特表 2024-513837 寒冷凝集素症患者における手術関連溶血の低減

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-27

(54)【発明の名称】寒冷凝集素症患者における手術関連溶血の低減

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240319BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20240319BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20240319BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P7/04

A61P7/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560408

(86)(22)【出願日】2022-03-31

(85)【翻訳文提出日】2023-11-01

(86)【国際出願番号】 US2022022745

(87)【国際公開番号】W WO2022212645

(87)【国際公開日】2022-10-06

(31)【優先権主張番号】63/168,986

(32)【優先日】2021-03-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】515110373

【氏名又は名称】バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・イー・ホッブス

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・ジェイ・シュトレク

(72)【発明者】

【氏名】トーア・ヘンリック・アンダーソン・トヴェット

(72)【発明者】

【氏名】マレク・ワルデツキ

(72)【発明者】

【氏名】ナンシー・ウォン

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

(57)【要約】

寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する（例えば、ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有している）対象において手術関連溶血を低減または予防するための方法が、本明細書で提供される。
【選択図】図１Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、溶血を低減または予防するのに有効である、近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する前記対象において維持することを含む方法。

【請求項2】

前記維持することは、前記対象が前記大手術を受ける前に、前記大手術中に前記治療的血清濃度を維持するのに有効である維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記維持することは、前記対象が前記大手術を受ける７日以内に前記維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記維持することは、前記対象が前記大手術を受ける３日以内、２日以内または１日以内に前記維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を前記対象において評価することをさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記維持することは、前記対象が前記大手術を受ける前、間および／または後に少なくとも１つの追加用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有し、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている前記対象が、溶血を低減または予防するのに有効な近位古典的補体経路阻害剤血清濃度を有する場合、前記対象に対して前記大手術を行うことを含む方法。

【請求項8】

前記処置は、少なくとも１つの負荷用量および少なくとも１つの維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤の投与を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（ａ）少なくとも１つの維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することと、（ｂ）少なくとも１つの前記維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤の投与の７日以内に前記対象に対して前記大手術を行うこととを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

（ａ）の前に、少なくとも１つの負荷用量の近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

（ｂ）は、少なくとも１つの前記維持用量の前記近位古典的補体経路阻害剤の投与の３日以内、２日以内または１日以内に前記対象に対して前記大手術を行うことを含む、請求項９または１０に記載の方法。

【請求項12】

大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって：
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有し、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている対象において近位古典的補体経路阻害剤の血清濃度を評価することと；
評価の７日以内に前記対象に対して前記大手術を行うことと
を含む方法。

【請求項13】

前記評価の３日以内、２日以内または１日以内に前記対象に対して前記大手術を行うことを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記大手術の前、間および／または後に前記近位古典的補体経路阻害剤の前記血清濃度を評価することを含む、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記対象に対して前記大手術を行う前、間および／または後に少なくとも１つの用量の前記近位古典的補体経路阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記大手術は、心臓大手術である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記心臓大手術は、冠状動脈バイパス（ＣＡＢＧ）術である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記大手術は、体温の低下および／または低酸素症に関連する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記大手術は、血液希釈および／または体外循環を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ１ｓ阻害剤、Ｃ１ｒ阻害剤、Ｃ１ｑ阻害剤、Ｃ２阻害剤またはＣ４阻害剤である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ１ｓ阻害剤である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記阻害剤は、抗体である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗体は、スチムリマブである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

スチムリマブは、約５グラム～約８グラムの量で投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

スチムリマブは、約６．５グラム～約７．５グラムの量で投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記対象は体重７５キログラム未満であり、前記量は６．５グラムであるか、または前記対象は体重７５キログラムまたはそれ以上であり、前記量は７．５グラムである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記阻害剤の前記治療的血清濃度は、少なくとも９０μｇ／ｍＬである、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記阻害剤の前記治療的血清濃度は、少なくとも１００μｇ／ｍＬである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記阻害剤の前記治療的血清濃度は、少なくとも１９２μｇ／ｍＬである、請求項２８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年３月３１日付けで出願された米国仮出願第６３／１６８，９８６号の優先権を主張し、その全体の内容は、参照によって本明細書に組み入れる。

【0002】

本出願は、手術関連溶血を低減するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

寒冷凝集素症（ＣＡＤ）は、溶血が古典的補体経路活性化によって駆動される、慢性型の稀な自己免疫性溶血性貧血である。補体活性化は、初期免疫応答の部分としての補体カスケードの迅速な開始を確実に起こす。ＣＡＤは主に高齢者の疾患であり、診断時の平均年齢は６７歳であり、ＣＡＤの治療を探索する研究においては、さらにより高い中央値の年齢が観察されている。最近の後ろ向き研究から、ＣＡＤ患者の高い割合が処置を必要とすること、およびおよそ４０％が溶血性悪化を経験することが観察された。ＣＡＤの慢性の性質およびこれらの患者の年齢のために、医療処置を必要とする併存症のリスクは顕著である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

大手術は、補体活性化を通して媒介される、溶血の増加およびヘモグロビンレベルの顕著な低下のために、ＣＡＤを有する患者が危篤状態になる恐れをもたらす。例えば、体外循環を使用して心臓手術を受ける患者は、心臓および他の重要な臓器に影響を及ぼす補体誘発性溶血および／または寒冷凝集素関連閉塞にかかりやすい。臨床的に明らかなＣＡＤを有する患者のみがリスクを有するわけではなく、軽度の徴候および症状により表されるＣＡＤを有する患者でもリスクを有する。手術中に合併症のより大きなリスクを有することに加えて、ＣＡＤ患者は、手術関連溶血を防ぐための安全かつ有効な手段がないので、選択的な手技には不適格とされるリスクも有し得る。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書で説明される研究のデータは、心臓手術は、体外循環が付随するものでさえも、患者のスチムリマブの血清レベルが、手術中に起こると予想される循環スチムリマブの希釈を考慮して溶血を十分に抑制するために必要とされると本分野において理解されているレベルよりも高い（例えば４倍高い）と予想されるようなタイミングで、その手術が行われる場合、溶血を悪化させることなくＣＡＤ患者に対して行うことができることを実証する。

【0006】

したがって、本開示の一部の態様は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、溶血を低減または予防するのに有効である、近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤、例えばスチムリマブ）の治療的血清濃度を、ＣＡＤを有する（例えば、ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有している）対象において維持することを含む方法を提供する。

【0007】

一部の実施形態において、維持することは、対象が大手術を受ける前に、大手術中に治療的血清濃度を維持するのに有効である維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することを含む。

【0008】

一部の実施形態において、維持することは、対象が大手術を受ける７日以内に維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態において、維持することは、対象が大手術を受ける３日以内、２日以内または１日以内に維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することを含む。

【0009】

一部の実施形態において、方法は、近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を対象において評価することをさらに含む。

【0010】

一部の実施形態において、維持することは、対象が大手術を受ける前、間および／または後に少なくとも１つの追加用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することを含む。

【0011】

本開示の他の態様は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、ＣＡＤを有し（例えば、寒冷凝集素症ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有しており）、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている対象が、溶血を低減または予防するのに有効な近位古典的補体経路阻害剤血清濃度を有する場合、対象に対して大手術を行うことを含む方法を提供する。

【0012】

一部の実施形態において、処置は、少なくとも１つの負荷用量および少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤の投与を含む。

【0013】

一部の実施形態において、方法は、（ａ）少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することと、（ｂ）少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤の投与の７日以内に対象に対して大手術を行うこととを含む。

【0014】

一部の実施形態において、方法は、（ａ）の前に、少なくとも１つの負荷用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することをさらに含む。

【0015】

一部の実施形態において、（ｂ）は、少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤の投与の３日以内、２日以内または１日以内に対象に対して大手術を行うことを含む。

【0016】

本開示のまた他の態様は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、ＣＡＤを有し（例えば、ＣＡＤと診断されており）、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている対象において近位古典的補体経路阻害剤の血清濃度を評価することと、評価の７日以内に対象に対して大手術を行うこととを含む方法を提供する。

【0017】

一部の実施形態において、方法は、評価の３日以内、２日以内または１日以内に対象に対して大手術を行うことを含む。

【0018】

一部の実施形態において、方法は、大手術の前、間および／または後に近位古典的補体経路阻害剤の血清濃度を評価することを含む。

【0019】

一部の実施形態において、方法は、対象に対して大手術を行う前、間および／または後に少なくとも１つの用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することをさらに含む。

【0020】

一部の実施形態において、対象は、ＣＡＤと診断されている。

【0021】

一部の実施形態において、大手術は、心臓大手術である。例えば、心臓大手術は、冠状動脈バイパス（ＣＡＢＧ）術であり得る。

【0022】

一部の実施形態において、大手術は、体温の低下および／または低酸素症に関連する。

【0023】

一部の実施形態において、大手術は、血液希釈および／または体外循環を含む。

【0024】

一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ１ｓ阻害剤、Ｃ１ｒ阻害剤、Ｃ１ｑ阻害剤、Ｃ２阻害剤またはＣ４阻害剤である。一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ１ｓ阻害剤である。

【0025】

一部の実施形態において、阻害剤は、抗体である。

【0026】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0027】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0028】

一部の実施形態において、抗体は、スチムリマブである。スチムリマブは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0029】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0030】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0031】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0032】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ＩｇＧ４定常領域を含む。

【0033】

一部の実施形態において、スチムリマブは、約５グラム～約８グラムの量で投与される。一部の実施形態において、スチムリマブは、約６．５グラム～約７．５グラムの量で投与される。一部の実施形態において、対象は体重７５キログラム未満であり、量は６．５グラムであるか、または対象は体重７５キログラムまたはそれ以上であり、量は７．５グラムである。

【0034】

一部の実施形態において、阻害剤の治療的血清濃度は、少なくとも１００μｇ／ｍＬである。

【0035】

「Ａｎｔｉ－Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ１ｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された２０１２年１１月２日付けで出願された国際公開公報ＷＯ第２０１４／０７１２０６号、「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－Ｃ１ｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された２０１５年４月６日付けで出願されたＷＯ第２０１６／１６４３５８号、および「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された２０１７年３月１４日付けで出願されたＷＯ第２０１８／１７０１４５号の各々は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1-1】図１Ａ～１Ｄは、スチムリマブのフェーズ３中枢試験非盲検シングルアーム研究に登録されたＣＡＤ患者におけるスチムリマブのＰＫシミュレーションデータを示す。図１Ａは、研究期間中のスチムリマブの予測されたピークおよび観察されたピークならびにトラフレベルを実証する。図１Ｂは、手術を伴わない場合の予測されたスチムリマブレベルを示し、一方、図１Ｃおよび１Ｄは、それぞれ、患者が、スチムリマブ輸注後２日または７日以内に、標準的な体外循環（ＥＣＣ）を伴う冠状動脈バイパス（ＣＡＢＧ）術を受けた場合のスチムリマブレベルの予測される低下を示す。

【図1-2】図１－１の続き。

【図2】手術および体外循環（ＥＣＣ）の前、間および後の、最も重要な血液サンプルおよび作用を示す時系列である。

【発明を実施するための形態】

【0037】

補体系は、病原体や他の有害物質からの保護だけでなく傷害からの回復ももたらす、免疫応答の周知のエフェクターメカニズムである。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓタンパク質を含むＣ１複合体と称される補体第一成分の活性化によって引き起こされる。Ｃ１が免疫複合体に結合すると、Ｃ１ｓ成分であるフルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼは、補体成分Ｃ４およびＣ２を切断して、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、例えば、寒冷凝集素症において役割を果たす。

【0038】

寒冷凝集素（ＣＡ）は、赤血球（ＲＢＣ）上に発現される表面タンパク質に対して方向付けられた自己抗体、通常はＩｇＭクラスの自己抗体である。ほとんどのＣＡは、それらの熱性振幅（例えば、ＲＢＣ抗原との反応性の最適温度）が生理学的に関連のない温度であるので、臨床的意義の低いものである。しかしながら、２８～３０℃を超える熱性振幅を有するＣＡは、多くの場合、臨床的に関連する効果と関連付けられる。ＣＡは、２つの独立した機構を通して合併症を引き起こすことが可能である。第１に、身体の肢端部分におけるＲＢＣの凝集は、微小循環の低減、血管攣縮および先端チアノーゼをもたらし得る。第２に、一旦ＲＢＣ表面上の抗原に結合すると、ＣＡ－抗原複合体は、Ｃ１複合体を結合することにより古典的補体経路の旺盛なアクチベーターとなり、その結果、主に血管外ＲＢＣ破壊による溶血性貧血、および終末補体経路活性化を通した中程度の血管内溶血が起こる。原発性寒冷凝集素症（ＣＡＤ）は、慢性溶血、ＣＡの存在、および補体媒介性ＲＢＣ破壊の証拠（ＲＢＣ上に存在するＣ３ｄ）によって特徴付けられる。

【0039】

定常状態条件下では使用可能な補体タンパク質のレベルが低いので、ＲＢＣ破壊の速度を制限する。それゆえ、ＣＡＤを有する患者の多くは、軽度な貧血を有するのみであるが、ＣＡＤを有するすべての患者のおよそ半分がある時点で輸血を必要とする。しかしながら、感染、外傷または手術後、急性相反応中に見られる補体活性の１００～１０００倍の増加は、溶血を悪化させ、ヘモグロビンレベルの顕著な低下をもたらす。冠状動脈心臓手術は、体外心肺バイパス中の低体温症がＲＢＣ抗原へのＣＡ結合の増加をもたらし、これが心臓または他の生命維持臓器における重度の凝集を引き起こすことと、補体活性化の増加によって引き起こされる溶血の増加との両方を通して、ＣＡＤを有する患者に特に困難をもたらす。

【0040】

溶血を低減または予防する方法
本開示は、部分的には、ＣＡＤを有する対象における大手術関連溶血は、近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）を手術前に投与することによって、手術中も手術後も、低減するか、または予防することさえできるということを実証する証拠に基づく。手術の前、間および／または後に近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）の治療的濃度を維持することによって、手術関連溶血は、ＣＡＤを有する（例えば、ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有している）対象において安全かつ有効に低減または予防することができる。手術関連溶血は、手術それ自体の作用によって直接的に誘発される溶血、ならびに非限定的に、体外循環、血液希釈、静脈内投与される流体の温度、および手術室の温度を含む、手術と関連付けられる外部条件によって間接的に誘発される溶血の両方を含む。

【0041】

したがって、一態様において、本開示は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、溶血を低減または予防するのに有効である、近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を、ＣＡＤを有する（例えば、ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有している）対象において維持することを含む方法を提供する。

【0042】

一部の実施形態において、方法は、大手術の前、間および／または後に近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を対象において維持することを含む。治療的血清濃度は、少なくとも部分的には、Ｃ１ｓ阻害剤に依存する。Ｃ１ｓ阻害剤の治療的血清濃度の「維持」は、血清濃度が補体経路活性を阻害する（例えば、補体経路活性の少なくとも５０％阻害、少なくとも６０％阻害、少なくとも７０％阻害、少なくとも８０％阻害、または少なくとも９０％阻害）と知られるレベルの濃度である場合に達成される。例えば、スチムリマブについて、治療的濃度の維持は、スチムリマブの血清濃度が２０μｇ／ｍＬ未満に落ちない場合、達成される。２０μｇ／ｍＬのスチムリマブ濃度は、補体経路活性の９０％低減と関連付けられている。したがって、一部の実施形態において、スチムリマブ濃度の維持は、２０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、９０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、１１０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、１２０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、１２０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、１４０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌ、または１５０μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍｌの濃度での維持を含む。一部の実施形態において、スチムリマブ濃度の維持は、２０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、９０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、１１０μｇ／ｍｌ、１２０μｇ／ｍｌ、１３０μｇ／ｍｌ、１４０μｇ／ｍｌ、１５０μｇ／ｍｌ、１６０μｇ／ｍｌ、１７０μｇ／ｍｌ、１８０μｇ／ｍｌ、１９０μｇ／ｍｌまたは２００μｇ／ｍｌの濃度での維持を含む。

【0043】

一部の実施形態において、治療的血清濃度を維持することは、対象が大手術を受ける前に、大手術中に治療的血清濃度を維持するのに有効である維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を対象に投与することを含む。維持用量とは、近位古典的補体経路阻害剤の治療的血清濃度を維持するために規則的な投薬間隔で投与される近位古典的補体経路阻害剤の用量である。

【0044】

一部の実施形態において、維持用量の近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）は、対象が手術を受ける直前に、対象が手術を受ける前１～２４時間以内に、または対象が手術を受ける前２～１４日以内に対象に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術直前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術前１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間以内に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術前２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術１日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術２日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術３日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術７日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術１～２日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術１～３日前に投与される。一部の実施形態において、維持用量の阻害剤は、手術１～７日前に投与される。

【0045】

一部の実施形態において、維持することは、対象が大手術を受ける前、間および／または後に少なくとも１つの追加用量（例えば、１、２または３用量）の近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）を対象に投与することを含む。

【0046】

別の態様において、本開示は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって、ＣＡＤを有し（例えば、ＣＡＤと診断されているか、またはＣＡＤの少なくとも１つの症状を有しており）、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている対象が、溶血を低減または予防するのに有効な近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）血清濃度を有する場合、対象に対して大手術を行うことを含む方法を提供する。一部の実施形態において、大手術は、対象の阻害剤の血清レベルが、溶血を十分に低減または予防するのに必要とされるレベルより２倍、３倍または４倍高いと予測される場合に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の阻害剤の血清レベルが、溶血を十分に低減または予防するのに必要とされるレベルより４倍高い場合に行われる。

【0047】

また別の態様において、本開示は、大手術を受けるそれを必要とする対象において溶血を低減または予防する方法であって：ＣＡＤを有し（例えば、ＣＡＤと診断されており）、近位古典的補体経路阻害剤による処置を受けている対象において近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）の血清濃度を評価することと；近位古典的補体経路阻害剤の血清濃度を評価した後に大手術を行うこととを含む方法を提供する。

【0048】

一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤による処置は、少なくとも１つの負荷用量および少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）の投与を含む。一部の実施形態において、阻害剤は、１つまたはそれ以上の負荷用量、および続く、投薬間隔での１つまたはそれ以上の維持用量として投与される。

【0049】

負荷用量は、近位古典的補体経路阻害剤による処置の過程の始めに投与される初期用量である。２つ以上の負荷用量が投与される場合、負荷用量は、７日空けて、１４日空けて、２１日空けて、２８日空けて、２ヶ月空けて、３ヶ月空けて、または４ヶ月空けて投与することができる。一部の実施形態において、負荷用量は、７日空けて投与される。一部の実施形態において、負荷用量は、投薬間隔で投与される維持とは異なる投与量である。一部の実施形態において、負荷用量は、投薬間隔で投与される維持用量と同じ投与量である。

【0050】

２つ以上の維持用量が投与される場合、維持用量は、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日または３１日の投薬間隔で投与することができる。一部の実施形態において、維持用量は、１４日の投薬間隔で投与される。

【0051】

一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤による処置は、１つの負荷用量、および続く、１つまたはそれ以上の維持用量の投与を含む。一部の実施形態において、阻害剤による処置は、２つの負荷用量、および続く、１つまたはそれ以上の維持用量の投与を含む。一部の実施形態において、阻害剤による処置は、毎週２つの負荷用量を２週間、および続いて、隔週１つまたはそれ以上の維持用量を投与することを含む。

【0052】

一部の実施形態において、方法は、少なくとも１つの維持用量（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）の近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）を対象に投与することと、少なくとも１つの維持用量の近位古典的補体経路阻害剤を投与した後に大手術を行うこととを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの負荷用量（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれ以上）の近位古典的補体経路阻害剤は、少なくとも１つの維持用量を投与する前に投与される。

【0053】

一部の実施形態において、対象が大手術を受ける前、間および／または後の、少なくとも１つの追加用量の近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）。

【0054】

一部の実施形態において、少なくとも１つの追加用量の阻害剤は、手術前に対象に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、対象が手術を受ける直前に、対象が手術を受ける前１～２４時間以内に、または対象が手術を受ける前２～１４日以内に対象に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術直前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術前１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間以内に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術前２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術２日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術３日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術７日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～２日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～３日前に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～７日前に投与される。

【0055】

一部の実施形態において、少なくとも１つの追加用量の阻害剤は、大手術中に対象に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術の開始時に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術開始の１時間以内に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術開始の２時間以内に投与される。一部の実施形態において、阻害剤は、手術中に２回またはそれ以上投与される。

【0056】

一部の実施形態において、少なくとも１つの追加用量の阻害剤は、手術後に対象に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術直後に、手術１～２４時間後に、または手術１～１４日後に対象に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術直後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術２日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術７日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～２日後に投与される。一部の実施形態において、追加用量の阻害剤は、手術１～７日後に投与される。一部の実施形態において、阻害剤は、手術後２回またはそれ以上投与される。

【0057】

一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された直後に、維持用量が投与された後１～２４時間以内に、または維持用量が投与された後２～１４日以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された直後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された後２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された１日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された２日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された３日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された７日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された１～２日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された１～３日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、維持用量が投与された１～７日後に行われる。

【0058】

一部の実施形態において、本開示の方法は、対象において近位古典的補体経路阻害剤（例えばＣ１ｓ阻害剤）の血清濃度を評価することを含む。阻害剤の血清濃度は、大手術の前、間および／または後に評価してもよい。

【0059】

一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、対象が手術を受ける直前に、対象が手術を受ける前１～２４時間以内に、または対象が手術を受ける前２～１４日以内に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術直前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術前１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間以内に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術前２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術２日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術３日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術７日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～２日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～３日前に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～７日前に評価される。

【0060】

一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、大手術中に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術の開始時に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術開始の１時間以内に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術開始の２時間以内に評価される。

【0061】

一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術直後に、手術１～２４時間後に、または手術１～１４日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術直後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術２日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術７日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～２日後に評価される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度は、手術１～７日後に評価される。

【0062】

一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した直後に、阻害剤の血清濃度を評価した後１～２４時間以内に、または阻害剤の血清濃度を評価した後２～１４日以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した直後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した後２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日以内に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した１日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した２日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した３日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した７日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、３～４、３～５、３～６、３～７、３～１０、４～７、５～７、５～１０、５～１４、６～１４、７～１４、８～１４、９～１４、または１０～１４日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した１～２日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した１～３日後に行われる。一部の実施形態において、手術は、阻害剤の血清濃度を評価した１～７日後に行われる。

【0063】

対象における阻害剤の血清濃度は、当該技術分野において公知の技術を使用して測定することができる。一部の実施形態において、阻害剤は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定される。一部の実施形態において、阻害剤は、間接ＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、阻害剤は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、阻害剤は、競合ＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、阻害剤の血清濃度を評価することは、血清濃度を予測することを含む。一部の実施形態において、血清濃度を予測することは、ＰＫシミュレーションを行うことを含む。

【0064】

一部の実施形態において、対象は、ＣＡＤと診断されている。ＣＡＤは、原発性ＣＡＤおよび続発性ＣＡＤの両方を含む。一部の実施形態において、診断は：慢性溶血、多特異性直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）陽性、Ｃ３ｄについて強い陽性を示す単一特異性ＤＡＴ、４℃で６４以上の寒冷凝集素タイター、および１＋以下の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）ＤＡＴのうちの１つまたはそれ以上に基づく。一部の実施形態において、ＣＡＤ診断は、ＩＣＤ－１０（国際疾病分類第１０回修正版）コードに基づく（例えば、２０２１ ＩＣＤ－１０－ＣＭ診断コードＤ５９．１２）。一部の実施形態において、対象は、ＣＡＤの少なくとも１つの症状を有している。ＣＡＤの症状は、慢性溶血、貧血および関連する症状（例えば呼吸困難）、ヘモグロビン尿、黄疸、循環症状、レイノー現象、ならびに疲労を含むが、これらに限定されない（例えば、ＮＩＨ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＧｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒを参照されたい）。

【0065】

溶血とは、赤血球の補体媒介性溶解（例えば、Ｃ３ｂ沈着による細胞の溶解）を指す。溶血は、本明細書で使用される場合、溶血性悪化、または基礎レベルの溶血からの急性の溶血増加を含む。溶血を低減することとは、対照と比較した、対象における溶血の規模の低減を指す。一部の実施形態において、溶血を低減することとは、対照と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の溶血の抑制を指す。一部の実施形態において、溶血を低減することとは、対照と比較して１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、または９０％～９５％の溶血の抑制を指す。本明細書の対照は、有効量の近位古典的補体経路阻害剤（例えば抗Ｃ１ｓ抗体）を投与されていない、大手術を受ける、適合したＣＡＤ患者（または適合したＣＡＤ患者の群）の溶血のレベルであってもよい。ＣＡＤ患者が性別、年齢、体重、身長、人種、ＣＡＤの重症度または上記の任意の組合せなどのある特定の特徴を共有する場合、ＣＡＤ患者は適合していると考えられる。

【0066】

一部の実施形態において、溶血のレベルの低減は、対照の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内である。一部の実施形態において、溶血のレベルの低減は、対照の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。この文脈における対照とは、適合した健康な対象（または適合した健康な対象の群）における溶血のレベルであってもよい。健康な対象が性別、年齢、体重、身長、人種または上記の任意の組合せなどのある特定の特徴を共有する場合、健康な対象は適合していると考えられる。

【0067】

溶血の程度における変化は、例えば、赤血球から血漿を分離すること、および分光計を使用して無細胞ヘモグロビンの量を分析することによって測定してもよい（Ｈａｎ， Ｖ．ら Ｖｏｘ Ｓａｎｇ． ９８、１１６～１２３（２０１０））。別の例として、溶血の程度は、赤血球から血漿を能動的に濾過するナノフィルターと、エバネッセント吸収検出のための流体光学センサーとを組み合わせることによって能動的に測定することができる（Ｚｈｏｕ， Ｃ．ら ＡＣＳ Ｓｅｎｓ． ３、７８４～７９１（２０１８））。あるいは、溶血の程度における変化は、血液の電気抵抗を測定することによって、大手術中にリアルタイムでモニターしてもよい（例えば、Ｖａｎ Ｂｕｒｅｎ Ｔ．ら Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０：５１０１（２０２０）を参照されたい）。溶血の程度は、手術中に収集される血清の色に基づいて測定してもよい。一部の実施形態において、溶血の程度は、溶血の程度を示す１つまたはそれ以上のマーカーのレベルを評価することによって測定される。一部の実施形態において、溶血の程度は、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、ヘモグロビンおよびハプトグロビンのうちの１つまたはそれ以上のレベルを評価することによって測定される。溶血における変化を測定する他の方法は、本明細書において企図される。

【0068】

一部の実施形態において、本開示の方法は、手術関連溶血性貧血を低減または予防する。溶血性貧血とは、赤血球の破壊による貧血を指す。溶血性貧血を低減することとは、対照と比較した、対象における溶血性貧血の規模の低減を指す。一部の実施形態において、溶血性貧血を低減することとは、対照と比較した少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の溶血性貧血の抑制を指す。一部の実施形態において、溶血性貧血を低減することとは、対照と比較した１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、または９０％～９５％の溶血性貧血の抑制を指す。本明細書の対照は、有効量の近位古典的補体経路阻害剤（例えば抗Ｃ１ｓ抗体）を投与されていない、大手術を受ける、適合したＣＡＤ患者（または適合したＣＡＤ患者の群）の溶血のレベルであってもよい。ＣＡＤ患者が性別、年齢、体重、身長、人種、ＣＡＤの重症度または上記の任意の組合せなどのある特定の特徴を共有する場合、ＣＡＤ患者は適合していると考えられる。

【0069】

一部の実施形態において、溶血性貧血のレベルの低減は、対照の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内である。一部の実施形態において、溶血性貧血のレベルの低減は、対照の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。この文脈における対照は、適合した健康な対象（または適合した健康な対象の群）における溶血のレベルであってもよい。健康な対象が性別、年齢、体重、身長、人種または上記の任意の組合せなどのある特定の特徴を共有する場合、健康な対象は適合していると考えられる。

【0070】

処置の結果として、阻害剤は、手術関連溶血、溶血性貧血、および／または血清ヘモグロビンレベルの低減を低減（例えば、対照の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％）または予防することができる。一部の実施形態において、阻害剤は、手術関連溶血、溶血性貧血、および／または血清ヘモグロビンレベルの低減を手術後少なくとも１、２、３、４または５週間低減または予防することができる。一部の実施形態において、対象におけるヘモグロビンのレベル、ハプトグロビンのレベル、乳酸デヒドロゲナーゼのレベル、ビリルビンのレベル、および／または総補体活性（ＣＨ５０）は、処置の結果として安定化される。一部の実施形態において、対象におけるヘモグロビンのレベル、乳酸デヒドロゲナーゼのレベル、ビリルビンのレベル、および／または総補体活性（ＣＨ５０）は、手術後少なくとも１、２、３、４または５週間安定化される。

【0071】

一部の実施形態において、本開示の方法は、血清ヘモグロビンレベルを、ヘモグロビンレベルの正常範囲（男性１３．５～１７．５ｇ／ｄＬ；女性１２．０～１５．５ｇ／ｄＬ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内に維持する。一部の実施形態において、血清ヘモグロビンレベルは、ヘモグロビンレベルの正常範囲の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。一部の実施形態において、本開示の方法は、血清ヘモグロビンレベルを、少なくとも１０．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．９ｇ／ｄＬまたは少なくとも１８．０ｇ／ｄＬに維持する。

【0072】

一部の実施形態において、本開示の方法は、ビリルビンレベルを、ビリルビンレベルの正常範囲（総ビリルビン１．２ｍｇ／ｄＬまたは直接型ビリルビン０．３ｍｇ／ｄＬ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内に維持する。一部の実施形態において、ビリルビンレベルは、ビリルビンレベルの正常範囲の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。

【0073】

一部の実施形態において、本開示の方法は、ＬＤＨレベルを、ＬＤＨレベルの正常範囲（１４０Ｕ／Ｌ（１リットル当たりのユニット数）～２８０Ｕ／Ｌ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内に維持する。一部の実施形態において、ＬＤＨレベルは、ＬＤＨレベルの正常範囲の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。

【0074】

一部の実施形態において、本開示の方法は、ハプトグロビンレベルを、ハプトグロビンレベルの正常範囲（４１～１６５ｍｇ／ｄＬ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内に維持する。一部の実施形態において、ハプトグロビンレベルは、ハプトグロビンレベルの正常範囲の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。

【0075】

一部の実施形態において、本開示の方法は、ＣＨ５０レベルを、ＣＨ５０レベルの正常範囲（４２～９５Ｕ／ｍＬ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％以内に維持する。一部の実施形態において、ＣＨ５０レベルは、ＣＨ５０レベルの正常範囲の１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、または７５％～８０％以内である。

【0076】

一部の実施形態において、本発明の方法は、貧血の重症度、輸血歴、またはこれまでの処置の経験に関連する使用に限定されない。一部の実施形態において、対象は、手術誘発性溶血のリスクを有する。一部の実施形態において、対象は、大手術には不適格とされるリスクを有する。

【0077】

大手術
大手術とは、本明細書で使用される場合、体腔を貫通および暴露し；臓器の除去もしくは正常な解剖学的構造の変更を含み；間充織障壁（例えば、胸膜腔、腹膜、髄膜など）の開放を含み；関連する広範な組織切開もしくは切除であり；かつ／または永久的な解剖学的（物理的）もしくは生理的な機能障害を誘発する潜在性を有する任意の外科的介入を指す。

【0078】

一部の実施形態において、大手術は、心臓手術である。一部の実施形態において、大手術は、胃腸管手術である。一部の実施形態において、大手術は、整形外科手術である。一部の実施形態において、大手術は、口腔外科手術である。一部の実施形態において、大手術は、頭部手術である。一部の実施形態において、大手術は、泌尿器科手術である。一部の実施形態において、大手術は、臓器置換術である。一部の実施形態において、手術は、外傷の緊急手術である。

【0079】

一部の実施形態において、大手術は、低酸素症に関連する。

【0080】

一部の実施形態において、大手術は、体温の低下に関連する。一部の実施形態において、大手術は、約１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃またはそれより大きな体温の低下に関連する。一部の実施形態において、大手術は、約１℃～３℃、約３℃～５℃、約５℃～７℃、または約７℃～１０℃の体温の低下に関連する。

【0081】

一部の実施形態において、大手術は、血液希釈に関連する。

【0082】

一部の実施形態において、大手術は、体外循環に関連する。例えば、体外循環は、心臓手術の過程において心肺バイパスのために必要とされることがある。一部の実施形態において、体外循環は、心肺装置の使用を含む。

【0083】

一部の実施形態において、大手術は、心臓大手術である。一部の実施形態において、心臓大手術は、大動脈手術、大動脈弁手術、不整脈手術、心房細動手術、頸動脈内膜剥離術、冠状動脈バイパス（ＣＡＢＧ）術、心臓弁修復もしくは置換術、心臓移植、僧帽弁修復、筋切除術もしくは筋切開術、または補助人工心臓留置もしくは経心筋血行再建である。

【0084】

一部の実施形態において、心臓大手術は、ＣＡＢＧ術である。一部の実施形態において、患者の冷却を避けるために、１つまたはそれ以上の予防措置がとられる。一部の実施形態において、ＣＡＢＧ術は、心肺装置の使用を含み、心肺装置内の流体は、３７℃に保たれる。一部の実施形態において、例えばＣ１ｑの置換を避けるために、手術中に血漿分画製剤または凝固因子は投与されない。

【0085】

近位古典的補体経路阻害剤
本明細書で使用される場合、近位古典的補体経路は、成分Ｃ１（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓタンパク質を含む）、Ｃ２ならびにＣ４を含む。これらの成分は、補体活性化カスケードにおいてＣ３の上流で作用する。したがって、近位古典的補体経路阻害剤とは、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２またはＣ４のうちのいずれか１つを阻害する（例えば、活性および／または発現を直接的または間接的に阻害する）阻害剤を指す。一部の実施形態において、近位古典的補体経路は、Ｃ１ｑ阻害剤である。一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ１ｒ阻害剤である。一部の実施形態において、近位古典的補体経路は、Ｃ１ｓ阻害剤である。一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ２阻害剤である。一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、Ｃ４阻害剤である。

【0086】

様々な異なる補体阻害剤を、本開示の様々な実施形態において使用することができる。阻害剤は、ポリペプチド（融合タンパク質（例えば、Ｃ１ｑに対して方向付けられたＧＬ－０７１９（Ｇｌｉｋｎｉｋ））、環状ポリペプチド、ペプチド模倣薬および環状ペプチド模倣薬を含む）、低分子薬物、ならびに核酸（例えば、アプタマー、および低分子干渉ＲＮＡなどのＲＮＡｉ剤）などのいくつかの化合物クラスのいずれかに属していてもよい。一部の実施形態において、阻害剤は、抗体である。

【0087】

一部の実施形態において、阻害剤は、近位古典的補体経路成分に特異的に結合する。一部の実施形態において、阻害剤は、近位古典的補体経路成分の酵素活性を阻害する（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％阻害するか、または完全に阻害する）。酵素活性は、別の補体タンパク質を切断する能力などの、タンパク質分解活性であってもよい。

【0088】

一部の実施形態において、阻害剤は、抗Ｃ１ｑ抗体（例えば、ＡＮＸ００５（Ａｎｎｅｘｏｎ）、ＡＮＸ００７（Ａｎｎｅｘｏｎ）など）である。ヒト化された抗Ｃ１ｑ抗体の例は、それが開示する抗体および関連する組成物についての参照によってこれにより本明細書に組み入れる米国特許第１０，３１６，０８１号において開示されている。一部の実施形態において、阻害剤は、抗Ｃ１ｒ抗体である。一部の実施形態において、阻害剤は、抗Ｃ１ｓ抗体である。一部の実施形態において、阻害剤は、抗Ｃ２抗体（例えば、ＰＲＯ－０２（Ｐｒｏｔｈｉｘ））である。一部の実施形態において、阻害剤は、抗Ｃ４抗体である。

【0089】

「抗体」とは、非限定的に、ヒト化された抗体およびキメラ抗体を含む、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリンを包含する。抗体は、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）または単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）（例えば、単一ドメイン重鎖抗体または単一ドメイン軽鎖抗体；Ｈｏｌｔら（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２１：４８４を参照）であり得る。また、用語「抗体」は、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメント（抗体フラグメント）を包含する。「抗体」は、抗体の重鎖の可変領域（Ｖ_Ｈ）および軽鎖の可変領域（Ｖ_Ｌ）が短いリンカーペプチドにより接続された融合タンパク質である単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、および小分子ペプチドリンカーによって接続されたＶ_ＨおよびＶ_Ｌを含むｓｃＦｖフラグメントの非共有結合ダイマーであるディアボディをさらに含む（Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７～１０６２頁（１９９５））。抗体の抗原結合性部分および非抗体タンパク質を含む他の融合タンパク質もまた、用語「抗体」に包含される。

【0090】

「抗体フラグメント」は、無傷の抗体の部分、例えば、無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、抗原結合性フラグメント（Ｆａｂ）、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、可変ドメインＦｖフラグメント（Ｆｖ）、Ｆｄフラグメント、およびキメラ抗原受容体の抗原結合性フラグメントが含まれる。

【0091】

抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと称される２つの同一の抗原結合フラグメントと、その残りの、容易に結晶化する能力を反映した名称である「Ｆｃ」フラグメントとを生産する。ペプシン処理により、２つの抗原との連結部位を有し、それでもなお抗原との架橋が可能なＦ（ａｂ’）_２フラグメントが生じる。

【0092】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、きつく非共有結合で会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体を含む。この配置のために、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ二量体表面上に抗原結合部位が定義される。６つのＣＤＲは、集合的に、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、結合部位全体より低い親和性ではあるが抗原を認識して結合する能力を有する。

【0093】

「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ_１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、重鎖ＣＨ_１ドメインのカルボキシル末端に抗体のヒンジ領域からの少なくとも１つのシステインを含む数個の残基が付加されている点でＦａｂ’フラグメントとは異なる。本明細書において、Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を有するＦａｂ’の名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは本来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として生産された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。

【0094】

「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶ_ＨおよびＶ_Ｌを含み、これらの領域は単一のポリペプチド鎖中に存在する。一部の実施形態において、Ｆｖポリペプチドは、Ｖ_Ｈ領域とＶ_Ｌ領域との間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりｓｃＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することができる。ｓｃＦｖの総論に関して、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎの、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。

【0095】

「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントであって、そのフラグメントが同じポリペプチド鎖（Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ）中でＶ_Ｌに連結されたＶ_Ｈを含むものを指す。同じ鎖上で２つのドメイン間に対を形成するには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対を形成せざるを得ず、２つの抗原結合部位が作り出される。ダイアボディは、例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４～６４４８頁（１９９３）でより詳細に説明されている。

【0096】

抗体は、１価または２価であり得る。抗体は、４つのポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなる「Ｙ型」の分子であるＩｇモノマーであり得る。

【0097】

抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、および／または蛍光タンパク質で検出可能に標識することができる。抗体はさらに、他の部分、例えば特異的結合対のメンバー、例えばビオチン－アビジン特異的結合対のビオチンメンバーなどにコンジュゲートさせることができる。また抗体は、これらに限定されないが、ポリスチレンプレートおよび／またはビーズなどの固体支持体に結合させることもできる。

【0098】

「単離された」抗体は、その天然の環境の成分から同定され分離された、および／または回収された抗体である（すなわち、天然に存在しない）。その天然の環境の汚染成分は、抗体の使用（例えば、診断または治療的使用）に干渉し得る物質であり、そのようなものとして、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク性の溶質を挙げることができる。一部の実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される場合、抗体の９０重量％より多く、９５重量％より多く、または９８重量％より多く、例えば９９重量％を超えて、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度に、または（３）クーマシーブルーまたは銀染色を使用した還元または非還元条件下でのドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって均一になるように精製される。単離された抗体としては、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しなくなれば、組換え細胞内の元の位置にある抗体も包含される。一部の実施形態において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって製造される。

【0099】

「モノクローナル抗体」は、そのすべてが単一の細胞から繰り返しの細胞複製によって生産された同一の細胞のグループによって生産された抗体である。すなわち、その細胞のクローンは、単一の抗体種のみを生産する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ生産技術を使用して生産できるが、当業者に公知の他の生産方法も使用することができる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。

【0100】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される隣接しない抗原連結部位である。ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃら（２００３）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５；Ｋａｂａｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９～６６１６頁（１９７７）；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７頁（１９８７）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２～７４５頁（１９９６）によって説明されており、それにおいて定義は、互いに比較した場合、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体もしくはグラフト化抗体またはそれらのバリアントのＣＤＲに言及するためのいずれかの定義の適用は、本明細書において定義および使用される用語の範囲内であることが意図される。

【0101】

用語「ＬＣ ＣＤＲ１」、「ＬＣ ＣＤＲ２」、および「ＬＣ ＣＤＲ３」は、それぞれ軽鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＨＣ ＣＤＲ１」、「ＨＣ ＣＤＲ２」、および「ＨＣ ＣＤＲ３」は、それぞれ重鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、および「ＣＤＲ３」は、それぞれいずれかの鎖の可変領域の第１、第２および第３のＣＤＲを指す。

【0102】

「フレームワーク」は、抗体の可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内におけるＣＤＲ領域の外側のすべてのアミノ酸残基を含む。可変領域のフレームワークは、一般的に、ＣＤＲの外側のアミノ酸のみを含む不連続のアミノ酸配列である。「フレームワーク領域」は、ＣＤＲによって隔てられたフレームワークの各ドメインを含む。

【0103】

「ヒト化された抗体」は、異なる起源の抗体の部分を含む抗体であって、少なくとも１つの部分がヒト起源のアミノ酸配列を含むものである。例えば、ヒト化された抗体は、従来の技術（例えば、合成）によって化学的に一体化した、または遺伝子工学技術（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて、隣接するポリペプチド鎖を生産することができる）を使用して隣接するポリペプチドとして製造された、マウスなどの必要な特異性を有する非ヒト起源の抗体由来の部分と、ヒト起源の抗体配列由来の部分とを含んでいてもよい（例えば、キメラ免疫グロブリン）。ヒト化された抗体の別の例は、非ヒト起源の抗体由来のＣＤＲと、ヒト起源の軽鎖および／または重鎖由来のフレームワーク領域とを含む少なくとも１つの鎖を含有する抗体（例えば、フレームワークが変更されたまたは変更されていないＣＤＲグラフト化抗体）である。キメラまたはＣＤＲグラフト化単鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許第０，１２５，０２３号Ｂ１；Ｂｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓら、欧州特許第０，１２０，６９４号Ｂ１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、ＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、欧州特許第０，１９４，２７６号Ｂ１；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒ、欧州特許第０，２３９，４００号Ｂ１；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ら、欧州特許出願第０，５１９，５９６号Ａ１を参照されたい。また単鎖抗体に関して、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎ、米国特許第５，４７６，７８６号；およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３～４２６頁（１９８８））も参照されたい。

【0104】

一部の実施形態において、ヒト化された抗体は、合成および／または組換え核酸を使用して所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を製造することにより生産される。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列は、ＰＣＲ変異誘発方法を使用して、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列、例えば予めヒト化された可変領域由来のＤＮＡテンプレートを変更することにより構築することができる（例えば、Ｋａｍｍａｎ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１７：５４０４頁（１９８９））；Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３：８５１～８５６頁（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９（９）：２４７１～２４７６頁（１９９１）；およびＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．およびＪ．Ｓ．Ｃｒｏｗｅ、Ｇｅｎｅ、１０１：２９７～３０２頁（１９９１）を参照）。これらまたは他の好適な方法を使用して、バリアントも容易に生産することができる。例えば、クローニングした可変領域を変異誘発させて、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列を選択することができる（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒら、米国特許第５，５１４，５４８号；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＷＯ９３／０６２１３、１９９３年４月１日公開を参照）。

【0105】

一部の実施形態において、本明細書で記載されるヒト化された抗体（例えば抗Ｃ１ｓ抗体）は、全長ＩｇＧ、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂまたはＦｖである。一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、全長ＩｇＧである。一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のいずれかの重鎖は、重鎖定常領域（ＣＨ）またはその部分（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３もしくはそれらの組合せ）を含む。重鎖定常領域は、任意の好適な起源、例えば、ヒト、マウス、ラットまたはウサギの定常領域であってもよい。一部の実施形態において、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４に由来する。

【0106】

一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗体（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）のうちのいずれかの重鎖定常領域へ突然変異を導入してもよい。一部の実施形態において、エフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体（例えば、活性化されたＦｃ受容体）についての抗体の親和性を増大または減少させるために、重鎖定常領域（ナンバリングはＫａｂａｔのナンバリングシステム（例えば、ＫａｂａｔのＥＵインデックス）に従う、例えば、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）および／もしくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）ならびに／またはヒンジ領域）へ、１、２つまたはそれ以上の突然変異（例えば、アミノ酸置換）が導入される。Ｆｃ受容体についての抗体の親和性を減少または増大させる、抗体のＦｃ領域における突然変異、およびそのような突然変異をＦｃ受容体またはそのフラグメントへ導入するための技術は、当業者に公知である。Ｆｃ受容体についての抗体の親和性を変更するために行うことができる、抗体のＦｃ受容体における突然変異の例は、例えば、Ｓｍｉｔｈ Ｐら、（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６１８１～６１８６頁、米国特許第６，７３７，０５６号ならびに国際公開公報ＷＯ第０２／０６０９１９号；同ＷＯ第９８／２３２８９号；および同ＷＯ第９７／３４６３１号において説明されており、当該文献、特許および公開公報は参照によって本明細書に組み入れられる。

【0107】

一部の実施形態において、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号において説明される通り、重鎖定常領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変更される（例えば、増大または減少される）ように、ヒンジ領域へ、１、２つまたはそれ以上の突然変異（例えば、アミノ酸置換）が導入される。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖のアセンブリを促進するために、または抗体の安定性を変更する（例えば、増大または減少させる）ために、またはリンカーコンジュゲーションを促進するために、変更してもよい。

【0108】

一部の実施形態において、インビボにおける抗体の半減期を変更する（例えば、減少または増大させる）ために、１、２つまたはそれ以上のアミノ酸突然変異（すなわち、置換、挿入または欠失）がＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合フラグメントへ導入される。一部の実施形態において、１つまたはそれ以上の突然変異が、ＦｃまたはヒンジＦｃドメインフラグメントへ導入される。インビボにおける抗体の半減期を変更する（例えば、減少または増大させる）突然変異の例について、例えば、国際公開公報ＷＯ第０２／０６０９１９号；同ＷＯ第９８／２３２８９号；および同ＷＯ第９７／３４６３１号；ならびに米国特許第５，８６９，０４６号；同第６，１２１，０２２号；同第６，２７７，３７５号；および同第６，１６５，７４５号を参照されたい。

【0109】

一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体の定常領域は、ＩｇＧ１定常領域であり、２５２位におけるメチオニン（Ｍ）のチロシン（Ｙ）への置換、２５４位におけるセリン（Ｓ）のトレオニン（Ｔ）への置換、および２５６位におけるトレオニン（Ｔ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換を含み、ナンバリングはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ突然変異体」と称されるこのタイプの突然変異体ＩｇＧは、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、半減期の４倍の増大を呈することが示されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ Ｗ Ｆら、（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４～２４頁を参照）。一部の実施形態において、抗体は、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位および４２８～４３６位におけるアミノ酸残基の１、２、３つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含み、ナンバリングはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗体の半減期を増大させ得る、重鎖定常領域へ導入することができる追加の突然変異、例えば、Ｚａｌｅｖｓｋｙら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ ２月；２８（２）：１５７～１５９頁において説明されているＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＥＵナンバリング；Ｍ４５９Ｌ／Ｎ４６６Ｓ Ｋａｂａｔナンバリング）突然変異は、当該技術分野において公知である。

【0110】

一部の実施形態において、抗体のエフェクター機能を変更するために、１、２つまたはそれ以上のアミノ酸置換がＩｇＧ定常ドメインＦｃ領域へ導入される。親和性が変更されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分であり得る。この手法は、米国特許第５，６２４，８２１号および同第５，６４８，２６０号においてさらに詳細に説明されている。一部の実施形態において、定常領域ドメインの欠失または不活性化（点突然変異または他の手段による）は、循環抗体のＦｃ受容体結合を低減し、これによって、腫瘍での局在化を増大させることができる。定常ドメインを欠失または不活性化し、これによって腫瘍での局在化を増大させる突然変異の説明について、例えば、米国特許第５，５８５，０９７号および同第８，５９１，８８６号を参照されたい。一部の実施形態において、Ｆｃ受容体結合を低減し得る、Ｆｃ領域上の潜在的グリコシル化部位を除去するために、少なくとも１つのアミノ酸置換を、本明細書において説明される抗体のＦｃ領域へ導入してもよい（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｒ Ｌら、（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：６５９１～６０４頁を参照）。

【0111】

一部の実施形態において、抗体がＣ１ｑ結合の変更および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の低減もしくは廃止を有するように、定常領域における少なくとも１つのアミノ酸を異なるアミノ酸残基により置換してもよい。この手法は、米国特許第６，１９４，５５１号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら）においてさらに詳細に説明されている。一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体のＣＨ２ドメインのＮ末端領域における少なくとも１つのアミノ酸残基を変更し、これによって、補体を固定する抗体の能力を変更する。この手法は、さらに国際公開公報ＷＯ第９４／２９３５１号において説明されている。一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体のＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させるために、かつ／またはＦｃγ受容体についての抗体の親和性を増大させるために改変される。この手法は、さらに国際公開公報ＷＯ第００／４２０７２号において説明されている。

【0112】

一部の実施形態において、ネイティブＩｇＧ４ ｍＡｂで起こることが公知であるＦａｂアーム交換のための潜在的な合併症を避けるために、本明細書において提供される抗体は、安定化させる「Ａｄａｉｒ」突然変異（Ａｎｇａｌ Ｓ．ら、「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｕｓｅ／ｈｕｍａｎ （ＩｇＧ４） ａｎｔｉｂｏｄｙ」、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０、１０５～１０８頁；１９９３）を含んでもよく、この突然変異では、セリン２２８（ＥＵナンバリング；Ｋａｂａｔナンバリング残基２４１）がプロリンに変換され、ＩｇＧ１様ヒンジ配列をもたらす。一部の実施形態において、例えば、Ｂｅｎｈｎｉａら、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＶＩＲＯＬＯＧＹ、２００９年１２月、１２３５５～１２３６７頁において説明されるように、残留の抗体依存性細胞傷害性を低減するために、Ｌ２３５Ｅ（ＥＵナンバリング、ＫａｂａｔナンバリングのＬ２４８Ｅに対応する）突然変異が、重鎖定常領域へ導入される。

【0113】

抗Ｃ１ｓ抗体
一部の実施形態において、近位古典的補体経路阻害剤は、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体である。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、スチムリマブである。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＣＯＳ００９８ｐＨｖ１、ＣＯＳ００９８ｐＨｖ１－ＳＧ１０７７Ｒ、ＣＯＳ００９８ｐＨｖ１－ＳＧ１、ＩＰＮ００９ＶＨ２ＶＫ３－ＳＧ４ＧＫ、Ｃ１＿ＩＰＮ９２Ｈ００３３－ＳＧ４ＧＫ／ＩＰＮ９３Ｌ００２４－ＳＫ１、Ｃ１＿ＩＰＮ９２Ｈ０２８８－ＳＧ４ＧＫ／ＩＰＮ９３Ｌ０２１１－ＳＫ１、Ｃ１＿ＩＰＮ９２Ｈ０２８８－ＳＧ４ＧＫ／ＩＰＮ９３Ｌ００５８－ＳＫ１またはＣ１＿ＩＰＮ９２Ｈ０３０７－ＳＧ４ＧＫ／ＩＰＮ９３Ｌ００５８－ＳＫ１である。ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、その内容をそれが開示する抗体および関連する組成物についての参照によって本明細書に組み入れる国際公開公報ＷＯ第２０２０／２３０８３４号で開示されている。

【0114】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＮＹＡＭＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＬＦＴＧＹＡＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。

【0115】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨ（配列番号８）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＳＴＳＮＬＡＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0116】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0117】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。

【0118】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＭＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0119】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0120】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１）
のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。

【0121】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＭＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0122】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0123】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態において、親和性成熟は、結合特異性を保存するＣＤＲ変動を確認するために使用することができる。

【0124】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号９のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１０のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0125】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のＶＨアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0126】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号４のＶＬアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0127】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。

【0128】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0129】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0130】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のＶＨアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0131】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号４のＶＬアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0132】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。

【0133】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、配列番号４のＶＬ配列のフレームワーク領域との少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含む。

【0134】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0135】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＤＤＹＩＨ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。

【0136】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＤＡＳＮＬＥＳ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ＱＱＳＮＥＤＰＷＴ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0137】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0138】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＴＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号１３）
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。

【0139】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＩＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＩＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１４）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0140】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0141】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＴＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＬＨＥＡＬＨＳＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１１）
のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。

【0142】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＩＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＩＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）
のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0143】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。

【0144】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。

【0145】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。

【0146】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0147】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0148】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。

【0149】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0150】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0151】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

【0152】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

【0153】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。

【0154】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＶＬを含み、配列番号１４のＶＬ配列のフレームワーク領域との少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含む。

【0155】

一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。

【0156】

一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のうちのいずれかの重鎖定常領域は、ＩｇＧ４定常領域またはそのバリアントである。ＩｇＧ４定常領域およびバリアントの例を、表１に提供する。

【0157】

【表1】

【0158】

一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のうちのいずれかの軽鎖は、軽鎖定常領域（Ｃ_Ｌ）をさらに含み得る。一部の例において、Ｃ_Ｌはカッパ軽鎖である。他の例において、Ｃ_Ｌはラムダ軽鎖である。一部の実施形態において、Ｃ_Ｌはカッパ軽鎖であり、その配列を以下に提供する：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２４）

【0159】

他の抗体重鎖および軽鎖定常領域、例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）またはｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂｓｔａｔ．ｐｈｐにおいて提供される定常領域は、当該技術分野において周知であり、上記データベースおよびサイトの両方とも参照によって本明細書に組み入れられる。

【0160】

組成物

【0161】

近位古典的補体経路阻害剤（例えば抗Ｃ１ｓ抗体）は、一般的に、組成物、例えば医薬組成物で存在する。

【0162】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）を含む組成物は、一部の実施形態では、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ_２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ_４など；緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗浄剤、例えば、非イオン性洗浄剤、例えばＴｗｅｅｎ－２０など；プロテアーゼ阻害剤；および／またはグリセロールなどの１種またはそれ以上を含む。

【0163】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、所望の治療作用をもたらすことが可能なあらゆる便利な手段を使用して対象に投与することができる。したがって、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、治療的な投与のための様々な製剤に取り込むことができる。例えば、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、適切な薬学的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルに製剤化してもよい。一部の実施形態において、医薬組成物は、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）および薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0164】

医薬剤形において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、その薬学的に許容される塩の形態で投与してもよいし、または阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、単独で、または他の医薬活性を有する化合物と適切に会合させて、同様にそれらと組み合わせて使用することもできる。

【0165】

経口調製物の場合、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、単独で使用してもよいし、または錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および矯味矯臭剤と組み合わせて使用してもよい。

【0166】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、注射のための調製物に製剤化することができ、これは、水性または非水性溶媒、例えば、植物性油または他の類似の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、より高次の脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル中で；必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤と共に、抗体を溶解させる、懸濁させる、または乳化することによってなすことができる。非経口のビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液体および栄養補充液、電解質補充液（例えばリンゲルデキストロースをベースとするもの）などが挙げられる。さらに、本発明の開示の医薬組成物は、医薬組成物の意図した使用に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的な薬物などのさらなる薬剤を含んでいてもよい。

【0167】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）を含む医薬組成物は、所望の純度を有する対象の阻害剤を、任意選択の生理学的に許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液および／または等張化剤と混合することによって製造される。許容できる担体、他の賦形剤および／または安定剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、そのようなものとしては、緩衝液、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニンおよびクエン酸；保存剤（例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組合せ）；アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンおよびそれらの組合せ；単糖、二糖および他の炭水化物；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えばゼラチンもしくは血清アルブミン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばトレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ－メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸；ならびに／または非イオン界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。

【0168】

医薬組成物は、液体の形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体の形態であってもよく、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液で再構成されることになる。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的手順は、所定体積（典型的には凍結乾燥中に除去された体積に等しい体積）の純水を添加して戻すことである；しかしながら、非経口投与のための医薬組成物を生産するために、抗菌剤を含む溶液を使用することができる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８、１３１１～５４頁も参照されたい。

【0169】

本発明の開示の方法での使用に好適な医薬組成物中の例示的な阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）濃度は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。一部の態様において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬから約５８ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬから約５６ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬから約５４ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬから約５２ｍｇ／ｍＬ、または約１８ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）濃度は、１８ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。

【0170】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）の水性製剤は、ｐＨ緩衝液中で、例えば、約４．０から約７．０、または約５．０から約６．０の範囲、または代替として約５．５のｐＨで製造することができる。この範囲内のｐＨに好適な緩衝液の例としては、リン酸、ヒスチジン、クエン酸、コハク酸、酢酸緩衝液および他の有機酸緩衝液が挙げられる。緩衝液の濃度は、例えば緩衝液や製剤の所望の張度に応じて、約１ｍＭから約１００ｍＭ、または約５ｍＭから約５０ｍＭであってもよい。

【0171】

製剤の張度をモジュレートするために、等張化剤を阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）製剤中に含めることができる。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖の群からのあらゆる要素、加えてそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、水性製剤は等張であるが、高張または低張溶液も好適な場合がある。用語「等張」は、生理食塩水または血清などの、比較される何らかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。等張化剤は、約５ｍＭから約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭから３５０ｎＭの量で使用することができる。

【0172】

界面活性剤も、製剤化された阻害剤の凝集を低減するために、および／または製剤中の微粒子の形成を最小化するために、および／または吸着を低減するために阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）製剤に添加することができる。例示的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０（商標Ｔｗｅｅｎ２０（商標）で販売）およびポリソルベート８０（商標ＴＷＥＥＮ８０（商標）で販売）である。好適なポリエチレン－ポリプロピレンコポリマーの例は、名称ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８またはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（商標）で販売されるものである。好適なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、商標ＢＲＩＪ（商標）で販売されるものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％から約１％ｗ／ｖの範囲であってもよい。

【0173】

凍結乾燥プロセス中の不安定化条件から不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護するために、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を添加することもできる。例えば、公知の凍結乾燥保護剤としては、糖（グルコースおよびスクロースなど）；ポリオール（マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールなど）；およびアミノ酸（アラニン、グリシンおよびグルタミン酸など）が挙げられる。凍結乾燥保護剤は、約１０ｍＭから５００ｎＭの量で含まれる。

【0174】

一部の実施形態において、好適な製剤は、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）、および上記で特定された薬剤（例えば、界面活性剤、緩衝液、安定剤、等張化剤）の１つまたはそれ以上を含み、本質的に、１種またはそれ以上の保存剤、例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組合せを含まない。他の実施形態において、保存剤は、製剤中に、例えば約０．００１から約２％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれる。

【0175】

例えば、好適な製剤は、非経口投与に好適な液体または凍結乾燥製剤であってもよく：約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）；約０．００１％から約１％の少なくとも１種の界面活性剤；約１ｍＭから約１００ｍＭの緩衝液；場合により約１０ｍＭから約５００ｍＭの安定剤；および約５ｍＭから約３０５ｍＭの等張化剤を含んでいてもよく；約４．０から約７．０のｐＨを有する。

【0176】

別の例として、好適な非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む液体または凍結乾燥製剤であり：５．５のｐＨを有する。

【0177】

別の例として、対象の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または３）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または４）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または５）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤を含む。

【0178】

別の例として、好適な非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または６）５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または７）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または８）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤である。

【0179】

好適な賦形剤であるビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せである。加えて、必要に応じて、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤のような少量の補助剤を含んでいてもよい。このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、または当業者にとって明らかであると予想される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれの場合においても、処置されている対象において所望の状況を達成するのに適当な量の対象の抗体を含むと予想される。

【0180】

薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、一般に容易に利用可能である。さらに、薬学的に許容される補助剤、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調節剤、安定剤、湿潤剤などは、一般に容易に利用可能である。

【0181】

投薬量
近位古典的補体経路阻害剤は、治療有効量で投与される。阻害剤は、所望の治療効果（例えば溶血の低減または予防）を達成するためにある特定の頻度である期間の間対象へ投与してもよい。また、投与頻度は、非限定的に、臨床応答、阻害剤の血漿半減期、および血液、血漿、血清または滑液などの体液中の阻害剤のレベルを含む、様々なパラメーターに従って調節してもよい。投与頻度の調節をガイドするために、体液中の阻害剤のレベルを、処置の過程中にモニターしてもよい。

【0182】

抗Ｃ１ｓ抗体
一態様において、方法は、対象へ、少なくとも４ｇ、少なくとも４．５ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも５．５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも６．５ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも７．５ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも８．５ｇ、少なくとも９ｇ、少なくとも９．５ｇまたは少なくとも１０ｇの有効量で投与される抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）を投与することを含む。

【0183】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の有効量で投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。

【0184】

一部の実施形態において、本方法についての対象は、体重が７５ｋｇまたはそれ以上であり、抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）は、約７．５ｇの有効量で投与される。他の態様において、本方法についての対象は、体重が７５ｋｇ未満であり、抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）は、約６．５ｇの有効量で投与される。

【0185】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）は、約６．５ｇ～約７．５ｇの有効量で投与される。

【0186】

一部の態様において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）の血清濃度は、少なくとも２０μｇ／ｍＬ、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも３０μｇ／ｍＬ、少なくとも３５μｇ／ｍＬ、少なくとも４０μｇ／ｍＬ、少なくとも４５μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも５５μｇ／ｍＬ、少なくとも６０μｇ／ｍＬ、少なくとも６５μｇ／ｍＬ、少なくとも７０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、少なくとも８０μｇ／ｍＬ、少なくとも８５μｇ／ｍＬ、少なくとも９０μｇ／ｍＬ、少なくとも９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、少なくとも１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９１μｇ／ｍＬ、少なくとも１９２μｇ／ｍＬ、少なくとも１９３μｇ／ｍＬ、少なくとも１９４μｇ／ｍＬ、少なくとも１９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１９６μｇ／ｍＬ、少なくとも１９７μｇ／ｍＬ、少なくとも１９８μｇ／ｍＬ、少なくとも１９９μｇ／ｍＬ、少なくとも２００μｇ／ｍＬ、少なくとも１９２μｇ／ｍＬ、少なくとも３８４μｇ／ｍＬ、少なくとも５７６μｇ／ｍＬ、少なくとも７６８μｇ／ｍＬまたは少なくとも８００μｇ／ｍＬである。本開示の一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、約８００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約５７６μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約３８４μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、または約２０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも２０μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも１００μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも１９２μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも３８４μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも５７６μｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも７６８μｇ／ｍＬである。

【0187】

一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも２０μｇ／ｍＬ、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも３０μｇ／ｍＬ、少なくとも３５μｇ／ｍＬ、少なくとも４０μｇ／ｍＬ、少なくとも４５μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも５５μｇ／ｍＬ、少なくとも６０μｇ／ｍＬ、少なくとも６５μｇ／ｍＬ、少なくとも７０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、少なくとも８０μｇ／ｍＬ、少なくとも８５μｇ／ｍＬ、少なくとも９０μｇ／ｍＬ、少なくとも９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、少なくとも１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９１μｇ／ｍＬ、少なくとも１９２μｇ／ｍＬ、少なくとも１９３μｇ／ｍＬ、少なくとも１９４μｇ／ｍＬ、少なくとも１９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１９６μｇ／ｍＬ、少なくとも１９７μｇ／ｍＬ、少なくとも１９８μｇ／ｍＬ、少なくとも１９９μｇ／ｍＬ、少なくとも２００μｇ／ｍＬ、少なくとも３８４μｇ／ｍＬ、少なくとも５７６μｇ／ｍＬ、少なくとも７６８μｇ／ｍＬまたは少なくとも８００μｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度を維持することを含む。本開示の一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、約８００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約５７６μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約３８４μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、または約２０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも２０μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも１００μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも１９２μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも３８４μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも５７６μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の治療的血清濃度を維持することは、少なくとも７６８μｇ／ｍＬの血清濃度を維持することを含む。

【0188】

一部の態様において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体（例えばスチムリマブ）の血清濃度が、溶血を低減または予防するのに有効である（または有効であると予測される）場合に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも２０μｇ／ｍＬ、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも３０μｇ／ｍＬ、少なくとも３５μｇ／ｍＬ、少なくとも４０μｇ／ｍＬ、少なくとも４５μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも５５μｇ／ｍＬ、少なくとも６０μｇ／ｍＬ、少なくとも６５μｇ／ｍＬ、少なくとも７０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、少なくとも８０μｇ／ｍＬ、少なくとも８５μｇ／ｍＬ、少なくとも９０μｇ／ｍＬ、少なくとも９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ、少なくとも１２０μｇ／ｍＬ、少なくとも１３０μｇ／ｍＬ、少なくとも１４０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１６０μｇ／ｍＬ、少なくとも１７０μｇ／ｍＬ、少なくとも１８０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９０μｇ／ｍＬ、少なくとも１９１μｇ／ｍＬ、少なくとも１９２μｇ／ｍＬ、少なくとも１９３μｇ／ｍＬ、少なくとも１９４μｇ／ｍＬ、少なくとも１９５μｇ／ｍＬ、少なくとも１９６μｇ／ｍＬ、少なくとも１９７μｇ／ｍＬ、少なくとも１９８μｇ／ｍＬ、少なくとも１９９μｇ／ｍＬ、少なくとも２００μｇ／ｍＬ、少なくとも３８４μｇ／ｍＬ、少なくとも５７６μｇ／ｍＬ、少なくとも７６８μｇ／ｍＬまたは少なくとも８００μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、約８００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約７６８μｇ／ｍＬ～約５７６μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約５７６μｇ／ｍＬ～約３８４μｇ／ｍＬ、約３８４μｇ／ｍＬ～約１９２μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約９０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約７０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、または約２０μｇ／ｍＬ～約３０μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも２０μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも１００μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも１９２μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも３８４μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも５７６μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。一部の実施形態において、大手術は、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度が、少なくとも７６８μｇ／ｍＬである（またはそうであると予測される）日に行われる。

【0189】

対象における抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）の血清中濃度は、当分野において公知の技術を使用して測定することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、間接ＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、競合ＥＬＩＳＡを使用して測定される。

【0190】

一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）の有効量は、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇである。

【0191】

一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。

【0192】

一部の実施形態において、本発明の方法に関する有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。

【0193】

投与経路
近位古典的補体経路阻害剤は、インビボおよびエクスビボの方法、加えて全身および局所投与経路などの、薬物送達に好適なあらゆる利用可能な方法および経路を使用して対象に投与される。

【0194】

従来のおよび薬学的に許容される投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、髄腔内、頭蓋内、皮下、皮内、外用、静脈内、腹膜内、動脈内（例えば、頸動脈を介した）、脊髄または脳への送達、直腸、鼻、経口、および他の経腸および非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてもよいし、または抗体および／または所望の作用に応じて調整してもよい。阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）組成物は、単回用量で、または複数回用量で投与することができる。一部の実施形態において、阻害剤は、経口投与される。一部の実施形態において、阻害剤は、皮下投与される。一部の実施形態において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、筋肉内投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、静脈内投与される。

【0195】

阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、全身または局所経路などの従来の薬物の送達に好適なあらゆる利用可能な従来の方法および経路を使用して宿主に投与することができる。一般的に、本開示によって予期される投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、経腸、非経口、または吸入による経路が挙げられる。

【0196】

吸入投与以外の非経口投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、外用、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、および静脈内経路、すなわち消化管を介する経路以外のあらゆる投与経路が挙げられる。非経口投与は、対象の抗体の全身または局所送達が達成されるように行うことができる。全身送達が望ましい場合、投与は、典型的には医薬調製物の、侵襲性または全身吸収性の外用または粘膜投与を含む。一部の実施形態において、用量は、静脈内注入として１時間かけて投与される。静脈内注入は、診療施設または自宅の環境内で行うことができる。

【0197】

一部の実施形態において、阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、注射および／または送達によって、例えば脳動脈中の部位に投与されるか、または脳組織に直接投与される。阻害剤（例えば、抗Ｃ１ｓ抗体）は、標的部位に直接投与することもでき、例えば遺伝子銃送達によって標的部位に投与することもできる。

【0198】

様々な対象（ここで用語「対象」は、本明細書では用語「個体」、および「患者」と互換的に使用される）が、本発明に従って処置可能である。一般的に、このような対象は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、この場合、これらの用語は、一般的に、哺乳綱に含まれる生物、例えば、肉食目（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、およびヒツジ）、雑食動物（例えば、イヌ、ヤギ、およびブタ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）などを記載するのに使用される。一部の実施形態において、対象は、補体系を有する個体、例えば哺乳動物、魚類、または無脊椎動物である。一部の実施形態において、対象は、補体系を含む哺乳動物、魚類、または無脊椎動物のコンパニオンアニマル、農耕動物、働く動物、動物園の動物、または実験動物である。一部の実施形態において、対象は、ヒトである。

【0199】

一部の実施形態において、本発明の方法は、貧血の重症度、輸血歴、またはこれまでの処置の経験に関連する使用に限定されない。

【実施例】

【0200】

この実施例は、大手術を受ける、ＣＡＤと診断された患者におけるスチムリマブの有効性を評価する症例研究を説明する。ＣＡＤと診断された６０代後半のコーカサス人男性は、冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の病歴があることが分かっており、１０年前に心筋梗塞を発症し、右冠状動脈（ＲＣＡ）内の３本のステントで処置されていた。症状の再発により、新規の血管造影検査を行い、１年後に左前下行動脈（ＬＡＤ）内に１本のステント、８年後にさらに追加の２本のＬＡＤステントを設置した。最後の心臓手術から１年後のＣＡＤ診断時に、彼は重度の貧血であり、定期的なＲＢＣ輸血が必要であった。彼は、最近の輸血歴を有するＣＡＤを有する患者における、補体Ｃ１ｓの選択的阻害剤であるスチムリマブのフェーズ３中枢試験非盲検シングルアーム研究に登録した。彼のヘモグロビンレベルは、定期的なＲＢＣ輸血を伴っての１０未満から、輸血の必要性のない１２．０ｇ／ｄｌ超まで増加したが、９ヶ月後、彼は進行性の呼吸困難を発症したため、血管造影検査を行ったところ、ＬＡＤおよび回旋動脈（ＣＸ）における近位および遠位狭窄を有する肝動脈三枝病変が実証され、開放型心臓手術の必要性が示された。

【0201】

現在、ＣＡＤの処置は、２つの選択肢：ＩｇＭを除去するための血漿交換、または抗体産生を低減するための化学免疫療法剤のうちの１つを含む。血漿交換はＣＡの除去において非常に有効であるが、ＩｇＭ産生が継続するので、効果は一時的である。化学免疫療法は、長期寛解をもたらし得るが、応答までの時間は、最長で数ヶ月まで遅延し、重度の好中球減少症および感染性合併症が患者の少なくとも２０％において見られる。患者は即時の処置を必要としており、研究への包含前のｔは急性相エピソード中にヘモグロビンレベルの低下を経験したので、術後相中に溶血が悪化するリスクは、顕著であると考えられた。したがって、使用可能な選択肢のいずれも、この患者に好適であるとは考えられなかった。

【0202】

スチムリマブは、補体Ｃ１ｓの選択的阻害剤であり、古典的補体活性化を選択的に阻止するが、補体カスケードの代替経路およびレクチン経路はインタクトなまま残す。スチムリマブは、補体媒介性溶血の阻止において非常に有効であり、フェーズＩおよびフェーズ３試験からのデータは、ＣＡＤにおける溶血の迅速かつ完全な阻止を実証している。しかしながら、ＲＢＣ凝集の非補体媒介性症状は、緩和されない場合がある。寒冷誘発性ＩｇＭ媒介性凝集は、手術全体を通して、体温を保ち、３７℃のＣＡ熱振幅を超える温かい流体を循環させることによって、予防することができる。本発明者らは、スチムリマブを継続することにより、手術中および手術後期間に古典的補体経路を介した溶血の悪化を十分に阻止し得ることを見出した。

【0203】

開放型心臓手術中、患者を体外循環、例えば心肺装置に接続しなければならず、これは１３００ｍＬの溶液（マンニトール、電解および緩衝溶液）を含むであろうから、循環スチムリマブの顕著な希釈が予測された。およそ５００ｍＬの血液損失および１００～２０００ｍＬの流体の輸注が、さらに予想された。これらのデータを患者の以前のＰＫ／ＰＤプロファイル（図１）と合わせて使用し、手術がルーチンのスチムリマブ投与の２日後に行われる場合、手術中のスチムリマブの濃度（図１Ｂ）は溶血を十分に抑制するために必要とされる量より４倍高いであろうことが予測された。

【0204】

患者は、０日目に心臓手術を許可され、ルーチンのスチムリマブ輸注を、患者の体重に適切な６．５ｇの用量として受けた。その後、彼は、２日目に冠状動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）を受けた。患者の冷却を避けるために手術室温度を高く保つ予防策をとった。心肺装置中の流体は、３７℃に保った。胸骨正中切開を通してＣＡＢＧを行い、標準のカニュレーションを通した体外循環を伴った（３７℃）。順行性の温かい（３７℃）血液心筋保護液により心筋保護を送達した。患者は、２つの冠状動脈移植：左前乳動脈（ＬＩＭＡ）～ＬＡＤ、およびＣＸへの伏在静脈移植を受けた。Ｃ１ｑの置換を避けるため、手術中、血漿分画製剤または凝集因子は与えなかった。血液サンプルを、入院時、手術前、体外循環の直前および直後、ならびに手術２４時間後に収集した。

【0205】

予測された通り、心肺装置中の流体が患者の血液を希釈したとき、ヘモグロビンレベルのわずかな減少が観察された。ヘモグロビンレベルは手術全体を通して安定なままであり、溶血の徴候はなく、例えば、安定した乳酸デヒドロゲナーゼレベルを示し、血尿または血漿の変色はなかった（図２）。手術後初期過程は平穏であり、患者は５日後に地元の病院へ移り、十分に動け、良い状態であった。大手術後に予測される通り、顕著な炎症性応答が観察され、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの増大があり、これは手術２日後にピークに達した（ＣＲＰ２２５ｍｇ／Ｌ）が、明らかな感染の徴候はなかった。この炎症性応答にもかかわらず、破綻的な溶血は観察されず、ＬＤＨ、ビリルビンおよびヘモグロビンのレベルは安定なままであった。１４日目のルーチンの経過観察において、彼は完全に動け、安定なヘモグロビンレベルを有し、溶血の徴候はなかった（図２）。スチムリマブによる古典的補体経路の抑制を評価するためにモニターした総補体活性（ＣＨ５０）は、手術前スチムリマブ輸注後に完全に抑制された。ＣＨ５０は、手術中および手術後初期期間の間、抑制されたままであり、２週間後の経過観察通院時もまだ抑制されており、古典的補体経路の連続的かつ完全な阻害を示した。

【0206】

本症例は、顕著な急性相反応および循環血液量における同時シフトを伴う状況でさえも、スチムリマブは、溶血をより長い期間有効に阻止することができることを実証する。溶血性悪化を予防することに加えて、また、予防的Ｃ１ｓ阻害は、大手術後の著しい急性相反応にもかかわらず、補体系の活性化を有効に予防するように見えた。患者は、単回のみの輸注と比較して、５２週間を超えるスチムリマブ輸注後、より高いスチムリマブレベル、および古典的補体カスケードの抑制を達成した（図１Ａ）。スチムリマブナイーブ患者は、この患者において使用された用量よりも、より高い用量を大手術前に必要とする可能性があり得る。スチムリマブは、代替経路および末端経路には影響しないので、感染性合併症の増加は起こりにくい。それゆえ、スチムリマブは、潜在的に、大手術を受ける、ＣＡＤを有する患者のための新規の安全なツールである。

【0207】

本明細書において開示されるすべての参考文献、特許および特許出願は、各々が引用されている主題について参照によって本明細書に組み入れ、一部の場合、文書の全体が包含される。

【0208】

不定詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書の明細書および特許請求の範囲で使用される場合、明らかにこれに反すると示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。

【0209】

また、明らかにこれに反すると示されない限り、２つ以上の工程または作用を含む本明細書において請求される任意の方法において、方法の工程または作用の順序は、方法の工程または作用が列挙されている順序に必ずしも限定されないことを理解すべきである。

【0210】

特許請求の範囲および上記明細書において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「を有する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などのすべての移行句は、開放型である、すなわち、非限定的に含むことを意味すると理解すべきである。米国特許審査基準（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）第２１１１．０３節において示される通り、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみは、それぞれ、閉鎖型または半閉鎖型移行句である。

【0211】

数値の前の「約」および「実質的に」という用語は、列挙される数値の±１０％を意味する。

【0212】

ある範囲の値が提供される場合、範囲の上端および下端の間およびそれらを含む各値は、具体的に企図され、本明細書で説明されている。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【配列表】

2024513837000001.app

【国際調査報告】