特表 2024-514148 前駆期ハンチントン病の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-28

(54)【発明の名称】前駆期ハンチントン病の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/451 20060101AFI20240321BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240321BHJP

   C07D 211/42 20060101ALI20240321BHJP

   C07D 211/52 20060101ALI20240321BHJP

   C07D 211/24 20060101ALI20240321BHJP

【ＦＩ】

A61K31/451

A61P25/14

C07D211/42

C07D211/52

C07D211/24

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562732

(86)(22)【出願日】2022-04-14

(85)【翻訳文提出日】2023-11-09

(86)【国際出願番号】 IL2022050396

(87)【国際公開番号】W WO2022219637

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】63/174,573

(32)【優先日】2021-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519062797

【氏名又は名称】プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイデン、マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ゲヴァ、ミカル

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA18

(57)【要約】

本開示によれば、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者に投与するステップを含む、方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の統一ハンチントン病評価尺度の全機能的能力（ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣ）のスコアは１３である、方法。

【請求項3】

請求項１に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の診断信頼レベル（ＤＣＬ）は１、２、または３である、方法。

【請求項4】

請求項１または２に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の合計運動スコア（ＴＭＳ）を含む運動機能障害のスコアは５～１０である、方法。

【請求項5】

請求項１に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の自立性スコア（ＩＳ）は９０％以上である、方法。

【請求項6】

請求項１に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者のハンチントン病統合病期分類システム（ＨＤ－ＩＳＳ）で分類された病期はステージ１またはステージ２である、方法。

【請求項7】

請求項１に記載の方法であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者は、記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）の結果が４０～６０である、方法。

【請求項8】

請求項１～７のいずれかに記載の方法であって、
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１０～２２５ｍｇ／日の用量で投与される、方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれかに記載の方法であって、
前記組成物は、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせをさらに含む、方法。

【請求項10】

請求項９に記載の方法であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．００１～１．０％の重量パーセントを有する、方法。

【請求項11】

請求項１０に記載の方法であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．０５～０．５％の重量パーセントを有する、方法。

【請求項12】

請求項９に記載の方法であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．０５～０．３％の重量パーセントを有する、方法。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれかに記載の方法であって、
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グリコール酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１´－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））、過塩素酸塩、アコン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ソルビン酸塩、または、ステアリン酸塩である、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与するステップを含む、方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ハンチントン病

【0003】

ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性遺伝形式をとるまれな致死的神経変性疾患である。この疾患は、進行性の運動異常、認知機能低下、精神科的症状、及び行動上の症状によって特徴付けられる。ＨＤの徴候や症状は何年もかけて徐々に進行し、一般的には３０～５０歳の間に特徴的な運動症状（「運動起始」）に基づいて診断される。疾患の進行に伴い、患者は、機能低下、障害の増加、自立の喪失、及び、症状発現から１５～３０年以内の早死を経験する。この段階的な悪化は、神経変性プロセスが、患者の生涯を通じて起こっていることの証拠である。

【0004】

ＨＤは、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子のエクソン１におけるＣＡＧリピート数の伸長によって引き起こされる。ＣＡＧリピート長が３５以下の場合（非キャリア）は、ＨＤを発症するリスクがない。ＣＡＧリピート長が３６以上の場合は、疾患と関連する。ＣＡＧリピート長が長いほど、疾患の発症が早くなり、また、疾患の進行がより重篤化する。

【0005】

遺伝子キャリアにおけるＨＤの発症に先行する広範な神経変性は、脳内の特定の画像測定法を用いて、また、体液バイオマーカーの濃度を測定することによってモニタすることができる。脳体積の減少は、脳全体、とりわけ、線条体の下部構造体である尾状核及び被殻で見られる。

【0006】

ＨＤは、不顕性期（premanifest stage）と顕性期（manifest stage）とに分けられる。

【0007】

ＨＤの遺伝子伸長（ＣＡＧリピート長が３６以上）を有する患者のうち、疾患の臨床診断基準を満たさない者を「不顕性期」と呼ぶ。不顕性期ＨＤの患者は、診断を下すのに十分な運動症状がまだ発現していないため、臨床診断は下されない。

【0008】

ＨＤの不顕性期は、発症前期（presymptomatic stage）と前駆期（prodromal stage）との２つの段階に分けられる。発症前期の患者は、臨床的には同年齢の健常者とは見分けがつかず、ＨＤの特徴を示さない。

【0009】

前駆期の患者は、発症前期の患者とは見分けがつき、検出可能な神経解剖学的変化（すなわち、脳及びその下部構造体である尾状核及び被殻の体積の減少）を表す微細な運動、認知、または精神医学的な徴候または特徴を示す。これらの特徴は、発症前期の患者では観察されない（図１）。しかしながら、前駆期の患者は、完全な機能的能力を維持している。顕性期の患者は、前駆期の患者とは異なる（図２）。顕性期の患者は、ＨＤの決定的な特徴である運動徴候に基づいて正式に診断される。舞踏病は最も明らかな運動症状であり、顕在期の患者では顕著であるが、前駆期の患者では観察されない。加えて、顕性期の患者は、運動亢進や運動緩慢などの他の運動機能の障害、粗大運動協調技能の障害、言語障害、歩行障害、及び、姿勢障害などを示す。また、顕性期の患者は、認知機能や機能的能力の著しい低下を示す（図２）。

【0010】

現在利用可能な治療法

【0011】

顕性期ハンチントン病（ＨＤ）の舞踏病の治療薬として承認されているのは、テトラベナジン（Xenazine）とデューテトラベナジン（Austedo）との２種類のみである。この２つの薬物の作用機序は共通しており、ＶＭＡＴ２（小胞モノアミン輸送体２）によるシナプス小胞へのドパミンの取り込みを阻害することにより、ドパミンの輸送及び分解を妨げている。重要なことには、これらの薬物は、舞踏病が発現してからでしか舞踏病を治療することができず、舞踏病の発現を予防することはできない。現在のところ、ＨＤの症状を改善したり、ＨＤの発症を遅らせたり、ＨＤの発症を予防したりすることができる、前駆期の患者に対する承認された薬物や治療法は存在しない。

【0012】

本出願人は、米国特許第１０，３２２，１１９号及び米国特許第１１，２０７，３１０号に開示されているように、プリドピジンが早期ＨＤ（早期ＨＤとは、ＨＤの初期段階にある顕性期患者を指す）における機能的能力を維持、改善、または、低下を軽減することを示している。前述のように、前駆期ＨＤの患者は、顕性期ＨＤの患者に見られる機能的能力の低下を示さない。

【0013】

ＨＤの発症を遅らせるために、ＨＤの兆候を遅らせたり、前駆期の症状を改善、維持、または症状の悪化を軽減したりするための医薬品を開発することに対する、大きなアンメットニーズが存在している。前駆期は、顕性期とは異なる特徴を有し、顕性期ＨＤの診断に至らないまま何年も続くことがある。

【0014】

プリドピジン

【0015】

プリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）（旧名ＡＣＲ１６）は、選択的かつ高親和性のシグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）アゴニスト（Ｋｉ＝０．５７μＭ）である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

【0017】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与するステップを含み、前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の統一ハンチントン病評価尺度の全機能的能力（ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣ）のスコアは１３である。他の実施形態では、前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の診断信頼レベル（ＤＣＬ）は１、２、または３である。他の実施形態では、前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の合計運動スコア（ＴＭＳ）を含む運動機能障害のスコアは５～１０である。他の実施形態では、前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の自立性スコア（ＩＳ）は９０％以上である。別の実施形態では、前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者のハンチントン病統合病期分類システム（ＨＤ－ＩＳＳ）で分類された病期はステージ１またはステージ２である。

【0018】

一実施形態では、本開示の方法で使用される組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせとを含む。

【0019】

【化1】

【0020】

一実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を、１０～２２５ｍｇ／日の用量で投与することを含む。

【0021】

一実施形態では、本開示の方法で使用される組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせとを含み、化合物１または化合物４は、プリドピジンに対して０．００１～１．０％の重量パーセントを有する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

発明と見なされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に主張されている。しかしながら、本発明は、構成及び動作方法の両方に関して、また、その目的、特徴、及び利点と共に、添付の図面を参照して、以下の詳細な説明を読むことによって最もよく理解されるであろう。

【0023】

【図1A】図１は、前駆期ＨＤの被験者と発症前期のＨＤ遺伝子キャリアとの臨床的差異を示す表である。全脳体積は、開示されているように、年齢を一致させた対照または発症前期の被験者に対する全頭蓋内容積及び損失の割合として表される。尾状核及び被殻の体積を頭蓋内容積で割り、１０００を掛けた。抗サッカードエラーテストは、反射的反応を抑制する能力（反射的抑制）を評価し、スコアが高いほど障害の程度が高いことを示す。眼球運動は、統一ハンチントン病評価尺度－全機能的能力（ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳ）の眼球運動に関するサブ項目を用いて測定した。ストループワードリーディング（ＳＷＲ）テストは、認知的干渉を抑制する能力を評価し、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。トレイルメイキングテストＡは、一組の番号付きドットを結ぶのにかかる時間を測定することによって意思決定及び視覚的注意を評価し、スコアが高いほど障害の程度が高いことを示す。意味流暢性タスクでは、治験参加者（被験者）は１分以内に指定されたカテゴリからできるだけ多くの物体をリストアップするように指示され、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。音素流暢性タスクでは、治験参加者は、特定の文字で始まって、特定の文字で終わる単語をできるだけ多くリストアップするように指示され、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。非言語流暢性タスクでは、治験参加者は、５分以内にできるだけ多くの絵を描くように指示され、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。スポットザチェンジテストでは、推測の総数に対する正解数（ｋ）の補正を示す。数値が低いほど悪化していることを示す。ｋ＝（Ｈ＋ＣＲ－１）Ｎ式中、Ｈ＝ヒット数、ＣＲ＝正解棄却数、Ｎ＝表示項目数＝５である。

【図1B】症状チェックリスト９０改訂版（Symptom Checklist-90-Revised instrument）は、幅広い心理的問題や精神病理学の症状を評価するのに役立つ。ベックうつ病質問票（ＢＤＩ）は、広く使用されている、うつ病の重症度を評価するための自己報告式の質問票であり、スコアが高いほどうつ病が重症であることを示す。ベック絶望感尺度（ＢＨＳ）は、絶望の３つの主要な態様（将来に対する感情、意欲の喪失、期待）を測定する。ＢＨＳは、自殺傾向の指標として用いることができ、スコアが高いほど重症であることを示す。

【図2A】図２は、前駆期ＨＤの被験者と顕性期のＨＤ被験者との臨床的差異を示す表である。全脳体積は、開示されているように、年齢を一致させた対照または発症前期の被験者に対する全頭蓋内容積及び損失の割合として表される。抗サッカードエラーテストは、反射的反応を抑制する能力（反射的抑制）を評価し、スコアが高いほど障害の程度が高いことを示す。スピードタッピングテストは微細運動機能の精度を評価し、ばらつきが大きいほど障害が大きいことを示す（ＳＤ－標準偏差）。舌の突き出し力は、事前に較正された力変換器を使用して測定され、ばらつきは対数分散係数として表される。ストループワードリーディング（ＳＷＲ）テストは、認知的干渉を抑制する能力を評価し、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）は、集中力及び意思決定を評価し、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示します。トレイルメイキングテストは、一組の点（数字（Ａ）、または、数字と文字との組み合わせ（Ｂ））を結ぶのにかかる時間を測定することによって意思決定及び視覚的注意を評価し、スコアが高いほど障害の程度が高いことを示す。情報サンプリング（ビーズタスク）は、抽出されたビーズの数をカウントすることによって、被験者が意思決定を行う前にどれだけの情報を集めているかを評価する。

【図2B】ペンシルバニア大学嗅覚識別テスト（University of Pennsylvania Smell Identification Test：ＵＰＳＩＴ）は、香りを識別するための一般的な信頼性の高いテストであり、スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。感情認識課題では、被験者に人の顔写真から感情を特定させ、正解数を評価する。スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。視覚的物体・空間知覚（ＶＯＳＰ）の一連のタスクは、物体認識と知覚処理を評価する。被験者は１５の動物や物体のシルエットを識別し、正解数をカウントする。スコアが低いほど障害の程度が高いことを示す。スポットザチェンジテストでは、推測の総数に対する正解数（ｋ）の補正を示す。数値が低いほど悪化していることを示す。ｋ＝（Ｈ＋ＣＲ－１）Ｎ式中、Ｈ＝ヒット数、ＣＲ＝正解棄却数、Ｎ＝表示項目数＝５である。

【0024】

図示の簡略化及び明確化のために、図示されている要素は必ずしも一定の縮尺で描かれていないことを理解されたい。例えば、いくつかの要素の寸法は、明確化のために、他の要素と比較して誇張されている場合がある。さらに、適切と考えられる場合には、対応する要素または類似する要素を示すために、参照番号が図面間で繰り返し使用される。

【発明を実施するための形態】

【0025】

以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明は、これらの具体的な詳細を用いることなく実施してもよいことは、当業者には理解されるであろう。他の例では、よく知られている方法、手順、及び構成要素は、本発明を不明瞭にしないように、詳細に記載されていない。

【0026】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～７のうちの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物を、患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0028】

【化2】

【0029】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、上記の化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせとを含む組成物を、患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0030】

本開示の方法、組成物、及び使用のいくつかの実施形態では、プリドピジン、化合物１または化合物４の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グリコール酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１´－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））、過塩素酸塩、アコン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ソルビン酸塩、及び、ステアリン酸塩からなる群から選択される。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。別の実施形態では、組成物は、プリドピジン塩酸塩を含む。

【0031】

当業者であれば、前駆期ＨＤの患者とは、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有し、図１に定義されるような発症前期の患者とは異なる特徴を有する患者を指すことを理解するだろう。前駆期ＨＤ患者には、顕性期ＨＤの臨床診断に必要とされる徴候や症状が見られない。

【0032】

［ＨＤの病期の診断及び臨床的評価］

【0033】

ＨＤの徴候及び症状を評価するために、様々な臨床的尺度または診断的尺度が用いられる。これらの尺度により、ＨＤの発症前期、前駆期、及び顕性期が区別される。例えば、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）は、運動、機能、認知、及び行動の各領域を評価する。診断信頼スコアまたは診断信頼レベル（ＤＣＬ）は、運動障害がＨＤに起因するという診断の信頼性の度合に関連している。

【0034】

診断信頼レベル（ＤＣＬ）

【0035】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、診断信頼レベル（ＤＣＬ）が、１、２、または３である。

【0036】

前駆期ＨＤの被験者の臨床的評価には、診断信頼スコアまたは診断信頼レベル（ＤＣＬ）が含まれ、これらでは、運動徴候とＨＤとに関する臨床医の所見を、０（運動異常なし）から４（運動異常がＨＤに起因する可能性が９９％以上である）までのステージ（段階）で評価する。ＤＣＬのステージ０では、被験者に運動障害は認められず、したがって、発症前期と見なされる。ＤＣＬのステージ１、ステージ２、及びステージ３は、前駆期と見なされる。ＤＣＬのステージ１では、運動異常はＨＤに非特異的であると臨床医により判断される（信頼度は５０％未満）。ＤＣＬのステージ２は、前駆期であり、運動異常がＨＤの徴候である可能性があると臨床医により判断される（信頼度は５０～８９％）。ＤＣＬのステージ３では、運動異常はＨＤの結果である可能性が高いと臨床医により判断され（信頼度は９０～９８％）、この段階では認知及び行動の徴候も明らかになり、ＨＤ顕性期と診断される場合もある。ＤＣＬのステージ４では、運動徴候及び症状がＨＤの結果であると臨床医により判断され（信頼度は９９％以上）、認知障害や行動障害の評価を追加することなくＨＤの正式な診断が下される。このモデルは、運動症状が疾患の不均一性の中で比較的ロバストであり容易に識別できるため、有利である。

【0037】

一実施形態では、本開示は、ハンチンチン遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する被験者において、被験者が少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、または少なくとも１０年の期間にわたってＤＣＬのステージ１～３を維持するように、前駆期ＨＤを治療する方法を提供する。別の実施形態では、本開示の方法を用いて治療された被験者は、１０年以上の期間にわたってＤＣＬのステージ１～３を維持する。

【0038】

別の実施形態では、本開示の方法を用いて治療された被験者は、ＤＣＬのステージが１段階改善される。別の実施形態では、本開示の方法を用いて治療された被験者は、ＤＣＬのステージが２段階改善される。別の実施形態では、本開示の方法を用いて治療された被験者は、ＤＣＬのステージが３段階改善される。別の実施形態では、本開示の方法を用いて治療された被験者は、ＤＣＬがステージ０にまで改善される。

【0039】

疾病負荷スコア（ＤＢＳ）／ＣＡＰ（CAG-Age Product）スコア

【0040】

顕性期ＨＤの臨床的発症年齢は様々であり、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子のＣＡＧリピート伸長の長さの影響を受ける。同様に、ＣＡＧリピート長は、疾患の進行速度に影響を与える。疾病負荷スコア（ＤＢＳ）及びＣＡＰスコアは両方とも、下記の式を用いて、年齢及びＣＡＧリピート長の関数として計算される。
ＤＢＳまたはＣＡＰ＝年齢×（ＣＡＧ－Ｌ）
Ｌは、ＣＡＧ長を、ＨＤ病理に関連する分布のほぼ下端に固定する３０～３５の範囲の定数値であり、一般的に使用される値は３５．５または３３．６６である。場合によっては、ＣＡＰスコアは、正規化される。

【0041】

このスコアは、個人が、変異ＨＴＴ遺伝子の毒性作用に曝露される期間の長さ及び重症度の指標となる。疾病負荷スコア（ＤＢＳ）またはＣＡＰスコアは、様々な年齢やＣＡＧリピート長を有する被験者のコホートから得られた時系列データを伝えるために用いられる。

【0042】

いくつかの研究では、治験参加者（被験者）のＤＢＳスコアまたはＣＡＰスコアが報告されている。ケンブリッジのコホート研究の報告では、発症前期の被験者（ｎ＝９）と前駆期の被験者（ｎ＝１０）の小規模コホートのＤＢＳスコアはそれぞれ、１８１．５±３８．１と２９６．１±６０．９であった（Mason et al., Predicting clinical diagnosis in Huntington's disease: An imaging polymarker. Ann Neurol. 2018 Mar;83(3):532-543）。ＴＲＡＣＫ－ＨＤ試験では、発症前期の被験者（ｎ＝６０）と前駆期の被験者（ｎ＝５８）のＤＢＳスコアはそれぞれ、２３７．９±３１．４と３１２．８±３２．５であった（Tabrizi et al., Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data. Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):791-801）。顕性期ＨＤへの移行時のＤＢＳスコアまたはＣＡＰスコアは通常、４００を超える（Ross et al., Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nat Rev Neurol. 2014 Apr;10(4):204-16. doi: 10.1038/nrneurol.2014.24. Epub 2014 Mar 11）。

【0043】

最近作成されたハンチントン病（ＨＤ）の統合病期分類システム（ＩＳＳ）は、明確に区別できる臨床的ランドマークに基づいて特定の病期を定義し、発症前期ＨＤの被験者、前駆期ＨＤの被験者、及び、顕性期ＨＤの被験者を区別する。

【0044】

ハンチントン病統合病期分類システム（ＨＤ－ＩＳＳ）

【0045】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、ＩＳＳのステージ１またはステージ２によって特徴付けられる。

【0046】

ＨＤ－ＩＳＳは、ＨＤのすべての病期に対応する、エビデンスに基づく病期分類システムである。ＩＳＳは、疾患ステージの臨界遷移を特定するために、ランドマーク評価及びカットオフ値を定義している。ＨＤ－ＩＳＳには、４つのステージがある。ＩＳＳのステージ０（発症前期）は、ＨＤに関連する病理学的マーカー、徴候、または症状に検出可能な変化がない、すべてのＨＤ遺伝子キャリアを含む。ＩＳＳのステージ１（前駆期）では、神経変性や特定の徴候の発現を示す病理学的変化、具体的には脳下部構造体である尾状核及び被殻の体積の変化が検出される。ＩＳＳステージ２（前駆期）は、機能的能力の低下を伴わない認知及び運動の両方の明確な臨床徴候または症状の存在によって定義される。ＩＳＳのステージ３（顕性期）は、機能的能力の低下を伴う。

【0047】

表１は、疾病負荷スコア（ＤＢＳ）またはＣＡＰスコア、診断信頼レベル（ＤＣＬ）、及び、ＨＤ－ＩＳＳを用いて、発症前期、前駆期、及び顕性期の差異を要約したものである。

【0048】

【表1】

【0049】

加えて、前駆期ＨＤ（ハンチントン病）の被験者の変化を評価するために、前駆期に特有の臨床尺度、すなわち、前駆期ＨＤの機能評価尺度タスクフォース（Functional Rating Scale Taskforce for pre-Huntington Disease：ＦｕＲＳＴ－ｐＨＤ）が特別に開発された。

【0050】

［前駆期ＨＤにおける疾患進行を評価するための特定の臨床ツール］

【0051】

前駆期ハンチントン病の機能評価尺度タスクフォース（ＦｕＲＳＴ－ｐＨＤ）

【0052】

ＦｕＲＳＴ－ｐＨＤは、被験者から報告されたアウトカムに基づく尺度であり、顕性期ＨＤの変化に対して感度が高い。ＦｕＲＳＴ－ｐＨＤは、作業能力、社会的相互作用、及び金銭的取引などの、前駆期ＨＤに特有の変化に敏感に反応するように設計されている。７つの面接質問により、前駆期ＨＤと顕性期早期ＨＤとが区別される。７つの面接質問には（前駆期対顕性期で）、片足でのバランス（０．５１対１．５６）、歩行時のバランス（０．４４対１．１７）、微細運動能力（０．１６対１．２８）、複雑運動行動（０．１８対０．９）、筆記（０．４９対１．５５）、不器用さ（０．５５対１．２９）、機能的影響（０．４４対１．２４）が含まれる（Vaccarino et al., Assessment of motor symptoms and functional impact in prodromal and early huntington disease. PLoS Curr. 2011 Jun 14;2:RRN1244）。

【0053】

自立性スコア（ＩＳ）

【0054】

ＵＨＤＲＳ－ＩＳは、ＵＨＤＲＳ機能評価の一部である（Huntington's Study Group 1996）。これは、被験者の自立の程度を、１０％（経管栄養、トータルベッドケア）から１００％（特別な介護は不要）までのパーセンテージで示す評価尺度である。スコアの値は、０または５で終わる必要がある（例えば、１０％、１５％、２０％など）。

【0055】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者のＩＳは、９０％以上である。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者のＩＳは、９５％以上である。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者のＩＳは、９５％である。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者のＩＳは、１００％である。

【0056】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者のＵＨＤＲＳ－自立度尺度（ＵＨＤＲＳ－ＩＳ）を維持する、ＵＨＤＲＳ－ＩＳを改善する、または、ＵＨＤＲＳ－ＩＳのベースラインからの悪化を遅らせる方法を提供する。

【0057】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、自立性スコア（ＩＳ）において５％の改善を示す。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月間にわたってＩＳを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＩＳを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０年以上の期間にわたってＩＳを維持する。

【0058】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＩＳの悪化が、同一の期間にわたって未治療の被験者に見られる悪化よりも５％少ない。ＩＳを維持することにより、顕性期ＨＤと診断されるのを遅らせることができる。

【0059】

［運動機能］

【0060】

前駆期ＨＤの被験者は、発症前期の被験者とは区別される微妙な運動行動及び認知の特徴を有しているが、顕性期ＨＤの臨床診断に必要な明確な運動症状を欠いている。

【0061】

運動機能は、ＵＨＤＲＳの合計運動スコア（ＴＭＳ）で評価するのが一般的である。

【0062】

合計運動スコア（ＴＭＳ）

【0063】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が５～１０の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が１０の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が９の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が８の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が７の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が６の運動機能の障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、合計運動スコア（ＴＭＳ）が５の運動機能の障害によって特徴付けられる。

【0064】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、無意識の指鳴らし、軽度の機能障害、水平方向の追跡眼球運動の減少によって特徴付けられる（Wild, E. J. and S. J. Tabrizi (2014). Huntington's Disease. Premanifest and Early Huntington's Disease, Oxford University Press）。

【0065】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の運動機能を維持する、運動機能を改善する、または、運動機能の低下を遅らせる方法を提供する。

【0066】

運動能力は、例えば、ＵＨＤＲＳの合計運動スコア（ＴＭＳ）、舞踏病を除くＵＨＤＲＳのＴＭＳ、ジストニアを除くＵＨＤＲＳのＴＭＳ、または、舞踏病及びジストニアの両方を除く改変された運動スコア（ｍＭＳ）などによって測定される。ＴＭＳでは、スコアが低いほど運動機能が良好であることを示す。したがって、ＴＭＳの低下は、運動機能の改善を示す。

【0067】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳにおいて、少なくとも１単位、少なくとも２単位、少なくとも３単位、少なくとも４単位、または少なくとも５単位の改善を示す。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＴＭＳにおいて５～１０単位の改善を示す。

【0068】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＴＭＳを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０～１５年間にわたってＴＭＳを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１５年以上の期間にわたってＴＭＳを維持する。

【0069】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、同一の期間にわたってプリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、少なくとも１単位のＴＭＳの改善を示す。プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、同一の期間にわたってプリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、少なくとも５～１０単位のＴＭＳの改善を示す。プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、同一の期間にわたってプリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、少なくとも１０単位のＴＭＳの改善を示す。

【0070】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって、ＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０～１５年間にわたって、ＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１５年以上の期間にわたって、ＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性を維持する。

【0071】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも２０％のＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性の減少を示す。

【0072】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者が示すＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性の減少は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して少なくとも１％少なかった。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者が示すＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性の減少は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して少なくとも５～１０％少なかった。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者が示すＧＡＩＴｒｉｔｅの歩幅の変動性の減少は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して少なくとも１０％少なかった。

【0073】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者のＵＨＤＲＳ－合計運動スコア（ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳ）におけるドメイン歩行、タンデム歩行、及びレトロパルスピルテストの合計によって定義される歩行及びバランススコアを維持、改善、またはベースラインからの低下を遅らせる方法を提供する。

【0074】

また、前駆期ＨＤの被験者は、以下に詳述するような定量的運動評価の変化を示す。

【0075】

定量的運動評価（Ｑ－Ｍｏｔｏｒ）

【0076】

定量的運動評価（Ｑ－Ｍｏｔｏｒ）は、特定の運動機能の客観的な評価であり、事前に較正された、温度に依存しない力変換器及び３次元位置センサを使用して、標準化された偏りのない測定値を提供する。Ｑ－ＭＯＴＯＲは、顕性期ＨＤ、前駆期ＨＤ、及び不顕性期ＨＤの各コホートにおける運動徴候の検出に使用されている。Ｑ－ＭＯＴＯＲは、脳体積、ＵＨＤＲＳの全機能的能力（ＴＦＣ）及びＴＭＳの変化と相関する感度の高い尺度である。

【0077】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、健常対照と比較して、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせが認められた。

【0078】

前駆期の被験者と発症前期の被験者とを区別する、及び、前駆期の被験者と顕性期の被験者とを区別する定量化可能な運動評価は、指のタップ速度である。この評価法では、治験参加者（被験者）は、２つの聴覚的合図間に可能な限り速い速度で、タッピング装置上で人差し指でタップすることが求められる。タップ持続時間、開始間隔、タップ間隔、ピーク間隔が測定される。ＴＲＡＣＫ－ＨＤ試験では、前駆期の被験者は、これらすべての尺度において、発症前期の被験者に対する有意差を示した（すべて、ｐ＜０．０５）。同様に、前駆期の被験者は、顕性期ＨＤの被験者に対する有意差を示した（すべて、ｐ＜０．０００１）（Bechtel et al., Tapping linked to function and structure in premanifest and symptomatic Huntington disease. Neurology. 2010 Dec 14;75(24):2150-60）。

【0079】

別の実施形態では、前駆症状のＨＤの被験者は、健常対照と比較して、舌力が有意に低下することによって特徴付けられる。

【0080】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって悪化を示さなかった。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、少なくとも１％の改善を示した。他の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、または少なくとも１０％の改善を示した。

【0081】

一実施形態では、前駆期の被験者における本明細書に記載されている特徴を治療することにより、顕性期ＨＤの症状の発症を、少なくとも６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年遅らせることができる。別の実施形態では、前駆期の被験者における本明細書に記載されている特徴を治療することにより、顕性期ＨＤの症状の発症を、１０～１５年遅らせることができる。別の実施形態では、前駆期の被験者における本明細書に記載されている特徴を治療することにより、顕性期ＨＤの症状の発症を、１５年以上遅らせることができる。

【0082】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって測定される運動機能の障害を改善する。

【0083】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－Ｍｏｔｏｒの尺度において、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％の改善を示す。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－Ｍｏｔｏｒの尺度において、１５～２５％の改善を示す。

【0084】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって測定されるＱ－ＭＯＴＯＲの尺度を、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって維持する／低下させない。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって測定されるＱ－ＭＯＴＯＲの尺度を、１０～１５年間にわたって維持する／低下させない。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって測定されるＱ－ＭＯＴＯＲの尺度を、１５年以上の期間にわたって維持する／低下させない。

【0085】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップ速度頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップの開始間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ指タップのタップ間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲピーク間隔の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲ回内／回外ハンドタップ頻度の減少、Ｑ－ＭＯＴＯＲハンドタップの開始間隔の減少、握力の低下、舌力の低下、またはそれらの任意の組み合わせによって測定されるＱ－ＭＯＴＯＲの尺度の悪化は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して、少なくとも５％少なかった。一実施形態では、プリドピジンを含む組成で治療された前駆症状の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲの尺度の悪化は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して、少なくとも５～２０％少なかった。一実施形態では、プリドピジンを含む組成で治療された前駆症状の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲの尺度の悪化は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して、少なくとも２０～５０％少なかった。一実施形態では、プリドピジンを含む組成で治療された前駆症状の被験者は、Ｑ－ＭＯＴＯＲの尺度の悪化は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者が同じ期間に示した悪化と比較して、５０％以上少なかった。

【0086】

眼球運動機能

【0087】

発症前期ＨＤの被験者及び顕性期ＨＤの被験者と比較して、前駆期ＨＤの被験者では、抗サッケードエラー率に差が認められる。抗サッケード試験では、被験者は、静止物体に視線を集中させ、片側に刺激を与える。そして、刺激が与えられた側と反対側にサッケード（両目を同時に素早く動かすこと）を行うように指示される。刺激に対する反射的なサッケードを抑制できなかった場合、エラーとなる。抗サッケード試験では、意図的な動作と、刺激を見るための反射反応を抑制する能力との両方が必要とされる。抗サッケードエラーは、脳の下部構造体である被殻、補足運動野、前頭葉眼球運動野の機能障害を示し、エラー率が高いほど悪化を示す。

【0088】

ＴＲＡＣＫ－ＨＤ試験では、発症前期ＨＤの被験者と健常対照との間に、抗サッケードエラー率の差は認められなかった（－０．５％、ｐ＝０．８８）。しかし、前駆期ＨＤの被験者は、発症前期ＨＤの被験者と比較して、エラー率が有意に増加（悪化）した（前駆期ＨＤの被験者対発症前期ＨＤの被験者で＋８．１７％、ｐ＝０．０３）。また、抗サッケードエラー率は、前駆期ＨＤの被験者と顕性期早期ＨＤの被験者とを区別することができ、顕性期ＨＤの被験者は前駆期ＨＤの被験者と比較してエラー率が有意に増加（悪化）した（顕性期ＨＤ対前駆期ＨＤの被験者で＋１４．１６％、ｐ＝０．０００２）。したがって、前駆期ＨＤの被験者は、発症前期ＨＤの被験者及び顕性期ＨＤの被験者の両方に対して、抗サッケードエラー率に差が認められた（Tabrizi et al., Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data. Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):791-801）。

【0089】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、少なくとも６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって、抗サッケードエラー率の悪化を示さない。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、５～１５年間にわたって、抗サッケードエラー率の悪化を示さない。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０年以上の期間にわたって、抗サッケードエラー率の悪化を示さない。

【0090】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、または少なくとも５％の抗サッケードエラー率の減少（改善）を示す。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、５～１０％の抗サッケードエラー率の減少（改善）を示す。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０％以上の抗サッケードエラー率の減少（改善）を示す。

【0091】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった前駆期の被験者と比較して、同じ期間における抗サッケードエラー率の悪化が１％、２％、３％、４％、または５％少なかった。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者はプリドピジンを含む組成物を投与されなかった前駆期の被験者と比較して、同じ期間における抗サッケードエラー率の悪化が５～１０％少なかった。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった前駆期の被験者と比較して、同じ期間における抗サッケードエラー率の悪化が１０％以上少なかった。

【0092】

眼球運動

【0093】

前駆期ＨＤの被験者（３５人）及び発症前期（３５人）ＨＤの被験者の各コホートで眼球の異常を調べ、非キャリア対照（２７人）と比較した。追跡眼球運動はＵＨＤＲＳ－ＴＭＳ尺度の追跡眼球運動の項目を用いて測定し、０（正常）～４（実施できない、最も重度）の尺度で評価した。発症前期の被験者と非キャリア対照とでは、水平方向の追跡眼球運動が影響を受ける頻度は同程度であった（それぞれ、５．７％対３．７％）。一方、前駆期の被験者では、非キャリア対照と比較して、追跡眼球運動の悪化を示した割合が有意に高かった（１７．１％）（ｐ＝０．００４）。垂直方向の追跡眼球運動でも、影響を受ける頻度は同様であり、発症前期群では２２．９％、非キャリアグループでは２２．２％であった。前駆期ＨＤでは、非ャリア群と比較して、影響を受ける頻度が有意に高く、４２．９％、ｐ＝０．０７５であった（Winder JY, Roos RAC. Premanifest Huntington's disease: Examination of oculomotor abnormalities in clinical practice. PLoS One. 2018 Mar 1;13(3):e0193866）。

【0094】

［認知機能］

【0095】

前駆期ＨＤの被験者は、認知機能の尺度において、発症前期の被験者及び顕性期ＨＤの被験者とは異なる。

【0096】

前駆期の被験者の認知領域は、例えば、記号数字モダリティテスト、ペースタッピングテスト、ケンブリッジのワンタッチストッキング（略称）、感情認識、トレイルメイキングテストＢ、ホプキンス言語学習テストを含む認知評価バッテリー（ＣＡＢ）によって測定することができる。

【0097】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、ペースタッピング、ケンブリッジのワンタッチストッキング、感情認識、トレイルメイキングテストＡ及びＢ、ホプキンス言語学習テスト、マップサーチ、嗅覚識別、スポットザチェンジ、行の向きの判断、スピードタッピング、及びモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）を含むＨＤ認知評価バッテリー（ＣＡＢ）のスコアによって評価される認知変化によって特徴付けられ、そのスコアは健常対照と比較して悪化している。

【0098】

前駆期ＨＤの被験者の認知領域は、ホプキンス言語学習テストの改訂版（ＨＶＬＴ－Ｒ）によって測定することができる。また、前駆期ＨＤの被験者の認知領域は、ペースタッピングテスト、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、または記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）によって測定することもできる。さらに、前駆期ＨＤの被験者の認知領域は、トレイルメイキングテストＢ（ＴＭＴ－Ｂ）、サークルトレーシング（直接）、サークルトレーシング（間接）、またはそれらの任意の組み合わせによって測定することができる。

【0099】

さらに、本開示は、前駆期ＨＤ患者の認知機能の低下を改善、予防、または遅延させる方法を提供する。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の認知機能の低下を改善、予防、または遅延させる方法を提供する。

【0101】

記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）

【0102】

認知機能低下を評価するための最も感度の高い尺度の１つは、記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）である。

【0103】

治験参加者（被験者）は、数字１～９に対応する記号の列を提示され、その記号のみを含む列に正しい数字を書くか、または、その記号のみを含む列を口頭で報告する課題を課される。ＳＤＭＴは、視空間的注意、処理速度、作業記憶（ワーキングメモリ）を測定する。

【0104】

正式なＨＤ診断の前後にＨＤ遺伝子キャリアを対象とした複数の病歴研究では、ＳＤＭＴのベースライン値及び経時的な低下の両方によって、発症前期、前駆期、及び顕性期のＨＤの被験者が区別される。

【0105】

ＨＤ－若年成人研究（ＹＡＳ）における発症前期ＨＤの被験者は、非ＨＤキャリアと同様のＳＤＭＴ値を示した（５９．７対６０．７、ｐ＝０．６２）。

【0106】

前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝１６）と顕在期ＨＤの被験者（ｎ＝２２）とのＳＤＭＴの差を、認知的柔軟性を調査する研究で評価した。顕在期ＨＤの被験者のスコアは、前駆期ＨＤの被験者のスコアと比較して有意に悪かった（２０．７±１０．４対５０．８±８．２、ｐ＜０．０００１、値が低いほど重症度が高いことを示す）（Heim et al., Time will tell: Decision making in premanifest and manifest Huntington's disease. Brain Behav. 2020 Nov;10(11):e01843）。

【0107】

発症前期の被験者は、いかなる神経精神医学的尺度または神経認知学的尺度においても、年齢を一致させた非キャリア対照との差を示さなかった。

【0108】

ＳＤＭＴの経時的な減少は、認知機能低下の感度の高い尺度である。前駆期の被験者（ｎ＝４６）は、健常対照と比較して、ベースラインからの有意な年間変化（－４．１１）を示した（ＣＩ９５％、－６．７３～－１．４９、ｐ＝０．００３）。発症前期の被験者（ｎ＝５８）は、健常対照（ｐ＝０．３４６）との差を示さなかった（Tabrizi et al., Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 2013 Jul;12(7):637-49; Tabrizi et al., Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data. Lancet Neurol. 2012 Jan;11(1):42-53）。

【0109】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）のスコアが４０以上であること；ストループワード読解（ＳＷＲ）のスコアが８０以上であること；サークルトレース直接テストでの円環長さが６．６（ｌｏｇ ｃｍ）以上であること；サークルトレース間接テストでの円環長さが５．４（ｌｏｇ ｃｍ）以上であること；スポットザチェンジの５秒差の数値修正スコア（Δ）が健常対照と比較して－０．４～－１．５減少していること；またはそれらの任意の組み合わせからなる認知機能の障害によって特徴付けられる。

【0110】

本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者のＳＤＭＴテストのスコアを維持する、スコアを改善する、またはスコアの低下を遅らせる方法をさらに提供する。

【0111】

一実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＳＤＭＴスコアを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０年以上の期間にわたってＳＤＭＴスコアを維持する。

【0112】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアの１～２０ポイントの改善を示す。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが最大５ポイント改善される。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが５～１０ポイント改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが１０～１５ポイント改善される。他の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが１５～２０ポイント改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが２０～３０ポイント改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＤＭＴスコアが３０～４０ポイント改善される。

【0113】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＤＭＴスコアの低下が１年につき少なくとも１ポイント遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＤＭＴスコアの低下が１年につき少なくとも２ポイント遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＤＭＴスコアの低下が１年につき少なくとも３ポイント遅くなる。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＤＭＴスコアの低下が１年につき１～１０ポイント遅くなる。

【0114】

ストループワードテスト

【0115】

本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、ストループワードテスト（ＳＷＲ）のスコアを維持する、スコアを改善する、またはベースラインからの低下を遅らせる方法をさらに提供する。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＳＷＲスコアを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０年以上の期間にわたってＳＷＲスコアを維持する。

【0116】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが１～２０ポイント改善される。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが最大５ポイント改善される。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが５～１０ポイント改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが１０～１５ポイント改善される。他の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが１５～２０ポイント改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＳＷＲスコアが最大２０ポイント改善される。

【0117】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＷＲスコアの低下が少なくとも１年につき１ポイント遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＷＲスコアの低下が少なくとも１年につき２ポイント遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＷＲスコアの低下が少なくとも１年につき３ポイント遅くなる。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物を投与されなかった被験者と比較して、ＳＷＲスコアの低下が少なくとも１年につき１～１０ポイント遅くなる。

【0118】

言語流暢性及び非言語流暢性

【0119】

スウェーデンコホートにおいて、前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝１６）と発症前期ＨＤの被験者（ｎ＝１６）の言語流暢性及び非言語流暢性を調査し、非キャリア対照（ｎ＝３８）と比較した。音素流暢性テスト（phonemic fluency test）では、治験参加者（被験者）に、３分間で、Ｓで始まりＡで終わる単語をできるだけ多く作ってもらい、その単語数とエラー数の合計をカウントした。意味流暢性テスト（semantic fluency test）では、治験参加者に、１分間で、果物と野菜の２つのカテゴリの単語をできるだけ多くの話してもらい、その単語数をカウントした。非言語流暢性は、デザイン流暢性テストを用いて評価した。治験参加者に、５分以内に、実物を表現できないユニークな絵をできるだけ多く描いてもらい、その絵の数をカウントした。発症前期ＨＤキャリアでは、音素流暢性（２７．６±８．９対３２．２±９．６、ｐ＝０．３２２）及び意味流暢性（２４．２±５．５対２４．９±７．０、ｐ＝１）において、非キャリア対照との差を示さなかった。一方、前駆期の被験者では、音素流暢性（２０．１±１０．２ｖｓ，３２．２±９．６，ｐ＜０．００１）及び意味流暢性（１９．７±４．９対２４．９±７．０、ｐ＜０．０２２）において、非キャリア対照と比較して有意な悪化を示した（Robins Wahlin et al., Non-Verbal and Verbal Fluency in Prodromal Huntington's Disease. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2015 Dec 18;5(3):517-29）。

【0120】

視覚

【0121】

顕性期ＨＤの被験者では視覚障害が存在し、これにより、前駆期ＨＤの被験者と顕性期ＨＤの被験者とを区別することができる。視覚は、前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝２２）、顕性期ＨＤの被験者（ｎ＝２２）、非キャリア対照（ｎ＝１８）において、動物シルエットテスト及び物体シルエットテストを用いて評価した。正解数をカウントした；スコアが低いほど悪化していることを示す。前駆期ＨＤの被験者では、どちらのテストにおいても、非キャリア対照との差は認められなかった。一方、前駆期ＨＤの被験者では、動物シルエットテスト（１２．２±１．６ｖｓ．９．２±１．９、ｐ＜０．００１）、物体シルエットテスト（１０．３±３．５ｖｓ．７．２±３．１、ｐ＝０．００１）のいずれにおいても、顕性期ＨＤの被験者に対する有意な差が認められた（Coppen et al., Visual Object Perception in Premanifest and Early Manifest Huntington's Disease. Arch Clin Neuropsychol. 2019 Nov 27;34(8):1320-1328）。

【0122】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の複合統合ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）、ＵＨＤＲＳ臨床尺度のＴＦＣ、ＴＭＳ、ＳＤＭＴ及びＳＷＲの尺度を改善する方法を提供する。

【0123】

［行動異常］

【0124】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の行動異常を改善する方法を提供する。一実施形態では、行動異常には、抑うつ気分、自殺念慮、不安、易刺激性、怒りまたは攻撃的行動、無気力、固執的な思考または行動、強迫的行動、偏執的思考または妄想、幻覚、見当識障害行動、及び、それらの任意の組み合わせが含まれる。

【0125】

一実施形態では、問題行動評価スコア（ＰＢＡ－Ｓ）は、抑うつ気分、自殺念慮、不安、易刺激性、怒りまたは攻撃的行動、無気力、固執的な思考または行動、強迫的行動、偏執的思考または妄想、幻覚、及び、見当識障害行動を評価する。ＰＢＡ－Ｓでは、スコアが高いほど悪化していることを示す。

【0126】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、易刺激性及び無気力を含む行動変化を有し、健常対照と比較した問題行動評価（ＰＢＡ）の無気力スコアの差が０．５～１の間、または、健常対照と比較したＰＢＡの易刺激性スコアの差が１．３～１．８の間である。

【0127】

前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、易刺激性についての問題行動評価によっても測定することができる。また、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、自発性または無気力の欠如についての問題行動評価によっても測定することができる。また、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価の短形式アパシー（ａｐａｔｈｙ）小項目によっても測定することができる。また、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、アパシー評価尺度（ＡＥＳ）によっても測定することができる。また、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、強迫性についての問題行動評価によっても測定することができる。また、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、見当識障害行動についての問題行動評価によっても測定することができる。いくつかの実施形態では、前駆期の被験者の行動及び／または精神状態は、問題行動評価の短形式のアパシー（ａｐａｔｈｙ）小項目または問題行動評価の（短形式ＰＢＡ－Ｓ）によっても測定することができる。ＰＢＡ－Ｓでは、抑うつ気分、自殺念慮、不安、易刺激性、怒りまたは攻撃的行動、無気力、固執的な思考やまたは行動、強迫的行動、偏執的思考または妄想、幻覚、及び、見当識障害行動などの項目を、重症度及び頻度の両方で評価する。

【0128】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって、ＰＢＡ－Ｓの合計スコアを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、１０年以上の期間にわたって、ＰＢＡの易刺激性スコアを維持する。

【0129】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＰＢＡ－Ｓスコアにおいて、０．５～１０単位の改善を示す。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＰＢＡ－Ｓスコアが最大１単位改善される。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＰＢＡ－Ｓスコアが１～５単位改善される。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、ＰＢＡ－Ｓスコアが５～１０単位改善される。

【0130】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物が投与されなかった被験者と比較して、ＰＢＡ－Ｓスコアの低下が１年につき少なくとも０．５単位遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物を投与された前駆期の被験者は、プリドピジンを含む組成物が投与されなかった被験者と比較して、ＰＢＡ－Ｓスコアの低下が１年につき少なくとも１単位遅くなる。

【0131】

ＰＲＥＤＩＣＴ－ＨＤ経時的観察試験に参加した発症前期ＨＤの被験者（ｎ＝２０７）及び前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝２８４）について、うつ病を比較した。うつ病は、一般的に用いられる自己評価尺度である、ベックうつ病質問票（Beck Depression Inventory II：BDI-II）及びベック絶望感尺度（Beck Hopelessness Scale：BHS）を用いて測定した。両尺度において両群間に有意差が認められ（ｐ＜０．０５）、前駆期ＨＤの被験者ではより重度のうつ病及び無力感が認められた（Epping et al., Characterization of depression in prodromal Huntington disease in the neurobiological predictors of HD (PREDICT-HD) study. J Psychiatr Res. 2013 Oct;47(10):1423-31）。

【0132】

本開示はさらに、前駆期ＨＤの被験者の行動及び／または精神状態の低下を予防または遅延させる方法を提供する。

【0133】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって、ＢＤＩまたはＢＨＳの合計スコアを維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、１０以上の期間にわたって、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアを維持する。

【0134】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアにおいて、０．５～１０単位の改善を示す。一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアが最大１単位改善される。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアが１～５単位改善される。いくつかの実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアが５～１０単位改善される。

【0135】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、プリドピジンを含む組成物が投与されなかった被験者と比較して、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアの低下が１年につき少なくとも０．５単位遅くなる。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期ＨＤの被験者は、プリドピジンを含む組成物が投与されなかった被験者と比較して、ＢＤＩまたはＢＨＳスコアの低下が１年につき少なくとも１単位遅くなる。

【0136】

［画像バイオマーカー及び体液バイオマーカーによって、前駆期ＨＤの被験者を、発症前期ＨＤ遺伝子キャリア及び顕性期ＨＤの被験者から区別することができる］

【0137】

画像バイオマーカー

【0138】

前駆期ＨＤの被験者には、前駆期ＨＤの被験者を顕性期ＨＤの被験者から区別するユニークな画像バイオマーカー、すなわち、脳下部構造体である尾状核及び被殻における体積変化が認められる。

【0139】

脳体積

【0140】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、脳の総体積の減少、尾状核の体積の減少、被殻の体積の減少、白質の体積の減少、灰白質の体積の減少、心室容量の増加、またはそれらの任意の組み合わせから選択される神経画像異常が認められる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、脳の総体積の減少が認められる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、尾状核の体積の減少が認められる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、被殻の体積の減少が認められる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、白質の体積の減少が認められる。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者には、灰白質の体積の減少が認められる。

【0141】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の脳の総体積や尾状核、被殻、白質、または灰白質の体積を維持する、脳の総体積や尾状核、被殻、白質、灰白質の体積の減少を遅らせる、心室容量を維持する、または、心室容量の増加を遅らせる方法を提供する。一実施形態では、脳の総体積の減少は、約１～４％である。別の実施形態では、脳の総体積の減少は、２％である。一実施形態では、尾状核の体積の減少は、約１０～２５％である。一実施形態では、被殻の体積を頭蓋内容積で割って１０００倍すると、被殻の体積は４．３未満になる。一実施形態では、被殻の体積を頭蓋内容積で割って１０００倍すると、被殻の体積は６未満にある。一実施形態では、被殻の体積の減少は、約１０～２５％である。一実施形態では、白質の体積の減少は、健常対照と比較して１５～２５ｍＬの間である。一実施形態では、灰白質の体積の減少は、健常対照と比較して１５～２５ｍＬの間でｏである。一実施形態では、心室容量の増加は、健常対照と比較して最大２５ｍＬである。

【0142】

機能的結合性

【0143】

また、機能的結合性によって、前駆期ＨＤの被験者と症候期ＨＤの被験者とを区別することができる。

【0144】

デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）は、脳が認知タスクに関与していないときに活性化され、認知タスクに関与したときに非活性化される一連の脳領域である。ＤＭＮは、認知処理に極めて重要であり、安静状態ｆＭＲＩ（ｒｓ－ｆＭＲＩ）によって評価することができる。

【0145】

ＤＭＮ機能の変化は、いくつかの神経変性疾患、すなわち、ＡＬＳ、ＡＤ、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などにおける、認知機能の低下と関連している。ＨＤでは、タスク関連の脳活性化パターンの異常が、前駆期ＨＤの被験者で早期に観察されるが、発症前期ＨＤの被験者では観察されない。

【0146】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、デフォルトモードネットワーク（ＤＭＮ）の結合性が低下する。

【0147】

ＤＭＮにマッピングされる脳領域、楔前部、及び下頭頂葉の機能的結合を、発症から遠い（発症前期）被験者群と発症に近い（前駆期）不顕性期被験者群とで比較した。各群を、疾病負荷スコア（ＤＢＳ）によって層別化した。ＤＢＳの中央値は両群間で有意に異なっていた（発症前期対前駆期：２２４±４４対３６４±４３、ｐ＝０．００１）。前駆期ＨＤの被験者は、後帯状皮質／楔前部（ＰＣＣ、ｐ＝０．００６）及び両側の下頭頂葉（左、ｐ＝０．００５；右、ｐ＝０．００６）における左尾状核の機能的結合性の低下が認められた。発症前期の被験者と非ＨＤキャリアとの間に有意差は認められなかった（Pini et al., Striatal connectivity in pre-manifest Huntington's disease is differentially affected by disease burden. Eur J Neurol. 2020 Nov;27(11):2147-2157）。

【0148】

グルコース代謝

【0149】

グルコース代謝によって、前駆期ＨＤの被験者と顕性期ＨＤの被験者とを区別することができる。

【0150】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の脳へのグルコース代謝の取り込みを促進する方法を提供する。一実施形態では、脳領域は、尾状核、被殻、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、脳領域は、尾状核を含む。別の実施形態では、脳領域は、被殻を含む。別の実施形態では、脳領域は、尾状核及び被殻を含む。

【0151】

脳のグルコース代謝は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の取り込みによって評価され、陽電子放射断層撮影（［１８Ｆ］ＦＤＧ－ＰＥＴ）によって測定される。脳のグルコース代謝は、疾患の進行を評価する感度の高い尺度として一般的に使用されている。相対的ＦＤＧ分布は、神経変性疾患の研究で一般的に使用される、局所シナプス活性の間接的マーカーである。前駆期ＨＤの被験者では、前線条体、尾状核、及び被殻に代謝低下が認められた。発症前期ＨＤの被験者では、ＦＤＧ－ＰＥＴによる糖代謝の変化は認められなかった。

【0152】

前駆期ＨＤの被験者１２人を対象とした研究では、グルコース代謝を４４ヵ月にわたって経時的に調べた。ベースラインでは、局所代謝は、対照と比較して、尾状核及び被殻（前駆期対対照は０．７４±０．０５対０．９３±０．０２、ｐ＜０．００５）、並びに、帯状皮質（前駆期対対照は０．８８±０．０１対０．９９±０．０２、ｐ＜０．０００１）で低下していた。局所代謝は、線条体（ｐ＜０．００５）及び視床（ｐ＜０．０１）で徐々に低下した（Feigin et al., Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease. Brain. 2007 Nov;130(Pt 11):2858-67. doi: 10.1093/brain/awm217. Epub 2007 Sep 24）。

【0153】

非キャリア被験者（ｎ＝１１）、前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝１３）、初期段階の顕性期ＨＤの被験者（ｎ＝１０）で、ＦＤＧ－ＰＥＴを用いて、尾状核における局所的な脳グルコース利用を評価した。前駆期の被験者のグルコース利用率は、非キャリア対照と比較してわずかに低く（７．２±１．０８ｍｇ／１００ｇｍ／分対８．２±１．０ｍｇ／１００ｇｍ／分）、ＨＤの被験者では有意に低かった（Hayden et al., Positron emission tomography in the early diagnosis of Huntington's disease. Neurology. 1986 Jul;36(7):888-94）。

【0154】

発症前期の被験者（ｎ＝８）、前駆期の被験者（ｎ＝７）、顕性期ＨＤの被験者（ｎ＝１８）、及び正常対照１８名において、ＦＤＧ－ＰＥＴを用いて代謝変化を評価した。発症前期の被験者の大部分では（７／８、８８％）では、線条体のＦＤＧ分布は正常であった。しかし、前駆期の被験者のうち、ＦＤＧ分布が正常であったのは４／７（５７％）のみであり、３／７（４３％）が軽度の代謝低下を示した。顕性期ＨＤの被験者は、健常対照（ｐ＜０．００１）及び前駆期の被験者（ｐ＜０．００１）の両方と比較して、有意な代謝低下を示した（Lopez-Mora et al., Striatal hypometabolism in premanifest and manifest Huntington's disease patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 Nov;43(12):2183-2189. doi: 10.1007/s00259-016-3445-y. Epub 2016 Jun 28）。

【0155】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、健常対照と比較して、尾状核へのグルコース取り込みの減少、淡蒼球へのブドウ糖取り込みの減少、被殻へのグルコース取り込みの低下、線条体へのグルコース取り込みの減少によって特徴付けられる。

【0156】

［体液バイオマーカー］

【0157】

ニューロフィラメント光のレベル

【0158】

体液（すなわち、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血清、及び血漿）中のニューロフィラメント軽タンパク質（ＮｆＬ）濃度は、前駆期ＨＤにおける神経変性のバイオマーカーとして使用される。したがって、前駆期ＨＤの被験者の血漿、血清、血液、またはＣＳＦ中のＮｆＬ濃度は、前駆期ＨＤの被験者における神経障害を評価または予測する手段を提供する。血漿及びＣＳＦ中のＮｆＬ濃度を、ＴＲＡＣＫ－ＨＤコホートで評価した。非キャリア対照（ｎ＝９７）では、血漿中のＮｆＬ濃度は、平均１８．１１±２５．６１ｐｇ／ｍＬであった。発症前期ＨＤキャリア（ｎ＝５８）では、血漿中のＮｆＬ濃度は、平均２８．３６±２２．２４ｐｇ／ｍＬであった（ｐ＜０．０００１対対照）。前駆期ＨＤの被験者（ｎ＝４６）では、ＮｆＬ濃度は、平均３９．３９±１４．１９ｐｇ／ｍＬであった（ｐ＜０．０００１対発症前期）。疾患の初期段階の顕性期ＨＤの被験者（ｎ＝６６）では、ＮｆＬ濃度は、平均５２．１８±２０．５２ｐｇ／ｍＬであった（ｐ＜０．０００１対前駆期）（Byrne et al., Neurofilament light protein in blood as a potential biomarker of neurodegeneration in Huntington's disease: a retrospective cohort analysis. Lancet Neurol. 2017 Aug;16(8):601-609）。

【0159】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者のＮｆｌ濃度を維持する、Ｎｆｌ濃度の増加を予防する、または、Ｎｆｌ濃度の増加を遅らせる方法を提供する。別の実施形態では、本開示の方法は、Ｎｆｌ濃度を維持するまたは低下させることを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、Ｎｆｌ濃度の増加を予防することを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、Ｎｆｌ濃度の増加を遅らせることを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、ＮｆＬ濃度を低下させることを含む。

【0160】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、血液中のニューロフィラメント（ＮｆＬ）濃度が２５～５０ｐｇ／ｍＬであること、及び、ＣＳＦ中のＮｆＬ濃度が最大で２０００ｐｇ／ｍＬであることによって特徴付けられる。

【0161】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、血漿、血清、または脳脊髄液（ＣＳＦ）中のニューロフィラメント光（ＮｆＬ）のレベルが増加する。

【0162】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＮｆＬ濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１０～１５年間にわたってＮｆＬ濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１５年以上の期間にわたってＮｆＬ濃度を維持する。

【0163】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、血漿中のＮｆＬ濃度が、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、血漿中のＮｆＬ濃度が１０～２０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、血漿中のＮｆＬ濃度が２０～３０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、血漿中のＮｆＬ濃度が３０～４０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、血漿中のＮｆＬ濃度が４０～５０％低下する。

【0164】

神経炎症

【0165】

一実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、神経炎症の増加、ミクログリアの活性化、星状細胞の活性化、ＩＬ－６濃度の上昇、またはそれらの任意の組み合わせによって特徴付けられる。

【0166】

別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、神経炎症の増加、ミクログリアの活性化、星状細胞の活性化、またはそれらの任意の組み合わせを有する。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、神経炎症の増加を有する。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、ミクログリアの活性化を有する。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、星状細胞の活性化を有する。別の実施形態では、前駆期ＨＤの被験者は、神経炎症の増加と、ミクログリアの活性化及び／または星状細胞の活性化とを有する。

【0167】

炎症性バイオマーカーであるインターロイキン－６（ＩＬ－６）のＣＳＦ中濃度によって、前駆期ＨＤの被験者と発症前期ＨＤ遺伝子キャリアとを区別することができる。

【0168】

免疫系はＨＤの病因に関与しており、ＨＤでは、ＣＳＦ中の炎症性サイトカインＩＬ－６濃度が上昇する。この上昇は、ＨＤの病因に寄与する初期発生であることが示唆されている。

【0169】

ＨＤ－ＹＡＳ研究では、ＣＳＦ中のＩＬ－６濃度を、発症前期ＨＤ遺伝子キャリア群と非キャリア対照群とで比較したところ、両群間に差は認められなかった（遺伝子キャリア群対対照群は０．９８対１．０１ｌｏｇ ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．６８）。

【0170】

ＣＳＦ中のＩＬ－６濃度を、非キャリア対照群（ｎ＝１４）と前駆期ＨＤ群（ｎ＝３）とで比較したところ、前駆期ＨＤ群では非キャリア対照群に対して有意に上昇していた（前駆期ＨＤ対非キャリア対照群は０．９対０．７ｌｏｇ ｐｇ／ｍＬｐ＝０．０４１）（Scahill et al., Biological and clinical characteristics of gene carriers far from predicted onset in the Huntington's disease Young Adult Study (HD-YAS): a cross-sectional analysis. Lancet Neurol. 2020 Jun;19(6):502-512）。

【0171】

いくつかの実施形態では、本開示は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療する方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を前駆期ＨＤ患者に投与するステップを含み、それにより、前駆期ＨＤ患者の神経炎症を低減させる方法を提供する。

【0172】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたってＩＬ－６濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１０～１５年間にわたってＩＬ－６濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１５年以上の期間にわたってＩＬ－６濃度を維持する。

【0173】

いくつかの実施形態では、前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度の上昇によって、発症前期遺伝子キャリアと区別される。いくつかの実施形態では、前駆期の被験者は、バイオマーカーの濃度の低下によって、顕性期ＨＤの被験者と区別される。

【0174】

一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中のＹＫＬ－４０である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦまたは血漿中のＩＬ－８である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中のニューログラニンである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中のタウ（tau）である。別の実施形態では、バイオマーカーは、血漿中のタウである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中のリン酸化タウである。別の実施形態では、バイオマーカーは、血漿中のリン酸化タウである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中のＧＦＡＰである。一実施形態では、バイオマーカーは、プロエンケファリンである。別の実施形態では、バイオマーカーは、血漿中のＧＦＡＰである。一実施形態では、バイオマーカーは、総Ｈｔｔタンパク質である。別の実施形態では、バイオマーカーは、変異Ｈｔｔ（ｍＨｔｔ）である。

【0175】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が１０～２０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が２０～３０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が３０～４０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカー濃度が４０～５０％低下する。

【0176】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年の期間にわたって体液バイオマーカーの濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１０～１５年間にわたって体液バイオマーカーの濃度を維持する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、１５年以上の期間にわたって体液バイオマーカーの濃度を維持する。

【0177】

一実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が１０～２０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が２０～３０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が３０～４０％低下する。別の実施形態では、プリドピジンを含む組成物が投与された前駆期の被験者は、体液バイオマーカーの濃度が５０～５０％低下する。

【0178】

本開示の方法のいくつかの実施形態では、前駆期の被験者は、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する。

【0179】

いくつかの実施形態では、ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピート数を有する前駆期ＨＤの被験者に対してプリドピジンを含む組成物を投与することによって、ＨＤの臨床的発症を予防することができる。

【0180】

一実施形態では、ＨＤの臨床的発症は、機能的能力の低下（ＴＦＣ＜１３）、運動機能の障害（ＴＭＳ＞２０、及び、ＤＣＬ段階＝４）、行動上の問題（すなわち、ＰＢＡ－Ｓ尺度または他の規制当局が認めた臨床尺度で測定された、うつ病、不安）、人格の変化、歩行及び平衡の障害、認知機能の低下（ＳＤＭＴ、ＳＷＲ、ＨＤ－ＣＡＢ、または他の一般的な臨床検査、すなわちミニメンタルステート検査によって測定）、不随意運動、動眼機能の低下（すなわち、抗サッケードエラー率）、脳の総体積の減少、尾状核または被殻の体積の減少、ＮｆＬまたはＩＬ－６の濃度の増加、または、それらの任意の組み合わせを含む。

【0181】

一実施形態では、本開示の方法で使用される組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせと、を含む。

【0182】

【化1】

【0183】

別の実施形態では、本開示の組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む。別の実施形態では、本開示の組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む。別の実施形態では、本開示の組成物は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を、１０～２２５ｍｇ／日の用量で投与することを含む。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１０～１００ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１０～４５ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、２０～６０ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、７０～１５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、４５～２２５ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態では、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、９０～２２５ｍｇ／日の１日用量で投与される。

【0185】

一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回投与される。別の実施形態では、各投与時に、等量の医薬組成物が投与される。一実施形態では、１回用量は、少なくとも６時間間隔、少なくとも７時間間隔、少なくとも８時間間隔、少なくとも９時間間隔、少なくとも１０時間間隔、または、少なくとも１１時間間隔で投与される。

【0186】

一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００１～１０％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００１～１．０％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００５～０．２％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００５～０．３％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００５～０．４％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．００５～０．５％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．１～０．３％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．２～０．５％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．１～０．９％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．２～０．８％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．３～０．７％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して０．４～０．６％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して１～３％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して２～５％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して４～７％の重量パーセントを有する。一実施形態では、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩は、プリドピジンに対して５～１０％の重量パーセントを有する。

【0187】

［用語］

【0188】

本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、以下の各用語は、以下に記載する定義を有するものとする。

【0189】

冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、非限定的である。例えば、「本発明（the method）」には、その語句の意味の最も広い定義が含まれ、複数の方法であり得る。

【0190】

本明細書で使用するとき、「対象への投与」または「（ヒト）患者への投与」とは、病的状態などの状態に関連する症状を緩和、治癒、または軽減するための、医薬品、薬物、または治療薬の対象／患者への投与、投薬、または適用を意味する。投与は、定期的に行われ得る。

【0191】

本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」とは、製剤の形態に関わらず、製剤に含有されるプリドピジンのミリグラム（ｍｇ）を指す。例えば、「プリドピジン９０ｍｇの用量」は、製剤の形態に関わらず、製剤に含有されるプリドピジンの量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、プリドピジン塩酸塩などの塩の形態である場合、プリドピジン９０ｍｇの用量を提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して、９０ｍｇよりも大きくなるであろう。

【0192】

本明細書で使用するとき、「プリドピジン」とは、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体、例えば、重水素濃縮のプリドピジンまたは塩を意味する。重水素濃縮のプリドピジンまたはその塩、及びそれらの製造方法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号、及び同第２０１６－００９５８４７号に記載されている（これらの各特許文献の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される）。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。好ましくは、本明細書に記載の本発明の実施形態では、プリドピジンは、その塩酸塩の形態である。

【0193】

「重水素濃縮の（重水素リッチな）」とは、所定量の化合物において、その化合物の或る関連部位における重水素の存在量が、その部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多いことを意味する。重水素の天然の存在量は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮の」化合物では、或る関連部位における重水素の存在量は、０．０１５６％超であり、０．０１５６～１００％の範囲であり得る。重水素濃縮の化合物は、水素を重水素と交換するか、または、重水素リッチな出発物質を使用して化合物を合成することによって得ることができる。

【0194】

［薬学的に許容される塩］

【0195】

本発明にしたがって使用するための活性化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態としては、本開示の化合物の薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩、及び、本開示の化合物のプレドラッグ形態またはプロドラッグ形態が挙げられる。

【0196】

薬学的に許容される付加塩の例としては、これに限定しないが、非毒性の無機酸または有機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ－酒石酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、当該技術分野でよく知られている方法によって形成することができる。

【0197】

［医薬組成物］

【0198】

本発明にしたがって使用するための活性化合物は、原料化合物の形態で投与してもよいが、活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の一般的な医薬補助剤と共に、医薬組成物中に含めることが好ましい。

【0199】

一実施形態では、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と、１以上の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当分野で既知のかつ使用される他の治療成分及び／または予防成分と、を含む医薬組成物を提供する。担体は、医薬組成物の他の成分に適合し、かつ、本開示の医薬組成物が投与される対象にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

【0200】

本開示の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の便利な経路で投与され得る。好ましい投与経路としては、とりわけ、錠剤、カプセル、マルチパーティクル（ビーズ、顆粒、小型錠剤）、粉末、または液体の形態による経口投与、及び、とりわけ、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与が挙げられる。本開示の医薬組成物は、固体の経口剤形である。

【0201】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される放出速度制御賦形剤を含む徐放性製剤または調整放出製剤である。放出速度制御賦形剤の非限定的な例としては、水素化ヒマシ油、ポリエチレンオキシド、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルアルコールポリマー、ポリクリレート、ポリメタクリレート、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチルコポリマー、モノステアリン酸グリセリン、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、放出速度制御賦形剤の総量は、製剤の全重量の約８～７０％、例えば約１０～５０％、例えば約２０～５０％、例えば約３０～５０％、または例えば約３０～４０％である。いくつかの実施形態では、調整放出製剤は、国際公開第ＷＯ２０１５／１１２６０１号に開示されている通りである。

【0202】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、即放性製剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、即放性製剤は、国際公開第ＷＯ２０１９／０４６５６８号に記載されている通りである。

【0203】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の構造式で表される化合物１～７のうちの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。

【0204】

【化2】

【0205】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物２またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物３またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物５またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物６またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物７またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。他の実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１またはその薬学的に許容される塩及び／または化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。

【0206】

一実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、またはそれらの薬学的に許容される塩のそれぞれは、プリドピジンに対して、０．００１～１０重量％（ｗ／ｗ％）、０．００１～１．０重量％、０．００５～０．０１重量％、０．０１～０．１重量％、０．０５～０．５重量％、０．０５～０．３重量％、０．１～１重量％、１～５重量％、１～１０重量％、または、５～１０重量％の重量パーセントを有する。

【0207】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１～７のうちの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用し、プリドピジン及び／または化合物１～７またはそれらの塩は、重水素濃縮されている。重水素濃縮のプリドピジンまたはその塩、及びそれらの製造方法の例は、米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３１号、同第２０１６／０１６６５５９号、及び同第２０１６／００９５８４７号に記載されている（これらの各特許文献の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される）。

【0208】

「重水素濃縮の（重水素リッチな）」とは、所定量の化合物において、その化合物の或る関連部位における重水素の存在量が、その部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多いことを意味する。重水素の天然の存在量は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮の」化合物では、或る関連部位における重水素の存在量は、０．０１５６％超であり、０．０１５６～１００％の範囲であり得る。重水素濃縮の化合物は、水素を重水素と交換するか、または、重水素リッチな出発物質を使用して化合物を合成することによって得ることができる。

【0209】

製剤化と投与の技術の詳細については、「Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)」の最新版を参照されたい。

【0210】

実施例

【0211】

実施例１：プリドピジンによる前駆期ＨＤの治療

【0212】

前駆期ＨＤの治療に対するプリドピジンの有効性を、無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価した。治験参加者は、プリドピジン４５ｍｇを１日２回投与する群（５０人）と、プラセボを投与する群（５０人）とに１：１の割合で無作為に割り付け、５２週間にわたって投与を行った。組み入れ基準は、ＨＴＴ遺伝子のＣＡＧリピート数が３６以上、ＤＣＬが２または３、ＵＨＤＲＳ－ＴＭＳが５～１０、ＴＦＣが１３、記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）スコアが４０～６０、ＣＡＰスコアが［年齢×（ＣＡＧ－３３．６６）］≧２５０であった。

【0213】

プリドピジンの有効性は、運動評価、構造的及び機能的イメージング、代謝イメージング（ＦＤＧ－ＰＥＴ）、体液バイオマーカー濃度、並びに、認知及び精神医学的評価によって評価した。

【0214】

４５ｍｇのプリドピジンを１日２回投与したプリドピジン投与群は、プラセボ群と比較して、運動尺度であるＴＭＳ及びＱ－Ｍｏｔｏｒ指タッピングにおいて、維持、改善、または、悪化の低減が認められた。また、プリドピジン投与群では、プラセボ群と比較して、線条体構造である尾状核及び被殻の体積、並びに脳の総体積及び皮質の厚さにおいて、減少しなかった、または減少が少なかった。

【0215】

また、プリドピジン投与群では、プラセボ投与群と比較して、心室容量の減少または維持を示すか、または心室容量の増加が小さかった。

【0216】

４５ｍｇのプリドピジンを１日２回投与したプリドピジン投与群は、プラセボ投与群と比較して、ＤＭＮ及び機能的結合性の維持、または悪化の低減が認められた。ＨＤ－ＣＡＢの一連のテストによって評価された認知機能評価において、４５ｍｇのプリドピジンを１日２回投与したプリドピジン投与群は、プラセボ群と比較して、改善、維持、または、悪化の低減が認められた。ＳＤＭＴで評価される認知機能評価において、４５ｍｇのプリドピジンを１日２回投与したプリドピジン投与群は、プラセボ群と比較して、認知機能評価の改善、維持、または、悪化の低減が認められた。プリドピジン投与群は、ＰＢＡ－ｓ合計スコア及びＰＢＡ－ｓ無気力スコアにおいて、プラセボ群と比較して、改善、または、悪化の低減が認められた。

【0217】

加えて、プリドピジン投与群は、プラセボ群と比較して、ＣＳＦ及び／または血漿中の体液バイオマーカーであるＮｆＬ、リン酸タウ、及びプロエンケファリンの濃度の低下または維持が認められた。

【0218】

治験期間中、プリドピジン群では、プラセボ群と比較して、顕性期ＨＤへ移行した治験参加者が少なかった。

【0219】

これらのデータは、４５ｍｇのプリドピジンの１日２回投与は、前駆期ＨＤの治療、及び、顕性期ＨＤの診断につながる症状の発症を遅らせるのに有効であることを示す。

【0220】

本明細書では、本発明のいくつかの特徴を図示し、説明してきたが、様々な改変、置換、変更、及び均等物が、当業者であれば想到し得るであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の要旨の範囲内に含まれるそのような全ての改変及び変更を包含することを意図していることを理解されたい。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【手続補正書】

【提出日】2023-11-09

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ハンチンチン（Ｈｔｔ）遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧのリピート数を有する前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者を治療するための医薬組成物であって、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の統一ハンチントン病評価尺度の全機能的能力（ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣ）のスコアは１３である、医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の診断信頼レベル（ＤＣＬ）は１、２、または３である、方法。

【請求項4】

請求項１または２に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の合計運動スコア（ＴＭＳ）を含む運動機能障害のスコアは５～１０である、医薬組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者の自立性スコア（ＩＳ）は９０％以上である、医薬組成物。

【請求項6】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者のハンチントン病統合病期分類システム（ＨＤ－ＩＳＳ）で分類された病期はステージ１またはステージ２である、医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記前駆期ハンチントン病（ＨＤ）の患者は、記号数字モダリティテスト（ＳＤＭＴ）の結果が４０～６０である、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩は、１０～２２５ｍｇ／日の用量で投与される、医薬組成物。

【請求項9】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、化合物４もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせをさらに含む、医薬組成物。

【請求項10】

請求項９に記載の医薬組成物であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．００１～１．０％の重量パーセントを有する、医薬組成物。

【請求項11】

請求項９に記載の医薬組成物であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．０５～０．５％の重量パーセントを有する、医薬組成物。

【請求項12】

請求項９に記載の医薬組成物であって、
前記化合物１または前記化合物４は、前記プリドピジンに対して０．０５～０．３％の重量パーセントを有する、医薬組成物。

【請求項13】

請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グリコール酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１´－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））、過塩素酸塩、アコン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ソルビン酸塩、または、ステアリン酸塩である、医薬組成物。

【国際調査報告】