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特表2024-514090６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－Ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-28
(54)【発明の名称】６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－Ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 403/12 20060101AFI20240321BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20240321BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240321BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240321BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240321BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240321BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240321BHJP
【ＦＩ】
C07D403/12
A61K31/501
A61P1/04
A61P17/06
A61P19/02
A61P29/00
A61P37/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560010
(86)(22)【出願日】2022-03-24
(85)【翻訳文提出日】2023-11-24
(86)【国際出願番号】 US2022021815
(87)【国際公開番号】W WO2022212181
(87)【国際公開日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】63/167,504
(32)【優先日】2021-03-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】チェ，キャンディス ワイ
(72)【発明者】
【氏名】ロバーツ，ダニエル リチャード
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ，チェンコウ
(72)【発明者】
【氏名】ダブロス，マルタ
(72)【発明者】
【氏名】レンブケ，フランツ
(72)【発明者】
【氏名】イェーツ，イアン
(72)【発明者】
【氏名】ケルク，ナタリー ルイーズ
(72)【発明者】
【氏名】ピアソン，デイビッド ジェイムズ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC41
4C063DD28
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC60
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA20
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
(57)【要約】
提供されるのは、６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの数結晶形態：形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊおよび形態Ｋである。これら結晶形態のいくつかは水和物である。これらの結晶形態の各々の特徴づけデータを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｆ。
【請求項2】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項１の結晶形態：(ｉ)実質的に次のものに等しい単位格子パラメータ：
ａ＝５４.５０±０.１０Å
ｂ＝７.８３±０.１０Å
ｃ＝２３.４３±０.１０Å
α＝９０.０°
β＝１０２.４±１.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｃ２／ｃ
分子／単位格子(Ｚ)：１６
(ここで、化合物(Ｉ)の形態Ｆの単位格子パラメータは約２９６Ｋの温度で測定する)；
(ii)３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(iii)実質的に図１に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【請求項3】
３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１の結晶形態。
【請求項4】
３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１の結晶形態。
【請求項5】
３.３±０.２、７.７±０.２および９.０±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１の結晶形態。
【請求項6】
３.３±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２および２５.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１の結晶形態。
【請求項7】
該形態Ｆが実質的に純粋な形態である、請求項１の結晶形態。
【請求項8】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｆである、組成物。
【請求項9】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｆである、請求項８の組成物。
【請求項10】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｆである、組成物。
【請求項11】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｆからなる、組成物。
【請求項12】
請求項１の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項13】
結晶形態Ｆの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｆが３.３±０.２および７.７±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項14】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項１～７の何れかの結晶形態Ｆの使用。
【請求項15】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｇ。
【請求項16】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項１５の結晶形態：(ｉ)３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(ii)実質的に図２に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【請求項17】
３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１５の結晶形態。
【請求項18】
３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１５の結晶形態。
【請求項19】
３.２±０.２および５.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１５の結晶形態。
【請求項20】
３.２±０.２、５.６±０.２および８.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項１５の結晶形態。
【請求項21】
該形態Ｇが実質的に純粋な形態である、請求項１５の結晶形態。
【請求項22】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｇである、組成物。
【請求項23】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｇである、請求項２２の組成物。
【請求項24】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｇである、組成物。
【請求項25】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｇからなる、組成物。
【請求項26】
請求項１５の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項27】
結晶形態Ｇの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｇが３.２±０.２および５.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項28】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項１５～２１の何れかの結晶形態Ｇの使用。
【請求項29】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｈ。
【請求項30】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項２９の結晶形態：(ｉ)８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(ii)実質的に図３に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【請求項31】
８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項２９の結晶形態。
【請求項32】
８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項２９の結晶形態。
【請求項33】
８.２±０.２および２１.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項２９の結晶形態。
【請求項34】
８.２±０.２、１３.８±０.２および２１.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項２９の結晶形態。
【請求項35】
該形態Ｈが実質的に純粋な形態である、請求項２９の結晶形態。
【請求項36】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｈである、組成物。
【請求項37】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｈである、請求項３６の組成物。
【請求項38】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｈである、組成物。
【請求項39】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｈからなる、組成物。
【請求項40】
請求項２９の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項41】
結晶形態Ｈの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｈが８.２±０.２および２１.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項42】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項２９～３５の何れかの結晶形態Ｈの使用。
【請求項43】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｉ。
【請求項44】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項４３の結晶形態：(ｉ)３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(ii)実質的に図４に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【請求項45】
３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項４３の結晶形態。
【請求項46】
３.３±０.２および５.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項４３の結晶形態。
【請求項47】
３.３±０.２、５.８±０.２および８.９±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項４３の結晶形態。
【請求項48】
３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折パターン(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項４３の結晶形態。
【請求項49】
該形態Ｉが実質的に純粋な形態である、請求項４３の結晶形態。
【請求項50】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｉである、組成物。
【請求項51】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｉである、請求項５０の組成物。
【請求項52】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｉである、組成物。
【請求項53】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｉからなる、組成物。
【請求項54】
請求項４３の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項55】
結晶形態Ｉの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｉが３.３±０.２および５.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項56】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項４３～４９の何れかの結晶形態Ｉの使用。
【請求項57】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｊ。
【請求項58】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項５７の結晶形態：(ｉ)４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(ii)実質的に図５に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(iii)約２６１℃～約２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱；
(iv)実質的に図６に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラム。
【請求項59】
４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項５７の結晶形態。
【請求項60】
４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項５７の結晶形態。
【請求項61】
７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項５７の結晶形態。
【請求項62】
(ｉ)７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)約２６１℃～約２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる、請求項５７の結晶形態。
【請求項63】
(ｉ)７.４±０.２、８.１±０.２および１６.０±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)約２６１℃～約２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる、請求項５７の結晶形態。
【請求項64】
(ｉ)７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図６に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項５７の結晶形態。
【請求項65】
(ｉ)７.４±０.２、８.１±０.２および２４.４±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図６に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項５７の結晶形態。
【請求項66】
約３０℃から約２００℃に加熱したとき、約０.１％未満の質量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項５７の結晶形態。
【請求項67】
該形態Ｊが実質的に純粋な形態である、請求項５７の結晶形態。
【請求項68】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｊである、組成物。
【請求項69】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｊである、請求項６８の組成物。
【請求項70】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｊである、組成物。
【請求項71】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｊからなる、組成物。
【請求項72】
請求項５７の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項73】
結晶形態Ｊの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｊが７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項74】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項５７～６７の何れかの結晶形態Ｊの使用。
【請求項75】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態Ｋ。
【請求項76】
次の少なくとも１個により特徴づけられる、請求項７５の結晶形態：(ｉ)３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(ii)実質的に図８に示すとおりの観察された粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；
(iii)約１３０℃未満であるピーク最大値を有する吸熱；
(iv)実質的に図９に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラム。
【請求項77】
３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項７５の結晶形態。
【請求項78】
３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項７５の結晶形態。
【請求項79】
７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、結晶形態のＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、請求項７５の結晶形態。
【請求項80】
(ｉ)７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)室温～約１２５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる、請求項７５の結晶形態。
【請求項81】
(ｉ)３.８±０.２、７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)室温～約１２５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる、請求項７５の結晶形態。
【請求項82】
(ｉ)７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図９に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項７５の結晶形態。
【請求項83】
(ｉ)３.８±０.２、７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図９に示すとおりの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項７５の結晶形態。
【請求項84】
室温～約１２５℃に加熱したとき約４％の質量減少を含む熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項７５の結晶形態。
【請求項85】
該形態Ｋが実質的に純粋な形態である、請求項７５の結晶形態。
【請求項86】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｋである、組成物。
【請求項87】
該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｋである、請求項８６の組成物。
【請求項88】
結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該結晶６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％が結晶形態Ｋである、組成物。
【請求項89】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含み、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドが本質的に結晶形態Ｋからなる、組成物。
【請求項90】
請求項７５の結晶形態および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項91】
結晶形態Ｋの６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、該結晶形態Ｋが７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、ＰＸＲＤパターンは室温で測定する)、医薬組成物。
【請求項92】
非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法における、請求項７５～８５の何れかの結晶形態Ｋの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、一般に６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態に関する。そのような結晶形態は、６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶水和物形態および６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶無水形態を含む。本発明はまた一般に該結晶形態を含む医薬組成物およびそのような結晶形態を得る方法に関する。
本発明は、一般に６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態に関する。そのような結晶形態は、６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶水和物形態および６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶無水形態を含む。本発明はまた一般に該結晶形態を含む医薬組成物およびそのような結晶形態を得る方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
化合物６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドは、式(Ｉ)：
の構造を有し、ここでは「化合物(Ｉ)」と称する。化合物(Ｉ)は、本件譲受人に譲渡されている米国特許ＲＥ４７,９２９Ｅに開示されている。米国特許ＲＥ４７,９２９Ｅはまた化合物(Ｉ)を用いる処置方法も開示する。化合物(Ｉ)はデュークラバシチニブとしても知られる。
化合物６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドは、式(Ｉ)：
【化1】
【0003】
化合物(Ｉ)は、乾癬、乾癬性関節炎、ループス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病および強直性脊椎炎などの自己免疫性および自己炎症性疾患の処置に関して現在臨床治験中のＴｙｋ２阻害剤である。
【0004】
医薬用途が意図される化学化合物の合成に際して、合成過程完了時かつ医薬製剤に化合物を提供する前、該化合物を単離および精製する必要がある。組み合わせたまたは別の連続工程であり得る単離および精製工程は、理想的に反応混合物の他の成分から該化合物を単離する間および／または単離化合物サンプルから不純物を除去するための精製の間収量の損失が最小限で、該化合物を精製固体として提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
単離および／または精製工程から再現性よく製造できる、そのような化合物の固体形態を提供することが望まれる。
【0006】
さらに、温度および湿度の種々の条件を含む、保存中、物理的および化学的に安定である固体形態で該化合物を単離することが望まれる。またさらなる処理をしやすい固体形態、例えば非晶質形態または他の結晶形態など他の固体形態に変換できる結晶形態で化合物を提供することも望まれる。
【0007】
ここに記載するとおり、化合物(Ｉ)の結晶形態は、驚くべきことにさらなる処理をしやすく、他の固体形態に変換できる。本発明はこれらおよび他の重要な態様に関する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
発明の概要
本発明は、結晶形態化合物(Ｉ)、すなわち形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊおよび形態Ｋを提供する。特定の形態を特徴づけるためここで使用する名称、例えば「形態Ｆ」、「形態Ｇ」などは、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する何らかの他の物質に関して限定するとみなしてはならず、むしろ、この名称は、またここに提供される特徴情報に従い解釈されるべきである単なる識別子である。
本発明は、結晶形態化合物(Ｉ)、すなわち形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊおよび形態Ｋを提供する。特定の形態を特徴づけるためここで使用する名称、例えば「形態Ｆ」、「形態Ｇ」などは、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する何らかの他の物質に関して限定するとみなしてはならず、むしろ、この名称は、またここに提供される特徴情報に従い解釈されるべきである単なる識別子である。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0010】
【図2】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0011】
【図3】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0012】
【図4】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0013】
【図5】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0014】
【図6】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す。
【0015】
【図7】化合物(Ｉ)の形態Ｊの熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【0016】
【図8】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋの観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)を示す。
【0017】
【図9】化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムを示す。
【0018】
【図10】化合物(Ｉ)の形態Ｋの熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
発明の詳細な記載
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読んだ上で、当業者にはより容易に理解され得る。明確性の理由のために、上および下で別の実施態様の文脈で記載する本発明のある特性を組み合わせて、一つの実施態様を形成し得ることも認識される。逆に、簡潔性の理由のために、一つの実施態様の文脈で記載する本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。
本発明の特性および利点は、次の詳細な記載を読んだ上で、当業者にはより容易に理解され得る。明確性の理由のために、上および下で別の実施態様の文脈で記載する本発明のある特性を組み合わせて、一つの実施態様を形成し得ることも認識される。逆に、簡潔性の理由のために、一つの実施態様の文脈で記載する本発明の種々の特性も、それらの下位の組み合わせを形成するために組み合わせ得る。
【0020】
特定の形態を特徴づけるためにここで使用する名称、例えば、「形態Ｆ」などは、ここに(またはここに引用する参考文献に)提供される特徴情報に従い解釈されるべきである単なる識別子であり、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する何らかの他の物質を除外するための限定ではない。
【0021】
ここに示す定義は、引用により本明細書に包含する何らかの特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義に優先する。
【0022】
用語「約」が前にある成分の量、重量パーセンテージ、温度などを表す全ての数値は、記載する数値の上下へのわずかな変動が、記載する数値と同じ実質的に結果をもたらすために使用され得るための単なる近似と理解すべきである。従って、反する特記がない限り、用語「約」が前にある数値パラメータは、得ようとしている所望の性質に依存して変わり得る近似である。少なくともおよび特許請求の範囲についての均等論の適用を制限するものではなく、各数値パラメータは、少なくとも記載される有効桁に照らし、通常の丸め技法の提供により、解釈されるきである。
【0023】
全ての測定値は、本発明の精神の範囲内に一致する実験誤差がある。
【0024】
ここで使用する「多形」は、同じ化学構造を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間配置が異なる、結晶形態をいう。
【0025】
ここで使用する「水和物」は、結晶格子構造に組み込まれた化学量論または非化学量論量の水分子を有することをいう。ある実施態様において、化学量論量は特定され得る(例えば、一水和物)。
【0026】
ここで使用する「非晶質」は、結晶ではない分子および／またはイオンの固体形態をいう。非晶質固体は、明瞭な最大値がある決定的Ｘ線回折パターンを示さない。
【0027】
ここで使用する「実質的に純粋」は、化合物の結晶形態を参照して使用するとき、該結晶形態がサンプルまたは検体の重量に基づき、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％および９９重量％より大きいものを含み、約１００重量％に等しいものも含む、９０重量％より大きい純度であることを意味する。残りの物質は、その製造に起因する化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。例えば、化合物(Ｉ)の結晶形態は、現時点で知られ、一般に当分野で受け入れられている手段により測定して、９０重量％を超える純度であるとき実質的に純粋とみなされ得て、ここで、物質の１０重量％未満の残りは、非晶質および／または化合物(Ｉ)の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0028】
ここで使用する、特定した一群のピークから選択されるいくつかのピークを「含む」粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンは、特定した一群のピークに含まれない付加的ピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことを意図する。例えば、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈから選択される４以上(または５以上など)のピークまたは２θ値を含むＰＸＲＤパターンは、(ａ)ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈから選択される４以上(または５以上など)の２θ値；および(ｂ)ピークａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈの一つではない０、１またはそれ以上のピークを有するＰＸＲＤパターンを含むことが意図される。
【0029】
反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトロスコピー、マススペクトロメトリーおよび／または赤外線スペクトロスコピーなどの、当分野で知られる分析技術により決定され得る。
【0030】
ここで使用する単位格子パラメータ「分子／単位格子」は、単位格子における化合物(Ｉ)の分子数をいう。
【0031】
化合物(Ｉ)の形態は、ＷＯ２０１８／１８３６５６(形態Ａ)、ＷＯ２０１９／２３２１３８(形態Ｂ)、ＷＯ２０２０／２５１９１１(形態ＣおよびＤ)および米国仮出願６３／１４３,７６９(形態Ｅ)に記載されている。本発明は、一般に化合物(Ｉ)の形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊおよび形態Ｋに関する。
【0032】
化合物(Ｉ)の形態Ｆ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｆを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは遊離塩基水和物結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｆを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは遊離塩基水和物結晶形態である。
【0033】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、次のものにほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴づけられる：
セル寸法(単斜晶系)：
ａ＝５４.５０±０.１０Å
ｂ＝７.８３±０.１０Å
ｃ＝２３.４３±０.１０Å
α＝９０.０°
β＝１０２.４±１.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｃ２／ｃ
分子／単位格子(Ｚ)：１６
単位格子体積＝９７６６±２０Å３
密度(計算)＝１.２８８mg／ｍ３
(ここで、化合物(Ｉ)の形態Ｆの単位格子パラメータは、約２９６Ｋの温度で測定する)。
セル寸法(単斜晶系)：
ａ＝５４.５０±０.１０Å
ｂ＝７.８３±０.１０Å
ｃ＝２３.４３±０.１０Å
α＝９０.０°
β＝１０２.４±１.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｃ２／ｃ
分子／単位格子(Ｚ)：１６
単位格子体積＝９７６６±２０Å３
密度(計算)＝１.２８８mg／ｍ３
(ここで、化合物(Ｉ)の形態Ｆの単位格子パラメータは、約２９６Ｋの温度で測定する)。
【表1】
【0034】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0035】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0036】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0037】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される５以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0038】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される６以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0039】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される７以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0040】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２および７.７±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに６.６±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２から選択される、１以上の２θ値(°)を含む。例えば、ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、７.７±０.２および９.０±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0041】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、７.７±０.２および２５.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0042】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、７.７±０.２、２３.８±０.２および２５.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0043】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、２３.８±０.２および２５.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0044】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、３.３±０.２、６.６±０.２、７.７±０.２、９.０±０.２、１１.２±０.２、１５.０±０.２、１８.９±０.２、２０.１±０.２、２３.８±０.２、２５.３±０.２および２７.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＦのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0045】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆは、実質的に図１に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0046】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｆは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｆは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0047】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｆからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｆを含み得る。
【0048】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｆである。
【0049】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｆおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0050】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｆおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0051】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｆを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0052】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｆおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態(例えば、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｊ、形態Ｋ)および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0053】
化合物(Ｉ)の形態Ｇ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｇを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは遊離塩基水和物結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｇを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは遊離塩基水和物結晶形態である。
【表2】
【0054】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0055】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0056】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0057】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される５以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0058】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２および５.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２から選択される１以上の２θ値(°)を含む。
【0059】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、５.６±０.２および８.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0060】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２および８.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0061】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２および１４.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0062】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、３.２±０.２、５.６±０.２、８.６±０.２、１１.７±０.２、１４.２±０.２、１５.０±０.２、１７.３±０.２および１８.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＧのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0063】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇは、実質的に図２に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0064】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｇは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｇは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0065】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｇからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｇを含み得る。
【0066】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｇである。
【0067】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｇおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0068】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｇおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0069】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｇを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0070】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｇおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態(例えば、形態Ｆ)および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0071】
化合物(Ｉ)の形態Ｈ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｈを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは遊離塩基水和物結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｈを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは遊離塩基水和物結晶形態である。
【表3】
【0072】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0073】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0074】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0075】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される５以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0076】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２および１３.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに９.０±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される１以上の２θ値(°)を含む。
【0077】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２および２１.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに９.０±０.２、１３.８±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２から選択される１以上の２θ値(°)を含む。
【0078】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、２１.２±０.２および２４.４±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0079】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２および１３.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0080】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２および２１.２±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0081】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２および２４.４±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0082】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、８.２±０.２、９.０±０.２、１３.８±０.２、２１.２±０.２、２２.４±０.２、２３.２±０.２、２４.４±０.２、２５.０±０.２および２７.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＨのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0083】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈは、実質的に図３に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0084】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｈは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｈは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0085】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｈからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｈを含み得る。
【0086】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｈである。
【0087】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｈおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0088】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｈおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0089】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｈを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0090】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｈおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0091】
化合物(Ｉ)の形態Ｉ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｉを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは遊離塩基水和物結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｉを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは遊離塩基水和物結晶形態である。
【表4】
【0092】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0093】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0094】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、３.３±０.２および５.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0095】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、３.３±０.２、５.８±０.２および８.９±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0096】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、５.８±０.２および８.９±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0097】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0098】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、３.３±０.２、５.８±０.２、８.９±０.２および１４.６±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＩのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0099】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉは、実質的に図４に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0100】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｉは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｉは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0101】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｉからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｉを含み得る。
【0102】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｉである。
【0103】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｉおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0104】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｉおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0105】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｉを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0106】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｉおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態(例えば、形態Ｇ)および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0107】
化合物(Ｉ)の形態Ｊ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｊを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは遊離塩基無水結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｊを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは遊離塩基無水結晶形態である。
【表5】
【0108】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0109】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0110】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0111】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される５以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0112】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される６以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0113】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される７以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0114】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに４.０±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される、１以上の２θ値(°)を含む。
【0115】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２、８.１±０.２および８.７±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0116】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２、８.１±０.２および１６.０±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0117】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２、８.１±０.２、１６.０±０.２および２３.５±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0118】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２、８.１±０.２、１６.０±０.２、２３.５±０.２および２４.４±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0119】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１６.０±０.２、２３.５±０.２および２４.４±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0120】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0121】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、実質的に図５に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0122】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、おおよそ２６１℃～２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる。さらなる実施態様において、吸熱最大値は約２６３℃である。例えば、ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、約２６１℃～約２６５℃の範囲に最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる；ある実施態様において、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムは約２６３℃の最大値を有する吸熱を含む。ある場合、吸熱事象が検出されないことがあることは理解すべきである。
【0123】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、(ｉ)７.４±０.２および８.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)おおよそ２６１℃～２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる。さらなる実施態様において、吸熱ピーク最大値は約２６３℃である。
【0124】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、(ｉ)７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２および１６.０±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)おおよそ２６１℃～２６５℃の範囲のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる。さらなる実施態様において、吸熱ピーク最大値は約２６３℃である。
【0125】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、実質的に図６に示すサーモグラムに従う示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0126】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、(ｉ)４.０±０.２、７.４±０.２、８.１±０.２、８.７±０.２、１１.４±０.２、１４.８±０.２、１６.０±０.２、１６.２±０.２、２３.２±０.２、２３.５±０.２、２４.４±０.２および２５.８±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＪのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図６に示すサーモグラムに従う示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0127】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、(例えば、室温から)から約１５０℃の温度への加熱により０.１％未満の質量減少を有する熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、から約１７５℃の温度への加熱により０.１％未満の質量減少を有する熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる。さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、約２００℃で約０.５％未満の質量減少およびある実施態様において約０.１％未満の質量減少を示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0128】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊは、実質的に図７に示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【0129】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｊは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｊは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0130】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｊからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｊを含み得る。
【0131】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｊである。
【0132】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｊおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0133】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｊおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0134】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｊを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0135】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｊおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態(例えば、形態Ｆ)および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0136】
化合物(Ｉ)の形態Ｋ
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｋを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは遊離塩基一水和物結晶形態である。
ある実施態様において、化合物(Ｉ)は、形態Ｋを含む結晶物質として提供される。化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは遊離塩基一水和物結晶形態である。
【表6】
【0137】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0138】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される３以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0139】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される４以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0140】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される５以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0141】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される６以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0142】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される７以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)により特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0143】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。さらなる実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、さらに３.８±０.２、９.４±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される１以上の２θ値(°)を含む。
【0144】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、７.７±０.２、１２.１±０.２および１６.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0145】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0146】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、７.７±０.２、１２.１±０.２、１６.３±０.２および２４.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0147】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、７.７±０.２、１２.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２および２４.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0148】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンにより特徴づけられる(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)。
【0149】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、実質的に図８に示す観察された粉末Ｘ線回折パターン(ＣｕＫα、室温で測定)により特徴づけられる。
【0150】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、約１３０℃未満のピーク最大値を有する吸熱により特徴づけられる。ある実施態様において、吸熱最大値は室温～約１２５℃である。例えば、ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、室温～約１２５℃の範囲の最大値を有する吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。ある場合、吸熱事象が検出されないことがあることは理解すべきである。
【0151】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、(ｉ)７.７±０.２および１２.１±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)室温～約１２５℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0152】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、(ｉ)３.８±０.２、７.７±０.２、１２.１±０.２および１６.３±０.２で２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)室温～約１２５℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0153】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、実質的に図９に示すサーモグラムに従う示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0154】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、(ｉ)３.８±０.２、７.７±０.２、９.４±０.２、１２.１±０.２、１２.４±０.２、１５.５±０.２、１６.１±０.２、１６.３±０.２、１８.９±０.２、２３.６±０.２、２３.８±０.２、２４.３±０.２、２５.７±０.２および２７.７±０.２から選択される２以上の２θ値(°)(ＣｕＫα)を含む、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン(ここで、形態ＫのＰＸＲＤパターンは室温で測定する)；および(ii)実質的に図９に示すサーモグラムに従う示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0155】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、(例えば、室温から)から約１２５℃の温度への加熱により約４％の質量減少を有する熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる。
【0156】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋは、実質的に図１０に示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムを示す。
【0157】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｋは実質的に純粋である。例えば、化合物(Ｉ)の形態Ｋは、サンプルに９０重量％超、９５重量％超または９９重量％超の純度で存在し得て、一方物質の残りは、化合物の他の形態および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。
【0158】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の結晶形態は、本質的に形態Ｋからなる。このような実施態様について、結晶化合物(Ｉ)は、化合物(Ｉ)の重量に基づき、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の結晶Ｋを含み得る。
【0159】
ある実施態様はまた６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドを含む組成物を提供し、ここで、該６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ３)ピリダジン－３－カルボキサミドの少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％は結晶形態Ｋである。
【0160】
さらなる実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｋおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0161】
ある実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な化合物(Ｉ)の形態Ｋおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。
【0162】
ある実施態様において、化合物(Ｉ)の形態Ｋを少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１個の医薬組成物を提供する。
【0163】
ある実施態様において、医薬組成物は、化合物(Ｉ)の形態Ｋおよび他の固体形態の化合物(Ｉ)を含む。そのような他の固体形態は、例えば、他の結晶形態(例えば、形態Ｆ)および／または非晶質化合物(Ｉ)であり得る。
【0164】
結晶形態は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融液からの成長、他の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴霧を含む、多様な方法により製造できる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶する技術は、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度低下、分子および／または塩の超飽和溶媒混合物の結晶種晶添加、溶媒混合物凍結乾燥および溶媒混合物への逆溶媒(カウンター溶媒)の添加を含む。ハイスループット結晶化技術を使用して、多形を含む結晶形態を製造し得る。
【0165】
多形を含む薬物の結晶、薬物結晶を製造および特徴づけする方法は、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)に記載される。
【0166】
溶媒を用いる結晶化技術について、１以上の溶媒の選択は、典型的に化合物の溶解度、結晶化技術および溶媒の蒸気圧などの１以上の因子に依存する。溶媒の組み合わせを用いてよく、例えば、化合物を第一の溶媒に溶解して溶液として、続いて逆溶媒を添加して、溶液中の化合物の溶解度を低下させ、結晶を形成させることができる。逆溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。
【0167】
結晶を製造するある方法において、化合物を適当な溶媒に懸濁および／または撹拌してスラリーを得て、これを溶解を促進するため加熱してよい。ここで使用する用語「スラリー」は、ある温度で化合物および溶媒の不均一混合物を得るためさらなる量の化合物も含み得る、化合物の飽和溶液を意味する。
【0168】
種晶を、結晶化を促進するためあらゆる結晶化混合物に添加し得る。種晶添加を用いて、特定の多形の成長を制御するかまたは結晶生成物の粒子径分布を制御し得る。従って、必要な種晶の量の計算は、例えば、“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載のとおり、利用可能な種晶のサイズおよび平均生成物粒子の所望のサイズに依存する。一般に、バッチの結晶の成長を効率的に制御するために、小サイズの種晶が必要である。小サイズの種晶は、大型結晶のふるい分け、製粉または微粒化または溶液の微結晶化により産生し得る。結晶の製粉または微粒化は、所望の結晶形態から結晶化度の変化(すなわち、非晶質または他の多形への変化)をもたらさないように留意すべきである。
【0169】
冷却した結晶化混合物を減圧下濾過してよく、単離固体を冷再結晶溶媒などの適当な溶媒で洗浄してよく、窒素パージ下に乾燥させて、所望の結晶形態を得る。単離固体を、生成物の好ましい結晶形態の形成の評価のために、固体状態核磁気共鳴、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折などの１以上の適当なスペクトルまたは分析技術で分析し得る。得られた結晶形態は、典型的に結晶化手順に元々用いた化合物の重量に基づき、約７０重量％を超える単離収率、好ましくは９０重量％を超える単離収率の量で産生される。必要であれば、生成物を共粉砕するかまたはメッシュスクリーンを通して、生成物の塊を壊す。
【0170】
結晶形態は、化合物(Ｉ)を製造する最終過程の反応媒体から直接製造され得る。そのような製造は、例えば、最終過程段階で化合物(Ｉ)が結晶化し得る溶媒または溶媒混合物を用いることにより達成され得る。あるいは、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術により得られ得る。この目的で適当な溶媒は、例えば、アルコールなどのプロトン性極性溶媒およびケトンなどの非プロトン性極性溶媒を含む、上記非極性溶媒および極性溶媒を含む。
【0171】
サンプルにおける１を超える多形の存在は、粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)または固体状態核磁気共鳴スペクトロスコピー(ｓｓＮＭＲ)などの技術により決定され得る。例えば、模擬ＰＸＲＤパターンと実験で測定したＰＸＲＤパターンの比較における余分なピークの存在は、サンプルにおける１を超える多形の存在を示唆し得る。模擬ＰＸＲＤを単結晶Ｘ線データから計算し得る。Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)参照。
【0172】
化合物(Ｉ)の形態Ｅは、当業者に操作が周知の種々の技術を使用して、特徴づけられ得る。形態Ｅは、固定分析温度で単結晶の単位格子測定に基づく単結晶Ｘ線回折を使用して、特徴づけおよび区別し得る。単位格子の詳細な記載は、引用により本明細書に包含させるStout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に提供される。あるいは、結晶格子内の空間関係における原子の特有の配置を、観察された部分的な原子座標に従い特徴づけ得る。結晶構造を特徴づける他の手段は、回折プロファイルを純粋粉末物質を表す模擬プロファイルと比較する粉末Ｘ線回折分析であり、両者を同じ分析温度で流し、対象形態の測定値を一連の２θ値(例えば、２、３、４またはそれ以上)として特徴づける。
【0173】
形態を特徴づける他の方法を使用し得る。そのような方法は、結晶または非晶質形態の固体状態核磁気共鳴(ｓｓＮＭＲ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、サーモグラフィーおよび肉眼的検査を含む。２以上のこれらパラメータを対象形態の特徴づけのために組み合わせ使用もできる。
【0174】
有用性
ここに記載する化合物(Ｉ)の結晶形態を使用して、合成過程終了時他の成分から化合物(Ｉ)を単離できる；および／または化合物(Ｉ)を一つのまたは一連の結晶化工程により単離できる。単離および精製工程は組み合わせても、別の過程工程として実施してもよい。ここに記載する結晶形態の各々を使用して、例えば、形態Ａ(これはＷＯ２０１８／１８３６５６に記載)、ここに記載する他の形態の１以上および／または非晶質化合物(Ｉ)を含む、他の固体形態の化合物(Ｉ)も製造できる。例えば、ある実施態様において、非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法は結晶形態Ｆの製造を含み、ここで、結晶形態Ｆはここに記載するとおり特徴づけられる。さらなる実施態様において、次いで、非晶質化合物(Ｉ)を使用して、臨床用途のための剤形(例えば、非晶質化合物(Ｉ)の固体分散を含む剤形)を製造する。
ここに記載する化合物(Ｉ)の結晶形態を使用して、合成過程終了時他の成分から化合物(Ｉ)を単離できる；および／または化合物(Ｉ)を一つのまたは一連の結晶化工程により単離できる。単離および精製工程は組み合わせても、別の過程工程として実施してもよい。ここに記載する結晶形態の各々を使用して、例えば、形態Ａ(これはＷＯ２０１８／１８３６５６に記載)、ここに記載する他の形態の１以上および／または非晶質化合物(Ｉ)を含む、他の固体形態の化合物(Ｉ)も製造できる。例えば、ある実施態様において、非晶質化合物(Ｉ)を製造する方法は結晶形態Ｆの製造を含み、ここで、結晶形態Ｆはここに記載するとおり特徴づけられる。さらなる実施態様において、次いで、非晶質化合物(Ｉ)を使用して、臨床用途のための剤形(例えば、非晶質化合物(Ｉ)の固体分散を含む剤形)を製造する。
【0175】
ここに記載する化合物(Ｉ)の結晶形態の各々を単独でまたは他の化合物(Ｉ)の形態(ここに記載する他の結晶形態を含む)と組み合わせておよび／または１以上の添加物または他の活性医薬成分と製剤化して、医薬組成物を製造することができる。
【実施例】
【0176】
本発明をここで、次の本発明の好ましい実施態様である作業実施例によりさらに記載する。全ての温度は、特に断らない限り摂氏度(℃)である。これらの実施例は、限定的ではなく例示的であり、本発明の精神および範囲に入る他の実施態様が存在し得ることは理解される。
【0177】
参照しやすいように、次の略語をここで使用する。
【表7】
【0178】
実施例１：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｆの製造
約８０mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で２.５ｇのイソプロパノール：水５０：５０(ｗ／ｗ)に溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を、１０分間で２３℃に急速に冷やし、さらに１３分間で５℃に急速に冷やし、白色沈殿を得た。次いで、固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の例において、約１００mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で約２ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を、３０分間未満で環境温度まで急速に冷やし、白色懸濁液を得た。次いで、固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の例において、約１０４mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で約２ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を５時間にわたり環境温度までゆっくり冷やし、一夜撹拌せずにエージングした。次いで、得られた固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の製造において、約４mgの{[(６Ｅ)－６－(シクロプロパンカルボニルイミノ)－４－{[２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル]アミノ}－３－[(２Ｈ３)メチルカルバモイル]－１,６－ジヒドロピリダジン－１－イル]メトキシ}ホスホン酸および２モル当量のＫＯＨを、０.６mLのＮＭＰ：水５０：５０(ｖ／ｖ)に、溶液を１ドラムバイアル中５０℃まで加熱しながら溶解した。バイアルを部分的に蓋をして、室温でゆっくり溶媒を蒸発させた。結晶を１週間後得て、形態Ｆを含んだ。
約８０mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で２.５ｇのイソプロパノール：水５０：５０(ｗ／ｗ)に溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を、１０分間で２３℃に急速に冷やし、さらに１３分間で５℃に急速に冷やし、白色沈殿を得た。次いで、固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の例において、約１００mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で約２ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を、３０分間未満で環境温度まで急速に冷やし、白色懸濁液を得た。次いで、固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の例において、約１０４mgの化合物(Ｉ)を、７５℃で約２ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を熱濾過した。濾過した溶液を５時間にわたり環境温度までゆっくり冷やし、一夜撹拌せずにエージングした。次いで、得られた固体を真空濾過により単離し、空気乾燥した。固体は形態Ｆを含んだ。
他の製造において、約４mgの{[(６Ｅ)－６－(シクロプロパンカルボニルイミノ)－４－{[２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル]アミノ}－３－[(２Ｈ３)メチルカルバモイル]－１,６－ジヒドロピリダジン－１－イル]メトキシ}ホスホン酸および２モル当量のＫＯＨを、０.６mLのＮＭＰ：水５０：５０(ｖ／ｖ)に、溶液を１ドラムバイアル中５０℃まで加熱しながら溶解した。バイアルを部分的に蓋をして、室温でゆっくり溶媒を蒸発させた。結晶を１週間後得て、形態Ｆを含んだ。
【0179】
実施例２：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｇの製造
約２.０ｇの化合物(Ｉ)を、７５℃で３６.０ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を、新しい予め温めたコンテナに熱濾過し、濾過した溶液を５時間にわたり環境温度までゆっくり冷やし、一夜撹拌せずにエージングした。
次いで、固体を真空濾過により単離し、１０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)で２回洗浄し、約１０分間空気乾燥させ、８４％ＲＨで１８日間平衡化した。得られた物質のサンプル(４.７ｇ)を２０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)に懸濁し、５～４５～(－５)℃で５サイクルの温度サイクル実験に付し、これにより濃厚な不動の懸濁液を得た。１０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)を添加し、流動性懸濁液を５～４５～５℃を２サイクル；５～３５～５℃を３サイクル；および１０～３５～１０℃を１サイクルの温度サイクル実験に付した。得られた固体を真空濾過により単離し、５mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)で１回洗浄し、２.６ｇの固体を得た。後者の固体の一部(４１８.４mg)を８４％ＲＨに２４時間曝し、３２４.７mgの固体を得た。これらの固体は形態Ｇを含んだ。
化合物(Ｉ)の形態Ｇは環境条件でのアセトン：１－ブタノール：水１９：５６：２５％(ｗ／ｗ／ｗ)中の濾液の蒸発によっても得た。
化合物(Ｉ)の形態Ｇは非晶質物質を環境温度で７５％ＲＨに１７日から最大４６日曝すことによっても製造した。
他の例において、３６０mgの化合物(Ｉ)を、環境温度で２４mLのテトラヒドロフラン：水９５：５(ｖ／ｖ)に溶解した。７１μLの３７％塩酸を添加した。固体を急速蒸発により単離し、９０mgの単離固体を６０℃で１mLのエタノール：水１：２(ｖ／ｖ)に懸濁し、一夜撹拌した。固体は形態Ｇを含んだ。
他の製造において、３６０mgの化合物(Ｉ)を、環境温度で２４mLのテトラヒドロフラン：水９５：５(ｖ／ｖ)に溶解した。５５μLのメタンスルホン酸を添加した。固体を急速蒸発により単離し、９０mgの単離固体を６０℃で１mLのエタノール：水１：２(ｖ／ｖ)に懸濁し、一夜撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過した固体を５０℃で一夜乾燥させた。乾燥固体は形態Ｇを含んだ。
約２.０ｇの化合物(Ｉ)を、７５℃で３６.０ｇの１－ブタノール：水８０：２０(wt／wt)のエマルジョンに溶解した。溶液を、新しい予め温めたコンテナに熱濾過し、濾過した溶液を５時間にわたり環境温度までゆっくり冷やし、一夜撹拌せずにエージングした。
次いで、固体を真空濾過により単離し、１０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)で２回洗浄し、約１０分間空気乾燥させ、８４％ＲＨで１８日間平衡化した。得られた物質のサンプル(４.７ｇ)を２０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)に懸濁し、５～４５～(－５)℃で５サイクルの温度サイクル実験に付し、これにより濃厚な不動の懸濁液を得た。１０mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)を添加し、流動性懸濁液を５～４５～５℃を２サイクル；５～３５～５℃を３サイクル；および１０～３５～１０℃を１サイクルの温度サイクル実験に付した。得られた固体を真空濾過により単離し、５mLのアセトン：水７０：３０(ｖ／ｖ)で１回洗浄し、２.６ｇの固体を得た。後者の固体の一部(４１８.４mg)を８４％ＲＨに２４時間曝し、３２４.７mgの固体を得た。これらの固体は形態Ｇを含んだ。
化合物(Ｉ)の形態Ｇは環境条件でのアセトン：１－ブタノール：水１９：５６：２５％(ｗ／ｗ／ｗ)中の濾液の蒸発によっても得た。
化合物(Ｉ)の形態Ｇは非晶質物質を環境温度で７５％ＲＨに１７日から最大４６日曝すことによっても製造した。
他の例において、３６０mgの化合物(Ｉ)を、環境温度で２４mLのテトラヒドロフラン：水９５：５(ｖ／ｖ)に溶解した。７１μLの３７％塩酸を添加した。固体を急速蒸発により単離し、９０mgの単離固体を６０℃で１mLのエタノール：水１：２(ｖ／ｖ)に懸濁し、一夜撹拌した。固体は形態Ｇを含んだ。
他の製造において、３６０mgの化合物(Ｉ)を、環境温度で２４mLのテトラヒドロフラン：水９５：５(ｖ／ｖ)に溶解した。５５μLのメタンスルホン酸を添加した。固体を急速蒸発により単離し、９０mgの単離固体を６０℃で１mLのエタノール：水１：２(ｖ／ｖ)に懸濁し、一夜撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過した固体を５０℃で一夜乾燥させた。乾燥固体は形態Ｇを含んだ。
【0180】
実施例３：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｈの製造
化合物(Ｉ)の形態Ｈを、クロロホルム：メタノール５０：５０(ｖ／ｖ)中で回転蒸発させ、続いて高温(この例では４５℃)で一夜真空乾燥させて、製造した。
具体的に、約１００mgの化合物(Ｉ)を２.３mLのクロロホルム：メタノール５０：５０(ｖ／ｖ)に溶解した。溶液を新しいコンテナに濾過して入れ、濾過した溶液を４０℃で回転蒸発させて乾固した。得られた固体を４５℃で１７時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、９５.５mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｈを含んだ。
他の製造において、７００mgの化合物(Ｉ)を、フラスコ中磁気撹拌下に１７４.３ｇの９５wt％／５wt％ＴＨＦ／水に添加した。少なくとも３０分間の撹拌後、固体は完全に溶解せず、さらに４０.１０ｇの９５wt％／５wt％ＴＨＦ／水を添加した。少なくともさらに３０分間の撹拌後、不溶性固体はなお観察された。次いで、溶液を噴霧乾燥した。固体は形態Ｈと形態Ａの混合物を含んだ(形態Ａの記載についてＷＯ２０１８／１８３６５６参照)。
化合物(Ｉ)の形態Ｈを、クロロホルム：メタノール５０：５０(ｖ／ｖ)中で回転蒸発させ、続いて高温(この例では４５℃)で一夜真空乾燥させて、製造した。
具体的に、約１００mgの化合物(Ｉ)を２.３mLのクロロホルム：メタノール５０：５０(ｖ／ｖ)に溶解した。溶液を新しいコンテナに濾過して入れ、濾過した溶液を４０℃で回転蒸発させて乾固した。得られた固体を４５℃で１７時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、９５.５mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｈを含んだ。
他の製造において、７００mgの化合物(Ｉ)を、フラスコ中磁気撹拌下に１７４.３ｇの９５wt％／５wt％ＴＨＦ／水に添加した。少なくとも３０分間の撹拌後、固体は完全に溶解せず、さらに４０.１０ｇの９５wt％／５wt％ＴＨＦ／水を添加した。少なくともさらに３０分間の撹拌後、不溶性固体はなお観察された。次いで、溶液を噴霧乾燥した。固体は形態Ｈと形態Ａの混合物を含んだ(形態Ａの記載についてＷＯ２０１８／１８３６５６参照)。
【0181】
実施例４：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｉの製造
化合物(Ｉ)の形態Ｉを、形態Ｇを高温(この例では４５℃)で２４時間真空乾燥させることにより、製造した。
具体的に、約１０８mgの形態Ｇを４５℃で２４時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、６４.９mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｉを含んだ。
他の製造において、１００mgの化合物(Ｉ)を４.７５mL テトラヒドロフランと０.２５mL 水の混合物に溶解した。５０μLのこの溶液を９６ウェルプレートのウェルに分配した。溶媒を蒸発させた。次いで、ＩＰＡ：水１：２(ｖ／ｖ)をウェルに添加した。プレートを密封し、９回繰り返す次の温度サイクル手順に曝した：５０℃で２時間定温；直線的に８時間かけて２０℃まで冷却；５０℃に加熱。次いで、プレートを開封し、溶媒を蒸発させた。固体は形態Ｉを含んだ。
化合物(Ｉ)の形態Ｉを、形態Ｇを高温(この例では４５℃)で２４時間真空乾燥させることにより、製造した。
具体的に、約１０８mgの形態Ｇを４５℃で２４時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、６４.９mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｉを含んだ。
他の製造において、１００mgの化合物(Ｉ)を４.７５mL テトラヒドロフランと０.２５mL 水の混合物に溶解した。５０μLのこの溶液を９６ウェルプレートのウェルに分配した。溶媒を蒸発させた。次いで、ＩＰＡ：水１：２(ｖ／ｖ)をウェルに添加した。プレートを密封し、９回繰り返す次の温度サイクル手順に曝した：５０℃で２時間定温；直線的に８時間かけて２０℃まで冷却；５０℃に加熱。次いで、プレートを開封し、溶媒を蒸発させた。固体は形態Ｉを含んだ。
【0182】
実施例５：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｊの製造
化合物(Ｉ)の形態Ｊを次のとおり製造した：約５１２.０mgの湿化合物(Ｉ)の形態Ｆを４０～４８℃で３時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、１６１.５mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｊを含んだ。
他の製造において、４０mgの化合物(Ｉ)(形態Ａ)を計り、５００μLのＴＨＦ：水(０.８５の水分活性)を添加した。スラリーを３日間、５０℃で撹拌した。スラリーサンプルを回収し、サンプルを８時間乾燥させた。得られた固体は形態Ｊと形態Ａの混合物を含んだ。
他の製造において、４０mgの化合物(Ｉ)(形態Ａ)を計り、５００μLのＴＨＦ：水(０.９５の水分活性)を添加した。スラリーを３日間、５℃で撹拌した。スラリーサンプルを回収し、サンプルを８時間乾燥させた。得られた固体は形態Ｊと形態Ａの混合物を含んだ。
化合物(Ｉ)の形態Ｊを次のとおり製造した：約５１２.０mgの湿化合物(Ｉ)の形態Ｆを４０～４８℃で３時間真空乾燥させ、強力な乾燥剤(この例ではＰ２Ｏ５)上に保存し、１６１.５mgの乾燥固体を得た。固体は形態Ｊを含んだ。
他の製造において、４０mgの化合物(Ｉ)(形態Ａ)を計り、５００μLのＴＨＦ：水(０.８５の水分活性)を添加した。スラリーを３日間、５０℃で撹拌した。スラリーサンプルを回収し、サンプルを８時間乾燥させた。得られた固体は形態Ｊと形態Ａの混合物を含んだ。
他の製造において、４０mgの化合物(Ｉ)(形態Ａ)を計り、５００μLのＴＨＦ：水(０.９５の水分活性)を添加した。スラリーを３日間、５℃で撹拌した。スラリーサンプルを回収し、サンプルを８時間乾燥させた。得られた固体は形態Ｊと形態Ａの混合物を含んだ。
【0183】
実施例６：化合物(Ｉ)の結晶形態Ｋの製造
化合物(Ｉ)の形態Ｋを次のとおり製造した：約７５３.５mgの化合物(Ｉ)の形態Ｆを５０℃で３時間真空乾燥させ、３３％ＲＨに環境温度で５日間曝し、２６３.３mgの固体を得た。固体は形態Ｋを含んだ。
他の製造において、１００mgの化合物(Ｉ)を４.７５mL テトラヒドロフランおよび０.２５mL 水の混合物に溶解した。５０μLのこの溶液を９６ウェルプレートのウェルに分配した。溶媒を蒸発させた。次いで、ＴＨＦ：水１：２(ｖ／ｖ)をウェルに添加した。プレートを密封し、９回繰り返す次の温度サイクル手順に曝した：５０℃で２時間定温；直線的に８時間かけて２０℃まで冷却；５０℃に加熱。次いで、プレートを開封し、溶媒を蒸発させた。固体は形態Ｋを含んだ。
化合物(Ｉ)の形態Ｋを次のとおり製造した：約７５３.５mgの化合物(Ｉ)の形態Ｆを５０℃で３時間真空乾燥させ、３３％ＲＨに環境温度で５日間曝し、２６３.３mgの固体を得た。固体は形態Ｋを含んだ。
他の製造において、１００mgの化合物(Ｉ)を４.７５mL テトラヒドロフランおよび０.２５mL 水の混合物に溶解した。５０μLのこの溶液を９６ウェルプレートのウェルに分配した。溶媒を蒸発させた。次いで、ＴＨＦ：水１：２(ｖ／ｖ)をウェルに添加した。プレートを密封し、９回繰り返す次の温度サイクル手順に曝した：５０℃で２時間定温；直線的に８時間かけて２０℃まで冷却；５０℃に加熱。次いで、プレートを開封し、溶媒を蒸発させた。固体は形態Ｋを含んだ。
【0184】
６－(シクロプロパンカルボキサミド)－４－((２－メトキシ－３－(１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)フェニル)アミノ)－Ｎ－(メチル－ｄ
３
)ピリダジン－３－カルボキサミドの合成
工程１：化合物２の製造
ガラスライニングされたリアクターに、トルエン(０.２６kg)、スルホラン(３.４kg)、化合物１(１.０kg)およびＰＯＣｌ３(２.７kg)を入れた。粗製物を０℃に冷却した。トリエチルアミン(０.８９kg)を入れ、得られた粗製混合物を６５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。反応塊を５℃に冷却した。
別のリアクターで、水(７.５kg)を入れ、５℃に冷却した。反応塊を内部温度を５℃以下に維持しながら水溶液にゆっくり添加した。さらなる水(０.５kg)を使用して、リアクターを濯ぎ、移動を助けた。得られた混合物を５℃で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥで３回抽出した(３×４.５kg)。合わせた有機層を水性ｐＨ７緩衝液(５.０Ｌ／kg、１５wt％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４)および水(２.５kg)で連続的に洗浄した。粗製物を、総体積が約３Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。ＡＣＮ(２×６.３kg)を添加し、続いてさらなる蒸留で約３Ｌ／kgに戻した。粗製物を２０℃に冷却して、化合物２を３０～３６wt％溶液として９０～９５％収率で得た。
工程１：化合物２の製造
【化2】
別のリアクターで、水(７.５kg)を入れ、５℃に冷却した。反応塊を内部温度を５℃以下に維持しながら水溶液にゆっくり添加した。さらなる水(０.５kg)を使用して、リアクターを濯ぎ、移動を助けた。得られた混合物を５℃で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥで３回抽出した(３×４.５kg)。合わせた有機層を水性ｐＨ７緩衝液(５.０Ｌ／kg、１５wt％ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４)および水(２.５kg)で連続的に洗浄した。粗製物を、総体積が約３Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。ＡＣＮ(２×６.３kg)を添加し、続いてさらなる蒸留で約３Ｌ／kgに戻した。粗製物を２０℃に冷却して、化合物２を３０～３６wt％溶液として９０～９５％収率で得た。
【0185】
工程２：化合物３の製造
ＡＣＮ(２.７kg)、臭化リチウム(１.１８kg)および水(０.６５kg)を、２５℃でガラスライニングされたリアクターに入れた。上で調製した化合物２粗製溶液(限定試薬)、続いてＤＩＰＥＡ(１.８２kg)を添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで２５℃で撹拌した。生成物を濾過により単離した。粗製固体をＡＣＮ(１.６kg)で洗浄した。ケーキを減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物３を９８ＡＰおよび８３％収率で単離した。
【化3】
【0186】
工程３：化合物８の製造
水(６.０kg、６.０Ｌ／kg)および化合物７(１.０kg)を、２５℃でガラスライニングされたリアクターに入れた。酢酸亜鉛無水和物(１.０８kg、１.０当量)、続いて化合物３(１.２８kg、１.２０当量)を添加した。リアクターラインを２－プロパノール(０.７９kg、１.０Ｌ／kg)および水(１.５０kg、１.５０Ｌ／kg)で濯いだ。得られた均質溶液を６５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。水(７.０kg、７.０Ｌ／kg)を添加し、粗製混合物を２０℃に冷却し、３０分間エージングした。生成物を濾過により単離した。粗製固体を水(６.０kg、６.０Ｌ／kg)、水(６.０kg、６.０Ｌ／kg)、ＴＨＦ(５.３kg、６.０Ｌ／kg)およびＴＨＦ(５.３kg、６.０Ｌ／kg)で連続的に洗浄した。ケーキを減圧下、７０℃で乾燥させた。化合物８を９８ＡＰおよび９４％収率で単離した。
【化4】
【0187】
工程４：化合物９の製造
別のガラスライニングされたリアクターを窒素でフラッシュした。トルエン(０.８７kg、１.０Ｌ／kg)およびＭｅＣＮ(０.７９kg、１.０Ｌ／kg)、続いて(２Ｒ)－１－[(１Ｒ)－１－[ビス(１,１－ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]－２－(ジシクロヘンキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos SL-009-01)(１４.１ｇ、１.０mol％)および酢酸パラジウムト(２.９ｇ、０.５mol％)を入れた。リアクターラインをトルエン(０.４３kg、０.５Ｌ／kg)で濯いだ。得られた予め形成された触媒溶液をさらに使用するまで窒素下に維持した。
２０℃で、トルエン(３.４６Kg、４.０Ｌ／kg)およびＡＣＮ(１.５７kg、２.０Ｌ／kg)を、窒素でフラッシュしたガラスライニングされたリアクターに入れた。化合物８(１.００kg)、続いてＤＢＵ(０.３９kg、１.００当量)を添加した。リアクターラインをトルエン(０.４３kg、０.５Ｌ／kg)で濯いだ。化合物１０(０.５４kg、２.５当量)およびＫ２ＣＯ３(３２５メッシュグレード、０.７０kg、２.０当量)を反応混合物に添加し、続いてトルエン(１.３０kg、１.５Ｌ／kg)およびＡＣＮ(０.７９kg、１.０Ｌ／kg)。予め形成された触媒溶液を反応混合物に移し、次いで、それを７５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。
反応粗製物を２０℃に冷却した。水性酢酸(５０体積％、４.０kg、４.０Ｌ／kg)を、１時間にわたってゆっくり入れた。氷酢酸(１０.５kg、１０.０Ｌ／kg)を次いで添加した。得られた均質溶液を２回ヘプタン(２×３.４２kg、２×５.０Ｌ／kg)で洗浄した。底の水層を回収し、清潔なリアクターに移した。水(５.０kg、５.０Ｌ／kg)、続いて化合物９種晶(０.０１kg、１.０wt％)を添加した。スラリーを２時間、２０℃でエージングした。さらなる水(２.０kg、２.０Ｌ／kg)を添加し、スラリーをさらに６時間エージングした。生成物を濾過により単離した。粗製ケーキを水性ＡＣＮ(５０体積％、４.５kg、５.０Ｌ／kg)、続いてＡＣＮ(３.９kg、５.０Ｌ／kg)で洗浄した。ケーキを減圧下、６５℃で乾燥させた。化合物９を９８.５ＡＰおよび８４％収率で単離した。
【化5】
２０℃で、トルエン(３.４６Kg、４.０Ｌ／kg)およびＡＣＮ(１.５７kg、２.０Ｌ／kg)を、窒素でフラッシュしたガラスライニングされたリアクターに入れた。化合物８(１.００kg)、続いてＤＢＵ(０.３９kg、１.００当量)を添加した。リアクターラインをトルエン(０.４３kg、０.５Ｌ／kg)で濯いだ。化合物１０(０.５４kg、２.５当量)およびＫ２ＣＯ３(３２５メッシュグレード、０.７０kg、２.０当量)を反応混合物に添加し、続いてトルエン(１.３０kg、１.５Ｌ／kg)およびＡＣＮ(０.７９kg、１.０Ｌ／kg)。予め形成された触媒溶液を反応混合物に移し、次いで、それを７５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。
反応粗製物を２０℃に冷却した。水性酢酸(５０体積％、４.０kg、４.０Ｌ／kg)を、１時間にわたってゆっくり入れた。氷酢酸(１０.５kg、１０.０Ｌ／kg)を次いで添加した。得られた均質溶液を２回ヘプタン(２×３.４２kg、２×５.０Ｌ／kg)で洗浄した。底の水層を回収し、清潔なリアクターに移した。水(５.０kg、５.０Ｌ／kg)、続いて化合物９種晶(０.０１kg、１.０wt％)を添加した。スラリーを２時間、２０℃でエージングした。さらなる水(２.０kg、２.０Ｌ／kg)を添加し、スラリーをさらに６時間エージングした。生成物を濾過により単離した。粗製ケーキを水性ＡＣＮ(５０体積％、４.５kg、５.０Ｌ／kg)、続いてＡＣＮ(３.９kg、５.０Ｌ／kg)で洗浄した。ケーキを減圧下、６５℃で乾燥させた。化合物９を９８.５ＡＰおよび８４％収率で単離した。
【0188】
工程５：化合物(Ｉ)の製造
ＮＭＰ(２.０６kg、２.０Ｌ／kg)およびＡＣＮ(０.７８kg、１.０Ｌ／kg)をガラスライニングされたリアクターに入れ、２０℃で撹拌した。Ｎ－メチルイミダゾール(０.１３kg、０.７当量)、化合物１３(０.１７kg、１.２当量)および化合物９(１.００kg)を、反応混合物に入れた。混合物を６５℃に加熱し、均質になるまでエージングした。次いで、ＨＯＢｔ ２０％湿(０.１７kg、０.５当量)、続いてＥＤＣ ＨＣｌ(０.５４kg、１.４当量)を反応混合物に入れた。リアクターをＡＣＮ(０.７８kgで濯ぎ、１.０Ｌ／kg)、次いで得られた混合物を、反応が完了するまで６５℃でエージングした。水(１.０kg、１Ｌ／kg)を添加することにより反応をクエンチし、次いでＡＣＮ(３.０kg、３Ｌ／kg)で希釈した。反応混合物を６５℃で１時間エージングし、その後０℃に冷却し、さらに２時間、０℃でエージングした。生成物を濾過により単離した。湿ケーキを２：１ 水：ＡＣＮ(２.８kg、３Ｌ／kg)、次いでＡＣＮ(２.４kg、３Ｌ／kg)で洗浄し、その後絶対真空下、６５℃で乾燥させた。化合物(Ｉ)を＞９９.５％純度および９１％収率で単離した。
ＮＭＰ(６.２kg、６.０Ｌ／kg)および化合物(Ｉ)(１.０kg)を、ガラスライニングされたリアクターに入れた。バッチを７０℃に加熱して、薄黄色溶液を得て、次いで、それをポリッシュフィルターを介して、７０℃で清潔な容器に移した。２－プロパノール(２.４kg、３Ｌ／kg)、続いて化合物Ｉ種晶(０.００５kg、０.００５kg／kg)を添加した。１時間エージングの後、さらに２－プロパノール(４.８kg、６Ｌ／kg)を２時間にわたり添加した(３Ｌ／kg／時間)。スラリーを１時間、７０℃でエージングし、０℃にゆっくり冷却し、さらに１２時間、０℃でエージングした。生成物を濾過により単離した。湿ケーキを２－プロパノール(２×３.１kg、２×４Ｌ／kg)で洗浄し、その後絶対真空下、６５℃で乾燥させた。化合物(Ｉ)を＞９９.９％純度および８３％収率で単離した。
【化6】
ＮＭＰ(６.２kg、６.０Ｌ／kg)および化合物(Ｉ)(１.０kg)を、ガラスライニングされたリアクターに入れた。バッチを７０℃に加熱して、薄黄色溶液を得て、次いで、それをポリッシュフィルターを介して、７０℃で清潔な容器に移した。２－プロパノール(２.４kg、３Ｌ／kg)、続いて化合物Ｉ種晶(０.００５kg、０.００５kg／kg)を添加した。１時間エージングの後、さらに２－プロパノール(４.８kg、６Ｌ／kg)を２時間にわたり添加した(３Ｌ／kg／時間)。スラリーを１時間、７０℃でエージングし、０℃にゆっくり冷却し、さらに１２時間、０℃でエージングした。生成物を濾過により単離した。湿ケーキを２－プロパノール(２×３.１kg、２×４Ｌ／kg)で洗浄し、その後絶対真空下、６５℃で乾燥させた。化合物(Ｉ)を＞９９.９％純度および８３％収率で単離した。
【0189】
化合物７の製造
工程１：Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンの製造
ガラスライニングされたリアクターに、メタノール(１.６kg／kg、２.０Ｌ／kg)およびメチルヒドラジン(１kg)を０℃で入れた。ギ酸メチル(０.５７kg／kg、１.１当量)を滴下した。粗製物を最大２０℃まで温め、さらに６時間エージングした。粗製物を、総体積が約０.５Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。２－ＭｅＴＨＦ(５×３.６kg／kg)を用いる５回(put/take)蒸留を、共沸蒸留的乾燥のために実施した。粗製物を２０℃に冷却した。Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンを、８９～９０wt％溶液で８９～９１％収率で単離した。
工程１：Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジンの製造
【化7】
【0190】
工程２：化合物５の製造
ガラスライニングされたリアクターに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(１.５kg／kg、２.４当量)およびＴＨＦ(１２.２kg／kg)を０℃で入れた。化合物４(１.０kg)、Ｎ－メチル－Ｎ－ホルミルヒドラジン(１.０kg／kg、２.３０当量)およびＴＨＦ(５.３kg／kg、６.０Ｌ／kg)の混合物をゆっくり添加した。リアクターラインをＴＨＦ(０.５kg／kg)で濯いだ。反応粗製物を、０℃で反応が完了するまでエージングした。水(５.０kg／kg)を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間エージングし、４０℃に加熱し、さらに３０分間エージングした。層を分離し、水層を廃棄した。有機層を塩水(１５wt％、５.７kg／kg)で洗浄し、その後総体積が約５Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。酢酸エチル(４×１０Ｌ／kg)との４回蒸留を、共沸蒸留的乾燥のために実施した。粗製物を２０℃に冷却した。硫酸(０.６６kg／kg、１.１０当量)を添加し、スラリーを２～３時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを連続的に酢酸エチル(２×６.５Ｌ／kg)およびヘプタン(８Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物５を９９ＡＰおよび８３％収率で単離した。
【化8】
【0191】
工程３：化合物６の製造
ガラスライニングされたリアクターに、濃硫酸(４.５kg／kg)および化合物５(１.０kg)を０～５℃で入れた。硝酸(６８wt％、０.３５kg／kg、１.２当量)を滴下した。混合物を、反応が完了するまで０～５℃で撹拌した。
別のリアクターで、水(１２kg／kg)およびメタノール(６.５kg／kg、８.３Ｌ／kg)を２０℃でよく撹拌した。ニトロ化粗製物をメタノール水混合物にゆっくり移した。リアクターラインをメタノール(０.５kg／kg)で濯いだ。粗製物を４０～４５℃に加熱した。水性水酸化アンモニウム(２５wt％、７.４kg／kg)をゆっくり添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、３時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを水(２×６Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物６を９９ＡＰおよび９５％収率で単離した。
【化9】
別のリアクターで、水(１２kg／kg)およびメタノール(６.５kg／kg、８.３Ｌ／kg)を２０℃でよく撹拌した。ニトロ化粗製物をメタノール水混合物にゆっくり移した。リアクターラインをメタノール(０.５kg／kg)で濯いだ。粗製物を４０～４５℃に加熱した。水性水酸化アンモニウム(２５wt％、７.４kg／kg)をゆっくり添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、３時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを水(２×６Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物６を９９ＡＰおよび９５％収率で単離した。
【0192】
工程４：化合物７の製造
窒素をフラッシュした高圧リアクターにメタノール(８.０kg／kg)および化合物６(１.０kg)を入れた。酸素を注意深く除去しながら、重炭酸ナトリウム(０.６kg／kg、２.０当量)およびＰｄ／Ｃ(１０％負荷、５０％湿、０.０２kg／kg)を添加した。リアクターを水素(４１～４６psiで加圧し、反応混合物を２０℃で６時間エージングし、次いで４５℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。リアクターを窒素でフラッシュし、反応粗製物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。メタノール(５kg／kg)を移動を助けるために使用した。合わせた濾液を、総体積が約２.５Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。水(１０kg／kg)を添加し、粗製物を、総体積が約２.５Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。粗製物を７０℃に加熱した。塩水(２５wt％、９.０kg／kg)を添加し、得られた粗製物を６時間、７０℃で撹拌した。０℃に冷却後、粗製物をさらに６時間エージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキを塩水(０℃に予め冷却、２５wt％、２.０kg／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物７を９９ＡＰおよび８８％収率で単離した。
【化10】
【0193】
化合物１３の製造
工程１：化合物１１および化合物１２の製造
窒素でフラッシュしたガラスライニングされたリアクターに、水(１６.３Ｌ／kg)および水酸化ナトリウム(３.３kg、３.０当量)を入れた。混合物を、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまでエージングした。粗製物を０℃に冷却した。ｄ４－メタノール(１.０kg)およびＴＨＦ(４.５Ｌ／kg)を入れた。ＴｓＣｌ(６.３kg、１.２当量)のＴＨＦ(６.３kg、７.１Ｌ／kg)溶液を、２時間かけて添加した。粗製物を０℃で、反応が完了するまで撹拌した。バッチを２０℃に温めた。層を分離した。集めた有機層をＭＴＢＥ(４.０kg、５.４Ｌ／kg)と蒸留し、塩水で２回洗浄した(２５wt％、４.０kg、続いて１２kg)。有機層を、総体積が約１０Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。ＡＣＮ(２×１０Ｌ／kg)との２回蒸留を、共沸蒸留的乾燥のために実施した。粗製物を２０℃に冷却した。ＡＣＮ(１０.０kg、１２.８Ｌ／kg)およびＮａＮ(ＣＨＯ)２(３.３kg、１.２当量)を添加した。粗製物を６５℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。５℃に冷却後、混合物を濾過し、粗製ケーキをＡＣＮで２回(２×２.５kg、２×３.２Ｌ／kg)洗浄した。合わせた濾液を、総体積が約３Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。粗製物を２０℃に冷却した。化合物１２を、油状物として、８０～８５wt％で６０～７０％収率で得た。
工程１：化合物１１および化合物１２の製造
【化11】
【0194】
工程２：化合物１３の製造
ガラスライニングされたリアクターに、化合物１２(１.０kg)およびメタノール(３.９kg、５.０Ｌ／kg)を２０℃で入れた。ＨＣｌのＩＰＡ溶液(５～６規定、４.５kg、１.５当量)を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。ＴＨＦ(１０kg、１１.２Ｌ／kg)をゆっくり添加し、粗製物を２時間かけて０℃に冷却して、スラリーを得た。生成物を濾過により単離した。ケーキをＴＨＦ(３.７kg、４.１Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物１３を８０％収率で単離した。
【化12】
【0195】
化合物１３の任意的再結晶：
メタノール(５.６kg、８.３Ｌ／kg)および化合物１３(１.０kg)を、ガラスライニングされたリアクターに入れた。ＤＢＵ(０.１kg)をゆっくり添加した。粗製物を１時間撹拌した。ＴＨＦ(１２.４kg、１３.９Ｌ／kg)をゆっくり添加し、得られたスラリーを２時間エージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキをＴＨＦ(２.６kg、２.９Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物１３を６０％収率(最初の収穫)で単離した。母液を、総体積が約１Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。メタノール(２×２.８kg、２×３.６Ｌ／kg)を用いる２回蒸留を実施し、溶液を濃縮して、約１Ｌ／kgに戻した。粗製物を２０℃に冷却した。ＴＨＦ(４.８kg、５.４Ｌ／kg)を添加し、得られたスラリーを２時間エージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキをＴＨＦ(１.０kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物１３を２５％収率(２回目の収穫)で単離した。
メタノール(５.６kg、８.３Ｌ／kg)および化合物１３(１.０kg)を、ガラスライニングされたリアクターに入れた。ＤＢＵ(０.１kg)をゆっくり添加した。粗製物を１時間撹拌した。ＴＨＦ(１２.４kg、１３.９Ｌ／kg)をゆっくり添加し、得られたスラリーを２時間エージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキをＴＨＦ(２.６kg、２.９Ｌ／kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物１３を６０％収率(最初の収穫)で単離した。母液を、総体積が約１Ｌ／kgとなるまで減圧下蒸留した。メタノール(２×２.８kg、２×３.６Ｌ／kg)を用いる２回蒸留を実施し、溶液を濃縮して、約１Ｌ／kgに戻した。粗製物を２０℃に冷却した。ＴＨＦ(４.８kg、５.４Ｌ／kg)を添加し、得られたスラリーを２時間エージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキをＴＨＦ(１.０kg)で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。化合物１３を２５％収率(２回目の収穫)で単離した。
【0196】
１. 単結晶Ｘ線測定
化合物(Ｉ)の形態Ｆの単結晶Ｘ線データを、APEX II CCD検出器および単色Ｃｕ Ｋα照射のMicrostar Rotating Anode X線源を備えたBruker X8カッパ回折計を使用して、集めた。
測定した強度データのインデックス化および処理を、APEX2 program suite(Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)で実施した。
最終単位格子パラメータを、完全データセットを使用して、２９６Ｋで決定した。直接方法により構造を回析し、SHELXTLソフトウェアパッケージ(G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI USA.)を使用する完全行列最小二乗アプローチにより精緻化した。構造精密化は、
(式中、ｗは観察された強度誤差に基づく適切な荷重係数であり、Ｆｏは測定された反射に基づく構造係数であり、Ｆｃは計算された反射に基づく構造係数である)により定義される関数の最小化を含んだ。精密化結晶構造モデルと実験Ｘ線回折データの一致を、残留係数
を使用して評価した。差フーリエマップを、精密化の全段階で試験した。全ての原子を、等方性熱変位パラメータで精密化した。水素原子を、等方性温度係数の理想的配置を使用して導入し、固定パラメータを用いる構造係数計算に含めた。
化合物(Ｉ)の形態Ｆの単結晶Ｘ線データを、APEX II CCD検出器および単色Ｃｕ Ｋα照射のMicrostar Rotating Anode X線源を備えたBruker X8カッパ回折計を使用して、集めた。
測定した強度データのインデックス化および処理を、APEX2 program suite(Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)で実施した。
最終単位格子パラメータを、完全データセットを使用して、２９６Ｋで決定した。直接方法により構造を回析し、SHELXTLソフトウェアパッケージ(G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI USA.)を使用する完全行列最小二乗アプローチにより精緻化した。構造精密化は、
【数1】
【数2】
【0197】
２. 粉末Ｘ線回折
PANalytical X'Pert PRO MPD回折計 － 透過幾何学
Ｘ線粉末回折パターンを、Optix長、高精度焦点源により産生されたＣｕ照射の入射ビームを使用するPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で集めた。楕円形に段階的な多層鏡を使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を検体を通し、検出器に焦点を当てた。分析前、シリコン検体(NIST SRM 640e)を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。サンプル検体を、３μm厚フィルムで挟み、透過幾何学を分析した。ビームストップおよび短い散乱線除去エクステンションを使用して、空気により産生される背景を最小化した。入射および回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンを、検体から２４０mmに位置する走査位置敏感型検出器(X'Celerator)およびData Collector software v.5.5を使用して集めた。
PANalytical X'Pert PRO MPD回折計 － 透過幾何学
Ｘ線粉末回折パターンを、Optix長、高精度焦点源により産生されたＣｕ照射の入射ビームを使用するPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で集めた。楕円形に段階的な多層鏡を使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を検体を通し、検出器に焦点を当てた。分析前、シリコン検体(NIST SRM 640e)を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。サンプル検体を、３μm厚フィルムで挟み、透過幾何学を分析した。ビームストップおよび短い散乱線除去エクステンションを使用して、空気により産生される背景を最小化した。入射および回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンを、検体から２４０mmに位置する走査位置敏感型検出器(X'Celerator)およびData Collector software v.5.5を使用して集めた。
【0198】
３. 示差走査熱量測定
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を、Mettler-Toledo DSC3+示差走査熱量計を使用して、実施した。インジウム、スズおよび亜鉛でタウ・ラグ調節を実施した。温度およびエンタルピーをオクタン、アクリル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛で調節した。次いで、調節をオクタン、アクリル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛で検証した。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次いで、パンの蓋を穿刺し、ＤＳＣセルに入れた。サンプルパンとして設定された秤量したアルミニウムパンをセルの対象側に置いた。データを、１０℃／分の加熱速度で、－２０℃～３５０℃または室温～３５０℃で集めた。
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を、Mettler-Toledo DSC3+示差走査熱量計を使用して、実施した。インジウム、スズおよび亜鉛でタウ・ラグ調節を実施した。温度およびエンタルピーをオクタン、アクリル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛で調節した。次いで、調節をオクタン、アクリル酸フェニル、インジウム、スズおよび亜鉛で検証した。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次いで、パンの蓋を穿刺し、ＤＳＣセルに入れた。サンプルパンとして設定された秤量したアルミニウムパンをセルの対象側に置いた。データを、１０℃／分の加熱速度で、－２０℃～３５０℃または室温～３５０℃で集めた。
【0199】
４. 熱重量分析
熱重量分析(ＴＧＡ)を、Mettler-Toledo TGA/DSC3+アナライザーを使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズおよび亜鉛を使用して、実施した。サンプルをアルミニウムパンに入れた。サンプルを密封し、蓋を穿刺し、次いで、サンプルをＴＧ炉に入れた。炉を、５０mg／mL流速の窒素下加熱した。方法は、１０℃／分の加熱速度で、環境温度～３５０℃の加熱を含んだ。
熱重量分析(ＴＧＡ)を、Mettler-Toledo TGA/DSC3+アナライザーを使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズおよび亜鉛を使用して、実施した。サンプルをアルミニウムパンに入れた。サンプルを密封し、蓋を穿刺し、次いで、サンプルをＴＧ炉に入れた。炉を、５０mg／mL流速の窒素下加熱した。方法は、１０℃／分の加熱速度で、環境温度～３５０℃の加熱を含んだ。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】