特表 2024-513690 哺乳動物におけるノミおよびダニの侵入を制御する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-27

(54)【発明の名称】哺乳動物におけるノミおよびダニの侵入を制御する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240319BHJP

   A61P 33/10 20060101ALI20240319BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20240319BHJP

   A61K 31/7008 20060101ALI20240319BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20240319BHJP

   A23K 20/137 20160101ALI20240319BHJP

   A23K 50/40 20160101ALI20240319BHJP

   A01K 15/02 20060101ALI20240319BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P33/10

A61P33/14

A61K31/7008

A61K31/422

A23K20/137

A23K50/40

A01K15/02 C

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555752

(86)(22)【出願日】2022-03-11

(85)【翻訳文提出日】2023-11-10

(86)【国際出願番号】 US2022019913

(87)【国際公開番号】W WO2022192648

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/159,801

(32)【優先日】2021-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523346157

【氏名又は名称】イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド

(71)【出願人】

【識別番号】523346168

【氏名又は名称】ロビン・エス・リドヌール

(71)【出願人】

【識別番号】523346179

【氏名又は名称】ケビン・イー・ウィラード

(71)【出願人】

【識別番号】523346180

【氏名又は名称】ジョゼフ・アール・ウィンクル

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】ロビン・エス・リドヌール

(72)【発明者】

【氏名】ケビン・イー・ウィラード

(72)【発明者】

【氏名】ジョゼフ・アール・ウィンクル

【テーマコード（参考）】

2B005

2B150

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

2B005AA06

2B005AA07

2B150AA06

2B150AB03

2B150AB10

2B150AE01

2B150AE12

2B150DB12

2B150DD11

4C084AA17

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB371

4C084ZB372

4C084ZC611

4C084ZC612

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC67

4C086EA02

4C086GA03

4C086GA09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB37

4C086ZC61

(57)【要約】

活性物質が哺乳動物に実質的に毎日経口投与され、このことが最終的には哺乳動物の活性物質の血中濃度を哺乳動物のノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効な量まで上昇させる。次いで、経口投与は少なくとも１日の期間中止されるが、哺乳動物の活性物質の血中濃度はノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに十分に高いままである。期間は３日または７日にわたるものでありうる。期間が経過した後、実質的に毎日の用量の投与は、再開して哺乳動物の活性物質の血中濃度をノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効な量に維持し続けることができる。経口投与の中止は１ヵ月以上にわたって数回生じうる。対応する期間の標示用量より低減された投与量を用いる、哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するために活性物質を投与するためのレジメンを確立する方法もまた開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ノミおよび／またはダニの侵入の制御を必要とする哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御する方法であって、
前記哺乳動物に有効量の活性物質を経口投与する工程、
前記経口投与を数日にわたって実質的に毎日継続して、それにより前記哺乳動物の前記活性物質の血中濃度を前記ノミおよび／またはダニの侵入を低減するのに有効な量まで上昇させる工程、
前記哺乳動物の前記活性物質の血中濃度が前記ノミまたはダニの侵入を低減するのに有効な量まで到達した後、前記経口投与を少なくとも１日の期間中止する工程を含み、前記哺乳動物の活性物質の血中濃度が前記期間にわたって前記ノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、方法。

【請求項2】

前記期間が少なくとも３日の連続した日数であり、前記哺乳動物の活性物質の血中濃度が前記期間にわたって前記ノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記期間が少なくとも７日の連続した日数であり、前記哺乳動物の活性物質の血中濃度が前記期間にわたって前記ノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記期間が経過した後、前記実質的に毎日の投与を再開し、それにより前記哺乳動物の活性物質の血中濃度を前記ノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効な量に維持し続ける工程を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記期間が、それぞれ少なくとも１日であり、かつすべてが３０日以内に生じる複数の期間を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記活性物質がスピノシンである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記スピノシンがスピノサドである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記活性物質がイソオキサゾリンである、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、チゴラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記活性物質が湿潤飼料または乾燥飼料の成分である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記飼料が乾燥飼料を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記活性物質がチューの成分である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するために低減された投与量の活性物質を経口投与するためのレジメンを確立する方法であって、
（ａ）ノミおよび／またはダニを制御するための哺乳動物への経口投与のための所定の投与量を有する活性物質を選択する工程であって、前記所定の投与量が３０日に１回または１ヵ月に１回の所定の投与レジメンのためのものである、工程、
（ｂ）前記所定の投与量に約０．９０以下を掛けて低減された投与量を得る工程、
（ｃ）前記低減された投与量から低減された１日投与量を換算する工程、ならびに
（ｄ）前記活性物質を前記低減された１日投与量で前記哺乳動物に数日にわたって実質的に毎日投与するための説明書を提供する工程を含み、
それにより、前記投与するための説明書に従った後、前記哺乳動物のノミおよび／またはダニの侵入が、活性物質の前記所定の投与量を前記哺乳動物に前記３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与する場合と同じかまたはそれより大きい程度まで制御される、方法。

【請求項15】

工程（ｂ）が前記所定の投与量に約０．２０から約０．９０の間を掛けることを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

工程（ｂ）が前記所定の投与量に約０．７０以下を掛けることを含む、請求項１４および１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

工程（ｂ）が前記所定の投与量に約０．５０以下を掛けることを含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記活性物質がスピノシンである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記スピノシンがスピノサドである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

工程（ｂ）が前記所定の投与量に約１２．５％～９０％を掛けることを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記所定の投与量がダニではなくノミを制御し、かつ前記低減された１日投与量がノミおよびダニを制御する、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

工程（ａ）～（ｄ）の実施が、活性物質の前記所定の投与量を前記哺乳動物に前記３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約１０％未満に到達する、前記哺乳動物の血中における前記活性物質の最大濃度をもたらす、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

前記活性物質がイソオキサゾリンである、請求項１８に記載の方法。

【請求項25】

前記イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、チゴラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記活性物質がミボリラネルである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

工程（ｂ）が前記所定の投与量に約０．１２５～約０．９を掛けることを含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

工程（ａ）～（ｄ）の実施が、活性物質の前記所定の投与量を前記哺乳動物に前記３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約２０％未満に到達する、前記哺乳動物の血中における前記活性物質の最大濃度をもたらす、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記活性物質が飼料の成分であり、かつ工程（ｄ）が前記飼料を投与するための説明書を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項30】

前記活性物質がチューの成分であり、かつ工程（ｄ）が前記チューを投与するための説明書を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項31】

工程（ｃ）が前記低減された投与量を約３０で割って前記低減された１日投与量を得ることを含む、請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001]本開示の教示は、一般的に、飼料中の活性物質を投与して哺乳動物におけるノミおよびダニの侵入を制御する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

[0002]害虫であることに加えて、ダニおよびノミは哺乳動物に重大な健康上のリスクを生じさせる。それらは疾患の媒介生物であり、家畜に侵入した場合は重大な経済的損害も引き起こす。

【0003】

[0003]ダニは哺乳動物における多くの様々な病原体の媒介生物である。ダニに引き起こされる疾患の例は、ボレリオ症（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉにより引き起こされるライム病）、バベシア症（またはＢａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉにより引き起こされるピロプラズマ症）およびリケッチア症（ロッキー山紅斑熱）を含む。ダニはまた毒素を放出し、宿主に炎症またはまひを引き起こしうる。

【0004】

[0004]野生動物、例えばシカ、エルク、カリブー、ムース等のダニの侵入は、群れから群れへ、または野生動物から家畜（例えば、ウシ、ネコおよびイヌ）およびヒトへの疾患のまん延を引き起こしうる。

【0005】

[0005]家畜はまた、様々なダニ、例えば、ダニのＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ属、特にｍｉｃｒｏｐｌｕｓ種（ウシダニ）、ｄｅｃｏｌｏｒａｔｕｓ種およびａｎｎｕｌａｔｕｓ種のダニの侵入に敏感である。ダニ、例えばＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓは、家畜が草を食べる牧場に生息していることから、制御するのが特に困難である。ウシに加えて、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓの種および他のダニの属がスイギュウ、ウマ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ブタ、ネコおよびイヌに侵入し、これらにおいて見出されうる。哺乳動物における多大なダニの負担は、生産を減少させ、皮革を損傷させうるだけでなく、寄生原生動物により引き起こされる疾患、例えばバベシア症（「ウシ熱」）およびアナプラズマ症を移しうる。

【0006】

[0006]家畜に加えて、ダニはまた、ペットおよびヒトにも疾患、例えばライム病、上行性まひおよびロッキー山紅斑熱をまん延させる。
[0007]世界的に見て、イヌおよびネコの最も一般的な外部寄生虫は、ネコおよびイヌのノミであるそれぞれＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ ｆｅｌｉｓおよびＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓである。ノミ関連の侵入は、獣医に報告されたイヌ科動物の皮膚科の問題の主要な原因の１つである。更に、ネコノミは、イヌおよびネコにおいてサナダムシを移すことが知られており、ネコひっかき病および発疹熱の伝染にも関わっている。

【0007】

[0008]特に懸念されることに、ペットにおけるダニおよびノミの侵入の健康関連のリスクはヒトにも広がる。［アメリカ疾病管理予防センター、増加傾向の病気、バイタルサイン、２０１８年５月、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖｉｔａｌｓｉｇｎｓ／ｖｅｃｔｏｒ－ｂｏｒｎｅ／から入手可能］ペット、例えばイヌおよびネコは、世界的に見て家庭においてますます一般的である。世界中で、約４億７１００万匹のイヌおよび３億７３００万匹のネコが家庭のペットとして飼われている。米国だけでは、ペットを飼うことは１９７０年代から米国において３倍になった。残念なことに、ノミおよびダニはこれらのペットに侵入することができる。侵入されたペットは、それらのヒトの飼い主を上昇した病気のリスクにさらす。ノミおよびダニからヒトのリスクを制御する１つの方法は、ペットにおける侵入のリスクを制御することである。

【0008】

[0009]ノミおよびダニの侵入を制御するために現在利用可能な治療は、様々な度合いの成功を達成している。多くの治療は、屋内および屋外の表面、ならびに動物に適用される化学薬品の局所または環境への適用を含む。用いられる化学薬品は、様々なカルバメート、オルガノホスフェート、ピレトリンおよびピレスロイド、イソオキサゾリン、特定の大環状ラクトン、昆虫およびダニ成長阻害剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモンアナログ、および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ネオニコチノイド、ピリジンおよびピラゾールまたはフィプロール（ｆｉｐｒｏｌｅ）を含む。これらの化合物は、動物および動物の飼い主の両方に問題となる、毒性のある副作用を有することが多い。更に、これらの化学薬品の使用は、殺虫剤耐性およびダニ駆除剤耐性ならびに治療不足のために効果がないことがあるという証拠がある。

【0009】

[0010]局所治療は、よく知られたノミおよびダニの侵入を制御する方法である。これらの治療薬を哺乳動物の毛および皮膚に送達する数多くの方法があるが、これらの方法の多くは、効果がないか、および／または分注動作の間もしくは後に哺乳動物もしくは使用者に安全性リスクがあるかである。より具体的には、塗布器の先端を取り付ける際には塗布器の先端と薬物送達装置との間の物理的接続が得られる必要があることから、接続が不十分となり、それによりいくらかの治療薬が装置から漏れ出て使用者と物理的に接触することになるリスクが本質的にある。例えば、より大きなイヌ科動物の場合、一方の手でディスペンサーを操作し、他方の手でイヌ科動物を所定の位置に保持するのは困難なことがあり、結果として、すべてではないがいくらかの物質が、イヌ科動物の皮膚に到達する代わりに床またはそれを塗布している人にこぼれてしまう。この漏出は、無駄になり汚れるものであるだけでなく、特に使用者が薬物と直接接触する状態になる場合、使用者を皮膚炎または他のそのような健康問題を患うという増大したリスクにさらす。

【0010】

[0011]経口治療もまたペットに利用可能である。しかしながら、効果的であるためには、飼い主は例えば３０～９０日に１回治療を行う必要がある。治療間の時間が長いことは、飼い主が用量を投与するのを忘れる場合、コンプライアンスの問題を生む。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

[0012]効果的な治療が利用可能であるにもかかわらず、Ｈａｒｒｉｓ Ｐｏｌｌによる最近の研究によれば、ペットの飼い主の３３％が、日常的に彼らのペットをノミおよびダニから全く保護していないことが分かった。別の研究によれば、ペットの飼い主は、ペットは年間を通してノミおよびダニの予防治療を受けることが必要であると言われているにもかかわらず、平均して、ペットにつき１年当たり４ヵ月のみのノミおよびダニの予防製品を購入していることが分かった。したがって、飼い主が使用することを覚えていることが容易な、ペットにおいてノミおよびダニの侵入を制御するための比較的安全で効果的な薬物が引き続き求められている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

[0013]驚くべきことに、本発明者らにより、スピノシンおよびイソオキサゾリンを含むがこれらには限定されない活性物質による治療が、より少ない、より頻繁な／長く続く用量で経口投与された場合にノミおよびダニの侵入に対して改善した制御を提供できることが見出された。投与は飼料と組み合わされることが以下で議論される。しかしながら、活性物質がそれだけで、または飼料以外の投与形態、例えばチュー、錠剤、液体、ゲルもしくは他の経口投与に適切な形態で投与されてよいこともまた考えられる。有利なことに、より少ない、より頻繁な用量を用いることにより、ノミおよびダニの侵入を制御するために同じ期間にわたって必要な活性物質の合計は少なくなる。例えば、３０日（１ヵ月）の期間に単回投与のために３０ｍｇ／ｋｇのイソオキサゾリンが必要とされる場合、わずか１日当たり０．１６～０．８３ｍｇ／ｋｇ、または同じ３０日の期間にわたって累積５～２５ｍｇ／ｋｇが必要とされ、より少ない、より頻繁な用量に変わる。

【0013】

[0014]有利なことに、治療的に有効な１ヵ月に１回の用量のために必要な活性物質、例えばイソオキサゾリンおよび／またはスピノシンの全量は、毎日の投与に転換することにより、１０～８７．５％低減することができる。しかしながら、実用的な観点からは、（１）均一な供給を生むこと、および（２）非常に少ない量の活性物質の分析管理試験は達成が困難でありうるという、少なくとも２つの問題が生じる。飼料由来の分析マトリクスは、非常に複雑で分析が困難でありうる。分析は、いくらかの必要とされる用量および飼料濃度のためには１００万分の１から１０億分の１の範囲となる。したがって、当業者が、１ヵ月にわたる毎日の用量の合計が従来の１ヵ月に１回の用量と同じかまたはより高くさえ、例えば従来の１ヵ月に１回の用量の２００％になるように、毎日の用量を上昇させることを選択することが可能となる。このことは、毎日の飼料の一部として用量を投与する場合に、均一性を確保するだけでなく、分析の正確性を高めて分析のばらつきを低減するのを助けるために行うことができる。

【0014】

[0015]更に、本発明者の注目すべき発見までは、スピノシンはダニの制御に効果的ではないと一般的に考えられており、それは投与が毎月行われ、ダニの侵入を制御するには動物の血中におけるスピノシンの量が低下するのが速すぎるためである。

【0015】

[0016]本明細書で教示された方法および組成物は、コンプライアンスを高めるという更なる利点を有するものであり、それはより少ない用量の活性成分を飼料に組み込むことができるためである。飼い主は、いずれにしても毎日の餌やりのレジメンに自然に従うことから、飼い主が治療を行うことを忘れるかまたは怠る可能性は低い。したがって、本開示は、既に知られた治療法によって達成されたものよりも安全で効果的な方法でのダニの長期間の制御のための方法を提供する。すべての飼い主が覚えるべきことは、彼らが通常そうするように彼らのペットに餌を与えることである。

【0016】

[0017]更に、特定の活性物質のバイオアベイラビリティを、それらを飼料とともに投与することにより改善することができる。したがって、本開示は、既に知られた治療によって達成されたものよりも安全で効果的な方法でのノミおよびダニの長期間の制御のための方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

[0018]用語「活性物質」および「活性成分」は本明細書で交換可能に用いられ、錠剤、カプセル、液体、ゲル、薬の入った飼料、トリート、チュー等のような剤形により哺乳動物に送達されるノミおよび／またはダニの侵入を制御するための生物学的、栄養学的または薬学的に活性な物質を言う。

【0018】

[0019]スピノシンは１つの可能性のある活性物質である。スピノシンは天然由来の発酵産物である。それらはＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａの培養により生成されたマクロライドである。Ｓ．ｓｐｉｎｏｓａの発酵は、スピノシンＡおよびスピノシンＤ（Ａ８３５４３ＡおよびＡ８３５４Ｄとも呼ばれる）を含む多くの因子を生成する。スピノシンＡおよびスピノシンＤは、殺虫剤として最も活性な２つのスピノシンである。これらの２つのスピノシンから主になる製品が、一般名「スピノサド」として市販されている。主要なスピノシン因子であるスピノシンＡは、優れたヒトおよび哺乳動物への安全性ならびに毒性プロファイルを有することが特に知られている。

【0019】

[0020]それぞれのスピノシンは、２つの異なる糖であるアミノ－糖フォロスアミン（ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）および中性糖２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ－（トリ－Ｏ－メチル）ラムノースが結合された独特な四環系の一部である、大環状十二員環を有する。この独特な構造がスピノシンを他の大環状化合物から際立たせている。

【0020】

[0021]スピノシンＡは、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａの発酵培養液から単離および同定された最初のスピノシンであった。発酵培養液のその後の研究により、Ｓ．ｓｐｉｎｏｓａがスピノシンＡ～Ｊ（Ａ８３５４３Ａ～Ｊ）と呼ばれた多くのスピノシンを生成することが明らかになった。主成分はスピノシンＡおよびスピノシンＤである。Ｋ～Ｗの文字が付けられた更なるスピノシンは、Ｓ．ｓｐｉｎｏｓａの変異株から同定された。様々なスピノシンが、四環系の選択された部位のフォロスアミンのアミノ基、および２Ｎ，３Ｎ，４Ｎ－（トリ－Ｏ－メチル）ラムノース基の置換パターンの違いを特徴とする。

【0021】

[0022]Ｂｏｅｃｋらは、米国特許第５，３６２，６３４号（１９９４年１１月８日発行）、第５，４９６，９３２号（１９９６年３月５日発行）、および第５，５７１，９０１号（１９９６年１１月５日発行）において（彼らがＡ８３５４３因子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪと呼んだ）スピノシンＡ～ＨおよびＪ、ならびにそれらの塩を記載している。Ｍｙｎｄｅｒｓｅらは、米国特許第５，２０２，２４２号（１９９３年４月１３日発行）において（彼らがＡ８３５４３因子Ｌ、ＭおよびＮと呼んだ）スピノシンＬ～Ｎ、それらのＮ－脱メチル誘導体、およびそれらの塩を記載し、Ｔｕｒｎｅｒらは、米国特許第５，５９１，６０６号（１９９７年１月７日発行）および第５，６３１，１５５号（１９９７年５月２９日発行）において（彼らがＡ８３５４３因子Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴと呼んだ）スピノシンＱ～Ｔ、それらのＮ－脱メチル誘導体、およびそれらの塩を記載している。例えば、アメリカ化学会シンポジウムシリーズ：害虫駆除用植物化学物質におけるＣａｒｌ Ｖ．ＤｅＡｍｉｃｉｓ、Ｊａｍｅｓ Ｅ．Ｄｒｉｐｐｓ、Ｃｈｒｉｓ Ｊ．ＨａｔｔｏｎおよびＬａｕｒａ Ｉ．Ｋａｒｒ、第１１章、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ｐｅｓｔ－Ｃｏｎｔｒｏｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ」、第１４６～１５４頁（１９９７）により、スピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹが記載されている。

【0022】

[0023]スピノシンは反応して塩を形成することができ、この塩も本開示の方法および配合物に有益である。塩は、塩調製の標準的な手順を用いて調製される。例えば、スピノシンＡは、適切な酸で中和して酸付加塩を形成することができる。スピノシンの酸付加塩は特に有益である。代表的な好適な酸付加塩は、有機酸または無機酸のいずれか、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等との反応により形成された塩を含む。

【0023】

[0024]本明細書で用いられる場合、用語「スピノシン」は、個々のスピノシン因子（スピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹ）、個々のスピノシン因子のＮ－脱メチル誘導体、化学修飾スピノシン、例えばスピネトラム、上記のいずれかの塩、上記のいずれかの代謝産物、それらの生理学的に許容可能な誘導体、またはそれらの組合せを言う。

【0024】

[0025]スピノシンはまた、本明細書に開示された方法に従って本明細書に記載された投与量が用いられた場合にそれらがノミおよび／またはダニに対して非常に効果的で治療後に保護が残ることから、利点をもたらす。更に、スピノシンは、既存の化合物への殺虫または殺ダニ交差耐性を有さない。したがって、それらは、現在用いられている製品に対して既存のレベルの耐性を有する哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの数に対して特に有益である。したがって、スピノシンは、総合的病害虫管理（ＩＰＭ）プログラムに用いて、耐性が十分に発現されていないかまたは未だ発現されていない一般的に用いられる製品の生命線を延長することができる。

【0025】

[0026]イソオキサゾリンは別の可能性のある活性物質である。イソオキサゾリンは、以下に示したように互いに隣接して位置するそれぞれ酸素および窒素からなる１つの原子を含む、複素五員環化合物の類である。

【0026】

【化1】

【0027】

[0027]イソオキサゾリンはすべてイソオキサゾールの誘導体である。それらは、より一般的なオキサゾリンの構造異性体であり、二重結合の位置に応じて３つの異なる異性体で存在する。

【0028】

[0028]イソオキサゾリンの誘導体が知られている。例えば、ＷＯ２００７／１０５８１４、ＷＯ２００８／１２２３７５、およびＷＯ２００９／０３５００４は、特定のアルキレン連結アミドを開示している。ＷＯ２０１０／０３２４３７は、ベンジルアミドがイソオキサゾリンのオルト位に移動できることを開示している。ＷＯ２００７／０７５４５９は、複素五員環～六員環で置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示し、ＷＯ２０１０／０８４０６７およびＷＯ２０１０／０２５９９８は、十員環～十一員環の縮合したアリールおよびヘテロアリールで置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示している。イソオキサゾリンを製造するためのキラルプロセスがＷＯ２０１１／１０４０８９およびＷＯ２００９／０６３９１０に開示されている。

【0029】

[0029]多くのイソオキサゾリン化合物が知られており、これらに限定されないが、４－（５－メチル－５－置換ピロリル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）安息香酸アミド誘導体；４－（５－置換カルバモイルメチル４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）安息香酸アミド誘導体；３－（５－置換カルバモイルメチル５－置換アルキル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）安息香酸アミド誘導体；４－（５－置換カルバモイルメチル４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）ベンズアミジン誘導体；４－（５－置換－５－置換アリール－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）安息香酸アミド化合物；３－（４－置換フェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；５－置換アルキル－３，５－ビス置換フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；３－アルコキシフェニル－５－置換－５－フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；３－アルコキシフェニル－５－置換アルキル－５－置換カルバモイル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；３－（４－ハロフェニル）－５－置換－５－置換フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；３－（４－ニトロフェニル）－５－置換－５－置換フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体；４－ヒドロキシイミノメチル安息香酸アミド誘導体；４－ヒドロキシイミノメチルＮ，Ｎ－ジメチル安息香酸アミド；４－ヒドロキシイミノメチルベンゾイルピペリジン誘導体；４－ヒドロキシイミノメチルＮ－ビシクロアルキル安息香酸アミド誘導体；６－（ヒドロキシイミノメチル）ピリジン－２－カルボキサミド誘導体；ハロアルケニルベンゼン誘導体、例えば置換３，３，３－トリフルオロ－２－プロペニルベンゼン誘導体；４－（イソオキサゾリニル）－ベンズアミド、例えば置換４－（５－（ハロメチル）－５－フェニル－イソオキサゾリン－３－イル）－ベンズアミド；４－（イソオキサゾリニル）－ベンゾチオアミド、例えば置換４－（５－（ハロメチル）－５－フェニル－イソオキサゾリン－３－イル）－ベンゾチオアミド；ジヒドロイソオキサゾール化合物；およびスピロ環置換イソオキサゾリンを含む。

【0030】

[0030]哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するための特に興味深いイソオキサゾリンは、アフォキソラネル（化学名：（ａ）１－ナフタレンカルボキサミド、４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－；または（ｂ）４－｛５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル｝－Ｎ－｛２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ナフタレン－１－カルボキサミド）、フルララネル（化学名：（ａ）ベンズアミド、４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－；または（ｂ）４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ベンズアミド）、サロラネル（化学名：（ａ）エタノン、１－［５’－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ４－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］スピロ［アゼチジン－３，１’（３’Ｈ）－イソベンゾフラン］－１－イル］－２－（メチルスルホニル）－；または（ｂ）１－｛５’－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－３’－Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，１’－［２］ベンゾフラン］－１－イル｝－２－（メチルスルホニル）エタノン）、ロチラネル（化学名：（ａ）２－チオフェンカルボキサミド、５－［（５Ｓ）－４，５－ジヒドロ－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－；または（ｂ）３－メチル－Ｎ－｛２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド）、エサフォキソラネル（化学名：（ａ）１－ナフタレンカルボキサミド、４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－；または（ｂ）（Ｓ）－４－（５－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－１－ナフトアミド）、チゴラネル（化学名：（ａ）ベンズアミド、２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１’－メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）－４’－（トリフルオロメチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル］－；または（ｂ）２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［２’－メチル－５’－（ペンタフルオロエチル）－４’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ－［１，３’－ビピラゾール］－４－イル］ベンズアミド）、ウミフォキソラネル（化学名：（ａ）１－ナフタレンカルボキサミド、４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－；または（ｂ）４－｛（５Ｓ）－５－［３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル｝－Ｎ－｛２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ナフタレン－１－カルボキサミド）、モドフラネル（化学名：６－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－｛［４－（へプタフルオロプロパン－２－イル）－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン－３－カルボキサミド）、およびミボリラネル（化学名：（ａ）４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－１－カルボキサミド、３－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ４－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロ－）；または（ｂ）３－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－１－カルボキサミドである。

【0031】

[0031]より具体的には、以下の構造を有するイソオキサゾリンが本開示の方法および配合物に好適である。

【0032】

【化2】

【0033】

[0032]いくつかのイソオキサゾリンは反応して塩を形成することができ、この塩も本開示の方法および配合物に有益である。塩は、塩調製の標準的な手順を用いて調製されてよい。例えば、好適な塩は、ヒドロハロゲン化酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、リン酸、塩素酸、過塩素酸のような酸付加塩、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸の塩、カルボン酸、例えばバレリアン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸の塩、またはアミノ酸、例えばグルタミン酸およびアスパラギン酸の塩でありうる。別法として、金属塩もまた本開示には好適である。例えば、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属、例えばカルシウム、バリウムおよびマグネシウム、またはアルミニウムの塩である。

【0034】

[0033]本明細書で用いられる場合、用語「イソオキサゾリン」および「イソオキサゾリンまたはそれらの誘導体」は、あらゆるイソオキサゾリン、イソオキサゾリン誘導体、それらの塩、それらの代謝産物、またはそれらの組合せを言う。

【0035】

[0034]イソオキサゾリンはまた、より少ない、より頻繁な／長く続く用量で経口投与された場合にそれらがノミおよび／またはダニに対して非常に効果的で治療後に保護が残ることから、利点をもたらす。更に、イソオキサゾリンは、既存の化合物への既知の殺虫または殺ダニ交差耐性を有さない。したがって、それらは、現在用いられている製品に対して既存のレベルの耐性を有する哺乳動物におけるノミおよびダニの数に対して特に有益である。したがって、イソオキサゾリンは、総合的病害虫管理（ＩＰＭ）プログラムに用いて、耐性が十分に発現されていないかまたは未だ発現されていない一般的に用いられる製品の生命線を延長することができる。

【0036】

[0035]全身性の効能（例えば、ノミおよびダニによる活性物質、例えばスピノシンまたはイソオキサゾリンを含む血液の摂取）は、ノミまたはダニとの皮膚表面での接触が曝露のモードである局所適用された配合物と比べて異なるモードの曝露をもたらす。経口全身性治療ならびにノミおよびダニをそれらが血液を摂取することにより殺すことの利点は、局所適用および接触で殺すことと比べて、
ａ）ヒトの塗布器および子どもおよび哺乳動物の生活環境にある物（例えば、フローリング、カーペット、家具）への曝露の低減、
ｂ）哺乳動物の水（湖、小川、入浴等）への曝露による損失または摩擦による損失の心配がないこと、
ｃ）ＵＶ曝露およびＵＶ劣化の心配がないこと、
ｄ）皮膚における油による酸化の問題がないこと等、ならびに
ｅ）（用量のうちいくらかは垂れる、擦れて取れるおよび／または治療直後に分注チューブに残ることが起こりうる局所適用と比べて）全用量が投与される確実さを含む。

【0037】

[0036]本開示の配合物、または飼料、および方法は、主な活性物質と組み合わせて、治療効能を有する１つ以上の他の活性物質を更に含んでよい。そのような活性物質は、ノミおよびダニに対して有効な物質を含む。活性物質は、例えば、スピノシン、イソオキサゾリン、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫またはダニ成長調整剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモンアナログ、および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ネオニコチノイド、ピリジンおよびピラゾールまたはフィプロールを含んでよい。

【0038】

[0037]本開示の方法は、活性物質を哺乳動物に少ない頻繁な用量で投与することによって行われる。習慣的な投与を容易にするために、投与は、毎日の飼料、おやつ、トリート、チュー、または他の補足飼料を用いて行うことができる。製造プロセスおよび飼料組成物が、活性物質および該当する場合は他の活性物質の効能、安定性ならびに安全性に関連する悪影響を及ぼさない限り、多くの異なる飼料が考えられる。例えば、乾燥、半湿潤、缶詰レトルトの飼料または新鮮冷蔵飼料の幅広い分類における飼料、おやつ、トリート、または他の補足飼料が、本開示による使用に適合することができる。哺乳動物は、飼料製品を毎週、ほぼ毎週、または毎日消費することにより、管理された量の活性物質を与えられる。

【0039】

[0038]より少ない用量の活性物質を動物の飼料、おやつ、トリート、チュー、または他の補足飼料組成物に組み込み、それを有効頻度で（最も好ましくは毎日）投与することにより、活性物質の血中濃度が、毎日または実質的に毎日の投与により維持することのできる最適な定常状態に到達するまで、時間をかけて上昇する。それに対して、活性物質、例えばスピノシンまたはイソオキサゾリンが、より多い用量でより少ない頻度、例えば、「トリート」により３０日の期間において１度投与される、多い用量の単回治療で経口投与される場合、血中における活性物質のレベルは、投与時に急上昇し、次いで、次の用量が投与されるまで低下する。多い用量での少ない頻度の投与は、動物がそれぞれの用量においてより多くの活性物質を消費する必要があり、それにより活性物質の血中レベルが、次の投与前に効果的な予防に必要なレベル以下に低下しないことを意味する。更に、活性物質としてのスピノシンの血中レベルの急速で急激な低下のために、１ヵ月に１回の投与方法を用いてダニの侵入を制御するのに十分な血中濃度を維持することは不可能であった。それに対して、本開示の方法においてスピノシンを用いることでダニを制御することが可能である。

【0040】

[0039]本明細書で議論されたすべての比、パーセンテージ、および部は、別に特定されなければ「重量による」ものである。
[0040]用語「ダニの侵入を制御する」は、哺乳動物におけるダニによる侵入を防止、治療、最小化または除去することを言う。

【0041】

[0041]用語「ダニ」は、ダニ目のあらゆる構成員を言う。用語「ダニ」は、成長の卵期、幼生期、若虫期、および成虫期を含む。より具体的には、用語ダニは、Ｉｘｏｄｉｄａｅ科およびＡｒｇａｓｉｄａｅ科のダニを含む。より具体的には、用語「ダニ」は、Ａｆｒｉｃａｎｉｅｌｌａ属、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ属、Ａｎｏｍａｌｏｈｉｍａｌａｙａ属、Ｂｏｔｈｒｉｏｃｒｏｔｏｎ属、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ属、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ属、Ｈｙａｌｏｍｍａ属、Ｉｘｏｄｅｓ属、Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ属、Ｎｏｓｏｍｍａ属、Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ属、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ属、Ａｎｔｒｉｃｏｌａ属、Ａｒｇａｓ属、Ｎｏｔｈｏａｓｐｉｓ属、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ属、およびＯｔｏｂｉｕｓ属の種を含む。

【0042】

[0042]用語「ノミの侵入を制御する」は、哺乳動物におけるノミによる侵入を防止、治療、最小化または除去することを言う。
[0043]用語「ノミ」は、ノミ目のあらゆる構成員を言う。用語「ノミ」は、成長の卵期、幼生期、蛹期、および成虫期を含む。

【0043】

[0044]用語「哺乳動物」は、Ｍａｍｍａｌｉａ綱のあらゆる構成員を言う。特に、オオカミ、コヨーテ、ジャッカル、シカ、エルク、ムース、トナカイ等のような野生哺乳動物を言うことができる。ウシ、ヒツジ、ブタ、バイソン、ウシ等のような家畜も言うことができる。ペットも言うことができる。ヒトも言うことができる。

【0044】

[0045]用語「ペット」は、ペットとして飼うことのできるあらゆる家畜を言う。これはウマ、イヌ、オオカミ、コヨーテ、ネコ、ハムスター、アレチネズミ、ハツカネズミ、モルモット、フェレット、ウサギ等を含むが、それらに限定されない。

【0045】

[0046]用語「イヌ科動物」は、Ｃａｎｉｓ属のあらゆる構成員を言い、オオカミ、イヌ、コヨーテおよびジャッカルのような種を含む。
[0047]用語「ネコ科の動物」は、Ｆｅｌｉｄａｅ亜科のあらゆる構成員を言い、飼いネコ、ボブキャット、野生のネコ、オセロット、ｌｙｎｘ属の構成員、マヌルネコおよびクーガーのような種を含む。

【0046】

[0048]本開示の方法を行う際には、「飼料」は、毎日または実質的に毎日投与されうる、動物の飼料もしくはトリート、おやつまたは他の補足飼料である。異なる形態の飼料、例えばキブルとトリートを用いることにより、ペットの飼い主は、時々イヌ科動物の食事およびおやつを変えつつ、それでも毎日の用量のスピノシンを都合よく投与することができる。

【0047】

[0049]用語「チュー」は、イヌ科動物を引き付ける風味および芳香族性を有するが、典型的には栄養価のないトリートを言う。本開示の方法を行う際には、「飼料」および／または「チュー」は交換可能に用いられてよい。

【0048】

[0050]本開示のための用語「有効時間」は、本明細書では「有効期間」とも言い、少なくとも、哺乳動物の血中における活性物質のレベルを、ノミおよび／またはダニを制御するのに十分に高いレベル、即ち「治療有効」レベルにするのに必要な投与期間を含む。いくつかの実施形態において、有効時間はわずか３日でありうる。別の場合、有効時間は７日または１５日またはそれ以上でありうる。以下で議論するように、有効時間は活性物質がどれほど頻繁に投与されるかに応じて変化する。

【0049】

[0051]先に示唆したように、「有効時間」は活性物質が投与される頻度に応じて変化する。本明細書で用いられる場合、用語「有効頻度」とは、哺乳動物の血中において活性物質の治療有効濃度を生じる所定の時間にわたる、投与数を意味する。すべての場合、本明細書で用いられる場合の「有効頻度」としては、１ヵ月当たり活性物質の複数の投与が考えられる。当業者は、活性物質が幅広い頻度で投与されうることを理解する。例えば、活性物質は、毎日、１日おき、３日おき、１週間当たり１回または一貫していない時間間隔までもの頻度で投与することができる。

【0050】

[0052]更に、上記で議論したように、有効頻度は、哺乳動物の血中において活性物質の治療有効レベルを得るのに必要とされる期間に影響を与えうる。例として、哺乳動物が飼料組成物を毎日供給される場合、哺乳動物の血中において活性物質の治療有効レベルを得るのに必要とされる投与期間、したがって「有効時間」は、哺乳動物が飼料組成物を１週間当たり１回または２回のみ供給される場合よりも比較的短いであろう。

【0051】

[0053]更に、有効頻度は、哺乳動物の体重に対してｍｇ／ｋｇの毎日の投与量により影響を受ける。特に、少し高めの毎日の用量であれば、投与が忘れられても効能に与える影響は少ない。

【0052】

[0054]更に、有効頻度は治療の期間により影響を受ける。初期段階、例えば哺乳動物の血中の活性物質の量が治療有効レベルに到達する前には、活性物質は、より長い使用期間の後、即ち治療有効レベルが得られた後に必要とされるよりも頻繁に投与される必要がありうる。

【0053】

[0055]本開示の目的で、「実質的に毎日」とは、哺乳動物の血中における活性物質の濃度が治療有効レベルに上昇してそのままであるように十分に定期的であることを意味する。例えば、開示された毎日の飼料組成物は、好ましくは、哺乳動物に毎日無期限に供給することができる。しかしながら、実際問題としては、日数が定期的に忘れられうるまたは抜かされうる多くの理由がある。例えば、哺乳動物が不健康になることがあり、または飼い主が毎日の薬の入った飼料組成物を使い切ることがある。開示された方法は、活性物質の毎日の投与が時折中断されたとしても、哺乳動物がある程度ノミおよび／またはダニからそれでも保護されるのに十分に強力なものである。本開示の方法を行う際には、用語「実質的に毎日」は、少なくとも１ヵ月当たり１０日、より好ましくは１ヵ月当たり１５日、更により好ましくは１ヵ月当たり２０日を含む。これらの供給頻度のすべては、それらが例えば１週間当たり３回であろうと１日おきであろうと毎日であろうと、活性成分が哺乳動物の血中における活性成分の治療有効レベルに到達して維持することをそれらが促進する限りにおいて、実質的に毎日に適合する。

【0054】

[0056]驚くべきことに、いくつかの状況では、活性物質ならびにその数が制御されることが意図されたノミおよび／またはダニに応じて、開示された方法は十分に強力であり、活性物質の投与は一時期中断することができ、それでも哺乳動物の血中における活性物質の濃度は十分に高いままで、ノミおよび／またはダニの数の制御は供給が中断された期間に維持されることが分かった。例えば、活性物質の供給は、１日、３日、７日または１週間以上中断することができる。このことを実証するいくつかの説明例を以下に示す。実施例１、実施例２、実施例４、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０および実施例１２（活性成分の投与が中断された後の市販標示の有効性を実証する）を参照のこと。活性成分の投与を中断し、それでも治療有効血中濃度を維持するこの能力は、同等の毎日の用量の約１０％～約２５０％の用量を含む広範な範囲の用量レベルにわたって存在する。

【0055】

[0057]食用動物の生産を除いて、飼料の可変性の問題および投与期間にわたって治療薬物レベルを維持できないことのために、動物の食べ物中で薬物を投与することは困難である。例えば、イヌに１日に１回餌を与える飼い主もいれば、１日に１回より多く餌を与える飼い主もいる。ネコは１日を通して少量の食事をとることが多い。いくつかの動物は病気のために数日間食べないことがある。例として、イベルメクチンは食料生産動物およびペットの両方において広く用いられるが、飼料中への投与により食料生産動物においてのみ用いられてきた。しかしながら、本発明者らは、より少ない実質的に毎日の用量を用いることによって時間をかけて哺乳動物の血中における特定の活性成分の濃度を作り上げることが、飼料の可変性の問題を解決することを見出した。

【0056】

[0058]有利なことに、本発明の方法による用量投与の中断は、従来の方法の用量投与、即ちより少ない頻度で投与される多い用量の中断と比較して、ノミおよびダニの侵入の制御への悪影響が非常に少ない。好ましくは、用量投与の中断は、活性物質の血中濃度がノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに十分高い定常状態レベルまたは準定常状態レベルに到達するまでは起こらない。一方で、投与／供給レジメンをまず開始した後、かつ血中濃度がノミおよび／またはダニの数を制御するのに必要な所望の量に到達する前に、毎日の投与／供給を中断し、次いで、再開することもまた可能である。この場合、実質的に毎日の投与／供給が、活性物質の濃度を哺乳動物のノミおよび／またはダニの数を制御するのに効果的な量まで到達させるために、通常はより長い時間がかかる。

【0057】

[0059]用語「治療有効」とは、活性物質の用量または血液レベルが、薬物が存在しなかった場合よりもノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに十分であることを意味する。活性物質はそれだけで存在してもよく、１つ以上の更なる活性物質とともに存在してもよい。好ましくは、それは薬物が存在しなかった場合よりもおおよそ少なくとも５０％、ノミおよび／またはダニの侵入を制御し、より好ましくは、それは薬物が存在しなかった場合よりもおおよそ少なくとも９０％、ノミおよび／またはダニの侵入を制御する。

【0058】

[0060]本開示の方法を行う際には、有効量または治療有効量の活性物質が哺乳動物に経口投与される。用語「有効量」または「治療有効量」は、ノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに必要な量を言う。当業者が理解するように、この量は多くの因子に応じて変化する。これらの因子は、例えば、治療される哺乳動物の種類およびその重量および全体的な健康状態を含む。

【0059】

[0061]本開示はスピノシンの濃度を飼料、例えばキブルの観点で記載するが、他の投与形態、例えばトリートまたはチューを用いた投与もまた考えられる。スピノシンが単独で、または錠剤、液体、ゲルもしくは経口投与のための他の適切な形態で投与されうることもまた考えられる。当業者は、スピノシンの濃度が具体的な投与形態に応じて変化することを理解する。例えば、投与形態がトリートまたはチューである場合、トリートまたはチューにおけるスピノシンの濃度は、例えばキブルにおけるスピノシンの濃度よりも大きくなる。例えば、イヌ科動物の重量に応じたスピノシンの毎日の用量が１０ｍｇである場合、典型的な５ｇのトリートまたはチューは、約０．２パーセントのスピノシン（重量による）を含む。１日に消費されるキブルの量は５ｇより多いことから、キブルにおけるスピノシンのパーセントはより小さくなる。

【0060】

[0062]一般的に、ノミの侵入を制御するためのスピノシンの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．１２５～約４．５ｍｇのスピノシンの毎日の用量を言う。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．２～約３．７５ｍｇである。

【0061】

[0063]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００５～約０．２パーセントのスピノシン（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００１から約０．１２パーセントの間のスピノシン（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００３から約０．０６パーセントの間のスピノシン（重量による）である。

【0062】

[0064]一般的に、ダニの侵入を制御するためのスピノシンの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．６２５～約４．５ｍｇのスピノシンの毎日の用量を言う。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約１～約３．７５ｍｇである。

【0063】

[0065]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００５～約２パーセントのスピノシン（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０１から約０．５パーセントの間のスピノシン（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０３から約０．２パーセントの間のスピノシン（重量による）である。

【0064】

[0066]イソオキサゾリンは効力が異なる。したがって、イソオキサゾリンの有効量は、本開示の方法で用いられるそれぞれの具体的なイソオキサゾリンについて計算される必要がある。一般的に、イソオキサゾリンの毎日の用量としての有効量は、投与／再治療間隔（例えば、毎月投与される製品については３０日）の長さで割った前記イソオキサゾリンについて認可された標示用量の約１２．５％～９０％の範囲である。選択された具体的な用量は、約７日の実質的に毎日の投与のうちに、より好ましくは約５日の実質的に毎日の投与のうちに、最も好ましくは約３日の実質的に毎日の投与のうちに前記イソオキサゾリンの哺乳動物の血中濃度を治療有効レベルまで上昇させるのに十分でありうる。

【0065】

[0067]本開示はイソオキサゾリンの濃度を飼料、例えばキブルの観点で記載するが、他の投与形態、例えばトリートまたはチューを用いた投与もまた考えられる。イソオキサゾリンが単独で、または錠剤、液体、ゲルもしくは経口投与のための他の適切な形態で投与されうることもまた考えられる。当業者は、イソオキサゾリンの濃度が具体的な投与形態に応じて変化することを理解する。例えば、動物飼料がトリートである場合、トリートにおけるイソオキサゾリンの濃度は、例えばキブルにおけるイソオキサゾリンの濃度よりも大きくなる。例えば、イヌ科動物の重量に応じたイソオキサゾリンの毎日の用量が２０ｍｇである場合、典型的な５ｇのトリートは、約０．００４パーセントのイソオキサゾリン（重量による）を含みうる。１日に消費されるキブルの量は５ｇより多いことから、キブルにおけるイソオキサゾリンのパーセントはより小さくなる。

【0066】

[0068]例えば、ノミの侵入を制御するためのミボリラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０４～約１．５ｍｇのミボリラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０７～約１．２５ｍｇである。

【0067】

[0069]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００１～約０．０８パーセントのミボリラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００２から約０．０５パーセントの間のミボリラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００６から約０．０３パーセントの間のミボリラネル成分（重量による）である。

【0068】

[0070]別の例において、ノミの侵入を制御するためのロチラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０１７～約０．６ｍｇのロチラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０２７～約０．５ｍｇである。

【0069】

[0071]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００４～約０．０３パーセントのロチラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００８から約０．０２パーセントの間のロチラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００２から約０．００１パーセントの間のロチラネル成分（重量による）である。

【0070】

[0072]別の例において、ノミの侵入を制御するためのアフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２～約０．０７５ｍｇのアフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００３～約０．０６２５ｍｇである。

【0071】

[0073]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００００５～約０．０３パーセントのアフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００１から約０．０２パーセントの間のアフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００００３から約０．００１２パーセントの間のアフォキソラネル成分（重量による）である。

【0072】

[0074]別の例において、ノミの侵入を制御するためのサロラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１～約０．０３６ｍｇのサロラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１６～約０．０３ｍｇである。

【0073】

[0075]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００００２～約０．０３パーセントのサロラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００００４から約０．０２パーセントの間のサロラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００３から約０．０００６パーセントの間のサロラネル成分（重量による）である。

【0074】

[0076]別の例において、ノミの侵入を制御するためのフルララネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００８～約０．３ｍｇのフルララネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０１３～約０．２５ｍｇである。

【0075】

[0077]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００２～約０．０３パーセントのフルララネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００４から約０．０２パーセントの間のフルララネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．００６パーセントの間のフルララネル成分（重量による）である。

【0076】

[0078]別の例において、ノミの侵入を制御するためのウミフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１～約０．０４ｍｇのウミフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１７～約０．０３１２５ｍｇである。

【0077】

[0079]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００００２～約０．０３パーセントのウミフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００００５から約０．０２パーセントの間のウミフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００００１から約０．０００６パーセントの間のウミフォキソラネル成分（重量による）である。

【0078】

[0080]別の例において、ノミの侵入を制御するためのエサフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１～約０．０３８ｍｇのエサフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１７～約０．０３１２５ｍｇである。

【0079】

[0081]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００００２～約０．０３パーセントのエサフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００００５から約０．０２パーセントの間のエサフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００００１から約０．０００６パーセントの間のエサフォキソラネル成分（重量による）である。

【0080】

[0082]別の例において、ノミの侵入を制御するためのチゴラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１～約０．０３８ｍｇのチゴラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００１７～約０．０３１２５ｍｇである。

【0081】

[0083]ノミの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００００２～約０．０３パーセントのチゴラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００００５から約０．０２パーセントの間のチゴラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００００１から約０．０００６パーセントの間のチゴラネル成分（重量による）である。

【0082】

[0084]例えば、ダニの侵入を制御するためのミボリラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．２１～約１．５ｍｇのミボリラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．３３～約１．２５ｍｇである。

【0083】

[0085]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００１～約０．４パーセントのミボリラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００２から約０．２４パーセントの間のミボリラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００３から約０．１２パーセントの間のミボリラネル成分（重量による）である。

【0084】

[0086]別の例において、ダニの侵入を制御するためのロチラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０８３～約０．６ｍｇのロチラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．１３３～約０．５ｍｇである。

【0085】

[0087]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００４～約０．１６パーセントのロチラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００８から約０．１パーセントの間のロチラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００２から約０．００５パーセントの間のロチラネル成分（重量による）である。

【0086】

[0088]別の例において、ダニの侵入を制御するためのアフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０１～約０．０７５ｍｇのアフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０１７～約０．０６２５ｍｇである。

【0087】

[0089]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００５～約０．１６パーセントのアフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．１パーセントの間のアフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００３から約０．００６パーセントの間のアフォキソラネル成分（重量による）である。

【0088】

[0090]別の例において、ダニの侵入を制御するためのエサフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００５～約０．０３７５ｍｇのエサフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００８～約０．０３１２５ｍｇである。

【0089】

[0091]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００２～約０．１６パーセントのエサフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００５から約０．１パーセントの間のエサフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．００３パーセントの間のエサフォキソラネル成分（重量による）である。

【0090】

[0092]別の例において、ダニの侵入を制御するためのサロラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００５～約０．０３６ｍｇのサロラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０００８～約０．０３ｍｇである。

【0091】

[0093]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００２～約０．１６パーセントのサロラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００４から約０．１パーセントの間のサロラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．００３パーセントの間のサロラネル成分（重量による）である。

【0092】

[0094]別の例において、ダニの侵入を制御するためのフルララネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０４１７～約０．３ｍｇのフルララネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０６７～約０．２５ｍｇである。

【0093】

[0095]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．０００２～約０．０１６パーセントのフルララネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．０００４から約０．１パーセントの間のフルララネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．００１から約０．０３パーセントの間のフルララネル成分（重量による）である。

【0094】

[0096]別の例において、ダニの侵入を制御するためのウミフォキソラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００５～約０．３７５ｍｇのウミフォキソラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．０００８～約０．０３１２５ｍｇである。

【0095】

[0097]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００２～約０．１６パーセントのウミフォキソラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００５から約０．１パーセントの間のウミフォキソラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．００３パーセントの間のウミフォキソラネル成分（重量による）である。

【0096】

[0098]別の例において、ダニの侵入を制御するためのチゴラネルの有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００５～約０．０３７５ｍｇのチゴラネルの用量であってよい。より一般的には、有効量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００８～約０．０３１２５ｍｇである。

【0097】

[0099]ダニの侵入を制御するための動物飼料は、典型的には、飼料中に約０．００００２～約０．１６パーセントのチゴラネル（重量による）を含む。好ましくは、飼料中に約０．００００５から約０．１パーセントの間のチゴラネル（重量による）である。最も好ましくは、飼料中に約０．０００１から約０．００３パーセントの間のチゴラネル成分（重量による）である。

【0098】

[00100]１つの態様において、本開示は、活性物質および動物飼料を含む全身に活性な経口組成物を少なくとも１週間当たり１回、より好ましくは１週間当たり３回、最も好ましくは実質的に毎日の頻度で投与することにより、哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御する方法に関する。

【0099】

[00101]別の態様において、本開示は、活性物質および動物飼料またはチューを含む全身に活性な経口組成物に関する。
[0102]本開示はまた、哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するための動物飼料またはチューの製造のための活性物質の使用に関する。

【0100】

[0103]本開示はまた、長期間、哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御する方法であって、毎日の飼料において哺乳動物に活性物質の有効量の用量を毎日または実質的に毎日経口投与する工程を含む、方法に関する。毎日の飼料は、毎日投与されることを意図されるが、本明細書に記載されたような他の頻度で投与されてもよい飼料である。本方法は、長期間、哺乳動物におけるノミおよび／またはダニを制御するのに特に有益であり、哺乳動物に活性物質の有効量の用量を実質的に毎日経口投与する工程を含む。

【0101】

[0104]本開示のある態様は、それ自体、単回投与で哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するために効果がないかまたは準最適であるが、本明細書で記載されたように時間をかけて反復投与することによりノミおよび／またはダニの侵入の有効な制御をもたらす、ある量の活性物質の経口投与である。効果がないかまたは準最適であるとは、単回投与および数回投与が、薬物を全く投与しない場合と比較して５０％未満のノミおよび／またはダニの侵入の減少となり、減少がないかまたは実質的にないことを含むことを意味する。このことは、本明細書で開示された、急性的というよりも慢性的な投与の態様を反映する。

【0102】

[0105]実施形態１：ノミおよび／またはダニの侵入の制御を必要とする哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御する方法であって、
前記哺乳動物に有効量の活性物質を経口投与する工程、
経口投与を数日にわたって実質的に毎日継続して、それにより哺乳動物の活性物質の血中濃度をノミおよび／またはダニの侵入を低減するのに有効な量まで上昇させる工程、
哺乳動物の活性物質の血中濃度がノミまたはダニの侵入を低減するのに有効な量まで到達した後、経口投与を少なくとも１日の期間中止する工程を含み、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、方法。

【0103】

[0106]実施形態２：期間が少なくとも３日の連続した日数であり、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、実施形態１に記載の方法。

【0104】

[0107]実施形態３：期間が少なくとも７日の連続した日数であり、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、実施形態１に記載の方法。

【0105】

[0108]実施形態４：期間が経過した後、実質的に毎日の投与を再開し、それにより哺乳動物の活性物質の血中濃度をノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効な量に維持し続ける工程を更に含む、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。

【0106】

[0109]実施形態５：期間が、それぞれ少なくとも１日であり、かつすべてが３０日以内に生じる複数の期間を含む、実施形態４に記載の方法。
[0110]実施形態６：記活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。

【0107】

[0111]実施形態７：活性物質がスピノシンである、実施形態６に記載の方法。
[0112]実施形態８：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態７に記載の方法。
[0113]実施形態９：活性物質がイソオキサゾリンである、実施形態６に記載の方法。

【0108】

[0114]実施形態１０：イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、チゴラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、実施形態９に記載の方法。

【0109】

[0115]実施形態１１：活性物質が湿潤飼料または乾燥飼料の成分である、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
[0116]実施形態１２：飼料が乾燥飼料を含む、実施形態１１に記載の方法。

【0110】

[0117]実施形態１３：活性物質がチューの成分である、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
[0118]実施形態１４：哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するために低減された投与量の活性物質を経口投与するためのレジメンを確立する方法であって、
（ａ）ノミおよび／またはダニを制御するための哺乳動物への経口投与のための所定の投与量を有する活性物質を選択する工程であって、所定の投与量が３０日に１回または１ヵ月に１回の所定の投与レジメンのためのものである、工程、
（ｂ）所定の投与量に約０．９０以下を掛けて低減された投与量を得る工程、
（ｃ）低減された投与量から低減された１日投与量を換算する工程、ならびに
（ｄ）活性物質を低減された１日投与量で哺乳動物に数日にわたって実質的に毎日投与するための説明書を提供する工程を含み、
それにより、投与するための説明書に従った後、哺乳動物のノミおよび／またはダニの侵入が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与する場合と同じかまたはそれより大きい程度まで制御される、方法。

【0111】

[0119]実施形態１５：工程（ｂ）が所定の投与量に約０．２０から約０．９０の間を掛けることを含む、実施形態１４に記載の方法。
[0120]実施形態１６：工程（ｂ）が所定の投与量に約０．７０以下を掛けることを含む、実施形態１４および１５のいずれかに記載の方法。

【0112】

[0121]実施形態１７：工程（ｂ）が所定の投与量に約０．５０以下を掛けることを含む、実施形態１４～１６のいずれかに記載の方法。
[0122]実施形態１８：活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、実施形態１４～１７のいずれかに記載の方法。

【0113】

[0123]実施形態１９：活性物質がスピノシンである、実施形態１８に記載の方法。
[0124]実施形態２０：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態１９に記載の方法。

【0114】

[0125]実施形態２１：工程（ｂ）が所定の投与量に約１２．５％～９０％を掛けることを含む、実施形態２０に記載の方法。
[0126]実施形態２２：所定の投与量がダニではなくノミを制御し、かつ低減された１日投与量がノミおよびダニを制御する、実施形態２０に記載の方法。

【0115】

[0127]実施形態２３：工程（ａ）～（ｄ）の実施が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約１０％未満に到達する、哺乳動物の血中における活性物質の最大濃度をもたらす、実施形態２０に記載の方法。

【0116】

[0128]実施形態２４：活性物質がイソオキサゾリンである、実施形態１８に記載の方法。
[0129]実施形態２５：イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、チゴラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、実施形態２４に記載の方法。

【0117】

[0130]実施形態２６：活性物質がミボリラネルである、実施形態２５に記載の方法。
[0131]実施形態２７：工程（ｂ）が所定の投与量に約０．１２５～約０．９を掛けることを含む、実施形態２６に記載の方法。

【0118】

[0132]実施形態２８：工程（ａ）～（ｄ）の実施が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約２０％未満に到達する、哺乳動物の血中における活性物質の最大濃度をもたらす、実施形態２７に記載の方法。

【0119】

[0133]実施形態２９：活性物質が飼料の成分であり、かつ工程（ｄ）が飼料を投与するための説明書を含む、実施形態１４～２８のいずれかに記載の方法。
[0134]実施形態３０：活性物質がチューの成分であり、かつ工程（ｄ）がチューを投与するための説明書を含む、実施形態１４～２８のいずれかに記載の方法。

【0120】

[0135]実施形態３１：工程（ｃ）が低減された投与量を約３０で割って低減された１日投与量を得ることを含む、実施形態１４～３０のいずれかに記載の方法。
[0136]実施形態３２：ノミおよび／またはダニの侵入の制御を必要とする哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入を制御するための有効量の活性物質を含む飼料であって、
飼料の経口投与が数日にわたって実質的に毎日継続され、それにより哺乳動物の活性物質の血中濃度をノミおよび／またはダニの侵入を低減するのに有効な量まで上昇させ、
哺乳動物の活性物質の血中濃度がノミまたはダニの侵入を低減するのに有効な量まで到達した後、毎日の飼料の経口投与が少なくとも１日の期間中止され、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、飼料。

【0121】

[0137]実施形態３３：期間が少なくとも３日の連続した日数であり、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、実施形態３２に記載の飼料。

【0122】

[0138]実施形態３４：期間が少なくとも７日の連続した日数であり、哺乳動物の活性物質の血中濃度がその期間にわたってノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効なままである、実施形態３２に記載の飼料。

【0123】

[0139]実施形態３５：期間が経過した後、実質的に毎日供給の投与を再開し、それにより哺乳動物の活性物質の血中濃度をノミおよび／またはダニの侵入を制御するのに有効な量に維持し続ける工程を更に含む、実施形態３２～３４のいずれかに記載の飼料。

【0124】

[0140]実施形態３６：期間が、それぞれ少なくとも１日であり、かつすべてが３０日以内に生じる複数の期間を含む、実施形態３５に記載の飼料。
[0141]実施形態３７：活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、実施形態３２に記載の飼料。

【0125】

[0142]実施形態３８：活性物質がスピノシンである、実施形態３７に記載の飼料。
[0143]実施形態３９：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態３８に記載の飼料。

【0126】

[0144]実施形態４０．活性物質がイソオキサゾリンである、実施形態３７に記載の飼料。
[0145]実施形態４１：イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、チゴラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、実施形態４０に記載の飼料。

【0127】

[0146]実施形態４２：飼料が湿潤飼料もしくは乾燥飼料またはトリートである、実施形態３２～４１のいずれかに記載の飼料。
[0147]実施形態４３：哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入の制御に用いる活性物質であって、
活性物質がノミおよび／またはダニを制御するための哺乳動物への経口投与のための所定の投与量を有し、活性物質の所定の投与量が３０日に１回または１ヵ月に１回の、任意に所定の投与レジメンを繰り返す所定の投与レジメンのためのものであり、
所定の投与量に約０．９０以下が掛けられて低減された投与量が得られ、
低減された投与量が約３０で割られて低減された１日投与量が得られ、
低減された１日投与量の活性物質が哺乳動物に数日にわたって実質的に毎日投与され、
数日にわたる投与後、哺乳動物のノミおよび／またはダニの数が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に１ヵ月以上の間隔で投与する場合と同じかまたはそれより大きい程度まで制御される、活性物質。

【0128】

[0148]実施形態４４：所定の投与量に約０．２０から約０．９０の間が掛けられる、実施形態４３に記載の活性物質。
[0149]実施形態４５：所定の投与量に約０．７０以下が掛けられる、実施形態４３および４４のいずれかに記載の活性物質。

【0129】

[0150]実施形態４６：所定の投与量に約０．５０以下が掛けられる、実施形態４３～４５のいずれかに記載の活性物質。
[0151]実施形態４７：活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、実施形態４３～４６のいずれかに記載の活性物質。

【0130】

[0152]実施形態４８：活性物質がスピノシンである、実施形態４７に記載の活性物質。
[0153]実施形態４９：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態４８に記載の活性物質。

【0131】

[0154]実施形態５０：所定の投与量に約１２．５％～９０％が掛けられる、実施形態４９に記載の活性物質。
[0155]実施形態５１：所定の投与量がダニではなくノミを制御し、かつ低減された１日投与量がノミおよびダニを制御する、実施形態５０に記載の活性物質。

【0132】

[0156]実施形態５２：哺乳動物の血中における活性物質の最大濃度が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に１ヵ月以上の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約１０％未満に到達する、実施形態５０に記載の活性物質。

【0133】

[0157]実施形態５３：活性物質がイソオキサゾリンである、実施形態４７に記載の活性物質。
[0158]実施形態５４：イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、チゴラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、実施形態５３に記載の活性物質。

【0134】

[0159]実施形態５５：活性物質がミボリラネルである、実施形態５４に記載の活性物質。
[0160]実施形態５６：所定の投与量に約０．１２５～約０．９が掛けられる、実施形態５５に記載の活性物質。

【0135】

[0161]実施形態５７：哺乳動物の血中における活性物質の最大濃度が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に１ヵ月以上の間隔で投与した場合に到達される最大血中濃度の約２０％未満に到達する、実施形態５５に記載の活性物質。

【0136】

[0162]実施形態５８：哺乳動物におけるノミおよび／またはダニの侵入の制御に用いる活性物質であって、
活性物質がノミおよび／またはダニを制御するための哺乳動物への経口投与のための所定の投与量を有し、活性物質の所定の投与量が３０日に１回または１ヵ月に１回の所定の投与レジメンのためのものであり、
所定の投与量に約０．９０以下が掛けられて低減された投与量が得られ、
低減された投与量から低減された１日投与量が換算され、
低減された１日投与量の活性物質が哺乳動物に数日にわたって実質的に毎日投与され、
数日にわたる投与後、哺乳動物のノミおよび／またはダニの数が、活性物質の所定の投与量を哺乳動物に３０日に１回または１ヵ月に１回の間隔で投与する場合と同じかまたはそれより大きい程度まで制御される、活性物質。

【0137】

[0163]実施形態５９：所定の投与量に約０．２０～約０．９０が掛けられる、実施形態５８に記載の活性物質。
[0164]実施形態６０：所定の投与量に約０．７０以下が掛けられる、実施形態５８～５９のいずれかに記載の活性物質。

【0138】

[0165]実施形態６１：所定の投与量に約０．５０以下が掛けられる、実施形態５８～６０のいずれかに記載の活性物質。
[0166]実施形態６２：活性物質がスピノシンおよびイソオキサゾリンからなる群から選択される、実施形態５８～６１のいずれかに記載の活性物質。

【0139】

[0167]実施形態６３：活性物質がスピノシンである、実施形態６２に記載の活性物質。
[0168]実施形態６４：前記スピノシンがスピノサドである、実施形態６３に記載の活性物質。

【0140】

[0169]実施形態６５：所定の投与量に約１２．５％～９０％が掛けられる、実施形態６４に記載の活性物質。
[0170]実施形態６６：所定の投与量がダニではなくノミを制御し、かつ低減された１日投与量がノミおよびダニを制御する、実施形態６３に記載の活性物質。

【0141】

[0171]実施形態６７：活性物質がイソオキサゾリンである、実施形態５８に記載の活性物質。
[0172]実施形態６８：イソオキサゾリンがミボリラネル、フルララネル、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、チゴラネル、ウミフォキソラネル、エサフォキソラネル、モドフラネル、およびそれらの塩からなる群から選択される、実施形態６７に記載の活性物質。

【0142】

[0173]実施形態６９：活性物質がミボリラネルである、実施形態６８に記載の活性物質。
[0174]実施形態７０：所定の投与量に約０．１２５～約０．９が掛けられる、実施形態６９に記載の活性物質。

【0143】

[0175]実施形態７１：活性物質が飼料の成分である、実施形態５８～７０のいずれかに記載の活性物質。
[0176]実施形態７２：活性物質がチューの成分である、実施形態５８～７０のいずれかに記載の活性物質。

【0144】

[0177]実施形態７３：低減された１日投与量が低減された投与量の１／１０から１／３０の間である、実施形態５８～７２のいずれかに記載の活性物質。
[0178]実施形態７４：低減された１日投与量が低減された投与量の１／１５から１／３０の間である、実施形態７３に記載の活性物質。

【0145】

[0179]実施形態７５：低減された１日投与量が低減された投与量の約１／３０である、実施形態７４に記載の活性物質。
[0180]活性物質がイソオキサゾリンである実施形態のいずれかのある態様において、ダニの侵入を制御するための投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に治療有効濃度の特定のイソオキサゾリンを供給する。正確な濃度は特定のイソオキサゾリンに応じて変化しうる。例えば、ミボリラネルの投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約４００ｎｇ／ｍＬを超えて約４０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、アフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約２０ｎｇ／ｍＬを超えて約８００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、フルララネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約４０ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、サロラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ロチラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約８０ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、チゴラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ウミフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、エサフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約４００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。

【0146】

[0181]活性物質がイソオキサゾリンである実施形態のいずれかのある態様において、ダニの侵入を制御するための投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に治療有効濃度の特定のイソオキサゾリンを供給する。正確な濃度は特定のイソオキサゾリンに応じて変化しうる。例えば、ミボリラネルの投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約４００ｎｇ／ｍＬを超えて約４０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、アフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約２０ｎｇ／ｍＬを超えて約８００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、フルララネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約４０ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、サロラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ロチラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約８０ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、チゴラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ウミフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、エサフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１０ｎｇ／ｍＬを超えて約４００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。

【0147】

[0182]活性物質がイソオキサゾリンである実施形態のいずれかのある態様において、ノミの侵入を制御するための投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に治療有効濃度の特定のイソオキサゾリンを供給する。正確な濃度は特定のイソオキサゾリンに応じて変化しうる。例えば、ミボリラネルの投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約４０ｎｇ／ｍＬを超えて約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、アフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約２ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、フルララネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約４ｎｇ／ｍＬを超えて約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、サロラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約４００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ロチラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約８ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、チゴラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ウミフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、エサフォキソラネルは、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。

【0148】

[0183]活性物質がイソオキサゾリンである実施形態のいずれかのある態様において、ノミの侵入を制御するための投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に治療有効濃度の特定のイソオキサゾリンを供給する。正確な濃度は特定のイソオキサゾリンに応じて変化しうる。例えば、ミボリラネルの投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約４０ｎｇ／ｍＬを超えて約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、アフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約２ｎｇ／ｍＬを超えて約６００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、フルララネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約４ｎｇ／ｍＬを超えて約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、サロラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約４００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ロチラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約８ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、チゴラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、ウミフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。別の例において、エサフォキソラネルは、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約１ｎｇ／ｍＬを超えて約３００ｎｇ／ｍＬ未満のイソオキサゾリン濃度を供給する。

【0149】

[0184]活性物質がスピノシンである実施形態のいずれかのある態様において、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。より好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中に約４００ｎｇ／ｍＬを超えて約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。

【0150】

[0185]活性物質がスピノシンである実施形態のいずれかのある態様において、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約６０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。より好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約２５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約３００ｎｇ／ｍＬを超えて約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中に約４００ｎｇ／ｍＬを超えて約１５００ｎｇ／ｍＬ未満のスピノシン濃度を供給する。

【0151】

[0186]活性物質がスピノシンである実施形態のいずれかのある態様において、ノミの侵入を制御するための投与は、少なくとも３０日間、前記イヌ科動物の血中で少なくとも５ｎｇ／ｍｌで６００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。より好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記イヌ科動物の血中で少なくとも５ｎｇ／ｍｌで３００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。より好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中で少なくとも１０ｎｇ／ｍｌで２２５ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３０日間、前記哺乳動物の血中で少なくとも２５ｎｇ／ｍｌで２００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。

【0152】

[0187]活性物質がスピノシンである実施形態のいずれかのある態様において、ノミの侵入を制御するための投与は、少なくとも３６５日間、前記イヌ科動物の血中で少なくとも５ｎｇ／ｍｌで６００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。より好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記イヌ科動物の血中で少なくとも５ｎｇ／ｍｌで３００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中で少なくとも１０ｎｇ／ｍｌで２２５ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。更により好ましくは、投与は、少なくとも３６５日間、前記哺乳動物の血中で少なくとも２５ｎｇ／ｍｌで２００ｎｇ／ｍｌ以下のスピノシン濃度を維持する。

【実施例】

【0153】

[0188]以下の例は本開示の方法を説明する。
実施例１
[0189]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたスピノシンの効能
[0190]方法：４８時間にわたって生きているノミが約５０％という信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌのプールを作るため、４０匹のイヌのプールに約１００匹の餌を与えていない成体Ｃ．ｆｅｌｉｓを予め侵入させる。最大の生きているノミのカウントを有するイヌを、試験的な侵入によるそれらの治療前のノミのカウントに基づき、２つの治療群（群当たり６匹のイヌ）にランダムに割り当てる。第１の治療群は対照群であり、第２の治療群は試験群である。

【0154】

[0191]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0192]試験群のそれぞれのイヌに口からスピノシン、好ましくはスピノサドの液体配合物を与える。イヌの重量に対して２．５ｍｇ／ｋｇの用量を０～２９日目のそれぞれにイヌに投与し、イヌの重量に対して５ｍｇ／ｋｇの用量を３０～５０日目に投与する。

【0155】

[0193]対照群のイヌにはスピノシンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。試験群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。スピノシンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にスピノシンを組み込むことに似ている。試験群および対照群のそれぞれのイヌに、１２日目、１９日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目および５６日目の試験日に５０匹の餌を与えていない成体のダニ（約５０％雄／５０％雌）を試験的に侵入させる。付着した生きている成体のダニおよび瀕死状態の成体のダニを合わせたカウントを、１４日目、２１日目、３０日目、３７日目、４４日目、５１日目および５８日目に行う。用量を３０日目に上昇させ、最終用量を５０日目に与えることに留意する。

【0156】

[0194]結果：スピノサドによる、対照群と比較した試験群の付着した生きている成体のダニおよび瀕死状態の成体のダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0157】

【化A】

【0158】

[0195]上述したのと同じ研究方法を用い、スピノシンの初期用量が投与された後、７２時間、１２０時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間および８８８時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのスピノシンの血中平均濃度を決定することができる。

【0159】

[0196]異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるスピノサドの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。比較として、月１回の単回投与のスピノサドの平均血漿濃度もまた、以下の表および図に示す。

【0160】

【表1】

【0161】

【化B】

【0162】

実施例２
[0197]Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたスピノシンの効能
[0198]方法：４８時間にわたって生きているノミが約５０％という信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌのプールを作るため、４０匹のイヌのプールに約１００匹の餌を与えていない成体Ｃ．ｆｅｌｉｓを予め侵入させる。最大の生きているノミのカウントを有するイヌを、試験的な侵入によるそれらの治療前のノミのカウントに基づき、４つの治療群（群当たり６匹のイヌ）にランダムに割り当てる。第１の治療群は対照群であり、群２～４は試験群である。

【0163】

[0199]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0200]試験群２～４のそれぞれのイヌに口からスピノシン、好ましくはスピノサドの液体配合物を与える。以下の表に示す試験群に応じて、用量を０～２９日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0164】

【表2】

【0165】

[0201]対照群のイヌにはスピノシンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。試験群２～４のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。スピノシンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にスピノシンを組み込むことに似ている。試験群２～４および対照群のそれぞれのイヌに、１日目、５日目、１２日目、１９日目、２８日目および３５日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、２１日目、３０日目および３７日目に行う。最終の試験的な侵入を、スピノシンの最後の毎日の用量の５日後に生じさせる。

【0166】

[0202]結果：スピノサドによる、試験群２～４の生きている成体のノミのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0167】

【化C】

【0168】

[0203]上述したのと同じ研究方法を用い、スピノシンの初期用量が投与された後、７２時間、１２０時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間および８８８時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのスピノシンの血中平均濃度を決定することができる。

【0169】

[0204]異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるスピノサドの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0170】

【表3】

【0171】

【化D】

【0172】

[0205]比較として、月１回与える単回投与のスピノサドの平均血漿濃度を、以下の図に示す。

【0173】

【化E】

【0174】

実施例３
[0206]イヌの重量に対して０．５ｍｇ／ｋｇの用量で薬の入った飼料中で投与された場合のイヌにおけるスピノシンの効能
[0207]方法：４８時間にわたって生きているノミが約５０％という信頼性のある侵入率を適切に維持することのできる１８匹のイヌのプールを作るため、イヌのプールに約１００匹の餌を与えていない成体Ｃ．ｆｅｌｉｓを予め侵入させる。最大の生きているノミのカウントを有するイヌを、試験的な侵入によるそれらの治療前のノミのカウントに基づき、３つの群（群当たり６匹のイヌ）にランダムに割り当てる。第１の治療群は対照群であり、群２～３は試験群である。

【0175】

[0208]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、水は自由に飲めるようにする。
[0209]少なくとも４日の初期順応期間があり、その間に試験群２および３のイヌを、標準的な保証された市販の食べ物から薬の入っていないバージョンの毎日の飼料に移行させる。順応期間の間、イヌに１時間で飼料を摂取させ、その後、イヌの飼料の受け入れを観察および記録する。

【0176】

[0210]試験群２および３のそれぞれのイヌに口から、スピノシン、好ましくはスピノサドを含む毎日の飼料配合物を与える。試験群に応じて０～２９日目のそれぞれにイヌに投与される用量および配合物を以下の表に示す。

【0177】

【表4】

【0178】

[0211]対照群のイヌにはスピノシンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。０～２９日目に、試験群２および３のそれぞれのイヌには、１時間にわたってスピノシンを含むその毎日の飼料を供給する。３０～３７日目に、すべてのイヌにスピノシンまたは生理学的に許容可能なその誘導体を含まない通常のドッグフードを与える。

【0179】

[0212]試験群２および３ならびに対照群のそれぞれのイヌに、１日目、５日目、１２日目、２８日目および３５日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、３０日目および３７日目に行う。

【0180】

[0213]結果：スピノサドを含む飼料を用いたサンプル研究において、群２および３のすべてのイヌは、吐き戻すことなく１時間以内に０．５ｍｇ／ｋｇの用量に必要なすべてのフードを摂取した。スピノサドによる、試験群２および３の生きている成体のノミのカウントのサンプルの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0181】

【化F】

【0182】

[0214]この例から、いくつかの毎日の用量が忘れられても、有効量のスピノシンを薬の入った飼料によりイヌに投与してノミの侵入を制御することができることを理解することができる。

【0183】

実施例４
[0215]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの効能
[0216]方法：約５０％のノミが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを作るため、１４匹のイヌのプールに約１００匹の餌を与えていない成体Ｃ．ｆｅｌｉｓを予め侵入させる。最大の生きているノミのカウントを有する１２匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを対照群および試験群に分ける。

【0184】

[0217]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0218]治療群のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。０．７５ｍｇ／ｋｇの用量を０～２９日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0185】

[0219]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、５日目、１２日目、１９日目、２８日目および３５日目の試験日に５０匹の成体のダニを試験的に侵入させる。生きている付着したダニおよび瀕死状態の付着したダニを合わせたカウントを、７日目、１４日目、２１日目、３０日目および３７日目に行う。

【0186】

[0220]結果：ミボリラネルによる、治療群の生きている付着したダニおよび瀕死状態の付着したダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0187】

【化G】

【0188】

[0221]上述したのと同じ研究方法を用い、イソオキサゾリンの初期用量が投与された後、７２時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間および８８８時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのイソオキサゾリンの血中平均濃度を決定することができる。

【0189】

[0222]異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるミボリラネルの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0190】

【表5】

【0191】

【化H】

【0192】

実施例５
[0223]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な用量の効能
[0224]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを作るため、４６匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する４０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0193】

[0225]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0226]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～５９日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0194】

【表6】

【0195】

[0227]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群３～５および対照群のそれぞれのイヌに、２日目、５日目、１２日目、１９日目、２８日目、３５日目および４２日目の試験日に５０匹の成体のダニを試験的に侵入させる。群２のイヌに、１９日目、２８日目および３５日の試験日に５０匹の成体のダニを侵入させる。生きている成体のダニを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、２１日目、３０日目、３７日目および４４日目に行う。

【0196】

[0228]結果：ミボリラネルについての、治療群の生きている付着したダニおよび瀕死状態の付着したダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0197】

【化I】

【0198】

[0229]上述したのと同じ研究方法を用い、イソオキサゾリンの初期用量が投与された後、０時間、７２時間、１２０時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間、８８８時間、１０５６時間、１２２４時間および１４４０時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのイソオキサゾリンの血中平均濃度を決定することができる。

【0199】

[0230]ミボリラネルについての、異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるイソオキサゾリンの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0200】

【表7】

【0201】

【化J】

【0202】

実施例６
[0231]イソオキサゾリンが静脈内投与された場合ならびに溶液で経口投与および結晶で経口投与された場合のイヌにおけるイソオキサゾリンの血漿濃度の比較
[0232]方法：５０％雌、５０％雄、６匹の幼動物、２８匹の成体の２４匹のイヌのプールを、以下の表に従って４つの研究群に割り当てる。

【0203】

【表8】

【0204】

[0233]イヌを水が自由に飲めるようにする。研究の１日目、イソオキサゾリンの投与前に、幼動物のイヌにそれらの毎日の飼料の約２５％を缶詰飼料として供給する。４時間後、幼動物にそれらの毎日の飼料の残りを乾燥飼料として供給する。研究の１日目、投与前に、成体のイヌにドッグフードの約１／３缶を供給し、１０時間後の血液採取時点の後にそれらの毎日の飼料の残りを供給する。研究の残りについては、すべてのイヌの毎日の飼料を約２時間かけて供給する必要がある。

【0205】

[0234]研究の１日目、餌を与えた状態でイヌに１用量のイソオキサゾリンを与える。治療前にイヌを絶食させる（幼動物は１０時間未満絶食させる）。イヌがその毎日の飼料の２５％を食べたことを観察したら、約３０分以内にイソオキサゾリン治療を行う。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。

【0206】

[0235]初期治療後の０、０．０８３、０．２５、０．５、１、３、６、１０、２４、４８および９６時間ならびに初期治療後の７、１０、１４、２１、２８および３２日に試験群１および２（静脈内投与）の血液サンプルを採取する。初期治療後の０、０．２５、０．５、１、３、６、１０、２４、４８および９６時間ならびに初期治療後の７、１０、１４、２１、２８および３２日に試験群３および４（経口投与）の血液サンプルを採取する。１日目の最初のサンプル後、更に血液サンプルを取る前にイヌを最短で４時間絶食させる。

【0207】

[0236]結果：ほぼこの例によるミボリラネルを用いて行った研究における平均血漿濃度を以下の図に示す。

【0208】

【化K】

【0209】

実施例７
[0237]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な配合物の効能
[0238]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを作るため、３６匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する３０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0210】

[0239]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0240]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～２０日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0211】

【表9】

【0212】

[0241]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、２日目、５日目、１２日目、１９日目および２８日目の試験日に５０匹の餌を与えていない成体のダニを試験的に侵入させる。付着した生きている成体のダニおよび瀕死状態の成体のダニを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、２１日目および３０日目に行う。

【0213】

[0242]結果：この例による治療群の付着した生きているダニおよび付着した瀕死状態のダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0214】

【化L】

【0215】

実施例８
[0243]１日についてイヌの重量に対して１．０ｍｇ／ｋｇの用量で薬の入った飼料中でイソオキサゾリンが投与された場合のイヌにおけるイソオキサゾリンの血漿濃度
[0244]方法：３０匹のイヌのプールを重量により５つの群に割り当て、群間および群内でのばらつきを最小化する。それぞれの群にイソオキサゾリンを含む異なる飼料配合物を与え、単回投与後１ヵ月の期間にわたってイソオキサゾリンの血中レベルを決定する。

【0216】

[0245]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、水は自由に飲めるようにする。
[0246]少なくとも４日の初期順応期間があり、その間にイヌを、標準的な保証された市販の食べ物から薬の入っていないバージョンの毎日の飼料に移行させる。順応期間の間、イヌに１５分／日で飼料を消費させる。

【0217】

[0247]研究の１日目、イヌにイソオキサゾリンを含む約９．４ｇ／ｋｇの毎日の飼料を与える。それぞれのイヌの薬の入った飼料の量を、研究の日の前のつい最近のイヌの体重に応じて決定する。薬の入った飼料を研究の開始時に１５分間供給する。食べ残した薬の入った飼料をいずれも取り除いて重さをはかる。食べ残した薬の入った飼料の量と同等の量の薬の入っていない飼料を、１０時間後の最初の血液採取時に供給する。

【0218】

[0248]以下の時間、薬の入った飼料の供給後の０時間（薬の入った飼料の供給時）、０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、６時間、１０時間、１日、２日、４日、６日、９日、１３日、２０日、２７日および３１日に血液サンプルを採取する。

【0219】

[0249]結果：ほぼこの例によるミボリラネルを用いて行った研究における平均血漿濃度を以下の表および図に示す。

【0220】

【表10】

【0221】

【化M】

【0222】

[0250]上記の例を比較することにより、平均して有効量のイソオキサゾリンを薬の入った飼料によりイヌに投与することができることを理解することができる。
実施例９
[0251]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のために薬の入った飼料においてイソオキサゾリンが投与された場合のイソオキサゾリンの効能
[0252]方法：約２５％の付着したダニが７２時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを作るため、イヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する２４匹のイヌを研究に含めるために選択する。最大の生きている付着したダニのカウントを有する１８匹のイヌを、１つの対照群および２つの治療群にランダムに割り当てる。次の最大の生きている付着したダニのカウントを有する６匹のイヌを、３つ目の治療群に割り当てる。

【0223】

[0253]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、水は自由に飲めるようにする。
[0254]治療群（試験群２～４）のそれぞれのイヌに、０～４９日目の研究日に薬の入った毎日の飼料を与える。試験群に応じて、薬の入った毎日の飼料を０～４９日目のそれぞれに１時間の間、イヌに供給する。

【0224】

【表11】

【0225】

[0255]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。治療群２および３ならびに対照群のそれぞれのイヌに、治療フェーズの間は２日目、４日目、１２日目および２８日目の試験日に、薬の入った毎日の飼料の最後の供給の後の洗浄期間の間は５２日目、５６日目および６２日目に、５０匹の餌を与えていない成体のダニを試験的に侵入させる。付着した生きている成体のダニおよび瀕死状態の成体のダニを合わせたカウントを、３日目、８日目、１５日目、３０日目、５４日目および５８日目に行う。

【0226】

[0256]結果：ミボリラネルについての、この例による治療群の生きている成体のダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0227】

【化N】

【0228】

[0257]上述したのと同じ研究方法を用い、イソオキサゾリンの初期用量が投与された後、０時間、１時間、３時間、６時間、１０時間、２４時間、４８時間、９６時間、１６８時間、２４０時間および３３６時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのイソオキサゾリンの血中平均濃度を決定することができる。

【0229】

[0258]ミボリラネルについての、異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるイソオキサゾリンの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0230】

【表12】

【0231】

【化O】

【0232】

実施例１０
[0259]Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な用量の効能
[0260]方法：約５０％のノミが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを同定するため、１４匹のイヌのプールに約１００匹の餌を与えていない成体Ｃ．ｆｅｌｉｓを予め侵入させる。最大の生きているノミのカウントを有する１２匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを対照群および治療群に分ける。

【0233】

[0261]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0262]治療群のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。０．７５ｍｇ／ｋｇの用量を０～２９日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0234】

[0263]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、２日目、５日目、１２日目、２０日目および３５日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、４日目、７日目、１４日目、２１日目および３７日目に行う。

【0235】

[0264]結果：ミボリラネルによる、治療群の生きている成体のノミのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0236】

【化P】

【0237】

[0265]上述したのと同じ研究方法を用い、イソオキサゾリンの初期用量が投与された後、７２時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間および８８８時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのイソオキサゾリンの血中平均濃度を決定することができる。

【0238】

[0266]ミボリラネルについての、異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるイソオキサゾリンの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0239】

【表13】

【0240】

【化Q】

【0241】

実施例１１
[0267]Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な用量の効能
[0268]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを同定するため、４６匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する４０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0242】

[0269]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0270]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～５９日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0243】

【表14】

【0244】

[0271]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、１日目、５日目、１２日目、１９日目、２８日目、３５日目および４２日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、２１日目、３０日目、３７日目および４４日目に行う。

【0245】

[0272]結果：ミボリラネルについての、治療群の生きている成体のノミのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0246】

【化R】

【0247】

[0273]上述したのと同じ研究方法を用い、イソオキサゾリンの初期用量が投与された後、０時間、７２時間、１２０時間、１６８時間、３３６時間、５０４時間、７２０時間、８８８時間、１０５６時間、１２２４時間および１４４０時間に血液を取り出す。次いで、異なる用量レベルでのイソオキサゾリンの血中平均濃度を決定することができる。

【0248】

[0274]ミボリラネルについての、異なる用量レベルでのイヌ科動物の血中におけるイソオキサゾリンの平均血漿濃度のサンプル結果を以下の表および図に示す。

【0249】

【表15】

【0250】

【化S】

【0251】

実施例１２
[0275]Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な配合物の効能
[0276]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを同定するため、３６匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する３０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0252】

[0277]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0278]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～２０日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0253】

【表16】

【0254】

[0279]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、１日目、５日目および２８日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、２日目、７日目および３０日目に行う。

【0255】

[0280]結果：この例による治療群の生きている成体のノミのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0256】

【化T】

【0257】

実施例１３
[0281]Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な配合物の効能
[0282]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを同定するため、２４匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する２０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0258】

[0283]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0284]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～２７日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0259】

【表17】

【0260】

[0285]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のダニ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、２日目、５日目、１２日目、１９日目、２８日目および３３日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のダニを試験的に侵入させる。生きている付着した成体のダニおよび瀕死状態の付着した成体のダニを合わせたカウントを、２日目、７日目、１４日目、２１日目、３０日目および３５日目に行う。

【0261】

[0286]結果：この例による治療群の生きている付着した成体のダニおよび瀕死状態の付着した成体のダニのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0262】

【化U】

【0263】

実施例１４
[0287]Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓの治療および制御のためにイヌに経口で、即ち口から投与されたイソオキサゾリンの様々な配合物の効能
[0288]方法：約２５％の付着したダニが４８時間の終わりに生きていることにより定義される信頼性のある侵入率を適切に維持することのできるイヌを同定するため、２４匹のイヌのプールに約５０匹の餌を与えていない成体Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを予め侵入させる。最大の生きている付着したダニのカウントを有する２０匹のイヌを研究に含めるために選択する。イヌを１つの対照群および４つの治療群にランダムに割り当てる。

【0264】

[0289]イヌを研究期間の間、個々に小屋で飼い、市販の乾燥ドッグフード飼料を与え、水は自由に飲めるようにする。
[0290]治療群（試験群２～５）のそれぞれのイヌに口からイソオキサゾリンの液体配合物を与える。試験群に応じて、用量を０～２７日目のそれぞれにイヌに投与する。

【0265】

【表18】

【0266】

[0291]対照群のイヌにはイソオキサゾリンを与えないか、またはいずれかの他のノミ制御治療を行う。治療群のそれぞれのイヌにはその毎日の飼料（乾燥フード）を供給し、個々のイヌがその毎日の飼料の全体の少なくとも２５％を食べた後、個々の用量の液体配合物を投与する。イソオキサゾリンの用量を与えた後、イヌに食事を続けさせる。このことは飼料にイソオキサゾリンを組み込むことに似ている。治療群および対照群のそれぞれのイヌに、１日目、５日目および３３日目の試験日に１００匹の餌を与えていない成体のノミを試験的に侵入させる。生きている成体のノミを合わせたカウントを、２日目、７日目および３５日目に行う。

【0267】

[0292]結果：この例による治療群の生きている成体のノミのカウントの減少パーセントを以下のグラフに示す。

【0268】

【化V】

【0269】

[0293]本発明が例示の様式を有するように説明されてきたが、本発明は、本開示の意図内および範囲内で更に改変されてよい。したがって、本出願は、その一般原則を用いた本発明のあらゆるバリエーション、使用、または適応に及ぶことが意図される。

【手続補正書】

【提出日】2023-11-21

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２０８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0208】

【化K】

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0221】

【化M】

【国際調査報告】