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特表2024-513987ＦＬＡＳＨ放射線療法システム及び使用方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-27

(54)【発明の名称】ＦＬＡＳＨ放射線療法システム及び使用方法

(51)【国際特許分類】

A61N 5/10 20060101AFI20240319BHJP

【ＦＩ】

A61N5/10 N

A61N5/10 P

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562988

(86)(22)【出願日】2022-04-13

(85)【翻訳文提出日】2023-12-05

(86)【国際出願番号】 US2022024623

(87)【国際公開番号】W WO2022221412

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】63/174,461

(32)【優先日】2021-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＭＡＴＬＡＢ

(71)【出願人】

【識別番号】523387150

【氏名又は名称】ザニューヨークプロトンセンター

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵英樹

(72)【発明者】

【氏名】カン、ミンレイ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ、ショウイ

(72)【発明者】

【氏名】チョイ、ジェイイザベル

(72)【発明者】

【氏名】リン、ハイボ

(72)【発明者】

【氏名】シモーヌ、チャールズビー

【テーマコード（参考）】

4C082

【Ｆターム（参考）】

4C082AC05

4C082AE01

4C082AG42

4C082AN02

(57)【要約】

電離放射線の照射野を標的組織に供給する方法であって、電離放射線を供給するステップと、電離放射線のブラッグピークが標的組織と一致するように、調整可能なレンジシフタに電離放射線を通すことにより、電離放射線の飛程をシフトさせ、電離放射線のブラッグピークが標的組織と一致するように、調整可能なレンジコンペンセータに電離放射線を通すことにより、電離放射線の飛程を補償する、ことによって、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を形成するステップと、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を標的組織に指向させて、標的体積にわたって均一な線量分布を提供するステップと、を含む、方法。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

電離放射線の照射野を標的組織に供給する方法であって、
電離放射線を供給するステップと、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジシフタに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の飛程をシフトさせ、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジコンペンセータに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の前記飛程を補償する、
ことによって、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を形成するステップと、
前記シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を前記標的組織に指向させて、標的体積にわたって均一な線量分布を提供するステップと、
を含む、
方法。

【請求項2】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で指向される、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記標的部位の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項１から３の何れか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子を含む、
請求項１から４の何れか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記標的部位は、癌組織を含む、
請求項１から５の何れか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
請求項１から６の何れか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
請求項１から７の何れか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記逆方向治療計画最適化は、前記電離放射線の前記分布パラメータを決定する、
請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記逆方向治療計画最適化は、前記電離放射線の前記重み付けパラメータを決定する、
請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の３つの照射野を含む、
請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の４つの照射野を含む、
請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の５つの照射野を含む、
請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。

【請求項14】

シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を標的組織に投与するシステムであって、
荷電粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記荷電粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織と一致するように前記荷電粒子線の飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、
前記電離放射線の前記ブラッグピークが前記標的組織の前記輪郭と一致するように前記荷電粒子線の前記飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、
を備える、
システム。

【請求項15】

前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される、
請求項１４に記載のシステム。

【請求項16】

前記少なくとも２つの照射野は、前記標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項１４又は１５に記載のシステム。

【請求項17】

前記標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む、
請求項１４から１６の何れか一項に記載のシステム。

【請求項18】

前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
請求項１４から１７の何れか一項に記載のシステム。

【請求項19】

前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
請求項１４から１８の何れか一項に記載のシステム。

【請求項20】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、３つの照射野を含む、
請求項１４から１９の何れか一項に記載のシステム。

【請求項21】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、４つの照射野を含む、
請求項１４から２９の何れか一項に記載のシステム。

【請求項22】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、５つの照射野を含む、
請求項１４から２１の何れか一項に記載のシステム。

【請求項23】

少なくとも２つのシフトされ補償された粒子線の照射野を、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で生成するシステムであって、
粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記粒子線の飛程を調整可能にシフトさせるように構成されたユニバーサルレンジシフタと、
前記粒子線の前記飛程を調整可能に補償するように構成されたレンジコンペンセータと、
を備える、
システム。

【請求項24】

前記粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項２３に記載のシステム。

【請求項25】

標的組織を治療する方法であって、
標的組織を診断するステップと、
前記標的組織をマッピングするステップと、
有効量のシフトされ補償された電離放射線を前記標的組織に投与するための放射線療法治療計画を策定するステップと、
粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織と一致するように前記陽子線／粒子線の前記飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、
前記粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織の前記輪郭と一致するように前記粒子線の前記飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、
を備えるシステムを用いて電離放射線をシフトさせ補償するステップと、
前記粒子線を前記標的組織に投与するステップと、
を含む、
方法。

【請求項26】

前記粒子線は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される、
請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む、
請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記粒子線は、前記新生物又は良性腫瘍の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタプレートの配置は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて計算されたパラメータを適用することによって決定され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
請求項２５から２８の何れか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記レンジコンペンセータの前記形状は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
請求項２５から２９の何れか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、３つの照射野を含む、
請求項２５から３０の何れか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、４つの照射野を含む、
請求項２５から３１の何れか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、５つの照射野を含む、
請求項２５から３２の何れか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項２５から３３の何れか一項に記載の方法。

【請求項35】

陽子線治療装置を調整する方法であって、
ＦＬＡＳＨ－ＲＴを標的部位に適用するように設計された治療計画を受信するステップであって、前記治療計画は、標的部位と、３次元標的形状と、治療照射野の数と、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの目標線量率と、を含むステップと、
レンジシフタとレンジコンペンセータとを用いて前記陽子線治療装置の前記エネルギー又は飛程を変更するステップであって、前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備える、ステップと、
を含み、
前記変更するステップは、逆方向治療計画プロトコルを使用して、前記陽子線治療装置の前記エネルギー出力の前記ブラッグピークが標的組織と一致するようにレンジシフタ及びレンジコンペンセータのパラメータを決定することを含み、前記パラメータは、前記陽子線治療装置の前記エネルギー又は飛程が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
方法。

【請求項36】

前記陽子線治療装置の前記エネルギー出力は、前記癌組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備え、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、
ユニバーサルレンジシフタ。

【請求項38】

前記電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項３７に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項39】

前記電離放射線は、陽子を含む、
請求項３８に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項40】

前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴ（水等価厚）で１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
請求項３７に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項41】

ユニバーサルレンジシフタを備え、前記ユニバーサルレンジシフタは、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えると共に、電離放射線の前記飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、
放射線療法治療装置。

【請求項42】

前記電離放射線は、陽子又はその他のイオンを含む、
請求項４１に記載の放射線療法治療装置。

【請求項43】

前記電離放射線は、陽子を含む、
請求項４２に記載の放射線療法治療装置。

【請求項44】

前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
請求項４３に記載の放射線療法治療装置。

【請求項45】

電離放射線の飛程を、１ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くする方法であって、前記電離放射線を、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えるユニバーサルレンジシフタに通すステップを含む、
方法。

【請求項46】

前記電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記電離放射線は、陽子を含む、
請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

癌組織を治療する方法であって、
少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率を有する電離放射線透過ビームを供給するステップと、
前記ビームの前記ブラッグピークが、３ｍｍから５ｍｍの間で、前記癌組織の端から離れた点と一致するように前記電離放射線透過ビームのエネルギー又は飛程を調整するステップと、
前記電離放射線透過ビームを前記癌組織に照射するステップと、
を含む、
方法。

【請求項50】

前記電離放射線透過ビームは、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記電離放射線は、陽子を含む、
請求項５０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、一般に、放射線療法を提供するためのシステム及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

放射線療法は、癌の治癒治療と緩和治療との両方にとって重要な治療法である。しかし、放射線療法は、放射線誘発毒性によって制限されている。前臨床試験によって、現在臨床で使用されている線量率をはるかに超える線量率での照射が、同等の腫瘍反応を維持しつつ放射線誘発毒性を軽減することが示されている。これは、ＦＬＡＳＨ効果として知られている。ＦＬＡＳＨ放射線療法（ＦＬＡＳＨ－ＲＴ（ＦＬＡＳＨｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ））後の組織毒性の減少をもたらすメカニズムは未だ不明であり、高線量率を急速な酸素減少、免疫反応、ペルオキシルラジカル寿命の短縮、正常組織幹細胞の保存などに結びつけることによって、複数の仮説が提案されている。

【0003】

近年、陽子線療法を用いてＦＬＡＳＨ－ＲＴトランスレーショナルリサーチを行うことに対する関心が高まっている。透過／シュートスルービームが、ＦＬＡＳＨ陽子線治療計画について提案されている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

第１の実施形態では、電離放射線の照射野を標的組織に供給する方法が提供され、この方法は、電離放射線を供給するステップと、電離放射線のブラッグピークが標的組織と一致するように、調整可能なレンジシフタに電離放射線を通すことにより、電離放射線の飛程をシフトさせ、電離放射線のブラッグピークが標的組織と一致するように、調整可能なレンジコンペンセータに電離放射線を通すことにより、電離放射線の飛程を補償する、ことによって、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を形成するステップと、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を標的組織に指向させて、標的体積にわたって均一な線量分布を提供するステップと、を含む。

【0005】

第１の実施形態は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率での投与を含み得る。第１の実施形態は、標的部位の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、シフトされ補償された電離放射線の投与を含み得る。この実施形態は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンから構成された、補償された電離放射線を含み得る。この実施形態は、陽子から構成された、補償された電離放射線を含み得る。

【0006】

いくつかの実施形態において、標的部位は、癌組織である。いくつかの実施形態において、レンジシフタは、電離放射線の飛程を短くする複数のプレートを含み、レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、パラメータは、電離放射線が透過するプレートの数及び位置を含む。いくつかの実施形態では、レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される。いくつかの実施形態において、逆方向治療計画最適化は、電離放射線の分布パラメータを決定し、及び／又は、電離放射線の重み付けパラメータを決定する。いくつかの実施形態において、シフトされ補償された電離放射線は、シフトされ補償された電離放射線の３つ、４つ、又は５つの照射野を含む。

【0007】

さらなる実施形態は、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を標的組織に投与するシステムを含み得、このシステムは、荷電粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、荷電粒子線のブラッグピークが標的組織と一致するように荷電粒子線の飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、電離放射線のブラッグピークが標的組織の輪郭と一致するように荷電粒子線の飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、を含む。この実施形態は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率での照射野の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、照射野は、標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない。実施形態において、標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、レンジシフタは、電離放射線の飛程を短くする複数のプレートを含み、レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、パラメータは、電離放射線が透過するプレートの数及び位置を含む。いくつかの実施形態において、レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される。いくつかの実施形態において、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野は、３つの照射野、４つの照射野、又は５つの照射野を含む。

【0008】

さらなる実施形態は、少なくとも２つのシフトされ補償された粒子線の照射野を、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で生成するシステムを含み、このシステムは、粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、粒子線の飛程を調整可能にシフトさせるように構成されたユニバーサルレンジシフタと、粒子線の飛程を調整可能に補償するように構成されたレンジコンペンセータと、を含む。いくつかの実施形態において、粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む。

【0009】

別の実施形態は、標的組織を治療する方法であって、標的組織を診断するステップと、標的組織をマッピングするステップと、有効量のシフトされ補償された電離放射線を標的組織に投与するための放射線療法治療計画を策定するステップと、粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、粒子線のブラッグピークが標的組織と一致するように陽子線／粒子線の飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、粒子線のブラッグピークが標的組織の輪郭と一致するように粒子線の飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、を含むシステムを用いて電離放射線をシフトさせ補償するステップと、次に、粒子線を標的組織に投与するステップと、を含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、粒子線は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される。いくつかの実施形態において、標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、粒子線は、新生物又は良性腫瘍の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない。レンジシフタが、電離放射線の飛程を短くする複数のプレートを含む実施形態において、レンジシフタプレートの配置は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって決定され、パラメータは、電離放射線が透過するプレートの数及び位置を含む。いくつかの実施形態では、レンジコンペンセータの形状は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される。いくつかの実施形態において、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野は、３つの照射野、４つの照射野、又は５つの照射野を含む。いくつかの実施形態において、粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む。

【0010】

別の実施形態は、陽子線治療装置を調整する方法であって、ＦＬＡＳＨ－ＲＴを標的部位に適用するように設計された治療計画を受信するステップであって、治療計画は、標的部位と、３次元標的形状と、治療照射野の数と、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの目標線量率と、を含むステップと、レンジシフタとレンジコンペンセータとを用いて陽子線治療装置のエネルギー又は飛程を変更するステップであって、レンジシフタは、電離放射線の飛程を短くする複数のプレートを備える、ステップと、を含み、変更するステップは、逆方向治療計画プロトコルを使用して、陽子線治療装置のエネルギー出力のブラッグピークが標的組織と一致するようにレンジシフタ及びレンジコンペンセータのパラメータを決定することを含み、パラメータは、陽子線治療装置のエネルギー又は飛程が透過するプレートの数及び位置を含む、方法を含む。いくつかの実施形態において、陽子線治療装置のエネルギー出力は、癌組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない。

【0011】

さらなる実施形態は、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを含み、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、ユニバーサルレンジシフタを含む。いくつかの実施形態において、電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む。いくつかの実施形態において、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである。

【0012】

さらなる実施形態は、放射線療法治療装置であって、ユニバーサルレンジシフタを含み、ユニバーサルレンジシフタは、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを含むと共に、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、放射線療法治療装置を含む。いくつかの実施形態において、電離放射線は、陽子又はその他のイオンを含む。一実施形態において、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである。

【0013】

さらなる実施形態は、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くする方法を含み、この方法は、電離放射線を、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えるユニバーサルレンジシフタに通すステップを含む。いくつかの実施形態において、電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む。いくつかの実施形態において、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである。

【0014】

別の実施形態は、癌組織を治療する方法であって、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率を有する電離放射線透過ビームを供給するステップと、ビームのブラッグピークが、３ｍｍから５ｍｍの間で、癌組織の端から離れた点と一致するように電離放射線透過ビームのエネルギー又は飛程を調整するステップと、電離放射線透過ビームを癌組織に照射するステップと、を含む、方法を含む。一実施形態では、電離放射線透過ビームは、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、ユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ（ｕｎｉｖｅｒｓａｌｒａｎｇｅｓｈｉｆｔｅｒｓ））及びレンジコンペンセータ（ＲＣ（ｒａｎｇｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｓ））を使用した不透過ＦＬＡＳＨ強度変調粒子線療法（ＩＭＰＴ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ－ｍｏｄｕｌａｔｅｄｐａｒｔｉｃｌｅｔｈｅｒａｐｙ））計画の概略図を示す。ＵＲＳ及びＲＣは、説明のみを目的としてビーム経路に配置されており、これらは、治療目標に応じて様々な順序で配置され得る。

【図2】図２は、スポット分布及び重み最適化の例が、計画品質及びＦＬＡＳＨ－ＲＴ線量率分布を効果的に改善できることを示す。

【図3A】図３Ａは、水ファントム中のＣ字型標的に対して２５０ＭｅＶ陽子線を使用した透過率計画（（ａ）及び（ｄ））と対比してブラッグピーク計画（（ｂ）及び（ｅ））を示す。

【図3B】図３Ｂは、水ファントム中のＣ字型標的に対して２５０ＭｅＶ陽子線を使用した透過率計画（（ａ）及び（ｄ））と対比してブラッグピーク計画（（ｂ）及び（ｅ））を示す。

【図4A】図４Ａは、同一のビーム配置を使用した、３人の選ばれた肺患者についての透過率計画とブラッグピーク計画との間の線量の比較を示す。右の列と中央の列とは、それぞれ、透過率計画とブラッグピーク計画とを表す。

【図4B】図４Ｂは、同一のビーム配置を使用した、３人の選ばれた肺患者についての透過率計画とブラッグピーク計画との間の線量の比較を示す。右の列と中央の列とは、それぞれ、透過率計画とブラッグピーク計画とを表す。

【図5A】図５Ａは、同一のビーム配置を使用した、透過率計画（左側の画像）とブラッグピーク計画（中央の画像）との間の線量率の比較を示す。

【図5B】図５Ｂは、同一のビーム配置を使用した、透過率計画（左側の画像）とブラッグピーク計画（中央の画像）との間の線量率の比較を示す。

【図6】図６の上図：中心軸面における２５０ＭｅＶ陽子線の単一スポット（１０００ＭＵ／スポット）の２次元線量率分布が、それぞれ５、１５、及び２５ｃｍの空隙を有する水ファントム中で展開する；下図：中心軸におけるスポット線量率（３つの区間は、水、空隙、及び水中の残りの飛程における２０ｃｍの移動を表す）。

【図7】図７は、ビーム角度の最適化を説明する例を示す。（ａ）及び（ｂ）は、異なる照射野及び照射野角度を使用した２次元線量分布であり、（ｃ）及び（ｄ）は、ＤＶＨ及び線量率体積ヒストグラム（ＤＲＶＨ（ｄｏｓｅｒａｔｅｖｏｌｕｍｅｈｉｓｔｏｇｒａｍ））の比較であり、（ｅ）は、低線量領域から高線量領域までの、ＯＡＲ線量と対比したＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}線量率カバレッジである。左側の肺と心臓の大部分とは、（ｂ）によって示されたビーム配置を使用することにより完全にスペアされる（ｓｐａｒｅｄ）。

【図8】図８は、例示的なレンジコンペンセータ（ＲＣ）を示す。

【図9】図９は、１０人の肝臓癌患者についてのブラッグピーク計画と従来のＩＭＰＴ計画との間の線量測定比較を示す。（ａ）肝臓－ＧＴＶＤ_ｍｅａｎ、（ｂ）心臓Ｄ_{０．５ｃｃ}、（ｃ）胸壁Ｄ_２ｃｃ、及び（ｄ）ＳＢＲＴ、Ｂｒａｇｇ－４００ＭＵ、並びにＢｒａｇｇ－８００ＭＵについてのＣＴＶＤ_ｍａｘ。「ｎ．ｓ．」は、結果が統計的に有意ではない（ｐ≧０．０５）ことを表す。四分位数範囲（２５パーセンタイル～７５パーセンタイル）は箱の端によって示され、中央値は箱の内側の横線によって表され、最高値及び最低値は箱の外側の２本の線によって示される。ひし形目印は、２５パーセンタイル～７５パーセンタイルを超えるデータポイントを示す。肝臓治療計画の試験によって、新規の単一エネルギーＰＢＳ送達方法が、従来の複数エネルギー陽子ＰＢＳ計画と比較して同様又は同等の計画品質を実現できることが実証された。

【図10】図１０に示すテーブル１は、６つの肺症例全てに関する透過率ＩＭＰＴ計画及びブラッグピークＩＭＰＴ計画についてのＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}の線量測定及び線量率カバレッジの比較を示す。線量測定の比較には、ＲＴＯＧ０９１５メトリクスを使用した。線量及び線量率の統計は、両方とも、６つの症例全てについての平均値を使用した。テーブルの最後の行は、標的とＯＡＲとの両方について平均されたＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}を表す。

【図11】図１１に示すテーブル２は、例示的なＵＲＳの６枚のレンジシフタプレートが、陽子飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍのステップで「引き戻す（ｐｕｌｌｂａｃｋ）」すなわち短くするための３４の異なる組み合わせをどのようにして生成できるかを示す。ここで、「１」は、陽子線の飛程を引き戻すためにプレートがビーム経路内に移動されることを表し、「０」は、飛程を引き戻すためにプレートが使用されないことを意味する。

【図12】図１２に示すテーブル３は、１０人の肺癌患者についてのブラッグピーク計画と従来のＩＭＰＴ計画との間の計画品質の比較を示す。肺治療計画の試験によって、新規の単一エネルギーＰＢＳ送達方法が、従来の複数エネルギー陽子ＰＢＳ計画と比較して同様又は同等の計画品質を実現できることが実証された。ｐ１、ＢＰ－１２００ＭＵ－２ｍｓとＩＭＰＴ－ＳＢＲＴ計画との間の両側スチューデントｔ検定のｐ値；ｐ２、ＢＰ－３００ＭＵ－０．５ｍｓとＩＭＰＴ－ＳＢＲＴ計画との間の両側スチューデントｔ検定のｐ値。

【発明を実施するための形態】

【0016】

ＦＬＡＳＨ－ＲＴは、患者の転帰を改善するが、専用のハードウェアと専門知識とを必要とする。さらに、現在の透過率／シュートスルー計画は、線量送達のためにブラッグピークを利用しておらず、その結果、標的体積から遠位にある正常組織に対する不必要な放射線被曝が起こる。本開示において、「遠位」とは、「解剖学的に」遠位であることではなく、ビーム経路に沿ってより先であることを指す。

【0017】

本明細書で開示された単一エネルギーペンシルビームスキャニング（ＰＢＳ（ｐｅｎｃｉｌｂｅａｍｓｃａｎｎｉｎｇ））送達方法は、従来の複数エネルギー陽子ＰＢＳ計画と比較して同様又は同等の計画品質を実現できる。高価なエネルギー選択システムとビーム集束システムとを省くことによって、陽子線治療コストが大幅に削減され、ＰＢＳＦＬＡＳＨ－ＲＴが一般の人々にとってより手頃な価格になる。サイクロトロンからの単一エネルギー層陽子線を原体照射的な従来の線量率／ＦＬＡＳＨ－ＲＴのために使用することは、将来の陽子システム設計にとって有望な解決手段となり得る。

【0018】

従来の方法とは対照的に、開示された実施形態は、ブラッグピーク（電離放射線が物質内を進む過程における当該電離放射線のエネルギー損失をプロットするブラッグ曲線上の顕著なピーク）を利用するために追加の構成要素によって改造された市販の装置を含む。陽子、α線、及びその他のイオン線の場合、このピークは、粒子が静止する直前に生じる。この種の粒子のブラッグ曲線は、Ｘ線又はその他の種類の電磁放射線のブラッグ曲線と定性的に異なることが理解されるであろう。

【0019】

開示された方法及びシステムは、現在利用可能な陽子及びその他の荷電重粒子（例えば、ヘリウム、炭素、アルゴン及びネオン）システムを改造し、腫瘍を治療するために陽子線のブラッグピーク領域を利用するために最小限のハードウェアの改造しか必要としない逆方向最適化アルゴリズムに基づく方法を利用するＦＬＡＳＨ－ＲＴ腫瘍治療モダリティを含む。ブラッグピークは、電離放射線が物質内を進む過程における当該電離放射線のエネルギー損失をプロットするブラッグ曲線上の顕著なピークである。

【0020】

ブラッグピークは、陽子などの特定の荷電粒子のエネルギーのグラフィック表現を使用することによって特定され得、特定の荷電粒子が失ったエネルギーは、この荷電粒子の速度の二乗に反比例し、そのため、グラフ化されたピークは、粒子が完全に停止する直前に生じる。ブラッグピークを標的組織と相関させることによって、開示された方法及びシステムは、標的組織をはるかに越えて伝達される「出口線量」を回避し、従って、標的領域に隣接する組織をスペアする（に被害を加えない）。ブラッグピークは、市販のソフトウェアを使用して計算され得る。

【0021】

開示されたシステムは、電離放射線ビームのエネルギーを「引き戻し（ｐｕｌｌｂａｃｋ）」すなわち減少させ、それによりこのビームの飛程を短くするプラスチックプレートなどの部材を備える調整可能なユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ）を含む。様々な厚さの複数の「プレート」をビーム経路内の離散的な距離に設けることにより、開示されたシステムは、ユーザが、さもなければ電離放射線を構成する粒子のブラッグピークを利用するＦＬＡＳＨ－ＲＴに適さないであろう電離放射線源を使用して、ビームの飛程を、正確に、且つ、再現性よく組織内の目標深さまで短くすることを可能にする。

【0022】

開示されたシステムは、電離放射線ビームの飛程をさらに変更し、それによりこのビームの侵入深さを調整し、原体照射を標的組織に送達する部材を備えるレンジコンペンセータ（ＲＣ）を含む。例えば、開示されたＲＣは、飛程がシフトされた電離放射線の飛程を微調整するための三次元輪郭を有する（例示的なＲＣを図８に示す）。様々な厚さのレンジコンペンセータをビーム方向に設け、最適な３次元形状の決定のために走査された離散的な陽子スポットを使用して標的組織を横方向にカバーすることにより、開示されたシステムは、ユーザが、さもなければ電離放射線を構成する粒子のブラッグピークを使用するＦＬＡＳＨ－ＲＴに適さないであろう電離放射線源を使用して、ビームを、正確に、且つ、再現性よく遠位の標的形状に適合させることを可能にする。ＲＣは、電離放射線を、この電離放射線の飛程がシフトされる前、シフトされている最中、又はシフトされた後に微調整することができる。

【0023】

開示された方法は、エネルギービーム、例えば陽子線の飛程を調整するステップと、陽子飛程を補償し、ビームのブラッグピークが標的組織と一致するように標的組織の領域、例えば標的組織の遠位領域、又は、場合によっては、標的組織の遠位端のすぐ向こう側（ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙｂｅｙｏｎｄ）を標的とし、それにより、ＦＬＡＳＨ－ＲＴの有効性を維持しつつ、標的を越えて延在する陽子線の「出口」線量を低減又は除去するステップと、を含む。ブラッグピークによって反映されている、侵入飛程における粒子エネルギーの急速な低下の結果、粒子エネルギーの大部分を、標的組織に限定することができる。

【0024】

強度変調粒子線療法（ＩＭＰＴ）などの強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ－ｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ））では、ビーム強度が、患者の各治療領域（標的）にわたって変化する。治療モダリティに応じて、強度変調に利用できるパラメータは、ビーム整形（コリメーション）、ビーム重み付け（スポットスキャニング）、及び入射角（ビームジオメトリ）を含む。これらの自由度により、実質的に無数の潜在的な治療計画が生じる。従って、高品質な治療計画の一貫した、且つ、効率的な作成及び評価は、コンピューティングシステムの使用に依存する。

【0025】

逆方向治療計画ツールは、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ計画のために単一エネルギー層を使用するＩＭＰＴを最適化するために開発された。逆方向治療計画は、工程であって、治療計画において使用される各ビームの強度分布が、結果として得られる線量分布が計画者によって指定された基準を最もよく満たすことができるように当該工程によって決定される工程である。逆方向治療計画では、放射線腫瘍医が、患者の重要な臓器と腫瘍体積とを定義し、その後、目標線量及びそれぞれの重要度係数も決定する。次に、計画者が、最適化プログラムを実行し、全ての入力基準に最もよく一致する治療計画を求める。このように、逆方向治療計画は、オプティマイザを使用し、計画者によって設定された逆問題を解く。飛程引き戻し値及び物理的なコンペンセータの輪郭は、単一エネルギー陽子線を標的の遠位端で停止させるように計算され得る。

【0026】

各照射野のスポットマップ及び重みは、陽子線のブラッグピークを使用して十分な線量率を実現するように最適化された。「ファントム」（モデル）と患者との両方の治療は、線量測定及び線量率特性を評価するために、開示された方法及び伝送技術を使用して計画された。

【0027】

（定義）

【0028】

「投与」又は「投与すること」は、対象に治療を与える（すなわち、投与する）ステップを意味する。

【0029】

「ブラッグ曲線」は、停止媒体中の移動距離の関数としての、粒子のエネルギー損失率、すなわち線エネルギー付与（ＬＥＴ（ＬｉｎｅａｒＥｎｅｒｇｙＴｒａｎｓｆｅｒ））のグラフを意味する。エネルギー損失は、主に核電荷の二乗Ｚと発射体速度の逆二乗βとによって特徴付けられる。これにより、ブラッグ曲線に、発射体が停止する直前に「ピークに達する」（それにより、粒子がそのエネルギーの大部分を放出する飛程を示す）形状が与えられる。

【0030】

「ブラッグピーク」は、電離放射線が物質内を進む過程における電離放射線のエネルギー損失をプロットするブラッグ曲線上の顕著なピークである。ブラッグピークは、粒子がそのエネルギーの大部分を放出する飛程を特定する。

【0031】

「計算する」とは、所望の飛程の電離放射線を生成するためのプレートの配置及び組み合わせを決定するためのレンジシフタ、及び／又は、レンジコンペンセータの選択及び調整を指す。

【0032】

「癌組織」は、あらゆる新生物又は良性腫瘍を意味する。

【0033】

「照射野」は、特定の角度で電離放射線ビームによって治療される領域を意味する。放射線療法治療は、単一の照射野、又は、異なる角度における複数の照射野を使用することによって行われ得る。

【0034】

「ＦＬＡＳＨ放射線療法」又は「ＦＬＡＳＨ－ＲＴ」は、超高線量率により少分割且つ高線量の放射線量を照射する放射線療法治療法である。

【0035】

「粒子線」は、陽子、又はその他の重粒子、例えばヘリウム、炭素、アルゴン並びにネオンを含む電離放射線を指す。

【0036】

「患者」は、医療又は獣医医療を受けている人間の、又は、人間以外の対象を意味する。

【0037】

本明細書において、「プレート」は、電離放射線のエネルギーを低下させるため、又は、侵入飛程を短くするため、又は、電離放射線のビーム侵入飛程を微調整するために電離放射線を透過させるＵＲＳ又はＲＣの構成要素（例えばポリカーボネートプラスチック）を指す。

【0038】

「レンジコンペンセータ」又は「ＲＣ」は、本明細書に記載されたブラッグピークベースのＦＬＡＳＨ－ＲＴの投与に適したビーム形態に電離放射線の飛程を微調整するか、又は短くするように構成されたハードウェアを意味する。レンジコンペンセータは、標的組織の三次元形状を考慮して、シフトされた電離放射線の飛程を微調整する。

【0039】

「標的組織」は、治療対象の組織、例えば、新生物及び良性腫瘍を含む癌組織などの癌組織を指す。

【0040】

本明細書において、「調整された」とは、最適な計画に到達するためのスポットマップを決定するための逆最適化の過程においてスポットの数、スポットの重み付け、及びスポットの位置を最適化することを意味する。

【0041】

「ユニバーサルレンジシフタ」又は「ＵＲＳ」は、本明細書に記載されたブラッグピークベースのＦＬＡＳＨ－ＲＴの投与に適した形態に電離放射線の飛程を調整する／短くするように構成されたハードウェアを意味する。

【0042】

（投与システム）

【0043】

本明細書に開示された、いくつかの実施形態は、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療を投与するための投与システムなどの投与システムを含む。実施形態において、開示されたシステムは、電離放射線の線源、例えばサイクロトロン又はシンクロトロンを含む。実施形態において、電離放射線源は、電離放射線、例えば陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、ネオン、又はその他の重粒子を放射する。

【0044】

いくつかの開示された実施形態は、レンジシフタをさらに備える。例えば、開示された実施形態において、レンジシフタは、電離放射線を離散的な飛程の照射野に変換できるユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ）を備え得る。開示された実施形態において、ＵＲＳは、様々な厚さを有する複数のプラスチックプレート、例えば、ポリカーボネートプラスチックプレートなどの透明な非晶質熱可塑性プレートを備え得る。実施形態では、別個の照射野の飛程が、異なる量だけシフトされ得る。例えば、治療のために５つの照射野を使用する実施形態では、５つの照射野が、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの異なる飛程シフトを含み得、従って、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの異なるＵＲＳプレートの組み合わせを含み得る。

【0045】

いくつかの開示されたシステムの実施形態は、レンジコンペンセータ（ＲＣ）をさらに備える。例えば、開示された実施形態において、ＲＣは、様々な厚さの輪郭を有する少なくとも１枚のプラスチックプレート、例えば、ポリカーボネートプラスチックプレートなどの固体であり透明な非晶質熱可塑性プレートを備え得る。実施形態において、プレートは、例えば、０．５ｇ／ｃｍ^３、０．６ｇ／ｃｍ^３、０．７ｇ／ｃｍ^３、０．８ｇ／ｃｍ^３、０．９ｇ／ｃｍ^３、１．０ｇ／ｃｍ^３、１．１ｇ／ｃｍ^３、１．２ｇ／ｃｍ^３、１．３ｇ／ｃｍ^３、１．４ｇ／ｃｍ^３、１．５ｇ／ｃｍ^３、１．６ｇ／ｃｍ^３などの密度を有し得る。実施形態において、ＲＣは、ＵＲＳによって飛程シフトされた電離放射線の飛程をさらに精密化することができる。

【0046】

実施形態では、別個の照射野の飛程が、異なるＲＣによって変更され得る。例えば、治療のために５つの照射野を使用する実施形態では、５つの照射野が、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの異なるＲＣを含み得る。例示的なＲＣが図８に示されており、ＲＣの３次元「トポグラフィー」が明瞭に見てとれる。

【0047】

開示されたＵＲＳ、ＲＣ、及び逆方向治療計画の実施形態と組み合わせると、これは、例えばビーム飛程を変更することによって従来の陽子ＲＴ装置を使用する、ブラッグピークを利用するＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療の提供を可能にする。

【0048】

いくつかの開示された実施形態は、電離放射線を対象とする逆方向治療計画を含む。例えば、実施形態では、飛程補償を計算するためにレイトレーシングが使用される。実施形態では、エネルギービームが、逆方向治療計画プラットフォームを介して強度変調スポットマップを生成するようにカスタマイズされる。例えば、図１（ａ）に示すように、深さ方向のスポット分布を包含するために、例えばＣＴＶ上の６ｍｍの均一なマージンが使用され得る。９０％の線量減衰がスポットマップ生成のための陽子飛程として使用され得る。（WET_i(x,y,z)で示される）各ペンシルビーム陽子線撮影トラックの水等価厚さ（ＷＥＴ（ｗａｔｅｒｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｔｈｉｃｋｎｅｓｓ））は、式１によって計算され得、rsp(x,y,z)は、３次元ＣＴ画像の各ボクセルの相対阻止能（ｒｓｐ（ｒｅｌａｔｉｖｅｓｔｏｐｐｉｎｇｐｏｗｅｒ））を表す。

【0049】

式１中の積分ステップは、レイトレーシングアルゴリズム（ＳｉｄｄｏｎＲＬ，Ｐｒｉｓｍｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａ３Ｄｒａｙ－ｔｒａｃｉｎｇａｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９８５，１０．１０８８／００３１－９１５５／３０／８／００５３０（８），８１７－８２４）により正確に計算され得る。各ペンシルビームの飛程の引き戻しすなわち短縮は、R_iによって計算され得、ここで、R_E0は、水中における最高エネルギーの飛程である。開示されたＦＬＡＳＨ－ＲＴブラッグピーク治療計画は、複数照射野配置、例えば５照射野ビーム配置を使用し得、スポットマップを生成するためにマルチフィールド最適化（ＭＦＯ（ｍｕｌｔｉ－ｆｉｅｌｄ－ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ））法が使用され得る。

【0050】

【数1】

【0051】

実施形態において、照射野ごとの所望の合計飛程補償は、ＵＲＳ及びＲＣを使用することによって実現され得る。ＵＲＳの厚さは、例えば０ｃｍから３４ｃｍまで変化し得、これが、ＲＣの助けによって、あらゆる深さにおける腫瘍の治療を可能にする。

【0052】

実施形態において、ＵＲＳは、例えば、少なくとも１枚のプレート、少なくとも２枚のプレート、少なくとも３枚のプレート、少なくとも４枚のプレート、少なくとも５枚のプレート、少なくとも６枚のプレート、少なくとも７枚のプレート、少なくとも８枚のプレート、少なくとも９枚のプレート、少なくとも１０枚のプレート、少なくとも１１枚のプレート、少なくとも１２枚のプレート、少なくとも１３枚のプレート、少なくとも１４枚のプレート、少なくとも１５枚のプレート、少なくとも１６枚のプレート、少なくとも１７枚のプレート、少なくとも１８枚のプレート、少なくとも１９枚のプレート、少なくとも２０枚のプレート、又は２０枚超のプレートを備え得る。システムの一例では、多くの目的に適した所望の深さ（０ｃｍ～３４ｃｍ）の飛程を生成するために６枚のプレートが使用され得る。

【0053】

実施形態において、個々のＵＲＳプレートの厚さは、例えば、水等価厚（ＷＥＴ）で１ｃｍ、ＷＥＴで２ｃｍ、ＷＥＴで３ｃｍ、ＷＥＴで４ｃｍ、ＷＥＴで５ｃｍ、ＷＥＴで６ｃｍ、ＷＥＴで７ｃｍ、ＷＥＴで８ｃｍ、ＷＥＴで９ｃｍ、ＷＥＴで１０ｃｍ、ＷＥＴで１１ｃｍ、ＷＥＴで１２ｃｍ、ＷＥＴで１３ｃｍ、ＷＥＴで１４ｃｍ、ＷＥＴで１５ｃｍ、ＷＥＴで１６ｃｍ、ＷＥＴで１７ｃｍ、ＷＥＴで１８ｃｍ、ＷＥＴで１９ｃｍ、ＷＥＴで２０ｃｍ、ＷＥＴで２１ｃｍ、ＷＥＴで２２ｃｍ、ＷＥＴで２３ｃｍ、ＷＥＴで２４ｃｍ、ＷＥＴで２５ｃｍ、ＷＥＴで２６ｃｍ、ＷＥＴで２７ｃｍ、ＷＥＴで２８ｃｍ、ＷＥＴで２９ｃｍ、ＷＥＴで３０ｃｍ、又はＷＥＴで３０ｃｍ超であり得る。

【0054】

一実施形態において、ＵＲＳは、厚さが水等価厚で１、２、３、７、７、及び１４ｃｍの６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備え、１ｃｍの深さ分解能で、３５の離散的な飛程短縮インクリメントを生成する。実施例１で述べた試験において使用された３５の離散的な飛程引き戻しのためのレンジプレートの組み合わせを図１１のテーブル２に示す。

【0055】

図１（ｅ）は、実施例１で使用された、１ｃｍの深さ分解能で３５の離散的な飛程引き戻しを生成する、厚さがＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍの６枚のポリカーボネートプラスチックプレートのＵＲＳシステムの概略図を示す。各レンジシフタプレートは、スタンドアロンのステップモータによって駆動され、ビーム経路に「入ったり」「出たり」し、６枚のプレートの「入り」及び「出」の組み合わせは、正しい飛程引き戻しを生成できる２進法システムに相当する。３５の離散的な飛程引き戻しのためのレンジプレートの組み合わせを図１１のテーブル２に示す。

【0056】

実施形態では、より厚いレンジシフタほどより下流に配置され得、より薄いレンジシフタほどより上流に配置され、これは、散乱陽子線の移動距離を最小化し、スポットサイズを縮小し、高いスポットピーク線量率（ＳＰＤＲ（ｓｐｏｔｐｅａｋｄｏｓｅｒａｔｅ））を維持するための設計上の考慮事項である。所望の陽子飛程は、レンジシフタプレートをビーム経路に「入れたり」「出したり」することによって実現される。各ビーム経路で使用されるＵＲＳの厚さは、式２中のR_URSを使用して計算され得る。ＲＣの最大厚さは、式２中のR_cによって決定され得る。従って、実施形態において、合計飛程引き戻し容量は、０ｃｍとR_E0ｃｍとの間であり得、これにより深部の標的と表層の標的とに対応できる。

【0057】

各照射野下の各陽子トレースの飛程補償R_iは、例えば３次元データ行列によって計算され記憶され得る。データセットを使用し、３Ｄプリントされたコンペンセータを簡単に構築することができる。図１（ｅ）に示すように、ＲＣは、右上隅と右下隅に示されている。

【0058】

【数2】

【0059】

【0060】

実施形態では、治療のために必要な最小ＭＵ／スポット又はナノアンペア（ｎＡ）単位の最小治療室ビーム電流が、各エネルギー層の線量率を決定し得、最小ＭＵ／スポット及び線量率が、ＦＬＡＳＨ線量率閾値に達するようにさらに最適化される。最適なスポットマップを２つのステップで生成するためにアルゴリズムが使用され得る。
ａ．第１に、初期最小ＭＵ／スポット閾値（w₀）が逆最適化のために使用され得、定義されたスポット間隔を有する高密度スポットマップが生成され得る。
ｂ．第２に、距離閾値r_tと重み係数w_tとの両方を適用することによって、低重み付けスポットが新しいスポットにマージされ得、ここで、r_tは、スポット間隔の比である。w_tは、ＦＬＡＳＨ線量率についての係数ベースの最小ＭＵ／スポット要件である。式３に示すように、重みは、w_mとして統合され得、スポット座標は、式４を使用して、それらの元の座標と重み付け分数とに基づいて計算され得る。最終的なスポット位置は、式５を用いて記述される座標閾値r_tを適用することによって決定され得る。

【0061】

いくつかの実施形態では、最終スポットマップを生成するための第２のステップの適用について少なくとも２つの考慮事項がある。
ａ．第１に、最小ＭＵ／スポットが層のＳＰＤＲを決定するため、低重み付けスポットをマージすることによって高いＳＰＤＲが実現され得る。
ｂ．第２に、従来のＩＭＰＴ計画最適化と同様に、低重み付けスポットは、良好な計画品質を維持するために重要である。重み付けのより低いスポットを近傍のスポットにマージすることによって、スポット分布パターンの変更は最小限であるにもかかわらず、より良好な計画線量測定分布が実現可能である。

【0062】

他の計画ステップ及びアルゴリズムも使用され得ることが理解されるであろう。

【0063】

いくつかの開示された実施形態では、スポット重みを微調整し、標的の均一性及びＯＡＲのスペアリングをさらに改善するために継続的な最適化が実行され得る。スポットマップ最適化の第２のステップ（重み付けの低いスポットを近傍のスポットにマージするステップ）を繰り返し適用することによって、線量率が継続的に改善され得る。

【0064】

実施形態において、スポットマップ最適化の有効性は、中央の回避コア構造を囲むＣ字型標的を使用して検証され得る。図２に示すように、（ａ）は、初期４００ＭＵ／スポット閾値を使用した１つの照射野のスポットマップであり、（ｄ）は、スポットマップ最適化工程を適用した後のスポットマップであり、（ｂ）及び（ｅ）は、選ばれたスライスについての２次元線量分布の比較であり、（ｃ）及び（ｆ）は、ＤＶＨ及びＤＲＶＨの比較である。そうすることにより、２次元線量分布から分かるように、低線量領域が減少し、適合性が向上し、コア構造のＤＶＨが低線量端に向かって結果的に実質的にシフトした。（ｆ）に示すように、体、標的、及びコア構造への線量率を増加させ得る。

【0065】

【数3】

【0066】

図２は、計画品質及びＦＬＡＳＨ－ＲＴ線量率分布を効果的に改善できるスポット分布及び重み最適化の例を示す。（ａ）及び（ｄ）は、スポットマップ最適化工程の前後のスポットマップであり、（ｂ）及び（ｅ）は、２次元線量分布の比較であり、（ｃ）及び（ｆ）は、スポットマップ最適化の前後のＤＶＨ及びＤＲＶＨの比較である。ＤＲＶＨからの破線は、４０Ｇｙ／ｓ閾値を示す。

【0067】

いくつかの実施形態では、陽子とＵＳＲ及びＲＣとの間の多重クーロン散乱（ＭＣＳ（ｍｕｌｔｉｐｌｅＣｏｕｌｏｍｂｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ））が、スポット発散を大幅に拡大し得る。同様に、散乱効果も、ビームの実効ＳＳＤの漸進的な短縮をもたらし得る。実効ＳＳＤが短くなると、逆二乗効果が大きくなるため陽子フルエンスがより迅速に減少し、スポットサイズがより急速に増加する。

【0068】

図６は、水ファントム中で１０００モニターユニット（放射線療法用の臨床加速器からの機械出力の尺度；［ＭＵ］（ＭｏｎｉｔｏｒＵｎｉｔｓ））を有する２５０ＭｅＶ単一スポットの線量率分布を示す。実施例１では、空隙に伴って変化する水中での中心軸におけるスポット線量率を計算するために、ＲＣとファントム表面との間の５、１５、及び２５ｃｍの空隙が「模倣」された。空隙が増加したときにスポット線量率が減少し、ブラッグピークにおける中心軸線量率が、５ｃｍの空隙と２５ｃｍの空隙との間で、約２分の１に減少することが明らかであった。ＦＬＡＳＨ計画最適化の過程で、空隙を最小化することが、陽子フルエンス強度とより小さい半影とを維持する上で重要な役割を果たすことが多く、これは、ＯＡＲのスペアリングにとって重要であり得る。一方、ＭＣＳと大きな空隙とによってもたらされた大きなスポットサイズは、スポット線量率と治療野の平均線量率とを大幅に低下させるであろう。より高いスポット線量率を実現するためには、比較的小さな空隙がブラッグピーク治療計画にとって重要である。

【0069】

図６の上図：中心軸面における２５０ＭｅＶ陽子線の単一スポット（１０００ＭＵ／スポット）の２次元線量率分布が、それぞれ５、１５、及び２５ｃｍの空隙を有する水ファントム中で展開する；下図：中心軸におけるスポット線量率（３つの区間は、水、空隙、及び水中の残りの飛程における２０ｃｍの移動を表す）。

【0070】

開示された実施形態は、電離放射線を指向することを含む。実施形態において、電離放射線は、標的組織に拡張マージンを加えた範囲内の点又は領域、例えば、標的組織の中心と、標的組織の端を５ｃｍ以内の距離だけ越えた（中心から外側に延在する）点と、の間の点又は領域に指向される。例えば、実施形態では、電離放射線のブラッグピークが、標的組織の（電離放射線の輸送方向に関して）遠位端、近位端、又は側縁などの標的組織の周囲又は縁の内部又は近傍の点と一致するように電離放射線が指向される。

【0071】

例えば、実施形態において、電離放射線は、腫瘍の縁などの標的組織の周囲／縁から、ある距離に指向される。例えば、実施形態において、電離放射線は、標的組織の端から１ｍｍ、標的組織の端から２ｍｍ、標的組織の端から３ｍｍ、標的組織の端から４ｍｍ、標的組織の端から５ｍｍ、標的組織の端から６ｍｍ、標的組織の端から７ｍｍ、標的組織の端から８ｍｍ、標的組織の端から９ｍｍ、標的組織の端から１０ｍｍ、標的組織の端から１１ｍｍ、標的組織の端から１２ｍｍ、標的組織の端から１３ｍｍ、標的組織の端から１４ｍｍ、標的組織の端から１５ｍｍ、標的組織の端から１６ｍｍ、標的組織の端から１７ｍｍ、標的組織の端から１８ｍｍ、標的組織の端から１９ｍｍ、標的組織の端から２０ｍｍ、又は標的組織の端から２０ｍｍ超の距離に指向される。

【0072】

例えば、実施形態において、電離放射線は、腫瘍の縁などの標的組織の周囲／縁又はその周囲に指向される。例えば、実施形態において、電離放射線は、標的組織の縁から１ｍｍ以内、標的組織の縁から２ｍｍ以内、標的組織の縁から３ｍｍ以内、標的組織の縁から４ｍｍ以内、標的組織の縁から５ｍｍ以内、標的組織の縁から６ｍｍ以内、標的組織の縁から７ｍｍ以内、標的組織の縁から８ｍｍ以内、標的組織の縁から９ｍｍ以内、標的組織の縁から１０ｍｍ以内、標的組織の縁から１１ｍｍ以内、標的組織の縁から１２ｍｍ以内、標的組織の縁から１３ｍｍ以内、標的組織の縁から１４ｍｍ以内、標的組織の縁から１５ｍｍ以内、標的組織の縁から１６ｍｍ以内、標的組織の縁から１７ｍｍ以内、標的組織の縁から１８ｍｍ以内、標的組織の縁から１９ｍｍ以内、標的組織の縁から２０ｍｍ以内、又は標的組織の縁から２０ｍｍ超の距離以内に指向される。

【0073】

実施形態において、電離放射線は、腫瘍の中心に向けて、又は中心から何れかの側の、ある距離以内に指向される。例えば、実施形態において、電離放射線は、標的組織の中心から１ｍｍ以内、標的組織の中心から２ｍｍ以内、標的組織の中心から３ｍｍ以内、標的組織の中心から４ｍｍ以内、標的組織の中心から５ｍｍ以内、標的組織の中心から６ｍｍ以内、標的組織の中心から７ｍｍ以内、標的組織の中心から８ｍｍ以内、標的組織の中心から９ｍｍ以内、標的組織の中心から１０ｍｍ以内、標的組織の中心から１１ｍｍ以内、標的組織の中心から１２ｍｍ以内、標的組織の中心から１３ｍｍ以内、標的組織の中心から１４ｍｍ以内、標的組織の中心から１５ｍｍ以内、標的組織の中心から１６ｍｍ以内、標的組織の中心から１７ｍｍ以内、標的組織の中心から１８ｍｍ以内、標的組織の中心から１９ｍｍ以内、標的組織の中心から２０ｍｍ以内、又は標的組織の中心から２０ｍｍ超の距離以内に指向される。

【0074】

さらなる実施形態において、電離放射線は、標的組織の端と標的組織の三次元中心との間の点に指向される。

【0075】

開示された実施形態は、例えば少なくとも４０Ｇｙ／ｓ以上の照射野線量率を生成し得る。例えば、実施形態において、線量率は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓ、少なくとも４２Ｇｙ／ｓ、少なくとも４４Ｇｙ／ｓ、少なくとも４６Ｇｙ／ｓ、少なくとも４８Ｇｙ／ｓ、少なくとも５０Ｇｙ／ｓ、少なくとも５２Ｇｙ／ｓ、少なくとも５６Ｇｙ／ｓ、少なくとも５８Ｇｙ／ｓ、少なくとも６０Ｇｙ／ｓ、少なくとも６２Ｇｙ／ｓ、少なくとも６４Ｇｙ／ｓ、少なくとも６６Ｇｙ／ｓ、少なくとも６８Ｇｙ／ｓ、少なくとも７０Ｇｙ／ｓ、少なくとも７２Ｇｙ／ｓ、少なくとも７４Ｇｙ／ｓ、少なくとも７６Ｇｙ／ｓ、少なくとも７８Ｇｙ／ｓ、少なくとも８０Ｇｙ／ｓ、少なくとも８２Ｇｙ／ｓ、少なくとも８４Ｇｙ／ｓ、少なくとも８６Ｇｙ／ｓ、少なくとも８８Ｇｙ／ｓ、少なくとも９０Ｇｙ／ｓ、少なくとも９２Ｇｙ／ｓ、少なくとも９４Ｇｙ／ｓ、少なくとも９６Ｇｙ／ｓ、少なくとも９８Ｇｙ／ｓ、少なくとも１００Ｇｙ／ｓ、少なくとも１０２Ｇｙ／ｓ、少なくとも１０４Ｇｙ／ｓ、少なくとも１０６Ｇｙ／ｓ、少なくとも１０８Ｇｙ／ｓ、少なくとも１１０Ｇｙ／ｓ、少なくとも１１２Ｇｙ／ｓ、少なくとも１１４Ｇｙ／ｓ、少なくとも１１６Ｇｙ／ｓ、少なくとも１１８Ｇｙ／ｓ、少なくとも１２０Ｇｙ／ｓ、少なくとも１２２Ｇｙ／ｓ、少なくとも１２４Ｇｙ／ｓ、少なくとも１２６Ｇｙ／ｓ、少なくとも１２８Ｇｙ／ｓ、少なくとも１３０Ｇｙ／ｓ、少なくとも１３２Ｇｙ／ｓ、又はそれ以上である。

【0076】

開示された実施形態は、レンジシフタ及びレンジコンペンセータの使用を決定するためのコンピュータ可読命令をさらに含む。例えば、開示された実施形態において、コンピュータ可読命令は、ＵＲＳ及びＲＣの数、厚さ、及び配置を、シフトされておらず補償されていない電離放射線の特性、目標治療深さ、及び標的の３次元形状に基づいて計算するための命令を含み得る。

【0077】

（使用方法）

【0078】

本明細書に開示された方法は、初期電離放射線源からシフトされ補償された電離放射線を生成するステップを含み得る。例えば、実施形態において、初期電離放射線源は、陽子、α線、炭素イオン、その他のイオン線、及びそれらの組み合わせを含み得る。実施形態において、方法は、電離放射線を生成するためのサイクロトロン又はシンクロトロンの使用を含み、この電離放射線は、その後、レンジシフタ及び飛程補償の対象となる。

【0079】

実施形態において、飛程のシフトは、初期電離放射線の飛程を所望の飛程まで短くするための、厚さが異なる複数のプラスチックプレート、例えばポリカーボネートプラスチックプレートなどの透明な非晶質熱可塑性プラスチックプレートの使用を含む。例えば、実施形態では、逆方向治療計画ツールが、初期電離放射線の飛程を所望の飛程まで低下させるために必要な個々のＵＲＳプレートの数、位置、及び厚さを決定するために使用される。

【0080】

実施形態において、飛程補償は、初期電離放射線の飛程を所望の深さに調整するための、ポリカーボネートプラスチック輪郭などの少なくとも１つの非晶質熱可塑性輪郭の使用を含む。例えば、実施形態では、逆方向治療計画ツールが、初期電離放射線の飛程を所望の深さに調整し、標的の遠位端に適合させるために必要なＲＣプレートの輪郭厚さを決定するために使用される。実施形態では、標的組織、例えば癌組織を治療するために、飛程がシフトされ補償された電離放射線照射野がさらに使用され得る。例えば、開示された使用方法は、
ａ．癌組織を診断するステップと、
ｂ．癌組織をマッピングするステップと、
ｃ．有効量の電離放射線を癌組織に投与するための放射線療法治療計画を策定するステップと、
ｄ．飛程がシフトされ補償された電離放射線を癌組織に投与するステップと、
を含み得る。

【0081】

実施形態において、開示された方法は、例えば臨床検査、画像検査、生体組織検査などの使用による癌組織の診断を含み得る。例えば、体内における特定の物質のレベルが高いこと又は低いことは、癌の兆候であり得る。従って、血液、尿、又はその他の体液若しくは細胞の臨床検査は、これらの物質を測定し、医師が診断を行うことを補助し得る。実施形態において、臨床検査は、血液又は組織サンプルを腫瘍マーカについて検査することを含む。腫瘍マーカは、癌細胞によって、又は、癌に反応して体の他の細胞によって産生される物質である。ほとんどの腫瘍マーカは、正常細胞及び癌細胞によって産生されるものの、これらは、一般的に、はるかに高いレベルで癌細胞によって産生される。

【0082】

開示された方法は、癌組織を特定するための画像検査の使用をさらに含み得る。例えば、画像検査は、癌組織の特定を補助する体内の領域を可視化する。画像検査を含む開示された方法は、例えば、コンピュータに接続されたＸ線装置が内臓の一連の画像を異なる角度から撮像するＣＴスキャンを含み得る。これらの画像は、体内の詳細な３次元画像を作成するために使用される。

【0083】

さらなる方法は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ））の使用を含む。ＭＲＩは、強力な磁石及び電波を使用して体の断面図を撮像し、これは、健康な組織と不健康な組織との違いを示し得る。

【0084】

さらなる開示された方法は、放射性物質を使用して体内を撮像する核スキャンを含み得る。このタイプのスキャンは、放射性核種スキャンと呼ばれることもある。

【0085】

さらなる開示された治療方法は、骨の異常を特定するために使用される核スキャンの一種である骨スキャンを含み得る。

【0086】

さらなる開示された方法は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ））スキャンを含み得る。ＰＥＴスキャンは、医師が体内の病気を検査することを可能にする画像検査である。このスキャンは、放射性トレーサを含む特別な染料を使用する。これらのトレーサは、体のどの部分が検査されるかに応じて、飲み込まれるか、吸入されるか、又は患者の腕の静脈に注射される。

【0087】

開示された実施形態における使用に適したさらなる診断方法は、超音波を含み得る。超音波検査は、体内の組織に「反響」する高エネルギー音波を使用する。コンピュータが、これらの反響を使用し、体内の領域の画像を作成する。

【0088】

実施形態では、治療領域候補を特定するために複数の診断方法が使用され得る。実施形態において、治療領域は、腫瘍、例えば悪性腫瘍を含む。

【0089】

診断が完了すると、治療領域がマッピングされ得、治療計画が策定され得る。例えば、標的組織が３次元的にマッピングされた後、適切なＵＲＳ、ＲＣ、線量、及びビーム角度が決定される。

【0090】

次に、治療計画が、飛程がシフトされ補償された電離放射線の適切な線量での投与として適用され得る。例えば、開示された方法は、例えば少なくとも１．８Ｇｙ／フラクション以上の治療線量を含み得る。例えば、実施形態において、線量は、少なくとも１．８Ｇｙ／フラクション、少なくとも２Ｇｙ／フラクション、少なくとも３Ｇｙ／フラクション、少なくとも４Ｇｙ／フラクション、少なくとも５Ｇｙ／フラクション、少なくとも６Ｇｙ／フラクション、少なくとも８Ｇｙ／フラクション、少なくとも１０Ｇｙ／フラクション、少なくとも１２Ｇｙ／フラクション、少なくとも１４Ｇｙ／フラクション、少なくとも１６Ｇｙ／フラクション、少なくとも１８Ｇｙ／フラクション、少なくとも２０Ｇｙ／フラクション、少なくとも２２Ｇｙ／フラクション、少なくとも２４Ｇｙ／フラクション、少なくとも２６Ｇｙ／フラクション、少なくとも２８Ｇｙ／フラクション、少なくとも３０Ｇｙ／フラクション、少なくとも３２Ｇｙ／フラクション、少なくとも３４Ｇｙ／フラクション、少なくとも３６Ｇｙ／フラクション、少なくとも３８Ｇｙ／フラクション、少なくとも４０Ｇｙ／フラクション、少なくとも４２Ｇｙ／フラクション、少なくとも４４Ｇｙ／フラクション、少なくとも４６Ｇｙ／フラクション、少なくとも４８Ｇｙ／フラクション、少なくとも５０Ｇｙ／フラクション、少なくとも５２Ｇｙ／フラクション、少なくとも５４Ｇｙ／フラクション、少なくとも５６Ｇｙ／フラクション、少なくとも５８Ｇｙ／フラクション、少なくとも６０Ｇｙ／フラクション、少なくとも６２Ｇｙ／フラクション、少なくとも６４Ｇｙ／フラクション、少なくとも６６Ｇｙ／フラクション、少なくとも６８Ｇｙ／フラクション、少なくとも７０Ｇｙ／フラクション、又は７０Ｇｙ／フラクション超の線量である。

【0091】

実施形態において、フラクション線量は、例えば１．８Ｇｙ／フラクション以上である。例えば、実施形態において、線量は、１．８Ｇｙ／フラクション、２Ｇｙ／フラクション、３Ｇｙ／フラクション、４Ｇｙ／フラクション、５Ｇｙ／フラクション、６Ｇｙ／フラクション、８Ｇｙ／フラクション、１０Ｇｙ／フラクション、１２Ｇｙ／フラクション、１４Ｇｙ／フラクション、１６Ｇｙ／フラクション、１８Ｇｙ／フラクション、２０Ｇｙ／フラクション、２２Ｇｙ／フラクション、２４Ｇｙ／フラクション、２６Ｇｙ／フラクション、２８Ｇｙ／フラクション、３０Ｇｙ／フラクション、３２Ｇｙ／フラクション、３４Ｇｙ／フラクション、３６Ｇｙ／フラクション、３８Ｇｙ／フラクション、４０Ｇｙ／フラクション、４２Ｇｙ／フラクション、４４Ｇｙ／フラクション、４６Ｇｙ／フラクション、４８Ｇｙ／フラクション、５０Ｇｙ／フラクション、５２Ｇｙ／フラクション、５４Ｇｙ／フラクション、５６Ｇｙ／フラクション、５８Ｇｙ／フラクション、６０Ｇｙ／フラクション、６２Ｇｙ／フラクション、６４Ｇｙ／フラクション、６６Ｇｙ／フラクション、６８Ｇｙ／フラクション、７０Ｇｙ／フラクションなどである。

【0092】

実施形態において、フラクション線量は、１．８Ｇｙ／フラクション以下、２Ｇｙ／フラクション以下、３Ｇｙ／フラクション以下、４Ｇｙ／フラクション以下、５Ｇｙ／フラクション以下、６Ｇｙ／フラクション以下、８Ｇｙ／フラクション以下、１０Ｇｙ／フラクション以下、１２Ｇｙ／フラクション以下、１４Ｇｙ／フラクション以下、１６Ｇｙ／フラクション以下、１８Ｇｙ／フラクション以下、２０Ｇｙ／フラクション以下、２２Ｇｙ／フラクション以下、２４Ｇｙ／フラクション以下、２６Ｇｙ／フラクション以下、２８Ｇｙ／フラクション以下、３０Ｇｙ／フラクション以下、３２Ｇｙ／フラクション以下、３４Ｇｙ／フラクション以下、３６Ｇｙ／フラクション以下、３８Ｇｙ／フラクション以下、４０Ｇｙ／フラクション以下、４２Ｇｙ／フラクション以下、４４Ｇｙ／フラクション以下、４６Ｇｙ／フラクション以下、４８Ｇｙ／フラクション以下、５０Ｇｙ／フラクション以下、５２Ｇｙ／フラクション以下、５４Ｇｙ／フラクション以下、５６Ｇｙ／フラクション以下、５８Ｇｙ／フラクション以下、６０Ｇｙ／フラクション以下、６２Ｇｙ／フラクション以下、６４Ｇｙ／フラクション以下、６６Ｇｙ／フラクション以下、６８Ｇｙ／フラクション以下、７０Ｇｙ／フラクション以下などである。

【0093】

実施形態において、飛程がシフトされ補償された電離放射線が、複数の照射野で投与される。例えば、実施形態では、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つなどの照射野が投与される。実施形態では、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９などの照射野が投与される。実施形態では、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下、６つ以下、７つ以下、８つ以下、９つ以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下などの照射野が投与される。

【0094】

実施形態において、飛程がシフトされ補償された電離放射線の照射野が標的組織に投与される角度は、照射野間で等しい。例えば、５つの照射野が投与される実施形態において、照射野が投与される角度は、７２度間隔で異なり得る。照射野間の角度は、臨床要件を満たすように適宜決定され得る。

【0095】

開示された方法の使用頻度は、治療対象となる特定の領域の性質及び位置に基づいて決定され得る。但し、場合によっては、将来的に治療を繰り返し行うことが最適な結果を実現するために望ましい可能性がある。

【0096】

本開示に記載された、全ての開示された方法及び手順は、１つ以上のコンピュータプログラム又は構成要素を使用して実現され得る。これらの構成要素は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気ディスク若しくは光ディスク、光メモリ、又はその他の記憶媒体などの揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含む、任意の従来のコンピュータ可読媒体又は機械可読媒体上の一連のコンピュータ命令として提供され得る。この命令は、ソフトウェア又はファームウェアとして提供され得、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡ、ＤＳＰ、又は任意の他の同様のデバイスなどのハードウェア構成要素に、全体的に又は部分的に実装され得る。この命令は、１つ以上のプロセッサによって実行されるように構成され得、このプロセッサは、一連のコンピュータ命令を実行するときに、開示された方法及び手順の全部又は一部を実行し、又は実行を促進する。

【0097】

（実施例）
以下の非限定的な実施例は、代表的な実施形態のより完全な理解を促進するために、例示のみを目的として提供される。この実施例は、本明細書に記載された実施形態の何れかを限定するものと解釈されるべきではない。

【0098】

（実施例１）
（肺腫瘍の治療）
サイクロトロン装置又はシンクロトロン装置の最高単一エネルギービームを使用することにより、ブラッグピーク計画は、ＦＬＡＳＨ線量率に十分なビーム電流を実現し、一方、ビーム経路内の飛程引き戻しデバイス（ＵＲＳ）を用いたマルチフィールド逆最適化治療計画が、標的を超える出口線量を除去する治療計画を可能にした。ＭＦＯによって均一な線量分布を実現する逆アルゴリズムが、ｍａｔＲａｄプラットフォームに基づいて開発されており（ＷｉｅｓｅｒＨＰ、ＣｉｓｔｅｒｎａｓＥ、ＷａｈｌＮら，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｏｐｅｎｓｏｕｒｃｅｄｏｓｅｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｔｏｏｌｋｉｔｍａｔＲａｄ，ＭｅｄＰｈｙｓ，２０１７，４４，２５５６－２５６８）、治療計画が標的カバレッジ及びＯＡＲ制約を満たすと、レイトレーシング法が、照射野ごとのレンジコンペンセータを作成した。図１（ｅ）に示すように、５照射野ＩＭＰＴ計画は、肺癌ＦＬＡＳＨ－ＲＴのためにユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ）及びレンジコンペンセータ（ＲＣ）を使用し、陽子飛程は、標的の遠位端に適合するように調整された。

【0099】

３次元線量率は、線量平均線量率（ＤＡＤＲ（ｄｏｓｅａｖｅｒａｇｅｄｄｏｓｅｒａｔｅ））によって定量化された（ＷａｔｅｒＳ、ＳａｆａｉＳ、ＳｃｈｉｐｐｅｒｓＪＭら，ＴｏｗａｒｄｓＦＬＡＳＨｐｒｏｔｏｎｔｈｅｒａｐｙ：ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｎｎｉｎｇａｎｄｍａｃｈｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｎａｃｈｉｅｖａｂｌｅｄｏｓｅｒａｔｅｓ，ＡｃｔａＯｎｃｏｌｏｇｉｃａ，２０１９，５８：１０，１４６３－１４６９，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ：１０．１０８０／０２８４１８６Ｘ．２０１９．１６２７４１６）。他のアプローチも使用され得ることが理解されるであろう。ＰＢＳスポットの中心が最大の線量率を有し、線量率は、スポットの中心から側面に向かって径方向に低下した。ここで、中心軸の最大線量率を定義するＦＬＡＳＨ計画試験のために、ｖａｎＭａｒｌｅｎらによって最初に提唱されたスポットピーク線量率（ＳＰＤＲ（ｓｐｏｔｐｅａｋｄｏｓｅｒａｔｅ））の定義を採用した（ｖａｎＭａｒｌｅｎＰ、ＤａｈｅｌｅＭ、ＦｏｌｋｅｒｔｓＭら，ＢｒｉｎｇｉｎｇＦＬＡＳＨｔｏｔｈｅＣｌｉｎｉｃ：ＴｒｅａｔｍｅｎｔＰｌａｎｎｉｎｇＣｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒＵｌｔｒａｈｉｇｈＤｏｓｅ－ＲａｔｅＰｒｏｔｏｎＢｅａｍｓ，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｙｓ，２０２０，１０６（３），６２１－６２９，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｊｒｏｂｐ．２０１９．１１．０１１）。不均一性補正、ガウススポットプロファイル（σ＝３．５ｍｍ）、及びモデル化されたスポット送達時間構造を含むペンシルビーム畳み込み重ね合わせアルゴリズムを使用し、線量率を計算するインハウス３次元ＰＢＳ線量率計算ツールが、ＭＡＴＬＡＢで開発された。線量率体積ヒストグラム（ＤＲＶＨ（ｄｏｓｅｒａｔｅｖｏｌｕｍｅｈｉｓｔｏｇｒａｍ））法も、標的及びＯＡＲの線量カバレッジを定量化するために使用された。同時に、ＦＬＡＳＨ線量率を定量的に評価するために、標的及びＯＡＲについて４０Ｇｙ／ｓ以上の線量率を受ける体積の割合を表す線量率カバレッジ指標Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}が定義された。

【0100】

図１。ユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ）及びレンジコンペンセータ（ＲＣ）を使用した不透過ＦＬＡＳＨＩＭＰＴ計画の概略図。ＵＲＳ及びＲＣは、例示のみを目的としてビーム経路に配置されている。（ａ）陽子の停止位置を決定するために６ｍｍの遠位マージンを使用したファントムの例。点は、プロトンが停止する位置を表し、飛程引き戻し及びコンペンセータの輪郭を決定するために、体の輪郭からの積分された水等価厚さ（ＷＥＴ（ｗａｔｅｒｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｔｈｉｃｋｎｅｓｓ））距離が計算された。（ｂ）（ａ）のスポットマップに基づく単一エネルギー層を使用した線量分布。（ｃ）レイトレーシング法によって計算された２次元飛程補償のビームアイビュー。（ｄ）中心軸における１次元飛程補償。（ｅ）肺治療計画のための５照射野ビーム配置であり、上隅及び下隅は、５－ＲＣのうち１つを２つの異なるビューで示す。

【0101】

２．１ＩＭＰＴ治療計画を実現するための逆方向治療計画

【0102】

２．１．１飛程補償を計算するためのレイトレーシング

【0103】

単一エネルギービームは、逆方向治療計画プラットフォームを介して強度変調スポットマップを生成するようにカスタマイズされた。図１（ａ）に示すように、深さ方向のスポット分布を包含するために、ＣＴＶ上の６ｍｍの均一なマージンが使用された。線量減衰の９０％が、スポットマップ生成のための陽子飛程として使用された。（WET_i(x,y,z)で示される）各ペンシルビーム陽子線撮影トラックの水等価厚さ（ＷＥＴ（ｗａｔｅｒｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｔｈｉｃｋｎｅｓｓ））は、式１によって計算され、rsp(x,y,z)は、３次元ＣＴ画像の各ボクセルの相対阻止能（ｒｓｐ（ｒｅｌａｔｉｖｅｓｔｏｐｐｉｎｇｐｏｗｅｒ））を表す。式１の積分ステップは、レイトレーシングアルゴリズムにより正確に計算された。各ペンシルビームの飛程の引き戻しは、R_iによって計算され、ここで、R_E0は、水中における最高エネルギーの飛程である。全てのＦＬＡＳＨ－ＲＴブラッグピーク計画は、５照射野ビーム配置を使用し、スポットマップを生成するためにＭＦＯ法が使用された。

【0104】

【数4】

【0105】

２．１．２ユニバーサルレンジシフタ（ＵＲＳ）及びレンジコンペンセータ（ＲＣ）

【0106】

照射野ごとの合計飛程補償は、ＵＲＳ及びＲＣを使用することによって実現された。ＵＲＳの厚さは、０ｃｍから３４ｃｍまで変化し、これが、ＲＣの助けによって、あらゆる深さにおける腫瘍の治療を可能にする。

【0107】

ＵＲＳは、厚さがＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍの６枚のポリカーボネートプラスチックプレートで構成され、１ｃｍの深さ分解能で３５の離散的な飛程引き戻しを生成する。各レンジシフタプレートは、スタンドアロンのステップモータによって駆動され、ビーム経路に「入ったり」「出たり」し、６枚のプレートの「入り」及び「出」の組み合わせは、正しい飛程引き戻しを生成できる２進法システムに相当する。３５の離散的な飛程引き戻しのためのレンジプレートの組み合わせが、図１１のテーブル２に示されている。

【0108】

図１（ｅ）は、ＵＲＳシステムの概略図を示し、より厚いレンジシフタほどより下流に配置されている。より薄いレンジシフタほどより上流にあり、これは、散乱陽子線の移動距離を最小化し、スポットサイズを縮小し、高いＳＰＤＲを維持するための設計上の考慮事項である。所望の陽子飛程は、レンジシフタプレートをビーム経路に「入れたり」「出したり」することによって実現される。各ビーム経路で使用されるＵＲＳの厚さは、式２のR_URSを使用して計算された。ＲＣの最大厚さは、式２中のR_cによって決定される。従って、合計飛程引き戻し容量は、０ｃｍとR_E0ｃｍとの間であり、最も深い位置にある標的から表層の標的まで対応できる。各照射野下の各陽子トレースの飛程補償R_iは、３次元データ行列によって計算され、記憶される。データセットを使用し、３Ｄプリントされたコンペンセータを好適に構築することができる。図１（ｅ）に示すように、ＲＣは、右上隅と右下隅に示されている。

【0109】

【数5】

【0110】

散乱陽子系のためのコンペンセータの設計と同様に、飛程の不確実性を管理するＲＣを設計するためにスメアリング法（ＭｏｙｅｒｓＭＦ、ＭｉｌｌｅｒＤＷ、ＢｕｓｈＤＡ、ＳｌａｔｅｒＪＤ，Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓａｎｄｔｏｏｌｓｆｏｒｐｒｏｔｏｎｂｅａｍｄｅｓｉｇｎｆｏｒｌｕｎｇｔｕｍｏｒｓ，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，２００１，４９（５），１４２９－３８）が使用された。標的及びＯＡＲについての臨床意図を実現するためには、ロバストな計画が重要である。セットアップ及び動作に起因する大きな不確実性は、広範囲にわたる不確実性を引き起こし得る。スメアリング法を適用する際、相対阻止変換不確実性に対する３．５％ＣＴハンスフィールド単位（ＨＵ（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄｕｎｉｔ））と３ｍｍのセットアップ誤差とが使用された。

【0111】

２．２計画品質及び線量率を改善するためのスポットマップ最適化

【0112】

次に、最小ＭＵ／スポット又はナノアンペア（ｎＡ）単位の最小治療室ビーム電流が、各エネルギー層の線量率を決定し、最小ＭＵ／スポット及び線量率が、ＦＬＡＳＨ線量率閾値に達するようにさらに最適化される必要がある。２つのステップを介して最適なスポットマップを生成するためにインハウスアルゴリズムが開発された：第１に、初期最小ＭＵ／スポット閾値（w₀）が逆最適化のために使用され、定義されたスポット間隔を有する高密度スポットマップが生成され；第２に、距離閾値r_tと重み係数w_tとの両方を適用することによって、低重み付けスポットが新しいスポットにマージされ、ここで、r_tは、スポット間隔の比である。w_tは、ＦＬＡＳＨ線量率についての係数ベースの最小ＭＵ／スポット要件である。式３に示すように、重みは、w_mとして結合され、スポット座標は、式４を使用して、それらの元の座標と重み付け分数とに基づいて計算される。最終的なスポット位置は、式５を用いて記述される座標閾値r_tを適用することによって決定される。一般に、最終スポットマップを生成するための第２のステップの適用について２つの考慮事項がある。第１に、最小ＭＵ／スポットが層のＳＰＤＲを決定するため、低重み付けスポットをマージすることによって高いＳＰＤＲが実現され得る。第２に、従来のＩＭＰＴ計画最適化と同様に、低重み付けスポットは、良好な計画品質の維持に大きく寄与する。重み付けのより低いスポットを近傍のスポットにマージすることによって、スポット分布パターンの変更は最小限であるにもかかわらず、より良好な計画線量測定分布が実現可能である。

【0113】

スポットの重みを微調整し、標的の均一性及びＯＡＲのスペアリングをさらに改善するために継続的な最適化が実行された。スポットマップ最適化の第２のステップを繰り返し適用することによって、線量率が継続的に改善された。スポットマップ最適化の有効性は、中央の回避コア構造を囲むＣ字型標的を使用して検証された。図２に示すように、（ａ）は、初期４００ＭＵ／スポット閾値を使用した１つの照射野のスポットマップであり、（ｄ）は、スポットマップ最適化工程を適用した後のスポットマップであり、（ｂ）及び（ｅ）は、選ばれたスライスについての２次元線量分布の比較であり、（ｃ）及び（ｆ）は、ＤＶＨ及びＤＲＶＨの比較である。２次元線量分布から分かるように、低線量領域が減少し、適合性が向上し、コア構造のＤＶＨが低線量端に向かって結果的に実質的にシフトしたことは明らかであった。（ｆ）に示すように、体、標的、及びコア構造への線量率が増加された。

【0114】

【数6】

【0115】

【0116】

２．３レンジシフタ、空気、及びファントム中におけるスポット線量率の展開

【0117】

陽子とＵＳＲ及びＲＣとの間のＭＣＳが、スポット発散を大幅に拡大し得る。同様に、散乱効果も、ビームの実効ＳＳＤの漸進的な短縮をもたらし得る。実効ＳＳＤが短くなると、逆二乗効果が大きくなるため陽子フルエンスはより迅速に減少し、スポットサイズがより急速に増加する。図６は、水ファントム中で１０００ＭＵを有する２５０ＭｅＶ単一スポットの線量率分布を示す。空隙に伴って変化する水中での中心軸におけるスポット線量率を計算するために、ＲＣとファントム表面との間の５、１５、及び２５ｃｍの空隙が模倣された。空隙が増加したときにスポット線量率が減少し、ブラッグピークにおける中心軸線量率が、５ｃｍの空隙と２５ｃｍの空隙との間で、約２分の１に減少することが明らかであった。ＦＬＡＳＨ計画最適化の過程で、空隙を最小化することが、陽子フルエンス強度とより小さい半影とを維持する上で重要な役割を果たし、これは、ＯＡＲのスペアリングにとって重要である。一方、ＭＣＳと大きな空隙とによってもたらされた大きなスポットサイズは、スポット線量率と治療野の平均線量率とを大幅に低下させるであろう。より高いスポット線量率を実現するためには、比較的小さな空隙がブラッグピーク治療計画にとって重要である。

【0118】

図６。上図：中心軸面における２５０ＭｅＶ陽子線の単一スポット（１０００ＭＵ／スポット）の２次元線量率分布が、それぞれ５、１５、及び２５ｃｍの空隙を有する水ファントム中で展開する；下図：中心軸におけるスポット線量率（３つの区間は、水、空隙、及び水中の残りの飛程における２０ｃｍの移動を表す）。

【0119】

３．３ファントム画像と患者画像との両方を使用したフィージビリティ試験

【0120】

Ｃ字型標的を備えた矩形水「ファントム」が、透過率計画とブラッグピーク計画との両方について線量測定品質及び線量率分布を調査するための計画に使用された。同時に、我々の施設において以前に陽子ＳＢＲＴにより治療された連続６人の肺癌患者が再計画され、線量及び線量率分布を評価するために透過率計画とブラッグピークＦＬＡＳＨ計画との両方を受けた。ブラッグピークＦＬＡＳＨ－ＲＴを使用することの計画目標は、重要なＯＡＲについて同等のＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}線量率カバレッジを実現するにもかかわらず、元の臨床治療パラメータからのＯＡＲ線量制約を使用しつつＯＡＲのスペアリングを大幅に改善することであった。Ｍａｒｌｅｎらは、肺癌計画のために８～１２の非共面ビームを使用したＦＬＡＳＨ透過率試験を報告した。より多くの照射野を使用する理由は、通常の肺線量を減らし、標的適合性を向上させることである。「公平な」線量測定比較を行うために、この試験は、透過率計画とブラッグピーク計画との両方について角度間隔（７２度）が均等な５照射野計画を使用した。ファントム計画は、１フラクションに５０Ｇｙの処方を使用し、患者計画は、１フラクションに３４Ｇｙの標準治療処方が使用された。透過率計画及びブラッグピーク計画についてのＦＬＡＳＨ線量率を維持するための最小ＭＵは、それぞれ４００ＭＵ／スポット及び１２００ＭＵ／スポットであった。３次元線量率定量化にはＤＡＤＲ法が使用され、ファントム計画と患者計画との両方についてＤＲＶＨが調査される。

【0121】

３．結果

【0122】

３．１ファントムを使用したブラッグピークＦＬＡＳＨ－ＲＴ計画

【0123】

ファントム計画は、角度間隔が均等に７２度である５つの照射野を使用し、コアとＣ字型標的との間の距離は、約１．５ｃｍであった。図３Ａ（ａ）及び図３Ａ（ｂ）は、選ばれたスライスについての２次元線量分布である。ブラッグピーク法では出口線量が存在しないため、ブラッグピーク計画は、透過率計画よりも低い線量散乱曇り及び積分線量をもたらした。標的カバレッジ及び均一性は、ほぼ同じであったが、体及びコア構造への線量漏れは、はるかに少なかった。図３Ａ（ｃ）に示すように、体及びコアのＤＶＨには２つのＦＬＡＳＨ送達方法の間で大きな隔たりがあり、ブラッグピーク計画が線量漏れを低レベルから中レベルに大幅に低減することを示している。図３Ｂ（ｄ）及び図３Ｂ（ｅ）は、同じ画像スライスについてのＤＡＤＲ線量率分布であり、図３Ｂ（ｆ）は、ＤＲＶＨの比較である。透過率計画は、ブラッグピーク計画に比べてより高い線量率分布を生成する傾向があることは明らかであった。但し、ブラッグピークは、最小ＭＵ／スポット（１２００ＭＵ／スポット）を増加させることによって、且つ、線量率最適化を介してＦＬＡＳＨ－ＲＴ閾値４０Ｇｙ／ｓに達することもできる。図３Ｂ（ｆ）に示すように、スポットマップ最適化を適用した後、体及び代理ＯＡＲコア構造のＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}カバレッジは、９５％にもなった。ファントムの線量測定及び線量率の比較は、ブラッグピーク計画が、透過率計画と比較して、同様の標的カバレッジを実現できるにもかかわらず、はるかに優れたＯＡＲのスペアリングを実現できることを示していた。同時に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ線量率は、ブラッグピーク計画によって成功裡に維持され得る。

【0124】

図３Ａ及び図３Ｂ。水ファントム中のＣ字型標的に対して２５０ＭｅＶ陽子線を使用した透過率計画（（ａ）及び（ｄ））と対比したブラッグピーク計画（（ｂ）及び（ｅ））：（ａ）及び（ｂ）は、選ばれたスライスについての２次元線量分布であり、（ｃ）は、それらの間のＤＶＨ比較であり、（ｄ）及び（ｅ）は、２次元線量率分布であり、（ｆ）は、ＤＲＶＨ比較である。ＤＲＶＨからの破線は、４０Ｇｙ／ｓ閾値を示す。

【0125】

３．２肺少分割照射計画の試験

【0126】

選ばれた３つの症例についての２次元線量分布を図４Ａ（ａ）及び図４Ａ（ｂ）に示す。線量カラーウォッシュから分かるように、ブラッグピーク計画は、低線量領域及び中線量領域において優れていた。散乱線量曇り及び積分線量は、３つの症例全てのブラッグピーク計画の線量分布において大幅に少なかった。３つのＤＶＨ（図４Ｂ（ｃ））も、ＦＬＡＳＨ計画にブラッグピーク法を使用した場合の肺－ＧＴＶ、食道、脊髄、及び心臓についての大幅な線量－体積減少を示した。図１０のテーブル１は、６人の肺患者全員についての透過率ＩＭＰＴ計画とブラッグピークＩＭＰＴ計画との両方についてのＲＴＯＧ０９１５プロトコルに基づく線量測定パラメータをまとめている（ＲＴＯＧ０９１５。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｒｇｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｔｒｉａｌｓ／Ｐｒｏｔｏｃｏｌ／ｒｔｏｇ－０９１５？ｆｉｌｔｅｒ＝ｒｔｏｇ－０９１５）。Ｄ２％は、標的の高線量領域及び線量均一性を表す。ブラッグピーク計画は、最小ＭＵ／スポットの増加により、透過率計画よりわずかに悪い均一性（処方線量の１１０．６％対１１２．２％）をもたらした。但し、ほとんどのＯＡＲ線量メトリクスは、ブラッグピーク計画の方が優れている。例えば、肺－ＧＴＶの場合、Ｖ７Ｇｙの平均体積は７２４．９ｃｃから４９２．６ｃｃまで減少し、これは最大３２％の体積減少に相当する（ｐ＝０．００１）；Ｖ７．４Ｇｙの平均体積は６７２．８ｃｃから４６８．７ｃｃまで減少し、照射体積は３０％減少した（ｐ＝０．００２）。さらに、食道、心臓、及び脊髄への線量は、標的位置及びビーム配置に敏感であるが、これらのＯＡＲの一部は、それらを透過する、又はそれらに向かうビームが存在しなければ、ブラッグピーク計画では完全にスペアされ得る。この初期コホートでは統計的誤差が大きく、腫瘍部位が不均一であることを考慮すると、これらの差は、統計的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。

【0127】

図５Ａ及び図５Ｂは、３人の選ばれた肺癌患者についての２次元線量率分布及びＤＲＶＨの比較である。左の列は、透過率計画の線量率分布を示し、陽子の線量率が、組織を透過するときに深さとともに減衰し、各単一照射野について、出口線量率が、入口線量率よりもはるかに低いことを示す。中央の列は、各照射野で観測された高線量率の帯と低線量率の谷とを含むブラッグピーク計画についての線量率分布である。公知のとおり、計画最適化の自由度は、スポットマップ、スポットの重み、スポット及び照射野の数、最小ＭＵ／スポットなどを含む。透過率計画及びブラッグピーク計画のために４００ＭＵ／スポット及び１２００ＭＵ／スポットを使用すると、最小ＭＵ／スポットの増加が、ブラッグピーク計画について良好な均一性及びＯＡＲのスペアリングを実現することをより困難にするであろう。エネルギーと照射野の数とを除く全てのパラメータが、逆最適化を介して必要な線量測定目標を満たすように最適化される。ここで、高度に変調されたフルエンスは、より高い３次元線量率を維持する際のＭＵ／スポットの増加に伴う柔軟性の低下に対する補償として機能する。逆アルゴリズムが、ＭＦＯ法による不均一な線量フルエンスを介して均一な線量分布を実現する上で重要な役割を果たす。Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}線量率カバレッジを図１０のテーブル１にまとめた。全ての標的は、ほぼ１００％、Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}に達し得、透過率計画とブラッグピーク計画との両方について、全てのＯＡＲの平均Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}カバレッジは、少なくとも＞９１．０±３．８％（ブラッグピーク計画の脊髄）。全体として、線量分布、ＤＶＨ、及び線量メトリクスの比較は、ブラッグピーク計画により肺、脊髄、心臓、及び食道のスペアリングが大幅に改善され、対照的に、これらの計画が、ＦＬＡＳＨ線量率を維持したことを示す。

【0128】

図１０のテーブル１。６つの肺症例全てに関する透過率ＩＭＰＴ計画及びブラッグピークＩＭＰＴ計画についてのＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}の線量測定及び線量率カバレッジの比較。線量測定の比較には、ＲＴＯＧ０９１５メトリクスを使用した。線量及び線量率の統計は、両方とも、６つの症例全てについての平均値を使用した。テーブルの最後の行は、標的とＯＡＲとの両方についての平均されたＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}を表す。

【0129】

図４Ａ及び図４Ｂ。同一のビーム配置を使用した、３人の選ばれた肺患者についての透過率計画とブラッグピーク計画との間の線量の比較。右の列と中央の列とは、それぞれ、透過率計画とブラッグピーク計画とを表す。図４Ａ（ａ）及び図４（ｂ）は、選ばれたスライスの２次元線量分布であり、図４Ｂ（ｃ）は、２種類の計画の間のＤＶＨの比較である。

【0130】

図５Ａ及び図５Ｂ。同一のビーム配置を使用した、透過率計画（左側の画像）とブラッグピーク計画（中央の画像）との線量率の比較。図５Ａ（ａ）及び図５Ａ（ｂ）は、選ばれたスライスの２次元線量率分布であり、図５Ｂ（ｃ）は、２種類の計画間のＤＲＶＨの比較である。破線は、４０Ｇｙ／ｓの閾値を示す。

【0131】

４．考察

【0132】

ＭＵの定義は、陽子ベンダーによって異なるが、線量率の普遍的な定量化は、治療室においてビーム電流を使用することである。但し、治療計画では、ＭＵが、計画線量を計算するための基本単位として使用される。線量率を正確に記述するためには、ビーム電流とＭＵあたりの陽子の数との間の相関関係を、例えばモンテカルロシミュレーション又は実験的手法によって決定する必要がある。治療計画システム（ＴＰＳ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｎｎｉｎｇｓｙｓｔｅｍ））のスポット重みを最適化する能力は、ＴＰＳによって異なり得る。異なるオプティマイザ及び線量計算エンジンは、異なる計画品質及び線量率分布をもたらし得る。従って、これらの市販のＴＰＳは臨床用途に利用できるため、治療計画戦略、ＤＶＨ、及びＤＲＶＨの分布を広範に研究する必要がある。ＰＢＳスポットがＵＲＳ、ＲＣ、空隙、及び患者組織を透過する際の線量率減衰の固有の性質により、ＯＡＲの３次元線量率分布は、陽子飛程の引き戻しと最小ＭＵ／スポットとの関数である。浅い標的を治療するためには、より大きな陽子飛程の引き戻しが必要であり、これに対応して、ＯＡＲへの照射についてＦＬＡＳＨ線量率を維持する計画最適化のためには、より大きな最小ＭＵ／スポットが望ましい。

【0133】

より多い自由度を含む、複数のパラメータを含む計画最適化は、柔軟性と、より良好な計画品質を実現する可能性と、を確実に高めるであろう。可変な最小ＭＵ／スポット、ビームの数、及びビーム角度は、治療計画最適化の過程で一般に考慮すべき重要なパラメータである。図７に示すように、（ａ）は、（ｂ）のビーム配置と比較して従来のビーム角度に近い４つの後方斜めビーム配置を使用する。反対側の肺は、完全にスペアされ、線量がほぼゼロであり、食道及び心臓への線量も大幅に低減される（図７（ｃ）のＤＶＨ）。ＣＴＶとＯＡＲとについてのＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}（図７（ｄ））カバレッジは、同様である。この症例比較は、ブラッグピーク計画には、照射野の数とビーム角度とを最適化することによってＯＡＲ線量をさらに低減できる可能性が大いにあることを示している。計画のロバストネスは、標的及びＯＡＲに対する臨床的に意図された線量を実現するために非常に重要である。セットアップと、阻止能変換不確実性に対するＣＴＨＵと、からの飛程の不確実性を考慮するためにスメアリング法が使用される。動作の不確実性も、標的の治療に影響を与え得る。各照射野は１秒未満で送達されるため、各照射野に関しては線量の相互作用効果は問題とならないかもしれないが、照射野間及びフラクション間では、依然として、標的の動作に対処する必要がある。動作の振幅と動作の領域とを考慮して、動く標的の輪郭を描くためには４次元ＣＴが必要になる。一方、平均画像は、治療計画をよりロバストにするために役立ち得る。標的マージンを減らし、ロバストな治療を実現するためには、動作を軽減する戦略（ＤＩＢＨ、ゲーティングなど）も必要となり得る。

【0134】

ブラッグピーク計画では、最小ＭＵ／スポットが１２００ＭＵ／スポットに増加された場合ですらも、Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}カバレッジが、わずかに悪かった。低線量率領域がどこにあるのかを解析した。ＯＡＲ線量と対比した線量率統計分布を定量的に評価するために、０Ｇｙから４０Ｇｙまでの５Ｇｙ線量間隔の８つの線量領域を定義する。図７（ｅ）に示すように、０～５Ｇｙから３５～４０Ｇｙまでの８つの線量領域がある。９６％未満のＦＬＡＳＨ線量率カバレッジを受ける体積の大部分は、１５Ｇｙ未満の線量を有していた。ＯＡＲ線量が高くなると、それに応じて線量率が増加する。試験によって、ＦＬＡＳＨスペアリング効果が、線量、線量率、及び合計送達時間の組み合わせと相関している可能性があることが示されている。ＦＬＡＳＨ効果が線量依存性である可能性があることが試験によって示されているため、Ｖ_{４０Ｇｙ／ｓ}カバレッジがわずかに失われている、この低線量領域は、重要ではなく、臨床的にも重要ではない可能性があると仮定する。

【0135】

図７。（ａ）～（ｄ）ビーム角度の最適化を説明する例。（ａ）及び（ｂ）は、異なる照射野及び照射野角度を使用した２次元線量分布であり、（ｃ）及び（ｄ）は、ＤＶＨ及びＤＲＶＨの比較であり、（ｅ）は、低線量領域から高線量領域までの、ＯＡＲ線量と対比したＶ_{４０Ｇｙ／ｓ}線量率カバレッジである。左側の肺と心臓の大部分とは、（ｂ）によって示されたビーム配置を使用することにより完全にスペアされる。

【0136】

５．結論

【0137】

専用の設計されたＵＲＳ及びＲＳは、陽子飛程を、標的から、遠位方向から近位方向に引き戻すというミッションを達成した。この新規の方法は、ブラッグピークを使用してＦＬＡＳＨ－ＲＴ線量率閾値を満たすためにサイクロトロン／シンクロトロン又はビームラインの大幅な更新を必要としない。ＵＲＳは、陽子飛程を引き戻すための効果的なツールである。ＲＣの助けによって、陽子飛程が、遠位標的の輪郭に適合し、原体照射的な線量分布を実現するようにさらに調整され得る。出口線量は、ブラッグピークＦＬＡＳＨ計画により除去され得、これにより、透過率ＦＬＡＳＨ計画よりもはるかに優れたＯＡＲスペアリングが可能になる。例えばビーム、角度、スポットマップ、スポット重み付けなどの計画の自由度を最大限に活用することによる効果的な逆オプティマイザは、ＦＬＡＳＨ－ＲＴについての十分な３次元線量率を含む高品質なＩＭＰＴ計画を実現するためのもう１つの重要な要素である。ブラッグピークＦＬＡＳＨ－ＲＴを臨床で実現可能とするためには、効率的な線量率最適化アルゴリズムと正確な線量計算エンジンとが不可欠である。我々は、ブラッグピークを使用すると、透過率計画と比較して、同様の標的カバレッジ及び均一性が維持され得るが、ＯＡＲスペアリングが大幅に向上することを示す初期コホート計画分析を示した。この最初のプルーフ・オブ・コンセプト試験は、飛程の引き戻しと強力な逆最適化とを組み合わせ、現在利用可能なマシンパラメータを使用してＦＬＡＳＨ線量率を実現する新規の方法を示した。

【0138】

（実施例２）
（肺腫瘍の治療）
２６歳の男性が肺腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線の飛程を標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0139】

【表1】

【0140】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、７２°の角度で間隔をあけた５つの照射野において癌組織に施された。

【0141】

（実施例３）
（肝腫瘍の治療）
４６歳の女性が肝腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線のブラッグピークを標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0142】

【表2】

【0143】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、６０°の角度で間隔をあけた６つの照射野において癌組織に施された。

【0144】

（実施例４）
（脳腫瘍の治療）
４１歳の男性が脳腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線のブラッグピークを標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0145】

【表3】

【0146】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、９０°の角度で間隔をあけた４つの照射野において癌組織に施された。

【0147】

（実施例５）
（脳腫瘍の治療）
２１歳の男性が脳腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線のブラッグピークを標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0148】

【表4】

【0149】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、４５°の角度で間隔をあけた８つの照射野において癌組織に施された。

【0150】

（実施例６）
（肝腫瘍の治療）
５６歳の女性が肝腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線のブラッグピークを標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0151】

【表5】

【0152】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、１２０°の角度で間隔をあけた３つの照射野において癌組織に施された。

【0153】

（実施例７）
（食道腫瘍の治療）
５１歳の男性が食道腫瘍と診断された。癌組織が撮像され、マッピングされ、治療計画が立案された。逆方向治療計画最適化プロトコルを使用して、以下のパラメータを備える、シフトされ補償された電離放射線のブラッグピークを標的組織の遠位端に一致させるための最適なＵＲＳプレートの組み合わせが確立された。

【0154】

【表6】

【0155】

次に、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ治療が、７２°の角度で間隔をあけた５つの照射野において癌組織に施された。

【0156】

最後に、本明細書の態様は、特定の実施形態を参照することによって強調されているが、これらの開示された実施形態が、本明細書に開示された主題の原理の例示にすぎないことを当業者は容易に理解するであろうことを理解されたい。それゆえに、開示された主題は、本明細書に記載された特定の方法論、プロトコル、及び／又は試薬などに全く限定されないことを理解されたい。このため、開示された主題に対する様々な修正若しくは変更、又は、開示された主題の代替構成が、本明細書における教示に従って、本明細書の精神から逸脱することなく行われ得る。最後に、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本開示の範囲を限定することを意図したものではない。従って、本開示の実施形態は、図示され説明されたとおりの実施形態に限定されない。

【0157】

本明細書には、本明細書に記載された方法及び装置を実施するための発明者が知る最良の形態を含む特定の実施形態が記載されている。もちろん、上述の説明を読めば、当業者にとっては、これらの記載された実施形態の変形が明らかになるであろう。従って、本開示は、適用法より認められる範囲で、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のあらゆる修正及び均等物を含む。さらに、上述の実施形態のあらゆる可能な変形における上述の実施形態の任意の組み合わせが、本明細書に別段の記載があったり、文脈と明らかに矛盾したりしない限り、本開示によって包含される。

【0158】

本開示の代替実施形態、構成要素、又はステップのグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループ構成要素は、個別に、又は、本明細書で開示された他のグループ構成要素と任意に組み合わせて、参照され、特許請求の範囲に記載され得る。グループの１つ以上の構成要素が、便宜、及び／又は、特許性の理由のために、グループに含められるか、又は、グループから削除され得ることが想定されている。そのような包含又は削除が行われた場合、明細書が修正後のグループを含み、従って、添付された特許請求の範囲で使用された全てのマーカッシュグループの記述要件（ｗｒｉｔｔｅｎｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）を満たすものとみなされる。

【0159】

別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用された、特徴、品目、数量、パラメータ、性質、期間などを表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、そのように修飾された特徴、品目、数量、パラメータ、性質、又は期間が、記載された特徴、品目、数量、パラメータ、性質、又は期間の値の上下プラスマイナス１０パーセントの範囲を包含することを意味する。従って、別段の記載がない限り、本明細書及び添付された特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、且つ、特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数値表示は、少なくとも報告された有効桁数を考慮し、通常の丸め手法を適用して解釈されるべきである。本開示の広い範囲を示す数値範囲及び数値は近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載された数値範囲及び数値は、可能な限り正確に報告されている。但し、いかなる数値範囲又は数値も、これらの数値範囲又は数値それぞれのテスト測定における標準偏差から必然的に生じる、ある程度の誤差を本来的に含んでいる。本明細書における値の数値範囲の記載は、その範囲内に含まれる、それぞれの別個の数値に個別に言及する簡略表記法として機能することのみを意図している。本明細書に別段の記載がない限り、数値範囲の各個別の値は、あたかも本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。

【0160】

本開示を説明する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用されている「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」といった用語及び類似の指示物は、本明細書に別段の記載があったり、文脈と明らかに矛盾したりしない限り、単数と複数との両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に別段の記載があったり、文脈と明らかに矛盾したりしない限り、任意の適切な順序で実行され得る。本明細書で提供された、あらゆる例又は例示的な文言（例えば「など」）の使用は、本開示をより良く明らかにすることのみを意図しており、別途記載される特許請求の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、本明細書に開示された実施形態の実施にとって必須な、特許請求の範囲に記載されていない構成要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0161】

本明細書に開示された具体的な実施形態は、「からなる」又は「本質的に・・・からなる」という文言を使用することにより、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。出願当初のままであるか、補正によって追加されたかにかかわらず、特許請求の範囲において使用される場合、「からなる」という移行用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｅｒｍ）は、請求項に記載されていない、あらゆる構成要素、ステップ、又は成分を除外する。「本質的に・・・からなる」という移行用語は、記載された材料又はステップと、基本的且つ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップと、に請求項の範囲を限定する。このように特許請求の範囲に記載された本開示の実施形態は、本明細書に本来的に又は明示的に記載されており、実施可能である。

【0162】

（開示された実施形態）
（実施形態１）
電離放射線の照射野を標的組織に供給する方法であって、
電離放射線を供給するステップと、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジシフタに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の飛程をシフトさせ、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジコンペンセータに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の前記飛程を補償する、
ことによって、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を形成するステップと、
前記シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を前記標的組織に指向させて、標的体積にわたって均一な線量分布を提供するステップと、
を含む、
方法。

【0163】

（実施形態２）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で指向される、
実施形態１に記載の方法。

【0164】

（実施形態３）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記標的部位の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
実施形態１又は２に記載の方法。

【0165】

（実施形態４）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態１から３の何れか一つに記載の方法。

【0166】

（実施形態５）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子を含む、
実施形態１から４の何れか一つに記載の方法。

【0167】

（実施形態６）
前記標的部位は、癌組織を含む、
実施形態１から５の何れか一つに記載の方法。

【0168】

（実施形態７）
前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
実施形態１から６の何れか一つに記載の方法。

【0169】

（実施形態８）
前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
実施形態１から７の何れか一つに記載の方法。

【0170】

（実施形態９）
前記逆方向治療計画最適化は、前記電離放射線の前記分布パラメータを決定する、
実施形態８に記載の方法。

【0171】

（実施形態１０）
前記逆方向治療計画最適化は、前記電離放射線の前記重み付けパラメータを決定する、
実施形態８又は９に記載の方法。

【0172】

（実施形態１１）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の３つの照射野を含む、
実施形態１から１０の何れか一つに記載の方法。

【0173】

（実施形態１２）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の４つの照射野を含む、
実施形態１から１１の何れか一つに記載の方法。

【0174】

（実施形態１３）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の５つの照射野を含む、
実施形態１から１２の何れか一つに記載の方法。

【0175】

（実施形態１４）
シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を標的組織に投与するシステムであって、
荷電粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記荷電粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織と一致するように前記荷電粒子線の飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、
前記電離放射線の前記ブラッグピークが前記標的組織の前記輪郭と一致するように前記荷電粒子線の前記飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、
を備える、
システム。

【0176】

（実施形態１５）
前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される、
実施形態１４に記載のシステム。

【0177】

（実施形態１６）
前記少なくとも２つの照射野は、前記標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
実施形態１４又は１５に記載のシステム。

【0178】

（実施形態１７）
前記標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む、
実施形態１４から１６の何れか一つに記載のシステム。

【0179】

（実施形態１８）
前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
実施形態１４から１７の何れか一つに記載のシステム。

【0180】

（実施形態１９）
前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
実施形態１４から１８の何れか一つに記載のシステム。

【0181】

（実施形態２０）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、３つの照射野を含む、
実施形態１４から１９の何れか一つに記載のシステム。

【0182】

（実施形態２１）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、４つの照射野を含む、
実施形態１４から２９の何れか一つに記載のシステム。

【0183】

（実施形態２２）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、５つの照射野を含む、
実施形態１４から２１の何れか一つに記載のシステム。

【0184】

（実施形態２３）
少なくとも２つのシフトされ補償された粒子線の照射野を、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で生成するシステムであって、
粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記粒子線の飛程を調整可能にシフトさせるように構成されたユニバーサルレンジシフタと、
前記粒子線の前記飛程を調整可能に補償するように構成されたレンジコンペンセータと、
を備える、
システム。

【0185】

（実施形態２４）
前記粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態２３に記載のシステム。

【0186】

（実施形態２５）
標的組織を治療する方法であって、
標的組織を診断するステップと、
前記標的組織をマッピングするステップと、
有効量のシフトされ補償された電離放射線を前記標的組織に投与するための放射線療法治療計画を策定するステップと、
粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織と一致するように前記陽子線／粒子線の前記飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、
前記粒子線の前記ブラッグピークが前記標的組織の前記輪郭と一致するように前記粒子線の前記飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、
を備えるシステムを用いて電離放射線をシフトさせ補償するステップと、
前記粒子線を前記標的組織に投与するステップと、
を含む、
方法。

【0187】

（実施形態２６）
前記粒子線は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される、
実施形態２５に記載の方法。

【0188】

（実施形態２７）
前記標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む、
実施形態２５に記載の方法。

【0189】

（実施形態２８）
前記粒子線は、前記新生物又は良性腫瘍の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
実施形態２６に記載の方法。

【0190】

（実施形態２９）
前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタプレートの配置は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて計算されたパラメータを適用することによって決定され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
実施形態２５から２８の何れか一つに記載の方法。

【0191】

（実施形態３０）
前記レンジコンペンセータの前記形状は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
実施形態２５から２９の何れか一つに記載の方法。

【0192】

（実施形態３１）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、３つの照射野を含む、
実施形態２５から３０の何れか一つに記載の方法。

【0193】

（実施形態３２）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、４つの照射野を含む、
実施形態２５から３１の何れか一つに記載の方法。

【0194】

（実施形態３３）
前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、５つの照射野を含む、
実施形態２５から３２の何れか一つに記載の方法。

【0195】

（実施形態３４）
前記粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態２５から３３の何れか一つに記載の方法。

【0196】

（実施形態３５）
陽子線治療装置を調整する方法であって、
ＦＬＡＳＨ－ＲＴを標的部位に適用するように設計された治療計画を受信するステップであって、前記治療計画は、標的部位と、３次元標的形状と、治療照射野の数と、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの目標線量率と、を含むステップと、
レンジシフタとレンジコンペンセータとを用いて前記陽子線治療装置の前記エネルギー又は飛程を変更するステップであって、前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備える、ステップと、
を含み、
前記変更するステップは、逆方向治療計画プロトコルを使用して、前記陽子線治療装置の前記エネルギー出力の前記ブラッグピークが標的組織と一致するようにレンジシフタ及びレンジコンペンセータのパラメータを決定することを含み、前記パラメータは、前記陽子線治療装置の前記エネルギー又は飛程が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
方法。

【0197】

（実施形態３６）
前記陽子線治療装置の前記エネルギー出力は、前記癌組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
実施形態３５に記載の方法。

【0198】

（実施形態３７）
６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備え、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、
ユニバーサルレンジシフタ。

【0199】

（実施形態３８）
前記電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態３７に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【0200】

（実施形態３９）
前記電離放射線は、陽子を含む、
実施形態３８に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【0201】

（実施形態４０）
前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴ（水等価厚）で１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
実施形態３７に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【0202】

（実施形態４１）
ユニバーサルレンジシフタを備え、前記ユニバーサルレンジシフタは、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えると共に、電離放射線の前記飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、
放射線療法治療装置。

【0203】

（実施形態４２）
前記電離放射線は、陽子又はその他のイオンを含む、
実施形態４１に記載の放射線療法治療装置。

【0204】

（実施形態４３）
前記電離放射線は、陽子を含む、
実施形態４２に記載の放射線療法治療装置。

【0205】

（実施形態４４）
前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
実施形態４３に記載の放射線療法治療装置。

【0206】

（実施形態４５）
電離放射線の飛程を、１ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くする方法であって、前記電離放射線を、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えるユニバーサルレンジシフタに通すステップを含む、
方法。

【0207】

（実施形態４６）
前記電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態４５に記載の方法。

【0208】

（実施形態４７）
前記電離放射線は、陽子を含む、
実施形態４５に記載の方法。

【0209】

（実施形態４８）
前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴで１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
実施形態４７に記載の方法。

【0210】

（実施形態４９）
癌組織を治療する方法であって、
少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率を有する電離放射線透過ビームを供給するステップと、
前記ビームの前記ブラッグピークが、３ｍｍから５ｍｍの間で、前記癌組織の端から離れた点と一致するように前記電離放射線透過ビームのエネルギー又は飛程を調整するステップと、
前記電離放射線透過ビームを前記癌組織に照射するステップと、
を含む、
方法。

【0211】

（実施形態５０）
前記電離放射線透過ビームは、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
実施形態４９に記載の方法。

【0212】

（実施形態５１）
前記電離放射線は、陽子を含む、
実施形態５０に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【手続補正書】

【提出日】2024-01-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

電離放射線の照射野を標的組織に供給するシステムであって、
電離放射線を供給する電離放射線供給部と、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジシフタに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の飛程をシフトさせ、
前記電離放射線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように、調整可能なレンジコンペンセータに前記電離放射線を通すことにより、前記電離放射線の前記飛程を補償する、
ことによって、シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を形成する照射野形成部と、
前記シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野を前記標的組織に指向させて、標的体積にわたって均一な線量分布を提供する照射野指向部と、
を備える、
システム。

【請求項2】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で指向される、
請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項4】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項5】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、陽子を含む、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項6】

前記標的組織は、癌組織を含む、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項7】

前記レンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記レンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項8】

前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項9】

前記逆方向治療計画最適化プロトコルは、前記電離放射線の分布パラメータを決定する、
請求項８に記載のシステム。

【請求項10】

前記逆方向治療計画最適化プロトコルは、前記電離放射線の重み付けパラメータを決定する、
請求項８に記載のシステム。

【請求項11】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、前記シフトされ補償された電離放射線の３つ、４つ、又は５つの照射野を含む、
請求項１又は２に記載のシステム。

【請求項12】

シフトされ補償された電離放射線の少なくとも２つの照射野の標的組織への投与のためのシステムであって、
荷電粒子線を生成するように構成された電離放射線源と、
前記荷電粒子線のブラッグピークが前記標的組織と一致するように前記荷電粒子線の飛程をシフトさせるように調整されたユニバーサルレンジシフタと、
前記電離放射線の前記ブラッグピークが前記標的組織の輪郭と一致するように前記荷電粒子線の前記飛程を補償するように調整されたレンジコンペンセータと、
を備える、
システム。

【請求項13】

前記少なくとも２つの照射野は、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの線量率で照射される、
請求項１２に記載のシステム。

【請求項14】

前記少なくとも２つの照射野は、前記標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項１２又は１３に記載のシステム。

【請求項15】

前記標的組織は、新生物又は良性腫瘍を含む、
請求項１２又は１３に記載のシステム。

【請求項16】

前記ユニバーサルレンジシフタは、前記電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備え、前記ユニバーサルレンジシフタの組み合わせは、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算され、前記パラメータは、前記電離放射線が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
請求項１２又は１３に記載のシステム。

【請求項17】

前記レンジコンペンセータの輪郭は、逆方向治療計画最適化プロトコルを用いて決定されたパラメータを適用することによって計算される、
請求項１２又は１３に記載のシステム。

【請求項18】

前記シフトされ補償された電離放射線の前記少なくとも２つの照射野は、３つ、４つ、又は５つの照射野を含む、
請求項１２又は１３に記載のシステム。

【請求項19】

【請求項20】

前記粒子線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項１９に記載のシステム。

【請求項21】

陽子線治療装置を調整する方法であって、
ＦＬＡＳＨ－ＲＴを標的部位に適用するように設計された治療計画を受信するステップであって、前記治療計画は、標的部位と、３次元標的形状と、治療照射野の数と、少なくとも４０Ｇｙ／ｓの目標線量率と、を含むステップと、
レンジシフタとレンジコンペンセータとを用いて前記陽子線治療装置のエネルギー又は飛程を変更するステップであって、前記レンジシフタは、電離放射線の前記飛程を短くする複数のプレートを備える、ステップと、
を含み、
前記変更するステップは、逆方向治療計画プロトコルを使用して、前記陽子線治療装置のエネルギー出力のブラッグピークが標的組織と一致するようにレンジシフタ及びレンジコンペンセータのパラメータを決定することを含み、前記パラメータは、前記陽子線治療装置の前記エネルギー又は飛程が透過する前記プレートの数及び位置を含む、
方法。

【請求項22】

前記陽子線治療装置の前記エネルギー出力は、前記標的組織の遠位端を越えて近位方向に実質的に延在しない、
請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

【請求項24】

前記電離放射線は、陽子、ヘリウム、炭素、アルゴン、又はネオンを含む、
請求項２３に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項25】

前記電離放射線は、陽子を含む、
請求項２４に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項26】

前記６枚のポリカーボネートプラスチックプレートの厚さは、ＷＥＴ（水等価厚）で１、２、３、７、７、及び１４ｃｍである、
請求項２３に記載のユニバーサルレンジシフタ。

【請求項27】

ユニバーサルレンジシフタを備え、前記ユニバーサルレンジシフタは、６枚のポリカーボネートプラスチックプレートを備えると共に、電離放射線の飛程を、０ｃｍから３４ｃｍの間で、１ｃｍ刻みで短くすることによって、飛程がシフトされた電離放射線を生成することができる、
放射線療法治療装置。

【請求項28】