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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-28
(54)【発明の名称】β－ラクタマーゼ阻害剤としてのホウ酸誘導体
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20240321BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20240321BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240321BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240321BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 C CSP
A61K31/69
A61P31/04
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023557782
(86)(22)【出願日】2022-04-13
(85)【翻訳文提出日】2023-09-20
(86)【国際出願番号】 CN2022086545
(87)【国際公開番号】W WO2022218328
(87)【国際公開日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】202110392189.3
(32)【優先日】2021-04-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110866339.X
(32)【優先日】2021-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210201742.5
(32)【優先日】2022-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521218294
【氏名又は名称】上海拓界生物医薬科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＴＵＯＪＩＥ ＢＩＯＴＥＣＨ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １０３， Ｎｏ．１４ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｎｏ．３７２８ Ｊｉｎｋｅ Ｒｏａｄ， Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｐｉｌｏｔ Ｚｏｎｅ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲劉▼ 浩▲ミアオ▼
(72)【発明者】
【氏名】▲ゴン▼ ▲紅▼▲龍▼
(72)【発明者】
【氏名】李 文明
(72)【発明者】
【氏名】余 健
(72)【発明者】
【氏名】祝 ▲偉▼
(72)【発明者】
【氏名】▲鄒▼ ▲ハオ▼
(72)【発明者】
【氏名】李 正涛
【テーマコード（参考）】
4C086
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA43
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC20
4H048AA01
4H048AA03
4H048AB29
4H048VA22
4H048VA75
(57)【要約】
式Ｉで示されるβ－ラクタマーゼ阻害剤のホウ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩及びそれらの立体異性体、回転異性体若しくは互変異性体若しくは重水素化合物である。当該ホウ酸誘導体は、細菌感染の治療に適用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体若しくは互変異性体若しくは重水素化合物であって、【化1】
環Ａは、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環という環系から選ばれ、
Ｙ１は、－Ｏ－又は－Ｓ－から選ばれ、
Ｙ２はＣＲ５又はＮから選ばれ、Ｙ３はＣＲ５’又はＮから選ばれ、且つＹ２とＹ３は同時にＮではなく、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、
Ｒ３は、独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基及びカルボン酸アイソスターという基から選ばれ、
Ｒ４は、独立的に、任意選択的に置換される－ＮＲｉＲｊ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲンという基から選ばれ、
Ｒ５は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
Ｒ５’は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５’、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
条件としては、Ｒ６は、Ｒ５とＲ５’のうちの少なくとも１つ及び隣接する炭素原子と共に環系を形成し、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体若しくは互変異性体若しくは重水素化合物。
【請求項2】
前記式Ｉで示される化合物は、式Ｉ－１又はＩ－２で示される化合物であり、【化2】
環Ｂと環Ｃは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系から選ばれ、
Ｙ２’は、ＣＲ５又はＮから選ばれ、
Ｙ３’は、ＣＲ５’又はＮから選ばれ、
Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ６がＲ５とＲ５’のうちの少なくとも１つ及び隣接する炭素原子と共に形成された環系は、【化3】
Ｙは、独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基、７員～１０員縮合シクロアルキル基、７員～１０員縮合ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、８員～１２員縮合環アリール基、５員～１２員縮合ヘテロアリール基という基から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立的に０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
環Ｂ、環Ｃは、それぞれ独立的に、【化4】
Ｙは、独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基、７員～１０員縮合シクロアルキル基、７員～１０員縮合ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、８員～１２員縮合環アリール基、５員～１２員縮合ヘテロアリール基という基から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立的に０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる、
請求項２に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基という基から選ばれる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
環Ａは、任意選択的に置換される３員～１２員、好ましくは３員～６員の炭素環又は複素環から選ばれる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３は、独立的に、任意選択的に置換される－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及び任意選択的に置換されるカルボン酸アイソスターから選ばれる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
【化5】
Ｙは独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、ｎは独立的に１、２、３、４、５又は６から選ばれ、Ｘ１は独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒから選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
【化6】
請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
【化7】
【化8】
請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
少なくとも１種の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物、及び薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項12】
細菌感染を治療するための薬剤の調製における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物の、用途。
【請求項13】
前記感染は、シュードモナスアシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナスアルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナスプチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、フランシセラツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モーガネラモーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウスミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウスブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシアアルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシアレットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシアスチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクターバウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルスデュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラカタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、ガードネレラバジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデスディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス属３４５２Ａホモ群（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏ ｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウムチュバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウムイントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウムレプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウムウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカスアガラクチ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカスフェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスインターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカスヒイクス豚亜種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）又はスタヒロコッカスサッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）から選ばれる細菌を含む、請求項１２に記載の用途。
【請求項14】
前記感染は、シュードモナスエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロフォモナスマルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクターフルンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラティフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラパラティフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラエンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、シゲラディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラフレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクタークロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクターエアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラオキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、アシネトバクターカルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクターヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニアエンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニアペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニアシュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニアインターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルスパラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルスヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルスパラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクターフェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ）、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクターコリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ビブリオコレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオパラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリアモノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリアゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリアメニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデスブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデスオバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデステタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデスユニフォーミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデスエガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）又はバクテロイデススプランクニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）から選ばれる細菌を含む、請求項１２に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬分野に属し、具体的に、β－ラクタマーゼ阻害剤としてのホウ酸誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
β－ラクタム系抗生物質は、臨床的に最も広く適用され、抗感染効果が最も良い抗菌薬の一種である。現在取得可能な最も重要な抗生物質は、数種類のβ－ラクタム環を含む化合物であり、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、単環式ラクタム系及びスルバクタム（ｓｕｌｆａｃｔａｍ）系を含む。これらのβ－ラクタム抗生物質は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）と呼ばれるタンパク質と結合することにより細胞壁生合成を阻害し、上記タンパク質はペプチドグリカンの合成に必要なもので、上記ペプチドグリカンは、グラム陰性とグラム陽性細菌の細胞壁の主成分である。
【0003】
β－ラクタム系抗生物質は、全世界で依然として非常に重要なものであるとはいえ、種々の感染病原菌においてβ－ラクタマーゼ系抗生物質に耐性が生じることで、細菌感染症への治療効果が低減される。最も顕著な薬剤耐性機構は、活性中心にセリン残基を有するＡ、ＣとＤタイプのβ－ラクタマーゼを産生することである。これらの酵素はβ－ラクタム系抗生物質を分解させ、抗菌力を不活性化することができる。Ａタイプのβ－ラクタマーゼは、主にペニシリン系薬剤に対する基質特異性を有し、Ｃタイプのβ－ラクタマーゼは、主にセファロスポリン系薬剤に対する基質特異性を有する。市販で入手可能なβ－ラクタマーゼ阻害剤として、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムが知られており、これらの阻害剤は、主にＡタイプのβ－ラクタマーゼ産生菌に有効であり、ペニシリン系抗菌薬と混合して使用される。ところが、現在まで２５０種以上のβ－ラクタマーゼが報告されており、そのうち、Ｃタイプのβ－ラクタマーゼ及びＡとＤタイプに属する基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の拡散以外、Ａタイプに属し、且つ更にβ－ラクタム系抗菌薬の最後の障壁であるカルバペネムを分解するＫＰＣ－２の薬剤耐性菌を産生することも、問題視されている。
【0004】
近年、ＱＰＸ－７７２８、ＶＮＲＸ－５１３３などの新規のβ－ラクタマーゼ阻害剤は、開発のホットスポットとなってきた。ＷＯ２０１４１０７５３６、ＷＯ２０１４０８９３６５、ＷＯ２０１８００５６６２、ＷＯ２０１９２２６９３１には、β－ラクタマーゼ阻害剤の薬剤耐性を改善するために、一連のβ－ラクタマーゼ阻害剤が開発されている。
【化1】
【発明の概要】
【0005】
本開示は、細菌感染の治療に適用可能なβ－ラクタマーゼ阻害剤としてのホウ酸誘導体を提供することを目的とする。
【0006】
本開示の一態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体若しくは互変異性体若しくは重水素化合物を提供し、
そのうち、
環Ａは、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環という環系から選ばれ、
Ｙ１は、－Ｏ－又は－Ｓ－から選ばれ、
Ｙ２はＣＲ５又はＮから選ばれ、Ｙ３はＣＲ５’又はＮから選ばれ、且つＹ２とＹ３は同時にＮではなく、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、
Ｒ３は、独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基及びカルボン酸アイソスターという基から選ばれ、
Ｒ４は、独立的に、任意選択的に置換される－ＮＲｉＲｊ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲンという基から選ばれ、
Ｒ５は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
Ｒ５’は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５’、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
条件としては、Ｒ６は、Ｒ５とＲ５’のうちの少なくとも１つ及び隣接する炭素原子と共に環系を形成し、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
【化2】
環Ａは、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環という環系から選ばれ、
Ｙ１は、－Ｏ－又は－Ｓ－から選ばれ、
Ｙ２はＣＲ５又はＮから選ばれ、Ｙ３はＣＲ５’又はＮから選ばれ、且つＹ２とＹ３は同時にＮではなく、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、
Ｒ３は、独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基及びカルボン酸アイソスターという基から選ばれ、
Ｒ４は、独立的に、任意選択的に置換される－ＮＲｉＲｊ、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲンという基から選ばれ、
Ｒ５は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
Ｒ５’は、水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれ、又はＲ５’、Ｒ６は、その隣接する炭素原子と共に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系を形成し、
条件としては、Ｒ６は、Ｒ５とＲ５’のうちの少なくとも１つ及び隣接する炭素原子と共に環系を形成し、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒｋは、独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
【0007】
Ｂはホウ素原子である。
【0008】
ある実施形態において、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
【0009】
ある実施形態において、上記式Ｉで示される化合物は、式Ｉ－１又はＩ－２で示される化合物であり、
。
【化3】
【0010】
そのうち、環Ｂと環Ｃは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換される炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、スピロ炭素環、スピロ複素環、縮合炭素環、縮合複素環、縮合芳香環、縮合複素芳香環という環系から選ばれ、
Ｙ２’は、ＣＲ５又はＮから選ばれ、
Ｙ３’は、ＣＲ５’又はＮから選ばれ、
Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれる。
Ｙ２’は、ＣＲ５又はＮから選ばれ、
Ｙ３’は、ＣＲ５’又はＮから選ばれ、
Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオエーテル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基という基から選ばれる。
【0011】
ある実施形態において、Ｒ６がＲ５とＲ５’のうちの少なくとも１つ及び隣接する炭素原子と共に形成された環系又は環Ｂ、環Ｃは、独立的に、
という環系から選ばれ、そのうち、
Ｙは、独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基、７員～１０員縮合シクロアルキル基、７員～１０員縮合ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、８員～１２員縮合環アリール基、５員～１２員縮合ヘテロアリール基という基から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立的に０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。
【化4】
Ｙは、独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立的に、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基、７員～１０員縮合シクロアルキル基、７員～１０員縮合ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、８員～１２員縮合環アリール基、５員～１２員縮合ヘテロアリール基という基から選ばれ、
ｎは１、２、３、４、５又は６から選ばれ、
ｍ、ｐは、それぞれ独立的に０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる。
【0012】
ある実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的に水素又は任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基という基から選ばれる。
【0013】
ある実施形態において、環Ａは、任意選択的に置換される３員～１２員、より好ましくは３員～６員の炭素環又は複素環から選ばれる。
【0014】
ある実施形態において、Ｒ３は、独立的に、任意選択的に置換される－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及び任意選択的に置換されるカルボン酸アイソスターから選ばれる。
【0015】
ある実施形態において、カルボン酸アイソスターは、テトラゾール、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＨＮＲ、－ＰＯ２（Ｒ）２、－ＰＯ３（Ｒ）２、－ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、－ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ及び－ＣＯＮＲＣＮから選ばれてもよく、そのうち、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、３員～６員シクロアルキル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基及び３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる。
【0016】
ある実施形態において、上記化合物は
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物から選ばれ、
そのうち、Ｙは独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、ｎは独立的に１、２、３、４、５又は６から選ばれ、Ｘ１は独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒから選ばれる。
【化5】
そのうち、Ｙは独立的にＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、ｎは独立的に１、２、３、４、５又は６から選ばれ、Ｘ１は独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒから選ばれる。
【0017】
ある実施形態において、上記化合物は
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物から選ばれる。
【化6】
【0018】
ある実施形態において、上記化合物は
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物から選ばれる。
【化7】
【0019】
ある実施形態において、上記薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩から選ばれる。ある実施形態において、上記薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり、二ナトリウム塩を含む。
【0020】
ある実施形態において、上記化合物は、
又はその立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物から選ばれる。
【化8】
【0021】
ある実施形態において、上記化合物は、
又はその立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物から選ばれる。
【化9】
【0022】
本開示に記載の「アルキル基」は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基が好ましい。
【0023】
本開示に記載の「アルケニル基」は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基が好ましい。
【0024】
本開示に記載の「アルキニル基」は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基が好ましい。
【0025】
本開示に記載の「アルキレン基」は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基が好ましい。
【0026】
本開示に記載の「アルケニレン基」は、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン基が好ましい。
【0027】
本開示に記載の「アルキニレン基」は、Ｃ２～Ｃ６アルキニレン基が好ましい。
【0028】
本開示に記載の「アルコキシ基」は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が好ましい。
【0029】
本開示に記載の「アルキルチオエーテル基」は、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基が好ましい。
【0030】
本開示に記載の「シクロアルキル基」は、好ましくは３員～１２員、より好ましくは３員～６員のシクロアルキル基である。
【0031】
本開示に記載の「縮合シクロアルキル基」は、好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員の縮合シクロアルキル基である。
【0032】
本開示に記載の「ヘテロシクリル基」は、好ましくは３員～１２員、より好ましくは３員～６員のヘテロシクリル基である。
【0033】
本開示に記載の「縮合ヘテロシクリル基」は、好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員の縮合ヘテロシクリル基である。
【0034】
本開示に記載の「アリール基」は、好ましくは６員～１４員、より好ましくは６員～１０員のアリール基である。
【0035】
本開示に記載の「縮合環アリール基」は、好ましくは８員～１４員、より好ましくは８員～１２員の縮合環アリール基である。
【0036】
本開示に記載の「ヘテロアリール基」は、好ましくは５員～１２員、より好ましくは５員～１０員のヘテロアリール基である。
【0037】
本開示に記載の「縮合へテロアリール基」は、好ましくは５員～１４員、より好ましくは５員～１２員の縮合へテロアリール基である。
【0038】
本開示に記載の「任意選択的に置換される」基は、当該基が任意選択的にアルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル基）、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキシ基、チオ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基（好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシ基）、アルキルチオエーテル基（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルチオエーテル基）、アルケニル基（好ましくはＣ２～Ｃ６アルケニル基）、アルキニル基（好ましくはＣ２～Ｃ６アルキニル基）、シクロアルキル基（好ましくは３員～６員シクロアルキル基）、ヘテロシクリル基（好ましくは３員～６員ヘテロシクリル基）、縮合シクロアルキル基（好ましくは７員～１０員縮合シクロアルキル基）、縮合ヘテロシクリル基（好ましくは７員～１０員縮合ヘテロシクリル基）、アリール基（好ましくは６員～１０員アリール基）、ヘテロアリール基（好ましくは５員～１０員ヘテロアリール基）、縮合環アリール基（好ましくは８員～１２員縮合環アリール基）、縮合ヘテロアリール基（好ましくは５員～１２員縮合ヘテロアリール基）から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されるものであってもよい。Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは上記の通りである。それぞれの「任意選択的に置換される」基の選択可能な置換基の群は、相同又は相異であってもよい。
【0039】
本開示は、少なくとも１つの上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物、及び薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。
【0040】
ある実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１ ｍｇ～１０００ ｍｇである。
【0041】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は０．０１％～９９．９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．１％～９９．９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．５％～９９．５％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は１％～９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は２％～９８％の上記化合物を含む。
【0042】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。
【0043】
本開示は、本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物の、細菌感染を治療するための用途を更に提供する。細菌生物の例は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性細菌及び嫌気性細菌を含み、例えば、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、八連球菌（Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）と他の生物を含む。
【0044】
細菌感染の更なる例は、シュードモナスエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスアシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナスアルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナスプチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロフォモナスマルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリアセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクターフルンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラティフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラパラティフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラエンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、シゲラディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラフレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラソンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクタークロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクターエアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラオキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モーガネラモーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウスミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウスブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシアアルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシアレットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシアスチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクターバウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクターカルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクターヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニアエンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニアペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニアシュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニアインターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルスパラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルスヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルスパラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルスデュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラカタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクターフェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクターコリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオコレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオパラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリアモノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリアゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリアメニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラバジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデスディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス属３４５２Ａホモ群（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ３４５２Ａ ｈｏ ｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデスブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデスオバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデステタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデスユニフォーミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデスエガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデススプランクニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウムチュバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウムイントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウムレプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウムウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカスアガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカスフェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカスサプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスインターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカスヒイクス豚亜種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅ ｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカスホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）又はスタヒロコッカスサッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）を含む。
【0045】
本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物は、細菌感染の治療のために１種又は複数種の他の抗生物質と併用することができる。上記他の抗生物質は、例えば、β－ラクタム抗生物質などである。
【0046】
本開示は、哺乳動物における細菌感染を治療する方法を更に提供し、上記哺乳動物はヒトであってもよく、又は非ヒト哺乳動物であってもよく、治療目的のために、哺乳動物に本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物、又は医薬組成物を投与することを含む。
【0047】
本開示は、本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、回転異性体、互変異性体若しくは重水素化合物、又は医薬組成物を含む試薬キットを更に提供する。
【0048】
用語の説明：
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
【0049】
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続点で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0050】
「アルキレン基」という用語は、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導した２つの残基を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続点で置換されてもよい。
【0051】
「アルケニレン基」という用語は、２個～８個の炭素原子を有し、好ましくは２個～６個の炭素原子を有し、より好ましくは２個～４個の炭素原子を有すると共に、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖アルケニル基を含み、例えば、ビニリデン基、アリーリデン基（ａｌｌｙｌｅｎｅ）、プロペニレン基、ブテニレン基、フェニレン基（ｐｒｅｎｙｌｅｎｅ）、ブタジエニレン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌｅｎｅ）、ペンテニレン基、ペンタジエニルデン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン基などを含む。
【0052】
「アルキニレン基」という用語は、２個～８個の炭素原子を有し、好ましくは２個～６個の炭素原子を有し、より好ましくは２個～４個の炭素原子を有すると共に、任意の位置に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖アルキニレン基を含み、例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基などを含む。
【0053】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３個～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。「炭素環」は、シクロアルキル基中の環系を指す。
【0054】
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。「スピロ炭素環」は、スピロシクロアルキル基中の環系を指す。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化10】
【0055】
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキル基である。「縮合炭素環」は、縮合シクロアルキル基中の環系を指す。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化11】
【0056】
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、何れか２つの環が直接連結されていない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化12】
【0057】
上記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0058】
「ヘテロシクリル基」という用語は、３個～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３個～１２個の環原子を含み、そのうち、１個～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３個～６個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはピペリジニル基、ピロリジニル基である。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。「複素環」は、ヘテロシクリル基中の環系を指す。
【0059】
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。スピロヘテロシクリル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。「スピロ複素環」は、スピロヘテロシクリル基中の環系を指す。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化13】
【0060】
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。「縮合複素環」は、縮合ヘテロシクリル基中の環系を指す。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化14】
【0061】
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５員～１４員で、何れか２つの環が２つの直接的に連結されていない原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員、より好ましくは７員～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化15】
【0062】
上記ヘテロシクリル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
【化16】
【0063】
ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0064】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を指し、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はアリール環である。「芳香環」は、アリール基中の環系を指す。アリール基の非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、フェニル基が好ましい。
【化17】
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、フェニル基が好ましい。
【0065】
「縮合環アリール基」という用語は、８個～１４個の環原子を含み、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、環原子は、８個～１２個が好ましい。例えば、ナフタレン、フェナントレンなどの完全不飽和の縮合環アリール基を含み、更に、ベンゾ３員～８員飽和単環式シクロアルキル基、ベンゾ３員～８員部分飽和単環式シクロアルキル基などの部分飽和の縮合環アリール基を含む。「縮合芳香環」は、縮合環アリール基中の環系を指す。縮合環アリール基の具体的な実例は、例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，４－ジヒドロナフチルなどである。
【0066】
「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは５員～１２員で、例えば、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基などであり、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくはピラゾリル基又はチアゾリル基である。上記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はへテロアリール環である。「複素芳香環」は、ヘテロアリール基中の環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な実例は、
を含む。
【化18】
【0067】
ヘテロアリール基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0068】
「縮合へテロアリール基」という用語は、５個～１４個の環原子（そのうち、少なくとも１つのヘテロ原子を含む）を含み、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、同時に、オキソで置換可能な炭素原子、窒素原子及び硫黄原子を含み、好ましくは「５員～１２員の縮合へテロアリール基」、「７員～１２員の縮合へテロアリール基」、「９員～１２員の縮合へテロアリール基」などであり、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、２－キノリノン、４－キノリノン、１－イソキノリノン、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フェナジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ナフチリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基などである。「縮合複素芳香環」は、縮合ヘテロアリール基中の環系を指す。
【0069】
縮合へテロアリール基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0070】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0071】
「アルキルチオ基」という用語は、－Ｓ－（アルキル基）及び－Ｓ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルキルチオ基の非限定的な実例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基を含む。アルキルチオ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0072】
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0073】
「ハロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0074】
「重水素化アルキル基」という用語は、重水素原子で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0075】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0076】
「オキシ基」という用語は、＝Ｏ基を指す。例えば、炭素原子と酸素原子は、二重結合によって連結され、ここで、ケトン又はアルデヒド基が形成される。
【0077】
「チオ基」という用語は、＝Ｓ基を指す。例えば、炭素原子と硫黄原子は、二重結合によって連結され、チオカルボニル－Ｃ（Ｓ）－が形成される。
【0078】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0079】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0080】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0081】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0082】
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0083】
「アルデヒド基」という用語は、－ＣＨＯを指す。
【0084】
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基は上記のように定義される。
【0085】
「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲンという基を含む化合物を指す。
【0086】
「スルホニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－を指す。
【0087】
「スルフィニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
【0088】
化学基である「アイソスター」は、同様又は類似の特性を示す他の化学基である。例えば、テトラゾールはカルボン酸のアイソスターであり、その原因として、この両者がかなり異なる分子式を有しても、テトラゾールはカルボン酸の特性をシミュレーションしているからである。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能なアイソスター置換体のうちの１つである。他の予期可能なカルボン酸アイソスターは、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＨＮＲ、－ＰＯ２（Ｒ）２、－ＰＯ３（Ｒ）２、－ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、－ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ及び－ＣＯＮＲＣＮを含み、そのうち、Ｒは、例えば、本明細書に定義された水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選ばれる。また、カルボン酸アイソスターは、５員～７員炭素環又は複素環を含んでもよく、上記複素環は、任意の化学的安定酸化状態でのＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮの任意の組み合わせを含み、そのうち、上記環構造のいずれか１つの原子は、１つ又は複数の位置で任意選択的に置換される。予期可能なことに、化学置換基がカルボキシアイソスターに加えられる場合、化合物はカルボキシアイソスターの特性を保持すると予期すべきである。予想されることに、カルボキシアイソスターが上記のように定義されたＲから選ばれる１つ又は複数の部分で任意選択的に置換される場合、化合物のカルボン酸アイソスター特性が取り除かれないように、置換度（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）及び置換位置を選択する。同様に、また、１つ又は複数のＲ置換基が化合物のカルボン酸アイソスター特性を損なう場合、このような置換基の炭素環又は複素環カルボン酸アイソスターにおける位置は、化合物のカルボン酸アイソスター特性を完全にする箇所又は完全な１つ又は複数の原子に位置する置換ではないと予期すべきである。
【0089】
「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その次に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、当該表現には、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合が含まれる。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0090】
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。
【0091】
本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は配置が指定されておらず、即ち、「
」という結合は「
」又は「
」であってもよく、或いは「
」及び「
」という２つの配置を同時に含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【0092】
本開示は、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の本願の化合物を更に含む。本願の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
【0093】
本開示の化合物は、当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に、非自然比率の原子同位体を含むことができる。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識してもよい。また例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬剤を形成してもよく、重水素と炭素からなる結合は、一般的な水素と炭素からなる結合よりも堅固であり、重水素化されていない薬剤と比べて、重水素化薬剤は、毒性と副作用を減らし、薬剤の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬剤の生物学的半減期を延長するといった利点を有する。本願に係る化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性の有無を問わず、本願の範囲内に含まれる。
【0094】
なお、比較的重い同位体（例えば、重水素（即ち２Ｈ））による置換は、より高い代謝安定性により発生される幾つかの治療上の利点（例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された用量の需要）を提供することができ、且つこれにより、場合によっては好適である可能性があり、ここで、重水素置換は、部分的又は完全であってもよく、部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素で置換されることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【0095】
以下、実施例と合わせて本開示に記載の化合物、薬学的に許容される塩の調製を更に説明するが、これらの実施例は、本開示中の範囲を制限するものではない。
【0096】
本開示中の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に通常の条件、又は原料や商品メーカに勧められた条件に従った。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
【0097】
ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定にはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置が使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化アセトニトリル（ＣＤ３ＣＮ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0098】
ＭＳの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ質量分析装置が使用された。
【0099】
ＨＰＬＣの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高速液体クロマトグラフ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ ｍｍカラム）が使用された。
【0100】
キラルＨＰＬＣ分析及び測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍカラムが使用され、薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍであった。
【0101】
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲル１００メッシュ～２００メッシュ、２００メッシュ～３００メッシュ又は３００メッシュ～４００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
【0102】
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０ ｍｍ， １０ μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０ ｍｍ， ５ μｍ）が使用された。
【0103】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフには、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
【0104】
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、プレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
【0105】
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0106】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0107】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
【0108】
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
【0109】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0110】
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
【0111】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0112】
実施例において特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0113】
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
【0114】
実施例における反応進行の監視には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノールを含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整したが、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
【0115】
以下の実験で使用される略語の意味は、下記の通りである。
【0116】
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸。
実施例１
実施例１
【0117】
【化26】
【化27】
窒素ガスの保護で化合物１ａ（５ ｇ， ３２．８６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶けて０℃に降温し、水素化ナトリウム（２．１ ｇ， ５２．５０ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、撹拌しながら反応させ、そしてブロモメチルメチルエーテル（６．１５ ｇ， ４９．２２ ｍｍｏｌ）を反応系に滴下した。反応終了後、水（１００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、濃縮して表題化合物１ｂ（４．３９ ｇ， 収率６８％）を得た。
【0118】
ステップ２
化合物１ｃ（５．０ ｇ， ２５．４８ ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（３．６ ｇ， ３１．２５ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。ｎ－ブチルリチウム（１５ ｍＬ， ３７．５ ｍｍｏｌ）を反応に滴下して撹拌しながら反応させた。砕いたドライアイス（１１ ｇ， ２５０ ｍｍｏｌ）を反応に加え、撹拌しながら反応させ、室温に徐々に昇温し、１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１００ ｍＬ）で反応をクエンチし、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｃ（６．３ ｇ， 収率１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９５．２ ［Ｍ－Ｈ］－
化合物１ｃ（５．０ ｇ， ２５．４８ ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（３．６ ｇ， ３１．２５ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。ｎ－ブチルリチウム（１５ ｍＬ， ３７．５ ｍｍｏｌ）を反応に滴下して撹拌しながら反応させた。砕いたドライアイス（１１ ｇ， ２５０ ｍｍｏｌ）を反応に加え、撹拌しながら反応させ、室温に徐々に昇温し、１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１００ ｍＬ）で反応をクエンチし、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｃ（６．３ ｇ， 収率１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９５．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0119】
ステップ３
室温で化合物１ｃ（３．９ ｇ， １９．８８ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．１８ ｇ， １７．８９ ｍｍｏｌ）を数回に分けて反応に加え、室温で撹拌した。水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｄ（３．９ ｇ， 収率７１．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７５．２，２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
室温で化合物１ｃ（３．９ ｇ， １９．８８ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．１８ ｇ， １７．８９ ｍｍｏｌ）を数回に分けて反応に加え、室温で撹拌した。水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｄ（３．９ ｇ， 収率７１．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７５．２，２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0120】
ステップ４
化合物１ｄ（３．０ ｇ， １０．９０ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８ ｍＬ）を反応フラスコに加えて７０℃に昇温し、２つの注射ポンプにより同時にアセトン（３．８ ｇ， ６５．４４ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（４．６ ｇ， ２１．７１ ｍｍｏｌ）を反応に徐々に加え、７０℃で撹拌し、反応終了後に室温に冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、濃縮して表題化合物１ｅ（１．９７ ｇ， 収率５７．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５．２，３１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１ｄ（３．０ ｇ， １０．９０ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８ ｍＬ）を反応フラスコに加えて７０℃に昇温し、２つの注射ポンプにより同時にアセトン（３．８ ｇ， ６５．４４ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（４．６ ｇ， ２１．７１ ｍｍｏｌ）を反応に徐々に加え、７０℃で撹拌し、反応終了後に室温に冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、濃縮して表題化合物１ｅ（１．９７ ｇ， 収率５７．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１５．２，３１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0121】
ステップ５
化合物１ｅ（１．９７ ｇ， ６．２５ ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．６８ ｇ， ９．３８ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１０ ｍｇ， ０．９４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ ｇ， １８．７５ ｍｍｏｌ）、トリス（２－トリル）ホスフィン（５７１ ｍｇ， １．８９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後、１００℃で５時間マイクロ波反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｆ（１．４ ｇ， 収率７３．１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１ｅ（１．９７ ｇ， ６．２５ ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．６８ ｇ， ９．３８ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１０ ｍｇ， ０．９４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ ｇ， １８．７５ ｍｍｏｌ）、トリス（２－トリル）ホスフィン（５７１ ｍｇ， １．８９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後、１００℃で５時間マイクロ波反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｆ（１．４ ｇ， 収率７３．１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0122】
ステップ６
室温で化合物１ｆ（１．５ ｇ， ４．９０ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのクロロホルムに溶け、窒素ガスで置換した後に０℃に降温した。０℃で液体臭素（２．０ ｍＬ， ５．３６ ｍｍｏｌ）を５分間以内で反応に滴下し、そして０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してからＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に降温した。０℃でトリエチルアミン（１．１９ ｍＬ， ８．５８ ｍｍｏｌ）を２分間以内で反応に滴下し、室温に徐々に昇温し、そして１２時間撹拌し、水（５０ ｍＬ）を加え、有機相を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１００ ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）、濃縮して表題化合物１ｇ（３１０ ｍｇ， 収率１８．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．９，３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
室温で化合物１ｆ（１．５ ｇ， ４．９０ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのクロロホルムに溶け、窒素ガスで置換した後に０℃に降温した。０℃で液体臭素（２．０ ｍＬ， ５．３６ ｍｍｏｌ）を５分間以内で反応に滴下し、そして０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してからＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に降温した。０℃でトリエチルアミン（１．１９ ｍＬ， ８．５８ ｍｍｏｌ）を２分間以内で反応に滴下し、室温に徐々に昇温し、そして１２時間撹拌し、水（５０ ｍＬ）を加え、有機相を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１００ ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）、濃縮して表題化合物１ｇ（３１０ ｍｇ， 収率１８．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．９，３４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0123】
ステップ７
化合物１ｇ（３１０ ｍｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）、ビス［（＋）－ピナンジオラート］ジボロン（５５３ ｍｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０２ ｍｇ， ２．０６ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１５ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後に６０℃で２時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶離してきた）濃縮して表題化合物１ｈ（２１０ ｍｇ， 収率５１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１ｇ（３１０ ｍｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）、ビス［（＋）－ピナンジオラート］ジボロン（５５３ ｍｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０２ ｍｇ， ２．０６ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１５ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後に６０℃で２時間反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶離してきた）濃縮して表題化合物１ｈ（２１０ ｍｇ， 収率５１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0124】
ステップ８
２５ ｍＬの反応フラスコにジクロロメタン（３ ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。－７８℃で反応フラスコにジエチル亜鉛ｎ－ヘキサン溶液（２．２ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（８７６ ｍｇ， ３．２６ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして－７８℃で２０分間撹拌した。化合物１ｉ（１２０ ｍｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶けて５分間以内で反応に滴下し、滴下完了後に－７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温に昇温して室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで（１０ ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｉ（５２ ｍｇ， 収率４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２５ ｍＬの反応フラスコにジクロロメタン（３ ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。－７８℃で反応フラスコにジエチル亜鉛ｎ－ヘキサン溶液（２．２ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（８７６ ｍｇ， ３．２６ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして－７８℃で２０分間撹拌した。化合物１ｉ（１２０ ｍｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶けて５分間以内で反応に滴下し、滴下完了後に－７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温に昇温して室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで（１０ ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物１ｉ（５２ ｍｇ， 収率４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0125】
ステップ９
室温で化合物１ｉ（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を０．５ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、水酸化ナトリウム溶液（３ ｍｏｌ／Ｌ， ０．５ ｍＬ）を加え、撹拌しながら反応させた。そして０℃に降温し、トリエチルシラン（３０．４ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）、イソブチルホウ酸（３３．７ ｍｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８ ｍＬ）を順に加えた。室温に徐々に昇温して反応させ、反応終了後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をＣ１８逆相カラムにより精製し［水（０．１％のトリフルオロ酢酸）／アセトニトリル＝１／１］、凍結乾燥した後、１対のエナンチオマーである表題化合物１（１２．３ ｍｇ， 収率２１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
室温で化合物１ｉ（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を０．５ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、水酸化ナトリウム溶液（３ ｍｏｌ／Ｌ， ０．５ ｍＬ）を加え、撹拌しながら反応させた。そして０℃に降温し、トリエチルシラン（３０．４ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）、イソブチルホウ酸（３３．７ ｍｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８ ｍＬ）を順に加えた。室温に徐々に昇温して反応させ、反応終了後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をＣ１８逆相カラムにより精製し［水（０．１％のトリフルオロ酢酸）／アセトニトリル＝１／１］、凍結乾燥した後、１対のエナンチオマーである表題化合物１（１２．３ ｍｇ， 収率２１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
【0126】
【化28】
【化29】
窒素ガスの保護で化合物２ａ（５ ｇ， ２８．７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶けて０℃に降温し、水素化ナトリウム（１．７ ｇ， ４３．０ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて０℃で撹拌しながら反応させた。その後、ブロモメチルメチルエーテル（２．８ ｍＬ， ３４．５ ｍｍｏｌ）を反応系に滴下して反応させ続けた。反応終了後、水（１００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）、濃縮して表題化合物２ｂ（４．５ ｇ， 収率７２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0127】
ステップ２
化合物２ｂ（４．５ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ）とテトラメチルエチレンジアミン（４．６ ｍＬ， ３０．９ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。ｎ－ブチルリチウム（１３．２ ｍＬ， ３３．０ ｍｍｏｌ）を反応に滴下して撹拌しながら反応させ続けた。砕いたドライアイス（１１ ｇ， ２５０ ｍｍｏｌ）を反応に加え、－７８℃で撹拌しながら反応させた後、室温に徐々に昇温し、１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１００ ｍＬ）で反応をクエンチし、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｃ（２．５ ｇ， 収率５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．２ ［Ｍ－Ｈ］－
化合物２ｂ（４．５ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ）とテトラメチルエチレンジアミン（４．６ ｍＬ， ３０．９ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。ｎ－ブチルリチウム（１３．２ ｍＬ， ３３．０ ｍｍｏｌ）を反応に滴下して撹拌しながら反応させ続けた。砕いたドライアイス（１１ ｇ， ２５０ ｍｍｏｌ）を反応に加え、－７８℃で撹拌しながら反応させた後、室温に徐々に昇温し、１ ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１００ ｍＬ）で反応をクエンチし、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｃ（２．５ ｇ， 収率５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0128】
ステップ３
室温で化合物２ｃ（２．５ ｇ， １１．５ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのＤＣＭに溶け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．２ ｇ， １２．６ ｍｍｏｌ）を反応に数回に分けて加え、室温で撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｄ（２．８ ｇ， 収率８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．２，２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
室温で化合物２ｃ（２．５ ｇ， １１．５ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのＤＣＭに溶け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．２ ｇ， １２．６ ｍｍｏｌ）を反応に数回に分けて加え、室温で撹拌しながら反応させた。反応終了後、水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｄ（２．８ ｇ， 収率８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．２，２９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0129】
ステップ４
中間体２ｄ（２．８ ｇ， ９．４ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＴＨＦに溶け、氷水浴で、水素化ナトリウム（０．５６ ｍＬ， ２８．３ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら反応させた。ＢｎＢｒ（３．４ ｍＬ， ２８．３ ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加え、撹拌し続け、反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶液を除去し、カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により化合物２ｅ（２．０ ｇ， 収率４４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．２，４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２ｄ（２．８ ｇ， ９．４ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのＴＨＦに溶け、氷水浴で、水素化ナトリウム（０．５６ ｍＬ， ２８．３ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら反応させた。ＢｎＢｒ（３．４ ｍＬ， ２８．３ ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加え、撹拌し続け、反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶液を除去し、カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により化合物２ｅ（２．０ ｇ， 収率４４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．２，４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0130】
ステップ５
化合物２ｅ（２ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．９ ｍＬ， １３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ ｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ ｍＬ， ２７．７ｍｍｏｌ）、トリス（２－トリル）ホスフィン（０．２８ ｇ， ０．９２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後、１００℃でマイクロ波反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｆ（２．１ ｇ， 収率５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２ｅ（２ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．９ ｍＬ， １３．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ ｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ ｍＬ， ２７．７ｍｍｏｌ）、トリス（２－トリル）ホスフィン（０．２８ ｇ， ０．９２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後、１００℃でマイクロ波反応させ、室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｆ（２．１ ｇ， 収率５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0131】
ステップ６
室温で化合物２ｆ（１．１ ｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのクロロホルムに溶け、窒素ガスで置換した後に０℃に降温した。０℃で液体臭素（１．０ ｍＬ， ２．６ ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、そして０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してからＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に降温し、トリエチルアミン（０．６ ｍＬ， ４．３ ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、室温に徐々に昇温し、撹拌した。反応終了後、水（５０ ｍＬ）を加え、有機相を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｇ（４００ ｍｇ， 収率３２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．２，５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
室温で化合物２ｆ（１．１ ｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのクロロホルムに溶け、窒素ガスで置換した後に０℃に降温した。０℃で液体臭素（１．０ ｍＬ， ２．６ ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、そして０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してからＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に降温し、トリエチルアミン（０．６ ｍＬ， ４．３ ｍｍｏｌ）を反応に滴下し、室温に徐々に昇温し、撹拌した。反応終了後、水（５０ ｍＬ）を加え、有機相を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）、濃縮して表題化合物２ｇ（４００ ｍｇ， 収率３２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．２，５０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0132】
ステップ７
化合物２ｇ（４００ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、ビス［（＋）－ピナンジオラート］ジボロン（４２７ ｍｇ， １．１９ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５６ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１７．９ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後に６０℃で反応させた。反応終了後に室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、濃縮して表題化合物２ｈ（３００ ｍｇ， 収率６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２ｇ（４００ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、ビス［（＋）－ピナンジオラート］ジボロン（４２７ ｍｇ， １．１９ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５６ ｍｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１７．９ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで置換した後に６０℃で反応させた。反応終了後に室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、濃縮して表題化合物２ｈ（３００ ｍｇ， 収率６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0133】
ステップ８
２５ ｍＬの反応フラスコにジクロロメタン（６ ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。－７８℃で反応フラスコにジエチル亜鉛ｎ－ヘキサン溶液（１９．９ ｍＬ， １９．９ ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（２．６８ ｍＬ， ３３．２ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして－７８℃で撹拌しながら反応させた。化合物２ｈ（４００ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶けて反応に滴下し、－７８℃で撹拌しながら反応させた後、室温に徐々に昇温して反応させ、反応終了後に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）、濃縮して表題混合物２ｉ（４０ ｍｇ， 収率９．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２５ ｍＬの反応フラスコにジクロロメタン（６ ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後に－７８℃に降温した。－７８℃で反応フラスコにジエチル亜鉛ｎ－ヘキサン溶液（１９．９ ｍＬ， １９．９ ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（２．６８ ｍＬ， ３３．２ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして－７８℃で撹拌しながら反応させた。化合物２ｈ（４００ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶けて反応に滴下し、－７８℃で撹拌しながら反応させた後、室温に徐々に昇温して反応させ、反応終了後に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）、濃縮して表題混合物２ｉ（４０ ｍｇ， 収率９．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0134】
ステップ９
室温で化合物２ｉ（１０ ｍｇ， ０．０１６ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのジクロロメタンに溶け、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．２ ｍＬ， １ Ｍ）を加え、－７８℃で撹拌した。そして室温に徐々に昇温し、反応完了後、メタノールを加えて反応をクエンチし、減圧濃縮し、得られた粗生成物をＣ１８逆相カラムにより精製し（水（０．１％のトリフルオロ酢酸）／アセトニトリル＝１／１）、凍結乾燥した後、１対のエナンチオマーである表題化合物２（２ ｍｇ， 収率４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．９６（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
室温で化合物２ｉ（１０ ｍｇ， ０．０１６ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのジクロロメタンに溶け、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．２ ｍＬ， １ Ｍ）を加え、－７８℃で撹拌した。そして室温に徐々に昇温し、反応完了後、メタノールを加えて反応をクエンチし、減圧濃縮し、得られた粗生成物をＣ１８逆相カラムにより精製し（水（０．１％のトリフルオロ酢酸）／アセトニトリル＝１／１）、凍結乾燥した後、１対のエナンチオマーである表題化合物２（２ ｍｇ， 収率４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．９６（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
【0135】
【化30】
【化31】
【化32】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０７－７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３－６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【0136】
ステップ２
反応フラスコに３－２（２５．８ ｇ， １４３ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）、ＴＭＤＰＡ（２０．０ ｇ， １７２ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、無水ＴＨＦ（２５８ ｍＬ， １０ Ｖ）を加え、系を－６５℃以下に降温した。Ｎ２保護で１．６ Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（１４３ ｍＬ， ２２９ ｍｍｏｌ， １．６ ｅｑ）を滴下し、温度を－６５℃以下に制御し、滴下完了後に－６５℃で１ ｈ撹拌した。ドライアイス（２０ ｅｑ）を無水ＴＨＦで洗浄してから数回に分けて反応液に加え、反応温度を－３０℃以下に制御した。氷浴で２００ ｍＬの飽和クエン酸溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、水相をＥＡ／ＴＨＦ（１：１）で抽出し（１５０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し（１５０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を４００ ｍＬのＰＥ／ＥＡ（３：１）で１ ｈスラリー化し、ろ過し、約２４．４ ｇの３－３を得て、収率は７６．０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０－６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【化33】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０－６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【0137】
ステップ３
３－３（２２．２ ｇ， ９８．８ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を秤量して反応フラスコに加え、ＥｔＯＨ（３３０ ｍＬ， １５ Ｖ）を加え、氷浴でＴｆＯＨ（２３．７ ｇ， １５８ ｍｍｏｌ， １．６ ｅｑ）を加え、氷浴のままにして２０ ｍｉｎ撹拌した。３００ ｍＬの酢酸エチル及び３００ ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液を加えて反応液を希釈し、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して乾燥させた後に粗生成物３－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６－６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６３－４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【化34】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６－６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６３－４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【0138】
ステップ４
３－４（２６．０ ｇ， １４４ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を秤量して反応フラスコに加え、ＥｔＯＨ（２６０ ｍＬ， １０ Ｖ）を加え、ＴｆＯＨ（２６．０ ｇ， １７３ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を加え、一晩還流させた。２６０ ｍＬのＥｔＯＨを補充し、一晩還流させ続けた。ＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３００ ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、分液し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して約１３．２ｇの３－５を得て、２ステップの収率は６４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８－６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６３－４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１０－３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化35】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８－６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６３－４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１０－３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0139】
ステップ５
化合物３－５（１３．２ ｇ， ６３．５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を秤量して反応フラスコに入れ、ＤＭＦ（１３２ ｍＬ， １０ Ｖ）及びｔ－ＢｕＯＫ（９．２６ ｇ， ８２．５ ｍｍｏｌ， １．３ ｅｑ）を加え、氷浴で２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１５．０ ｇ， ７６．２ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を滴下し、滴下完了後に１４０℃に昇温して一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、分液し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ ｍＬ×２）、有機相を合わせ、有機相を順にＨ２Ｏ（２００ ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、約９．００ ｇの３－６を得て、収率は４３．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．６２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００－３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【化36】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．６２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００－３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【0140】
ステップ６
反応フラスコに３－６（９．８０ ｇ， ３０．２ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）、９８ ｍＬのＤＣＥ（１０ Ｖ）及び２．３８ ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（２５％ ｗｔ）を加え、反応が終了するまで還流反応させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して約４．５１ ｇの生成物３－７を得て、収率は６４．３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２－７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【化37】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２－７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0141】
ステップ７
塩化ニッケル（０．５０５ ｇ， ３．８８ ｍｍｏｌ， ０．２ ｅｑ）を秤量して反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（２２．５ ｍＬ， ５ Ｖ）を加え、更にトリ－ｎ－オクチルホスフィン（３．２０ ｇ， ７．７８ ｍｍｏｌ， ０．４ ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、１ ｈ還流反応させ後に室温に降温した。３－７（４．５１ ｇ， １９．４ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を秤量して別の反応フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（６７．５ ｍＬ， １５ Ｖ）を加え、更にビス（ピナコラート）ジボロン（７．４１ ｇ， ２９．２ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）、炭酸カリウム（７．２４ ｇ， ５４．５ ｍｍｏｌ， ２．７ ｅｑ）、炭酸セシウム（１．９０ ｇ， ５．８３ ｍｍｏｌ， ０．３ ｅｑ）を加え、最後に塩化ニッケル／トリ－ｎ－オクチルホスフィンで調製された触媒系を加え、窒素ガスで置換し、２ ｈ還流反応させた。反応系を０℃～５℃に降温し、ＭＴＢＥ（１９９ ｍＬ， １５ Ｖ）と脱イオン水（１９９ ｍＬ， １５ Ｖ）を加え、更に６ Ｎの塩酸でｐＨを１に調整し、０℃～５℃に保温して３０ ｍｉｎ撹拌した。分層し、水相をＭＴＢＥ（１３２ ｍＬ， １０ Ｖ）で１回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣ１８逆相分取カラムにより精製し、正成分を収集し、濃縮し、６ Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝１～２に調整し、更にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮乾燥させて４．１４ ｇの３－８を得て、収率は８２．１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７８－７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．００－５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【化38】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７８－７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．００－５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
【0142】
ステップ８
反応フラスコにおいてアルゴンで置換し、１ Ｍのジエチル亜鉛のｎ－ヘキサン溶液５５．７ ｍＬ（４．０ ｅｑ）を加え、反応系を－４０℃に降温した。ジヨードメタン（２９．８ ｇ， １１１ ｍｍｏｌ， ８．０ ｅｑ）を９ ｍＬのジクロロメタンに溶け、注射器で徐々にジエチル亜鉛のｎ－ヘキサン溶液を滴下し、－４０℃で３０ ｍｉｎ撹拌し続けた。トリフルオロ酢酸（６．３５ ｇ， ５５．７ ｍｍｏｌ， ４．０ ｅｑ）を９ ｍＬのジクロロメタンに溶け、注射器で上記溶液を徐々に滴下し、－４０℃で３０ ｍｉｎ撹拌し続けた。３－８（３．６２ ｇ， １３．９ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を１２．５ ｍＬのジクロロメタンに溶け、注射器で徐々に上記系を滴下し、滴下完了後、徐々に昇温して３ ｈ反応させ続けた。１ Ｍの塩酸で反応をクエンチし、２５ ｍＬのジクロロメタンを加えて系を希釈し、有機相を分離し、水相を更に２５ ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後にＨＰＬＣにより分取して１．４２ ｇの３－９を得て、収率は３７．３％であった。ラセミ体３－９をキラル分割した後に約３２０ ｍｇの３－９－１、約３００ ｍｇの３－９－２を得た。
単一配置の化合物３－９－１：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．８３２分間、キラル純度＞９９％（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ， ２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， １０ μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ））
単一配置の化合物３－９－２：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．９６８分間、キラル純度＞９９％（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ， ２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， １０ μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ））
ラセミ体３－９１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．３５（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１－１．２５ （ｍ， １Ｈ）． ０．６１－０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２－０．３９ （ｍ， １Ｈ）．
【化39】
単一配置の化合物３－９－１：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．８３２分間、キラル純度＞９９％（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ， ２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， １０ μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ））
単一配置の化合物３－９－２：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．９６８分間、キラル純度＞９９％（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ， ２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， １０ μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ））
ラセミ体３－９１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．３５（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１－１．２５ （ｍ， １Ｈ）． ０．６１－０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２－０．３９ （ｍ， １Ｈ）．
【0143】
ステップ９
反応フラスコに０．２５ ｍＬのメタノール及び０．２５ ｍＬの１，４－ジオキサンを加え、３－９－１（５４．８ ｍｇ， ０．２００ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）を加え、０．２５ ｍＬの２５％ ｗｔの水酸化ナトリウム水溶液を加え、５０℃で一晩反応させた。真空下で濃縮してメタノールと１，４－ジオキサンを除去し、１ ｍＬの脱イオン水を補充した。６ Ｍの塩酸で系をｐＨ＝８に調整し、ＭＴＢＥで抽出した。水相を更に６ Ｍの塩酸で系をｐＨ＝１～２に調整した。水相に生成物がないように水相を５ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、真空下で濃縮し、遊離酸３合計４０．８ ｍｇを得た。遊離酸を４ ｍＬのアセトニトリルに溶け、２．０ ｅｑの水酸化ナトリウムを正確に秤量し、４ ｍＬの水溶液に調製し、上記反応系に加え、室温で３０ ｍｉｎ撹拌した。真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、水相を直接的に凍結乾燥して生成物３－Ｎａ合計３９．５ ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， １．６９－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ０．７２－０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．２８－０．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４
【化40】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， １．６９－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ０．７２－０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．２８－０．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４
【0144】
ステップ１
化合物１ｉを逆相分取により分離し、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １９×１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：ＡＣＮ）異性体１ｉ－１（１７ ｍｇ， 収率１４％）及び異性体１ｉ－２（５２ ｍｇ， 収率４２％）を得た。
化合物１ｉ－１：
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：保持時間４．１６分間、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ、１．８ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：０．０５％のＦＡ／ＡＣＮ）。
化合物１ｉ－２：
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：保持時間４．２２分間、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ、１．８ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：０．０５％のＦＡ／ＡＣＮ）。
化合物１ｉを逆相分取により分離し、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １９×１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：ＡＣＮ）異性体１ｉ－１（１７ ｍｇ， 収率１４％）及び異性体１ｉ－２（５２ ｍｇ， 収率４２％）を得た。
化合物１ｉ－１：
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：保持時間４．１６分間、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ、１．８ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：０．０５％のＦＡ／ＡＣＮ）。
化合物１ｉ－２：
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：保持時間４．２２分間、（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ ｍｍ、１．８ μｍ、移動相１：０．０５％のＦＡ／Ｈ２Ｏ、移動相２：０．０５％のＦＡ／ＡＣＮ）。
【0145】
ステップ２
実施例１のステップ９の方法によって、化合物１ｉ－２を反応物として化合物１－１を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔｑ， Ｊ ＝ ６．２， ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１のステップ９の方法によって、化合物１ｉ－２を反応物として化合物１－１を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔｑ， Ｊ ＝ ６．２， ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0146】
ステップ３
化合物１－１を反応フラスコに加え、２．０５ ｅｑのＮａＯＨ水溶液を加え、１ ｈ撹拌した後、溶液をそのまま凍結乾燥し、化合物１－１－Ｎａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｂｒ， １Ｈ）， ０．７７－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３－０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６－０．２０ （ｍ， １Ｈ）．
生物学的評価
【化41】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｂｒ， １Ｈ）， ０．７７－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３－０．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６－０．２０ （ｍ， １Ｈ）．
生物学的評価
【0147】
以下、試験例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
試験例１
試験例１
【0148】
1.実験の目的
３株の薬物耐性菌に対する化合物／化合物の組み合わせの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を試験した。
３株の薬物耐性菌に対する化合物／化合物の組み合わせの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を試験した。
【0149】
2.実験の材料
1)抗生物質であるセフェピム及びビアペネム（ＭＣＥ社から購入）であり、２つの抗生物質を対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８（合成はＷＯ２０１８００５６６２Ａ１を参照）、ＶＮＲＸ－５１３３（合成はＷＯ２０１４０８９３６５Ａ１を参照）、化合物１及び化合物２を３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)試験待ちの菌株Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＲＬＧ－２８２９（Ｕｒｉｎｅ）であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＢタイプとＤタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムを増強させる能力を試験するために適用可能であり、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１７０５であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＡタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムとビアペネムを増強させる能力を試験するために適用可能であり、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４７２であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＢタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムとビアペネムを増強させる能力を試験するために適用可能である。
1)抗生物質であるセフェピム及びビアペネム（ＭＣＥ社から購入）であり、２つの抗生物質を対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８（合成はＷＯ２０１８００５６６２Ａ１を参照）、ＶＮＲＸ－５１３３（合成はＷＯ２０１４０８９３６５Ａ１を参照）、化合物１及び化合物２を３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)試験待ちの菌株Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＲＬＧ－２８２９（Ｕｒｉｎｅ）であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＢタイプとＤタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムを増強させる能力を試験するために適用可能であり、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１７０５であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＡタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムとビアペネムを増強させる能力を試験するために適用可能であり、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４７２であって、当該菌株はβ－ラクタマーゼ阻害剤のＢタイプのβ－ラクタマーゼに対するセフェピムとビアペネムを増強させる能力を試験するために適用可能である。
【0150】
3.実験の手順
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
【0151】
３０ μＬの化合物母液を取って９６－ｖウェルプレートの１列目に加え、２列目～１０列目にＤＭＳＯを加えた。その後、ピペットガンで１列目から１５ μＬを取り出して２列目に加え、軽く均一に混合し、更に２列目から１５ μＬの溶液を取り出して３列目に加え、順に１０列目まで勾配希釈した。（２００ ｘのβラクタマーゼ阻害剤作動液に調製した）。２つの抗生物質を対応する溶剤で１．６ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
【0152】
２００ ｘのβラクタマーゼ阻害剤溶液１ μＬと１．６ ｍｇ／ｍＬの抗生物質１ μＬをそれぞれ取って新たな９６ウェル円底プレートに入れた。一晩培養したプレートをインキュベーターから取り出し、接種用ループで幾つかの単クローンを選び取って生理食塩水に入れ、菌液濃度を約１．０×１０８ ＣＦＵ／ｍＬに調整し、培地で２００倍希釈し、１９８ μＬの調整済みの菌液を取って試験プレートに入れた。試験プレートを３７℃のインキュベーターに置いて１８ ｈ～２４ ｈ培養した。２０ ｈ培養した９６ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、見られる細菌の成長が認められない濃度を最小発育阻止濃度と定義した。
【0153】
化合物１及び化合物２のそれぞれのセフェピムとビアペネムの存在での３つの異なる菌株に対する最小発育阻止濃度は、下記の表に示されている。
【0154】
【表1】
【0155】
1.実験の目的
化合物１－１－Ｎａ及びＱＰＸ－７７２８とセフェピムとの併用による薬物耐性菌への最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を試験した。
化合物１－１－Ｎａ及びＱＰＸ－７７２８とセフェピムとの併用による薬物耐性菌への最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を試験した。
【0156】
2.実験の材料
1)抗生物質セフェピムを対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８、化合物１－１－Ｎａを３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)試験待ちの菌株であるセフェピム耐性アシネトバクターバウマニー（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００３３、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００３５、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００７８）、セフェピム耐性大腸菌（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００５５、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１１４、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０３７１、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０３７０）、セフェピム耐性クレブシエラニューモニエ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０００３、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１２６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００８０、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００７６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１５８）、セフェピム耐性シュードモナスエルギノーザ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４３９、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４４４、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０２４６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４４１）は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社から入手した。
1)抗生物質セフェピムを対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８、化合物１－１－Ｎａを３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)試験待ちの菌株であるセフェピム耐性アシネトバクターバウマニー（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００３３、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００３５、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００７８）、セフェピム耐性大腸菌（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００５５、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１１４、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０３７１、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０３７０）、セフェピム耐性クレブシエラニューモニエ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０００３、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１２６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００８０、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００７６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１５８）、セフェピム耐性シュードモナスエルギノーザ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４３９、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４４４、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０２４６、ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０４４１）は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社から入手した。
【0157】
3.実験の手順
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
【0158】
３０ μＬの化合物母液を取って９６－ｖウェルプレートの１列目に加え、２列目～１０列目にＤＭＳＯを加えた。その後、ピペットガンで１列目から１５ μＬを取り出して２列目に加え、軽く均一に混合し、更に２列目から１５ μＬの溶液を取り出して３列目に加え、順に１０列目まで勾配希釈した。（２００ ｘのβラクタマーゼ阻害剤作動液に調製した）。抗生物質を対応する溶剤で１．６ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
【0159】
ＱＰＸ－７７２８及び化合物１－１－Ｎａのそれぞれのセフェピムの存在での３つの異なる菌株に対する最小発育阻止濃度は、下記の表に示されている。
【0160】
【表2-1】
【表2-2】
【0161】
その結果、セフェピム耐性の大腸菌、クレブシエラニューモニエに対して、化合物１－１－ＮａとＱＰＸ－７７２８は、何れもセフェピムの抗菌活性を明らかに回復させることができることが分かった。
試験例３
試験例３
【0162】
1.実験の目的
ＣＰＭの殺菌活性を回復させる化合物１－１－ＮａとＱＰＸ７７２８の能力を比較した。
ＣＰＭの殺菌活性を回復させる化合物１－１－ＮａとＱＰＸ７７２８の能力を比較した。
【0163】
2.実験の材料
1)抗生物質セフェピムを対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８、化合物１－１－Ｎａを３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)様々なβ－ラクタマーゼを発現した試験待ちの菌株であるセフェピム耐性クレブシエラニューモニエ（ＡＲＬＧ－１１２７（Ｕｒｉｎｅ）、ＡＲＬＧ－１１９５、ＡＲＬＧ－１１９６、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１７０５、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１８９８、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１８９９、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２３４３、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４７０）は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社から入手した。
1)抗生物質セフェピムを対応する溶剤で１２．８ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
2)ＱＰＸ－７７２８、化合物１－１－Ｎａを３．２ ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液に調製した。
3)様々なβ－ラクタマーゼを発現した試験待ちの菌株であるセフェピム耐性クレブシエラニューモニエ（ＡＲＬＧ－１１２７（Ｕｒｉｎｅ）、ＡＲＬＧ－１１９５、ＡＲＬＧ－１１９６、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１７０５、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１８９８、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１８９９、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２３４３、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４７０）は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社から入手した。
【0164】
3.実験の手順
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
生物学的安全キャビネットを紫外線で３０分間殺菌した。－８０℃の冷蔵庫からグリセロール管を取り出し、接種用ループでグリセロール管の中を軽く数回掻き回し、菌をＭＨＩＩＡ固体プレートに接種した。プレートを３７℃のインキュベーターに置いて一晩培養した。
【0165】
３０ μＬの化合物母液を取って９６－ｖウェルプレートの１列目に加え、２列目～１０列目にＤＭＳＯを加えた。その後、ピペットガンで１列目から１５ μＬを取り出して２列目に加え、軽く均一に混合し、更に２列目から１５ μＬの溶液を取り出して３列目に加え、順に１０列目まで勾配希釈した。（２００ ｘのβラクタマーゼ阻害剤作動液に調製した）。抗生物質を対応する溶剤で１．６ ｍｇ／ｍＬの溶液に希釈した。
【0166】
ＱＰＸ－７７２８及び化合物１－１－Ｎａのそれぞれのセフェピムの存在での３つの異なる菌株に対する最小発育阻止濃度は、下記の表に示されている。
【0167】
【表3-1】
【表3-2】
【0168】
その結果、セフェピム耐性のクレブシエラニューモニエに対して、化合物１－１－ＮａとＱＰＸ－７７２８は、何れもセフェピムの抗菌活性を明らかに回復させることができることが分かった。
試験例４
試験例４
【0169】
1.実験の目的
ＩＣＲマウスに単回静脈内投与した化合物１－１－ＮａとＱＰＸ７７２８二ナトリウム塩の暴露量を比較した。
ＩＣＲマウスに単回静脈内投与した化合物１－１－ＮａとＱＰＸ７７２８二ナトリウム塩の暴露量を比較した。
【0170】
2.実験の材料
化合物ＱＰＸ－７７２８二ナトリウム塩（ＣＮ１０９４１５３８６を参照して合成して得た）と化合物１－１－Ｎａ（遊離型薬物理論量＝秤量量×補正因子）を正確に秤量し、まず滅菌注射用水で４０ ｍｇ／ｍＬに溶解し、次に生理食塩水で投与濃度に希釈した。投与当日に調製し、４℃の条件で保存した。
化合物ＱＰＸ－７７２８二ナトリウム塩（ＣＮ１０９４１５３８６を参照して合成して得た）と化合物１－１－Ｎａ（遊離型薬物理論量＝秤量量×補正因子）を正確に秤量し、まず滅菌注射用水で４０ ｍｇ／ｍＬに溶解し、次に生理食塩水で投与濃度に希釈した。投与当日に調製し、４℃の条件で保存した。
【0171】
3.実験の手順
下記の群分け方に従ってＩＣＲマウスに単回静脈内注射で投与し、そして投与後の０．０８３ ｈ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、１２ ｈに、伏在静脈又は眼底静脈叢から約０．１ ｍＬ／時点採血し、生物分析方法を確立して様々な時点での血中薬物濃度を測定し、薬物動態に関連するパラメーターを算出した。
下記の群分け方に従ってＩＣＲマウスに単回静脈内注射で投与し、そして投与後の０．０８３ ｈ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、１２ ｈに、伏在静脈又は眼底静脈叢から約０．１ ｍＬ／時点採血し、生物分析方法を確立して様々な時点での血中薬物濃度を測定し、薬物動態に関連するパラメーターを算出した。
【0172】
【表4-1】
【表4-2】
【0173】
結果は下記の表の通りである
【表5】
【0174】
その結果、マウスに単回静脈内投与した化合物１－１－Ｎａの暴露量は、ＱＰＸ７７２８二ナトリウム塩の５倍に近く、類似の薬効を得る場合に投与量を低減し、薬剤の毒性や副作用を減少させることに有利であることが分かった。
【国際調査報告】