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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-26
(54)【発明の名称】ベンズアルデヒドオキシムの塩素化方法
(51)【国際特許分類】
C07C 249/12 20060101AFI20240318BHJP
C07C 251/38 20060101ALI20240318BHJP
【ＦＩ】
C07C249/12
C07C251/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023563047
(86)(22)【出願日】2022-04-08
(85)【翻訳文提出日】2023-12-12
(86)【国際出願番号】 EP2022059428
(87)【国際公開番号】W WO2022218853
(87)【国際公開日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】21168079.8
(32)【優先日】2021-04-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591063187
【氏名又は名称】バイエル アクチェンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】アントン・リスチンスキー
(72)【発明者】
【氏名】フランク・メメル
(72)【発明者】
【氏名】マーク・ジェームズ・フォード
(72)【発明者】
【氏名】ステファン・モクツァルスキ
(72)【発明者】
【氏名】ハイコ・シルマー
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC59
4H006BA69
4H006BC10
4H006BW19
(57)【要約】
本発明は、一般式（I）のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製するための新規な方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（I）【化1】
X2は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X3は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X4は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X5は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X6は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNである）
のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製する方法であって、
一般式（II）
【化2】
X2～X6は、上記の意味を有する）
の化合物が、トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）およびアミド塩基を用いて、前記一般式（I）の化合物に変換されることを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記一般式（I）および（II）の基の定義が以下の通りである、請求項1に記載の方法：X2は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNである。
【請求項3】
前記一般式（I）および（II）の基の定義が以下の通りである、請求項1に記載の方法：X2は、Hであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、フッ素、Hであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、Hである。
【請求項4】
前記一般式（I）および（II）の基の定義が以下の通りである、請求項1に記載の方法：X2は、Hであり、
X3は、H、フッ素であり、
X4は、H、フッ素であり、
X5は、H、フッ素であり、
X6は、Hである。
【請求項5】
前記一般式（I）および（II）の基の定義が以下の通りである、請求項1に記載の方法：X2は、Hであり、
X3は、フッ素であり、
X4は、Hであり、
X5は、フッ素であり、
X6は、Hである。
【請求項6】
反応が－10℃～40℃で行われることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
反応が－5℃～10℃で行われることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ベンズアルデヒドオキシム（II）に対して0．5～2当量のアミド塩基が使用されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
ベンズアルデヒドオキシム（II）に対して0．3～0．4当量のTCCAが使用されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記塩基が、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジブチルホルムアミド（DBF）、ジエチルホルムアミド（DEF）、またはジメチルアセトアミド（DMAc）であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記塩基がジブチルホルムアミド（DBF）であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（I）のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【0002】
一般式（I）のクロロベンズアルデヒドオキシムは、活性農薬成分（国際公開第2018／228985号参照）および活性医薬成分（例えば、DNA結合剤：Woods，Craig R．ら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647～2650；2002）の重要な前駆体である。
【0003】
多数の塩素化方法が先行技術に記載されている。例えば、国際公開第2004／029066号は、オキシムとN－クロロスクシンイミド（NCS）との反応、およびその後の水性後処理（EtOAc／H2Oによる抽出）によるクロロベンズアルデヒドオキシムの調製を教示している。しかしながら、記載された方法では、得られたクロロベンズアルデヒドオキシムのうち少量（2．45g）のみが固体形態で単離された。しかしながら、原則として、固体形態のクロロベンズアルデヒドオキシムを工業規模で単離することは望ましく、これは、クロロベンズアルデヒドオキシムが、分解する傾向が高い高エネルギー化合物であることが多いためである。国際公開第2004／029066号に記載された方法は、溶媒としてジメチルホルムアミド（DMF）を使用する。しかしながら、溶媒としてのDMFの工業規模での使用は、問題となり得ることが知られている。これは、DMFと塩素化剤との間の強い発熱反応によるものであり、この発熱反応は制御されずに進行する可能性がある。（OPRD 2020、24、1586；Bull．Chem．Soc．Jpn．1994、67、156）。
【0004】
Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry；第31巻；第6版；（2016）；964～973頁は、塩基としてトリエチルアミンを用い、トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）を用いたオキシムの塩素化を教示している。この場合、DMFは溶媒として使用されないが、塩基性環境ではクロロオキシムがニトリルオキシドの形成によって分解する傾向があることが観察され、これにより収率が減少する可能性がある（例えば、ニトリルオキシドの二量化によるフロキサンの形成：“Kinetics and Mechanism of 1，3－Dipolar Cycloadditions”、Prof．Dr．R．Huisgen、Angew．Chem．1963、75、742～754、751頁；“Fragmentation of Nitrile Oxides with Triethylamine”Tetrahedron Lett．1983、24、4377～4380）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第2018／228985号
【特許文献2】国際公開第2004／029066号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Woods，Craig R．ら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647～2650；2002
【非特許文献2】OPRD 2020、24、1586；Bull．Chem．Soc．Jpn．1994、67、156
【非特許文献3】Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry；第31巻；第6版；（2016）；964～973頁
【非特許文献4】“Kinetics and Mechanism of 1，3－Dipolar Cycloadditions”、Prof．Dr．R．Huisgen、Angew．Chem．1963、75、742～754、751頁
【非特許文献5】“Fragmentation of Nitrile Oxides with Triethylamine”Tetrahedron Lett．1983、24、4377～4380）
【発明の概要】
【0007】
したがって、本発明は、一方では溶媒としてのDMFを省くことができ、他方ではトリエチルアミンなどの比較的強い塩基によって引き起こされる収率の減少をもたらさず、したがって、費用効果が高いと同時に工業規模で使用することができるベンズアルデヒドオキシムの塩素化方法を提供するという目的に基づいていた。
【0008】
この目的は、本発明によれば、一般式（I）
（式中、
X2は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X3は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X4は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X5は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X6は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNである）
のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製する方法であって、
一般式（II）
（式中、
X2～X6は、上記の意味を有する）
の化合物が、トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）およびアミド塩基を用いて、一般式（I）の化合物に変換されることを特徴とする、方法によって達成された。
【化1】
X2は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X3は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X4は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNであり、
X5は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、塩素、CNであり、
X6は、H、C1～C4アルキル、C1～C4フルオロアルキル、C1～C4フルオロアルコキシ、C1～C4アルコキシ、フッ素、CNである）
のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製する方法であって、
一般式（II）
【化2】
X2～X6は、上記の意味を有する）
の化合物が、トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）およびアミド塩基を用いて、一般式（I）の化合物に変換されることを特徴とする、方法によって達成された。
【0009】
一般式（I）および（II）の化合物についての基の好ましい定義は、以下の通りである：
X2は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNである。
X2は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、メトキシ、CNである。
【0010】
一般式（I）および（II）の化合物についての基の特に好ましい定義は、以下の通りである：
X2は、Hであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、フッ素、Hであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、Hである。
X2は、Hであり、
X3は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X4は、フッ素、Hであり、
X5は、H、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フッ素、塩素、メトキシ、CNであり、
X6は、Hである。
【0011】
一般式（I）、（II）の化合物についての基の非常に特に好ましい定義は、以下の通りである：
X2は、Hであり、
X3は、H、フッ素であり、
X4は、H、フッ素であり、
X5は、H、フッ素であり、
X6は、Hである。
X2は、Hであり、
X3は、H、フッ素であり、
X4は、H、フッ素であり、
X5は、H、フッ素であり、
X6は、Hである。
【0012】
一般式（I）および（II）の化合物についての基の最も好ましい定義は、以下の通りである：
X2は、Hであり、
X3は、フッ素であり、
X4は、Hであり、
X5は、フッ素であり、
X6は、Hである。
X2は、Hであり、
X3は、フッ素であり、
X4は、Hであり、
X5は、フッ素であり、
X6は、Hである。
【0013】
式（I）の化合物は、幾何異性体の混合物として存在し得る。
【化3】
【0014】
E異性体とZ異性体との比は様々である。
【0015】
方法および中間体の説明
一般式（II）の化合物が、トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）およびアミド塩基を用いて、一般式（I）の化合物に変換されることを特徴とする、式（I）のクロロベンズアルデヒドオキシムを調製する方法。
【化4】
【0016】
本発明による方法は、溶媒としてのDMFを回避するという利点を有する。これにより、反応が強い発熱で制御されずに進行するリスクが最小限に抑えられる。したがって、この反応は大規模での実施に適している。
【0017】
さらに好適なアミド塩基は、例えば、ジブチルホルムアミド（DBF）、ジエチルホルムアミド（DEF）、またはジメチルアセトアミド（DMAc）であり、ジブチルホルムアミドが好ましい。
【0018】
本発明による方法では、好ましくは、ベンズアルデヒドオキシム（II）に対して0．5～2当量、特に好ましくは1～1．5当量のアミド塩基が使用される。好ましくは、ベンズアルデヒドオキシム（II）に対して0．3～0．4当量のTCCAが使用される（0．9～1．3当量の「Cl」）。
【0019】
さらに、反応混合物を水なしで後処理することができ、沈殿したシアヌル酸を濾過によって除去することができる。
【0020】
塩素化は、通常、－10℃～40℃、好ましくは－5℃～10℃、特に好ましくは0～5℃の温度範囲で行われる。
【0021】
塩素化はさらに、溶媒または希釈剤の存在下で行われ、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、Me－THF、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミド、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル－tert－ブチルエーテルである。
【0022】
トリクロロイソシアヌル酸（TCCA）は、固体形態で、または酢酸エチル、酢酸イソプロピル、もしくはアセトニトリルに溶解した新たに調製した溶液として、式（II）のベンズアルデヒドオキシムに添加される。溶液の濃度は、ここでは、それぞれの溶媒へのTCCAの溶解度によって決まる。例えば、最大約25w／w％が酢酸エチルに溶解し、最大約20w／w％がイソプロピルエステルに溶解する。
【0023】
実施例
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【0024】
測定方法
生成物は、1Hおよび／もしくは19F NMR分光法、ならびに／またはHPLCおよび／もしくはLC－MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）によって特徴付けた。
生成物は、1Hおよび／もしくは19F NMR分光法、ならびに／またはHPLCおよび／もしくはLC－MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）によって特徴付けた。
【0025】
NMRスペクトルを、フロープローブヘッド（容量60μl）を取り付けたBruker Avance 400を用いて測定した。個々の場合において、Bruker Avance II 600を用いてNMRスペクトルを測定した。
【0026】
実施例1（固体形態のTCCAの添加）
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液313．50g（トルエン／THF中31．9w／w％）を、23℃、保護アルゴンガス雰囲気下で、精密ガラス撹拌器および滴下漏斗を備えた2lの四つ口フラスコに最初に入れた。次いで、撹拌しながら、151．66gのN，N－ジブチルホルムアミドを滴下漏斗を通して15分間かけて添加した。溶液を氷浴中で0℃に冷却した後、2時間かけて撹拌しながら（210rpm）、固体計量システムによって50．06gのTCCAをそれぞれ約0．46gずつに分けて添加した。添加中の温度は、ここでは5℃未満に維持した。TCCAの添加が終了した後、反応混合物の撹拌を0℃でさらに30分間続けた。HPLC分析により、3，5－ジフルオロ－N－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの割合が92．8％であること、および残存するN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンがないことが示された。その後、反応混合物を撹拌しながら23℃に加熱し、撹拌を1時間続けた。形成されたシアヌル酸を白色固体として濾別し、それぞれ25mlのトルエンで2回洗浄し、460．00gの3，5－ジフルオロ－N－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド溶液を得た。19F Q－NMRによる分析から、22．4w／w％の濃度で84％の収率が得られた。空気中で乾燥させた後、シアヌル酸26．09g（95％）も回収することができた。
1H NMR（401MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝6．84－6．89（m，1H），7．37－7．45（m，2H），10．86（bs，1H）
19F NMR（377MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝－109．3（m，2F）
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液313．50g（トルエン／THF中31．9w／w％）を、23℃、保護アルゴンガス雰囲気下で、精密ガラス撹拌器および滴下漏斗を備えた2lの四つ口フラスコに最初に入れた。次いで、撹拌しながら、151．66gのN，N－ジブチルホルムアミドを滴下漏斗を通して15分間かけて添加した。溶液を氷浴中で0℃に冷却した後、2時間かけて撹拌しながら（210rpm）、固体計量システムによって50．06gのTCCAをそれぞれ約0．46gずつに分けて添加した。添加中の温度は、ここでは5℃未満に維持した。TCCAの添加が終了した後、反応混合物の撹拌を0℃でさらに30分間続けた。HPLC分析により、3，5－ジフルオロ－N－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの割合が92．8％であること、および残存するN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンがないことが示された。その後、反応混合物を撹拌しながら23℃に加熱し、撹拌を1時間続けた。形成されたシアヌル酸を白色固体として濾別し、それぞれ25mlのトルエンで2回洗浄し、460．00gの3，5－ジフルオロ－N－ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド溶液を得た。19F Q－NMRによる分析から、22．4w／w％の濃度で84％の収率が得られた。空気中で乾燥させた後、シアヌル酸26．09g（95％）も回収することができた。
1H NMR（401MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝6．84－6．89（m，1H），7．37－7．45（m，2H），10．86（bs，1H）
19F NMR（377MHz，CDCl3）：δ（ppm）＝－109．3（m，2F）
【0027】
実施例2（酢酸イソプロピル中20重量％溶液としてのTCCAの添加）
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液20．00g（トルエン／THF中31．9w／w％）を、23℃、保護アルゴンガス雰囲気下で、マグネチックスターラーおよびセプタムを備えた250mlの三つ口フラスコに最初に入れ、撹拌しながら、9．68gのN，N－ジブチルホルムアミドをシリンジを用いて15分間かけて滴加した。得られた溶液を氷浴中で0℃に冷却した後、撹拌を継続しながら、酢酸イソプロピルに溶解した15．81gのTCCA（20w／w％）をシリンジポンプを用いて2時間かけて反応混合物に添加した。温度は、ここでは5℃未満に維持した。TCCAの添加が完了した後、反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、23℃に加熱し、さらに1時間撹拌し、次いで内部標準（19F Q－NMR）としてフルオロベンゼン7．81gを添加した。得られた反応混合物は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は87％であった（19F Q－NMR）。
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液20．00g（トルエン／THF中31．9w／w％）を、23℃、保護アルゴンガス雰囲気下で、マグネチックスターラーおよびセプタムを備えた250mlの三つ口フラスコに最初に入れ、撹拌しながら、9．68gのN，N－ジブチルホルムアミドをシリンジを用いて15分間かけて滴加した。得られた溶液を氷浴中で0℃に冷却した後、撹拌を継続しながら、酢酸イソプロピルに溶解した15．81gのTCCA（20w／w％）をシリンジポンプを用いて2時間かけて反応混合物に添加した。温度は、ここでは5℃未満に維持した。TCCAの添加が完了した後、反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、23℃に加熱し、さらに1時間撹拌し、次いで内部標準（19F Q－NMR）としてフルオロベンゼン7．81gを添加した。得られた反応混合物は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は87％であった（19F Q－NMR）。
【0028】
実施例3（19kgの溶液（トルエン／THF 中19．7w／w％）の工業規模のバッチ）
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液19．2kg（トルエン／THF中19．7w／w％）を、保護窒素ガス雰囲気下で50lの鋼／エナメル反応器に最初に入れ、N，N－ジブチルホルムアミド5．7kgを15～20℃で添加した。得られた溶液を0℃に冷却した後、10lの酢酸イソプロピルに溶解した1．9kgのTCCA（20w／w％）を0～5℃で90分間かけて反応混合物に計り入れ、混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、混合物の温度を20℃に調整し、撹拌を続けた。反応溶液を珪藻土の層を通して濾別し、酢酸イソプロピル5lで洗浄した。得られた生成物溶液（33．7kg）は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は89％であった（19F Q－NMR）。
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン溶液19．2kg（トルエン／THF中19．7w／w％）を、保護窒素ガス雰囲気下で50lの鋼／エナメル反応器に最初に入れ、N，N－ジブチルホルムアミド5．7kgを15～20℃で添加した。得られた溶液を0℃に冷却した後、10lの酢酸イソプロピルに溶解した1．9kgのTCCA（20w／w％）を0～5℃で90分間かけて反応混合物に計り入れ、混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、混合物の温度を20℃に調整し、撹拌を続けた。反応溶液を珪藻土の層を通して濾別し、酢酸イソプロピル5lで洗浄した。得られた生成物溶液（33．7kg）は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は89％であった（19F Q－NMR）。
【0029】
実施例4（5kgの工業規模のバッチ）
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン5．0kg（94．0w／w％）を、保護窒素ガス雰囲気下で50lの鋼／エナメル反応器に最初に入れ、20℃でトルエン3．8lおよびTHF 9．3lに溶解し、N，N－ジブチルホルムアミド7．05kgを15～20℃で添加した。得られた溶液を0℃に冷却した後、11．3lの酢酸イソプロピルに溶解した2．5kgのTCCA（20w／w％）を0～5℃で90分間かけて反応混合物に計り入れ、混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、混合物の温度を20℃に調整し、撹拌を続けた。反応溶液を珪藻土の層を通して濾別し、酢酸イソプロピル2lで洗浄した。得られた生成物溶液（33．3kg）は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は86％であった（19F Q－NMR）。
N－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミン5．0kg（94．0w／w％）を、保護窒素ガス雰囲気下で50lの鋼／エナメル反応器に最初に入れ、20℃でトルエン3．8lおよびTHF 9．3lに溶解し、N，N－ジブチルホルムアミド7．05kgを15～20℃で添加した。得られた溶液を0℃に冷却した後、11．3lの酢酸イソプロピルに溶解した2．5kgのTCCA（20w／w％）を0～5℃で90分間かけて反応混合物に計り入れ、混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、混合物の温度を20℃に調整し、撹拌を続けた。反応溶液を珪藻土の層を通して濾別し、酢酸イソプロピル2lで洗浄した。得られた生成物溶液（33．3kg）は、HPLCによってN－（3，5－ジフルオロベンジリデン）ヒドロキシルアミンの完全な変換を示し、収率は86％であった（19F Q－NMR）。
【国際調査報告】