特表 2024-513986 アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-27

(54)【発明の名称】アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07H 7/06 20060101AFI20240319BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240319BHJP

【ＦＩ】

C07H7/06

C07D487/04 140

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562964

(86)(22)【出願日】2022-04-15

(85)【翻訳文提出日】2023-10-13

(86)【国際出願番号】 US2022071736

(87)【国際公開番号】W WO2022221870

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/087731

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ユー， シューアイ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィエイラ， ティアゴ

(72)【発明者】

【氏名】ブレムナー， ステイシー

(72)【発明者】

【氏名】シュー， ボラン

(72)【発明者】

【氏名】リー， ジェシー ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シャオティアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ジョンフー

(72)【発明者】

【氏名】ユー， ヤオレイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン， イーネン

(72)【発明者】

【氏名】ユー， ルー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C057

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC07

4C050EE03

4C050FF02

4C050GG04

4C050HH01

4C057AA18

4C057AA21

4C057BB02

4C057DD02

4C057EE05

(57)【要約】

本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化66】

（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、

【化67】

ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化68】

式中、
Ｒ^ａは、

【化69】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法。

【請求項2】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、

【化70】

（ａ）前記第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、前記第１の塩基、前記メタル化剤、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化71】

前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化72】

式中、
Ｒ^ａが、

【化73】

であり、
Ｍ^ａが、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、

【化74】

（ａ）前記第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、前記第１の塩基、前記メタル化剤、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化75】

前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化76】

式中、
Ｒ^ａが、

【化77】

であり、
Ｍ^ａが、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供し、
ただし、Ｒ^ａが

【化78】

であり、Ｍ^ａがＭｇＣｌであり、Ｒ^１がメチルであるとき、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、

【化79】

（ａ）前記第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、前記第１の塩基、前記メタル化剤、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化80】

前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化81】

式中、
Ｒ^ａが、

【化82】

であり、
Ｍ^ａが、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
前記メタル化剤が、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供する、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、

【化83】

（ａ）前記第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、前記第１の投入混合物が、アミン保護剤、前記第１の塩基、前記メタル化剤、及び前記式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化84】

前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を添加して、前記第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、前記式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化85】

式中、
Ｒ^ａが、

【化86】

であり、
Ｍ^ａが、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
前記メタル化剤が、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
前記第２の反応器が、前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む前記第２の出力混合物を提供し、
ただし、Ｒ^ａが

【化87】

であり、Ｍ^ａがＭｇＣｌであり、Ｒ^１がメチルであるとき、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記アミン保護剤が、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
ただし、Ｒ^１がメチルであるとき、Ｘ^１はＣｌ又はＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ又はＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の塩基が、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１が、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１が、Ｃｌ又はＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記メタル化剤が、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記アミン保護剤が、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、
前記第１の塩基が、ＰｈＭｇＣｌであり、
前記メタル化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌであり、
Ｍ^ａが、ＭｇＣｌである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記第１の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記第１の反応器が、約－７８℃～約２０℃の温度に維持される、請求項２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記第１の反応器が、約－２０℃～約０℃の温度に冷却される、請求項２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記第２の投入混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記第２の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記第２の反応器が、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される、請求項２～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記第２の反応器が、約１０℃～約３０℃の温度に維持される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記第２の反応器が、約２０℃の温度に維持される、請求項２～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記酸が、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２５又は２６に記載の方法。

【請求項28】

前記酸が、有機酸を含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記酸が、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記酸が、酢酸を含む、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、前記方法は、
（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、

【化88】

式Ｈ－Ｒ^ａのアミン、及び
Ｒ^３ＭｇＸ^３又はＲ^３Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、
式中、
Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^３が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって前記式（Ｖ）の化合物を提供する、ことを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記アミンが、以下の式を有する、請求項３１に記載の方法。

【化89】

【請求項33】

前記アミンが、以下の式を有し、

【化90】

前記第３の塩基が、ｉＰｒＭｇＣｌである、請求項３１又は３２に記載の方法。

【請求項34】

前記第３の反応混合物が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記第３の溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記第３の反応混合物が、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記第３の反応混合物が、約－２０℃～約２５℃の温度に維持される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記方法が、
（ａ１）以下の構造を有する前記式（ＩＩＩ）の化合物、

【化91】

以下の式を有する前記アミン、

【化92】

ｉＰｒＭｇＣｌを含む前記第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する前記式（Ｖ）の化合物を形成することと、

【化93】

（ａ）前記第１の投入混合物を前記第１の反応器に添加することであって、前記第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する前記式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化94】

前記第１の反応器が、前記第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）前記第１の出力混合物及び前記式（Ｖ）の化合物を前記第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む、請求項２～３７のいずれか一項に記載の方法。

【化95】

【請求項39】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の収率が、約６０％～約９０％である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度が、約９０％～約１００％である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なる反応器である、請求項２～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、同じタイプの反応器である、請求項２～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、異なるタイプの反応器である、請求項２～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記第１の反応器及び前記第２の反応器が、単一反応器である、請求項２～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記単一反応器が、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記第１の反応器が、前記単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、前記第２の反応器が、前記単一反応器内の第２の反応ゾーンである、請求項４４又は４５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年４月１６日出願の国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０８７７３１号、表題「ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＡＲＢＡＮＵＣＬＥＯＳＩＤＥＳ ＵＳＩＮＧ ＡＭＩＤＥＳ」の優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

化合物７－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン及びその置換化合物は、重要な合成中間体である（例えば、国際公開第２０１６／０６９８２５号を参照されたい）。このような中間体、及び他のカルバヌクレオシドを調製する改善された方法が継続的に必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１６／０６９８２５号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化1】

（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、

【化2】

ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化3】

式中、
Ｒ^ａは、

【化4】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化5】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化6】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化7】

式中、
Ｒ^ａは、

【化8】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0005】

Ｉ．概論
本開示は、カルバヌクレオシドを調製する方法を記載する。本明細書に記載の方法は、任意のスケールで実施することができる効率的で拡張可能なプロセスに関し得る。いくつかの実施形態では、方法は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、

【化9】

式（Ｖ）の化合物から調製することを含み、

【化10】

式中、Ｒ^ａ及びＭ^ａは、本明細書で定義されるとおりである。
ＩＩ．定義

【0006】

値を指す場合、「約」は、記載された値の、記載された値＋／－１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指す場合、「約」は、範囲の各末端の記載された値の、記載された値＋／－１０％の各々を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。

【0007】

本明細書で使用される「投入混合物」は、反応器に入る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。

【0008】

本明細書で使用される「出力混合物」は、反応器を出る１つ又は複数の試薬及び／又は溶媒の混合物を指す。

【0009】

「反応器」は、化学物質及び試薬が投入混合物として添加され、化学物質、試薬、及び他の従属変数の変換が反応器内で行われるように構成された容器を指す。各反応器は、別々に、丸底フラスコ、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせであってもよい。本開示の方法では、１つ以上の反応器を使用することができる。複数の反応器が存在する場合、反応器は、同じ又は異なるタイプの反応器であってもよい。

【0010】

「触媒」は、それ自体が消費されることなく反応速度を増加させる化学反応物を指す。

【0011】

「ルイス酸」とは、電子対を供与することができる第２の化学基から電子対を受け入れることができる化学基を指す。ルイス酸は、三フッ化ホウ素等のホウ素塩、又は三塩化アルミニウム等のアルミニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない無機化合物；トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（トリメチルシリルトリフラート又はＴＭＳＯＴｆ）等の有機化合物塩；又は、塩化インジウム（ＩＩＩ）又はジクロロジイソプロポキシチタン（ＩＶ）等の有機及び／又は無機配位子を含有する金属錯体であり得る。例示的なルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（トリメチルシリルトリフラート又はＴＭＳＯＴｆ）、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４、及びＦｅＣｌ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0012】

「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、「ブレンステッド酸（Bronsted acid）」、又は「ブレンステッド－ローリー酸（Bronsted-Lowry acid）」は、プロトンを供与し、共役塩基を形成することができる酸を指す。ブレンステッド酸の例としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、テトラフルオロホウ酸水素、及び硫酸；並びに有機酸、例えば、酢酸及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なブレンステッド酸としては、ギ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0013】

「無機酸」又は「鉱酸」は、１つ以上の無機化合物から誘導される酸である。無機酸は、水に溶解すると水素イオン及び共役塩基を形成する。例示的な無機酸としては、塩酸及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0014】

「有機酸」は、酸性部分を有する、炭素－水素結合を含有する化合物である有機化合物である。有機酸としては、酸性度がカルボキシル基－ＣＯＯＨに関連するアルカンカルボン酸、及び－ＳＯ_２ＯＨ基を含有するアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機酸としては、酢酸及びｐ－トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0015】

「保護基」は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護基の化学構造は大きく異なる。保護基の１つの機能は、所望の化合物の合成における中間体として機能することである。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６も参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「アミン保護基」は、少なくとも１個の非荷電水素を有するアミンを保護するのに有用な保護基を指す。

【0016】

「保護剤」は、保護基の結合をもたらすことができる化学反応物である。「アミン保護剤」は、アミンへのアミン保護基の結合をもたらすことができる反応物である。

【0017】

「メタル化剤」は、化合物からの有機配位子の移動をもたらすことができる化学反応物であり、配位子は、化合物上の金属原子に結合した炭素を有する。
ＩＩＩ．調製方法

【0018】

本明細書では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を、マルチグラム又はキログラムスケールなどの様々なスケールで調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化11】

（ａ）第１の投入混合物を調製して、第１の出力混合物を提供することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含む、

【化12】

ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を含む第２の投入混合物を調製して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化13】

式中、
Ｒ^ａは、

【化14】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。

【0019】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化15】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化16】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化17】

式中、
Ｒ^ａは、

【化18】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する、方法を提供する。

【0020】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法であって、

【化19】

（ａ）第１の投入混合物を反応させて、第１の出力混合物を提供することと、
（ｂ）第１の出力混合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することであって、
第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化20】

式（Ｖ）の化合物が、以下のとおりである、ことと、を含み、

【化21】

式中、
Ｒ^ａは、

【化22】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、方法を提供する。

【0021】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための方法は、

【化23】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化24】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化25】

式中、
Ｒ^ａは、

【化26】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器が、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供し、
ただし、Ｒ^ａが

【化27】

であり、Ｍ^ａがＭｇＣｌであり、Ｒ^１がメチルであるとき、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。

【0022】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための方法は、

【化28】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化29】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化30】

式中、
Ｒ^ａは、

【化31】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
メタル化剤は、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、
Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供する。

【0023】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための方法は、

【化32】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、アミン保護剤、第１の塩基、メタル化剤、及び式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化33】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を添加して、第２の投入混合物を第２の反応器で形成することであって、式（Ｖ）の化合物が、以下の構造を有する、ことと、を含み、

【化34】

式中、
Ｒ^ａは、

【化35】

であり、
Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａであり、
Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、
Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
メタル化剤は、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、
Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、
Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
第２の反応器は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を提供し、
ただし、Ｒ^ａが

【化36】

であり、Ｍ^ａがＭｇＣｌであり、Ｒ^１がメチルであるとき、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｘ^ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ａは、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ａは、Ｉである。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、Ｌｉ又はＭｇＸ^ａである。いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、Ｌｉである。いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、ＭｇＸ^ａである。いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、ＭｇＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｍ^ａは、ＭｇＩである。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｘ^ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｂは、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｂは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｂは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｂは、Ｉである。

【0027】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化37】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化38】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化39】

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、

【化40】

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、

【化41】

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、

【化42】

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、

【化43】

である。

【0029】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化44】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化45】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化46】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。

【化47】

【0030】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、当該技術分野で周知の任意の好適なアミン保護剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、無水物、シリルハライド、又はシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好適な無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物及びジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。シリルハライドとしては、トリメチルシリルハライド（ＴＭＳ－Ｘ^４）、トリエチルシリルハライド（ＴＥＳ－Ｘ^４）、トリイソプロピルシリルハライド（ＴＩＰＳ－Ｘ^４）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルハライド（ＴＢＤＭＳ－Ｘ^４）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルハライド（ＴＢＤＰＳ－Ｘ^４）、トリフェニルシリルハライド（ＴＰＳ－Ｘ^４）、１，２－ビス（ハロジメチルシリル）エタン（Ｘ^４Ｍｅ_２ＳｉＣＨ_２－ＣＨ_２ＳｉＭｅ_２Ｘ^４）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｘ^４は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。シリルトリフルオロメタンスルホネートとしては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＤＰＳＯＴｆ）、及びトリフェニルシリルトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリフルオロ酢酸無水物、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ジカーボネート、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）である。

【0031】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、式（ＩＶ）の化合物を脱プロトン化することができる任意の好適な第１の塩基を使用することができる。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌなどのグリニャール試薬；アルキルリチウム試薬；アリールリチウム試薬；又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなどの無機水素化物である。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉである。Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。

【0032】

いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであるが、ただし、Ｒ^１がメチルである場合、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、Ｒ^１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１又はＲ^１Ｌｉであり、Ｒ^１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。

【0033】

いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１であり、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであるが、ただし、Ｒ^１がメチルである場合、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１であり、Ｒ^１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１であり、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１であり、Ｒ^１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^１は、Ｃｌ又はＩである。

【0034】

いくつかの実施形態では、第１の塩基は、Ｒ^１ＭｇＸ^１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ又はＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌである。

【0035】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、式（ＩＶ）の化合物のメタル交換反応をもたらすことができる任意の好適なメタル化剤を使用することができる。例えば、メタル化剤は、ハロゲン化リチウムと任意に錯体を形成したハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌなどのグリニャール試薬；アルキルリチウム試薬；又はアリールリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、Ｒ^２ＭｇＸ^２又はＲ^２Ｌｉであり、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、Ｒ^２ＭｇＸ^２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ又はＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌである。

【0036】

いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤は、それぞれアルキルリチウム試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤の一方は、アルキルリチウム試薬であり、他方はグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基及びメタル化剤は、それぞれグリニャール試薬である。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌである。

【0037】

いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ＰｈＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。

【0038】

いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）であり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）であり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、アミン保護剤は、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリフェニルシリルクロリド、又は１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンであり、第１の塩基は、ＰｈＭｇＣｌであり、メタル化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌであり、Ｍ^ａは、ＭｇＣｌである。

【0039】

いくつかの実施形態では、第１の投入混合物は、第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の出力混合物は、第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、第１の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、第２の反応器に添加される。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、第１の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；トルエン及びｎ－ヘプタンなどの炭化水素溶媒；並びに１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第１の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

【0040】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、当該技術分野で周知の任意の好適な反応器又は反応器の組み合わせを使用することができる。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために使用することができる例示的な反応器としては、バッチ反応器、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、連続撹拌タンク反応器、混合フロー反応器、セミバッチ反応器、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、２つの反応器を使用する。いくつかの実施形態では、３つの反応器を使用する。

【0041】

いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、異なる反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、単一反応器である。いくつかの実施形態では、単一反応器は、連続フロー反応器、プラグフロー反応器、連続管状反応器、又は混合フロー反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、単一反応器内の第１の反応ゾーンであり、第２の反応器は、単一反応器内の第２の反応ゾーンである。

【0042】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器を使用する。第１の投入混合物を、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件において、第１の時間にわたって、反応器の第１の反応ゾーンで調製することができる。第１の投入混合物を反応させて、混合物が第１の反応ゾーンから第２の反応ゾーンに移動する際に第１の出力混合物を提供することができる。式（Ｖ）の化合物を、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件において、第２の時間にわたって、反応器の第２の反応ゾーンに添加することができる。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、プラグフロー反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、連続管状反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応ゾーン及び第２の反応ゾーンを有する１つの反応器は、再循環ループを含む。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を別々に添加する。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物を第１の反応ゾーンに添加し、式（Ｖ）の化合物を第２の反応ゾーンに添加する。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を第１の反応ゾーンに同時に添加する。

【0043】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器を使用する。第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件において、第１の時間にわたって、１つの反応ゾーンに添加することができる。次いで、１つの反応器の１つの反応ゾーンを、第２の時間にわたって、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件に移行させることができる。いくつかの実施形態では、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物を第１の一連の反応条件で１つの反応ゾーンに添加し、次いで式（Ｖ）の化合物を１つの反応ゾーンに添加し、１つの反応器を第２の一連の反応条件に移行させる。いくつかの実施形態では、１つの反応ゾーンを有する１つの反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の投入混合物及び式（Ｖ）の化合物を、約－２０℃～約２０℃の温度で、約０．１バール～約１０バールの圧力で、約１時間～約２４時間の時間にわたって、１つの反応ゾーンに添加して、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を生成する。

【0044】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応器及び第２の反応器を含む２つの反応器を使用する。第１の反応器は、第１の温度及び第１の圧力を含む第１の一連の反応条件で動作することができる。第２の反応器は、第２の温度及び第２の圧力を含む第２の一連の反応条件で動作することができる。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、同じタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、バッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、異なるタイプの反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び／又は第２の反応器は、セミバッチ反応器である。いくつかの実施形態では、第１の反応器及び第２の反応器は、連続撹拌タンク反応器である。

【0045】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第１の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第１の反応器は、第１の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な第１の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－７８℃～約２０℃の第１の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約０℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約－５℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃～約－１０℃の第１の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、第１の反応器は、約－２０℃の第１の温度に冷却される。

【0046】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第１の反応器は、第１の圧力を有することができる。好適な第１の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第１の圧力は、０．１～１０バール、０．２～９バール、０．３～８バール、０．４～７バール、０．５～６バール、０．６～５バール、０．７～４バール、０．８～３バール、０．９～２バール、又は約１バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、約１バールであり得る。

【0047】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、１～６００分、３０～６００分、６０～６００分、６０～３００分、６０～２４０分、６０～１８０分、９０～１５０分、又は約１２０分であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、約１２０分であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第１の時間は、約９０分であり得る。

【0048】

いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の出力混合物は、第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第２の反応器に添加される。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第１の溶媒と同じである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、第１の溶媒とは異なる。式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する際に、第２の溶媒として任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；トルエン及びｎ－ヘプタンなどの炭化水素溶媒；並びに１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及びクロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の投入混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第２の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

【0049】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するために、第２の反応器で任意の好適な温度を使用することができる。第２の反応器は、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を含む第２の出力混合物を適切な時間及び収率で提供するのに好適な温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約－２０℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約１０℃～約３０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第２の反応器は、約２０℃の温度に維持される。

【0050】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、第２の反応器は、第２の圧力を有することができる。好適な第２の圧力は、大気圧未満、大気圧、又は大気圧超であり得る。他の好適な第１の圧力は、０．１～１０バール、０．２～９バール、０．３～８バール、０．４～７バール、０．５～６バール、０．６～５バール、０．７～４バール、０．８～３バール、０．９～２バール、又は約１バールであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、大気圧であり得る。いくつかの実施形態では、第１の圧力は、約１バールであり得る。

【0051】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、任意の好適な時間で実施することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、１～５０時間、１～４８時間、１～４０時間、１～３０時間、１～２４時間、２～１２時間、４～１２時間、６～１０時間、６～２４時間、１０～２０時間、又は１２～１８時間であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、約８時間であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製するための第２の時間は、１２～１８時間であり得る。

【0052】

式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、濃縮、抽出、粉砕、結晶化、及び／又はクロマトグラフィを含む、当該技術分野で周知の任意の好適な方法によって単離することができる。

【0053】

いくつかの実施形態では、方法は、第２の出力混合物と酸とを組み合わせることを更に含む。いくつかの実施形態では、酸は、ブレンステッド酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸若しくは鉱酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、安息香酸、リン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、ギ酸、酢酸、クエン酸、プロパン酸、酪酸、又は安息香酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸を含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を調製する方法は、式（Ｖ）の化合物を調製することを更に含み、方法は、（ａ１）式（ＩＩＩ）の化合物、

【化48】

式Ｈ－Ｒ^ａのアミン、及びＲ^３ＭｇＸ^３又はＲ^３Ｌｉである第３の塩基を含む第３の反応混合物を形成することであって、式中、Ｒ^３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^３が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
それによって、式（Ｖ）の化合物を提供する、ことを含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。

【化49】

いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。

【化50】

いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。

【化51】

いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有する。

【化52】

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｂｒ又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、Ｉである。

【0057】

いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ^３ＭｇＸ^３であり、式中、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ^３ＭｇＸ^３であり、式中、Ｒ^３は、メチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルであり、Ｘ^３は、Ｃｌ又はＢｒである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、Ｒ^３ＭｇＣｌであり、Ｒ^３は、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、又はｔ－ＢｕＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。

【0058】

いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、

【化53】

第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。
いくつかの実施形態では、アミンは、以下の式を有し、

【化54】

第３の塩基は、ｉＰｒＭｇＣｌである。

【0059】

本明細書に記載の方法で式（Ｖ）の化合物を調製する際に、任意の好適な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、エーテル溶媒又は塩素化溶媒である第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ｎ－ヘプタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、若しくはクロロベンゼン、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、又はこれらの組み合わせである第３の溶媒を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

【0060】

式（Ｖ）の化合物を調製する際に、任意の好適な温度を使用することができる。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約－７８℃～約４０℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約－２０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１０℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に維持される。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約２０℃の温度に維持される。

【0061】

いくつかの実施形態では、方法は、（ａ１）以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、

【化55】

以下の式を有するアミン、

【化56】

ｉＰｒＭｇＣｌを含む第３の反応混合物を形成し、それによって以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物を形成することと、

【化57】

（ａ）第１の投入混合物を第１の反応器で調製することであって、第１の投入混合物が、ＴＭＳ－Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、及び以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物を含み、

【化58】

第１の反応器が、第１の出力混合物を提供する、ことと、
（ｂ）第１の出力混合物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に添加し、それによって以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を形成することと、を含む。

【化59】

【0062】

以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、

【化60】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールとしても知られている。

【0063】

当該技術分野で一般に理解されているように、以下の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、

【化61】

以下の構造を有する式（ＩＩ－ｂ）の化合物と平衡状態で存在する。

【化62】

したがって、本明細書で使用される場合、上記の構造を有する式（ＩＩ－ａ）の化合物は、単独で列挙されている場合、式（ＩＩ－ａ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ－ｂ）の化合物又は２つの種の任意の組み合わせを意味すると理解される。

【0064】

本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物のグラム～キログラム量の合成に適している。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、少なくとも５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、少なくとも１ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約５０ｇ～約１００ｋｇ、例えば、約５０ｇ～約２０ｋｇ、又は約３０ｇ～約２０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約５ｋｇ～約１５ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、第３の反応混合物は、約１０ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を含む。

【0065】

以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物は、

【化63】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンとしても知られている。

【0066】

以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物は、

【化64】

７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンとしても知られている。

【0067】

本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な収率で式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約８０％又は約７５％～約８５％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％、約７０％、約７２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７８％、約８０％、約８２％、約８４％、約８５％、約８６％、約８８％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７９％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約６０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約９０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の収率は、約７５％～約８５％である。

【0068】

本開示の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物から任意の好適な純度で式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物を提供することができる。例えば、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９５％～約１００％、又は約９８％～約１００％等、約９０％～約１００％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度は、約９８％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、又は約９９．９９９９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９９．９２％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物は、約９５％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９９％、約９８％～約９９．９９％、又は約９９％～約９９．９９％の純度で調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－ａ）又は式（ＩＩ－ｂ）の化合物の純度は、約９０％～約１００％である。
ＩＶ．

【実施例】

【0069】

実施例１．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オールの合成

【化65】

反応器に、大気圧の窒素ガス下で、式（ＩＶ）の化合物（１．２当量）及びテトラヒドロフラン（５．６体積）を入れた。内容物を約－５℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（２．４当量）を投入した。約３０分間撹拌した後、内容物を約－１０℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド（２．４当量）を加えた。次いで、内容物を約－１０℃で約３０分間撹拌した後、約－２０℃に調整した。イソプロピルマグネシウムクロリド（１．２当量）を加えた。内容物を約－２０℃に調整し、約１時間撹拌した。第２の反応器に、式（ＩＩＩ）の化合物（１．０当量、スケーリングファクター）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１．１当量）及びテトラヒドロフラン（５．６体積）を投入した。内容物を約－２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．２５当量）を加えた。内容物を約２０℃に調整し、約３０分間撹拌した。２つの反応器の内容物を合わせ、次にテトラヒドロフラン（１．７体積）で洗い出した。混合物を約２０℃で約８時間撹拌した。水（６体積）中の酢酸（０．９５体積）の溶液に続いてトルエン（３．８体積）を添加し、混合物を約２０℃で約３０分間撹拌した。層を分離し（水層を廃棄）、有機層を１０重量％重炭酸カリウム溶液（５体積）で洗浄し、次いで１０重量％塩化ナトリウム溶液（５体積）で３回洗浄した。有機層を真空下で約５体積まで濃縮した。トルエン（１０体積）を入れ、濃縮を繰り返した。次いで、内容物をポリッシュ濾過し、トルエン（１．５体積）で洗い出し、真空下で３体積まで濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７．４体積）を加えた後、式（ＩＩ－ａ）の化合物の種結晶（０．００１×）を加え、約２２℃で約１時間撹拌した。次いで、ｎ－ヘプタン（４．４体積）を約１時間かけて添加し、内容物を約３時間かけて約０℃に調節した後、混合物を約０℃で約１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをｎ－ヘプタン（０．４体積）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５体積）ですすぎ、次いで真空下で乾燥させて、式（ＩＩ－ａ）の化合物を得た。

【0070】

前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているかのような程度まで、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

【国際調査報告】