のプロットである。
【0067】
【図11】実施例１による、２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４／６／７／８合計スコアのベースラインからの変化（全解析セット）のフォレストプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0068】
本発明は、本態性振戦を治療する方法であって、治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【化9】
【0069】
Ｉ．定義
【0070】
本明細書で使用される場合、「調節」という用語は、ＧＡＢＡＡ受容体機能の阻害または増強を指す。「モジュレーター」（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体の機能を調節する化合物またはその薬学的に許容される塩）は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体の作動薬、部分作動薬、拮抗薬、または部分拮抗薬であってよい。
【0071】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値または値の範囲に言及する場合、値（ｖａｌｕｅ）または範囲、あるいは値（ｖａｌｕｅｓ）のばらつきの程度を許容するものであり、例えば、明記された値または範囲の明記された限界値の１０％以内、または５％以内である。
【0072】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関によって承認されているか承認可能であること、または動物、特にヒトに使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【0073】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は非毒性であり、無機または有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には以下のものが含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２，２，２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酪酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したときに形成される塩。塩にはさらに、ほんの一例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、また、化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどが例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照されたい。
【0074】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本発明の治療活性薬剤に変換される、治療的に不活性な化合物を包含することを意図している。プロドラッグを製造する１つの方法は、生理学的条件下で、標的とする生体内作用部位で加水分解または切断され、治療効果をもたらす所望の分子を出現させる選択部位を設計することである。ある特定の実施形態では、プロドラッグは対象の酵素活性によって変換される。
【0075】
代替の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを提供し、そこにおいて、当該プロドラッグは、本明細書に記載の式（例えば、化合物１）に描かれるように、Ｃ３ヒドロキシ上に開裂可能な部位を含む。
【0076】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の互換性のある形態であり、水素原子と電子の転移という点で異なる化合物を指す。したがって、二つの構造はπ電子と原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態になり得る。例えば、エノールとケトンは酸または塩基で処理すると速やかに相互転換するので、互変異性体である。互変異性のもう１つの例は、フェニルニトロメタンのアシ体及びニトロ体であり、同様に酸または塩基で処理することによって形成される。互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性と生物学的活性の達成に関連し得る。
【0077】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、思春期の若者）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））、及び／またはヒト以外の動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。他の実施形態では、対象はヒトである。
【0078】
本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、「状態」という用語は互換的に使用される。
【0079】
本明細書で使用される場合、かつ別段の定めのない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、または状態に罹患している間に発生し、疾患、障害、または状態（またはその任意の症状）の重症度を軽減するか、疾患、障害、または状態の進行を阻止するか、または遅らせる作用（「治療的処置」）を企図しており、また、対象が特定の疾患、障害、または状態に罹患し始める前に発生する予防的処置も企図している。
【0080】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答、例えばＣＮＳ関連障害を治療するのに十分な量、または麻酔あるいは鎮静を誘導するのに十分な量を指す。当業者には理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的評価項目、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、及び対象の年齢、体重、健康状態などの因子によって変化し得る。
【0081】
本明細書で使用される場合、かつ別段の定めのない限り、化合物の「治療上有効な量」とは、疾患、障害または状態の治療において治療上の利益を提供するのに十分な量、または疾患、障害または状態に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するのに十分な量である。治療上有効な量の化合物とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患、障害または状態の治療において治療上の利益をもたらす量の治療剤を意味する。「治療上有効な量」という用語は、治療全体を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避し、または他の治療剤の治療効果を増強する量を包含し得る。
【0082】
代替の実施形態では、本発明は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に、予防薬として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、かつ別段の定めのない限り、化合物の「予防的に有効な量」とは、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。予防的に有効な量の化合物とは、治療薬の単独、または他の薬剤との併用で、疾患、障害または状態の予防に効果をもたらす量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防法を改善する量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を包含し得る。
【0083】
本明細書で使用される場合、「治療開始」及び「治療の開始」という用語は、治療（例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与）が開始される日を指すために互換的に使用される。例えば、治療開始日は、化学療法が最初に投与される日である。また、２種類以上の治療薬の投与で構成される投薬計画の場合、治療開始日は、化合物１またはその薬学的に許容される塩が最初に投与される日である。
【0084】
本明細書で使用される場合、「本態性振戦評価評価スケール（ＴＥＴＲＡＳ）日常生活動作（ＡＤＬ）サブスケール合計スコア」とは、Ｔｈｅ Ｔｒｅｍｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐによって開発された本態性振戦の評価スケールを指す（Ｅｌｂｌｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １（４）：３４－３８（２０１６）、Ｅｌｂｌｅ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２７（１２）；１５６７－１５６９（２０１２））。ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケールには１２の指標または特性が含まれ、各指標または特性は、対象に存在する特性の重症度に基づいて０、１、２、３、または４でスコア化される。そして、１２の特性それぞれのスコアが加算され、合計スコアは４８点以下となる。ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアで採点される１２の特性には以下が含まれる：
【0085】
１）話す。
０＝正常。１＝わずかな声の振戦、「緊張」しているときのみ。２＝軽度の声の振戦。すべての言葉が容易に理解できる。３＝中程度の声の振戦。いくつかの単語が理解しにくい。４＝重度の声の振戦、ほとんどの言葉が聞き取りにくい。
０＝正常。１＝わずかな声の振戦、「緊張」しているときのみ。２＝軽度の声の振戦。すべての言葉が容易に理解できる。３＝中程度の声の振戦。いくつかの単語が理解しにくい。４＝重度の声の振戦、ほとんどの言葉が聞き取りにくい。
【0086】
２）スプーンを使った食事。
０＝正常。１＝やや異常。振戦があるが、スプーンを使って食事をするのに支障はない。２＝軽度の異常、少しこぼす。３＝中程度の異常、たくさんこぼす、または両手を使ったり身を乗り出したりするなど、課題を完了するために方略を変える。４＝重度の異常、スプーンを使った食事ができない。
０＝正常。１＝やや異常。振戦があるが、スプーンを使って食事をするのに支障はない。２＝軽度の異常、少しこぼす。３＝中程度の異常、たくさんこぼす、または両手を使ったり身を乗り出したりするなど、課題を完了するために方略を変える。４＝重度の異常、スプーンを使った食事ができない。
【0087】
３）コップから飲む。
０＝正常。１＝やや異常、振戦があるが、コップから飲むのに支障はない。２＝軽度の異常、少しこぼす。３＝中程度の異常、たくさんこぼす、または両手を使ったり身を乗り出したりするなど、課題を完了するために方略を変える。４＝重度の異常、コップから飲めない、あるいはストローやシッピーカップを使う。
０＝正常。１＝やや異常、振戦があるが、コップから飲むのに支障はない。２＝軽度の異常、少しこぼす。３＝中程度の異常、たくさんこぼす、または両手を使ったり身を乗り出したりするなど、課題を完了するために方略を変える。４＝重度の異常、コップから飲めない、あるいはストローやシッピーカップを使う。
【0088】
４）衛生。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが衛生に支障はない。２＝軽度の異常、多少の困難はあるが課題は完了できる。３＝中程度の異常、両手を使ったり、影響の少ない方の手を使ったりといった方略を変えない限り、口紅を塗ったり髭を剃ったりといったほとんどの細かい作業ができない。４＝重度の異常、衛生活動を単独で行うことができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが衛生に支障はない。２＝軽度の異常、多少の困難はあるが課題は完了できる。３＝中程度の異常、両手を使ったり、影響の少ない方の手を使ったりといった方略を変えない限り、口紅を塗ったり髭を剃ったりといったほとんどの細かい作業ができない。４＝重度の異常、衛生活動を単独で行うことができない。
【0089】
５）着替え。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが着替えに支障はない。２＝軽度の異常、何でもできるが、振戦のために困難がある。３＝中程度の異常、マジックテープ（登録商標）を使う、シャツのボタンを留めてから着る、または靴紐のある靴を避けるなどの方略を用いない限り、ほとんどの着替えができない。４＝重度の異常、単独で服を着ることができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが着替えに支障はない。２＝軽度の異常、何でもできるが、振戦のために困難がある。３＝中程度の異常、マジックテープ（登録商標）を使う、シャツのボタンを留めてから着る、または靴紐のある靴を避けるなどの方略を用いない限り、ほとんどの着替えができない。４＝重度の異常、単独で服を着ることができない。
【0090】
６）注ぐ。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが注ぐのに支障はない。２＝軽度の異常、こぼさないように細心の注意を払わなければならないが、時々こぼすことがある。３＝中程度の異常、こぼさないように両手を使うか、他の方略を使わなければならない。４＝重度の異常、注ぐことができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが注ぐのに支障はない。２＝軽度の異常、こぼさないように細心の注意を払わなければならないが、時々こぼすことがある。３＝中程度の異常、こぼさないように両手を使うか、他の方略を使わなければならない。４＝重度の異常、注ぐことができない。
【0091】
７）食品トレイ、皿、または同様のものを運ぶ。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが、食品トレイや皿、または同様のものを運ぶのに支障はない。２＝軽度の異常、食品トレイの上に物をこぼさないように細心の注意が必要。３＝中程度の異常、体に密着させて運ぶなどの方略をとる。４＝重度の異常、食品トレイや同様のものを運ぶことができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが、食品トレイや皿、または同様のものを運ぶのに支障はない。２＝軽度の異常、食品トレイの上に物をこぼさないように細心の注意が必要。３＝中程度の異常、体に密着させて運ぶなどの方略をとる。４＝重度の異常、食品トレイや同様のものを運ぶことができない。
【0092】
８）鍵を使う。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが、片手で難なく鍵を差し込める。２＝軽度の異常、よく的を外すが、それでも日常的に片手で鍵を入れることができる。３＝中程度の異常、鍵を錠に差し込むのに両手を使うか他の方略が必要。４＝重度の異常、鍵を錠に入れることができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが、片手で難なく鍵を差し込める。２＝軽度の異常、よく的を外すが、それでも日常的に片手で鍵を入れることができる。３＝中程度の異常、鍵を錠に差し込むのに両手を使うか他の方略が必要。４＝重度の異常、鍵を錠に入れることができない。
【0093】
９）筆記。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが筆記に支障はない。２＝軽度の異常、振戦のため、筆記が困難。３＝中程度の異常、筆記する手をもう片方の手で保持する、ペンの持ち方を変える、または大きなペンを使うなどの方略を用いなければ書けない。４＝重度の異常、書くことができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが筆記に支障はない。２＝軽度の異常、振戦のため、筆記が困難。３＝中程度の異常、筆記する手をもう片方の手で保持する、ペンの持ち方を変える、または大きなペンを使うなどの方略を用いなければ書けない。４＝重度の異常、書くことができない。
【0094】
１０）労働。
０＝正常。１＝やや異常、振戦が存在するが、仕事または家庭での仕事ぶりには影響を及ぼさない。２＝軽度の異常、振戦が作業を妨害する。何でもできるが、エラーを伴う。３＝中程度の異常、転職や特殊設備の使用などの方略を用いずに作業を続けることができない。４＝重度の異常、いかなる仕事または家庭での作業も行うことができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦が存在するが、仕事または家庭での仕事ぶりには影響を及ぼさない。２＝軽度の異常、振戦が作業を妨害する。何でもできるが、エラーを伴う。３＝中程度の異常、転職や特殊設備の使用などの方略を用いずに作業を続けることができない。４＝重度の異常、いかなる仕事または家庭での作業も行うことができない。
【0095】
１１）最も影響を受けた課題（課題を指定すること、例：コンピュータのマウスの使用、筆記など）による全体的な障害。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが課題に影響はない。２＝軽度の異常、振戦は課題の妨げになるが、課題は遂行できる。３＝中程度の異常、課題はできるが方略を用いる必要がある。４＝重度の異常、課題ができない。
０＝正常。１＝やや異常、振戦はあるが課題に影響はない。２＝軽度の異常、振戦は課題の妨げになるが、課題は遂行できる。３＝中程度の異常、課題はできるが方略を用いる必要がある。４＝重度の異常、課題ができない。
【0096】
１２）社会的影響。
０＝なし。１＝振戦を自覚しているが、生活様式や職業生活に影響はない。２＝社会的な状況や仕事上の会合で、振戦のために恥ずかしい思いをすることがある。３＝振戦のために、いくつかの社会的状況や仕事上の会合への参加を避ける。４＝振戦のために、ほとんどの社会的状況または職業上の会合への参加を避ける。
０＝なし。１＝振戦を自覚しているが、生活様式や職業生活に影響はない。２＝社会的な状況や仕事上の会合で、振戦のために恥ずかしい思いをすることがある。３＝振戦のために、いくつかの社会的状況や仕事上の会合への参加を避ける。４＝振戦のために、ほとんどの社会的状況または職業上の会合への参加を避ける。
【0097】
本明細書で使用される場合、「本態性振戦評価評価スケール（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール合計スコア」とは、Ｔｈｅ Ｔｒｅｍｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐによって開発された本態性振戦の評価スケールを指す（Ｅｌｂｌｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １（４）：３４－３８（２０１６）、Ｅｌｂｌｅ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２７（１２）；１５６７－１５６９（２０１２））。ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬパフォーマンスサブスケールには、９つの指標または特性が含まれ、各指標または特性は０～４で採点される。いくつかの指標または特性は、右肢と左肢の両方で実施され、及び／または複数の下位項目を含む。その後、９つの特性それぞれの得点が加算され、合計得点は６４点以下となる。９つの指標または特性には以下のものがある：
【0098】
１）頭部振戦：頭部を左右に完全に回転させた後、中間の位置で１０秒間観察する。次に患者は、頭を中程の位置に置いたまま、左を十分に見つめ、次に右を見つめるよう指示される。鼻を基準として、試験中の最大振幅の偏位を評価し、格付けする。０＝振戦なし。１＝わずかな振戦（＜０．５ｃｍ）。２＝軽度の振戦（０．５～＜２．５ｃｍ）。３＝中程度の振戦（２．５～５ｃｍ）。４＝重度または醜い振戦（＞５ｃｍ）。
【0099】
２）顔（顎を含む）の振戦：笑顔、目を閉じる、口を開ける、唇をすぼめる。安静時、活動時にかかわらず、最も関与する顔面解剖学的構造の振幅が最も大きいものの得点を付ける。反復性瞬目や眼球瞬動は顔面振戦の一部とみなすべきではない。０＝振戦なし。１＝わずか：かろうじて知覚できる振戦。２＝軽度：顕著な振戦。３＝中程度：明らかな振戦、ほとんどの随意的顔面収縮に見られる。４＝重度：外観を著しく損なう振戦。
【0100】
３）声の振戦：まず、対象に伸ばした「アー」音と「イー」音をそれぞれ５秒間出してもらう。次に、患者に「平均的な１日をどのように過ごしますか？」と質問して、通常の会話中の音声を評価する。０＝振戦なし。１＝わずか：「アー」音と「イー」音に振戦があり、会話時には振戦がない。２＝軽度：「アー」音と「イー」音に振戦があり、会話時の振戦は最小限。３＝中程度：会話時に明らかな振戦があるが、完全に理解できる。４＝重度：理解しにくい単語がある。
【0101】
４）上肢振戦：前方水平伸び姿勢、側方「はばたき」姿勢、指鼻指テストの３つの動作で振戦を評価する。それぞれの上肢は個別に評価、点数化される。前方水平伸び姿勢は５秒間保持する。側方はばたき姿勢は２０秒間保持する。指鼻指運動は３回行う。振幅評価は、任意の単一平面に沿って最も変位が大きい点で、手の最大変位点を用いて推定すべきである。例えば、手首を中心に回転する純粋な回外－回内振戦の振幅は、親指または第５指のいずれかで評価されることになる。
３つのすべての手の振戦の評価について：０＝振戦なし。１＝振戦がほとんど見られない。１．５＝振戦は見られるが１ｃｍ未満。２＝振幅は１～＜３ｃｍ。２．５＝振幅は３～＜５ｃｍ。３＝振幅は５～＜１０ｃｍ。３．５＝振幅は１０～＜２０ｃｍ。４＝振幅は＞２０ｃｍ。
【表14】
【0102】
５）下肢振戦：各下肢を地面に対して平行に水平に５秒間上げる。その後、それぞれの脚で標準的な踵から脛への動作を３回行う。いずれの動作においても最大振戦を得点とし、最大振戦の肢のみを得点とする。振戦は足を含む下肢のどの部分に存在してもよい。０＝振戦なし。１＝わずか：ほとんど知覚できない。２＝軽度、どの部位でも１ｃｍ未満。３＝中程度の振戦、どの部位でも５ｃｍ未満。４＝重度の振戦、５ｃｍ超。
【0103】
６）アルキメデスの螺旋：標準（レター）用紙の罫線のないページの約１／４を埋めるアルキメデスの螺旋の描き方を実演する。螺旋の線の間隔は約１．３ｃｍ（０．５インチ）とする。次に、対象にその螺旋を写してもらう。それぞれの手を別々にテストし、採点する。ボールペンを使用する。ペンは、肢のどの部分もテーブルに触れないように持たなければならない。紙は、患者の描画スタイルに適した場所で、テーブルの上に固定する。肢の動きではなく、螺旋の振戦を採点する。各肢は個別に評価、点数化される。０＝正常。１＝わずか：振戦がほとんど見られない。２＝軽度：明らかな振戦。３＝中程度：図形の一部が認識できない。４＝重度：図形が認識できない。
【0104】
７）手書き：患者に、利き手のみを用いて「これは私の最高の筆跡の見本です」という標準的な文章を書かせる。患者は筆記体で書かなければならない（すなわち、楷書体ではなく）。患者は、手をもう片方の手で保持したり、安定させたりすることはできない。ボールペンを使用する。紙は、患者の描画スタイルに適した場所で、テーブルの上に固定する。肢の動きではなく、筆記の振戦を採点する。０＝正常。１＝わずか：ほとんど見えない振戦のために乱雑。２＝軽度：読めるが、かなりの振戦がある。３＝中程度：一部の単語が読めない。４＝重度：完全に読めない。
【0105】
８）ドット近似課題：試験官が点またはＸを作り、対象にペン先を「点（またはＸの中心）に、触れずにできるだけ近づけ（理想的には約１ｍｍ）、１０秒間保持する」よう指示する。それぞれの手は別々に採点される。０＝振戦なし。１＝振戦がほとんど見えない。１．５＝振戦は見えるが、１ｃｍ未満。２＝振戦の振幅は１～＜３ｃｍ。２．５＝振戦の振幅は３～＜５ｃｍ。３＝振戦の振幅は５～＜１０ｃｍ。３．５＝振戦の振幅は１０～＜２０ｃｍ。４＝振戦の振幅は＞２０ｃｍ。
【0106】
９）立位振戦：対象は、可能であれば介助を受けずに、立っている。膝は１０～２０ｃｍ離され、１０～２０°屈曲されている。両腕は対象の脇に下ろしている。振戦は、脚または体幹の任意の位置で評価する。０＝振戦なし。１＝ほとんど知覚できない振戦。２＝明らかだが軽度の振戦、不安定さを引き起こさない。３＝中程度の振戦、立位の安定性を損なう。４＝重度の振戦、介助なしでは立つことができない。
【0107】
本明細書で使用される場合、「本態性振戦評価評価スケール（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコア」は、上記のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールの指標または特性４の「上肢振戦」を指す。３つの課題それぞれを各肢に実施し、合計６つの課題を与え、各課題を０点、１点、１．５点、２点、２．５点、３点、３．５点、または４点で採点し、各得点を合計して２４点以下の合計スコアを与える。
【0108】
本明細書で使用される場合、「振戦振幅の減少」または「振戦振幅の変化率」は、以下の式に基づいて計算される（Ｅｌｂｌｅ Ｒ．Ｊ．，Ｔｒｅｍｏｒ Ｏｔｈｅｒ Ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔ．Ｍｏｖ．８：６００（２０１８））：
［式中、Ｔｆは最終の振戦振幅であり、
Ｔｉは初期の振戦振幅であり、
Ｒｆは最終の振戦の評価であり、
Ｒｉは、初期の振戦の評価であり、
αは０．０５であり、そして、
Ｎ＝６（ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアの６課題分）である。］
【数1】
Ｔｉは初期の振戦振幅であり、
Ｒｆは最終の振戦の評価であり、
Ｒｉは、初期の振戦の評価であり、
αは０．０５であり、そして、
Ｎ＝６（ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアの６課題分）である。］
【0109】
「初期」及び「ベースライン」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0110】
本明細書で使用される場合、「トラフ濃度」及び「Ｃｔｒｏｕｇｈ」という用語は、次の用量が投与される直前に薬物、例えば化合物１が到達する濃度を指すために互換的に使用される。
【0111】
本明細書で使用される場合、「充填剤」という用語は、医薬組成物に嵩高性を付与する賦形剤を指す。充填剤の例としては、限定されるものではないが、ラクトース、ソルビトール、セルロース（例えば、微結晶セルロース）、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトール、スクロースなど）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0112】
本明細書で使用される場合、「崩壊剤」という用語は、医薬組成物を水和させ、錠剤の分散を補助する賦形剤を指す。崩壊剤の例としては、限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドン（すなわち、架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0113】
本明細書で使用される場合、「滑沢剤」という用語は、錠剤に成形される医薬組成物に添加される賦形剤を指す。滑沢剤は、顆粒を錠剤に圧縮すること、及び医薬組成物の錠剤をダイプレスから排出することを補助する。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素添加油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【0114】
本明細書で使用される場合、「滑剤」という用語は、医薬組成物に向上した流動特性を付与する賦形剤を指す。滑剤の例としては、制限されるものではないが、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ、タルク、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0115】
本明細書で使用される場合、「用量相当量」という用語は、生物学的に等価な用量を意味する。例えば、化合物１の５０ｍｇ用量に対する化合物１の薬学的に許容される塩の用量相当量は、化合物１の遊離塩基の５０ｍｇ用量と生物学的に等価な用量を提供するのに必要な薬学的に許容される塩の量（重量）である。
【0116】
ＩＩ．本態性振戦の治療方法
【0117】
本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【化10】
【0118】
１つの態様において、本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、
または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与することを含む方法を提供する。
【化11】
【0119】
一部の実施態様では、対象は、約３５ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。場合によっては、対象は、約３５ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。例えば、対象は、約２７ｍｇ～約６６ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。他の実施例では、対象は、約３０ｍｇ～約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。また、一部の実施例では、対象は、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩の約２７ｍｇ～約６６ｍｇを、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。例えば、対象は、約２７ｍｇ～約６６ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0120】
一部の実施態様では、対象は、約９ｍｇ～約３８ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。場合によっては、対象は、約１０ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。例えば、対象は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。他の実施例では、対象は、約１０ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。例えば、対象は、約１０ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0121】
一部の実施態様では、対象は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。例えば、対象には、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。例えば、対象は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0122】
一部の実施態様では、対象は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。例えば、対象は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。他の実施例では、対象は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0123】
一部の実施態様では、対象は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。例えば、対象は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。他の実施例では、対象は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0124】
一部の実施態様では、対象は、約５５ｍｇ～約６５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される（例えば、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）。例えば、対象は、約５５ｍｇ～約６５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される（すなわち、ＱＤ）。他の実施例では、対象は、約５５ｍｇ～約６５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、夜間（例えば、就寝時）に投与される。
【0125】
１つの態様では、本発明は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始後に少なくとも約５％の振戦振幅の減少を経験する方法を提供する。
【化12】
【0126】
一部の実施態様では、対象は、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0127】
一部の実施態様では、対象は、治療開始後に少なくとも約１５％の振戦振幅の減少を経験する。例えば、対象は、治療開始後に少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％）の振戦振幅の減少を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約５０％の振戦振幅の減少を経験する。一部の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約７５％の振戦振幅の減少を経験する。また、一部の実施例では、対象は、約３０％～約９９％（例えば、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％など）の振戦振幅の減少を経験する。
【0128】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約７日後に振戦振幅の減少を経験する。例えば、対象は、治療開始から約１０日後、約１２日後、約１４日後、約１６日後、約１８日後、約２０日後、約２５日後、約３０日後、または約４０日後に振戦振幅の減少を経験する。
【0129】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが１２以下である。場合によっては、対象は、初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。他の事例では、対象の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアは、約４から１２以下である。例えば、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約４である。他の実施例では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約６である。一部の実施例では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４の上肢振戦の合計スコアが少なくとも約８である。一部の実施例では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１０である。他の実施例では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１２である。また、他の実施例では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４である。
【0130】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の利き手の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約４である。他の事例では、対象は、治療開始前の利き手の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約５である。他の実施例では、対象は、治療開始前の利き手の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約５．５である。また、他の実施例では、対象は、治療開始前の利き手の初期ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアが少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【0131】
一部の実施態様では、対象は、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を投与される。一部の実施例では、用量は約５ｍｇ～約６０ｍｇである。他の事例では、用量は約１０ｍｇ～約６０ｍｇである。また、場合によっては、用量は約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ、または約５ｍｇである。
【0132】
一部の実施態様では、対象は、用量（例えば、本明細書に記載の任意の用量）の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の錠剤、カプセル剤、またはそれらの任意の組み合わせとして経口投与される。例えば、対象は、その用量の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１錠または２錠として経口投与される。
【0133】
一部の実施態様では、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも１日１回投与される。例えば、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、１日に１回または２回投与される。
【0134】
一部の実施態様では、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。例えば、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回、夕方または朝に投与される。場合によっては、化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回、夕方に投与される。他の事例では、用量（例えば、本明細書に記載される任意の用量）の化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回、夕方に、１錠または２錠として経口投与される。
【0135】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始後にＴＥＴＲＡＳ日常生活活動（ＡＤＬ）サブスケール合計スコアの低下を経験する方法を提供する。
【化13】
【0136】
一部の実施態様では、対象は、治療開始後に少なくとも約５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。例えば、対象は、治療開始後に少なくとも約１０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約１５％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。他の実施例では、対象は、治療開始後に少なくとも約２０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。一部の実施例では、対象は、治療開始後、約３０％～約５０％のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0137】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0138】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0139】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１５日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0140】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約２０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0141】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約２５日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0142】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約３０日後にＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアの低下を経験する。
【0143】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアが少なくとも１２である。
【0144】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアが約２８未満である。
【0145】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアが少なくとも約２０である。
【0146】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアが少なくとも約２４である。
【0147】
一部の実施態様では、対象は、治療開始前の初期ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアが少なくとも約２８である。
【0148】
一部の実施態様では、対象は、約５ｍｇ～約８０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。例えば、対象は、約１０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。他の実施例では、対象は、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。一部の実施例では、対象は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。また、一部の実施例では、対象は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0149】
一部の実施態様では、対象は、約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。例えば、対象は、約６０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、１日１回投与される。
【0150】
一部の実施態様では、対象は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0151】
一部の実施態様では、対象は、約４５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0152】
一部の実施態様では、対象は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0153】
一部の実施態様では、対象は、約５ｍｇ～約２０ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。他の実施態様では、対象は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇの用量の化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも１日１回投与される。
【0154】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される任意の用量で、少なくとも１日１回、少なくとも約２８日間投与される。
【0155】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される任意の用量で、少なくとも１日１回、長期的に投与される。
【0156】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
【0157】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回、約２８日間投与される。
【0158】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0159】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後に、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。
【0160】
別の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に、少なくとも約２１０ｎｇ／ｍＬ（例えば、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ）の化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。別の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約２８０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約２７５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬ）の化合物１の血漿中濃度を有する。
【0161】
別の実施例では、対象は、治療開始から約２２日後に、少なくとも約２３０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約２２日後に、約２３０ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。
【0162】
別の実施例では、対象は、治療開始から約２９日後に、約２５０ｎｇ／ｍＬを超える化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約２９日後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。
【0163】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該化対象に、約５ｍｇ～約８０ｍｇの初期用量の化合物１、
または用量相当量のその薬学的に許容される塩の初期用量を投与することを含み、当該初期用量が少なくとも１日１回投与される方法を提供する。
【化14】
【0164】
一部の実施態様では、初期用量は、治療開始から約１日から約３０日の期間投与される。例えば、初期用量は、治療開始から約２８日の期間投与される。他の実施態様では、初期用量は、治療開始から最長で約７日まで、最長で約１４日まで、最長で約２１日まで、または最長で約２８日までの期間投与される。一部の実施態様では、初期用量は、治療開始から最長で約１ヶ月まで、最長で約２ヶ月まで、最長で約３ヶ月まで、最長で約４ヶ月まで、最長で約５ヶ月まで、または最長で約６ヶ月までの期間投与される。また、一部の実施態様では、初期用量は、治療開始から少なくとも約３０日の期間投与される。
【0165】
一部の実施態様では、初期用量は約６０ｍｇである。一部の実施態様では、初期用量は約１０ｍｇ～約７０ｍｇである。他の実施態様では、初期用量は約５０ｍｇ～約７０ｍｇである。さらなる実施態様では、初期用量は約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。また、一部の実施態様では、初期用量は約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約６０ｍｇである。
【0166】
一部の実施態様では、初期用量は約３０ｍｇから約５０ｍｇである。他の実施態様では、初期用量は約４５ｍｇである。また、一部の実施態様では、初期用量は、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。
【0167】
一部の実施態様では、初期用量は約２０ｍｇ～約４０ｍｇである。
【0168】
一部の実施態様では、初期用量は約５ｍｇ～約２０ｍｇである。他の実施態様では、初期用量は約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇである。
【0169】
一部の実施態様は、対象に、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む第２の用量を投与することを含み、当該第２の用量は、初期用量の最後の投与の翌日に投与される。一部の実施例では、第２の用量は、約３０ｍｇ～約４５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。他の実施例では、第２の用量は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。また、一部の実施態様では、第２の用量は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0170】
一部の実施態様では、第２の用量は少なくとも１日１回投与される。例えば、第２の用量は１日１回投与される。
【0171】
一部の実施態様では、第２の用量は約６０日以下の期間投与される。他の実施態様では、第２の用量は、約５０日以下、４５日以下、４０日以下、３５日以下、３０日以下、２５日以下、２０日以下、１５日以下、１０日以下、または５日以下の期間投与される。また、一部の実施態様では、第２の用量は、最長で約７日まで、最長で約１４日まで、最長で約２１日まで、最長で約２８日まで、最長で約１ヶ月まで、最長で約２ヶ月まで、最長で約３ヶ月まで、最長で約４ヶ月まで、最長で約５ヶ月まで、または最長で約６ヶ月までの期間投与される。
【0172】
一部の実施態様は、対象に、約５ｍｇ～約２４ｍｇの化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む第３の用量を投与することを含み、当該第３の用量は、第２の用量の最後の投与の翌日に投与される。一部の実施例では、第３の用量は、約５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。他の実施態様では、第３の用量は、約７．５ｍｇ～約１７．５ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。他の実施態様では、第３の用量は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施態様では、第３用量は、約３０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。また、一部の実施態様では、第３の用量は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、または約３０ｍｇの化合物１、または用量相当量のその薬学的に許容される塩を含む。
【0173】
一部の実施態様では、第３の用量は少なくとも１日１回投与される。例えば、第３の用量は１日１回投与される。
【0174】
一部の実施態様では、第３の用量は約６０日以下の期間投与される。他の実施態様では、第３の用量は、約５０日以下、４５日以下、４０日以下、３５日以下、３０日以下、２５日以下、２０日以下、１５日以下、１０日以下、または５日以下の期間投与される。そして、一部の実施態様では、第３の用量は、最長で約７日まで、最長で約１４日まで、最長で約２１日まで、最長で約２８日まで、最長で約１ヶ月まで、最長で約２ヶ月まで、最長で約３ヶ月まで、最長で約４ヶ月まで、最長で約５ヶ月まで、または最長で約６ヶ月までの期間投与される。
【0175】
一部の実施態様では、対象が初期用量の投与後に治療下で発現した有害事象（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ）（ＴＥＡＥ）を経験する場合、対象は、初期用量の最後の投与の翌日に、少なくとも１日１回（例えば、１日１回）、第２の用量（例えば本明細書に記載される任意の第２の用量など）を投与される。そのような実施態様では、第２の用量は、約６０日以下の期間投与され得る。他の実施態様では、第２の用量は、約５０日以下、４５日以下、４０日以下、３５日以下、３０日以下、２５日以下、２０日以下、１５日以下、１０日以下、または５日以下の期間投与される。また、一部の実施態様では、第２の用量は、最長で約７日まで、最長で約１４日まで、最長で約２１日まで、最長で約２８日まで、最長で約１ヶ月まで、最長で約２ヶ月まで、最長で約３ヶ月まで、最長で約４ヶ月まで、最長で約５ヶ月まで、または最長で約６ヶ月までの期間投与される。
【0176】
一部の実施態様では、ＴＥＡＥは、傾眠、めまい、疲労、平衡障害、複視、構音障害、歩行障害、注意力障害、ミオクローヌス、頭痛、下痢、知覚異常、嗜眠、精神状態変化、言語障害、協調運動異常、無力症、不眠症、尿路感染、過敏症、神経過敏、筋肉痛、またはそれらの組み合わせから選択される。
【0177】
一部の実施態様では、第２の用量の投与後もＴＥＡＥが衰えない場合、対象が別のＴＥＡＥを経験する場合、またはその両方の場合、当該対象は、第２の用量の最後の投与の翌日に、少なくとも１日１回（例えば、１日１回）、第３の用量（例えば本明細書に記載される任意の第３の用量など）を投与される。このような実施態様では、第３の用量は、約６０日以下の期間投与され得る。他の実施態様では、第３の用量は、約５０日以下、４５日以下、４０日以下、３５日以下、３０日以下、２５日以下、２０日以下、１５日以下、１０日以下、または５日以下の期間投与される。また、一部の実施態様では、第３の用量は、最長で約７日まで、最長で約１４日まで、最長で約２１日まで、最長で約２８日まで、最長で約１ヶ月まで、最長で約２ヶ月まで、最長で約３ヶ月まで、最長で約４ヶ月まで、最長で約５ヶ月まで、または最長で約６ヶ月までの期間投与される。
【0178】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から約８日後に約１００ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。
【化15】
【0179】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約８日後に、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約８日後に約１７５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に、約１７５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約８日後に、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【0180】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0181】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から少なくとも約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４７５ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。
【化16】
【0182】
一部の実施態様では、対象は、治療開始から約１５日後に、約２１０ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。例えば、対象は、治療開始から約１５日後に約２１０ｎｇ／ｍＬ～約２８０ｎｇ／ｍＬの化合物１の化合物の血漿中濃度を有する。他の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に、約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。また、一部の実施例では、対象は、治療開始から約１５日後に、約２７５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【0183】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0184】
本発明の別の態様は、本態性振戦の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、当該対象に治療有効量の化合物１、
【化17】
【0185】
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、当該対象が、治療開始から少なくとも約２２日後に、約２３０ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの化合物１の血漿中濃度を有する方法を提供する。一部の実施例では、本明細書に記載の血漿中濃度は、血漿中濃度、Ｃｔｒｏｕｇｈである。
【0186】
一部の実施態様では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【実施例】
【0187】
ＩＩＩ．実施例
【0188】
本明細書に記載した本発明をより完全に理解し得るようにするため、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供されるものであり、決してその範囲を限定するものとして解釈されるものではない。以下に提示または参照する一部の表及び図では、化合物１を「化１」と称する。
【0189】
実施例１：本態性振戦患者の治療における化合物１の有効性、安全性及び忍容性を評価する第２相二重盲検プラセボ対照無作為試験。
【0190】
目的
【0191】
主要な目的
【0192】
本態性振戦（ＥＴ）患者において、２８日間投与後の上肢振戦軽減に対する化合物１の効果をプラセボと比較して評価する。
【0193】
副次的な目的
【0194】
総合的な上肢振戦軽減に対する化合物１の効果をプラセボと比較して評価する。
【0195】
日常生活動作（ＡＤＬ）に対する化合物１の効果をプラセボと比較して評価する。
【0196】
全体的な振戦に対する化合物１の効果をプラセボと比較して評価する。
【0197】
化合物１の安全性と忍容性を評価する。
【0198】
その他の目的
【0199】
化合物１の安全性と忍容性をさらに評価する。
【0200】
ＥＴ、睡眠、抑うつ、不安、クオリティ・オブ・ライフ、羞恥心、自覚的健康状態、最も煩わしい症状に関する患者報告アウトカムに対する化合物１の効果を評価する。
【0201】
臨床医報告アウトカムに対する化合物１の効果を評価する。
【0202】
ＥＴ患者への化合物１経口錠の投与後の、化合物１の血漿中濃度及び薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを測定する。
【0203】
試験エンドポイント
【0204】
主要：
【0205】
２９日目の本態性振戦評価（Ｔｈｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅｍｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコアの、プラセボと比較したベースラインからの変化。
【0206】
二次的：
【0207】
２９日目以外のすべての時点におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコアの、プラセボと比較したベースラインからの変化。
【0208】
Ｋｉｎｅｓｉａ ＯＮＥ加速度計スコアの、プラセボと比較したベースラインからの変化。
【0209】
ＴＥＴＲＡＳスケールＡＤＬスコアまたはＴＥＴＲＡＳトータルパフォーマンススコアの、プラセボと比較したベースラインからの変化。
【0210】
安全性：
・治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率。
・バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査パラメータ、及びコロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）のベースラインからの変化により評価した化合物１の安全性及び忍容性。
・医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）。
・治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率。
・バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査パラメータ、及びコロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）のベースラインからの変化により評価した化合物１の安全性及び忍容性。
・医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）。
【0211】
試験対象集団
【0212】
参加者は、１８歳から８０歳まで（両端の年齢を含む）で、少なくとも３年間ＥＴと診断され、組合せトータル上肢ＴＥＴＲＡＳ（トータルパフォーマンスサブスケール項目４）を構成する６項目の各スコアが少なくとも１．５以上であり、スクリーニング時及び１日目の前投与両方で、利き手側の上肢の合計スコア（右上肢または左上肢のいずれか利き手側の３項目の合計）が少なくとも５．５以上であった者とした。
【0213】
治療グループ
【0214】
グループは、化合物１を経口投与される錠剤（複数可）として（各錠剤は化合物１を１５ｍｇ含有）、または対応するプラセボを１：１の割合で投与された。錠剤は即時放出型として製剤化された、白色から灰色がかった白色の、丸形のフィルムコーティング錠であって、１５ｍｇの化合物１、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及び滑剤を含み、当該錠剤は直接打錠で成形され、フィルムコーティングとしてＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩホワイトを施した。
【0215】
試験デザイン
【0216】
本試験は、ＥＴ患者を対象に化合物１の有効性、安全性、忍容性を評価する無作為二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験である。
【0217】
参加者は、化合物１を６０ｍｇまたはプラセボを１日１回、午前中に投与するグループに１：１で無作為に割り付けられた。参加者が治験責任医師により化合物１に関連し、忍容性がないと判断されたＴＥＡＥを報告した場合、治験責任医師は医学的に適切であれば、化合物１の用量を６０ｍｇから１５ｍｇずつ減量する場合があった（すなわち、６０ｍｇから４５ｍｇ、そして３０ｍｇへ）。３０ｍｇの用量で忍容性のないＴＥＡＥが持続する場合、化合物１の投与は恒久的に中止された。
【0218】
本試験では、最長で２８日までのスクリーニング期間、２８日間の投与からなる２９日間の治療期間（治療来診の終了は２９日目のトラフ時に予定）、及び最終投与から１４日間のフォローアップ期間が設定された。試験患者は２８日間の治療期間中、本態性振戦に対する他の薬剤を服用していなかった。
【0219】
試験期間中、有効性及び安全性の評価が定期的に実施され、また、実施スケジュールに記載されたとおりに、化合物１の分析のための血液サンプルが採取された。血液サンプルは採取され、アウトカム指標は、２８日間の治療期間にわたって、あらかじめ指定された時期に測定されることとなっていた。
【0220】
参加者は、治療期間及びフォローアップ期間中（試験第４５日［±３日］目まで）、有害事象（ＡＥ）／重篤な有害事象（ＳＡＥ）、通常の臨床検査評価、身体検査、バイタルサイン、心電図などのモニタリングを含む、安全性に関するモニタリングを受けた。
【0221】
サンプルサイズの決定
【0222】
アルファレベル０．０５の両側検定を仮定すると、各治療グループ当たり約２５名の評価可能な参加者のサンプルサイズであれば、一次エンドポイントにおけるプラセボ調整後の治療差３ポイント（標準偏差（ＳＤ）を３ポイントと仮定した２９日目のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコアのベースラインからの変化）を検出する検出力が８５％となる。
【0223】
評価不能率が１５％と、１：１の無作為化を仮定すると、約６０人の参加者が無作為化される。脱落率が１５％を超える場合は、追加の参加者が登録されてよい。
【0224】
分析セット
【0225】
全参加者：書面によるインフォームド・コンセントを行った全参加者を含む。この分析セットは対象の内訳に使用された。
【0226】
全解析セット：いずれかの投与量の化合物１の投与を受け、ベースライン及びベースライン後の有効性評価を少なくとも１回行った無作為抽出参加者をすべて含む。有効性データの解析には有効性セットを使用した。全解析セットでは、Ｎ＝６７であった。
【0227】
安全性セット：化合物１の投与を少なくとも１回受けた全参加者と定義される。安全性セットは、安全性データの説明的要約を提供するために使用された。
【0228】
統計分析
【0229】
有効性
【0230】
ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ合計スコアの変化が、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて分析された。
【0231】
このモデルには、従属変数として各来診時のベースラインからの変化、説明変数として治療、ベースラインのＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコア、評価時点、及び治療ごとの時点が含まれた。すべての説明変数は固定効果として扱われた。主な比較は、２９日の時点における化合物１とプラセボとの間（最小平均２乗の差［ＬＳＭＥＡＮ］）とした。
【0232】
モデルベースの点推定値（すなわち、ＬＳＭＥＡＮ、９５％信頼区間及びｐ値）は、該当する場合に報告した。対象内誤差のモデル化には非構造共分散構造を用いた。構造化されていない共分散モデルで収束に問題がある場合は、テプリッツ、複合対称、または自己回帰（１）（ＡＲ［１］）共分散構造を使用し、収束するまでこの順序に従った。ＡＲ（１）構造でもモデルが収束しなかった場合、結果は報告されないことになる。共分散構造がＵＮでない場合は、ＳＡＳのＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ文のＥＭＰＩＲＩＣＡＬオプションを使用して、分散共分散行列のサンドイッチ推定量を導出する。
【0233】
同様に、以下の変数の分析にはＭＭＲＭを使用した：ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、６、７、及び８の合計スコアのベースラインからの変化、及びＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬスコア。各モデルにおいて、１５日時点における化合物１の錠剤とそれに対応するプラセボとの比較に注目した。モデルベースの点推定値（すなわち、ＬＳ平均値）、９５％信頼区間、及びｐ値が報告された。
【0234】
振戦の振幅の変化率は、以下の式に基づいて計算される：
［式中、Ｔｆは最終の振戦振幅であり、
Ｔｉは初期の振戦振幅であり、
Ｒｆは最終の振戦の評価であり、
Ｒｉは初期の振戦の評価であり、
αは０．０５であり、そして、
Ｎ＝６（ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアの６課題分）である。］
【数2】
Ｔｉは初期の振戦振幅であり、
Ｒｆは最終の振戦の評価であり、
Ｒｉは初期の振戦の評価であり、
αは０．０５であり、そして、
Ｎ＝６（ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアの６課題分）である。］
【0235】
一次エンドポイントのサブグループ解析
【0236】
ＨＡＭ－Ｄ合計スコア分析におけるベースラインからの変化に関するＭＭＲＭ分析は、以下のサブグループについて繰り返された：
・年齢層：＜６５歳、６５～８０歳
・性別：男性、女性
・人種：白人、黒人またはアフリカ系アメリカ人、その他
・ＢＭＩ（≦１８．５、１８．５～＜２５、２５～＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ２）
・本態性振戦と診断された年齢（＜４０歳、４０～６０歳、＞６０歳）
・参加者が、本態性振戦が始まったと思う年齢（＜４０歳、４０～６０歳、＞６０歳）
・本態性振戦と診断された年数（３～＜６年、６～１０年、＞１０年）
・参加者が、本態性振戦が始まったと思ってからの年数（３～＜６年、６～１０年、＞１０年）
アルコールは振戦に効果がある：はい（中間、よく効いた）、いいえ（いいえ、少し）、当てはまらない
ベースラインＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコア（＜１２、≧１２）
・年齢層：＜６５歳、６５～８０歳
・性別：男性、女性
・人種：白人、黒人またはアフリカ系アメリカ人、その他
・ＢＭＩ（≦１８．５、１８．５～＜２５、２５～＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ２）
・本態性振戦と診断された年齢（＜４０歳、４０～６０歳、＞６０歳）
・参加者が、本態性振戦が始まったと思う年齢（＜４０歳、４０～６０歳、＞６０歳）
・本態性振戦と診断された年数（３～＜６年、６～１０年、＞１０年）
・参加者が、本態性振戦が始まったと思ってからの年数（３～＜６年、６～１０年、＞１０年）
アルコールは振戦に効果がある：はい（中間、よく効いた）、いいえ（いいえ、少し）、当てはまらない
ベースラインＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコア（＜１２、≧１２）
【0237】
ＴＥＴＲＡＳサブスケール項目４スコアのベースラインから２９日目の朝の評価（２９日目－ベースライン）（及び他のすべての時点）までの観察値及び変化量／変化率を、治療グループ及びサブグループごとにまとめた。
【0238】
さらに、ＭＭＲＭ結果に基づく２９日目のＴＥＴＲＡＳサブスケール項目４スコアのベースラインからのＬＳ平均変化（及び平均値の９５％ＣＩ）を、治療グループ及びサブグループ別にプロットした。
【0239】
安全性
【0240】
化合物１の安全性と忍容性は、有害事象、併用薬の使用状況、身体所見、バイタルサイン、臨床検査値、１２誘導心電図のベースラインからの変化により評価された。自殺傾向はＣ－ＳＳＲＳによってモニターされた。安全性データは対象別、被験薬別に記載され、記述的に要約された。安全性の要約はすべて安全性セットを用いて行われた。
【0241】
有害事象の発生率は、安全性セットに含まれる対象について、臓器別及び対象が好む用語別に集計された。
【0242】
結果
【0243】
対象の内訳
【0244】
対象の内訳を図１にまとめた。全体で１５４人の重複しない参加者がスクリーニングを受けたが、そのうち８４人はスクリーニングに失敗し、１人は試験終了のため無作為抽出されなかった。６９人の参加者が、６０ｍｇの化合物１を投与するグループ（３４人）とプラセボを投与するグループ（３５人）に１：１の割合で無作為に割り付けられ、全員が被験薬を投与された。
【0245】
人口統計とベースライン特性
【0246】
この試験に参加した対象の人口統計及びベースライン特性は、性別を除いて治療グループ間でバランスがとれていた。
【0247】
【表1-1】
【表1-2】
【0248】
被験薬曝露とコンプライアンス
【0249】
図１を参照すると、化合物１グループでは、８／３４人（２３．５％）の参加者が６０ｍｇの用量で試験を完了し、１９／３４人（５５．９％）が４５ｍｇに減量され、５／６４人（１４．７％）が６０ｍｇで試験を早期中止し、２／３４人（５．９％）が６０ｍｇから直接３０ｍｇに減量された。投与量を４５ｍｇに減量された参加者のうち、５人は４５ｍｇで試験を完了し、１１人はさらに３０ｍｇに減量され、３人は４５ｍｇで試験を早期中止した。投与量を４５ｍｇから３０ｍｇに減量された１１名については、７名が３０ｍｇで試験を完了し、４名が早期に試験を中止した。投与量を６０ｍｇから３０ｍｇに直接減量した２人の参加者のうち、１人は３０ｍｇで試験を完了し、１人は３０ｍｇで早期中止した。
【0250】
プラセボグループでは、３２／３５人が初期用量で試験を完了し、１／３５人が用量を減らして試験を完了し、２／３５人が早期に試験を中止した。
【0251】
【表2】
【0252】
平均曝露日数は化合物１で２１．３日（範囲３～２９日）、プラセボで２７．２日（範囲８～３１日）であった。
【0253】
アドヒアランスは、化合物１で９４．３％、（範囲７４．４７％～１０３．５７％）、プラセボで１００．２％（２．７３）（範囲は９６．４３％～１１０．７１％）であった。
【0254】
振戦振幅（２９日目のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦スコアのベースラインからの変化）：
【0255】
全解析セット：
【0256】
ベースラインの平均値（ＳＤ）：
・プラセボ：１２．２８（１．６９８）
・化合物１：１２．８２（１．７２７）
・プラセボ：１２．２８（１．６９８）
・化合物１：１２．８２（１．７２７）
【0257】
２９日目のベースラインからの変化：
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－１．２４（０．３４９）
・化合物１：－２．３１（０．４０１）
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－１．２４（０．３４９）
・化合物１：－２．３１（０．４０１）
【0258】
治療の差：
化合物１対プラセボ
・－１．０７（－２．１４、－０．００）
・Ｐ値＝０．０４９１
化合物１対プラセボ
・－１．０７（－２．１４、－０．００）
・Ｐ値＝０．０４９１
【0259】
【表3】
【0260】
全解析セットについて、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおけるＬＳ平均のベースラインからの経時変化の平均を図２に示す。２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢合計スコアのベースラインからの変化のフォレストプロットを図３に示す。
【0261】
【表4】
【0262】
振戦振幅のベースラインからの減少率：プラセボ投与グループ２１％、対して化合物１投与グループ３６％。
【0263】
振戦振幅のベースラインからの減少率：（ベースラインのＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコア≧１２の対象において）プラセボグループ１８％、対して化合物１グループ４１％。
【0264】
【表5】
【0265】
全解析セットのサブグループ、ベースラインＴＥＴＲＡＳパフォーマンス項目４、上肢スコア≧１２：
【0266】
【表6】
【0267】
ベースラインのＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢合計スコアが１２以上の患者について、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおけるＬＳ平均のベースラインからの経時変化を図４に示す。
【0268】
プロトコルに適合した対象集団：プロトコルに適合した対象集団には、プロトコルから大きく逸脱した９人の患者（化合物１投与グループ７名、プラセボ投与グループ２名、そのうち５名はコチニン陽性［１名はまた、ＥＴを患って３年未満、１名は服薬アドヒアランスが＜７５％］、１名はＥＴを患って３年未満、１名はＴＨＣ陽性、１名は利き手のＴＥＴＲＡＳ項目４、上肢スコアが５．５なかった、１名は２９日目のＴＥＴＲＡＳ評価前に化合物１を服用した）は含まれていない。
【0269】
【表7】
【0270】
プロトコルに適合した対象集団に含まれる患者について、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、上肢振戦の合計スコアにおけるＬＳ平均のベースラインからの経時変化を図５に示す。
【0271】
ＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコア（２９日目のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコアのベースラインからの変化）：
【0272】
全解析セット：
【0273】
ベースラインの平均値（ＳＤ）：
・プラセボ：２６．７（６．８４）
・化合物１：２６．３（８．５０）
・プラセボ：２６．７（６．８４）
・化合物１：２６．３（８．５０）
【0274】
２９日目のベースラインからの変化：
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．８７（０．７８０）
・化合物１：－４．２４（０．９４０）
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．８７（０．７８０）
・化合物１：－４．２４（０．９４０）
【0275】
治療の差：
化合物１対プラセボ
・－１．３７（－３．８１、１．０８）
・Ｐ値＝０．２６８２
化合物１対プラセボ
・－１．３７（－３．８１、１．０８）
・Ｐ値＝０．２６８２
【0276】
【表8】
【0277】
全解析セットの２９日目におけるＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬサブスケール合計スコアのベースラインからの変化については、化合物１はプラセボよりも数値的には優れていたが、統計学的有意差には達しなかった。
【0278】
【表9】
【0279】
全解析セットについて、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時的変化を図６に示す。２９日目のＴＥＴＲＡＳ ＡＤＬ合計スコアのベースラインからの変化のフォレストプロットを図７に示す。
【0280】
ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコア（２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコアの変化）：
【0281】
全解析セット：
【0282】
ベースラインの平均値（ＳＤ）：
・プラセボ：２７．０９（５．１５７）
・化合物１：２７．６８（４．６１８）
・プラセボ：２７．０９（５．１５７）
・化合物１：２７．６８（４．６１８）
【0283】
２９日目のベースラインからの変化：
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．９０（０．８１７）
・化合物１：－３．２２（０．９２２）
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．９０（０．８１７）
・化合物１：－３．２２（０．９２２）
【0284】
治療の差：
化合物１対プラセボ
・－０．３２（－２．７８、２．１４）
・Ｐ値＝０．７９６０
化合物１対プラセボ
・－０．３２（－２．７８、２．１４）
・Ｐ値＝０．７９６０
【0285】
【表10】
【0286】
全解析セットについて、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時的変化を図８に示す。２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール合計スコアのベースラインからの変化のフォレストプロットを図９に示す。
【0287】
ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、６、７及び８のスコア（２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、６、７及び８のスコアの変化）：
【0288】
全解析セット：
【0289】
ベースラインの平均値（ＳＤ）：
・プラセボ：２２．８２（３．５２０）
・化合物１：２４．０５（３．９２８）
・プラセボ：２２．８２（３．５２０）
・化合物１：２４．０５（３．９２８）
【0290】
２９日目のベースラインからの変化：
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．２２（０．６１５）
・化合物１：－２．８１（０．６９９）
ＬＳＭｅａｎ（ＳＥ）：
・プラセボ：－２．２２（０．６１５）
・化合物１：－２．８１（０．６９９）
【0291】
治療の差：
化合物１対プラセボ
・－０．５９（－２．４５、１．２８）
・Ｐ値＝０．５３３１
化合物１対プラセボ
・－０．５９（－２．４５、１．２８）
・Ｐ値＝０．５３３１
【0292】
【表11】
【0293】
全解析セットについて、治療グループ別のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４／６／７／８の合計スコアにおける、ＬＳ平均のベースラインからの経時的変化を図１０に示す。２９日目におけるＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４／６／７／８の合計スコアのベースラインからの変化のフォレストプロットを図１１に示す。
【0294】
安全性
【0295】
有害事象
【0296】
化合物１グループでは３３／３４人（９７．１％）に治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が報告されたのに対し、プラセボグループでは２０／３５人（５７．１％）であった。
【0297】
試験期間中の死亡例は報告されていない。
【0298】
化合物１グループでは１１／３４人（３２．４％）が重篤なＴＥＡＥを報告し、プラセボグループでは２／３５人（５．７％）が重篤なＴＥＡＥを報告した。
【0299】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した参加者は４名であった：
【0300】
１名の参加者が精神状態の変化を報告した（化合物１グループ、重度、５日目に発現、７日目に消失、関連あり、治療中止、６０ｍｇでの試験中止）。
【0301】
１名の参加者が精神状態の変化を報告した（化合物１グループ、重度、１２日目に発現、１７日目に消失、関連あり、６０ｍｇでの治療中止に至った）。
【0302】
１名の参加者（化合物１グループ）が３件のＳＡＥを報告した：脱水症（軽度、６日目に発現、８日目に消失、無関係、薬剤中断）、頭痛（中程度、６日目に発現、７日目に消失、無関係、薬剤中断）、一過性脳虚血発作（軽度、６日目に発現、８日目に消失、無関係、薬剤中断）。この参加者は１１日目に４５ｍｇに減量され、２５日目にはさらに３０ｍｇに減量され、治療を完了した。
【0303】
１名の参加者が狭心症と呼吸困難を報告した（プラセボグループ、８日目に発生、関連なし）。
【0304】
化合物１グループでは２１／３４人（６１．８％）で治療量の減少につながるＴＥＡＥが報告され、プラセボグループでは１／３５人で治療量の減少につながるＴＥＡＥが報告された。
【0305】
化合物１グループでは９／３４人（２６．５％）で治療中止に至るＴＥＡＥが報告され、プラセボグループでは０人で治療中止に至るＴＥＡＥが報告された。これらの９人のうち、４人は５日目から２２日目まで６０ｍｇを中止し、１人は１４日目に４５ｍｇを中止し、４人は５日目から１５日目まで３０ｍｇを中止した。
【0306】
化合物１グループでは４／３４人（１１．８％）で試験中止に至るＴＥＡＥが報告され、プラセボグループでは０人であった。
【0307】
全体として、患者は化合物１（６０ｍｇ）または対応するプラセボを１日１回午前中に投与するグループに１：１で無作為に割り付けられた。本試験では、化合物１の高用量域での治療が評価され、６０ｍｇの忍容性が不十分な場合には、１日用量を４５ｍｇまたは３０ｍｇに減量することが可能であった。化合物１を投与された患者の６２％で用量の減量が行われ、化合物１を投与された患者の３８％で投与中止が認められた。化合物１投与グループの患者の１０％以上で発生し、プラセボグループの患者の少なくとも２倍の割合で発生した最も一般的なＴＥＡＥは、傾眠６８％、めまい３８％、平衡障害１５％、複視１２％、構音障害１２％、歩行障害１２％であった。
【0308】
【表12】
【0309】
以下のＴＥＡＥが、化合物１を投与された少なくとも２人の参加者に報告されたが、プラセボを投与された参加者には報告されなかった：平衡障害（５人）、複視（４人）、構音障害（４人）、歩行障害（４人）、ミオクローヌス（３人）、嗜眠（２人）、精神状態の変化（２人）、言語障害（２人）。
【0310】
薬物動態（ＰＫ）濃度：
【0311】
治療完了者における化合物１の経時的な平均血漿中濃度の中央値を以下の表１３に示す。血漿中濃度は８日目と２９日目に投与前（Ｃｔｒｏｕｇｈ）に測定した。血漿中濃度の中央値は、終了時の用量群（例えば、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇ）に関係なく、治療完了者全員について算出した。
【0312】
【表13】
【0313】
等価物及び範囲
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対に示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは１つを超えるものを意味する場合がある。グループの１つまたは複数のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、反対に示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、グループの１つ、１つを超える、またはすべてのメンバーが、所定の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する場合に満足されるとみなされる。本発明は、グループの正確に１つのメンバーが、所定の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する実施形態を含む。本発明は、１つを超える、またはすべてのグループメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する実施形態を含む。
請求項において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対に示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは１つを超えるものを意味する場合がある。グループの１つまたは複数のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、反対に示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、グループの１つ、１つを超える、またはすべてのメンバーが、所定の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する場合に満足されるとみなされる。本発明は、グループの正確に１つのメンバーが、所定の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する実施形態を含む。本発明は、１つを超える、またはすべてのグループメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、またはその他の形で関連する実施形態を含む。
【0314】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つ以上から１つ以上の限定、要素、条項、記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本の請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素がリストとして、例えばマーカッシュグループ形式で示される場合、その要素の各サブグループも開示され、また、任意の要素（複数可）をグループから削除することができる。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むものとして言及される場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態は、そのような要素及び／または特徴からなる、または本質的にそのような要素及び／または特徴からなることが理解されるべきである。簡略化のため、それらの実施形態は、本明細書においてこのとおりの言葉で具体的に記載されていない。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放的であることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることを許容することに留意されたい。範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、特に示されていない限り、または文脈及び当業者の理解から明らかな場合を除き、範囲として表される値は、文脈上明らかにそうでないと判断される場合を除き、本発明の異なる実施形態において、範囲の下限の単位の１０分の１まで、記載された範囲内の任意の特定の値または副範囲を想定することができる。
【0315】
本出願は、様々な発行済み特許、公開済み特許出願、学術誌論文、及びその他の刊行物を参照するものであり、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に該当する本発明の特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明示的に除外することができる。このような実施形態は、当業者にとって既知であるとみなされるため、本明細書において明示的に除外が規定されていない場合であっても、除外することができる。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。
【0316】
当業者であれば、本明細書に記載された特定の実施形態に対する多くの等価物を、日常的な実験以上のことを行わずに認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に規定されるとおりである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】